ES3030634T3 - Substituted pyrrolo [2, 3-d]pyridazin-4-ones and pyrazolo [3, 4-d]pyridazin-4-ones as protein kinase inhibitors - Google Patents

Abstract

Se proporcionan ciertos compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que pueden inhibir la actividad quinasa de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) y pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades como el cáncer, las enfermedades inmunológicas y la inflamación. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Pirrolo[2,3-d]piridazin-4-onas y pirazolo[3,4-d]piridazin-4-onas sustituidas como inhibidores de la proteína quinasa

Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional estadounidense N.° 62/353,535 y 62/412,768.

Campo de la invención

Se proporcionan ciertos compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que pueden inhibir la actividad quinasa de la tirosina quinasa de Bruton (BTK) y pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades como el cáncer, las enfermedades inmunológicas y la inflamación.

Antecedentes de la invención

Las enfermedades hiperproliferativas como el cáncer y la inflamación están atrayendo a la comunidad científica para ofrecer beneficios terapéuticos. En este sentido, se han realizado esfuerzos para identificar y atacar los mecanismos específicos que desempeñan un papel en la proliferación de las enfermedades.

La tirosina quinasa de Bruton (BTK) es un miembro de la familia Tec de tirosina quinasas no receptoras expresadas en células B y células mieloides, y desempeña funciones críticas en las vías de señalización del receptor de células B (BCR), que está involucrado en el desarrollo temprano de las células B, así como en la activación, señalización y supervivencia de las células B maduras.

Se sabe que las mutaciones funcionales en BTK humano conducen a agammaglobulinemia ligada al cromosoma X (XLA), una enfermedad de inmunodeficiencia relacionada con un fallo para generar células B maduras que conduce a una reducción de inmunoglobulina en suero. Además, la regulación de BTK puede afectar la producción inducida por BCR de citocinas proinflamatorias y quimiocinas por las células B, lo que indica un amplio potencial para BTK en el tratamiento de enfermedades autoinmunes. Los modelos de ratón deficientes en BTK también han aportado evidencia de un papel de la BTK en enfermedades autoinmunes e inflamatorias. Por tanto, la inhibición de la actividad de BTK puede ser útil para el tratamiento de enfermedades autoinmunes y/o inflamatorias como la artritis reumatoide, vasculitis múltiples, miastenia gravis y asma.

Además, se ha informado que BTK juega un papel importante en la apoptosis. En ciertas neoplasias malignas, BTK se sobreexpresa en las células B y se asocia con una mayor proliferación y supervivencia de las células tumorales. La inhibición de BTK afecta las vías de señalización de las células B, previniendo su activación e inhibiendo el crecimiento de células B malignas.

Por lo tanto, la inhibición de la actividad de BTK puede ser útil para el tratamiento del cáncer, así como para el tratamiento del linfoma de células B, la leucemia y otras neoplasias hematológicas. Varios ensayos clínicos han demostrado que los inhibidores de BTK son eficaces contra el cáncer. El inhibidor de BTK, primero en su clase, ibrutinib (PCI-32765), fue aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos para el tratamiento de pacientes con linfoma de células del manto (LCM) o leucemia linfocítica crónica (LLC). El inhibidor de BTK también podría utilizarse para tratar otras afecciones como enfermedades inmunológicas e inflamaciones.

El documento WO2016007185 divulga un compuesto y su uso para el tratamiento terapéutico de cánceres humanos, incluido el linfoma de células B y enfermedades autoinmunes como la artritis reumatoide, el lupus eritematoso sistémico y la esclerosis múltiple.

El documento WO 2014113942 divulga compuestos inhibidores de BTK y el uso de compuestos inhibidores de BTK en el tratamiento de trastornos mediados por BTK.

El documento WO 2014113932 divulga compuestos inhibidores de BTK y el uso de compuestos inhibidores de BTK en el tratamiento de trastornos mediados por BTK.

Por lo tanto, un compuesto que tenga una actividad inhibitoria sobre BTK será útil para la prevención o tratamiento de enfermedades previamente descritas. Aunque los inhibidores de BTK se han divulgado en las técnicas, por ejemplo, WO 2008039218 y WO 2008121742, muchos padecen una vida media corta o toxicidad. Por lo tanto, existe una necesidad de nuevos inhibidores de BTK que tengan al menos una propiedad ventajosa seleccionada entre potencia, estabilidad, selectividad, toxicidad, propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas como alternativa para el tratamiento de enfermedades hiperproliferativas. En este sentido, se proporciona aquí una nueva clase de inhibidores de BTK.

Resumen de la divulgación

La presente invención se define en y por las reivindicaciones adjuntas. En el presente documento se describen ciertas nuevas pirrolo[2,3-d]piridazin-4-onas y pirazolo[3,4-d]piridazin-4-onas sustituidas y composiciones farmacéuticas de las mismas, y su uso como productos farmacéuticos.

En un aspecto, se divulga en este documento un compuesto de Fórmula (II):

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

el anillo Q1 se selecciona entre arilo y heteroarilo, en donde arilo y heteroarilo están cada uno no sustituidos o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente entre R<X>;

el anillo Q2 se selecciona entre cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno no sustituidos o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente entre R<X>;

L se selecciona entre un enlace, -(CR<C1>R<D1>)t-, -C(O)-, -O-, -(CR<C1>R<D1>)<t>O-, -O(CR<C1>R<D1>)<t>-, -S-, -S(O)<r>-, -(CR<C1>R<D1>)<t>S-, -S(CR<C1>R<D1>)<t>-, -N(R<A1>)-, -N(R<A1>)C(O)-, -C(O)N(R<A1>)-, -N(R<A1>)C(O)O-, -OC(O)N(R<A1>)-, -N(R<A1>)C(O)N(R<B1>)-, -N(R<A1>)S(O)<2>-, -S(O)<2>N(R<A1>)- y -N(R<A1>)S(O)<2>N(R<B1>)-;

W se selecciona entre -C(O)-, -OC(O)-, -NR<A1>C(O)-, -C(=S)-, -S(O)<r>-, -OS(O)<r>- y -N(R<A1>)S(O)r-;

Y se selecciona entre N y CR<6>;

R<1>se selecciona entre hidrógeno, alquilo C<1-10>, cicloalquilo C<3-10>, cicloalquil C<3-10>-alquilo C<1-4>, heterociclilo, heterociclil-alquilo C<1-4>, arilo, aril -alquilo C<1-4>, heteroarilo, heteroaril- alquilo C<1-4>, en donde alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno no sustituidos o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente entre R<X>;

cada R<2>se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>, alquinilo C<2-10>, cicloalquilo C<3-10>, cicloalquil C<3-10>-alquilo C<1-4>, heterociclilo, heterociclil-alquilo C<1-4>, arilo, aril-alquilo C<1-4>, heteroarilo, heteroarilalquilo C<1-4>, CN, NO<2>,-NR<A2>R<B2>,-OR<A2>, -C(O)R<A2>,-C(=NR<E2>)R<A2>, -C(=N-OR<B2>)R<A2>, -C(O)OR<A2>, -OC(O)R<A2>, -C(O)NR<A2>R<B2>,-NR<A2>C(O)RB<2>,-C(=NR<E2>)NR<A2>R<B2>, -NR<A2>C(=NR<E2>)R<B2>, -OC(O)NR<A2>R<B2>, -NR<A2>C(O)OR<B2>, -NR<A2>C(O)NR<A2>R<B2>, -NR<A2>C(S)NR<A2>R<B2>, -NR<A2>C(=NR<E2>)NR<A2>R<B2>, -S(O)<r>R<A2>, -S(O)(=NR<E2>)R<B2>, -N=S(O)R<A2>R<B2>, -S(O)<2>OR<A2>, -OS(O)<2>R<A2>, -NR<A2>S(O)<r>R<B2>, -NR<A2>S(O)(=NR<E2>)R<B2>, -S(O)<r>NR<A2>R<B2>, -S(O)(=NR<E2>)NR<A2>R<B2>, -NR<A2>S(O)<2>NR<A2>R<B2>, -NR<A2>S(O)(=NR<E2>)NR<A2>R<B2>-P(O)R<A2>R<B2>y -P(O)(OR<A2>)(OR<B2>), donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo son cada uno no sustituidos o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente entre R<X>;

R<3>se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C<1-10>, cicloalquilo C<3-10>, cicloalquil C<3-10>-alquilo C<1-4>, heterociclilo y heterociclil-alquilo C<1-4>, en donde alquilo, cicloalquilo y heterociclilo, están cada uno no sustituidos o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente entre R<X>;

R<5>se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C<1-10>, cicloalquilo C<3-10>, cicloalquil C<3-10>-alquilo C<1-4>, heterociclilo, heterociclil-alquilo C<1-4>, arilo, aril- alquilo C<1-4>, heteroarilo, heteroaril-alquilo C<1-4>, en donde alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno no sustituidos o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente entre R<X>;

R<4>se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C<1-10>, cicloalquilo C<3-10>, cicloalquil C<3-10>-alquilo C<1-4>, heterociclilo y heterociclil-alquilo C<1-4>, en donde alquilo, cicloalquilo y heterociclilo, están cada uno no sustituidos o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente entre R<X>;

o R<3>y R<4>tomados juntos forman un enlace;

R<6>se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>, alquinilo C<2-10>, cicloalquilo C<3-10>, cicloalquil C<3-10>-alquil oC<i -4>, heterociclilo, heterociclil-alquilo C<1-4>, arilo, aril-alquilo C<1-4>, heteroarilo, heteroarilalquilo C<1-4>, CN, NO<2>,-NR<A3>R<B3>,-OR<A3>, -C(O)R<A3>,-C(=NR<E3>)R<A3>, -C(=N-OR<B3>)R<A3>,-C(O)OR<A3>, -OC(O)R<A3>, -C(O)NR<A3>R<B3>, -NR<A3>C(O)R<B3>,-C(=NR<E3>)NR<A3>R<B3>, -NR<A3>C(=NR<E3>)R<B3>, -OC(O)NR<A3>R<B3>, -NR<A3>C(O)OR<B3>, -NR<A3>C(O)NR<A3>R<B3>, -NR<A3>C(=NR<E3>)NR<A3>R<B3>, -S(O)<r>R<A3>, -S(O)(=NR<E3>)R<B3>, -N=S(O)R<A3>R<B3>, -S(O)<2>OR<A3>, -OS(O)<2>R<A3>, -NR<A3>S(O)<r>R<B3>, -NR<A3>S(O)(=NR<E3>)R<B3>, -S(O)<r>NR<A3>R<B3>, -S(O)(=NR<E3>)NR<A3>R<B3>, -NR<A3>S(O)<2>NR<A3>R<B3>, -NR<A3>S(O)(=NR<E3>)NR<A3>R<B3>-P(O)R<A3>R<B3>y -P(O)(OR<A3>)(OR<B3>), donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo son cada uno no sustituidos o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente entre R<X>;

cada R<A1>, R<A2>, R<A3>, R<B1>, R<B2>y R<B3>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>, alquinilo C<2-10>, cicloalquilo C<3-10,>cicloalquil C<3-10>alquilo C<1-4>, heterociclilo, heterociclil-alquilo C<1-4>, arilo, aril- alquilo C<1-4>, heteroarilo y heteroaril-alquilo C<1-4>, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno no sustituidos o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente entre R<X>;

o cada "R<A1>y R<B1>", "R<A2>y R<B2>" o "R<A3>y R<B3>" junto con el(los) átomo(s) al(los) que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 12 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 grupos R<X>;

cada R<C1>y R<D1>se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>, alquinilo C<2-10>, cicloalquilo C<3-10>, cicloalquil C<3-10>alquilo C<1-4>, heterociclilo, heterociclil-alquilo C<1-4>, arilo, arilalquilo C<1-4>, heteroarilo y heteroaril-alquilo C<1-4>, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno no sustituidos o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente entre R<X>;

o R<C1>y R<D1>junto con el(los) átomo(s) de carbono al(a los) que están unidos forman un anillo de 3 a 12 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno y opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R<X>;

cada R<E2>y R<E3>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1-10>, CN, NO<2>, -OR<a1>, -SR<a1>, -S(O)<r>R<a1>, -C(O)R<a1>, -C(O)OR<a1>, -C(O)NR<a1>R<b1>y -S(O)<r>NR<a1>R<b1>;

cada R<X>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>, alquinilo C<2-10>, cicloalquilo C<3-10>, cicloalquil C<3-10>-alquilo C<1-4>, heterociclilo, heterociclil-alquilo C<1-4>, arilo, aril-alquilo C<1-4>, heteroarilo, heteroaril-alquilo C<1-4>, halógeno, CN, NO<2>, -(CR<c1>R<d1>)<t>NR<a1>R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>OR<b1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>C(O)R<a1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>C(=NR<e1>)R<a1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>C(=N-OR<b1>)R<a1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>C(O)OR<b1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>OC(O)R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>C(O)NR<a1>R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>NR<a1>C(O)R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>C(=NR<e1>)NR<a1>R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>NR<a1>C(=NR<e1>)R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>OC(O)NR<a1>R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>NR<a1>C(O)OR<b1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>NR<a1>C(O)NR<a1>R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>NR<a1>C(S)NR<a1>R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>NR<a1>C(=NR<e1>)NR<a1>R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>S(O)<r>R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>S(O)(=NR<e1>)R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>N=S(O)R<a1>R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>S(O)<2>OR<b1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>OS(O)<2>R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>NR<a1>S(O)<r>R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>NR<a1>S(O)(=NR<e1>)R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>S(O)<r>NR<a1>R<b1>, -(CR<c1>R<a1>)<t>S(O)(=NR<e1>)NR<a1>R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>NR<a1>S(O)<2>NR<a1>R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>NR<a1>S(O)(=NR<e1>)NR<a1>R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>P(O)R<a1>R<b1>y -(CR<c1>R<d1>)<t>P(O)(OR<a1>)(OR<b1>), en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo son cada uno no sustituidos o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente entre R<Y>;

cada R<a1>y cada R<b1>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>, alquinilo C<2-10>, cicloalquilo C<3-10>, cicloalquil C<3-10>-alquilo C<1-4>, heterociclilo, heterociclil-alquilo C<1-4>, arilo, arilalquilo C<1-4>, heteroarilo y heteroaril-alquilo C<1-4>, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno no sustituidos o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente entre R<Y>;

o R<a1>y R<b1>junto con el(los) átomo(s) al(los) que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 12 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre, nitrógeno y fósforo, y opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 grupos R<Y>;

cada R<c1>y cada R<d1>se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>, alquinilo C<2-10>, cicloalquilo C<3-10>, cicloalquil C<3-10>-alquilo C<1-4>, heterociclilo, heterociclil-alquilo C<1-4>, arilo, arilalquilo C<1-4>, heteroarilo y heteroaril-alquilo C<1-4>, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno no sustituidos o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente entre R<Y>;

o R<c1>y R<d1>junto con el(los) átomo(s) de carbono al (a los) que están unidos forman un anillo de 3 a 12 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno y opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R<Y>;

cada R<e1>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1-10>, cicloalquilo C<3-10>, cicloalquil C<3-10>-alquilo C<1-4>, CN, NO2, -OR<a2>, -SR<a2>, -S(O)rR<a2>, -C(O)R<a2>, -C(O)OR<a2>, -S(O)rNR<a2>R<b2>y -C(O)NR<a2>R<b2>;

cada R<Y>se selecciona independientemente entre alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>, alquinilo C<2-10>, cicloalquilo C<3-10>, cicloalquil C<3-10>-alquilo C<1-4>, heterociclilo, heterociclil-alquilo C<1-4>, arilo, aril-alquilo C<1-4>, heteroarilo, heteroarilalquilo C<1-4>, halógeno, CN, NO<2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>NR<a2>R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>OR<b2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>C(O)R<a2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>C(=NR<e2>)R<a2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>C(=N-OR<b2>)R<a2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>C(O)OR<b2>-(CR<c2>Rd<2>)<t>OC(O)R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>C(O)NR<a2>R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>NR<a2>C(O)R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>C(=NR<e2>)NR<a2>R<b2>, -(CR<c2>R<a2>)<t>NR<a2>C(=NR<e2>)R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>OC(O)NR<a2>R<b2>-(CR<c2>R<d2>)<t>NR<a2>C(O)OR<b2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>NR<a2>C(O)NR<a2>R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>NR<a2>C(S)NR<a2>R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>NR<a2>C(=NR<e2>)NR<a2>R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>S(O)<r>R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>S(O)(=NR<e2>)R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>N=S(O)R<a2>R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>S(O)<2>OR<b2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>OS(O)<2>R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>NR<a2>S(O)<r>R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>NR<a2>S(O)(=NR<e2>)R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>S(O)<r>NR<a2>R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>S(O)(=NR<e2>)NR<a2>R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>NR<a2>S(O)<2>NR<a2>R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>NR<a2>S(O)(=NR<e2>)NR<a2>R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>P(O)R<a2>R<d2>y -(CR<c2>R<d2>)<t>P(O)(OR<a2>)(OR<b2>), donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo son cada uno no sustituidos o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente entre OH, CN, amino, halógeno, alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>, alquinilo C<2-10>, cicloalquilo C<3-10>, alcoxi C<1-10>, cicloalcoxi C<3-10>, alquiltio C<1-10>, cicloalquiltio C<3-10>, alquilamino C<1-10>, cicloalquilamino C<3-10>y di(alquil C<1-10>)amino;

cada R<a2>y cada R<b2>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>, alquinilo C<2-10>, cicloalquilo C<3-10>, cicloalquil C<3-10>-alquilo C<1-4>, alcoxi C<1-10>, cicloalcoxi C<3-10>, alquiltio C<1-10>, cicloalquiltio C<3-10>, alquilamino C<1-10>, cicloalquilamino C<3-10>, di(alquil C<1-10>)amino, heterociclilo, heterociclilalquilo C<1-4>, arilo, aril-alquilo C<1-4>, heteroarilo y heteroaril-alquilo C<1-4>, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, alquiltio, cicloalquiltio, alquilamino, cicloalquilamino, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno sin sustituir o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente entre halógeno, CN, alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>, alquinilo C<2-10>, cicloalquilo C<3-10>, OH, alcoxi C<1-10>, cicloalcoxi C<3-10>, alquiltio C<1-10>, cicloalquiltio C<3-10>, amino, alquilamino C<1-10>, cicloalquilamino C<3-10>y di(alquil C<1-10>)amino;

o R<a2>y R<b2>junto con el(los) átomo(s) al (a los) que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 12 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre, nitrógeno y fósforo, y opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes, seleccionados independientemente entre halógeno, CN, alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>, alquinilo C<2-10>, cicloalquilo C<3-10>, OH, alcoxi C<1-10>, cicloalcoxi C<3-10>, alquiltio C<1-10>, cicloalquiltio C<3-10>, amino, alquilamino C<1-10>, cicloalquilamino C<3-10>y di(alquil C<1-10>) amino;

cada R<c2>y cada R<d2>se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>, alquinilo C<2-10>, cicloalquilo C<3-10>, cicloalquil C<3-10>-alquilo C<1-4>, alcoxi C<1-10>, cicloalcoxi C<3-10>, alquiltio C<1-10>, cicloalquiltio C<3-10>, alquilamino C<1-10>, cicloalquilamino C<3-10>, di(alquil C<1-10>)amino, heterociclilo, heterociclilalquilo C<1-4>, arilo, aril-alquilo C<1-4>, heteroarilo y heteroaril-alquilo C<1-4>, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, alquiltio, cicloalquiltio, alquilamino, cicloalquilamino, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno sin sustituir o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente entre halógeno, CN, alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>, alquinilo C<2-10>, cicloalquilo C<3-10>, OH, alcoxi C<1-10>, cicloalcoxi C<3-10>, alquiltio C<1-10>, cicloalquiltio C<3-10>, amino, alquilamino C<1-10>, cicloalquilamino C<3-10>y di(alquil C<1-10>)amino;

o R<c2>y R<d2>junto con el(los) átomo(s) al (a los) que están unidos forman un anillo de 3 a 12 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes, seleccionados independientemente entre halógeno, CN, alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>, alquinilo C<2-10>, cicloalquilo C<3-10>, OH, alcoxi C<1-10>, cicloalcoxi C<3-10>, alquiltio C<1-10>, cicloalquiltio C<3-10>, amino, alquilamino C<1-10>, cicloalquilamino C<3-10>y di(alquil C<1-10>) amino;

cada R<e2>se selecciona independientemente entre hidrógeno, CN, NO<2>, alquilo C<1-10>, cicloalquilo C<3-10>, cicloalquilo C<3-10>, alquilo C<1-4>, alcoxi C<1-10>, cicloalcoxi C<3-10>, -C(O) alquilo C<1-4>, -C(O) cicloalquilo C<3-10>, -C(O)Oalquilo C<1-4>, -C(O)Ocicloalquilo C<3-10>, -C(O)N(alquilo C<1-4>)<2>, -C(O)N(cicloalquilo C<3-10>)<2>, -S(O)<2>alquilo C<1-4>, -S(O)<2>cicloalquilo C<3-10>, -S(O)<2>N(alquilo C<1-4>)<2>y -S(O)<2>N(cicloalquilo C<3-10>)<2>;

n se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4;

p se selecciona entre 0, 1 y 2;

en donde cada r se selecciona independientemente entre 1 y 2;

cada t se selecciona independientemente entre 1, 2, 3 y 4.

En algunas realizaciones, L se selecciona entre -O-, -S- y -C(O)N(RA1)-.

En algunas realizaciones, L es -O-.

En algunas realizaciones, L es -C(O)N(RA1)-.

En algunas realizaciones, L es -C(O)NH-.

En algunas realizaciones, el anillo Q1 es arilo, en donde el arilo no está sustituido o está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente de RX.

En algunas realizaciones, el anillo Q1 es fenilo, en donde el fenilo no está sustituido o está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente de RX.

En algunas realizaciones, el anillo Q1 es fenilo, en donde el fenilo no está sustituido o está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente de halógeno.

En algunas realizaciones, el anillo Q1 es fenilo, en donde el fenilo no está sustituido o está sustituido con al menos un flúor.

