[go: up one dir, main page]

RU2748693C2 - Гетероциклическое соединение - Google Patents

Гетероциклическое соединение Download PDF

Info

Publication number
RU2748693C2
RU2748693C2 RU2019106484A RU2019106484A RU2748693C2 RU 2748693 C2 RU2748693 C2 RU 2748693C2 RU 2019106484 A RU2019106484 A RU 2019106484A RU 2019106484 A RU2019106484 A RU 2019106484A RU 2748693 C2 RU2748693 C2 RU 2748693C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
atom
ring
group
optionally substituted
cancer
Prior art date
Application number
RU2019106484A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2019106484A3 (ru
RU2019106484A (ru
Inventor
Дзун Фудзимото
Синь Лю
Осаму Курасава
Теруфуми Такаги
Дуглас Роберт Кэри
Хироси БАННО
Ясутоми Асано
Такуто Кодзима
Original Assignee
Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед filed Critical Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед
Publication of RU2019106484A publication Critical patent/RU2019106484A/ru
Publication of RU2019106484A3 publication Critical patent/RU2019106484A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2748693C2 publication Critical patent/RU2748693C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4375—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having nitrogen as a ring heteroatom, e.g. quinolizines, naphthyridines, berberine, vincamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4406—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 3, e.g. zimeldine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5383—1,4-Oxazines, e.g. morpholine ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/42—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having hetero atoms attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/65—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/63—One oxygen atom
    • C07D213/68—One oxygen atom attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/73—Unsubstituted amino or imino radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D253/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00
    • C07D253/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D251/00 not condensed with other rings
    • C07D253/06—1,2,4-Triazines
    • C07D253/065—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D253/07—1,2,4-Triazines having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms, or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к соединению формулы (I)
Figure 00000160
где (1) кольцо A представлено формулой
Figure 00000161
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота); R1 представляет собой (1) атом фтора, атом хлора, атом брома, (2) метил, трифторметил или (3) гидроксигруппу, замещенную метилом или трифторметилом; R2 представляет собой (1) атом галогена, (2) цианогруппу, (3) C1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и гидроксигруппы, (4) C1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, или (5) моно- или ди-C1-6алкиламиногруппу; и кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 заместителями, выбранными из (1) атома галогена, (2) C1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, и (3) C1-6алкоксигруппы, или (2) кольцо A представлено формулой
Figure 00000162
где комбинация X4 и X5 (X4, X5) представляет собой (атом углерода, атом углерода); кольцо C необязательно дополнительно замещено 1-3 атомами галогена; кольцо D представляет собой 5-7-членный ароматический гетероцикл, содержащий в качестве атомов, образующих кольцо, помимо атомов углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, или 5-7-членный неароматический гетероцикл, содержащий в качестве атомов, образующих кольцо, помимо атомов углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода; кольцо D необязательно дополнительно замещено 1-3 заместителями, выбранными из (1) атома галогена и (2) гидроксигруппы; X6 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора; X7 представляет собой атом фтора или атом хлора; комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом азота), (атом азота, атом углерода) или (атом азота, атом азота); кольцо E необязательно дополнительно замещено 1-3 заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы и (2) аминогруппы; и X10 представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и 3-14-членной неароматической гетероциклической группы, содержащий в качестве атомов, образующих кольцо, помимо атомов углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (2) C3-10циклоалкильной группы, необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, (3) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы, содержащей в качестве атомов, образующих кольцо, помимо атомов углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, и (4) 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, содержащей в качестве атомов, образующих кольцо, помимо атомов углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, необязательно замещенной 1-3 C1-6алкильными группами; или X9 и X10 соединены друг с другом с образованием 5-14-членного ароматического гетероцикла, содержащего в качестве атомов, образующих кольцо, помимо атомов углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, или 3-14- членного неароматического гетероцикла, содержащего в качестве атомов, образующих кольцо, помимо атомов углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, каждый из которых необязательно замещен оксогруппой, или его фармакологически приемлемым солям. Заявленные соединения обладают ингибирующим действием в отношении GCN2 и являются пригодными для предупреждения или лечения ассоциированных с GCN2 заболеваний, в том числе рака . 8 н. и 8 з.п. ф-лы, 8 табл., 193 пр.

Description

[Область техники]
[0001]
Настоящее изобретение относится к гетероциклическому соединению, которое может обладать ингибирующим действием в отношении киназы общего контроля с постоянной репрессией 2 (GCN2), и при этом, как ожидается, является пригодным для профилактики или лечения ассоциированных с GCN2 заболеваний, в том числе рака и т. п., к способу их получения и к их применению.
[0002]
(Предпосылки изобретения)
Интегрированный ответ на стресс (ISR) играет важную роль при адаптации клеток к стрессовым условиям, таким как гипоксия и недостаточность питания (непатентный документ 1). ISR регулируется с помощью 4 видов киназы eIF2α (EIF2AK): гем-регулируемой киназы фактора инициации 2 альфа (HRI), протеинкиназы, активированной двухцепочечной РНК (PKR), PKR-подобной киназы эндоплазматического ретикулума (PERK), GCN2. Эти EIF2AK активируются при определенном стрессе и обеспечивают фосфорилирование фактора, регулирующего инициацию трансляции белка, eIF2α. Известно, что GCN2 активируется при аминокислотном голодании, ультрафиолетовом излучении и т. п. Считается, что фосфорилирование eIF2α с помощью GCN2 вызывает экспрессию активирующего транскрипцию фактора 4 (ATF4) дальше по направлению передачи сигнала и вовлечение в синтез аминокислот, метаболизм, гибель клеток и т. п.
[0003]
Во внутриопухолевом микроокружении ангиогенез в определенной области может становиться недостаточным наряду с аномальной пролиферацией раковых клеток и т. п. Если гематологическое снабжение задерживается, возникает состояние дефицита кислорода или питательных веществ. Раковые клетки обеспечивают поддержку роста опухоли с помощью способности к выживанию путем преодоления этих жестких условий в среде.
Предполагается, что путь GCN2/eIF2α/ATF4 характеризуется возможностью играть важную роль в выживании и пролиферации клеток в состоянии аминокислотного голодания и вовлекается в ангиогенез в опухоли (непатентные документы 2, 3). Кроме того, сообщалось, что GCN2 демонстрирует высокую экспрессию в определенных опухолях по сравнению с нормальными тканями (непатентный документ 3).
[0004]
В качестве соединения, ингибирующего GCN2, известны соединения, описанные в патентных документах 1-3 и т. п. Однако конкретное раскрытие противоракового действия и предупредительных и терапевтических эффектов в отношении других заболеваний, которые вызваны ингибированием GCN2, отсутствует. В непатентном документе 4 раскрыты ингибиторы Raf, а в патентных документах 4, 5 и 6 раскрыты пиримидиновые производные и соединения, которые являются пиримидилпирролопиридиноновыми производными и характеризуются сульфонамидной структурой, для лечения рака и аутоиммунных заболеваний. На сегодняшний день не существует соединения, выпускаемого в качестве терапевтического средства против рака и других заболеваний на основе ингибирующего действия в отношении GCN2.
[Список документов]
[Патентные документы]
[0005]
Патентный документ 1: WO 2013/110309
Патентный документ 2: WO 2014/135244
Патентный документ 3: WO 2014/135245
Патентный документ 4: WO 2006/082371
Патентный документ 5: WO 2010/145998
Патентный документ 6: CN105732614
[Непатентные документы]
[0006]
Непатентный документ 1: Wek et al., Biochem. Soc. Trans. (2006), 34(Pt1):7-11
Непатентный документ 2: Wang et al., Neoplasia, Aug 2013, Vol. 15, № 8, pp.989-997
Непатентный документ 3: Ye et al., The EMBO Journal (2010), 29, № 12, 2082-2096
Непатентный документ 4: Li et al., ACS Med. Chem. Lett. (2015), 6, 543-547
[КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ]
[Проблемы, подлежащие решению с помощью настоящего изобретения]
[0007]
Целью настоящего изобретения является обеспечение гетероциклического соединения, которое может обладать ингибирующим действием в отношении GCN2, и при этом, как ожидается, является пригодным для профилактики или лечения ассоциированных с GCN2 заболеваний, в том числе рака и т. п., и лекарственного препарата, содержащего его.
[Средства для решения проблем]
[0008]
Авторы настоящего изобретения провели тщательные исследования в попытке решения вышеупомянутых проблем и обнаружили, что соединение, представленное следующей формулой (I), может обладать превосходным ингибирующим действием в отношении GCN2, что привело к осуществлению настоящего изобретения.
Следовательно, в настоящем изобретении предусмотрено следующее.
[1] Соединение, представленное формулой (I):
[0009]
Figure 00000001
[0010]
где
кольцо A представлено формулой:
[0011]
Figure 00000002
[0012]
где кольцо B представляет собой необязательно дополнительно замещенное 6-членное ароматическое кольцо;
два из X1, X2 и X3 представляют собой атомы углерода, а оставшийся один представляет собой атом углерода или атом азота;
R1 представляет собой атом галогена, необязательно галогенированный метил или гидроксигруппу, необязательно замещенную необязательно галогенированным метилом;
R2 представляет собой заместитель или представлен формулой:
[0013]
Figure 00000003
[0014]
где кольцо C представляет собой необязательно дополнительно замещенное 6-членное ароматическое кольцо;
кольцо D представляет собой необязательно дополнительно замещенное 5-7-членное кольцо;
один из X4 и X5 представляет собой атом углерода, а другой один представляет собой атом углерода или атом азота;
X6 представляет собой атом водорода или атом галогена;
X7 представляет собой атом галогена;
кольцо E представляет собой необязательно дополнительно замещенное 6-членное ароматическое кольцо, содержащее азот;
X8 представляет собой атом углерода или атом азота;
X9 представляет собой атом углерода или атом азота; и
X10 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную аминогруппу, или
X9 и X10 соединены друг с другом с образованием необязательно замещенного кольца,
или его соль (в некоторых случаях в настоящем описании сокращается как «соединение (I)»).
[2] Соединение согласно [1], где кольцо A представляет собой
[0015]
Figure 00000004
[0016]
где кольцо B представляет собой необязательно дополнительно замещенное 6-членное ароматическое кольцо;
два из X1, X2 и X3 представляют собой атомы углерода, а оставшийся один представляет собой атом углерода или атом азота;
R1 представляет собой атом галогена, необязательно галогенированный метил или гидроксигруппу, необязательно замещенную необязательно галогенированным метилом;
R2 представляет собой заместитель;
X6 представляет собой атом водорода или атом галогена;
X7 представляет собой атом галогена;
кольцо E представляет собой необязательно дополнительно замещенное 6-членное ароматическое кольцо, содержащее азот;
X8 представляет собой атом углерода или атом азота;
X9 представляет собой атом углерода или атом азота; и
X10 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную аминогруппу,
или его соль.
[3] Соединение согласно [1], где кольцо A представлено (1) формулой:
[0017]
Figure 00000005
[0018]
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом фтора, атом хлора, атом брома, (2) метил, трифторметил или (3) гидроксигруппу, необязательно замещенную метилом, дифторметилом или трифторметилом;
R2 представляет собой (1) атом галогена, (2) цианогруппу, (3) C1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и гидроксигруппы, (4) C1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, или (5) моно- или ди-C1-6алкиламиногруппу; и
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 заместителями, выбранными из (1) атома галогена, (2) C1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, и (3) C1-6алкоксигруппы, или (2) формулой:
[0019]
Figure 00000006
[0020]
где комбинация X4 и X5 (X4, X5) представляет собой (атом углерода, атом углерода);
кольцо C необязательно дополнительно замещено 1-3 атомами галогена;
кольцо D представляет собой 5-7-членный ароматический гетероцикл или 5-7-членный неароматический гетероцикл;
кольцо D необязательно дополнительно замещено 1-3 заместителями, выбранными из (1) атома галогена и (2) гидроксигруппы;
X6 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора;
X7 представляет собой атом фтора или атом хлора;
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом азота), (атом азота, атом углерода) или (атом азота, атом азота);
кольцо E необязательно дополнительно замещено 1-3 заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы и (2) аминогруппы; и
X10 представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и 3-14-членной неароматической гетероциклической группы, (2) C3-10циклоалкильной группы, необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, (3) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы и (4) 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, необязательно замещенной 1-3 C1-6алкильными группами; или
X9 и X10 соединены друг с другом с образованием 5-14-членного ароматического гетероцикла,
или его соль.
[4] Соединение согласно [1], где кольцо A представлено (1) формулой:
[0021]
Figure 00000007
[0022]
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом хлора, атом брома, (2) метил, трифторметил или (3) гидроксигруппу, замещенную метилом или трифторметилом;
R2 представляет собой (1) атом галогена, (2) C1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и гидроксигруппы, или (3) C1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 заместителями, выбранными из (1) атома галогена и (2) C1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, или (2) формулой:
[0023]
Figure 00000008
[0024]
где комбинация X4 и X5 (X4, X5) представляет собой (атом углерода, атом углерода);
кольцо C необязательно дополнительно замещено 1-3 атомами галогена;
кольцо D представляет собой 5-7-членный неароматический гетероцикл;
X6 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора;
X7 представляет собой атом фтора или атом хлора;
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом азота), (атом азота, атом углерода) или (атом азота, атом азота);
кольцо E необязательно дополнительно замещено 1-3 C1-6алкильными группами; и
X10 представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, (2) C3-10циклоалкильной группы, необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, и (3) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы; или
X9 и X10 соединены друг с другом с образованием 5-14-членного ароматического гетероцикла,
или его соль.