En algunas realizaciones, el anillo Q1 es heteroarilo, en donde el heteroarilo no está sustituido o está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente de RX.

En algunas realizaciones, el anillo Q1 es piridinilo, en donde el piridinilo no está sustituido o está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente de RX

En algunas realizaciones, el compuesto de fórmula (II) tiene la estructura de Fórmula (I), en donde la subestructura

en la Fórmula (I), en donde el símbolojuwindica el punto de unión al resto de la molécula.

En algunas realizaciones, R1 es hidrógeno.

En algunas realizaciones, R2 es hidrógeno.

En algunas realizaciones, p es 0.

En algunas realizaciones, el anillo Q2 es heterociclilo, en donde el heterociclilo no está sustituido o está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente de RX.

En algunas realizaciones, el anillo Q2 se selecciona entre azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo, en donde azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo están cada uno no sustituidos o sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado independientemente entre RX;

En algunas realizaciones, el anillo Q2 se selecciona entre azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo.

En algunas realizaciones, W es -C(O)-.

En algunas realizaciones, R3, R4 y R5 son hidrógeno.

En algunas realizaciones, R3 y R4 tomados juntos forman un enlace, y R5 es alquilo C<1>-<10>.

En algunas realizaciones, R3 y R4 tomados juntos forman un enlace, y R5 es metilo.

En algunas realizaciones, Y es N.

En algunas realizaciones, Y es CR6

En algunas realizaciones, cada R6 es hidrógeno.

También se proporciona un compuesto, seleccionado de

3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,

7-amino-3-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-1-(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,

3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H -pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 7-amino-3-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-1-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,

3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4 -d]piridazin-4-ona,

7-amino-3-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-1-(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pi ridazin-4-ona, 3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H -pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona, 7-amino-3-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-1-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona,

(S)-3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[ 2,3-d]piridazin-4-ona,

(R) -3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, (S) -3-(1-acriloilpiperidin-3-il)-7-amino-1-(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2, 3-d]piridazin-4-ona, (R)-3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,

(R) -3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pi ridazin-4-ona, (S) -3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4 -d]piridazin-4-ona, (R) -3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pi ridazin-4-ona, (S) -3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona, (S)-3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-(2-fluorofenoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H -pirrolo[ 2,3-d]piridazin-4-ona, (S)-3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-(3-fluorofenoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo [ 2,3-d]piridazin-4-ona, (S)-3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H -pirrolo[ 2,3-d]piridazin-4-ona, (S)-3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-(2,3-difluorofenoxi)fenil)-1,5-dihidro -4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,

(S)-3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, (S)-3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-(3,5-difluorofenoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[ 2,3-d]piridazin-4-ona,

(R)-3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-(2-fluorofenoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H -pirrolo[ 2,3-d]piridazin-4-ona, (R)-3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(3-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H -pirrolo[ 2,3-d]pmdaz¡n-4-ona, (R)-3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(4-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H -p¡rrolo[ 2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, (R)-3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2,3-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro -4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(R)-3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2,6-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro -4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(R) -3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(3,5-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[ 2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(S) -3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]pmdazm-4-ona, (S)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(3-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]pmdazm-4-ona, (S)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(4-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]pmdazm-4-ona, (S)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2,3-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡ridazm-4-ona, (S)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2,6-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡ridazm-4-ona, (S)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(3,5-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡ridazm-4-ona, (R)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]pmdazm-4-ona, (R)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(3-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]pmdazm-4-ona, (R)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(4-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]pmdazm-4-ona, (R)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2,3-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]pmdazm-4-ona,

(R)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2,6-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]pmdazm-4-ona,

(R)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(3,5-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]pmdazm-4-ona,

(R)-3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H -p¡razolo[3,4-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, (R)-3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(3-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H -p¡razolo[3,4-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, (R)-3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(4-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H -p¡razolo[3,4-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, (R)-3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2,3-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ridazm-4-ona,

(R)-3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2,6-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ridazm-4-ona,

(R) -3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(3,5-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ridazm-4-ona,

(S) -3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H -p¡razolo[3,4-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, (S)-3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(3-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H -p¡razolo[3,4-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, (S)-3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(4-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H -p¡razolo[3,4-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, (S)-3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2,3-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡ razolo[3,4-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(S)-3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2,6-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡ razolo[3,4-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(S)-3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(3,5-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡ razolo[3,4-d]p¡ridaz¡n-4-ona,

(R)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]pmdazm-4-ona, (R)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(3-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]pmdazm-4-ona, (R)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(4-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]pmdazm-4-ona, (R)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2,3-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ridazm-4-ona,

(R)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2,6-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ridazm-4-ona,

(R) -3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(3,5-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ridazm-4-ona,

(S) -3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]pmdazm-4-ona, (S)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(3-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]pmdazm-4-ona, (S)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(4-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]pmdazm-4-ona, (S)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2,3-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡ razolo[3,4-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(S)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2,6-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡ razolo[3,4-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(S)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(3,5-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡ razolo[3,4-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(R) -7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ridazm-4-ona, (S) -7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ridazm-4-ona, (S)-7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡ridazm-4-ona, (R)-7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡ridazm-4-ona, (R) -7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡peridm-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ridazm-4-ona, (S) 7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡peridm-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ r¡daz¡n-4-ona, (S)-7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡peridm-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrol[2,3-d]p¡ridazm-4-ona, (R)-7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡peridm-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡ridazm-4-ona, (R) -7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ridazm-4-ona,

(S) -7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ridazm-4-ona,

(S)-7-am¡no-3-(1-(but-2-¡no¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(S)-7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]pmdazm-4-ona,

(R) -7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡peridm-3-¡l)-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ridazm-4-ona,

(S) -7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡peridm-3-¡l)-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ridazm-4ona,

(S)-7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡peridm-3-¡l)-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]pmdazm-4-ona,

(S)-7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡peridm-3-¡l)-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]pmdazm-4-ona,

(£)-7-ammo-3-(1-(but-2-¡no¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-(2,6-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]pmdaz¡n-4-ona,

(S)-7-am¡no-3-(1-(but-2-¡no¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1-(4-(2,6-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(S)-7-am¡no-3-(1-(but-2-¡no¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1-(4-(2,6-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(£)-7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-(2,6-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-c(]pmdazm-4-ona,

(£)-7-ammo-3-(1-(but-2-¡no¡l)p¡peridm-3-¡l)-1-(4-(2,6-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(S)-7-ammo-3-(1-(but-2-¡no¡l)p¡peridm-3-¡l)-1-(4-(2,6-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(S)-7-ammo-3-(1-(but-2-¡no¡l)p¡peridm-3-¡l)-1-(4-(2,6-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-c(]pmdazm-4-ona,

(£)-7-ammo-3-(1-(but-2-¡no¡l)p¡peridm-3-¡l)-1-(4-(2,6-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-c(]pmdazm-4-ona,

(R)-4-(7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-4-oxo-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razolo[3,4-d] p¡ridazm-1-¡l)-W-(p¡ridrn-2-¡l)benzam¡da,

(£)-4-(3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-4-oxo-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razolo[3,4-c(]pmdazm-1-¡l)-N-(p¡ridm-2-¡l)benzam¡da,

(S,£)-7-ammo-3-(1-(4-metox¡but-2-eno¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]pmdazm-4-ona,

(S,£)-7-ammo-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-3-(1-(4-metox¡but-2-eno¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(S,£)-7-am¡no-3-(1-(4-(d¡met¡lam¡no)but-2-eno¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(S,£)-7-ammo-3-(1-(4-(d¡met¡lammo)but-2-eno¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

7-ammo-3-((S)-1-((£)-3-((£)-azet¡dm-2-¡l)acrilo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

7-ammo-3-((S)-1-((£)-3-((£)-azet¡dm-2-¡l)acrilo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

7-ammo-3-((S)-1-((£)-3-((£)-azet¡dm-2-¡l)acrilo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

7-ammo-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-3-((S)-1-((£)-3-((£)-1-met¡lazet¡dm-2-¡l)acrilo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

7-ammo-3-((S)-1-((£)-3-((£)-1-et¡lazet¡dm-2-¡l)acrilo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

7-ammo-3-((S)-1-((£)-3-((£)-1-et¡lazet¡dm-2-¡l)acrilo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4Hpirrolo[2,3-d]pi ridazin-4-ona,

(S,£)-7-am¡no-3-(1-(4-metox¡but-2-eno¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(S,£)-7-am¡no-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-3-(1-(4-metox¡but-2-eno¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(S,£)-7-am¡no-3-(1-(4-(d¡met¡lam¡no)but-2-eno¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(S,£)-7-am¡no-3-(1-(4-(d¡met¡lam¡no)but-2-eno¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)-1-(4-(2-fluorofenox¡ )fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡ r¡daz¡n-4-ona,

7-am¡no-3-((S)-1-((£)-3-((£)-azet¡d¡n-2-¡l)acr¡lo¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

7-am¡no-3-((S)-1-((£)-3-((£)-azet¡d¡n-2-¡l)acr¡lo¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡ r¡daz¡n-4-ona,

7-am¡no-3-((S)-1-((£)-3-((£)-1-met¡lazet¡d¡n-2-¡l)acr¡lo¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡ r¡daz¡n-4-ona,

7-am¡no-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-3-((S)-1-((£)-3-((£)-1-met¡lazet¡d¡n-2-¡l)acr¡lo¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡ r¡daz¡n-4-ona,

7-am¡no-3-((S)-1-((£)-3-((£)-1-et¡lazet¡d¡n-2-¡l)acr¡lo¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

7-am¡no-3-((S)-1-((£)-3-((£)-1-et¡lazet¡d¡n-2-¡l)acr¡lo¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡ r¡daz¡n-4-ona,

3-(1-acr¡lo¡lazet¡d¡n-3-¡l)-7-am¡no-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, 3-(1-acr¡lo¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7-am¡no-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d ]p¡r¡daz¡n-4-ona,

3-(1-acr¡lo¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7-am¡no-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, 3- (1-acr¡lo¡lazet¡d¡n-3-¡l)-7-am¡no-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrol[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(S)-3-(1-acr¡lo¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-7-am¡no-1-(4-(2,5-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[ 2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(S)-3-(1-acr¡lo¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-7-am¡no-1-(4-(2-fluorofenox¡-3-d)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[ 2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(S)-7-am¡no-3-(1-(but-2-¡no¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1-(4-(2-fluorofenox¡-3-d)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4- ona,

o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo.

En otro aspecto la presente descr¡pc¡ón propordona compos¡c¡ones farmacéut¡cas que comprenden un compuesto de fórmula (II) o al menos una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, y un exc¡p¡ente farmacéut¡camente aceptable.

En otro aspecto más, la d¡vulgac¡ón propordona métodos para modular BTK, que comprenden adm¡n¡strar a un s¡stema o un sujeto que lo neces¡te, una cant¡dad terapéut¡camente ef¡caz de un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo o compos¡c¡ones farmacéut¡cas del mismo, modulando de este modo d¡cha BTK.

En otro aspecto más, se descr¡be un método para tratar, mejorar o preven¡r una afecc¡ón que responde a la ¡nh¡b¡c¡ón de BTK que comprende adm¡n¡strar a un s¡stema o sujeto que neces¡ta d¡cho tratam¡ento una cant¡dad efect¡va de un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo o compos¡c¡ones farmacéut¡cas del mismo, y opc¡onalmente en comb¡nac¡ón con un segundo agente terapéut¡co, tratando de este modo dicha afección.

Alternativamente, la presente divulgación proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar una afección mediada por BTK. En realizaciones particulares, los compuestos de la divulgación pueden usarse solos o en combinación con un segundo agente terapéutico para tratar una afección mediada por BTK.

Alternativamente, se describe un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar una afección mediada por BTK.

Específicamente, la afección aquí descrita incluye, entre otros, una enfermedad autoinmune, una enfermedad heteroinmune, una enfermedad alérgica, una enfermedad inflamatoria o un trastorno proliferativo celular.

Además, la divulgación proporciona métodos para tratar una afección mediada por BTK, que comprenden administrar a un sistema o sujeto que necesita dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composiciones farmacéuticas del mismo, y opcionalmente en combinación con un segundo agente terapéutico, tratando así dicha afección.

Alternativamente, la presente divulgación proporciona el uso de un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para tratar una afección mediada por BTK. En ejemplos particulares, los compuestos de la divulgación pueden usarse solos o en combinación con un agente quimioterapéutico para tratar dicha afección.

Específicamente, la afección aquí descrita incluye, entre otros, una enfermedad autoinmune, una enfermedad heteroinmune, una enfermedad alérgica, una enfermedad inflamatoria o un trastorno proliferativo celular.

En ciertas realizaciones, la afección es un trastorno proliferativo celular. En una realización, el trastorno proliferativo celular es un trastorno proliferativo de células B, que incluye, entre otros, linfoma linfocítico crónico de células B, leucemia linfocítica crónica, leucemia prolinfocítica de células B, linfoma linfoplasmocítico, esclerosis múltiple, linfoma linfocítico pequeño, linfoma de células del manto, linfoma no Hodgkin de células B, linfoma difuso de células B grandes activado similar a células B, mieloma múltiple, linfoma difuso de células B grandes, linfoma folicular, linfoma de derrame primario, linfoma/leucemia de Burkitt, granulomatosis linfomatoide y plasmocitoma.

En ciertas realizaciones, la afección es una enfermedad autoinmune, que incluye, entre otras, artritis reumatoide, artritis psoriásica, psoriasis, osteoartritis, artritis juvenil, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa, miastenia gravis, tiroiditis de Hashimoto, esclerosis múltiple, encefalomielitis diseminada aguda, enfermedad de Addison, espondilitis anquilosante, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, anemia aplásica, hepatitis autoinmune, enfermedad celíaca, síndrome de Goodpasture, púrpura trombocitopénica idiopática, esclerodermia, cirrosis biliar primaria, síndrome de Reiter, psoriasis, disautonomía, neuromiotonía, cistitis intersticial, lupus, lupus eritematoso sistémico y nefritis lúpica.

En ciertas realizaciones, la afección es una enfermedad heteroinmune, que incluye, entre otras, enfermedad de injerto contra huésped, trasplante, transfusión, anafilaxia, alergia, hipersensibilidad tipo I, conjuntivitis alérgica, rinitis alérgica y dermatitis atópica.

En determinadas realizaciones, la afección es una enfermedad inflamatoria, que incluye, entre otras, asma, apendicitis, blefaritis, bronquiolitis, bronquitis, bursitis, cervicitis, colangitis, colecistitis, colitis, conjuntivitis, cistitis, dacrioadenitis, dermatitis, dermatomiositis, encefalitis, endocarditis, endometritis, enteritis, enterocolitis, epicondilitis, epididimitis, fascitis, fibrositis, gastritis, gastroenteritis, hepatitis, hidradenitis supurativa, laringitis, mastitis, meningitis, mielitis, miocarditis, miositis, nefritis, ooforitis, orquitis, osteítis, otitis, pancreatitis, parotitis, pericarditis, peritonitis, faringitis, pleurítica, flebitis, neumonitis, neumonía, proctitis, prostatitis, pielonefritis, rinitis, salpingitis, sinusitis, estomatitis, sinovitis, endonitis, amigdalitis, uveítis, vaginitis, vasculitis y vulvitis.

En los métodos anteriores para usar los compuestos de la divulgación, un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede administrar a un sistema que comprende células o tejidos, o a un sujeto que incluye un sujeto mamífero tal como un sujeto humano o animal.

Alguna terminología

A menos que se defina de otro modo, todos los términos técnicos y científicos utilizados en este documento tienen el mismo significado que comúnmente entiende el experto en la técnica a la que pertenece la materia reivindicada. En el caso de que existan varias definiciones para los términos de este documento, prevalecerán las de esta sección.

Se debe entender que tanto la descripción general anterior y la descripción detallada siguiente son únicamente ejemplos y explicaciones y no restringen ninguna materia reivindicada. En esta solicitud, el uso del singular incluye el plural, salvo que se indique específicamente lo contrario. Debe tenerse en cuenta que, tal como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una" y "el/la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. También debe tenerse en cuenta que el uso de "o" significa "y/o" a menos que se indique lo contrario. Asimismo, el uso de la expresión "que incluye" así como también otras formas, tales como "incluir", "incluye" e "incluido" no es limitativo. Asimismo, el uso del término "que comprende", así como otras formas, como "comprender", "comprende" y "comprendido", no es limitativo.

La definición de expresiones químicas estándares se puede encontrar en las obras de referencia, que incluyen, Carey y Sundberg, "Advanced Organic Chemistry. 4a Ed." Vol. A (2000) y B (2001), Plenum Press, Nueva York. A menos que se indique lo contrario, se emplean métodos convencionales de espectroscopia de masas, RMN, HPLC, espectroscopia IR y UV/Vis y farmacología, dentro de la habilidad de la técnica. A menos que se proporcionen definiciones específicas, la nomenclatura utilizada en relación con y en los procedimientos y técnicas de laboratorio de química analítica, química sintética orgánica y química medicinal y farmacéutica descritas en este documento son las conocidas en la técnica. Se pueden usar técnicas estándar para síntesis química, análisis químicos, preparación farmacéutica, formulación y suministro y tratamiento a los pacientes. Las reacciones y las técnicas de purificación se pueden realizar, por ejemplo, usando los kits de especificaciones del fabricante, o como se realiza comúnmente en la técnica o como se describe en este documento. Las técnicas y procedimientos anteriores por lo general se pueden llevar a cabo mediante métodos convencionales bien conocidos en la técnica y tal como se describe en varias referencias generales y más específicas que se citan y discuten a lo largo de la presente memoria descriptiva. A lo largo de la memoria descriptiva, el experto en la técnica puede seleccionar los grupos y sustituyentes de estos para proporcionar compuestos y fracciones estables.

Cuando los grupos sustituyentes están especificados por sus fórmulas químicas convencionales, escritas de izquierda a derecha, estos abarcan de forma equitativa los sustituyentes químicamente idénticos que resultarían de escribir la estructura de derecha a izquierda. Como ejemplo no limitativo, CH<2>O es equivalente a OCH<2>.

El término "sustituido" significa que un átomo de hidrógeno se retira y se reemplaza por un sustituyente. Se entenderá que la sustitución en un átomo determinado está limitada por la valencia. En las diversas definiciones, el término "Ci-j" indica un intervalo que incluye los extremos finales, en donde i y j son enteros e indican la cantidad de carbonos. Algunos ejemplos incluyen C<1>-<4>, C<1-10>y C3-10.

El término "hidrógeno" se refiere a 1H, 2H y 3H.

El término "alquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a grupos de hidrocarburos alifáticos saturados de cadena lineal y ramificada que tienen el número especificado de átomos de carbono. A menos que se especifique lo contrario, "alquilo" se refiere a alquilo C<1>-<10>. Por ejemplo, C<1>-<6>, como en "alquilo C<1>-6', se define para incluir grupos que tienen 1,2, 3, 4, 5 o 6 carbonos en una disposición lineal o ramificada. Por ejemplo, "alquilo C W incluye, entre otros, metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, i-butilo, pentilo, hexilo, heptilo y octilo.

El término "cicloalquilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un sistema de anillo de hidrocarburo monocíclico o puenteado. El cicloalquilo monocíclico es un sistema de anillo carbocíclico que contiene de tres a diez átomos de carbono, cero heteroátomos y cero dobles enlaces. Los ejemplos de sistemas de anillo monocíclico incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo El anillo monocíclico puede contener uno o dos puentes de alquileno, cada uno de los cuales consta de uno, dos o tres átomos de carbono y cada uno de ellos une dos átomos de carbono no adyacentes del sistema de anillo. Ejemplos representativos de dichos sistemas de anillos de cicloalquilo puenteados incluyen, entre otros, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1]nonano, biciclo[4.2.1]nonano, triciclo[3.3.1.03,7]nonano y triciclo[3.3.1.13,7]decano (adamantano). El cicloalquilo monocíclico y puenteado se puede unir a la fracción molecular original a través de cualquier átomo sustituible contenido dentro del sistema de anillo.

El término "alquenilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un radical hidrocarburo no aromático, lineal, ramificado o cíclico, que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y al menos un doble enlace carbono-carbono. En algunas realizaciones, está presente un doble enlace carbono-carbono y pueden estar presentes hasta cuatro dobles enlaces carbono-carbono no aromáticos. Por tanto, "alquenilo C<2>-<6>" significa un radical alquenilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquenilo incluyen, entre otros, etenilo, propenilo, butenilo, 2-metilbutenilo y ciclohexenilo. La porción lineal, ramificada o cíclica del grupo alquenilo puede contener enlaces dobles y puede estar sustituida si se indica un grupo alquenilo sustituido.

El término "alquinilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un radical hidrocarburo, lineal, ramificado o cíclico, que contiene de 2 a 10 átomos de carbono y al menos un triple enlace carbonocarbono. En algunas realizaciones, pueden estar presentes hasta tres enlaces triples carbono-carbono. Por tanto, "alquinilo C<2>-<6>" significa un radical alquinilo que tiene de 2 a 6 átomos de carbono. Los ejemplos de grupos alquinilo incluyen, entre otros, etinilo, propinilo, butinilo y 3-metilbutinilo. La porción lineal, ramificada o cíclica del grupo alquinilo puede contener enlaces triples y puede estar sustituida si se indica un grupo alquinilo sustituido.

El término “halógeno” (o “halo”) se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo.

El término "alcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un radical alquilo que está unido por un enlace simple a un átomo de oxígeno. El punto de unión de un radical alcoxi a una molécula es a través del átomo de oxígeno. Un radical alcoxi puede representarse como -O-alquilo. El término "alcoxi C<1-10>" se refiere a un radical alcoxi que contiene de uno a diez átomos de carbono, que tiene fracciones lineales o ramificadas. Los grupos alcoxi incluyen, entre otros, metoxi, etoxi, propoxi, isopropoxi, butoxi, pentiloxi y hexiloxi.

El término "cicloalcoxi", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un radical cicloalquilo que está unido por un enlace simple a un átomo de oxígeno. El punto de unión de un radical cicloalcoxi a una molécula es a través del átomo de oxígeno. Un radical cicloalcoxi puede representarse como -O-cicloalquilo. "Cicloalcoxi C<3-10>" se refiere a un radical cicloalcoxi que contiene de tres a diez átomos de carbono. Los grupos cicloalcoxi incluyen, entre otros, ciclopropoxi, ciclobutoxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi.

El término "alquiltio", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un radical alquilo que está unido por un enlace simple a un átomo de azufre. El punto de unión de un radical alquiltio a una molécula es a través del átomo de azufre. Un radical alquiltio puede representarse como -S-alquilo. El término "alquiltio C<1-10>" se refiere a un radical aquiltio que contiene de uno a diez átomos de carbono, que tiene fracciones lineales o ramificadas. Los grupos alquiltio incluyen, entre otros, metiltio, etiltio, propiltio, isopropiltio, butiltio y hexiltio.

El término "cicloalquiltio", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un radical cicloalquilo que está unido por un enlace simple a un átomo de azufre. El punto de unión de un radical cicloalquiltio a una molécula es a través del átomo de azufre. Un radical cicloalquiltio puede representarse como -S-cicloalquilo. "Cicloalquiltio C<3-10>" se refiere a un radical cicloalquiltio que contiene de tres a diez átomos de carbono. Los grupos cicloalquiltio incluyen, entre otros, ciclopropiltio, ciclobutiltio y ciclohexiltio.

El término "alquilamino", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un radical alquilo que está unido por un enlace simple a un átomo de nitrógeno. El punto de unión de un radical alquilamino a una molécula es a través del átomo de nitrógeno. Un radical alquilamino puede representarse como -NH(alquilo). El término "alquilamino C<1-10>" se refiere a un radical aquilamino que contiene de uno a diez átomos de carbono, que tiene fracciones lineales o ramificadas. Los grupos alquilamino incluyen, entre otros, metilamino, etilamino, propilamino, isopropilamino, butilamino y hexilamino.

El término "cicloalquilamino", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a un radical cicloalquilo que está unido por un enlace simple a un átomo de nitrógeno. El punto de unión de un radical cicloalquilamino a una molécula es a través del átomo de nitrógeno. Un radical cicloalquilamino puede representarse como -NH(cicloalquilo). "Cicloalquilamino C<3-10>" se refiere a un radical cicloalquilamino que contiene de tres a diez átomos de carbono. Los grupos cicloalquilamino incluyen, entre otros, ciclopropilamino, ciclobutilamino y ciclohexilamino.

El término "di(alquil)amino", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a dos radicales alquilo que están unidos por un enlace simple a un átomo de nitrógeno. El punto de unión de un radical di(alquil)amino a una molécula es a través del átomo de nitrógeno. Un radical di(alquil)amino puede representarse como -N(alquilo)<2>. El término "di(alquil C<1-10>)amino" se refiere a un radical di(alquil C<1-10>)amino en donde los radicales alquilo contienen independientemente de uno a diez átomos de carbono, con fracciones lineales o ramificadas.

El término "arilo", empleado solo o en combinación con otros términos, abarca: anillos aromáticos carbocíclicos de 5 y 6 miembros, por ejemplo, benceno; sistemas de anillos bicíclicos en los que al menos un anillo es carbocíclico y aromático, por ejemplo, naftaleno, indano y 1, 2, 3, 4-tetrahidroquinolina; y sistemas de anillos tricíclicos en los que al menos un anillo es carbocíclico y aromático, por ejemplo, fluoreno. En los casos en que el sustituyente arilo sea bicíclico o tricíclico y al menos un anillo no sea aromático, se entiende que la unión es a través del anillo aromático.

Por ejemplo, arilo incluye anillos aromáticos carbocíclicos de 5 y 6 miembros fusionados a un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre N, O y S, siempre que el punto de unión esté en el anillo aromático carbocíclico. Los radicales bivalentes formados a partir de derivados de benceno sustituidos y que tienen las valencias libres en los átomos del anillo se denominan radicales fenileno sustituidos. Los radicales bivalentes derivados de radicales de hidrocarburos policíclicos univalentes cuyos nombres terminan en "-ilo" por la eliminación de un átomo de hidrógeno del átomo de carbono con la valencia libre se nombran agregando "-ideno" al nombre del radical univalente correspondiente, por ejemplo, un grupo naftilo con dos puntos de unión se denomina naftilideno. Sin embargo, el arilo no abarca ni se superpone de ninguna manera con el heteroarilo, definido por separado a continuación. Por lo tanto, si uno o más anillos aromáticos carbocíclicos se fusionan con un anillo aromático heterocíclico, el sistema de anillo resultante es heteroarilo, no arilo, como se define en este documento.

El término "heteroarilo", empleado solo o en combinación con otros términos, se refiere a

anillos monocíclicos aromáticos de 5 a 8 miembros que contienen uno o más, por ejemplo, de 1 a 4, o, en algunas realizaciones, de 1 a 3, heteroátomos seleccionados entre N, O y S, siendo los átomos restantes del anillo carbono;

anillos bicíclicos de 8 a 12 miembros que contienen uno o más, por ejemplo, de 1 a 4, o, en algunas realizaciones, de 1 a 3, heteroátomos seleccionados entre N, O y S, siendo los átomos restantes del anillo carbono y en donde al menos un heteroátomo está presente en un anillo aromático; y

anillos tricíclicos aromáticos de 11 a 14 miembros que contienen uno o más, por ejemplo, de 1 a 4, o, en algunas realizaciones, de 1 a 3, heteroátomos seleccionados entre N, O y S, siendo los átomos restantes carbono y en donde al menos un heteroátomo está presente en un anillo aromático;

Cuando el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo excede 1, esos heteroátomos no son adyacentes entre sí. En algunas realizaciones, el número total de átomos de S y O en el grupo heteroarilo no es más de 2. En algunas realizaciones, el número total de átomos de S y O en el heterociclo aromático no es más de 1.

Los ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, entre otros, (numerados a partir de la posición de enlace asignada a la prioridad 1), 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 2,3-pirazinilo, 3,4-pirazinilo, 2,4-pirimidinilo, 3,5-pirimidinilo, 1-pirazolilo, 2,3-pirazolilo, 2,4-imidazolinilo, isoxazolilo, oxazolilo, tiazolilo, tiadiazolilo, tetrazolilo, tienilo, benzotienilo, furilo, benzofurilo, benzoimidazolinilo, indolinilo, piridizinilo, triazolilo, quinolinilo, pirazolilo y 5,6,7,8-tetrahidroisoquinolina.

Otros grupos heteroarilo incluyen, entre otros, pirrolilo, isotiazolilo, triazinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, benzotriazolilo, quinoxalinilo e isoquinolinilo. Al igual que con la definición de heterociclo a continuación, también se entiende que "heteroarilo" incluye el derivado de N-óxido de cualquier heteroarilo que contenga nitrógeno.

Los radicales bivalentes derivados de radicales de radicales heteroarilo univalentes cuyos nombres terminan en "-ilo" por la eliminación de un átomo de hidrógeno del átomo con la valencia libre se nombran agregando "-ideno" al nombre del radical univalente correspondiente, por ejemplo, un grupo piridilo con dos puntos de unión se denomina piridilideno. El heteroarilo no abarca ni se superpone con el arilo como se define anteriormente.

En los casos en que el sustituyente heteroarilo es bicíclico o tricíclico y al menos un anillo no es aromático o no contiene heteroátomos, se entiende que la unión es a través del anillo aromático o a través del anillo que contiene heteroátomos, respectivamente.

El término "heterociclo", empleado solo o en combinación con otros términos, (y variaciones del mismo tales como "heterocíclico" o "heterociclilo") se refiere ampliamente a un solo anillo alifático, usualmente con 3 a 12 átomos en el anillo, que contiene al menos 2 átomos de carbono además de uno o más, preferiblemente uno a tres heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre, nitrógeno y fósforo, así como combinaciones que comprenden al menos uno de los heteroátomos anteriores. Alternativamente, un heterociclo como se definió anteriormente puede ser un sistema de anillo multicíclico (por ejemplo, bicíclico) en el que dos o más anillos pueden estar fusionados o puenteados o espiro juntos, en donde al menos uno de dichos anillos contiene uno o más heteroátomos seleccionados independientemente de oxígeno, azufre, nitrógeno y fósforo. "Heterociclo" también se refiere a un anillo heterocíclico de 5 a 7 miembros que contiene uno o más heteroátomos seleccionados entre oxígeno, azufre, nitrógeno y fósforo fusionados con un anillo aromático carbocíclico de 5 y 6 miembros, siempre que el punto de unión esté en el anillo heterocíclico. Los anillos pueden estar saturados o tener uno o más enlaces dobles (es decir, parcialmente insaturados). El heterociclo puede estar sustituido por oxo. El punto de unión puede ser un carbono o un heteroátomo en el anillo heterocíclico, siempre que la unión dé como resultado la creación de una estructura estable. Cuando el anillo heterocíclico tiene sustituyentes, se entiende que los sustituyentes pueden estar unidos a cualquier átomo del anillo, ya sea un heteroátomo o un átomo de carbono, siempre que resulte una estructura química estable. El heterociclo no se superpone con el heteroarilo.

Los heterociclos adecuados incluyen, por ejemplo (numerados a partir de la posición de enlace asignada a la prioridad 1), 1-pirrolidinilo, 2-pirrolidinilo, 2,4-imidazolidinilo, 2,3-pirazolidinilo, 1-piperidinilo, 2-piperidinilo, 3-piperidinilo, 4-piperidinilo, 2,5-piperazinilo, 1,4-piperazinilo y 2,3-piridazinilo. También se contemplan grupos morfolinilo, incluidos 2-morfolinilo y 3-morfolinilo (numerados en los que al oxígeno se le asigna prioridad 1). El heterociclo sustituido también incluye sistemas de anillo sustituidos con una o más fracciones oxo, tales como N-óxido de piperidinilo, N-óxido de morfolinilo, 1-oxo-1-tiomorfolinilo y 1, 1 -dioxo-1 -tiomorfolinilo. Los heterociclos bicíclicos incluyen, por ejemplo:

Como se utiliza en este documento, "aril-alquilo" se refiere a una fracción alquilo sustituida por un grupo arilo. Los ejemplos de grupos aril-alquilo incluyen grupos bencilo, fenetilo y naftilmetilo. En algunas realizaciones, los grupos aril-alquilo tienen de 7 a 20 o 7 a 11 átomos de carbono. Cuando se utiliza en la frase "aril-alquilo C<1-4>", el término "C<1-4>" se refiere a la porción alquílica de la fracción y no describe el número de átomos en la porción arilo de la fracción.

Como se utiliza en este documento, "heterociclil-alquilo" se refiere a alquilo sustituido por heterociclilo. Cuando se utiliza en la frase "heterociclil-alquilo C<1-4>", el término "C<1-4>" se refiere a la porción alquílica de la fracción y no describe el número de átomos en la porción heterociclilo de la fracción.

Como se utiliza en este documento, "cicloalquil-alquilo" se refiere a alquilo sustituido por cicloalquilo. Cuando se utiliza en la frase "cicloalquil C<3-10>-alquilo C<1-4>", el término "C<3-10>" se refiere a la porción cicloalquílica de la fracción y no describe el número de átomos en la porción alquílica de la fracción, y el término "C<1-4>" se refiere a la porción alquílica de la fracción y no describe el número de átomos en la porción cicloalquílica de la fracción.

Como se utiliza en este documento, "heteroaril-alquilo" se refiere a un alquilo sustituido por heteroarilo. Cuando se utiliza en la frase "heteroaril-alquilo C<1-4>", el término "C<1-4>" se refiere a la porción alquílica de la fracción y no describe el número de átomos en la porción heteroarilo de la fracción.

Para evitar dudas, la referencia, por ejemplo, a la sustitución de alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y/o heteroarilo se refiere a la sustitución de cada uno de esos grupos individualmente así como a sustituciones de combinaciones de esos grupos. Es decir, si R<1>es aril-alquilo C<1-4>, la porción arilo puede no estar sustituida o estar sustituida con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente entre R<X>y la porción alquilo también puede no estar sustituida o estar sustituida con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente entre R<X>.

El término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir bases o ácidos no tóxicos farmacéuticamente aceptables, incluidos bases inorgánicas u orgánicas y ácidos inorgánicos u orgánicos. Las sales derivadas de bases inorgánicas se pueden seleccionar, por ejemplo, entre sales de aluminio, amonio, calcio, cobre, férricas, ferrosas, litio, magnesio, mangánicas, manganosas, de potasio, sodio y cinc. Además, por ejemplo, las sales farmacéuticamente aceptables derivadas de bases inorgánicas pueden seleccionarse entre sales de amonio, calcio, magnesio, potasio y sodio. Las sales en forma sólida pueden existir en una o más estructuras cristalinas y también pueden estar en forma de hidratos. Las sales derivadas de bases orgánicas no tóxicas farmacéuticamente aceptables se pueden seleccionar entre, por ejemplo, sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, aminas sustituidas que incluyen aminas sustituidas naturales, aminas cíclicas y resinas básicas de intercambio iónico, tales como arginina, betaína, cafeína, colina, N,N'-dibenciletilen-diamina, dietilamina, 2-dietilaminoetanol, 2-dimetilaminoetanol, etanolamina, etilendiamina, N-etil-morfolina, N-etilpiperidina, glucamina, glucosamina, histidina, hidrabamina, isopropilamina, lisina, metilglucamina, morfolina, piperazina, piperidina, resinas de poliamina, procaína, purinas, teobromina, trietilamina, trimetilamina y tripropilamina, trometamina.

Cuando el compuesto descrito en este documento es básico, se pueden preparar sales utilizando al menos un ácido no tóxico farmacéuticamente aceptable, seleccionado entre ácidos inorgánicos y orgánicos. Estos ácidos se pueden seleccionar entre, por ejemplo, ácido acético, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etanosulfónico, fumárico, glucónico, glutámico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fosfórico, succínico, sulfúrico, tartárico y ptoluenosulfónico. En algunas realizaciones, dicho ácido puede seleccionarse, por ejemplo, entre los ácidos cítrico, bromhídrico, clorhídrico, maleico, fosfórico, sulfúrico, fumárico y tartárico.

Los términos "administración de" y/o "administrar" un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable deben entenderse como proporcionar un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo al individuo que tiene una necesidad reconocida de tratamiento.

El término "cantidad efectiva" significa la cantidad de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable que provocará la respuesta médica o biológica de un tejido, sistema, animal o humano, buscada por el investigador, veterinario, doctor médico u otro médico clínico.

El término "composición" tal como se utiliza en este documento pretende abarcar un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Tal término con relación a una composición farmacéutica pretende abarcar un producto que comprende el(los) ingrediente(s) activo(s) y el(los) ingrediente(s) inerte(s) que componen el portador, así como cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de la combinación, formación de complejos o agregación de cualquiera dos o más de los ingredientes, o de la disociación de uno o más de los ingredientes, o de otros tipos de reacciones o interacciones de uno o más de los ingredientes.

La expresión "farmacéuticamente aceptable" significa que es compatible con los demás ingredientes de la formulación y no debe ser perjudicial para su receptor.

El término "sujeto" tal como se utiliza en este documento en referencia a individuos que padecen un trastorno, una afección, abarca mamíferos y no mamíferos. Los ejemplos de mamíferos incluyen, entre otros, cualquier miembro de la clase Mammalia: seres humanos y primates no humanos tales como chimpancés y otros simios y especies de monos; animales de granja tales como ganado, caballos, ovejas, cabras, cerdos; animales domésticos como conejos, perros y gatos; animales de laboratorio incluyendo roedores tales como ratas, ratones y cobayas. Los ejemplos de no mamíferos incluyen, entre otros, aves y peces. En una realización de los métodos y composiciones proporcionados en este documento, el mamífero es un ser humano.

Los términos "tratar", "tratando" o "tratamiento", y otros equivalentes gramaticales como se usan en este documento, incluyen aliviar, disminuir o mejorar una enfermedad o afección, prevenir síntomas adicionales, mejorar o prevenir las causas metabólicas subyacentes de los síntomas, inhibir la enfermedad o afección, por ejemplo, detener el desarrollo de la enfermedad o afección, aliviar la enfermedad o afección, causar la regresión de la enfermedad o afección, aliviar una afección causada por la enfermedad o afección, o detener los síntomas de la enfermedad o afección, y tienen la intención de incluir la profilaxis. Los términos incluyen además la consecución de un beneficio terapéutico y/o un beneficio profiláctico. Por beneficio terapéutico se entiende la erradicación o mejora del trastorno subyacente que se está tratando. También, se obtiene un beneficio terapéutico mediante la erradicación o mejora de uno o más de los síntomas fisiológicos asociados al trastorno subyacente de forma tal que se observe una mejora en el paciente, sin perjuicio de que el paciente todavía sufra el trastorno subyacente. Para beneficio profiláctico, las composiciones pueden administrarse a un paciente en riesgo de desarrollar una enfermedad particular, o a un paciente que informa uno o más de los síntomas fisiológicos de una enfermedad, aunque puede que no se haya realizado un diagnóstico de esta enfermedad.

El término “grupo protector” o "Pg" se refiere a un sustituyente que comúnmente se emplea para bloquear o proteger una cierta funcionalidad mientras hace reaccionar otros grupos funcionales en el compuesto. Por ejemplo, un "grupo protector de amino" es un sustituyente unido a un grupo amino que bloquea o protege la funcionalidad amino en el compuesto. Los grupos protectores de amino adecuados incluyen, entre otros, acetilo, trifluoroacetilo, t-butoxicarbonilo (BOC), benciloxicarbonilo (CBZ) y 9-fluorenilmetilenoxicarbonilo (Fmoc). De manera similar, un "grupo protector de hidroxi" se refiere a un sustituyente de un grupo hidroxi que bloquea o protege la funcionalidad hidroxi. Los grupos protectores adecuados incluyen, entre ellos, acetilo y sililo. Un "grupo protector de carboxi" hace referencia a un sustituyente del grupo carboxi que bloquea o protege la funcionalidad carboxi. Los grupos protectores de carboxilo usuales incluyen -CH<2>CH<2>SO<2>Ph, cianoetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, 2-(p-toluenesulfonil)etilo, 2-(p-nitrofenilsulfenil)etilo, 2-(difenilfosfino)-etilo y nitroetilo. Para encontrar una descripción general de grupos protectores y su uso, véase T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, Nueva York, 1991.

El término "grupo protector de NH" como se usa en este documento incluye, entre otros, tricloroetoxicarbonilo, tribromoetoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, para-nitrobencilcarbonilo, orto-bromobenciloxicarbonilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, fenilacetilo, formilo, acetilo, benzoílo, tercamiloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, para-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibencil-oxicarbonilo, 4-(fenilazo)-benciloxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, ftaloílo, succinilo, alanilo, leucilo, 1-adamantiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, 2-nitrofeniltio, metanosulfonilo, para-toluenosulfonilo, N,N-dimetilaminometileno, bencilideno, 2-hidroxibencilideno, 2-hidroxi-5-clorobencilideno, 2-hidroxi-1-naftilmetileno, 3-hidroxi-4-piridilmetileno, ciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclohexilideno, 2-etoxicarbonilciclopentilideno, 2-acetilciclohexilideno, 3,3-dimetil-5-oxiciclo-hexilideno, difenilfosforilo, dibencilfosforilo, 5-metil-2-oxo-2H-1,3-dioxol-4-il-metilo, trimetilsililo, trietilsililo y trifenilsililo.

El término "grupo protector de C(O)OH" como se usa en este documento incluye, entre otros, metilo, etilo, npropilo, isopropilo, 1, 1 -dimetilpropilo, n-butilo, terc-butilo, fenilo, naftilo, bencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, paranitrobencilo, para-metoxibencilo, bis(para-metoxifenil)metilo, acetilmetilo, benzoilmetilo, paranitrobenzoilmetilo, para-bromobenzoilmetilo, para-metanosulfonilbenzoilmetilo, 2-tetrahidropiranilo, 2-tetrahidrofuranilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-(trimetilsilil)etilo, acetoximetilo, propioniloximetilo, pivaloiloximetilo, ftalimidometilo, succinimidometilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, metoximetilo, metoxietoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, benciloximetilo, metiltiometilo, 2-metiltioetilo, feniltiometilo, 1,1-dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, tercbutildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo y terc-butilmetoxifenilsililo.

El término "grupo protector de OH o SH" como se usa en este documento incluye, entre otros, benciloxicarbonilo, 4-nitrobenciloxicarbonilo, 4-bromobenciloxicarbonilo, 4-metoxibenciloxicarbonilo, 3,4-dimetoxibenciloxicarbonilo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, 1,1-dimetilpropoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo, difenilmetoxicarbonilo, 2,2,2-tricloroetoxicarbonilo, 2,2,2-tribromoetoxicarbonilo, 2-(trimetilsilil)etoxicarbonilo, 2-(fenilsulfonil)etoxicarbonilo, 2-(trifenilfosfonio)etoxicarbonilo, 2-furfuriloxicarbonilo, 1-adamantiloxicarbonilo, viniloxicarbonilo, aliloxicarbonilo, 4-etoxi-1-naftiloxicarbonilo, 8-quinoliloxicarbonilo, acetilo, formilo, cloroacetilo, dicloroacetilo, tricloroacetilo, trifluoroacetilo, metoxiacetilo, fenoxiacetilo, pivaloílo, benzoílo, metilo, terc-butilo, 2,2,2-tricloroetilo, 2-trimetilsililetilo, 1,1 -dimetil-2-propenilo, 3-metil-3-butenilo, alilo, bencilo (fenilmetilo), para-metoxibencilo, 3,4-dimetoxibencilo, difenilmetilo, trifenilmetilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, metoximetilo, metiltiometilo, benciloximetilo, 2-metoxietoximetilo, 2,2,2-tricloroetoximetilo, 2-(trimetilsilil)etoximetilo, 1-etoxietilo, metanosulfonilo, para-toluenosulfonilo, trimetilsililo, trietilsililo, triisopropilsililo, dietilisopropilsililo, tercbutildimetilsililo, terc-butildifenilsililo, difenilmetilsililo y terc-butilmetoxifenilsililo.