[5] Соединение согласно [1], где кольцо A представлено формулой:
[0025]
Figure 00000009
[0026]
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом хлора, атом брома, (2) метил, трифторметил или (3) гидроксигруппу, замещенную метилом или трифторметилом;
R2 представляет собой (1) атом галогена, (2) C1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и гидроксигруппы, или (3) C1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 заместителями, выбранными из (1) атома галогена и (2) C1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами;
X6 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора;
X7 представляет собой атом фтора или атом хлора;
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом азота);
кольцо E необязательно дополнительно замещено 1-3 C1-6алкильными группами; и
X10 представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, (2) C3-10циклоалкильной группы, необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, и (3) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы,
или его соль.
[6] N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-5-хлор-2-метоксипиридин-3-сульфонамид или его соль.
[7] 5-Хлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-((транс-4-гидроксициклогексил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-2-метоксипиридин-3-сульфонамид или его соль.
[8] 2,5-Дихлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-(((2R)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-3-(гидроксиметил)бензолсульфонамид или его соль.
[9] Лекарственный препарат, содержащий соединение согласно [1] или его соль.
[10] Лекарственный препарат согласно [9], который представляет собой профилактическое или терапевтическое средство против рака.
[11] Лекарственный препарат согласно [9], который представляет собой ингибитор GCN2.
[12] Способ ингибирования GCN2 у млекопитающего, предусматривающий введение млекопитающему эффективного количества соединения согласно [1] или его соли.
[13] Способ профилактики или лечения рака у млекопитающего, предусматривающий введение эффективного количества соединения согласно [1] или его соли млекопитающему.
[14] Применение соединения согласно [1] или его соли для получения профилактического или терапевтического средства против рака.
[15] Соединение согласно [1] или его соль, которые применяются для профилактики или лечения рака.
[Эффект настоящего изобретения]
[0027]
В соответствии с настоящим изобретением предусматривается гетероциклическое соединение, которое может обладать ингибирующим действием в отношении GCN2, и при этом, как ожидается, является пригодным для профилактики или лечения ассоциированных с GCN2 заболеваний, в том числе рака и т. п., и лекарственный препарат, содержащий его.
[0028]
(Подробное описание изобретения)
Определение каждого заместителя, используемого в настоящем описании, подробно описано далее. Если конкретно не указано иное, каждый заместитель является таким, как определено ниже.
В настоящем описании примеры «атома галогена» включают фтор, хлор, бром и йод.
В настоящем описании примеры «C1-6алкильной группы» включают метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 1-этилпропил, гексил, изогексил, 1,1-диметилбутил, 2,2-диметилбутил, 3,3-диметилбутил и 2-этилбутил.
В настоящем описании примеры «необязательно галогенированной C1-6алкильной группы» включают C1-6алкильную группу, необязательно содержащую 1-7, предпочтительно 1-5, атомов галогена. Их конкретные примеры включают метил, хлорметил, дифторметил, трихлорметил, трифторметил, этил, 2-бромэтил, 2,2,2-трифторэтил, тетрафторэтил, пентафторэтил, пропил, 2,2-дифторпропил, 3,3,3-трифторпропил, изопропил, бутил, 4,4,4-трифторбутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, пентил, изопентил, неопентил, 5,5,5-трифторпентил, гексил и 6,6,6-трифторгексил.
В настоящем описании примеры «C2-6алкенильной группы» включают этенил, 1-пропенил, 2-пропенил, 2-метил-1-пропенил, 1-бутенил, 2-бутенил, 3-бутенил, 3-метил-2-бутенил, 1-пентенил, 2-пентенил, 3-пентенил, 4-пентенил, 4-метил-3-пентенил, 1-гексенил, 3-гексенил и 5-гексенил.
В настоящем описании примеры «C2-6алкинильной группы» включают этинил, 1-пропинил, 2-пропинил, 1-бутинил, 2-бутинил, 3-бутинил, 1-пентинил, 2-пентинил, 3-пентинил, 4-пентинил, 1-гексинил, 2-гексинил, 3-гексинил, 4-гексинил, 5-гексинил и 4-метил-2-пентинил.
В настоящем описании примеры «C3-10циклоалкильной группы» включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, бицикло[2.2.1]гептил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.2.1]октил и адамантил.
В настоящем описании примеры «необязательно галогенированной C3-10циклоалкильной группы» включают C3-10циклоалкильную группу, необязательно содержащую 1-7, предпочтительно 1-5, атомов галогена. Их конкретные примеры включают циклопропил, 2,2-дифторциклопропил, 2,3-дифторциклопропил, циклобутил, дифторциклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил.
В настоящем описании примеры «C3-10циклоалкенильной группы» включают циклопропенил, циклобутенил, циклопентенил, циклогексенил, циклогептенил и циклооктенил.
В настоящем описании примеры «C6-14арильной группы» включают фенил, 1-нафтил, 2-нафтил, 1-антрил, 2-антрил и 9-антрил.
В настоящем описании примеры «C7-16аралкильной группы» включают бензил, фенэтил, нафтилметил и фенилпропил.
[0029]
В настоящем описании примеры «C1-6алкоксигруппы» включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси.
В настоящем описании примеры «необязательно галогенированной C1-6алкоксигруппы» включают C1-6алкоксигруппу, необязательно содержащую 1-7, предпочтительно 1-5, атомов галогена. Их конкретные примеры включают метокси, дифторметокси, трифторметокси, этокси, 2,2,2-трифторэтокси, пропокси, изопропокси, бутокси, 4,4,4-трифторбутокси, изобутокси, втор-бутокси, пентилокси и гексилокси.
В настоящем описании примеры «C3-10циклоалкилоксигруппы» включают циклопропилокси, циклобутилокси, циклопентилокси, циклогексилокси, циклогептилокси и циклооктилокси.
В настоящем описании примеры «C1-6алкилтиогруппы» включают метилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, втор-бутилтио, трет-бутилтио, пентилтио и гексилтио.
В настоящем описании примеры «необязательно галогенированной C1-6алкилтиогруппы» включают C1-6алкилтиогруппу, необязательно содержащую 1-7, предпочтительно 1-5, атомов галогена. Их конкретные примеры включают метилтио, дифторметилтио, трифторметилтио, этилтио, пропилтио, изопропилтио, бутилтио, 4,4,4-трифторбутилтио, пентилтио и гексилтио.
В настоящем описании примеры «C1-6алкилкарбонильной группы» включают ацетил, пропаноил, бутаноил, 2-метилпропаноил, пентаноил, 3-метилбутаноил, 2-метилбутаноил, 2,2-диметилпропаноил, гексаноил и гептаноил.
В настоящем описании примеры «необязательно галогенированной C1-6алкилкарбонильной группы» включают C1-6алкилкарбонильную группу, необязательно содержащую 1-7, предпочтительно 1-5, атомов галогена. Их конкретные примеры включают ацетил, хлорацетил, трифторацетил, трихлорацетил, пропаноил, бутаноил, пентаноил и гексаноил.
В настоящем описании примеры «C1-6алкоксикарбонильной группы» включают метоксикарбонил, этоксикарбонил, пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил, бутоксикарбонил, изобутоксикарбонил, втор-бутоксикарбонил, трет-бутоксикарбонил, пентилоксикарбонил и гексилоксикарбонил.
В настоящем описании примеры «C6-14арилкарбонильной группы» включают бензоил, 1-нафтоил и 2-нафтоил.
В настоящем описании примеры «C7-16аралкилкарбонильной группы» включают фенилацетил и фенилпропионил.
В настоящем описании примеры «5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы» включают никотиноил, изоникотиноил, теноил и фуроил.
В настоящем описании примеры «3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы» включают морфолинилкарбонил, пиперидинилкарбонил и пирролидинилкарбонил.
[0030]
В настоящем описании примеры «моно- или ди-C1-6алкилкарбамоильной группы» включают метилкарбамоил, этилкарбамоил, диметилкарбамоил, диэтилкарбамоил и N-этил-N-метилкарбамоил.
В настоящем описании примеры «моно- или ди-C7-16аралкилкарбамоильной группы» включают бензилкарбамоил и фенэтилкарбамоил.
В настоящем описании примеры «C1-6алкилсульфонильной группы» включают метилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, втор-бутилсульфонил и трет-бутилсульфонил.
В настоящем описании примеры «необязательно галогенированной C1-6алкилсульфонильной группы» включают C1-6алкилсульфонильную группу, необязательно содержащую 1-7, предпочтительно 1-5, атомов галогена. Их конкретные примеры включают метилсульфонил, дифторметилсульфонил, трифторметилсульфонил, этилсульфонил, пропилсульфонил, изопропилсульфонил, бутилсульфонил, 4,4,4-трифторбутилсульфонил, пентилсульфонил и гексилсульфонил.
В настоящем описании примеры «C6-14арилсульфонильной группы» включают фенилсульфонил, 1-нафтилсульфонил и 2-нафтилсульфонил.
[0031]
В настоящем описании примеры «заместителя» включают атом галогена, цианогруппу, нитрогруппу, необязательно замещенную углеводородную группу, необязательно замещенную гетероциклическую группу, ацильную группу, необязательно замещенную аминогруппу, необязательно замещенную карбамоильную группу, необязательно замещенную тиокарбамоильную группу, необязательно замещенную сульфамоильную группу, необязательно замещенную гидроксигруппу, необязательно замещенную сульфанильную (SH) группу и необязательно замещенную силильную группу.
В настоящем описании примеры «углеводородной группы» (в том числе «углеводородной группы» «необязательно замещенной углеводородной группы») включают C1-6алкильную группу, C2-6алкенильную группу, C2-6алкинильную группу, C3-10циклоалкильную группу, C3-10циклоалкенильную группу, C6-14арильную группу и C7-16аралкильную группу.
[0032]
В настоящем описании примеры «необязательно замещенной углеводородной группы» включают углеводородную группу, необязательно содержащую заместитель(-и), выбранный(-ые) из следующей замещающей группы A.
[Замещающая группа A]
(1) Атом галогена,
(2) нитрогруппа,
(3) цианогруппа,
(4) оксогруппа,
(5) гидроксигруппа,
(6) необязательно галогенированная C1-6алкоксигруппа,
(7) C6-14арилоксигруппа (например, фенокси, нафтокси),
(8) C7-16аралкилоксигруппа (например, бензилокси),
(9) 5-14-членная ароматическая гетероциклилоксигруппа (например, пиридилокси),
(10) 3-14-членная неароматическая гетероциклилоксигруппа (например, морфолинилокси, пиперидинилокси),
(11) C1-6алкилкарбонилоксигруппа (например, ацетокси, пропаноилокси),
(12) C6-14арилкарбонилоксигруппа (например, бензоилокси, 1-нафтоилокси, 2-нафтоилокси),
(13) C1-6алкоксикарбонилоксигруппа (например, метоксикарбонилокси, этоксикарбонилокси, пропоксикарбонилокси, бутоксикарбонилокси),
(14) моно- или ди-C1-6алкилкарбамоилоксигруппа (например, метилкарбамоилокси, этилкарбамоилокси, диметилкарбамоилокси, диэтилкарбамоилокси),
(15) C6-14арилкарбамоилоксигруппа (например, фенилкарбамоилокси, нафтилкарбамоилокси),
(16) 5-14-членная ароматическая гетероциклилкарбонилоксигруппа (например, никотиноилокси),
(17) 3-14-членная неароматическая гетероциклилкарбонилоксигруппа (например, морфолинилкарбонилокси, пиперидинилкарбонилокси),
(18) необязательно галогенированная C1-6алкилсульфонилоксигруппа (например, метилсульфонилокси, трифторметилсульфонилокси),
(19) C6-14арилсульфонилоксигруппа, необязательно замещенная C1-6алкильной группой (например, фенилсульфонилокси, толуолсульфонилокси),
(20) необязательно галогенированная C1-6алкилтиогруппа,
(21) 5-14-членная ароматическая гетероциклическая группа,
(22) 3-14-членная неароматическая гетероциклическая группа,
(23) формильная группа,
(24) карбоксигруппа,
(25) необязательно галогенированная C1-6алкилкарбонильная группа,
(26) C6-14арилкарбонильная группа,
(27) 5-14-членная ароматическая гетероциклилкарбонильная группа,
(28) 3-14-членная неароматическая гетероциклилкарбонильная группа,
(29) C1-6алкоксикарбонильная группа,
(30) C6-14арилоксикарбонильная группа (например, фенилоксикарбонил, 1-нафтилоксикарбонил, 2-нафтилоксикарбонил),
(31) C7-16аралкилоксикарбонильная группа (например, бензилоксикарбонил, фенэтилоксикарбонил),
(32) карбамоильная группа,
(33) тиокарбамоильная группа,
(34) моно- или ди-C1-6алкилкарбамоильная группа,
(35) C6-14арилкарбамоильная группа (например, фенилкарбамоил),
(36) 5-14-членная ароматическая гетероциклилкарбамоильная группа (например, пиридилкарбамоил, тиенилкарбамоил),
(37) 3-14-членная неароматическая гетероциклилкарбамоильная группа (например, морфолинилкарбамоил, пиперидинилкарбамоил),
(38) необязательно галогенированная C1-6алкилсульфонильная группа,
(39) C6-14арилсульфонильная группа,
(40) 5-14-членная ароматическая гетероциклилсульфонильная группа (например, пиридилсульфонил, тиенилсульфонил),
(41) необязательно галогенированная C1-6алкилсульфинильная группа,
(42) C6-14арилсульфинильная группа (например, фенилсульфинил, 1-нафтилсульфинил, 2-нафтилсульфинил),
(43) 5-14-членная ароматическая гетероциклилсульфинильная группа (например, пиридилсульфинил, тиенилсульфинил),
(44) аминогруппа,
(45) моно- или ди-C1-6алкиламиногруппа (например, метиламино, этиламино, пропиламино, изопропиламино, бутиламино, диметиламино, диэтиламино, дипропиламино, дибутиламино, N-этил-N-метиламино),
(46) моно- или ди-C6-14ариламиногруппа (например, фениламино),
(47) 5-14-членная ароматическая гетероциклиламиногруппа (например, пиридиламино),
(48) C7-16аралкиламиногруппа (например, бензиламино),
(49) формиламиногруппа,
(50) C1-6алкилкарбониламиногруппа (например, ацетиламино, пропаноиламино, бутаноиламино),
(51) (C1-6алкил)(C1-6алкилкарбонил)аминогруппа (например, N-ацетил-N-метиламино),
(52) C6-14арилкарбониламиногруппа (например, фенилкарбониламино, нафтилкарбониламино),
(53) C1-6алкоксикарбониламиногруппа (например, метоксикарбониламино, этоксикарбониламино, пропоксикарбониламино, бутоксикарбониламино, трет-бутоксикарбониламино),
(54) C7-16аралкилоксикарбониламиногруппа (например, бензилоксикарбониламино),
(55) C1-6алкилсульфониламиногруппа (например, метилсульфониламино, этилсульфониламино),
(56) C6-14арилсульфониламиногруппа, необязательно замещенная C1-6алкильной группой (например, фенилсульфониламино, толуолсульфониламино),
(57) необязательно галогенированная C1-6алкильная группа,
(58) C2-6алкенильная группа,
(59) C2-6алкинильная группа,
(60) C3-10циклоалкильная группа,
(61) C3-10циклоалкенильная группа и
(62) C6-14арильная группа.