Pueden existir isómeros geométricos en los presentes compuestos. Los compuestos de esta divulgación pueden contener dobles enlaces carbono-carbono o dobles enlaces carbono-nitrógeno en la configuración E o Z, donde el término "E" representa sustituyentes de orden superior en lados opuestos del doble enlace carbonocarbono o carbono-nitrógeno y el término "Z" representa sustituyentes de orden superior en el mismo lado del doble enlace carbono-carbono o carbono-nitrógeno según lo determinado por las Reglas de Prioridad de Cahn-Ingold-Prelog. Los compuestos de esta divulgación también pueden existir como una mezcla de isómeros "E" y "Z". Los sustituyentes alrededor de un cicloalquilo o heterocicloalquilo se designan como de configuración cis o trans. Además, la divulgación contempla los diversos isómeros y mezclas de los mismos que resultan de la disposición de sustituyentes alrededor de un sistema de anillo de adamantano. Dos sustituyentes alrededor de un solo anillo dentro de un sistema de anillo de adamantano se designan como de configuración relativa Z o E. Para ver ejemplos, véase C.D. Jones, M. Kaselj, R.N. Salvatore, W.J. le Noble J. Org. Chem. 1998, 63, 27582760.

Los compuestos de esta divulgación pueden contener átomos de carbono sustituidos asimétricamente en la configuración R o S, en la que los términos "R" y "S" son como se definen en las Recomendaciones de la IUPAC de 1974 para la Sección E, Estereoquímica fundamental, Pure Appl. Chem. (1976) 45, 13-10. Los compuestos que tienen átomos de carbono sustituidos asimétricamente con cantidades iguales de configuraciones R y S son racémicos en esos átomos de carbono. A los átomos con un exceso de una configuración sobre la otra se les asigna la configuración presente en mayor cantidad, preferiblemente un exceso de aproximadamente 85-90 %, más preferiblemente un exceso de aproximadamente 95-99 %, y aún más preferiblemente un exceso mayor de aproximadamente 99 %. Por consiguiente, esta divulgación incluye mezclas racémicas, estereoisómeros relativos y absolutos, y mezclas de estereoisómeros relativos y absolutos.

Compuestos enriquecidos o marcados con isótopos.

Los compuestos de la divulgación pueden existir en forma marcada o enriquecida con isótopos que contienen uno o más átomos que tienen una masa atómica o un número másico diferente de la masa atómica o el número másico que se encuentra más abundantemente en la naturaleza. Los isótopos pueden ser radioactivos o no radioactivos. Los isótopos de átomos como hidrógeno, carbono, nitrógeno, fósforo, azufre, flúor, cloro y yodo incluyen, entre otros,<2>H,<3>H,<13>C,<14>C,<15>N,<18>O,<32>P,<35>S,<18>F,<36>Cl, y<125>I. Los compuestos que contienen otros isótopos de estos y/u otros átomos están dentro del alcance de esta divulgación.

En otra realización, los compuestos marcados con isótopos contienen isótopos deuterio (<2>H), tritio (<3>H) o<14>C. Los compuestos marcados con isótopos de esta divulgación pueden prepararse mediante métodos generales bien conocidos por los expertos en la técnica. Dichos compuestos marcados con isótopos pueden prepararse fácilmente siguiendo los procedimientos descritos en los ejemplos y esquemas descritos en este documento, sustituyendo un reactivo marcado con un isótopo fácilmente disponible por un reactivo no marcado. En algunos casos, los compuestos pueden tratarse con reactivos marcados con isótopos para intercambiar un átomo normal con su isótopo; por ejemplo, el hidrógeno por deuterio puede intercambiarse mediante la acción de un ácido deuterado como D<2>SO<4>/D<2>O. Además de lo anterior, se describen procedimientos e intermediarios relevantes, por ejemplo, en Lizondo, J et al, Drugs Fut, 21(11), 1116 (1996); Brickner, S J et al., J Med Chem, 39(3), 673 (1996); Mallesham, B et al, Org Lett, 5(7), 963 (2003); Publicaciones PCT WO1997010223, WO2005099353, WO1995007271, WO2006008754; Patentes de EE. UU. N.° 7538189; 7534814; 7531685; 7528131; 7521421; 7514068; 7511013; y Publicaciones de solicitudes de patente de EE. UU. N.° 20090137457; 20090131485; 20090131363; 20090118238; 20090111840; 20090105338; 20090105307; 20090105147; 20090093422; 20090088416; y 20090082471.

Los compuestos marcados con isótopos de la divulgación se pueden utilizar como estándares para determinar la eficacia de los inhibidores de BTK en ensayos de unión. Los compuestos que contienen isótopos se han utilizado en la investigación farmacéutica para investigar el destino metabólico in vivo de los compuestos mediante la evaluación del mecanismo de acción y la vía metabólica del compuesto original marcado sin isótopos (Blake et al. J. Pharm. Sci. 64, 3, 367-391 (1975)). Estos estudios metabólicos son importantes para el diseño de fármacos terapéuticos seguros y efectivos, ya sea porque el compuesto activo in vivo administrado al paciente o porque los metabolitos producidos a partir del compuesto original resultan tóxicos o cancerígenos (Foster et al., Advances in Drug Research Vol. 14, págs. 2-36, Academic Press, Londres, 1985; Kato et al, J. Labelled Comp. Radiopharmaceut., 36(10):927-932 (1995); Kushner et al., Can. J. Physiol. Pharmacol, 77, 79 88 (1999).

Además, los fármacos que contienen isótopos no radiactivos, como los fármacos deuterados denominados "fármacos pesados", se pueden utilizar para el tratamiento de enfermedades y afecciones relacionadas con la actividad de BTK. Aumentar la cantidad de un isótopo presente en un compuesto por encima de su abundancia natural se denomina enriquecimiento. Los ejemplos de la cantidad de enriquecimiento incluyen desde aproximadamente 0,5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 16, 21, 25, 29, 33, 37, 42, 46, 50, 54, 58, 63, 67, 71, 75, 79, 84, 88, 92, 96, hasta aproximadamente 100 mol %. Se ha logrado reemplazar hasta aproximadamente el 15 % de un átomo normal por un isótopo pesado y mantenerlo por un período de días a semanas en mamíferos, incluidos roedores y perros, con efectos adversos mínimos observados (Czajka D M y Finkel A J, Ann. N.Y Acad. Sci. 1960 84: 770; Thomson J F, Ann. New York Acad. Sci 1960 84: 736; Czakja D M et al., Am. J. Physiol. 1961 201 : 357). Se encontró que la reposición aguda de hasta un 15 %-23 % en fluidos humanos con deuterio no causaba toxicidad (Blagojevic N et al. en "Dosimetry & Treatment Planning for Neutron Capture Therapy", Zamenhof R, Solares G y Harling O Eds. 1994. Advanced Medical Publishing, Madison Wis. pag.125-134; Diabetes Metab. 23: 251 (1997)).

El marcado con isótopos estables de un fármaco puede alterar sus propiedades fisicoquímicas, como el pKa y la solubilidad lipídica. Estos efectos y alteraciones pueden afectar la respuesta farmacodinámica de la molécula del fármaco si la sustitución isotópica afecta una región involucrada en una interacción ligando-receptor. Si bien algunas de las propiedades físicas de una molécula marcada con un isótopo estable son diferentes de las de una no marcada, las propiedades químicas y biológicas son las mismas, con una excepción importante: debido a la mayor masa del isótopo pesado, cualquier enlace que involucre al isótopo pesado y otro átomo será más fuerte que el mismo enlace entre el isótopo ligero y ese átomo. En consecuencia, la incorporación de un isótopo en un sitio de metabolismo o transformación enzimática ralentizará dichas reacciones alterando potencialmente el perfil farmacocinético o la eficacia relativa al compuesto no isotópico.

En una realización (1), esta divulgación proporciona un compuesto de fórmula (II)

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde:

el anillo Q1 se selecciona entre arilo y heteroarilo, en donde arilo y heteroarilo están cada uno no sustituidos o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente entre R<X>;

el anillo Q2 se selecciona entre cicloalquilo C<3-10>, heterociclilo, arilo y heteroarilo, en donde cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno no sustituidos o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente entre R<X>;

L se selecciona entre un enlace, -(CR<C1>R<D1>)<t>-, -C(O)-, -O-, -(CR<C1>R<D1>)<t>O-, -O(CR<C1>R<D1>)<t>-, -S-, -S(O)<r>-, -(CR<C1>R<D1>)<t>S-, -S(CR<C1>R<D1>)<t>-, -N(R<A1>)-, -N(R<A1>)C(O)-, -C(O)N(R<A1>)-, -N(R<A1>)C(O)O-, -OC(O)N(R<A1>)-, -N(R<A1>)C(O)N(R<B1>)-, -N(R<A1>)S(O)<2>-, -S(O)<2>N(R<A1>)- y -N(R<A1>)S(O)<2>N(R<B1>)-;

W se selecciona entre -C(O)-, -OC(O)-, -NR<A1>C(O)-, -C(=S)-, -S(O)<r>-, -OS(O)<r>- y -N(R<A1>)S(O)<r>-;

Y se selecciona entre N y CR<6>;

R<1>se selecciona entre hidrógeno, alquilo C<1-10>, cicloalquilo C<3-10>, cicloalquil C<3-10>-alquilo C<1-4>, heterociclilo, heterociclil-alquilo C<1-4>, arilo, aril -alquilo C<1-4>, heteroarilo, heteroaril-alquilo C<1-4>, en donde alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno no sustituidos o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente entre R<X>;

cada R<2>se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C<1-10>, alqueniloC<2-10>, alquinilo C<2-10>, cicloalquilo C<3-10>, cicloalquil C<3-10>-alquilo C<1-4>, heterociclilo, heterociclil-alquilo C<1-4>, arilo, aril-alquilo C<1-4>, heteroarilo, heteroarilalquilo C<1-4>, CN, NO<2>,-NR<A2>R<B2>,-OR<A2>, -C(O)R<A2>,-C(=NR<E2>)R<A2>, -C(=N-OR<B2>)R<A2>, -C(O)OR<A2>, -OC(O)R<A2>, -C(O)NR<A2>R<B2>,-NR<A2>C(O)R<B2>,-C(=NR<E2>)NR<A2>R<B2>, -NR<A2>C(=NR<E2>)R<B2>, -OC(O)NR<A2>R<B2>, -NR<A2>C(O)OR<B2>, -NR<A2>C(O)NR<A2>R<B2>, -NR<A2>C(S)NR<A2>R<B2>, -NR<A2>C(=NR<E2>)NR<A2>R<B2>, -S(O)<r>R<A2>, -S(O)(=NR<E2>)R<B2>, -N=S(O)R<A2>R<B2>, -S(O)<2>OR<A2>, -OS(O)<2>R<A2>, -NR<A2>S(O)<r>R<B2>, -NR<A2>S(O)(=NR<E2>)R<B2>, -S(O)<r>NR<A2>R<B2>, -S(O)(=NR<E2>)NR<A2>R<B2>, -NR<A2>S(O)<2>NR<A2>R<B2>, -NR<A2>S(O)(=NR<E2>)NR<A2>R<B2>, -P(O)R<A2>R<B2>y -P(O)(OR<A2>)(OR<B2>), donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno no sustituidos o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente entre R<X>;

R<3>se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C<1-10>, cicloalquilo C<3-10>, cicloalquil C<3-10>-alquilo C<1-4>, heterociclilo y heterociclil -alquilo C<1-4>, en donde alquilo, cicloalquilo y heterociclilo, están cada uno no sustituidos o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente entre R<X>;

R<5>se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C<1-10>, cicloalquilo C<3-10>, cicloalquil C<3-10>-alquilo C<1-4>, heterociclilo, heterociclil -alquilo C<1-4>, arilo, aril -alquilo C<1-4>, heteroarilo, heteroaril -alquilo C<1-4>, en donde alquilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno no sustituidos o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente entre R<X>;

R<4>se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C<1-10>, cicloalquilo C<3-10>, cicloalquil C<3-10>-alquilo C<1-4>, heterociclilo y heterociclil -alquilo C<1-4>, en donde alquilo, cicloalquilo y heterociclilo, están cada uno no sustituidos o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente entre R<X>;

o R<3>y R<4>tomados juntos forman un enlace;

R<6>se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>, alquinilo C<2-10>, cicloalquilo C<3-10>, cicloalquil C<3-10>-alquilo C<1-4>, heterociclilo, heterociclil-alquilo C<1-4>, arilo, aril-alquilo C<1-4>, heteroarilo, heteroarilalquilo C<1-4>, CN, NO<2>,-NR<A3>R<B3>,-OR<A3>, -C(O)R<A3>,-C(=NR<E3>)R<A3>, -C(=N-OR<B3>)R<A3>,-C(O)OR<A3>, -OC(O)R<A3>, -C(O)NR<A3>R<B3>, -NR<A3>C(O)R<B3>,-C(=NR<E3>)NR<A3>R<B3>, -NR<A3>C(=NR<E3>)R<B3>, -OC(O)NR<A3>R<B3>, -NR<A3>C(O)OR<B3>, -NR<A3>C(O)NR<A3>R<B>3, -NR<A3>C(S)NR<A3>R<B3>, -NR<A3>C(=NR<E3>)NR<A3>R<B3>, -S(O)<r>R<A3>, -S(O)(=NR<E3>)R<B3>, -N=S(O)R<A3>R<B3>, -S(O)<2>OR<A3>, -OS(O)<2>R<A3>, -NR<A3>S(O)<r>R<B3>, -NR<A3>S(O)(=NR<E3>)R<B3>, -S(O)<r>NR<A3>R<B3>, -S(O)(=NR<E3>)NR<A3>RB<3>, -NR<A3>S(O)<2>NR<A3>R<B3>, -NR<A3>S(O)(=NR<E3>)NR<A3>R<B3>-P(O)R<A3>R<B3>y -P(O)(OR<A3>)(OR<B3>), donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno no sustituidos o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente entre R<X>;

cada R<A1>, R<A2>, R<A3>, R<B1>, R<B2>y R<B3>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>, alquinilo C<2-10>, cicloalquilo C<3-10,>cicloalquil C<3-10>alquilo C<1-4>, heterociclilo, heterociclil-alquilo C<1-4>, arilo, aril- alquilo C<1-4>, heteroarilo y heteroaril-alquilo C<1-4>, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno no sustituidos o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente entre R<X>;

o cada "R<A1>y R<B1>", "R<A2>y R<B2>" o "R<A3>y R<B3>" junto con el(los) átomo(s) al(los) que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 12 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno, y opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 grupos R<X>;

cada R<C1>y R<D1>se selecciona entre hidrógeno, halógeno, alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>, alquinilo C<2-10>, cicloalquilo C<3-10>, cicloalquil C<3-10>-alquilo C<1-4>, heterociclilo, heterociclil-alquilo C<1-4>, arilo, aril -alquilo C<1-4>, heteroarilo, heteroaril-alquilo C<1-4>, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno no sustituidos o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente entre R<X>;

o R<C1>y R<D1>junto con el(los) átomo(s) de carbono al(a los) que están unidos forman un anillo de 3 a 12 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno y opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R<X>;

cada R<E2>y R<E3>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1-10>, CN, NO<2>, -OR<a1>, -SR<a1>, -S(O)<r>R<a1>, -C(O)R<a1>, -C(O)OR<a1>, -C(O)NR<a1>R<b1>y -S(O)<r>NR<a1>R<b1>;

cada R<X>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>, alquinilo C<2-10>, cicloalquilo C<3-10>, cicloalquil C<3-10>-alquilo C<1-4>, heterociclilo, heterociclil-alquilo C<1-4>, arilo, aril-alquilo C<1-4>, heteroarilo, heteroaril-alquilo C<1-4>, halógeno, CN, NO<2>, -(CR<c1>R<d1>)<t>NR<a1>R<b1>, -(CR<c1>R<a1>)<t>OR<b1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>C(O)R<a1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>C(=NR<e1>)R<a1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>C(=N-OR<b1>)R<a1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>C(O)OR<b1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>OC(O)R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>C(O)NR<a1>R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>NR<a1>C(O)R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>C(=NR<e1>)NR<a1>R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>NR<a1>C(=NR<e1>)R<b1>, -(CR<c1>R<a1>)<t>OC(O)NR<a1>R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>NR<a1>C(O)OR<b1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>NR<a1>C(O)NR<a1>R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>NR<a1>C(S)NR<a1>R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>NR<a1>C(=NR<e1>)NR<a1>R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>S(O)<r>R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>S(O)(=NR<e1>)R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>N=S(O)R<a1>R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>S(O)<2>OR<b1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>OS(O)<2>R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>NR<a1>S(O)<r>R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>NR<a1>S(O)(=NR<e1>)R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>S(O)<r>NR<a1>R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>S(O)(=NR<e1>)NR<a1>R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>NR<a1>S(O)<2>NR<a1>R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>NR<a1>S(O)(=NR<e1>)NR<a1>R<b1>, -(CR<c1>R<d1>)<t>P(O)R<a1>R<b1>y -(CR<c1>R<d1>)<t>P(O)(OR<a1>)(OR<b1>), en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo son cada uno no sustituidos o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente entre R<Y>;

cada R<a1>y cada R<b1>se selecciona entre hidrógeno, alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>, alquinilo C<2-10>, cicloalquilo C<3-10>, cicloalquil C<3-10>-alquilo C<1-4>, heterociclilo, heterociclil-alquilo C<1-4>, arilo, aril-alquilo C<1-4>, heteroarilo, heteroaril -alquilo C<1-4>, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno no sustituidos o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente entre R<Y>;

o R<a1>y R<b1>junto con el(los) átomo(s) al(los) que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 12 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre, nitrógeno y fósforo, y opcionalmente sustituidos con 1,2 o 3 grupos R<Y>;

cada R<c1>y cada R<d1>se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno, alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>, alquinilo C<2-10>, cicloalquilo C<3-10>, cicloalquil C<3-10>-alquilo C<1-4>, heterociclilo, heterociclil -alquilo C<1-4>, arilo, aril -alquilo C<1-4>, heteroarilo y heteroaril-alquilo C<1-4>, en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno no sustituidos o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente entre R<Y>;

o R<c1>y R<d1>junto con el(los) átomo(s) de carbono al (a los) que están unidos forman un anillo de 3 a 12 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre y nitrógeno y opcionalmente sustituidos con 1, 2 o 3 grupos R<Y>;

cada R<e1>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1-10>, cicloalquilo C<3-10>, cicloalquil C<3-10>-alquilo C<1-4>, CN, NO<2>, -OR<a2>, -SR<a2>, -S(O<) r>R<a2>, -C(O)R<a2>, -C(O)OR<a2>, -S(O)<r>NR<a2>R<b2>y -C(O)NR<a2>R<b2>;

cada R<Y>se selecciona independientemente entre alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>, alquinilo C<2-10>, cicloalquilo C<3-10>, cicloalquil C<3-10>-alquilo C<1-4>, heterociclilo, heterociclil-alquilo C<1-4>, arilo, aril-alquilo C<1-4>, heteroarilo, heteroarilalquilo C<1-4>, halógeno, CN, NO<2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>NR<a2>R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>OR<b2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>C(O)R<a2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>C(=NR<e2>)R<a2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>C(=N-OR<b2>)R<a2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>C(O)OR<b2>-(CR<c2>R<d2>)<t>OC(O)R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>C(O)NR<a2>R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>NR<a2>C(O)R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>C(=NR<e2>)NR<a2>R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>NR<a2>C(=NR<e2>)R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>OC(O)NR<a2>R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>NR<a2>C(O)OR<b2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>NR<a2>C(O)NR<a2>R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>NR<a2>C(S)NR<a2>R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>NR<a2>C(=NR<e2>)NR<a2>R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>S(O)<r>R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>S(O)(=NR<e2>)R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>N=S(O)R<a2>R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>S(O)<2>OR<b2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>OS(O)<2>R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>NR<a2>S(O)<r>R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>NR<a2>S(O)(=NR<e2>)R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>S(O)<r>NR<a2>R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>S(O)(=NR<e2>)NR<a2>R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>NR<a2>S(O)<2>NR<a2>R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>NR<a2>S(O)(=NR<e2>)NR<a2>R<b2>, -(CR<c2>R<d2>)<t>P(O)R<a2>R<b2>y -(CR<c2>R<d2>)<t>P(O)(OR<a2>)(OR<b2>), en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo son cada uno no sustituidos o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente entre OH, CN, amino, halógeno, alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>, alquinilo C<2-10>, cicloalquilo C<3-10>, alcoxi C<1-10>, cicloalcoxi C<3-10>, alquiltio C<1-10>, cicloalquiltio C<3-10>, alquilamino C<1-10>, cicloalquilamino C<3-10>y di(alquil C<1-10>)amino;

cada R<a2>y cada R<b2>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>, alquinilo C<2-10>, cicloalquilo C<3-10>, cicloalquil C<3-10>-alquilo C<1-4>, alcoxi C<1-10>, cicloalcoxi C<3-10>, alquiltio C<1-10>, cicloalquiltio C<3-10>, alquilamino C<1-10>, cicloalquilamino C<3-10>, di(alquil C<1-10>)amino, heterociclilo, heterociclilalquilo C<1-4>, arilo, aril-alquilo C<1-4>, heteroarilo y heteroaril-alquilo C<1-4>, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, alquiltio, cicloalquiltio, alquilamino, cicloalquilamino, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno sin sustituir o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente entre halógeno, CN, alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>, alquinilo C<2-10>, cicloalquilo C<3-10>, OH, alcoxi C<1-10>, cicloalcoxi C<3-10>, alquiltio C<1-10>, cicloalquiltio C<3-10>, amino, alquilamino C<1-10>, cicloalquilamino C<3-10>y di(alquil C<1-10>)amino;

o R<a2>y R<b2>junto con el(los) átomo(s) al (a los) que están unidos forman un anillo heterocíclico de 4 a 12 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre, nitrógeno y fósforo, y opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes, seleccionados independientemente entre halógeno, CN, alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>, alquinilo C<2-10>, cicloalquilo C<3-10>, OH, alcoxi C<1-10>, cicloalcoxi C<3-10>, alquiltio C<1-10>, cicloalquiltio C<3-10>, amino, alquilamino C<1-10>, cicloalquilamino C<3-10>y di(alquil C<1-10>) amino;

cada R<c2>y cada R<d2>se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>, alquinilo C<2-10>, cicloalquilo C<3-10>, cicloalquil C<3-10>-alquilo C<1-4>, alcoxi C<1-10>, cicloalcoxi C<3-10>, alquiltio C<1-10>, cicloalquiltio C<3-10>, alquilamino C<1-10>, cicloalquilamino C<3-10>, di(alquil C<1-10>)amino, heterociclilo, heterociclilalquilo C<1-4>, arilo, aril-alquilo C<1-4>, heteroarilo y heteroaril-alquilo C<1-4>, donde alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, alcoxi, cicloalcoxi, alquiltio, cicloalquiltio, alquilamino, cicloalquilamino, heterociclilo, arilo y heteroarilo están cada uno sin sustituir o sustituidos con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente entre halógeno, CN, alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>, alquinilo C<2-10>, cicloalquilo C<3-10>, OH, alcoxi C<1-10>, cicloalcoxi C<3-10>, alquiltio C<1-10>, cicloalquiltio C<3-10>, amino, alquilamino C<1-10,>cicloalquilamino C<3-10>y di(alquil C<1-10>)amino;

o R<c2>y R<d2>junto con el(los) átomo(s) al (a los) que están unidos forman un anillo heterocíclico de 3 a 12 miembros que contiene 0, 1 o 2 heteroátomos adicionales seleccionados independientemente entre oxígeno, azufre, nitrógeno y fósforo, y opcionalmente sustituidos con 1 o 2 sustituyentes, seleccionados independientemente entre halógeno, CN, alquilo C<1-10>, alquenilo C<2-10>, alquinilo C<2-10>, cicloalquilo C<3-10>, OH, alcoxi C<1-10>, cicloalcoxi C<3-10>, alquiltio C<1-10>, cicloalquiltio C<3-10>, amino, alquilamino C<1-10>, cicloalquilamino C<3-10>y di(alquil C<1-10>) amino;

cada R<e2>se selecciona independientemente entre hidrógeno, CN, NO<2>, alquilo C<1-10>, cicloalquilo C<3-10>, cicloalquil C<3-10>-alquilo C<1-4>, alcoxi C<1-10>, cicloalcoxi C<3-10>, -C(O) alquilo C<1-4>, -C(O) cicloalquilo C<3-10>, -C(O)O alquilo C<1-4>, -C(O)Ocicloalquilo C<3-10>, -C(O) N(alquilo C<1-4>)<2>, -C(o)N(cicloalquilo C<3-10>)<2>, -S(O)<2>alquilo C<1-4>, -S(O)<2>cicloalquilo C<3-10>, -S(O)<2>N(alquilo C<1-4>)<2>y -S(O)<2>N(cicloalquilo C<3-10>)<2>;

n se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4;

p se selecciona entre 0, 1 y 2;

cada r se selecciona independientemente entre 1 y 2;

cada t se selecciona independientemente entre 1, 2, 3 y 4.

En otra realización (2), la divulgación proporciona un compuesto de la realización(1)o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es N.

En otra realización (3), la divulgación proporciona un compuesto de la realización(1)o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es CR6

En otra realización (4), la divulgación proporciona un compuesto de la realización (3) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde Y es CH.

En otra realización (5), la divulgación proporciona un compuesto de cualquiera de las realizaciones (1)-(4) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L se selecciona entre -O-, -S- y -C(O)N(RA1)-, En otra realización (6), la divulgación proporciona un compuesto de la realización (5) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L se seleccionar entre -O- y -C(O)NH-.

En otra realización (7), la divulgación proporciona un compuesto de la realización (6) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es -O-.

En otra realización (8), la divulgación proporciona un compuesto de cualquiera de las realizaciones (1)-(7) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo Q1 se selecciona entre arilo y heteroarilo, en donde arilo y heteroarilo están independientemente no sustituidos o sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado independientemente entre RX.

En otra realización (9), la divulgación proporciona un compuesto de cualquiera de la realización (8) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo Q1 se selecciona entre fenilo y piridinilo, en donde fenilo y piridinilo están independientemente no sustituidos o sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado independientemente entre RX.

En otra realización (10), la divulgación proporciona un compuesto de cualquiera de la realización (9) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo Q1 se selecciona entre fenilo y piridinilo, en donde fenilo y piridinilo están independientemente no sustituidos o sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado independientemente entre halógeno.

En otra realización (11), la divulgación proporciona un compuesto de cualquiera de las Realizaciones (1)-(10) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto de fórmula (II) tiene la estructura de Fórmula (I), en donde la subestructura

en la Fórmula (II) es

en la Fórmula (I), en donde el símbolojwuindica el punto de unión al resto de la molécula.

En otra realización (12), la divulgación proporciona un compuesto de cualquiera de las realizaciones (1)-(11) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es hidrógeno.

En otra realización (13), la divulgación proporciona un compuesto de cualquiera de las realizaciones (1)-(12) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es hidrógeno.

En otra realización (14), la divulgación proporciona un compuesto de cualquiera de las realizaciones (1)-(13) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde p es 0.

En otra realización (15), la divulgación proporciona un compuesto de cualquiera de las realizaciones (1)-(14) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo Q2 es heterociclilo, en donde el heterociclilo no está sustituido o está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente de RX. En otra realización (16), la divulgación proporciona un compuesto de la realización (15) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo Q2 se selecciona entre azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo, en donde azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo están cada uno independientemente no sustituidos o sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado independientemente entre RX.

En otra realización (17), la divulgación proporciona un compuesto de cualquiera de las realizaciones (1)-(16) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es -C(O)-.

En otra realización (18), la divulgación proporciona un compuesto de cualquiera de las realizaciones (15)-(16) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es -C(O)- y la unión de W a Q2 es a través de N.

En otra realización (19), la divulgación proporciona un compuesto de cualquiera de las realizaciones (1)-(18) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 y R5 son hidrógeno.

En otra realización (20), la divulgación proporciona un compuesto de la realización (19) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 se selecciona entre hidrógeno, alquilo C<1-10>y heterociclilo, en donde alquilo y heterociclilo están cada uno no sustituidos o sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado independientemente entre RX.

En otra realización (21), la divulgación proporciona un compuesto de la realización (20) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 se selecciona entre hidrógeno, metoximetilo, dimetilaminometilo y azetidinilo, en donde azetidinilo no está sustituido o está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente entre RX.

En otra realización (22), la divulgación proporciona un compuesto de la realización (21) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde RX se selecciona entre metilo y etilo.

En otra realización (23), la divulgación proporciona un compuesto de cualquiera de las realizaciones (1)-(18) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R3 y R4 tomados juntos forman un enlace, y R5 es alquilo C<1>-<10>.

En otra realización (23), la divulgación proporciona un compuesto de la realización (23) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R5 es metilo.

En otra realización (24), la divulgación proporciona un compuesto seleccionado entre

3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,

7-amino-3-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-1-(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,

3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H -pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 7-amino-3-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-1-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona,

3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4 -d]piridazin-4-ona,

7-amino-3-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-1-(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pi ridazin-4-ona, 3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H -pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona, 7-amino-3-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-1-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona,

(S)-3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[ 2,3-d]piridazin-4-ona,

(R) -3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[ 2,3-d]piridazin-4-ona, (S) -3-(1-acr¡lo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2, 3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, (R)-3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡ridazm-4-ona,

(R) -3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ridazm-4-ona, (S) -3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4 -d]p¡r¡daz¡n-4-ona, (R) -3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ridazm-4-ona, (S) -3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ridazm-4-ona, (S)-3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H -p¡rrolo[ 2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, (S)-3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(3-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo [ 2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, (S)-3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(4-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H -p¡rrolo[ 2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, (S)-3-(1-acr¡lo¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-7-am¡no-1-(4-(2,3-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro -4H-p¡rrolo[2,3-d]pmdazm-4-ona,

(S)-3-(1-acr¡lo¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-7-am¡no-1-(4-(2,6-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, (S)-3-(1-acr¡lo¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-7-am¡no-1-(4-(3,5-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[ 2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(R)-3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[ 2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, (R)-3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(3-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[ 2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, (R)-3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(4-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[ 2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, (R)-3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2,3-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro -4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(R)-3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2,6-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro -4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(R) -3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(3,5-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[ 2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(S) -3-(1-acr¡lo¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)-7-am¡no-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, (S)-3-(1-acnlo¡lp¡pendm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(3-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dm-4H-p¡rmlo[2,3-d]p¡ndazm-4-ona, (S)-3-(1-acr¡lo¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)-7-am¡no-1-(4-(4-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, (S)-3-(1-acr¡lo¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)-7-am¡no-1-(4-(2,3-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, (S)-3-(1-acr¡lo¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)-7-am¡no-1-(4-(2,6-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, (S)-3-(1-acr¡lo¡lp¡perld¡n-3-¡l)-7-am¡no-1-(4-(3,5-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, (R)-3-(1-acr¡lo¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)-7-am¡no-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d7p/r/daz/n-4-ona, (R)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(3-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡ridazm-4-ona, (R)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(4-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡ridazm-4-ona, (R)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2,3-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]pmdazm-4-ona,

(R)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2,6-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]pmdazm-4-ona,

(R)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(3,5-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]pmdazm-4-ona,

(R)-3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H -p¡razolo[3,4-d]pmdaz¡n-4-ona, (R)-3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(3-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H -p¡razolo[3,4-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, (R)-3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(4-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H -p¡razolo[3,4-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, (R)-3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2,3-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ r¡daz¡n-4-ona,

(R)-3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2,6-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ r¡daz¡n-4-ona,

(R) -3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(3,5-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ r¡daz¡n-4-ona,

(S) -3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H -p¡razolo[3,4-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, (S)-3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(3-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H -p¡razolo[3,4-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, (S)-3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-am¡no-1-(4-(4-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H -p¡razolo[3,4-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, (S)-3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-am¡no-1-(4-(2,3-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ r¡daz¡n-4-ona,

(S)-3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-am¡no-1-(4-(2,6-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ r¡daz¡n-4-ona,

(S)-3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-am¡no-1-(4-(3,5-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ r¡daz¡n-4-ona,

(R)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ridazm-4-ona, (R)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(3-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ridazm-4-ona, (R)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-am¡no-1-(4-(4-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ridazm-4-ona, (R)-3-(1-acr¡lo¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)-7-am¡no-1-(4-(2,3-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(R)-3-(1-acr¡lo¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)-7-am¡no-1-(4-(2,6-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(R) -3-(1-acr¡lo¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)-7-am¡no-1-(4-(3,5-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(S) -3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]pmdaz¡n-4-ona, (S)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(3-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]pmdaz¡n-4-ona, (S)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(4-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]pmdazm-4-ona, (S)-3-(1-acr¡lo¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)-7-am¡no-1-(4-(2,3-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡ razolo[3,4-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(S)-3-(1-acr¡lo¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)-7-am¡no-1-(4-(2,6-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡ razolo[3,4-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(S)-3-(1-acrilo¡lp¡perldm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(3,5-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡ razolo[3,4-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(R)-7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ridazm-4-ona, (S)-7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ ridazin-4-ona, (S)-7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]pmdazm-4-ona, (R)-7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]pmdazm-4-ona, (R) -7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡peridm-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ r¡daz¡n-4-ona, (S) -7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ r¡daz¡n-4-ona, (S)-7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡peridm-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]pmdazm-4-ona, (R)-7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]pmdazm-4-ona, (R) -7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ r¡daz¡n-4-ona,

(S) -7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ r¡daz¡n-4-ona,

(S)-7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]pmdazm-4-ona,

(R)-7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]pmdazm-4-ona,

(R) -7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡peridm-3-¡l)-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ r¡daz¡n-4-ona,

(S) -7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡peridm-3-¡l)-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ r¡daz¡n-4-ona,

(S)-7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡peridm-3-¡l)-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]pmdazm-4-ona,

(R)-7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡peridm-3-¡l)-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]pmdazm-4-ona,

(R) -7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-(2,6-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(S) -7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-(2,6-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(S)-7-am¡no-3-(1-(but-2-¡no¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1-(4-(2,6-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(R)-7-am¡no-3-(1-(but-2-¡no¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1-(4-(2,6-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(R) -7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡peridm-3-¡l)-1-(4-(2,6-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(S) -7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡peridm-3-¡l)-1-(4-(2,6-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(S)-7-am¡no-3-(1-(but-2-¡no¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)-1-(4-(2,6-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(R)-7-am¡no-3-(1-(but-2-¡no¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)-1-(4-(2,6-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(R)-4-(7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-4-oxo-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razolo[3,4-d] pmdazm-1-¡l)-W-(p¡ridm-2-¡l)benzam¡da,

(R)-4-(3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-4-oxo-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razolo[3,4-d]pmdazm-1-¡l)-N-(pmdm-2il)benzamida,

(S,£)-7-ammo-3-(1-(4-metox¡but-2-eno¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]pmdazm-4-ona,

(S,£)-7-ammo-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-3-(1-(4-metox¡but-2-eno¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(S,£)-7-ammo-3-(1-(4-(d¡met¡lammo)but-2-eno¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(S,£)-7-ammo-3-(1-(4-(d¡met¡lammo)but-2-eno¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

7-ammo-3-((S)-1-((£)-3-((£)-azet¡dm-2-¡l)acrilo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

7-ammo-3-((S)-1-((£)-3-((£)-azet¡dm-2-¡l)acrilo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

7-ammo-3-((S)-1-((£)-3-((£)-azet¡dm-2-¡l)acrilo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

7-ammo-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-3-((S)-1-((£)-3-((£)-1-met¡lazet¡dm-2-¡l)acrilo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

7-ammo-3-((S)-1-((£)-3-((£)-1-et¡lazet¡dm-2-¡l)acrilo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

7-ammo-3-((S)-1-((£)-3-((£)-1-et¡lazet¡dm-2-¡l)acrilo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(S,£)-7-ammo-3-(1-(4-metox¡but-2-eno¡l)p¡peridm-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]pmdazm-4-ona,

(S,£)-7-ammo-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-3-(1-(4-metox¡but-2-eno¡l)p¡peridm-3-¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(S,£)-7-ammo-3-(1-(4-(d¡met¡lammo)but-2-eno¡l)p¡peridm-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(S,£)-7-ammo-3-(1-(4-(d¡met¡lammo)but-2-eno¡l)p¡peridm-3-¡l)-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

7-ammo-3-((S)-1-((£)-3-((£)-azet¡dm-2-¡l)acrilo¡l)p¡peridm-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

7-ammo-3-((S)-1-((£)-3-((£)-1-et¡lazet¡dm-2-¡l)acrilo¡l)p¡peridm-3-¡l)-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

7-ammo-3-((S)-1-((£)-3-((£)-1-met¡lazet¡dm-2-¡l)acrilo¡l)p¡peridm-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

7-ammo-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-3-((S)-1-((£)-3-((£)-1-met¡lazet¡dm-2-¡l)acrilo¡l)p¡peridm-3-¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

7-ammo-3-((S)-1-((£)-3-((£)-1-et¡lazet¡dm-2-¡l)acrilo¡l)p¡peridm-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

7-ammo-3-((S)-1-((£)-3-((£)-1-et¡lazet¡dm-2-¡l)acrilo¡l)p¡peridm-3-¡l)-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

3-(1-acrilo¡lazet¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]pmdazm-4-ona, 3-(1-acrilo¡lp¡peridm-4-¡l)-7-ammo-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d ]p¡r¡daz¡n-4-ona, 3-(1-acr¡lo¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7-am¡no-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

3- (1-acr¡lo¡lazet¡d¡n-3-¡l)-7-am¡no-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrol[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(S)-3-(1-acr¡lo¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-7-am¡no-1-(4-(2,5-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[ 2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(S)-3-(1-acr¡lo¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-7-am¡no-1-(4-(2-fluorofenox¡-3-d)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[ 2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona,

(S)-7-am¡no-3-(1-(but-2-¡no¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1-(4-(2-fluorofenox¡-3-d)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4- ona,

y sales farmacéut¡camente aceptables de los m¡smos.

En otra real¡zac¡ón (25) la d¡vulgac¡ón proporc¡ona una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende un compuesto de cualqu¡era de las real¡zac¡ones (1) a (25), o sales farmacéut¡camente aceptables del mismo y al menos un portador farmacéut¡camente aceptable.

En otra real¡zac¡ón (26), la d¡vulgac¡ón proporc¡ona un método para tratar, mejorar o preven¡r una afecc¡ón que responde a la ¡nh¡b¡c¡ón de BTK, que comprende adm¡n¡strar a un sujeto que neces¡ta d¡cho tratam¡ento una cant¡dad ef¡caz de un compuesto de cualqu¡era de las real¡zac¡ones ( i) a (25), o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo, o de al menos una compos¡c¡ón farmacéut¡ca del mismo, y opc¡onalmente en comb¡nac¡ón con un segundo agente terapéut¡co.

En otra real¡zac¡ón (27), la d¡vulgac¡ón proporc¡ona el uso de un compuesto de cualqu¡era de las real¡zac¡ones (1) a (25) o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo en la preparac¡ón de un med¡camento para tratar un trastorno prol¡ferat¡vo celular.

En otro de sus aspectos, se proporc¡ona un k¡t que comprende un compuesto d¡vulgado en este documento, o una de sus sales farmacéut¡camente aceptables; e ¡nstrucc¡ones que comprenden una o más formas de ¡nformac¡ón selecc¡onadas del grupo que cons¡ste en ¡nd¡car un estado de enfermedad para el cual se debe adm¡n¡strar la compos¡c¡ón, ¡nformac¡ón de almacenamiento para la compos¡c¡ón, ¡nformac¡ón de dos¡f¡cac¡ón e ¡nstrucc¡ones sobre cómo adm¡n¡strar la compos¡c¡ón. En una var¡ac¡ón part¡cular, el k¡t comprende el compuesto en una forma de dos¡s múlt¡ples.

En otro de sus aspectos, se proporc¡ona un artículo de fabr¡cac¡ón que comprende un compuesto d¡vulgado en este documento, o una de sus sales farmacéut¡camente aceptables; y mater¡ales de envasado. En una var¡ac¡ón, el mater¡al de embalaje comprende un rec¡p¡ente para albergar el compuesto. En una var¡ac¡ón part¡cular, el rec¡p¡ente comprende una et¡queta que ¡nd¡ca uno o más m¡embros del grupo que cons¡ste en un estado de enfermedad para el cual se debe adm¡n¡strar el compuesto, ¡nformac¡ón de almacenamiento, ¡nformac¡ón de dos¡f¡cac¡ón y/o ¡nstrucc¡ones sobre cómo adm¡n¡strar el compuesto. En otra var¡ac¡ón, el artículo fabr¡cado comprende el compuesto en una forma de dos¡s múlt¡ple.

En otro de sus aspectos, se proporc¡ona un método terapéut¡co que comprende adm¡n¡strar un compuesto d¡vulgado en este documento, o una de sus sales farmacéut¡camente aceptables.

En otro de sus aspectos, se proporaona un método para ¡nh¡b¡r una qu¡nasa BTK que comprende poner en contacto la BTK con un compuesto d¡vulgado en este documento, o una de sus sales farmacéut¡camente aceptables.

En otro de sus aspectos, se proporc¡ona un método para ¡nh¡b¡r una BTK que comprende hacer que un compuesto d¡vulgado en este documento, o una de sus sales farmacéut¡camente aceptables, esté presente en un sujeto para ¡nh¡b¡r la BTKin vivo.

En otro de sus aspectos, se proporc¡ona un método para ¡nh¡b¡r BTK que comprende adm¡n¡strar un pr¡mer compuesto a un sujeto que se conv¡ertein vivoen un segundo compuesto, en donde el segundo compuesto ¡nh¡be la BTKin vivo,s¡endo el segundo compuesto un compuesto de acuerdo con cualqu¡era de las real¡zac¡ones y var¡ac¡ones anter¡ores.

En otro de sus aspectos, se proporc¡ona un método para tratar un estado de enfermedad para el cual una BTK posee act¡v¡dad que contr¡buye a la patología y/o s¡ntomatología del estado de enfermedad, comprend¡endo el método hacer que un compuesto d¡vulgado en este documento, o una de sus sales farmacéut¡camente aceptables, esté presente en un sujeto en una cant¡dad terapéut¡camente ef¡caz para el estado de enfermedad.

En otro de sus aspectos, se proporc¡ona un método para tratar un estado de enfermedad para el cual una BTK posee actividad que contribuye a la patología y/o sintomatología del estado de enfermedad, comprendiendo el método administrar un primer compuesto a un sujeto que se convierte in vivo en un segundo compuesto en donde el segundo compuesto inhibe la BTKin vivo.Se observa que los compuestos de la presente divulgación pueden ser el primer o el segundo compuesto.

En una variación de cada uno de los métodos anteriores, el estado de la enfermedad se selecciona del grupo que consiste en trastornos hiperproliferativos cancerosos (p. ej., cáncer de cerebro, pulmón, células escamosas, vejiga, gástrico, pancreático, mama, cabeza, cuello, renal, riñón, ovario, próstata, colorrectal, epidermoide, esofágico, testicular, ginecológico o de tiroides); trastornos hiperproliferativos no cancerosos (p. ej., hiperplasia benigna de la piel (p. ej., psoriasis), reestenosis e hipertrofia prostática benigna (HPB)); pancreatitis; enfermedad renal; dolor; prevención de la implantación de blastocitos; tratamiento de enfermedades relacionadas con la vasculogénesis o la angiogénesis (p. ej., angiogénesis tumoral, enfermedad inflamatoria aguda y crónica como artritis reumatoide, aterosclerosis, enfermedad inflamatoria intestinal, enfermedades de la piel como psoriasis, eccema y esclerodermia, diabetes, retinopatía diabética, retinopatía del prematuro, degeneración macular relacionada con la edad, hemangioma, glioma, melanoma, sarcoma de Kaposi y cáncer de ovario, mama, pulmón, páncreas, próstata, colon y epidermoide); asma; quimiotaxis de neutrófilos (p. ej., lesión por reperfusión en infarto de miocardio y accidente cerebrovascular y artritis inflamatoria); choque séptico; enfermedades mediadas por células T en las que la supresión inmunitaria sería de valor (p. ej., prevención del rechazo de trasplantes de órganos, enfermedad de injerto contra huésped, lupus eritematoso, esclerosis múltiple y artritis reumatoide); aterosclerosis; inhibición de las respuestas de los queratinocitos a los cócteles de factores de crecimiento; enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) y otras enfermedades.