[0033]
Количество вышеупомянутых заместителей в «необязательно замещенной углеводородной группе» составляет, например, 1-5, предпочтительно 1-3. Если количество заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
В настоящем описании примеры «гетероциклической группы» (в том числе «гетероциклической группы» «необязательно замещенной гетероциклической группы») включают (i) ароматическую гетероциклическую группу, (ii) неароматическую гетероциклическую группу и (iii) 7-10-членную гетероциклическую группу с мостиковой связью, при этом каждая содержит в качестве атома, составляющего кольцо, кроме атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода.
[0034]
В настоящем описании примеры «ароматической гетероциклической группы» (в том числе«5-14-членной ароматической гетероциклической группы») включают 5-14-членную (предпочтительно 5-10-членную) ароматическую гетероциклическую группу, содержащую в качестве атома, составляющего кольцо, кроме атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода.
Предпочтительные примеры «ароматической гетероциклической группы» включают 5- или 6-членные моноциклические ароматические гетероциклические группы, такие как тиенил, фурил, пирролил, имидазолил, пиразолил, тиазолил, изотиазолил, оксазолил, изоксазолил, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пиридазинил, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, триазолил, тетразолил, триазинил и т. п.; и 8-14-членные конденсированные полициклические (предпочтительно би- или трициклические) ароматические гетероциклические группы, такие как бензотиофенил, бензофуранил, бензимидазолил, бензоксазолил, бензизоксазолил, бензотиазолил, бензизотиазолил, бензотриазолил, имидазопиридинил, тиенопиридинил, фуропиридинил, пирролопиридинил, пиразолопиридинил, оксазолопиридинил, тиазолопиридинил, имидазопиразинил, имидазопиримидинил, тиенопиримидинил, фуропиримидинил, пирролопиримидинил, пиразолопиримидинил, оксазолопиримидинил, тиазолопиримидинил, пиразолотриазинил, нафто[2,3-b]тиенил, феноксатиинил, индолил, изоиндолил, 1H-индазолил, пуринил, изохинолил, хинолил, фталазинил, нафтиридинил, хиноксалинил, хиназолинил, циннолинил, карбазолил, β-карболинил, фенантридинил, акридинил, феназинил, фенотиазинил, феноксазинил и т. п.
[0035]
В настоящем описании примеры «неароматической гетероциклической группы» (в том числе «3-14-членной неароматической гетероциклической группы») включают 3-14-членную (предпочтительно 4-10-членную) неароматическую гетероциклическую группу, содержащую в качестве атома, составляющего кольцо, кроме атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода.
Предпочтительные примеры «неароматической гетероциклической группы» включают 3-8-членные моноциклические неароматические гетероциклические группы, такие как азиридинил, оксиранил, тииранил, азетидинил, оксетанил, тиетанил, тетрагидротиенил, тетрагидрофуранил, пирролинил, пирролидинил, имидазолинил, имидазолидинил, оксазолинил, оксазолидинил, пиразолинил, пиразолидинил, тиазолинил, тиазолидинил, тетрагидроизотиазолил, тетрагидрооксазолил, тетрагидроизооксазолил, пиперидинил, пиперазинил, тетрагидропиридинил, дигидропиридинил, дигидротиопиранил, тетрагидропиримидинил, тетрагидропиридазинил, дигидропиранил, тетрагидропиранил, тетрагидротиопиранил, морфолинил, тиоморфолинил, азепанил, диазепанил, азепинил, оксепанил, азоканил, диазоканил и т. п.; и 9-14-членные конденсированные полициклические (предпочтительно би- или трициклические) неароматические гетероциклические группы, такие как дигидробензофуранил, дигидробензимидазолил, дигидробензоксазолил, дигидробензотиазолил, дигидробензизотиазолил, дигидронафто[2,3-b]тиенил, тетрагидроизохинолил, тетрагидрохинолил, 4H-хинолизинил, индолинил, изоиндолинил, тетрагидротиено[2,3-c]пиридинил, тетрагидробензазепинил, тетрагидрохиноксалинил, тетрагидрофенантридинил, гексагидрофенотиазинил, гексагидрофеноксазинил, тетрагидрофталазинил, тетрагидронафтиридинил, тетрагидрохиназолинил, тетрагидроциннолинил, тетрагидрокарбазолил, тетрагидро-β-карболинил, тетрагидроакридинил, тетрагидрофеназинил, тетрагидротиоксантенил, октагидроизохинолил и т. п.
[0036]
В настоящем описании предпочтительные примеры «7-10-членной мостиковой гетероциклической группы» включают хинуклидинил и 7-азабицикло[2.2.1]гептанил.
В настоящем описании примеры «азотсодержащей гетероциклической группы» включают «гетероциклическую группу», содержащую по меньшей мере один атом азота в качестве атома, составляющего кольцо.
В настоящем описании примеры «необязательно замещенной гетероциклической группы» включают гетероциклическую группу, необязательно содержащую заместитель(-и), выбранный(-ые) из вышеупомянутой замещающей группы A.
Количество заместителей в «необязательно замещенной гетероциклической группе» составляет, например, 1-3. Если количество заместителей составляет два или более, соответствующие заместители могут быть одинаковыми или различными.
[0037]
В настоящем описании примеры «ацильной группы» включают формильную группу, карбоксильную группу, карбамоильную группу, тиокарбамоильную группу, сульфиновую группу, сульфогруппу, сульфамоильную группу и фосфоногруппу, при этом каждая необязательно содержит «1 или 2 заместителя, выбранных из C1-6алкильной группы, C2-6алкенильной группы, C3-10циклоалкильной группы, C3-10циклоалкенильной группы, C6-14арильной группы, C7-16аралкильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы и 3-14-членной неароматической гетероциклической группы, каждая из которых необязательно содержит 1-3 заместителя, выбранных из атома галогена, необязательно галогенированной C1-6алкоксигруппы, гидроксигруппы, нитрогруппы, цианогруппы, аминогруппы и карбамоильной группы».
Примеры «ацильной группы» также включают углеводород-сульфонильную группу, гетероциклилсульфонильную группу, углеводород-сульфинильную группу и гетероциклилсульфинильную группу.
В данном документе «углеводород-сульфонильная группа» означает связанную с углеводородной группой сульфонильную группу, «гетероциклилсульфонильная группа» означает связанную с гетероциклической группой сульфонильную группу, «углеводород-сульфинильная группа» означает связанную с углеводородной группой сульфинильную группу и «гетероциклилсульфинильная группа» означает связанную с гетероциклической группой сульфинильную группу.
Предпочтительные примеры «ацильной группы» включают формильную группу, карбоксигруппу, C1-6алкилкарбонильную группу, C2-6алкенилкарбонильную группу (например, кротоноил), C3-10циклоалкилкарбонильную группу (например, циклобутанкарбонил, циклопентанкарбонил, циклогексанкарбонил, циклогептанкарбонил), C3-10циклоалкенилкарбонильную группу (например, 2-циклогексенкарбонил), C6-14арилкарбонильную группу, C7-16аралкилкарбонильную группу, 5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбонильную группу, 3-14-членную неароматическую гетероциклилкарбонильную группу, C1-6алкоксикарбонильную группу, C6-14арилоксикарбонильную группу (например, фенилоксикарбонил, нафтилоксикарбонил), C7-16аралкилоксикарбонильную группу (например, бензилоксикарбонил, фенэтилоксикарбонил), карбамоильную группу, моно- или ди-C1-6алкилкарбамоильную группу, моно- или ди-C2-6алкенилкарбамоильную группу (например, диаллилкарбамоил), моно- или ди-C3-10циклоалкилкарбамоильную группу (например, циклопропилкарбамоил), моно- или ди-C6-14арилкарбамоильную группу (например, фенилкарбамоил), моно- или ди-C7-16аралкилкарбамоильную группу, 5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбамоильную группу (например, пиридилкарбамоил), тиокарбамоильную группу, моно- или ди-C1-6алкилтиокарбамоильную группу (например, метилтиокарбамоил, N-этил-N-метилтиокарбамоил), моно- или ди-C2-6алкенилтиокарбамоильную группу (например, диаллилтиокарбамоил), моно- или ди-C3-10циклоалкилтиокарбамоильную группу (например, циклопропилтиокарбамоил, циклогексилтиокарбамоил), моно- или ди-C6-14арилтиокарбамоильную группу (например, фенилтиокарбамоил), моно- или ди-C7-16аралкилтиокарбамоильную группу (например, бензилтиокарбамоил, фенэтилтиокарбамоил), 5-14-членную ароматическую гетероциклилтиокарбамоильную группу (например, пиридилтиокарбамоил), сульфиновую группу, C1-6алкилсульфинильную группу (например, метилсульфинил, этилсульфинил), сульфогруппу, C1-6алкилсульфонильную группу, C6-14арилсульфонильную группу, фосфоногруппу и моно- или ди-C1-6алкилфосфоногруппу (например, диметилфосфоно, диэтилфосфоно, диизопропилфосфоно, дибутилфосфоно).
[0038]
В настоящем описании примеры «необязательно замещенной аминогруппы» включают аминогруппу, необязательно содержащую «1 или 2 заместителя, выбранных из C1-6алкильной группы, C2-6алкенильной группы, C3-10циклоалкильной группы, C6-14арильной группы, C7-16аралкильной группы, C1-6алкилкарбонильной группы, C6-14арилкарбонильной группы, C7-16аралкилкарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, C1-6алкоксикарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-C1-6алкилкарбамоильной группы, моно- или ди-C7-16аралкилкарбамоильной группы, C1-6алкилсульфонильной группы и C6-14арилсульфонильной группы, каждая из которых необязательно содержит 1-3 заместителя, выбранных из замещающей группы A».
Предпочтительные примеры необязательно замещенной аминогруппы включают аминогруппу, моно- или ди-(необязательно галогенированный C1-6алкил)аминогруппу (например, метиламино, трифторметиламино, диметиламино, этиламино, диэтиламино, пропиламино, дибутиламино), моно- или ди-C2-6алкениламиногруппу (например, диаллиламино), моно- или ди-C3-10циклоалкиламиногруппу (например, циклопропиламино, циклогексиламино), моно- или ди-C6-14ариламиногруппу (например, фениламино), моно- или ди-C7-16аралкиламиногруппу (например, бензиламино, дибензиламино), моно- или ди-(необязательно галогенированный C1-6алкил)карбониламиногруппу (например, ацетиламино, пропиониламино), моно- или ди-C6-14арилкарбониламиногруппу (например, бензоиламино), моно- или ди-C7-16аралкилкарбониламиногруппу (например, бензилкарбониламино), моно- или ди-5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбониламиногруппу (например, никотиноиламино, изоникотиноиламино), моно- или ди-3-14-членную неароматическую гетероциклилкарбониламиногруппу (например, пиперидинилкарбониламино), моно- или ди-C1-6алкоксикарбониламиногруппу (например, трет-бутоксикарбониламино), 5-14-членную ароматическую гетероциклиламиногруппу (например, пиридиламино), карбамоиламиногруппу, (моно- или ди-C1-6алкилкарбамоил)аминогруппу (например, метилкарбамоиламино), (моно- или ди-C7-16аралкилкарбамоил)аминогруппу (например, бензилкарбамоиламино), C1-6алкилсульфониламиногруппу (например, метилсульфониламино, этилсульфониламино), C6-14арилсульфониламиногруппу (например, фенилсульфониламино), (C1-6алкил)(C1-6алкилкарбонил)аминогруппу (например, N-ацетил-N-метиламино) и (C1-6алкил)(C6-14арилкарбонил)аминогруппу (например, N-бензоил-N-метиламино).
[0039]
В настоящем описании примеры «необязательно замещенной карбамоильной группы» включают карбамоильную группу, необязательно содержащую «1 или 2 заместителя, выбранных из C1-6алкильной группы, C2-6алкенильной группы, C3-10циклоалкильной группы, C6-14арильной группы, C7-16аралкильной группы, C1-6алкилкарбонильной группы, C6-14арилкарбонильной группы, C7-16аралкилкарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, C1-6алкоксикарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-C1-6алкилкарбамоильной группы и моно- или ди-C7-16аралкилкарбамоильной группы, каждая из которых необязательно содержит 1-3 заместителя, выбранных из замещающей группы A».
Предпочтительные примеры необязательно замещенной карбамоильной группы включают карбамоильную группу, моно- или ди-C1-6алкилкарбамоильную группу, моно- или ди-C2-6алкенилкарбамоильную группу (например, диаллилкарбамоил), моно- или ди-C3-10циклоалкилкарбамоильную группу (например, циклопропилкарбамоил, циклогексилкарбамоил), моно- или ди-C6-14арилкарбамоильную группу (например, фенилкарбамоил), моно- или ди-C7-16аралкилкарбамоильную группу, моно- или ди-C1-6алкилкарбонилкарбамоильную группу (например, ацетилкарбамоил, пропионилкарбамоил), моно- или ди-C6-14арилкарбонилкарбамоильную группу (например, бензоилкарбамоил) и 5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбамоильную группу (например, пиридилкарбамоил).
[0040]
В настоящем описании примеры «необязательно замещенной тиокарбамоильной группы» включают тиокарбамоильную группу, необязательно содержащую «1 или 2 заместителя, выбранных из C1-6алкильной группы, C2-6алкенильной группы, C3-10циклоалкильной группы, C6-14арильной группы, C7-16аралкильной группы, C1-6алкилкарбонильной группы, C6-14арилкарбонильной группы, C7-16аралкилкарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, C1-6алкоксикарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-C1-6алкилкарбамоильной группы и моно- или ди-C7-16аралкилкарбамоильной группы, каждая из которых необязательно содержит 1-3 заместителя, выбранных из замещающей группы A».
Предпочтительные примеры необязательно замещенной тиокарбамоильной группы включают тиокарбамоильную группу, моно- или ди-C1-6алкилтиокарбамоильную группу (например, метилтиокарбамоил, этилтиокарбамоил, диметилтиокарбамоил, диэтилтиокарбамоил, N-этил-N-метилтиокарбамоил), моно- или ди-C2-6алкенилтиокарбамоильную группу (например, диаллилтиокарбамоил), моно- или ди-C3-10циклоалкилтиокарбамоильную группу (например, циклопропилтиокарбамоил, циклогексилтиокарбамоил), моно- или ди-C6-14арилтиокарбамоильную группу (например, фенилтиокарбамоил), моно- или ди-C7-16аралкилтиокарбамоильную группу (например, бензилтиокарбамоил, фенэтилтиокарбамоил), моно- или ди-C1-6алкилкарбонилтиокарбамоильную группу (например, ацетилтиокарбамоил, пропионилтиокарбамоил), моно- или ди-C6-14арилкарбонилтиокарбамоильную группу (например, бензоилтиокарбамоил) и 5-14-членную ароматическую гетероциклилтиокарбамоильную группу (например, пиридилтиокарбамоил).
[0041]
В настоящем описании примеры «необязательно замещенной сульфамоильной группы» включают сульфамоильную группу, необязательно содержащую «1 или 2 заместителя, выбранных из C1-6алкильной группы, C2-6алкенильной группы, C3-10циклоалкильной группы, C6-14арильной группы, C7-16аралкильной группы, C1-6алкилкарбонильной группы, C6-14арилкарбонильной группы, C7-16аралкилкарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, C1-6алкоксикарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, карбамоильной группы, моно- или ди-C1-6алкилкарбамоильной группы и моно- или ди-C7-16аралкилкарбамоильной группы, каждая из которых необязательно содержит 1-3 заместителя, выбранных из замещающей группы A».
Предпочтительные примеры необязательно замещенной сульфамоильной группы включают сульфамоильную группу, моно- или ди-C1-6алкилсульфамоильную группу (например, метилсульфамоил, этилсульфамоил, диметилсульфамоил, диэтилсульфамоил, N-этил-N-метилсульфамоил), моно- или ди-C2-6алкенилсульфамоильную группу (например, диаллилсульфамоил), моно- или ди-C3-10циклоалкилсульфамоильную группу (например, циклопропилсульфамоил, циклогексилсульфамоил), моно- или ди-C6-14арилсульфамоильную группу (например, фенилсульфамоил), моно- или ди-C7-16аралкилсульфамоильную группу (например, бензилсульфамоил, фенэтилсульфамоил), моно- или ди-C1-6алкилкарбонилсульфамоильную группу (например, ацетилсульфамоил, пропионилсульфамоил), моно- или ди-C6-14арилкарбонилсульфамоильную группу (например, бензоилсульфамоил) и 5-14-членную ароматическую гетероциклилсульфамоильную группу (например, пиридилсульфамоил).
[0042]
В настоящем описании примеры «необязательно замещенной гидроксигруппы» включают гидроксильную группу, необязательно содержащую «заместитель, выбранный из C1-6алкильной группы, C2-6алкенильной группы, C3-10циклоалкильной группы, C6-14арильной группы, C7-16аралкильной группы, C1-6алкилкарбонильной группы, C6-14арилкарбонильной группы, C7-16аралкилкарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклилкарбонильной группы, 3-14-членной неароматической гетероциклилкарбонильной группы, C1-6алкоксикарбонильной группы, 5-14-членной ароматической гетероциклической группой, карбамоильной группы, моно- или ди-C1-6алкилкарбамоильной группы, моно- или ди-C7-16аралкилкарбамоильной группы, C1-6алкилсульфонильной группы и C6-14арилсульфонильной группы, каждая из которых необязательно содержит 1-3 заместителя, выбранных из замещающей группы A».
Предпочтительные примеры необязательно замещенной гидроксигруппы включают гидроксигруппу, C1-6алкоксигруппу, C2-6алкенилоксигруппу (например, аллилокси, 2-бутенилокси, 2-пентенилокси, 3-гексенилокси), C3-10циклоалкилоксигруппу (например, циклогексилокси), C6-14арилоксигруппу (например, фенокси, нафтилокси), C7-16аралкилоксигруппу (например, бензилокси, фенэтилокси), C1-6алкилкарбонилоксигруппу (например, ацетилокси, пропионилокси, бутирилокси, изобутирилокси, пивалоилокси), C6-14арилкарбонилоксигруппу (например, бензоилокси), C7-16аралкилкарбонилоксигруппу (например, бензилкарбонилокси), 5-14-членную ароматическую гетероциклилкарбонилоксигруппу (например, никотиноилокси), 3-14-членную неароматическую гетероциклилкарбонилоксигруппу (например, пиперидинилкарбонилокси), C1-6алкоксикарбонилоксигруппу (например, трет-бутоксикарбонилокси), 5-14-членную ароматическую гетероциклилоксигруппу (например, пиридилокси), карбамоилоксигруппу, C1-6алкилкарбамоилоксигруппу (например, метилкарбамоилокси), C7-16аралкилкарбамоилоксигруппу (например, бензилкарбамоилокси), C1-6алкилсульфонилоксигруппу (например, метилсульфонилокси, этилсульфонилокси) и C6-14арилсульфонилоксигруппу (например, фенилсульфонилокси).
[0043]
В настоящем описании примеры «необязательно замещенной сульфанильной группы» включают сульфанильную группу, необязательно содержащую «заместитель, выбранный из C1-6алкильной группы, C2-6алкенильной группы, C3-10циклоалкильной группы, C6-14арильной группы, C7-16аралкильной группы, C1-6алкилкарбонильной группы, C6-14арилкарбонильной группы и 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, каждая из которых необязательно содержит 1-3 заместителя, выбранных из замещающей группы A» и галогенированную сульфанильную группу.
Предпочтительные примеры необязательно замещенной сульфанильной группы включают сульфанильную (-SH) группу, C1-6алкилтиогруппу, C2-6алкенилтиогруппу (например, аллилтио, 2-бутенилтио, 2-пентенилтио, 3-гексенилтио), C3-10циклоалкилтиогруппу (например, циклогексилтио), C6-14арилтиогруппу (например, фенилтио, нафтилтио), C7-16аралкилтиогруппу (например, бензилтио, фенэтилтио), C1-6алкилкарбонилтиогруппу (например, ацетилтио, пропионилтио, бутирилтио, изобутирилтио, пивалоилтио), C6-14арилкарбонилтиогруппу (например, бензоилтио), 5-14-членную ароматическую гетероциклилтиогруппу (например, пиридилтио) и галогенированную тиогруппу (например, пентафтортио).
[0044]
В настоящем описании примеры «необязательно замещенной силильной группы» включают силильную группу, необязательно содержащую «1-3 заместителя, выбранных из C1-6алкильной группы, C2-6алкенильной группы, C3-10циклоалкильной группы, C6-14арильной группы и C7-16аралкильной группы, каждая из которых необязательно содержит 1-3 заместителя, выбранных из замещающей группы A».
Предпочтительные примеры необязательно замещенной силильной группы включают три-C1-6алкилсилильную группу (например, триметилсилил, трет-бутил(диметил)силил).
[0045]
В настоящем описании примеры «гидрокарбоцикла» включают C6-14 ароматический гидрокарбоцикл, C3-10циклоалкан и C3-10циклоалкен.
В настоящем описании примеры «C6-14 ароматического гидрокарбоцикла» включают бензол и нафталин.
В настоящем описании примеры «C3-10циклоалкана» включают циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан и циклооктан.
В настоящем описании примеры «C3-10циклоалкена» включают циклопропен, циклобутен, циклопентен, циклогексен, циклогептен и циклооктен.
В настоящем описании примеры «гетероцикла» включают ароматический гетероцикл и неароматический гетероцикл, при этом каждый содержит в качестве атома, составляющего кольцо, кроме атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода.
[0046]
В настоящем описании примеры «ароматического гетероцикла» включают 5-14-членный (предпочтительно 5-10-членный) ароматический гетероцикл, содержащий в качестве атома, составляющего кольцо, кроме атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода. Предпочтительные примеры «ароматического гетероцикла» включают 5- или 6-членные моноциклические ароматические гетероциклы, такие как тиофен, фуран, пиррол, имидазол, пиразол, тиазол, изотиазол, оксазол, изоксазол, пиридин, пиразин, пиримидин, пиридазин, 1,2,4-оксадиазол, 1,3,4-оксадиазол, 1,2,4-тиадиазол, 1,3,4-тиадиазол, триазол, тетразол, триазин и т. п.; и 8-14-членные конденсированные полициклические (предпочтительно би- или трициклические) ароматические гетероциклы, такие как бензотиофен, бензофуран, бензимидазол, бензоксазол, бензизоксазол, бензотиазол, бензизотиазол, бензотриазол, имидазопиридин, тиенопиридин, фуропиридин, пирролопиридин, пиразолопиридин, оксазолопиридин, тиазолопиридин, имидазопиразин, имидазопиримидин, тиенопиримидин, фуропиримидин, пирролопиримидин, пиразолопиримидин, оксазолопиримидин, тиазолопиримидин, пиразолопиримидин, пиразолотриазин, нафто[2,3-b]тиофен, феноксатиин, индол, изоиндол, 1H-индазол, пурин, изохинолин, хинолин, фталазин, нафтиридин, хиноксалин, хиназолин, циннолин, карбазол, β-карболин, фенантридин, акридин, феназин, фенотиазин, феноксатиин и т. п.