En otro de sus aspectos, se proporciona un método para tratar un estado de enfermedad en el cual una mutación en el gen BTK contribuye a la patología y/o sintomatología del estado de enfermedad incluyendo, por ejemplo, melanomas, cáncer de pulmón, cáncer de colon y otros tipos de tumores.

En otro de sus aspectos, la presente divulgación se refiere al uso de un compuesto de cualquiera de las realizaciones y variaciones anteriores como medicamento. En otro de sus aspectos, la presente divulgación se refiere al uso de un compuesto según cualquiera de las realizaciones y variaciones anteriores en la fabricación de un medicamento para inhibir una BTK.

En otro de sus aspectos, la presente divulgación se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las realizaciones y variaciones anteriores en la fabricación de un medicamento para tratar un estado de enfermedad para el cual una BTK posee actividad que contribuye a la patología y/o sintomatología del estado de enfermedad.

Administración y composiciones farmacéuticas

En general, los compuestos de la divulgación se administrarán en cantidades terapéuticamente efectivas a través de cualquiera de los modos habituales y aceptables conocidos en la técnica, ya sea individualmente o en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Una cantidad terapéuticamente eficaz puede variar considerablemente según la gravedad de la enfermedad, la edad y el estado de salud relativo del sujeto, la potencia del compuesto utilizado y otros factores conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, para el tratamiento de enfermedades neoplásicas y trastornos del sistema inmunitario, la dosis requerida también variará según la vía de administración, la afección específica a tratar y el efecto deseado.

En general, se indican resultados satisfactorios que se obtienen sistémicamente con dosis diarias de entre aproximadamente 0,001 y aproximadamente 100 mg/kg por peso corporal, o particularmente, de entre aproximadamente 0,03 y 2,5 mg/kg por peso corporal. Una dosis diaria indicada en los mamíferos más grandes, por ejemplo, los seres humanos, puede estar en el rango de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 2000 mg, o más particularmente, de aproximadamente 0,5 mg a aproximadamente 1000 mg, administrada convenientemente, por ejemplo, en dosis divididas hasta cuatro veces al día o en forma retardada. Las formas de dosificación unitaria adecuadas para la administración oral comprenden aproximadamente 1 a 50 mg de ingrediente activo.

Los compuestos de la divulgación pueden administrarse como composiciones farmacéuticas por cualquier vía convencional; por ejemplo, por vía enteral, por ejemplo, por vía oral, por ejemplo, en forma de comprimidos o cápsulas; por vía parenteral, por ejemplo, en forma de soluciones o suspensiones inyectables; o por vía tópica, por ejemplo, en forma de lociones, geles, ungüentos o cremas, o en forma nasal o de supositorio.

Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente divulgación en forma libre o en una forma de sal farmacéuticamente aceptable en asociación con al menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable pueden fabricarse de manera convencional mediante procesos de mezcla, granulación, recubrimiento, disolución o liofilización. Por ejemplo, las composiciones farmacéuticas comprenden un compuesto de la divulgación en asociación con al menos un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable se pueden fabricar de forma convencional mezclando un portador o diluyente farmacéuticamente aceptable. Las formas de dosificación unitarias para administración oral contienen, por ejemplo, de aproximadamente 0,1 mg a aproximadamente 500 mg de sustancia activa.

En una realización, las composiciones farmacéuticas son soluciones del ingrediente activo, incluyendo suspensiones o dispersiones, tales como soluciones acuosas isotónicas. En el caso de composiciones liofilizadas que comprenden el ingrediente activo solo o junto con un portador como manitol, se pueden preparar dispersiones o suspensiones antes de su uso. Las composiciones farmacéuticas pueden estar esterilizadas y/o contener adyuvantes, tales como agentes conservantes, estabilizantes, humectantes o emulsionantes, promotores de solución, sales para regular la presión osmótica y/o tampones. Los conservantes adecuados incluyen, entre otros, antioxidantes como el ácido ascórbico, o microbicidas, como el ácido sórbico o el ácido benzoico. Las soluciones o suspensiones pueden comprender además agentes que aumentan la viscosidad, incluidos, entre otros, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa, dextrano, polivinilpirrolidona, gelatinas o solubilizantes, por ejemplo, Tween 80 (monooleato de polioxietileno (20) sorbitán).

Las suspensiones en aceite pueden comprender como componente de aceite los aceites vegetales, sintéticos o semisintéticos habituales para fines de inyección. Los ejemplos incluyen ésteres de ácidos grasos líquidos que contienen como componente ácido un ácido graso de cadena larga que tiene de 8 a 22 átomos de carbono, o en algunas realizaciones, de 12 a 22 átomos de carbono. Los ésteres de ácidos grasos líquidos adecuados incluyen, entre otros, ácido láurico, ácido tridecílico, ácido mirístico, ácido pentadecílico, ácido palmítico, ácido margárico, ácido esteárico, ácido araquídico, ácido behénico o ácidos insaturados correspondientes, por ejemplo, ácido oleico, ácido elaídico, ácido erúcico, ácido brasídico y ácido linoleico, y, si se desea, pueden contener antioxidantes, por ejemplo, vitamina E, 3-caroteno o 3,5-di-terc-butil-hidroxitolueno. El componente alcohólico de estos ésteres de ácidos grasos puede tener seis átomos de carbono y puede ser monovalente o polivalente, por ejemplo, un alcohol mono-, di- o trivalente. Los componentes alcohólicos adecuados incluyen, entre otros, metanol, etanol, propanol, butanol o pentanol o isómeros de los mismos; glicol y glicerol.

Otros ésteres de ácidos grasos adecuados incluyen, entre otros, oleato de etilo, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, LABRAFIL® M 2375, (polioxietilenglicerol), LABRAFIL® M 1944 CS (glicéridos poliglicolizados insaturados preparados por alcoholisis de aceite de hueso de albaricoque y que comprenden glicéridos y éster de polietilenglicol), LABRASOL™ (glicéridos poliglicolizados saturados preparados por alcoholisis de TCM y que comprenden glicéridos y éster de polietilenglicol; todos disponibles de GaKefosse, Francia), y/o MIGLYOL® 812 (triglicérido de ácidos grasos saturados de longitud de cadena C8 a C12 de Hüls AG, Alemania), y aceites vegetales tales como aceite de semilla de algodón, aceite de almendras, aceite de oliva, aceite de ricino, aceite de sésamo, aceite de soja o aceite de cacahuete.

Las composiciones farmacéuticas para administración oral se pueden obtener, por ejemplo, combinando el ingrediente activo con uno o más portadores sólidos y, si se desea, granulando una mezcla resultante y procesando la mezcla o los gránulos mediante la inclusión de excipientes adicionales, para formar comprimidos o núcleos de comprimidos.

Los portadores adecuados incluyen, entre otros, cargas, tales como azúcares, por ejemplo lactosa, sacarosa, manitol o sorbitol, preparaciones de celulosa y/o fosfatos de calcio, por ejemplo fosfato tricálcico o fosfato de hidrógeno y calcio, y también aglutinantes, tales como almidones, por ejemplo almidón de maíz, trigo, arroz o patata, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y/o polivinilpirrolidona, y/o, si se desea, desintegrantes, tales como los almidones mencionados anteriormente, carboximetilalmidón, polivinilpirrolidona reticulada, ácido algínico o una sal del mismo, tal como alginato de sodio. Los excipientes adicionales incluyen acondicionadores de flujo y lubricantes, por ejemplo, ácido silícico, talco, ácido esteárico o sales del mismo, tales como estearato de magnesio o calcio, y/o polietilenglicol, o derivados del mismo.

Los núcleos de comprimidos pueden estar provistos de recubrimientos adecuados, opcionalmente entéricos, mediante el uso de, entre otros, soluciones concentradas de azúcar que pueden comprender goma arábiga, talco, polivinilpirrolidona, polietilenglicol y/o dióxido de titanio, o soluciones de recubrimiento en disolventes orgánicos adecuados o mezclas de disolventes, o, para la preparación de recubrimientos entéricos, soluciones de preparaciones de celulosa adecuadas, tales como ftalato de acetilcelulosa o ftalato de hidroxipropilmetilcelulosa. Se pueden añadir colorantes o pigmentos a los comprimidos o recubrimientos de los comprimidos, por ejemplo, con fines de identificación o para indicar diferentes dosis de ingrediente activo.

Las composiciones farmacéuticas para administración oral también pueden incluir cápsulas duras que comprenden gelatina o cápsulas de sellado blando que comprenden gelatina y un plastificante, tal como glicerol o sorbitol. Las cápsulas duras pueden contener los principios activos en forma de gránulos mezclados, por ejemplo, con rellenos, tales como almidón de maíz, aglutinantes y/o lubricantes como el talco o el estearato de magnesio y, opcionalmente, estabilizantes. En cápsulas blandas, el ingrediente activo puede estar disuelto o suspendido en excipientes líquidos adecuados, tales como aceites grasos, aceite de parafina o polietilenglicoles líquidos o ésteres de ácidos grasos de etilenglicol o propilenglicol, a los que también se pueden añadir estabilizantes y detergentes, por ejemplo, del tipo éster de ácido graso de polioxietilensorbitán.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración rectal son, por ejemplo, supositorios que comprenden una combinación del ingrediente activo y una base de supositorio. Bases de supositorios adecuadas son, por ejemplo, triglicéridos naturales o sintéticos, hidrocarburos de parafina, polietilenglicoles o alcanoles superiores.

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración parenteral pueden comprender soluciones acuosas de un ingrediente activo en forma soluble en agua, por ejemplo, de una sal soluble en agua, o suspensiones acuosas para inyección que contienen sustancias que aumentan la viscosidad, por ejemplo, carboximetilcelulosa sódica, sorbitol y/o dextrano, y, si se desea, estabilizantes. El ingrediente activo, opcionalmente junto con excipientes, también puede estar en forma de liofilizado y puede transformarse en una solución antes de la administración parenteral mediante la adición de disolventes adecuados. Las soluciones que se utilizan, por ejemplo, para la administración parenteral, también se pueden emplear como soluciones de infusión. La fabricación de preparados inyectables se realiza habitualmente en condiciones estériles, al igual que el llenado, por ejemplo, en ampollas o viales, y el sellado de los envases.

La divulgación también proporciona combinaciones farmacéuticas, por ejemplo, un kit que comprende a) un primer agente que es el compuesto de la divulgación tal como se describe en este documento, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) al menos un agente conjunto. El kit puede comprender instrucciones para su administración.

Terapias de combinación

Los compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de la divulgación pueden administrarse como única terapia o junto con otro agente o agentes terapéuticos.

Por ejemplo, la eficacia terapéutica de uno de los compuestos descritos en este documento puede mejorarse mediante la administración de un adyuvante (es decir, por sí solo el adyuvante puede tener solo un beneficio terapéutico mínimo, pero en combinación con otro agente terapéutico, se mejora el beneficio terapéutico general para el individuo). O, sólo a modo de ejemplo, el beneficio experimentado por un individuo puede incrementarse al administrar uno de los compuestos descritos en este documento con otro agente terapéutico que también tenga beneficio terapéutico. Sólo a modo de ejemplo, en un tratamiento para la gota que implica la administración de uno de los compuestos descritos en este documento, puede resultar en un mayor beneficio terapéutico proporcionar al individuo también otro agente terapéutico para la gota. O, sólo a modo de ejemplo, si uno de los efectos secundarios experimentados por un individuo al recibir uno de los compuestos descritos en este documento son náuseas, entonces puede ser apropiado administrar un agente antináuseas en combinación con el compuesto. O, la terapia o terapias adicionales incluyen, entre otros, fisioterapia, psicoterapia, terapia de radiación, aplicación de compresas en el área enferma, descanso y dieta modificada. Independientemente de la enfermedad, trastorno o afección que se esté tratando, el beneficio general experimentado por el individuo puede ser aditivo a las dos terapias o el individuo puede experimentar un beneficio sinérgico.

En los casos en que los compuestos descritos en este documento se administran en combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos descritos en este documento pueden administrarse en la misma composición farmacéutica que otros agentes terapéuticos o, debido a diferentes características físicas y químicas, administrarse por una vía diferente. Por ejemplo, los compuestos descritos en este documento pueden administrarse por vía oral para generar y mantener buenos niveles sanguíneos de los mismos, mientras que el otro agente terapéutico puede administrarse por vía intravenosa. Por tanto, los compuestos descritos en este documento pueden administrarse de forma concurrente, secuencial o dosificada por separado de otros agentes terapéuticos.

Se espera que los compuestos que tienen la Fórmula (II) sean útiles cuando se usan con agentes alquilantes, inhibidores de la angiogénesis, anticuerpos, antimetabolitos, antimitóticos, antiproliferativos, antivirales, inhibidores de la quinasa Aurora, otros inhibidores de los promotores de apoptosis (por ejemplo, Bcl-xL, Bcl-w y Bfl-1), activadores de la vía del receptor de muerte, inhibidores de la quinasa Bcr-Abl, anticuerpos BiTE (activador de células T biespecífico), conjugados de anticuerpos y fármacos, modificadores de la respuesta biológica, inhibidores de la quinasa dependiente de ciclina, inhibidores del ciclo celular, inhibidores de la ciclooxigenasa-2, DVD, inhibidores del receptor del homólogo del oncogén viral de la leucemia (ErbB2), inhibidores del factor de crecimiento, inhibidores de la proteína de choque térmico (HSP)-90, inhibidores de la histona desacetilasa (HDAC), terapias hormonales, inmunológicos, inhibidores de inhibidores de proteínas de apoptosis (IAP), antibióticos intercalantes, inhibidores de quinasas, inhibidores de kinesina, inhibidores de Jak2, inhibidores de la diana mamífera de la rapamicina, microARN, inhibidores de quinasas reguladas por señales extracelulares activadas por mitógenos, proteínas de unión multivalentes, fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE), inhibidores de poli ADP (adenosín difosfato)-ribosa polimerasa (PARP), quimioterapéuticos de platino, inhibidores de la quinasa tipo polo (Plk), inhibidores de la fosfoinosítido-3 quinasa (PI3K), inhibidores del proteosoma, análogos de purina, análogos de pirimidina, inhibidores de la quinasa del receptor de tirosina, alcaloides vegetales retinoides/deltoides, ácidos ribonucleicos inhibidores pequeños (siARN), inhibidores de la topoisomerasa, inhibidores de la ubiquitina ligasa y en combinación con uno o más de estos agentes.

Ejemplos

Se pueden desarrollar varios métodos para sintetizar un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En los ejemplos se proporcionan métodos representativos para sintetizar un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se observa, sin embargo, que un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo también puede sintetizarse mediante otras rutas sintéticas que otros puedan idear.

Se reconocerá fácilmente que ciertos compuestos de fórmula (II) tienen átomos con enlaces a otros átomos que confieren una estereoquímica particular al compuesto (por ejemplo, centros quirales). Se reconoce que la síntesis de un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo puede resultar en la creación de mezclas de diferentes estereoisómeros (enantiómeros, diastereómeros). A menos que se especifique una estereoquímica particular, la recitación de un compuesto pretende abarcar todos los diferentes estereoisómeros posibles.

Un compuesto de fórmula (II) también se puede preparar como una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, haciendo reaccionar la forma de base libre del al menos un compuesto con un ácido inorgánico u orgánico farmacéuticamente aceptable. Alternativamente, se puede preparar una sal de adición de base farmacéuticamente aceptable del al menos un compuesto de fórmula (II) mediante, por ejemplo, la reacción de la forma de ácido libre del al menos un compuesto con una base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Los ácidos y bases inorgánicos y orgánicos adecuados para la preparación de las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de fórmula (II) se establecen en la sección de definiciones de esta solicitud. Alternativamente, las formas salinas de los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar utilizando sales de los materiales de partida o intermedios.

Las formas de ácido libre o base libre de los compuestos de fórmula (II) se pueden preparar a partir de la forma de sal de adición de base o sal de adición de ácido correspondiente. Por ejemplo, un compuesto de fórmula (II) en forma de sal de adición de ácido se puede convertir en la base libre correspondiente del mismo mediante tratamiento con una base adecuada (por ejemplo, solución de hidróxido de amonio o hidróxido de sodio). Un compuesto de fórmula (II) en forma de sal de adición de base se puede convertir en el ácido libre correspondiente mediante, por ejemplo, el tratamiento con un ácido adecuado (por ejemplo, ácido clorhídrico).

Los N-óxidos de un compuesto de fórmula (II) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo pueden prepararse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Por ejemplo, los N-óxidos pueden prepararse tratando una forma no oxidada del compuesto de fórmula (II) con un agente oxidante (p. ej., ácido trifluoroperacético, ácido permaleico, ácido perbenzoico, ácido peracético o ácido metacloroperoxibenzoico) en un disolvente orgánico inerte adecuado (p. ej., un hidrocarburo halogenado como el diclorometano) a una temperatura aproximada de 0 a 80 °C. Alternativamente, los N-óxidos de los compuestos de fórmula (II) pueden prepararse a partir del N-óxido de un material de partida apropiado.

Los compuestos de fórmula (II) en una forma no oxidada se pueden preparar a partir de N-óxidos de compuestos de fórmula (II) mediante, por ejemplo, tratamiento con un agente reductor (por ejemplo, azufre, dióxido de azufre, trifenilfosfina, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tricloruro o tribromuro de fósforo) en un disolvente orgánico inerte adecuado (por ejemplo, acetonitrilo, etanol o dioxano acuoso) a 0 a 80 °C.

Los derivados protegidos de los compuestos de fórmula (II) pueden obtenerse mediante métodos conocidos por los expertos en la técnica. Una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su eliminación puede encontrarse en T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3.a edición, John Wiley & Sons, Inc., 1999.

Como se utiliza en este documento, los símbolos y convenciones utilizados en estos procesos, esquemas y ejemplos, son consistentes con las utilizadas en la bibliografía científica contemporánea, por ejemplo, the Journal of the American Chemical Society o the Journal of Biological Chemistry. Generalmente se utilizan abreviaturas estándar de una o tres letras para designar residuos de aminoácidos, que se supone que están en la configuración L a menos que se indique lo contrario. A menos que se indique lo contrario, todos los materiales de partida se obtuvieron de proveedores comerciales y se utilizaron sin purificación adicional. Por ejemplo, se pueden utilizar las siguientes abreviaturas en los ejemplos y en toda la memoria descriptiva: g (gramos); mg (miligramos); L (litros); mL (mililitros); |<j>L (microlitros); psi (libras por pulgada cuadrada); M (molar); mM (milimolar); i.v. (intravenoso); Hz (hercios); MHz (megahercios); mol (moles); mmol (milimoles); RT (temperatura ambiente); min (minutos); h (horas); mp (punto de fusión); TLC (cromatografía en capa fina); Rt (tiempo de retención); RP (fase inversa); MeOH (metanol); i-PrOH (isopropanol); TEA (trietilamina); TFA (ácido trifluoroacético); TFAA (anhídrido trifluoroacético); THF (tetrahidrofurano); DMSO (dimetilsulfóxido); EtOAc (acetato de etilo);<d>M<e>(1,2-dimetoxietano); DCM (diclorometano); DCE (dicloroetano); DMF (N,Ndimetilformamida); DMPU (N,N'-dimetilpropilenurea); CDI (1,1-carbonildiimidazol); IBCF (cloroformiato de isobutilo); HOAc (ácido acético); HOSu (N-hidroxisuccinimida); HOBT (1-hidroxibenzotriazol);Et2O(éter dietílico); EDCI (clorhidrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida); BOC (terc-butiloxicarbonilo); FMOC (9-fluorenilmetoxicarbonilo); DCC (diciclohexilcarbodiimida); CBZ (benciloxicarbonilo); Ac (acetilo); atm (atmósfera); TMSE (2-(trimetilsilil)etilo); TMS (trimetilsililo); TIPS (triisopropilsililo); TBS (t-butildimetilsililo); DMAP (4-dimetilaminopiridina); Me (metilo); OMe (metoxi); Et (etilo); tBu (terc-butilo); HPLC (cromatografía líquida de alta presión); BOP (cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico); TBAF (fluoruro de tetra-n-butilamonio); m-CPBA (ácido meta-cloroperbenzoico).

Las referencias a éter Et<2>O se refieren a éter dietílico; salmuera se refiere a una solución acuosa saturada de NaCl. A menos que se especifique lo contrario, todas las temperaturas se expresan en °C (grados centígrados). Todas las reacciones se realizaron en atmósfera inerte a temperatura ambiente a menos que se indique lo contrario.

Los espectros de RMN de 1H se registraron en un Varian Mercury Plus 400. Los desplazamientos químicos se expresan en partes por millón (ppm). Las constantes de acoplamiento se expresan en unidades de hercios (Hz). Los patrones de división describen multiplicidades aparentes y se designan como s (singlete), d (doblete), t (triplete), q (cuartete), m (multiplete) y br (ancho).

Los espectros de masas de baja resolución (MS) y los datos de pureza de los compuestos se adquirieron en un sistema cuadripolar simple Lc /MS Shimadzu equipado con una fuente de ionización por electrospray (ESI), un detector UV (220 y 254 nm) y un detector de dispersión de luz evaporativa (ELSD). La cromatografía en capa fina se realizó en placas de gel de sílice Superchemgroup de 0,25 mm (60F-254), visualizadas con luz ultravioleta, ácido fosfomolíbdico etanólico al 5%, ninhidrina o solución de p-anisaldehído. La cromatografía en columna flash se realizó en gel de sílice (malla 200-300, sucursal de Qingdao Haiyang Chemical Co., Ltd.).

Esquemas de síntesis

Al menos un compuesto de fórmula I y/o al menos una sal farmacéuticamente aceptable del mismo se puede sintetizar de acuerdo con una variedad de esquemas de reacción. A continuación se proporcionan algunos esquemas ilustrativos y en los ejemplos. Los expertos en la técnica podrían idear fácilmente otros esquemas de reacción en vista de la presente divulgación.