[0047]
В настоящем описании примеры «неароматического гетероцикла» включают 3-14-членный (предпочтительно 4-10-членный) неароматический гетероцикл, содержащий в качестве атома, составляющего кольцо, кроме атома углерода, 1-4 гетероатома, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода. Предпочтительные примеры «неароматического гетероцикла» включают 3-8-членные моноциклические неароматические гетероциклы, такие как азиридин, оксиран, тииран, азетидин, оксетан, тиетан, тетрагидротиофен, тетрагидрофуран, пирролин, пирролидин, имидазолин, имидазолидин, оксазолин, оксазолидин, пиразолин, пиразолидин, тиазолин, тиазолидин, тетрагидроизотиазол, тетрагидрооксазол, тетрагидроизоксазол, пиперидин, пиперазин, тетрагидропиридин, дигидропиридин, дигидротиопиран, тетрагидропиримидин, тетрагидропиридазин, дигидропиран, тетрагидропиран, тетрагидротиопиран, морфолин, тиоморфолин, азепан, диазепан, азепин, азокан, диазокан, оксепан и т. п.; и 9-14-членные конденсированные полициклические (предпочтительно би- или трициклические) неароматические гетероциклы, такие как дигидробензофуран, дигидробензимидазол, дигидробензоксазол, дигидробензотиазол, дигидробензизотиазол, дигидронафто[2,3-b]тиофен, тетрагидроизохинолин, тетрагидрохинолин, 4H-хинолизин, индолин, изоиндолин, тетрагидротиено[2,3-c]пиридин, тетрагидробензазепин, тетрагидрохиноксалин, тетрагидрофенантридин, гексагидрофенотиазин, гексагидрофеноксазин, тетрагидрофталазин, тетрагидронафтиридин, тетрагидрохиназолин, тетрагидроциннолин, тетрагидрокарбазол, тетрагидро-β-карболин, тетрагидроакридин, тетрагидрофеназин, тетрагидротиоксантен, октагидроизохинолин и т. п.
В настоящем описании примеры «азотсодержащего гетероцикла» включают «гетероцикл», содержащий по меньшей мере один атом азота в качестве атома, составляющего кольцо.
[0048]
В настоящем описании примеры «6-членного ароматического кольца» «необязательно дополнительно замещенного 6-членного ароматического кольца» включают «бензольное кольцо», и при этом вышеупомянутый «ароматический гетероцикл» содержит 6 членов, и в качестве его заместителя может быть упомянут вышеупомянутый «заместитель».
[0049]
В настоящем описании примеры «5-7-членного кольца» «необязательно дополнительно замещенного 5-7-членного кольца» включают вышеупомянутые «углеводородное кольцо» и «гетероцикл», содержащие 5-7 членов, и в качестве их заместителя может быть упомянут вышеупомянутый «заместитель».
[0050]
В настоящем описании примеры «6-членного ароматического кольца, содержащего азот» «необязательно дополнительно замещенного 6-членного ароматического кольца, содержащего азот» включают вышеупомянутый «ароматический гетероцикл», содержащий по меньшей мере один атом азота в качестве атома, составляющего кольцо, и содержащий 6 членов, и при этом в качестве его заместителя может быть упомянут вышеупомянутый «заместитель».
[0051]
В настоящем описании примеры «кольца» «необязательно замещенного кольца» включают вышеупомянутые «углеводородное кольцо» и «гетероцикл», и при этом в качестве их заместителя может быть упомянут вышеупомянутый «заместитель».
[0052]
Определение каждого символа в формуле (I) подробно описано далее.
Кольцо A представлено (1) формулой:
[0053]
Figure 00000010
[0054]
где кольцо B представляет собой необязательно дополнительно замещенное 6-членное ароматическое кольцо;
два из X1, X2 и X3 представляют собой атомы углерода, а оставшийся один представляет собой атом углерода или атом азота;
R1 представляет собой атом галогена, необязательно галогенированный метил или гидроксигруппу, необязательно замещенную необязательно галогенированным метилом; и
R2 представляет собой заместитель или представлен (2) формулой:
[0055]
Figure 00000011
[0056]
где кольцо C представляет собой необязательно дополнительно замещенное 6-членное ароматическое кольцо;
кольцо D представляет собой необязательно дополнительно замещенное 5-7-членное кольцо; и
один из X4 и X5 представляет собой атом углерода, а другой один представляет собой атом углерода или атом азота.
[0057]
(1) Два из X1, X2 и X3, составляющих кольцо B, представляют собой атомы углерода, а оставшийся один представляет собой атом углерода или атом азота. То есть «6-членное ароматическое кольцо» «необязательно дополнительно замещенного 6-членного ароматического кольца» в случае кольца B представляет собой бензольное кольцо или пиридиновое кольцо.
Комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) предпочтительно представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота)
«6-Членное ароматическое кольцо» «необязательно дополнительно замещенного 6-членного ароматического кольца» в случае кольца B необязательно дополнительно замещено в положении(-ях), которое(-ые) может(могут) быть замещено(-ы), 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, отличными от R1, R2 и группы -NH-S(=O)2-. Примеры такого заместителя включают вышеупомянутый «заместитель», предпочтительно (1) атом галогена (например, атом хлора), (2) необязательно замещенную C1-6алкильную группу (например, метил, изопропил), (3) необязательно замещенную C1-6алкоксигруппу (например, метокси), (4) карбоксигруппу, (5) необязательно замещенную C1-6алкоксикарбонильную группу (например, этоксикарбонил) или (6) карбамоильную группу, более предпочтительно (1) атом галогена (например, атом хлора), (2) C1-6алкильную группу (например, метил, изопропил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6алкоксикарбонильной группы (например, метоксикарбонила), (3) C1-6алкоксигруппу (например, метокси), (4) карбоксигруппу, (5) C1-6алкоксикарбонильную группу (например, этоксикарбонил) или (6) карбамоильную группу, еще более предпочтительно (1) атом галогена (например, атом хлора), (2) C1-6алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную 1-3 гидроксигруппами, или (3) C1-6алкоксигруппу (например, метокси), особенно предпочтительно (1) атом галогена (например, атом хлора) или (2) C1-6алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную 1-3 гидроксигруппами. Если присутствует множество заместителей, каждый заместитель может быть одинаковым или различным.
[0058]
R1 предпочтительно представляет собой (1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома), (2) необязательно галогенированный метил (например, метил, трифторметил) или (3) гидроксигруппу, необязательно замещенную необязательно галогенированным метилом (например, метилом, дифторметилом, трифторметилом), более предпочтительно (1) атом фтора, атом хлора, атом брома, (2) метил, трифторметил или (3) гидроксигруппу, замещенную метилом, дифторметилом или трифторметилом, еще более предпочтительно (1) атом хлора, атом брома, (2) метил, трифторметил или (3) гидроксигруппу, замещенную метилом или трифторметилом.
[0059]
Примеры «заместителя» в случае R2 включают вышеупомянутый «заместитель», предпочтительно (1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома), (2) гидроксигруппу, (3) цианогруппу, (4) необязательно замещенную C1-6алкильную группу (например, метил, изопропил), (5) необязательно замещенную C1-6алкоксигруппу (например, метокси, этокси), (6) карбоксигруппу, (7) необязательно замещенную C1-6алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил), (8) моно- или ди-C1-6алкиламиногруппу (например, метиламино), (9) карбамоильную группу или (10) моно- или ди-C1-6алкилкарбамоильную группу (например, метилкарбамоил), более предпочтительно (1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома), (2) гидроксигруппу, (3) цианогруппу, (4) C1-6алкильную группу (например, метил, изопропил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора) и гидроксигруппы, (5) C1-6алкоксигруппу (например, метокси, этокси), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (6) карбоксигруппу, (7) C1-6алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил), (8) моно- или ди-C1-6алкиламиногруппу (например, метиламино), (9) карбамоильную группу или (10) моно- или ди-C1-6алкилкарбамоильную группу (например, метилкарбамоил), еще более предпочтительно (1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома), (2) цианогруппу, (3) C1-6алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора) и гидроксигруппы, (4) C1-6алкоксигруппу (например, метокси), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора) или (5) моно- или ди-C1-6алкиламиногруппу (например, метиламино), особенно предпочтительно (1) атом галогена (например, атом хлора, атом брома), (2) C1-6алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора) и гидроксигруппы, или (3) C1-6алкоксигруппу (например, метокси), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора).
[0060]
(2) Один из X4 и X5, составляющих кольцо C, представляет собой атом углерода, а другой один представляет собой атом углерода или атом азота. То есть «6-членное ароматическое кольцо» «необязательно дополнительно замещенного 6-членного ароматического кольца» в случае кольца C представляет собой бензольное кольцо или пиридиновое кольцо.
Комбинация X4 и X5 (X4, X5) предпочтительно представляет собой (атом углерода, атом углерода).
«6-Членное ароматическое кольцо» «необязательно дополнительно замещенного 6-членного ароматического кольца» в случае кольца C необязательно дополнительно замещено в положении(-ях), которое(-ые) может(могут) быть замещено(-ы), 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, отличными от группы -NH-S(=O)2-. Примеры такого заместителя включают вышеупомянутый «заместитель», предпочтительно атом галогена (например, атом хлора). Если присутствует множество заместителей, каждый заместитель может быть одинаковым или различным.
«5-7-Членное кольцо» «необязательно дополнительно замещенного 5-7-членного кольца» в случае кольца D предпочтительно представляет собой бензольное кольцо, 5-7-членный ароматический гетероцикл (например, имидазольное кольцо, пиразольное кольцо, фурановое кольцо, пиридиновое кольцо) или 5-7-членный неароматический гетероцикл (например, дигидрофурановое кольцо), более предпочтительно бензольное кольцо, имидазольное кольцо, пиразольное кольцо, фурановое кольцо, пиридиновое кольцо или дигидрофурановое кольцо, еще более предпочтительно имидазольное кольцо, фурановое кольцо или дигидрофурановое кольцо, особенно предпочтительно дигидрофурановое кольцо.
«5-7-Членное кольцо» «необязательно дополнительно замещенного 5-7-членного кольца» в случае кольца D представляет собой необязательно дополнительно замещенное 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями в положении(-ях), которое(-ые) может(могут) быть замещено(-ы). Примеры такого заместителя включают вышеупомянутый «заместитель», предпочтительно (1) атом галогена (например, атом хлора), (2) гидроксигруппу или (3) C1-6алкильную группу (например, метил), более предпочтительно (1) атом галогена (например, атом хлора) или (2) гидроксигруппу. Если присутствует множество заместителей, каждый заместитель может быть одинаковым или различным.
[0061]
В одном варианте осуществления настоящего изобретения кольцо A предпочтительно представлено формулой:
[0062]
Figure 00000012
[0063]
где каждый символ является таким, как определено выше.
[0064]
В одном варианте осуществления настоящего изобретения кольцо A еще более предпочтительно представлено формулой:
[0065]
Figure 00000013
,
[0066]
где каждый символ является таким, как определено выше.
[0067]
X6 представляет собой атом водорода или атом галогена.
X6 предпочтительно представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора
[0068]
X7 представляет собой атом галогена.
X7 предпочтительно представляет собой атом фтора или атом хлора
[0069]
Кольцо E представляет собой необязательно дополнительно замещенное 6-членное ароматическое кольцо, содержащее азот, X8 представляет собой атом углерода или атом азота, X9 представляет собой атом углерода или атом азота, X10 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную аминогруппу, или X9 и X10 соединены друг с другом с образованием необязательно замещенного кольца.
Каждый из X8 и X9, составляющих кольцо E, представляет собой атом углерода или атом азота. То есть «6-членное ароматическое кольцо, содержащее азот» «необязательно дополнительно замещенного 6-членного ароматического кольца, содержащего азот» в случае кольца E представляет собой пиридиновое кольцо, пиримидиновое кольцо, пиразиновое кольцо или 1,2,4-триазиновое кольцо.
Комбинация X8 и X9 (X8, X9) предпочтительно представляет собой (атом углерода, атом углерода), (атом углерода, атом азота), (атом азота, атом углерода) или (атом азота, атом азота), более предпочтительно, (атом углерода, атом азота), (атом азота, атом углерода) или (атом азота, атом азота).
«6-Членное ароматическое кольцо, содержащее азот» «необязательно дополнительно замещенного 6-членного ароматического кольца, содержащего азот» в случае кольца E необязательно дополнительно замещено в положении(-ях), которое(-ые) может(могут) быть замещено(-ы), 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, отличными от группы X10 и -C≡C-. Примеры такого заместителя включают вышеупомянутый «заместитель», предпочтительно (1) атом галогена (например, атом фтора, атом брома), (2) необязательно замещенную C1-6алкильную группу (например, метил), (3) необязательно замещенную C1-6алкоксигруппу (например, метокси) или (4) необязательно замещенную аминогруппу, более предпочтительно (1) атом галогена (например, атом фтора, атом брома), (2) C1-6алкильную группу (например, метил), (3) C1-6алкоксигруппу (например, метокси) или (4) аминогруппу, еще более предпочтительно (1) C1-6алкильную группу (например, метил) или (2) аминогруппу, особенно предпочтительно C1-6алкильную группу (например, метил). Если присутствует множество заместителей, каждый заместитель может быть одинаковым или различным.