En las reacciones descritas a continuación, puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo, grupos hidroxi, amino, imino, tio o carboxi, cuando estos se desean en el producto final, para evitar su participación no deseada en las reacciones. Se pueden utilizar grupos protectores convencionales de acuerdo con la práctica estándar, para ejemplos véase T.W. Greene y P.G.M. Wuts en "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.

Los métodos sintéticos para preparar los compuestos de la presente divulgación se ilustran en los siguientes Esquemas y Ejemplos. Los materiales de partida están disponibles comercialmente o pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica o como se ilustra en este documento.

Los intermedios que se muestran en los siguientes esquemas son conocidos en la bibliografía o pueden prepararse mediante una variedad de métodos familiares para los expertos en la técnica.

Como ilustración de la síntesis de compuestos de fórmula I de la presente divulgación, uno de los enfoques sintéticos del compuesto de fórmula Ia se describe en el Esquema 1. Partiendo del compuesto ciano IA-a que está disponible comercialmente o se puede preparar de acuerdo con procedimientos conocidos en la bibliografía, el beta ciano aldehído IA-b se puede preparar fácilmente mediante condensación de IA-a con éster formílico en presencia de una base tal como Líh Md S. Una reacción adicional de IA-b con analinas de fórmula IA-c proporciona el intermedio IA-d que se convierte en amino pirrol IA-e a través de una reacción de ciclización intramolecular efectuada por una base como t-BuONa. El éster IA-g se puede preparar a partir del amino pirrol IA-e mediante una secuencia de reacciones de diazotación y carbomonoxilación. La reacción del éster IA-g con hidrazinas de fórmula IA-h proporciona la aminopiridazona IA-i. La sustitución del grupo protector en IA-i por grupos funcionales apropiados a través de reacciones de múltiples pasos conocidas en la bibliografía conduce a IA.

Como una ilustración adicional de los compuestos de preparación de fórmula I de la presente divulgación, uno de los enfoques sintéticos del compuesto de fórmula IB se describe en el Esquema 2. La reacción del beta ciano aldehído IA-b con compuestos diazo de fórmula IB-a proporciona hidrazina IB-b. La alquilación de hidrazina IB-b con haloacetonitrilo IB-c seguida de ciclización intramolecular in situ en presencia de una base como t-BuONa conduce al aminopirazol IB-d. El IB se puede preparar a partir del aminopirazol IB-d siguiendo esencialmente los mismos procedimientos que los descritos para la transformación de IA-e a IA que se muestra en el Esquema 1.

Esquema 1

Esquema 2

En algunos casos, el orden de ejecución de los esquemas de reacción anteriores puede variarse para facilitar la reacción o evitar productos de reacción no deseados. Se proporcionan los siguientes ejemplos para que la divulgación pueda entenderse mejor. Estos ejemplos son sólo ilustrativos y no deben interpretarse como limitantes de la divulgación de ninguna manera.

Ejemplo 1

3-(1 -acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (1)

2- ((4-fenoxifenil)amino)acetonitrilo (1a)

El compuesto del título 2-((4-fenoxifenil)amino)acetonitrilo (1a) se preparó de acuerdo con el método descrito en US 2015/0005277.

(E)-3-(cianometileno)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1b)

A una mezcla de 3-oxopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (0,20g, 1,08 mmol) y ácido 2-cianoacético (0,18 g, 2,16 mmol) en piridina (2 mL) a 25 °C se añadió piperidina (28 mg, 0,32 mmol). Después de agitar a reflujo durante 12 h, la mezcla se diluyó con agua (20 mL) y después se extrajo con EtOAc (2 X 30 mL), se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash sobre gel de sílice eluyendo con PE/EtOAc (6:1 -5:1) para dar el compuesto del título (E)-3-(cianometileno)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1b). MS-ESI (m/z): 209 [M+1-15]+.

3- (cianometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1c)

La mezcla de (E)-3-(cianometileno)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1b) (0,10 g, 0,48 mmol) y Pd/C (20 mg) en EtOH (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 3h en una atmósfera de H<2>(1 atm). Luego se filtró la mezcla y se concentró el filtrado para dar el compuesto del título 3-(cianometil)pirrolidin-1-carboxilatode tercbutilo (1c). MS-ESI(m/z): 211 [M 1]+.

3-(1-ciano-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1d)

A una solución de 3-(cianometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1c) (190 mg, 0,90 mmol) en THF (5 mL) a -78 °C bajo N<2>se añadió Líh Md S (1,0 M, 4,5 mL, 4,5mmol) y la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 1 h. A continuación, se añadió formiato de etilo (0,73 mL, 9,0 mmol) gota a gota a la mezcla a -78 °C y la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 30 min. La reacción se inactivó con NH4Cl (10 mL). La mezcla se ajustó a pH = 2, se extrajo con EtOAc (2 * 30 mL), se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna flash sobre gel de sílice eluyendo con PE/EtOAc (10:1) para dar el compuesto del título 3-(1-ciano-2-oxoetilo)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1d). MS-ESI (m/z): 224 [M+1-15]+.

(Z)-3-(1-ciano-2-((cianometil)(4-fenoxifenil)amino)vinil)-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1e)

A una mezcla de 3-(1-ciano-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1d) (39 g, 0,11 mmol) y 2-((4-fenoxifenil)amino)acetonitrilo (1a) (24mg, 0,11 mmol) en tolueno (1,5 mL) se añadió p-TsOH (1,5 mg, 0,01 mmol). La mezcla se agitó a reflujo durante 12 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con PE/EtOAc (10:1 ~ 2:1) para dar el compuesto del título (Z)-3-(1-ciano-2-((cianometil)(4-fenoxifenil)amino)vinil)-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1e). MS-ESI (m/z): 430 [M+1-15]+.

3-(4-amino-5-ciano-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirrol-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1f)

A una solución de (Z)-3-(1-ciano-2-((cianometil)(4-fenoxifenil)amino)vinil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1e) (120 mg, 0,27 mmol) en t-BuoH (50 mL) se añadió t-BuOK (45 mg, 0,4 mmol) a 25 °C. Luego la mezcla de reacción se calentó hasta 70 °C y se agitó durante 1 hora. Luego, la mezcla se diluyó con DCM (50 mL), se lavó secuencialmente con agua (2 * 30 mL) y salmuera (50 mL), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para dar el compuesto del título 3-(4-amino-5-ciano-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirrol-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo (1f). MS-ESI (m/z): 445 [M 1]+.

3-(4-bromo-5-ciano-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirrol-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1g)

A una solución de 3-(4-amino-5-ciano-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirrol-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo (1f) (122 mg, 0,27 mmol) en HCBr3 (1,5 mL) se añadió gota a gota nitrito de terc-butilo (65 |<j>L, 0,55 mmol) a 0°C. Luego la mezcla de reacción se calentó hasta 70 °C y se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con DCM (20 mL), se lavó secuencialmente con agua (2 * 20 mL) y salmuera (20 mL), se secó sobre Na2SÜ4 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con PE/EtOAc (2:1) para dar el compuesto del título 3-(4-bromo-5-ciano-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirrol-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1g). MS-ESI (m/z): 508 [M 1]+.

3- (4-bromo-5-ciano-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirrol-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1h)

Una mezcla de 3-(4-bromo-5-ciano-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirrol-3-il)pirrolidin-1-carboxilato (1g) (0,11 g, 0,22 mmol), TEA (94 jL,0,65mmol) y Pd(dppf)<2>Cl<2>(50 mg, 0,065 mmol)en n-BuOH (5 mL) se agitó a 115 °C durante 12 h en una atmósfera de CÜ. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con PE/EtOAc (8:1) para dar el compuesto del título 4- (1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-2-ciano-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de butilo (1h). MS-ESI (m/z): 530 [M 1]+.

3-(7-amino-4-oxo-1-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo (1i)

Una mezcla de 4-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-2-ciano-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de butilo (1h) (0,1 g, 1,9 mmol) e hidrato de hidrazina (7 ml) en EtÜH (15 ml) se agitó a 110 °C durante 8 h en un tubo sellado. Se diluyó la mezcla con agua (50 mL) y se extrajo con DCM (2 x 50 mL). La fase orgánica se lavó secuencialmente con agua (20 mL) y salmuera (20 mL), se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con PE/EtüAc (2:1) para dar el compuesto del título 3-(7-amino-4-oxo-1-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo (1i). MS-ESI (m/z): 488 [M 1]+.

7-amino-1-(4-fenoxifenil)-3-(pirrolidin-3-il)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d] piridazin-4-ona (1j)

Una mezcla de 3-(7-amino-4-oxo-1-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1i) (20mg, 0,041 mmol) en HCl/EA (7 M 2,5 mL) se agitó a 25 °C durante 1 h. La mezcla se concentró para dar el compuesto del título 7-amino-1-(4-fenoxifenil)-3-(pirrolidin-3-il)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (1j). MS-ESI (m/z): 388 [M 1]+.

3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (1)

A una solución de 7-amino-1-(4-fenoxifenil)-3-(pirrolidin-3-il)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (1j) (9,4mg, 0,022 mmol) y TEA (13<j>L, 0,088 mmol) en DCM (2 mL) se añadió cloruro de acriloílo (2,0 mg, 0,022 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 0,5 horas. La mezcla se lavó secuencialmente con solución acuosa saturada de NaHcÜ3 (10 mL) y salmuera (10 mL), se secó sobre Na2SÜ4 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH (15:1) para dar el compuesto del título 3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1 -(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (1). MS-ESI (m/z): 442 [M 1]+.

Ejemplo 2

7-amino-3-(1 -(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-1-(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H -pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (2)

Una mezcla de 7-amino-1-(4-fenoxifenil)-3-(pirrolidin-3-il)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (1j) (9,4 mg, 0,022 mmol), ácido but-2-inoico (1,9 mg, 0,024 mmol), EDCI (8,4 mg, 0,044 mmol), HOBT (6,0 mg, 0,044 mmol) y TEA (13 uL, 0,088 mmol) en DMF (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h, se diluyó con agua (10 mL) y se extrajo con EA (2 * 10 mL). La fase orgánica se lavó secuencialmente con agua (10 mL) y salmuera (10 mL), se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH (15:1) para dar el compuesto del título 7-amino-3-( 1 -(but-2-inoil)pi rrolidin-3-il)-1 -(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (2). MS-ESI (m/z): 454 [M 1]+.

Ejemplo 3

3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (3)

4-(2,6-difluorofenoxi)anilina (3a)

El compuesto del título 4-(2,6-difluorofenoxi)anilina (3a) se preparó de acuerdo con el método descrito en el documento WO2012/158795.

3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1 -(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (3) El compuesto del título 3-( 1-acriloilpirrolidi n-3-il)-7-amino-1 -(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (3) se preparó de acuerdo con el método sintético de 1 reemplazando 4-fenoxianilina con 4-(2,6-difluorofenoxi)anilina (3a). MS-ESI (m/z): 478 [M 1]+.

Ejemplo 4

7-amino-3-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-1-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1, 5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (4)

El compuesto del título 7-amino-3-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-1-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (4) se preparó de acuerdo con el método sintético de 2 reemplazando 4-fenoxianilina con 4-(2,6-difluorofenoxi)anilina (3a). MS-ESI (m/z): 490 [M 1]+.

Ejemplo 5

3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1 -(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pi razolo[3,4-d]piridazin-4-ona(5)

(Z)-3-(1-ciano-2-etoxi-2-oxoetiliden)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (5a)

Una mezcla de 3-oxopirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (1,0 g, 5,3 mmol), 2-cianoacetato de etilo (0,61 g, 5,3 mmol), NH4OAc (62 mg, 0,80 mmol) y HOAc (95 mg,1,6mmol) en tolueno (20 mL) se agitó a 110 °C durante 12 h. Se concentró la mezcla. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con PE/EtOAc (10:1-5:1) para dar el compuesto del título (Z)-3-(1-ciano-2-etoxi-2-oxoetiliden)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (5a). MS-ESI (m/z): 281 [M 1]+.

3- (1-ciano-2-etoxi-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (5b)

La mezcla de (Z)-3-(1-ciano-2-etoxi-2-oxoetiliden)pirrolidin-1-carboxilatode terc-butilo (5a) (1,1 g, 3,9 mmol) y Pd/C (220mg) en MeOH (20 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 2 h en una atmósfera de H<2>(1 atm). Luego se filtró la mezcla y se concentró el filtrado para dar el compuesto del título 3-(1-ciano-2-etoxi-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (5b). MS-ESI(m/z): 283 [M 1]+.

4- fenoxibencenodiazonio (5c)

A una solución de 4-fenoxianilina (1,0g, 5,4 mmol) en HCl (40 mL) se añadió NaNO<2>(746 mg, 10,8 mmol) (en 2 mL de H<2>O). La mezcla se agitó a -10 °C durante 1 h para obtener el producto crudo del compuesto del título 4-fenoxibencenodiazonio (Sc), que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS-ESI (m/z): 197 [ M ]+.

(E)-3-(1-ciano-2-etoxi-2-oxo-1-((4-fenoxifenil)diazenil)etil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (5d)

A una solución de 3-(1-ciano-2-etoxi-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilatode terc-butilo (5b) (1,0 g, 3,5 mmol) en H<2>O (100 mL) y EtOH (10 mL) se añadió 4-fenoxibencenodiazonio (5c) (746 mg, 10,8 mmol) (en 40 mL de HCl) a 0 °C. El pH se mantuvo en 6-7 añadiendo NaOAc en porciones. Se inactivó la reacción con NH4Cl (10 mL) y se extrajo con EA (2 x 50 mL). La fase orgánica se lavó secuencialmente con agua (50 mL) y salmuera (50 mL), se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con PE/EtOAc (10:1-5:1 - 3:1) para dar el compuesto del título (E)-3-(1-ciano-2-etoxi-2-oxo-1-((4-fenoxifenil)diazenil)etil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (5d).MS-ESI (m/z): 423 [M+1-56]+.

(Z)-3-(ciano(2-(4-fenoxifenil)hidrazono)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (5e)

A una solución de (E)-3-(1-ciano-2-etoxi-2-oxo-1-((4-fenoxifenil)diazenil)etil)pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo (5d) (400 mg, 0,836mmol) en THF (20 mL) se añadió NaOH (10 N) (2,0 mg, 0,022 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se inactivó la reacción con NH4Cl (10 mL) y se extrajo con EA (2 x 50 mL). La fase orgánica se lavó secuencialmente con agua (50 mL) y salmuera (50 mL), se secó y se evaporó para dar el compuesto del título (Z)-3-(ciano(2-(4-fenoxifenil)hidrazono)metil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (5e). MS-ESI (m/z): 407 [M 1]+.

3-(4-amino-5-ciano-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (5f)

A una solución de (Z)-3-(ciano(2-(4-fenoxifenil)hidrazono)metil)-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (5e) (374 mg, 0,92 mmol) y 2-bromoacetonitrilo (96|jL, 1,38mmol) en t-BuOH (8 mL) se añadió t-BuONa (265 mg, 2,76 mmol). Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 1,5 h. Se inactivó la reacción con NH4Cl (10 mL) y se extrajo con EA (2 x 50 mL). La fase orgánica se lavó secuencialmente con agua (50 mL) y salmuera (50 mL), se secó y se evaporó para dar el compuesto del título 3-(4-amino-5-ciano-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-3-il)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (5f). MS-ESI (m/z): 446 [M+1-56]+.

3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1 -(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona (5)

El compuesto del título 3-( 1-acriloilpi rrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-fenoxifenil)-1, 5-dihidro-4H-pi razolo[3,4-d]piridazin-4-ona (5) se preparó de acuerdo con el método sintético de 1 reemplazando 3-(4-amino-5-ciano-1-(4-fenoxifenil)-1 H-pirrol-3-il)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (1f) con 3-(4-amino-5-ciano-1-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazol-3-il)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo(5f). MS-ESI (m/z): 443 [M 1]+.

Ejemplo 6

7-amino-3-(1-(but-2-inoil)pi rrolidin-3-il)-1 -(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona (6),

El compuesto del título 7-amino-3-(1 -(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-1-(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d] piridazin-4-ona (6) se preparó de acuerdo con el método sintético de 2 reemplazando 3-(4-amino-5-ciano-1-(4-fenoxifenil)-1 H-pirrol-3-il)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (1f) con 3-(4-amino-5-ciano-1-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazol-3-il)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (5f). MS-ESI (m/z): 455 [M 1]+

Ejemplo 7

3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona (7)

El compuesto del título 3-( 1-acriloilpirrolidi n-3-il)-7-amino-1 -(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona (7) se preparó de acuerdo con el método sintético de 5 reemplazando 4-fenoxianilina con 4-(2,6-difluorofenoxi)anilina (3a). MS-ESI (m/z): 479 [M 1]+

Ejemplo 8

7-amino-3-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-1-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1, 5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona (8)

El compuesto del título 7-amino-3-(1 -(but-2-inoil)pirroMdin-3-il)-1-(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona (8) se preparó de acuerdo con el método sintético de 6 reemplazando 4-fenoxianilina con 4-(2,6-difluorofenoxi)anilina (3a). MS-ESI (m/z): 491 [M 1]+

Ejemplo 9

(S)-3-( 1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1 -(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (9)

(S)-3-(cianometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (9a)

El compuesto del título (S)-3-(cianometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (9a) se preparó de acuerdo con el método descrito en el documento WO2014/71368.

(S)-3-((R)-1-ciano-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (9b)

A una solución de (S)-3-(cianometil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (9a) (330 mg, 1,6 mmol) en THF (6,6 mL) se añadió LiHMDS (1,0 M, 4,7 mL, 4,7 mmol) a -78 °C bajo N<2>y la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 1 h. A continuación, se añadió gota a gota formiato de etilo (230 mg, 3,1 mmol) a la mezcla a -78 °C y la mezcla resultante se agitó a -78 °C durante 30 min. La reacción se inactivó ajustando el pH de la mezcla a 2 con HCl 6 N. Luego la mezcla se extrajo con EtOAc (2 * 30 mL), se lavó con salmuera, se secó y se concentró. El residuo se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS-ESI (m/z): 224 [M+1-15]+.

(S,Z)-3-(1-ciano-2-((cianometil)(4-fenoxifenil)amino)vinil)-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (9c)

A una mezcla de (S)-3-((R)-1-ciano-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (9b) (374 mg, 1,6 mmol) y 2-((4-fenoxifenil)amino)acetonitrilo (1a) (352 mg, 1,6 mmol) en tolueno (10 mL) se añadió p-TsOH (30 mg, 0,17 mmol). La mezcla se agitó a reflujo durante 12 h. Después de enfriarse a temperatura ambiente, la mezcla se concentró a vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con PE/EtOAc (10:1 ~ 2:1) para dar el compuesto del título(S,Z)-3-(1-ciano-2-((cianometil)(4-fenoxifenil)amino)vinil)-pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (9c).MS-ESI (m/z): 430 [M+1-15]+.

(S)-3-(4-amino-5-ciano-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirrol-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (9d)

A una solución de (S,Z)-3-(1-ciano-2-((cianometil)(4-fenoxifenil)amino)vinil)pirrolidin-1-carboxilato (9c) (230 mg, 0,56 mmol) en t-BuOH (90mL) se añadió t-BuOK (87 mg, 0,78 mmol) a 25 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta 70 °C y se agitó durante 1 hora. Luego, la mezcla se diluyó con DCM (50 mL), se lavó secuencialmente con agua (2 * 30 mL) y salmuera (50 mL), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó para dar el compuesto del título (S)-3-(4-amino-5-ciano-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirrol-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo (9d). MS-ESI (m/z): 445 [M 1]+.

(S)-3-(4-bromo-5-ciano-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirrol-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (9e)

A una solución de (S)-3-(4-amino-5-ciano-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirrol-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo (9d) (216 mg, 0,48 mmol) en HCBr3 (4,3 mL) se añadió gota a gota nitrito de terc-butilo (150 mg, 1,4 mmol) a 0 °C. La mezcla de reacción se calentó hasta 70 °C y se agitó durante 1 hora. La mezcla se diluyó con DCM (20 mL), se lavó secuencialmente con agua (2 * 20 mL) y salmuera (20 mL), se secó sobre Na2SO4 y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con PE/EtOAc (2:1) para dar el compuesto del título (S)-3-(4-bromo-5-ciano-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirrol-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (9e). MS-ESI (m/z): 508 [M 1]+.

(S)-4-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-2-ciano-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de butilo (9f)

Una mezcla de (5)-3-(4-bromo-5-ciano-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirrol-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (9e) (57 mg, 0,11 mmol), TEA (34 mg, 0,33 mmol) y Pd(dppf)2Ch(25 mg, 0,04 mmol) en n-BuOH (2,5 mL) se agitó a 115 °C durante 7 h en una atmósfera de CO. Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con PE/EtOAc (8:1) para dar el compuesto del título (S)-4-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-2-ciano-1-(4-fenoxifenil)-1 H-pirrol-3-carboxilato (9f). MS-ESI (m/z): 530 [M 1]+.

(S)-3-(7-amino-4-oxo-1-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-1 H-pirrolo[2,3-d]piridazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo (9g)

Una mezcla de (S)-4-(1-(terc-butoxicarbonil)pirrolidin-3-il)-2-ciano-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirrol-3-carboxilato de butilo (9f) (39 mg, 0,074mmol) e hidrato de hidrazina (0,3 mL) en EtOH (0,5 mL) se agitó a 90 °C durante 12 h. Se diluyó la mezcla con agua (50 mL) y se extrajo con DCM (2 x 50 mL). La fase orgánica se lavó secuencialmente con agua (20 mL) y salmuera (20 mL), se secó y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con PE/EtOAc (2:1) para dar el compuesto del título (S)-3-(7-amino-4-oxo-1-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo (9g). MS-ESI (m/z): 488 [M 1]+.