[0070]
Примеры заместителя «необязательно замещенной аминогруппы» в случае X10 включают вышеупомянутый «заместитель», предпочтительно (1) необязательно замещенную C1-6алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, трет-бутил, 1,1-диметилпропил, изопентил), (2) необязательно замещенную C3-10циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклопентил, циклогексил), (3) необязательно замещенную 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу (например, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пирролидинил), (4) необязательно замещенную 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу (например, пиразолил), (5) необязательно замещенную C1-6алкилкарбонильную группу (например, метилкарбонил) или (6) необязательно замещенную C3-10циклоалкилкарбонильную группу (например, циклопропилкарбонил), более предпочтительно (1) C1-6алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, трет-бутил, 1,1-диметилпропил, изопентил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из (i) атома галогена (например, атома фтора), (ii) гидроксигруппы, (iii) C3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклобутила, циклопентила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, (iv) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила), необязательно замещенной 1-3 C1-6алкильными группами (например, метилом) и (v) C1-6алкоксигруппы (например, метокси), (2) C3-10циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклопентил, циклогексил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной гидроксигруппой, (3) 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу (например, оксетанил, тетрагидрофуранил, тетрагидропиранил, пирролидинил), необязательно замещенную 1-3 гидроксигруппами, (4) 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу (например, пиразолил), необязательно замещенную 1-3 C1-6алкильными группами (например, метилом), (5) C1-6алкилкарбонильную группу (например, метилкарбонил) или (6) C3-10циклоалкилкарбонильную группу (например, циклопропилкарбонил), еще более предпочтительно (1) C1-6алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, трет-бутил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидрофуранила), (2) C3-10циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклогексил), необязательно замещенную 1-3 гидроксигруппами, (3) 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу (например, оксетанил, тетрагидрофуранил) или (4) 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу (например, пиразолил), необязательно замещенную 1-3 C1-6алкильными группами (например, метилом), особенно предпочтительно (1) C1-6алкильную группу (например, изопропил), необязательно замещенную 1-3 гидроксигруппами, (2) C3-10циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклогексил), необязательно замещенную 1-3 гидроксигруппами, или (3) 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу (например, тетрагидрофуранил). Если присутствует множество заместителей, каждый заместитель может быть одинаковым или различным.
[0071]
X10 предпочтительно представляет собой атом водорода или аминогруппу, необязательно замещенные 1-2 заместителями, выбранными из (1) необязательно замещенной C1-6алкильной группы (например, метила, этила, пропила, изопропила, изобутила, трет-бутила, 1,1-диметилпропила, изопентила), (2) необязательно замещенной C3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклопентила, циклогексила), (3) необязательно замещенной 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, пирролидинила), (4) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической гетероциклической группы (например, пиразолила), (5) необязательно замещенной C1-6алкилкарбонильной группы (например, метилкарбонила) и (6) необязательно замещенной C3-10циклоалкилкарбонильной группы (например, циклопропилкарбонила), более предпочтительно атом водорода или аминогруппу, необязательно замещенные 1-2 заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы (например, метила, этила, пропила, изопропила, изобутила, трет-бутила, 1,1-диметилпропила, изопентила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) атома галогена (например, атома фтора), (ii) гидроксигруппы, (iii) C3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклобутила, циклопентила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, (iv) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила), необязательно замещенной 1-3 C1-6алкильными группами (например, метилом) и (v) C1-6алкоксигруппы (например, метокси), (2) C3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклопентила, циклогексила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной гидроксигруппой, (3) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, пирролидинила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, (4) 5-14-членной ароматической гетероциклической группы (например, пиразолила), необязательно замещенной 1-3 C1-6алкильными группами (например, метилом), (5) C1-6алкилкарбонильной группы (например, метилкарбонила) и (6) C3-10циклоалкилкарбонильной группы (например, циклопропилкарбонила), еще более предпочтительно аминогруппу, необязательно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы (например, метила, этила, пропила, изопропила, изобутила, трет-бутила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидрофуранила), (2) C3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклогексила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, (3) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, оксетанила, тетрагидрофуранила) и (4) 5-14-членной ароматической гетероциклической группы (например, пиразолила), необязательно замещенной 1-3 C1-6алкильными группами (например, метилом), особенно предпочтительно аминогруппу, необязательно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы (например, изопропила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, (2) C3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклогексила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, и (3) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидрофуранила).
[0072]
Примеры «кольца» «необязательно замещенного кольца», образованного с помощью X9 и X10, соединенных друг с другом, включают вышеупомянутые «углеводородное кольцо» и «гетероцикл», предпочтительно 5-14-членный ароматический гетероцикл (например, пиразольное кольцо, пиридиновое кольцо) или 3-14-членный неароматический гетероцикл (например, дигидропиррольное кольцо, тетрагидропиридиновое кольцо, дигидрооксазиновое кольцо), более предпочтительно 5- или 6-членный моноциклический ароматический гетероцикл (например, пиразольное кольцо, пиридиновое кольцо) или 3-8-членный моноциклический неароматический гетероцикл (например, дигидропиррольное кольцо, тетрагидропиридиновое кольцо, дигидрооксазиновое кольцо), еще более предпочтительно пиразольное кольцо, пиридиновое кольцо, дигидропиррольное кольцо, тетрагидропиридиновое кольцо (в частности, 1,2,3,4-тетрагидропиридиновое кольцо) или дигидрооксазиновое кольцо (в частности, 3,4-дигидро-2H-1,4-оксазиновое кольцо), особенно предпочтительно пиразольное кольцо.
«Кольцо» «необязательно замещенного кольца», образованное с помощью X9 и X10, соединенных друг с другом, необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями в положении(-ях), которое(-ые) может(могут) быть замещено(-ы). Примеры такого заместителя включают вышеупомянутый «заместитель», предпочтительно оксогруппу. Если присутствует множество заместителей, каждый заместитель может быть одинаковым или различным.
[0073]
Предпочтительно в одном варианте осуществления настоящего изобретения кольцо E представляет собой необязательно дополнительно замещенное 6-членное ароматическое кольцо, содержащее азот, X8 представляет собой атом углерода или атом азота, X9 представляет собой атом углерода или атом азота, а X10 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную аминогруппу. То есть вариант осуществления, в котором X9 и X10 соединены друг с другом с образованием необязательно замещенного кольца, исключается.
[0074]
Предпочтительно в другом варианте осуществления настоящего изобретения кольцо E представляет собой необязательно дополнительно замещенное 6-членное ароматическое кольцо, содержащее азот, X8 представляет собой атом углерода, X9 представляет собой атом азота, а X10 представляет собой атом водорода или необязательно замещенную аминогруппу. То есть вариант осуществления, в котором X9 и X10 соединены друг с другом с образованием необязательно замещенного кольца, исключается. Такое соединение обладает превосходной ингибирующей активностью в отношении GCN2 и является особо предпочтительным с точки зрения фармакокинетики и токсичности.
[0075]
Предпочтительные примеры соединения (I) включают следующие соединения.
[Соединение A]
Соединение (I), где кольцо A представлено (1) формулой:
[0076]
Figure 00000014
[0077]
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома), (2) необязательно галогенированный метил (например, метил, трифторметил) или (3) гидроксигруппу, замещенную необязательно галогенированным метилом (например, метилом, дифторметилом, трифторметилом);
R2 представляет собой (1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома), (2) цианогруппу, (3) необязательно замещенную C1-6алкильную группу (например, метил, изопропил), (4) необязательно замещенную C1-6алкоксигруппу (например, метокси, этокси), (5) карбоксигруппу, (6) необязательно замещенную C1-6алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил), (7) карбамоильную группу или (8) моно- или ди-C1-6алкилкарбамоильную группу (например, метилкарбамоил); и
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора), (2) необязательно замещенной C1-6алкильной группы (например, метила), (3) необязательно замещенной C1-6алкоксигруппы (например, метокси), (4) карбоксигруппы, (5) необязательно замещенной C1-6алкоксикарбонильной группы (например, этоксикарбонила) и (6) карбамоильной группы, или (2) формулой:
[0078]
Figure 00000015
[0079]
где комбинация X4 и X5 (X4, X5) представляет собой (атом углерода, атом углерода);
кольцо C необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) атомами галогена (например, атомом хлора);
кольцо D представляет собой бензольное кольцо, 5-7-членный ароматический гетероцикл (например, пиридиновое кольцо) или 5-7-членный неароматический гетероцикл (например, дигидрофурановое кольцо));
X6 представляет собой атом водорода или атом галогена (например, атом фтора, атом хлора);
X7 представляет собой атом галогена (например, атом фтора, атом хлора);
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом углерода), (атом углерода, атом азота), (атом азота, атом углерода) или (атом азота, атом азота);
кольцо E необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома фтора, атома брома), (2) необязательно замещенной C1-6алкильной группы (например, метила), (3) необязательно замещенной C1-6алкоксигруппы (например, метокси) и (4) необязательно замещенной аминогруппы; и
X10 представляет собой атом водорода или аминогруппу, необязательно замещенные 1-2 заместителями, выбранными из (1) необязательно замещенной C1-6алкильной группы (например, метила, этила, пропила, изопропила, изобутила, трет-бутила, 1,1-диметилпропила), (2) необязательно замещенной C3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклопентила, циклогексила), (3) необязательно замещенной 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, пирролидинила), (4) необязательно замещенной C1-6алкилкарбонильной группы (например, метилкарбонила) и (5) необязательно замещенной C3-10циклоалкилкарбонильной группы (например, циклопропилкарбонила); или
X9 и X10 соединены друг с другом с образованием 5-14-членного ароматического гетероцикла (например, пиразольного кольца, пиридинового кольца) или 3-14-членного неароматического гетероцикла (например, тетрагидропиридинового кольца, дигидрооксазинового кольца), каждый из которых необязательно замещен.
[0080]
[Соединение B]
Соединение (I), где кольцо A представлено (1) формулой:
[0081]
Figure 00000016
[0082]
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома), (2) необязательно галогенированный метил (например, метил, трифторметил) или (3) гидроксигруппу, замещенную необязательно галогенированным метилом (например, метилом, дифторметилом, трифторметилом);
R2 представляет собой (1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома), (2) цианогруппу, (3) C1-6алкильную группу (например, метил, изопропил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора) и гидроксигруппы, (4) C1-6алкоксигруппу (например, метокси, этокси), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (5) карбоксигруппу, (6) C1-6алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил), (7) карбамоильную группу или (8) моно- или ди-C1-6алкилкарбамоильную группу (например, метилкарбамоил);
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора), (2) C1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, (3) C1-6алкоксигруппы (например, метокси), (4) карбоксигруппы, (5) C1-6алкоксикарбонильной группы (например, этоксикарбонила) и (6) карбамоильной группы, или (2) формулой:
[0083]
Figure 00000017
[0084]
где комбинация X4 и X5 (X4, X5) представляет собой (атом углерода, атом углерода);
кольцо C необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) атомами галогена (например, атомом хлора);
кольцо D представляет собой бензольное кольцо, 5-7-членный ароматический гетероцикл (например, пиридиновое кольцо) или 5-7-членный неароматический гетероцикл (например, дигидрофурановое кольцо);
X6 представляет собой атом водорода или атом галогена (например, атом фтора, атом хлора);
X7 представляет собой атом галогена (например, атом фтора, атом хлора);
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом углерода), (атом углерода, атом азота), (атом азота, атом углерода) или (атом азота, атом азота);
кольцо E необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома фтора, атома брома), (2) C1-6алкильной группы (например, метила), (3) C1-6алкоксигруппы (например, метокси) и (4) аминогруппы; и
X10 представляет собой атом водорода или аминогруппу, необязательно замещенные 1-2 заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы (например, метила, этила, пропила, изопропила, изобутила, трет-бутила, 1,1-диметилпропила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, C3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклопентила), необязательно замещенной гидроксигруппой и C1-6алкоксигруппой (например, метокси), (2) C3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклопентила, циклогексила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной гидроксигруппой, (3) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, пирролидинила), необязательно замещенной гидроксигруппой, (4) C1-6алкилкарбонильной группы (например, метилкарбонила) и (5) C3-10циклоалкилкарбонильной группы (например, циклопропилкарбонила); или
X9 и X10 соединены друг с другом с образованием 5-14-членного ароматического гетероцикла (например, пиразольного кольца, пиридинового кольца) или 3-14-членного неароматического гетероцикла (например, тетрагидропиридинового кольца, дигидрооксазинового кольца), каждый из которых необязательно замещен оксогруппой.
[0085]
[Соединение C]
Соединение (I), где кольцо A представлено (1) формулой:
[0086]
Figure 00000018
[0087]
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом фтора, атом хлора, атом брома, (2) метил, трифторметил или (3) гидроксигруппу, замещенную метилом, дифторметилом или трифторметилом;
R2 представляет собой (1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома), (2) цианогруппу, (3) C1-6алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора) и гидроксигруппы, или (4) C1-6алкоксигруппу (например, метокси) необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора);
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора), (2) C1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, и (3) C1-6алкоксигруппы (например, метокси), или (2) формулой:
[0088]
Figure 00000019
[0089]
где комбинация X4 и X5 (X4, X5) представляет собой (атом углерода, атом углерода);
кольцо C необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) атомами галогена (например, атомом хлора);
кольцо D представляет собой 5-7-членный неароматический гетероцикл (например, дигидрофурановое кольцо);
X6 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора;
X7 представляет собой атом фтора или атом хлора;
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом азота), (атом азота, атом углерода) или (атом азота, атом азота);
кольцо E необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы (например, метила) и (2) аминогруппы; и
X10 представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы (например, метила, этила, пропила, изопропила, изобутила, трет-бутила), необязательно замещенной гидроксигруппой, (2) C3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклогексила), необязательно замещенной гидроксигруппой, и (3) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидрофуранила); или
X9 и X10 соединены друг с другом с образованием 5-14-членного ароматического гетероцикла (например, пиразольного кольца).
[0090]
[Соединение D]
Соединение (I), где кольцо A представлено (1) формулой:
[0091]
Figure 00000020
[0092]
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом хлора, атом брома, (2) метил, трифторметил или (3) гидроксигруппу, замещенную метилом или трифторметилом;
R2 представляет собой (1) атом галогена (например, атом хлора, атом брома), (2) C1-6алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора) и гидроксигруппы, или (3) C1-6алкоксигруппу (например, метокси), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора);
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора) и (2) C1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, или (2) формулой:
[0093]
Figure 00000021
[0094]
где комбинация X4 и X5 (X4, X5) представляет собой (атом углерода, атом углерода);
кольцо C необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) атомами галогена (например, атомом хлора);
кольцо D представляет собой 5-7-членный неароматический гетероцикл (например, дигидрофурановое кольцо);
X6 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора;
X7 представляет собой атом фтора или атом хлора;
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом азота), (атом азота, атом углерода) или (атом азота, атом азота);
кольцо E необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) C1-6алкильными группами (например, метилом); и
X10 представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы (например, изопропила), (2) C3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила) и (3) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидрофуранила); или
X9 и X10 соединены друг с другом с образованием 5-14-членного ароматического гетероцикла (например, пиразольного кольца).
[0095]
[Соединение A-1]
Соединение (I), где кольцо A представлено формулой:
[0096]
Figure 00000022
[0097]
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома), (2) необязательно галогенированный метил (например, метил, трифторметил) или (3) гидроксигруппу, замещенную необязательно галогенированным метилом (например, метилом, дифторметилом, трифторметилом);
R2 представляет собой (1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома), (2) цианогруппу, (3) необязательно замещенную C1-6алкильную группу (например, метил, изопропил), (4) необязательно замещенную C1-6алкоксигруппу (например, метокси, этокси), (5) карбоксигруппу, (6) необязательно замещенную C1-6алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил), (7) карбамоильную группу или (8) моно- или ди-C1-6алкилкарбамоильную группу (например, метилкарбамоил);
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора), (2) необязательно замещенной C1-6алкильной группы (например, метила), (3) необязательно замещенной C1-6алкоксигруппы (например, метокси), (4) карбоксигруппы, (5) необязательно замещенной C1-6алкоксикарбонильной группы (например, этоксикарбонила) и (6) карбамоильной группы;
X6 представляет собой атом водорода или атом галогена (например, атом фтора, атом хлора);
X7 представляет собой атом галогена (например, атом фтора, атом хлора);
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом углерода), (атом углерода, атом азота), (атом азота, атом углерода) или (атом азота, атом азота);
кольцо E необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома фтора, атома брома), (2) необязательно замещенной C1-6алкильной группы (например, метила), (3) необязательно замещенной C1-6алкоксигруппы (например, метокси) и (4) необязательно замещенной аминогруппы; и
X10 представляет собой атом водорода или аминогруппу, необязательно замещенные 1-2 заместителями, выбранными из (1) необязательно замещенной C1-6алкильной группы (например, метила, этила, пропила, изопропила, изобутила, трет-бутила, 1,1-диметилпропила), (2) необязательно замещенной C3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклопентила, циклогексила), (3) необязательно замещенной 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, пирролидинила), (4) необязательно замещенной C1-6алкилкарбонильной группы (например, метилкарбонила) и (5) необязательно замещенной C3-10циклоалкилкарбонильной группы (например, циклопропилкарбонила); или
X9 и X10 соединены друг с другом с образованием 5-14-членного ароматического гетероцикла (например, пиразольного кольца, пиридинового кольца) или 3-14-членного неароматического гетероцикла (например, тетрагидропиридинового кольца, дигидрооксазинового кольца), каждый из которых необязательно замещен.
[0098]
[Соединение B-1]
Соединение (I), где кольцо A представлено формулой:
[0099]
Figure 00000023
[0100]
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома), (2) необязательно галогенированный метил (например, метил, трифторметил) или (3) гидроксигруппу, замещенную необязательно галогенированным метилом (например, метилом, дифторметилом, трифторметилом);
R2 представляет собой (1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома), (2) цианогруппу, (3) C1-6алкильную группу (например, метил, изопропил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора) и гидроксигруппы, (4) C1-6алкоксигруппу (например, метокси, этокси), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (5) карбоксигруппу, (6) C1-6алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил), (7) карбамоильную группу или (8) моно- или ди-C1-6алкилкарбамоильную группу (например, метилкарбамоил);
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора), (2) C1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, (3) C1-6алкоксигруппы (например, метокси), (4) карбоксигруппы, (5) C1-6алкоксикарбонильной группы (например, этоксикарбонила) и (6) карбамоильной группы;
X6 представляет собой атом водорода или атом галогена (например, атом фтора, атом хлора);
X7 представляет собой атом галогена (например, атом фтора, атом хлора);
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом углерода), (атом углерода, атом азота), (атом азота, атом углерода) или (атом азота, атом азота);
кольцо E необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома фтора, атома брома), (2) C1-6алкильной группы (например, метила), (3) C1-6алкоксигруппы (например, метокси) и (4) аминогруппы; и
X10 представляет собой атом водорода или аминогруппу, необязательно замещенные 1-2 заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы (например, метила, этила, пропила, изопропила, изобутила, трет-бутила, 1,1-диметилпропила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, C3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклопентила), необязательно замещенной гидроксигруппой и C1-6алкоксигруппой (например, метокси), (2) C3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклопентила, циклогексила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной гидроксигруппой, (3) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, пирролидинила), необязательно замещенной гидроксигруппой, (4) C1-6алкилкарбонильной группы (например, метилкарбонила) и (5) C3-10циклоалкилкарбонильной группы (например, циклопропилкарбонила); или
X9 и X10 соединены друг с другом с образованием 5-14-членного ароматического гетероцикла (например, пиразольного кольца, пиридинового кольца) или 3-14-членного неароматического гетероцикла (например, тетрагидропиридинового кольца, дигидрооксазинового кольца), каждый из которых необязательно замещен оксогруппой.
[0101]
[Соединение C-1]
Соединение (I), где кольцо A представлено формулой:
[0102]
Figure 00000024
[0103]
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом фтора, атом хлора, атом брома, (2) метил, трифторметил или (3) гидроксигруппу, замещенную метилом, дифторметилом или трифторметилом;
R2 представляет собой (1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома), (2) цианогруппу, (3) C1-6алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора) и гидроксигруппы, или (4) C1-6алкоксигруппу (например, метокси) необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора);
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора), (2) C1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, и (3) C1-6алкоксигруппы (например, метокси);
X6 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора;
X7 представляет собой атом фтора или атом хлора;
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом азота), (атом азота, атом углерода) или (атом азота, атом азота);
кольцо E необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы (например, метила) и (2) аминогруппы; и
X10 представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы (например, метила, этила, пропила, изопропила, изобутила, трет-бутила), необязательно замещенной гидроксигруппой, (2) C3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклогексила), необязательно замещенной гидроксигруппой, и (3) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидрофуранила); или
X9 и X10 соединены друг с другом с образованием 5-14-членного ароматического гетероцикла (например, пиразольного кольца).
[0104]
[Соединение D-1]
Соединение (I), где кольцо A представлено формулой:
[0105]
Figure 00000025
[0106]
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом хлора, атом брома, (2) метил, трифторметил или (3) гидроксигруппу, замещенную метилом или трифторметилом;
R2 представляет собой (1) атом галогена (например, атом хлора, атом брома), (2) C1-6алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора) и гидроксигруппы, или (3) C1-6алкоксигруппу (например, метокси), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора);
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора) и (2) C1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами;
X6 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора;
X7 представляет собой атом фтора или атом хлора;
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом азота), (атом азота, атом углерода) или (атом азота, атом азота);
кольцо E необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) C1-6алкильными группами (например, метилом); и
X10 представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы (например, изопропила), (2) C3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила) и (3) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидрофуранила); или
X9 и X10 соединены друг с другом с образованием 5-14-членного ароматического гетероцикла (например, пиразольного кольца).
[0107]
[Соединение A-2]
Соединение (I), где кольцо A представлено формулой:
[0108]
Figure 00000026
[0109]
где комбинация X4 и X5 (X4, X5) представляет собой (атом углерода, атом углерода);
кольцо C необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) атомами галогена (например, атомом хлора);
кольцо D представляет собой бензольное кольцо, 5-7-членный ароматический гетероцикл (например, пиридиновое кольцо) или 5-7-членный неароматический гетероцикл (например, дигидрофурановое кольцо);
X6 представляет собой атом галогена (например, атом фтора);
X7 представляет собой атом галогена (например, атом фтора);
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом азота); и
X10 представляет собой необязательно замещенную аминогруппу; или
X9 и X10 соединены друг с другом с образованием необязательно замещенного 5-14-членного ароматического гетероцикла (например, пиразольного кольца).
[0110]
[Соединение B-2]
Соединение (I), где кольцо A представлено формулой:
[0111]
Figure 00000027
[0112]
где комбинация X4 и X5 (X4, X5) представляет собой (атом углерода, атом углерода);
кольцо C необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) атомами галогена (например, атомом хлора);
кольцо D представляет собой бензольное кольцо, 5-7-членный ароматический гетероцикл (например, пиридиновое кольцо) или 5-7-членный неароматический гетероцикл (например, дигидрофурановое кольцо);
X6 представляет собой атом галогена (например, атом фтора);
X7 представляет собой атом галогена (например, атом фтора);
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом азота); и
X10 представляет собой аминогруппу; или
X9 и X10 соединены друг с другом с образованием 5-14-членного ароматического гетероцикла (например, пиразольного кольца).
[0113]
[Соединение C-2]
Соединение (I), где кольцо A представлено формулой:
[0114]
Figure 00000028
[0115]
где комбинация X4 и X5 (X4, X5) представляет собой (атом углерода, атом углерода);
кольцо C необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) атомами галогена (например, атомом хлора);
кольцо D представляет собой 5-7-членный неароматический гетероцикл (например, дигидрофурановое кольцо);
X6 представляет собой атом фтора;
X7 представляет собой атом фтора;
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом азота); и
X10 представляет собой аминогруппу; или
X9 и X10 соединены друг с другом с образованием 5-14-членного ароматического гетероцикла (например, пиразольного кольца).
[0116]
[Соединение A-3]
Соединение (I), где кольцо A представлено (1) формулой:
[0117]
Figure 00000029
[0118]
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом галогена (например, атом хлора), (2) необязательно галогенированный метил (например, метил, трифторметил) или (3) гидроксигруппу, замещенную необязательно галогенированным метилом (например, метилом, дифторметилом, трифторметилом);
R2 представляет собой (1) атом галогена (например, атом хлора), (2) цианогруппу, (3) необязательно замещенную C1-6алкильную группу (например, метил, изопропил), (4) необязательно замещенную C1-6алкоксигруппу (например, метокси, этокси), (5) карбоксигруппу, (6) необязательно замещенную C1-6алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил), (7) карбамоильную группу или (8) моно- или ди-C1-6алкилкарбамоильную группу (например, метилкарбамоил);
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора) и (2) необязательно замещенной C1-6алкильной группы (например, метила), или (2) формулой:
[0119]
Figure 00000030
[0120]
где комбинация X4 и X5 (X4, X5) представляет собой (атом углерода, атом углерода);
кольцо C необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) атомами галогена (например, атомом хлора);
кольцо D представляет собой 5-7-членный неароматический гетероцикл (например, дигидрофурановое кольцо);
X6 представляет собой атом водорода или атом галогена (например, атом фтора, атом хлора);
X7 представляет собой атом галогена (например, атом фтора, атом хлора);
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом углерода), (атом углерода, атом азота), (атом азота, атом углерода) или (атом азота, атом азота);
кольцо E необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома фтора, атома брома), (2) необязательно замещенной C1-6алкильной группы (например, метила), (3) необязательно замещенной C1-6алкоксигруппы (например, метокси) и (4) необязательно замещенной аминогруппы; и
X10 представляет собой атом водорода или аминогруппу, необязательно замещенные 1-2 заместителями, выбранными из (1) необязательно замещенной C1-6алкильной группы (например, метила, этила, пропила, изопропила, изобутила, трет-бутила, 1,1-диметилпропила), (2) необязательно замещенной C3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклопентила, циклогексила), (3) необязательно замещенной 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, пирролидинила), (4) необязательно замещенной C1-6алкилкарбонильной группы (например, метилкарбонила) и (5) необязательно замещенной C3-10циклоалкилкарбонильной группы (например, циклопропилкарбонила).