(S)-7-amino-1-(4-fenoxifenil)-3-(pirrolidin-3-il)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2, 3-d]piridazin-4-ona (9h)

Una mezcla de (S)-3-(7-amino-4-oxo-1-(4-fenoxifenil)-4,5-dihidro-1H-pirrolo[2,3-d]piridazin-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (9f) (40mg, 0,081 mmol) en HCl/EA (9 %, 4,0 mL) se agitó a 25 °C durante 1 h. La mezcla se concentró para dar el compuesto del título (S)-7-amino-1-(4-fenoxifenil)-3-(pirrolidi n-3-il)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (9h). MS-ESI (m/z): 388 [M 1]+.

(S)-3-( 1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[ 2,3-d]piridazin-4-ona (9)

Una mezcla de 7-amino-1-(4-fenoxifenil)-3-(pirrolidin-3-il)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (9h) (15 mg, 0,035 mmol), ácido acrílico (1,9 mg, 0,035 mmol), e Dc I (13 mg, 0,068 mmol) y t Ea (13|jL, 0,088 mmol) en DCM (1 mL) se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Se diluyó la mezcla con agua (10 mL) y se extrajo con EA (2 x 10 mL). La fase orgánica se lavó secuencialmente con agua (10 mL) y salmuera (10 mL), se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con DCM/MeOH (15:1) para dar el compuesto del título (S)-3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (9). MS-ESI (m/z): 442 [M 1]+.

Ejemplo 10

(R)-3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (10)

El compuesto del título (R)-3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1 -(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pi rrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (10) se preparó de acuerdo con el método sintético de 9 reemplazando (R)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo con (S)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo. MS-ESI (m/z): 442 [M 1]+.

Ejemplo 11

(S)-3-( 1-acriloilpiperidin-3-il)-7-amino-1-(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (11)

El compuesto del título (S)-3-(1-acriloilpiperidin-3-il)-7-amino-1-(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (11) se preparó de acuerdo con el método sintético de 9 reemplazando (R)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo con (R)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo. MS-ESI (m/z): 456 [M 1]+

Ejemplo 12

(R)-3-( 1-acriloilpiperidin-3-il)-7-amino-1-(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (12)

El compuesto del título (R)-3-(1-acriloilpiperidin-3-il)-7-amino-1-(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona (12) se preparó de acuerdo con el método sintético de 11 reemplazando (R)-3-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo con (S)-3-(hidroximetil)pirperidin-1-carboxilato de terc-butilo. MS-ESI (m/z): 456 [M 1]+

Ejemplo 13

(R)-3-( 1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1 -(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona (13)

4-fenoxibencenodiazonio (13a)

A una mezcla de 4-fenoxianilina (1,0g, 5,4 mmol) en HCl 6 N (40 mL) se añadió NaNO<2>(746 mg, 10,8 mmol) (en 2 mL de H<2>O). La mezcla se agitó a -10 °C durante 1 h para obtener el producto crudo del compuesto del título 4-fenoxibencenodiazonio (13a), que se utilizó en el siguiente paso sin purificación adicional. MS-ESI (m/z): 197 [M]+.

(R,Z) 3-(ciano(2-(4-fenoxifenil)hidrazono)metil)pirrolidin-1-carboxilato de -terc-butilo (13b)

A una solución de (S)-3-((R)-1-ciano-2-oxoetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (9b) (190 mg, 0,45 mmol) en EtOH (10 mL) se añadió 4-fenoxibencenodiazonio (13a) (100 mg, 0,54 mmol) (en 5 mL de HCl 6 N) a 0 °C. El pH se mantuvo en 6-7 añadiendo NaOAc en porciones. Se inactivó la mezcla con NH4Cl (10 mL) y se extrajo con EA (2 x 50 mL). La fase orgánica se lavó secuencialmente con agua (50 mL) y salmuera (50 mL), se secó y se evaporó. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice eluyendo con PE/EtOAc (10:1 - 5:1) para dar el compuesto del título (R)-3-(4-amino-5-ciano-1-(4-fenoxifenN)-1H-pirazol-3-N)pirroNdin-1-carboxilato de terc-butilo(13b). MS-ESI (m/z): 407 [M 1]+.

(R)-3-(4-amino-5-ciano-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirazol-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (13c)

A una solución de (R,Z)- 3-(ciano(2-(4-fenoxifenil)hidrazono)metil)pirrolidin-1-carboxilato de tercbutilo (13b) (750 mg, 1,79 mmol) y 2-bromoacetonitrilo (257 mg, 2,14 mmol) en t-BuOH (15 mL) se añadió t-BuONa (515 mg, 5,37 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante la noche. Se inactivó la mezcla con NH4Cl (5 mL) y se extrajo la mezcla con EA (2 x 20 mL). La fase orgánica se lavó secuencialmente con agua (20 mL) y salmuera (20 mL), se secó y se evaporó para dar el compuesto del título (R)-3-(4-amino-5-ciano-1 -(4-fenoxifenil)-1 H-pirazol-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (13c). MS-ESI (m/z): 446 [M 1]+ (R) -3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-fenoxifenil)-1H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4(5H)-ona (13)

El compuesto del título (R)-3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1 -(4-fenoxifenil)-1 H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4(5H)-ona (13) se preparó de acuerdo con el método sintético de 9 reemplazando (S)-3-(4-amino-5-ciano-1-(4-fenoxifenil)-1 H-pirrol-3-il)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo (9d) con (R)-3-(4-amino-5-ciano-1-(4-fenoxifenil)-1 H-pirazol-3-il)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo (13c). MS-ESI (m/z): 443 [M 1]+.

Ejemplo 14

(S) -3-( 1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona (14)

El compuesto del título (S)-3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1 -(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona (14) se preparó de acuerdo con el método sintético de 13 reemplazando (R)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo con (S)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-carboxilato de terc-butilo. MS-ESI (m/z): 443 [M 1]+.

Ejemplo 15

(R)-3-(1-acriloilpiperidin-3-il)-7-amino-1-(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona (15)

El compuesto del título (R)-3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona (15) se preparó de acuerdo con el método sintético de 13 reemplazando (R)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1 -carboxilato de terc-butilo con (R)-3-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo. MS-ESI (m/z): 457 [M 1]+.

Ejemplo 16

(S)-3-(1-acriloilpiperidin-3-il)-7-amino-1-(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona (16)

El compuesto del título (S)-3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona (16) se preparó de acuerdo con el método sintético de 15 reemplazando (R)-3-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo con (S)-3-(hidroximetil)piperidin-1-carboxilato de terc-butilo.

MS-ESI (m/z): 457 [M 1]+.

Siguiendo esencialmente los mismos procedimientos descritos para los Ejemplos 9-16, los Ejemplos 17 117 enumerados en la Tabla 1 se prepararon a partir de los materiales de partida apropiados que están disponibles comercialmente o son conocidos en la bibliografía. Las estructuras y nombres de los Ejemplos 17 117 se dan en la Tabla 1.

Tabla 1

Ensayos de proliferación celular

El kit de prueba MTS se compró a Promega. El DMEM, el suero bovino fetal y la penicilina-estreptomicina se adquirieron en Gibco. El dimetilsulfóxido (DMSO) se adquirió en Sigma.

Para investigar si un compuesto es capaz de inhibir la actividad de BTK en las células, se desarrolló un ensayo basado en mecanismos utilizando células DOHH2 (catálogo DSMZ n.°: ACC47) y Mino (ATCC® número CRL-3000™). En este ensayo, se detectó la inhibición de BTK mediante la inhibición de la proliferación de células DOHH2 y Mino. Las células DOHH2 o Mino se cultivaron en matraces de cultivo hasta una confluencia del 40 80 % en RPMI-1640 más un 10 % de suero bovino fetal. Las células se recolectaron y se sembraron en placas de 96 pocillos a la densidad celular deseada (DOHH2: 5000 células/pocillo; Mino: 10000 células/pocillo). Las placas se incubaron durante la noche a 37 °C, con 5 % de CO<2>para adherirse. Se agregaron compuestos a las placas y las concentraciones finales de compuestos fueron 10000, 3333, 1111,270, 124, 41, 14, 4,6 y 1,5 nM. Las placas se colocaron a 37 °C, con 5 % de CO<2>durante 120 h (DOHH2) o 72 h (Mino). Se añadieron 20 |<j>L de solución de mezcla de medio MTS/100 j L a cada pocillo y las placas se incubaron durante exactamente 2 horas. La reacción se detuvo agregando 25 j L de SDS al 10 % por pocillo. Se midió la absorbancia a 490 nm y 650 nm (longitud de onda de referencia) y se calculó la CI<50>utilizando GraphPad Prism 5.0.

Los compuestos seleccionados preparados como se describe anteriormente se ensayaron de acuerdo con los procedimientos biológicos descritos en este documento. Los resultados se muestran en la Tabla 2.

Tabla 2

Claims (9)

1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de Formula (II)

   o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: el anillo Q1 se selecciona entre fenilo y piridinilo, en donde fenilo y piridinilo están independientemente no sustituidos o sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado independientemente entre RX; el anillo Q2 se selecciona entre azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo, en donde azetidinilo, pirrolidinilo y piperidinilo están cada uno no sustituidos o sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado independientemente entre RX; L se selecciona entre -O- y -C(O)NH-; W es -C(O)-; Y se selecciona entre N y CH; R1 es hidrógeno; cada R2 es hidrógeno; cada RX se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C<1-10>, halógeno, CN, NO<2>, -(CRc1Rd1)tNRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tORb1, -(CRc1Rd1)tC(O)Ra1, -(CRc1Rd1)tC(O)ORb1, - (CRc1Rd1)tOC(O)Rb1, -(CRc1Rd1)tC(O)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)Rb1-(CRc1Rd1)tN=S(O)Ra1Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)2ORb1, -(CRc1Rd1)tOS(O)2Rb1, - (CRc1Rd1)tNRa1S(O)rRb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)Rb1, -(CRc1Rd1)tS(O)rNRa1Rb1, - (CRc1Rd1)tS(O)(=NRe1)NRa1Rb1, -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)<2>NRa1Rb1 y -(CRc1Rd1)tNRa1S(O)(=NRe1)NRa1Rb1, donde el alquilo no está sustituido o está sustituido con al menos un sustituyente, tal como uno, dos, tres o cuatro sustituyentes, seleccionados independientemente de RY; cada Ra1 y cada Rb1 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1-10>; cada Rc1 y cada Rd1 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno y alquilo C<1-10>; cada Re1 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1-10>; cada RY se selecciona independientemente entre halógeno, CN, NO<2>, -(CRc2Rd2)tNRa2Rb2, - (CRc2Rd2)tORb2, -(CRc2Rd2)tC(O)Ra2, -(CRc2Rd2)tC(O)ORb2, -(CRc2Rd2)tOC(O)Rb2,-(CRc2Rd2)tC(O)NRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)rRb2, -(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)Rb2, - (CRc2Rd2)tN=S(O)Ra2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)2ORb2, -(CRc2Rd2)tOS(O)2Rb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)rRb2, -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)rNRa2Rb2, -(CRc2Rd2)tS(O)(=NRe2)NRa2Rb2, - (CRc2Rd2)tNRa2S(O)<2>NRa2Rd2 y -(CRc2Rd2)tNRa2S(O)(=NRe2)NRa2Rb2; cada Ra2 y cada Rb2 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1-10>; cada Rc2 y cada Rd2 se selecciona independientemente entre hidrógeno, halógeno y alquilo C<1>-<10>; cada Re2 se selecciona independientemente entre hidrógeno y alquilo C<1>-<10>; n se selecciona entre 0, 1,2, 3 y 4; p es 0; cada r se selecciona independientemente entre 1 y 2; cada t se selecciona independientemente entre 1, 2, 3 y 4; y (i) R3 y R5 son hidrógeno; y R4 se selecciona entre hidrógeno, metoximetilo, dimetilaminometilo y azetidinilo, en donde azetidinilo no está sustituido o está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente entre RX; o (ii) R3 y R4 tomados juntos forman un enlace; y R5 es metilo.
2. 2. Un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde L es -O-.
3. 3. Un compuesto de la reivindicación 1 o 2 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el anillo Q1 se selecciona entre fenilo y piridinilo, en donde fenilo y piridinilo están independientemente no sustituidos o sustituidos con al menos un sustituyente seleccionado independientemente entre halógeno.
4. 4. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-3 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde la subestructura

   indica el punto de unión al resto de la molécula.
5. 5. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-4 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde W es -C(O)- y la unión de W a Q2 es a través de N.
6. 6. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R4 se selecciona entre hidrógeno, metoximetilo, dimetilaminometilo y azetidinilo, en donde azetidinilo no está sustituido o está sustituido con al menos un sustituyente seleccionado independientemente entre RX, en donde RX se selecciona entre metilo y etilo.
7. 7. Un compuesto seleccionado entre 3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 7-amino-3-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-1-(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 7-amino-3-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-1-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona, 7-amino-3-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-1-(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pi ridazin-4-ona, 3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona, 7-amino-3-(1-(but-2-inoil)pirrolidin-3-il)-1-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona, (S)-3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[ 2,3-d]piridazin-4-ona, (R) -3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[ 2,3-d]piridazin-4-ona, (S) -3-(1-acriloilpiperidin-3-il)-7-amino-1-(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, (R)-3-(1-acriloilpiperidin-3-il)-7-amino-1-(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, (R) -3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pi ridazin-4-ona, (S) -3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4 -d]piridazin-4-ona, (R) -3-(1-acriloilpiperidin-3-il)-7-amino-1-(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]pi ridazin-4-ona, (S) -3-(1-acriloilpiperidin-3-il)-7-amino-1-(4-fenoxifenil)-1,5-dihidro-4H-pirazolo[3,4-d]piridazin-4-ona, (S)-3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-(2-fluorofenoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, (S)-3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-(3-fluorofenoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, (S)-3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, (S)-3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-(2,3-difluorofenoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, (S)-3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, (S)-3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-(3,5-difluorofenoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, (R)-3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-(2-fluorofenoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, (R)-3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-(3-fluorofenoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, (R)-3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-(4-fluorofenoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, (R)-3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-(2,3-difluorofenoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, (R)-3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-(2,6-difluorofenoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, (R)-3-(1-acriloilpirrolidin-3-il)-7-amino-1-(4-(3,5-difluorofenoxi)fenil)-1,5-dihidro-4H-pirrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, (S)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]pmdazm-4-ona, (S)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(3-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]pmdazm-4-ona, (S)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(4-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]pmdazm-4-ona, (S)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2,3-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡ridazm-4-ona, (S)-3-(1-acr¡lo¡lp¡per¡d¡n-3-¡l)-7-am¡no-1-(4-(2,6-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, (S)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(3,5-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡ridazm-4-ona, (R)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]pmdazm-4-ona, (R)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(3-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]pmdazm-4-ona, (R)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(4-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d/prndazm-4-ona, (R)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2,3-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]pmdazm-4-ona, (R)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2,6-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]pmdazm-4-ona, (R)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(3,5-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]pmdazm-4-ona, (R)-3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]pmdazm-4-ona, (R)-3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(3-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]pmdazm-4-ona, (R)-3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(4-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]pmdazm-4-ona, (R)-3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2,3-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ridazm-4-ona, (R)-3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2,6-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ridazm-4-ona, (R) -3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(3,5-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ridazm-4-ona, (S) -3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]pmdazm-4-ona, (S)-3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(3-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]pmdazm-4-ona, (S)-3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(4-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]pmdazm-4-ona, (S)-3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2,3-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡ razolo[3,4-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, (S)-3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2,6-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡ razolo[3,4-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, (S)-3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(3,5-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡ razolo[3,4-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, (R)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]pmdazm-4-ona, (R)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(3-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]pmdazm-4-ona, (R)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(4-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]pmdazm-4-ona, (R)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2,3-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ridazm-4-ona, (R)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2,6-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ridazm-4-ona, (R) -3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(3,5-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ridazm-4-ona, (S) -3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]pmdazm-4-ona (S)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(3-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]pmdazm-4-ona, (S)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(4-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]pmdazm-4-ona (S)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2,3-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡ razolo[3,4-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, (S)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(2,6-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡ razolo[3,4-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, (S)-3-(1-acrilo¡lp¡peridm-3-¡l)-7-ammo-1-(4-(3,5-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡ razolo[3,4-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, (R) -7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ridazm-4-ona, (S) 7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ r¡daz¡n-4-ona (S)-7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡ridazm-4-ona, (R)-7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡ridazm-4-ona, (R) -7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡peridm-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ridazm-4-ona, (S) -7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡peridm-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ridazm-4-ona, (S)-7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡pendm-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dm-4H-p¡rmlo[2,3-d]pmdazm-4-ona, (R)-7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡peridm-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡ridazm-4-ona, (R) -7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ridazm-4-ona, (S) -7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ridazm-4-ona, (S)-7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]pmdazm-4-ona, (R)-7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]pmdazm-4-ona, (R) -7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡peridm-3-¡l)-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ridazm-4-ona, (S) -7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡peridm-3-¡l)-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡ridazm-4-ona, (S)-7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡peridm-3-¡l)-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]pmdazm-4-ona, (R)-7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡peridm-3-¡l)-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]pmdazm-4-ona, (R) -7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-(2,6-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, (S) -7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-(2,6-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, (S)-7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-(2,6-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]pmdazm-4-ona, (£)-7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-(2,6-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]pmdazm-4-ona, (£)-7-ammo-3-(1-(but-2-¡no¡l)p¡peridm-3-¡l)-1-(4-(2,6-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]pmdaz¡n-4-ona, (S)-7-ammo-3-(1-(but-2-¡no¡l)p¡peridm-3-¡l)-1-(4-(2,6-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡razolo[3,4-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, (S)-7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡peridm-3-¡l)-1-(4-(2,6-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]pmdazm-4-ona, (£)-7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡peridm-3-¡l)-1-(4-(2,6-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]pmdazm-4-ona, (£)-4-(7-ammo-3-(1-(but-2-mo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-4-oxo-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razolo[3,4-d]p¡ridazm-1-¡l)-N-(p¡ridm-2-¡l)benzam¡da, (£)-4-(3-(1-acrilo¡lp¡rrol¡dm-3-¡l)-7-ammo-4-oxo-4,5-d¡h¡dro-1H-p¡razolo[3,4-c(]pmdazm-1-¡l)-N-(p¡ridm-2-¡l)benzam¡da, (S,£)-7-ammo-3-(1-(4-metox¡but-2-eno¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]pmdazm-4-ona, (S,£)-7-ammo-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-3-(1-(4-metox¡but-2-eno¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, (S,£)-7-ammo-3-(1-(4-(d¡met¡lammo)but-2-eno¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, (S,£)-7-ammo-3-(1-(4-(d¡met¡lammo)but-2-eno¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, 7-ammo-3-((S)-1-((£)-3-((£)-azet¡dm-2-¡l)acrilo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, 7-ammo-3-((S)-1-((£)-3-((£)-azet¡dm-2-¡l)acrilo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, 7-ammo-3-((S)-1-((£)-3-((£)-azet¡dm-2-¡l)acrilo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, 7-ammo-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-3-((S)-1-((£)-3-((£)-1-met¡lazet¡dm-2-¡l)acrilo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, 7-ammo-3-((S)-1-((£)-3-((£)-1-et¡lazet¡dm-2-¡l)acrilo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, 7-ammo-3-((S)-1-((£)-3-((£)-1-et¡lazet¡dm-2-¡l)acrilo¡l)p¡rrol¡dm-3-¡l)-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, (S,£)-7-ammo-3-(1-(4-metox¡but-2-eno¡l)p¡peridm-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]pmdazm-4-ona, (S,£)-7-am¡no-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-3-(1-(4-metox¡but-2-eno¡l)p¡peridm-3-¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, (S,£)-7-ammo-3-(1-(4-(d¡met¡lammo)but-2-eno¡l)p¡peridm-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p/>ro/o/2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, (S,£)-7-am¡no-3-(1-(4-(d¡met¡lammo)but-2-eno¡l)p¡peridm-3-¡l)-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, 7-am¡no-3-((S)-1-((£)-3-((£)-azet¡d¡n-2-¡l)acr¡lo¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]piridazin-4-ona, 7-am¡no-3-((S)-1-((£)-3-((£)-azet¡d¡n-2-¡l)acr¡lo¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, 7-am¡no-3-((S)-1-((£)-3-((£)-1-met¡lazet¡d¡n-2-¡l)acr¡lo¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, 7-am¡no-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-3-((S)-1-((£)-3-((£)-1-met¡lazet¡d¡n-2-¡l)acr¡lo¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, 7-am¡no-3-((S)-1-((£)-3-((£)-1-et¡lazet¡d¡n-2-¡l)acr¡lo¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, 7-am¡no-3-((S)-1-((£)-3-((£)-1-et¡lazet¡d¡n-2-¡l)acr¡lo¡l)p¡per¡d¡n-3-¡l)-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, 3-(1-acr¡lo¡lazet¡d¡n-3-¡l)-7-am¡no-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, 3-(1-acr¡lo¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7-am¡no-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, 3-(1-acr¡lo¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)-7-am¡no-1-(4-(2-fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, 3- (1-acr¡lo¡lazet¡d¡n-3-¡l)-7-am¡no-1-(4-fenox¡fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡ r¡daz¡n-4-ona, (S)-3-(1-acr¡lo¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-7-am¡no-1-(4-(2,5-d¡fluorofenox¡)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, (S)-3-(1-acr¡lo¡lp¡rrol¡d¡n-3-¡l)-7-am¡no-1-(4-(2-fluorofenox¡-3-d)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡r¡daz¡n-4-ona, (S)-7-am¡no-3-(1-(but-2-¡no¡l)p¡rrol¡d¡n-3-¡l)-1-(4-(2-fluorofenox¡-3-d)fen¡l)-1,5-d¡h¡dro-4H-p¡rrolo[2,3-d]p¡ r¡daz¡n-4- ona, y sales farmacéut¡camente aceptables de los m¡smos.
8. 8. Un compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende un compuesto de cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 7, o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo, y al menos un portador farmacéut¡camente aceptable.
9. 9. Un compuesto de cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1-7 o una sal farmacéut¡camente aceptable del mismo o una compos¡c¡ón farmacéut¡ca de la re¡v¡nd¡cac¡ón 8 para su uso en el tratam¡ento de un trastorno prol¡ferat¡vo celular.