[0121]
[Соединение B-3]
Соединение (I), где кольцо A представлено (1) формулой:
[0122]
Figure 00000031
[0123]
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом галогена (например, атом хлора), (2) необязательно галогенированный метил (например, метил, трифторметил) или (3) гидроксигруппу, замещенную необязательно галогенированным метилом (например, метилом, дифторметилом, трифторметилом);
R2 представляет собой (1) атом галогена (например, атом хлора), (2) цианогруппу, (3) C1-6алкильную группу (например, метил, изопропил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора) и гидроксигруппы, (4) C1-6алкоксигруппу (например, метокси, этокси), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (5) карбоксигруппу, (6) C1-6алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил), (7) карбамоильную группу или (8) моно- или ди-C1-6алкилкарбамоильную группу (например, метилкарбамоил);
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора) и (2) C1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, или (2) формулой:
[0124]
Figure 00000032
[0125]
где комбинация X4 и X5 (X4, X5) представляет собой (атом углерода, атом углерода);
кольцо C необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) атомами галогена (например, атомом хлора);
кольцо D представляет собой 5-7-членный неароматический гетероцикл (например, дигидрофурановое кольцо);
X6 представляет собой атом водорода или атом галогена (например, атом фтора, атом хлора);
X7 представляет собой атом галогена (например, атом фтора, атом хлора);
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом углерода), (атом углерода, атом азота), (атом азота, атом углерода) или (атом азота, атом азота);
кольцо E необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома фтора, атома брома), (2) C1-6алкильной группы (например, метила), (3) C1-6алкоксигруппы (например, метокси) и (4) аминогруппы; и
X10 представляет собой атом водорода или аминогруппу, необязательно замещенные 1-2 заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы (например, метила, этила, пропила, изопропила, изобутила, трет-бутила, 1,1-диметилпропила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, C3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклопентила), необязательно замещенной гидроксигруппой и C1-6алкоксигруппой (например, метокси), (2) C3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклопентила, циклогексила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной гидроксигруппой, (3) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, пирролидинила), необязательно замещенной гидроксигруппой, (4) C1-6алкилкарбонильной группы (например, метилкарбонила) и (5) C3-10циклоалкилкарбонильной группы (например, циклопропилкарбонила).
[0126]
[Соединение C-3]
Соединение (I), где кольцо A представлено (1) формулой:
[0127]
Figure 00000033
[0128]
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом хлора, (2) метил, трифторметил или (3) гидроксигруппу, замещенную метилом, дифторметилом или трифторметилом;
R2 представляет собой (1) атом галогена (например, атом хлора), (2) цианогруппу, (3) C1-6алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора) и гидроксигруппы, или (4) C1-6алкоксигруппу (например, метокси), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора);
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора) и (2) C1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, или (2) формулой:
[0129]
Figure 00000034
[0130]
где комбинация X4 и X5 (X4, X5) представляет собой (атом углерода, атом углерода);
кольцо C необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) атомами галогена (например, атомом хлора);
кольцо D представляет собой 5-7-членный неароматический гетероцикл (например, дигидрофурановое кольцо);
X6 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора;
X7 представляет собой атом фтора или атом хлора;
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом азота), (атом азота, атом углерода) или (атом азота, атом азота);
кольцо E необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы (например, метила) и (2) аминогруппы; и
X10 представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы (например, метила, этила, пропила, изопропила, изобутила, трет-бутила), необязательно замещенной гидроксигруппой, (2) C3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклогексила), необязательно замещенной гидроксигруппой, и (3) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидрофуранила).
[0131]
[Соединение D-3]
Соединение (I), где кольцо A представлено (1) формулой:
[0132]
Figure 00000035
[0133]
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом хлора, (2) метил, трифторметил или (3) гидроксигруппу, замещенную метилом или трифторметилом;
R2 представляет собой (1) атом галогена (например, атом хлора), (2) C1-6алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора) и гидроксигруппы, или (3) C1-6алкоксигруппу (например, метокси), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора);
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора) и (2) C1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, или (2) формулой:
[0134]
Figure 00000036
[0135]
где комбинация X4 и X5 (X4, X5) представляет собой (атом углерода, атом углерода);
кольцо C необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) атомами галогена (например, атомом хлора);
кольцо D представляет собой 5-7-членный неароматический гетероцикл (например, дигидрофурановое кольцо);
X6 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора;
X7 представляет собой атом фтора или атом хлора;
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом азота), (атом азота, атом углерода) или (атом азота, атом азота);
кольцо E необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) C1-6алкильными группами (например, метилом); и
X10 представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы (например, изопропила), (2) C3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила) и (3) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидрофуранила).
[0136]
[Соединение A-4]
Соединение (I), где кольцо A представлено (1) формулой:
[0137]
Figure 00000037
[0138]
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома), (2) необязательно галогенированный метил (например, метил, трифторметил) или (3) гидроксигруппу, замещенную необязательно галогенированным метилом (например, метилом);
R2 представляет собой (1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома), (2) цианогруппу, (3) необязательно замещенную C1-6алкильную группу (например, метил), (4) необязательно замещенную C1-6алкоксигруппу (например, метокси), (5) карбоксигруппу, (6) необязательно замещенную C1-6алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил) или (7) карбамоильную группу;
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора), (2) необязательно замещенной C1-6алкильной группы (например, метила), (3) необязательно замещенной C1-6алкоксигруппы (например, метокси), (4) карбоксигруппы, (5) необязательно замещенной C1-6алкоксикарбонильной группы (например, этоксикарбонила) и (6) карбамоильной группы, или (2) формулой:
[0139]
Figure 00000038
[0140]
где комбинация X4 и X5 (X4, X5) представляет собой (атом углерода, атом углерода);
кольцо C необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) атомами галогена (например, атомом хлора);
кольцо D представляет собой бензольное кольцо, 5-7-членный ароматический гетероцикл (например, пиридиновое кольцо) или 5-7-членный неароматический гетероцикл (например, дигидрофурановое кольцо);
X6 представляет собой атом галогена (например, атом фтора);
X7 представляет собой атом галогена (например, атом фтора);
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом углерода); и
X9 и X10 соединены друг с другом с образованием 5-14-членного ароматического гетероцикла (например, пиразольного кольца, пиридинового кольца) или 3-14-членного неароматического гетероцикла (например, тетрагидропиридинового кольца, дигидрооксазинового кольца), каждый из которых необязательно замещен.
[0141]
[Соединение B-4]
Соединение (I), где кольцо A представлено (1) формулой:
[0142]
Figure 00000039
[0143]
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома), (2) необязательно галогенированный метил (например, метил, трифторметил) или (3) гидроксигруппу, замещенную необязательно галогенированным метилом (например, метилом);
R2 представляет собой (1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома), (2) цианогруппу, (3) C1-6алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора) и гидроксигруппы, (4) C1-6алкоксигруппу (например, метокси), (5) карбоксигруппу, (6) C1-6алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил) или (7) карбамоильную группу;
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора), (2) C1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, (3) C1-6алкоксигруппы (например, метокси), (4) карбоксигруппы, (5) C1-6алкоксикарбонильной группы (например, этоксикарбонила) и (6) карбамоильной группы, или (2) формулой:
[0144]
Figure 00000040
[0145]
где комбинация X4 и X5 (X4, X5) представляет собой (атом углерода, атом углерода);
кольцо C необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) атомами галогена (например, атомом хлора);
кольцо D представляет собой бензольное кольцо, 5-7-членный ароматический гетероцикл (например, пиридиновое кольцо) или 5-7-членный неароматический гетероцикл (например, дигидрофурановое кольцо);
X6 представляет собой атом галогена (например, атом фтора);
X7 представляет собой атом галогена (например, атом фтора);
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом углерода); и
X9 и X10 соединены друг с другом с образованием 5-14-членного ароматического гетероцикла (например, пиразольного кольца, пиридинового кольца) или 3-14-членного неароматического гетероцикла (например, тетрагидропиридинового кольца, дигидрооксазинового кольца), каждый из которых необязательно замещен оксогруппой.
[0146]
[Соединение C-4]
Соединение (I), где кольцо A представлено (1) формулой:
[0147]
Figure 00000041
[0148]
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом фтора, атом хлора, атом брома, (2) метил или (3) гидроксигруппу, замещенную метилом;
R2 представляет собой (1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома), (2) C1-6алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную 1-3 гидроксигруппами, или (3) C1-6алкоксигруппу (например, метокси);
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора), (2) C1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, и (3) C1-6алкоксигруппы (например, метокси), или (2) формулой:
[0149]
Figure 00000042
[0150]
где комбинация X4 и X5 (X4, X5) представляет собой (атом углерода, атом углерода);
кольцо C необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) атомами галогена (например, атомом хлора);
кольцо D представляет собой 5-7-членный неароматический гетероцикл (например, дигидрофурановое кольцо);
X6 представляет собой атом фтора;
X7 представляет собой атом фтора;
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом углерода); и
X9 и X10 соединены друг с другом с образованием 5-14-членного ароматического гетероцикла (например, пиразольного кольца).
[0151]
[Соединение D-4]
Соединение (I), где кольцо A представлено (1) формулой:
[0152]
Figure 00000043
[0153]
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом хлора, атом брома, (2) метил или (3) гидроксигруппу, замещенную метилом;
R2 представляет собой (1) атом галогена (например, атом хлора, атом брома), (2) C1-6алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную 1-3 гидроксигруппами, или (3) C1-6алкоксигруппу (например, метокси);
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора) и (2) C1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, или (2) формулой:
[0154]
Figure 00000044
[0155]
где комбинация X4 и X5 (X4, X5) представляет собой (атом углерода, атом углерода);
кольцо C необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) атомами галогена (например, атомом хлора);
кольцо D представляет собой 5-7-членный неароматический гетероцикл (например, дигидрофурановое кольцо);
X6 представляет собой атом фтора;
X7 представляет собой атом фтора;
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом углерода); и
X9 и X10 соединены друг с другом с образованием 5-14-членного ароматического гетероцикла (например, пиразольного кольца).
[0156]
[Соединение A-5]
Соединение (I), где кольцо A представлено формулой:
[0157]
Figure 00000045
[0158]
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом галогена (например, атом хлора), (2) необязательно галогенированный метил (например, метил, трифторметил) или (3) гидроксигруппу, замещенную необязательно галогенированным метилом (например, метилом, дифторметилом, трифторметилом);
R2 представляет собой (1) атом галогена (например, атом хлора), (2) цианогруппу, (3) необязательно замещенную C1-6алкильную группу (например, метил, изопропил), (4) необязательно замещенную C1-6алкоксигруппу (например, метокси, этокси), (5) карбоксигруппу, (6) необязательно замещенную C1-6алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил), (7) карбамоильную группу или (8) моно- или ди-C1-6алкилкарбамоильную группу (например, метилкарбамоил);
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора) и (2) необязательно замещенной C1-6алкильной группы (например, метила);
X6 представляет собой атом водорода или атом галогена (например, атом фтора, атом хлора);
X7 представляет собой атом галогена (например, атом фтора, атом хлора);
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом углерода), (атом углерода, атом азота), (атом азота, атом углерода) или (атом азота, атом азота);
кольцо E необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома фтора, атома брома), (2) необязательно замещенной C1-6алкильной группы (например, метила), (3) необязательно замещенной C1-6алкоксигруппы (например, метокси) и (4) необязательно замещенной аминогруппы; и
X10 представляет собой атом водорода или аминогруппу, необязательно замещенные 1-2 заместителями, выбранными из (1) необязательно замещенной C1-6алкильной группы (например, метила, этила, пропила, изопропила, изобутила, трет-бутила, 1,1-диметилпропила), (2) необязательно замещенной C3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклопентила, циклогексила), (3) необязательно замещенной 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, пирролидинила), (4) необязательно замещенной C1-6алкилкарбонильной группы (например, метилкарбонила) и (5) необязательно замещенной C3-10циклоалкилкарбонильной группы (например, циклопропилкарбонила).
[0159]
[Соединение B-5]
Соединение (I), где кольцо A представлено формулой:
[0160]
Figure 00000046
[0161]
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом галогена (например, атом хлора), (2) необязательно галогенированный метил (например, метил, трифторметил) или (3) гидроксигруппу, замещенную необязательно галогенированным метилом (например, метилом, дифторметилом, трифторметилом);
R2 представляет собой (1) атом галогена (например, атом хлора), (2) цианогруппу, (3) C1-6алкильную группу (например, метил, изопропил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора) и гидроксигруппы, (4) C1-6алкоксигруппу (например, метокси, этокси), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (5) карбоксигруппу, (6) C1-6алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил), (7) карбамоильную группу или (8) моно- или ди-C1-6алкилкарбамоильную группу (например, метилкарбамоил);
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора) и (2) C1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами;
X6 представляет собой атом водорода или атом галогена (например, атом фтора, атом хлора);
X7 представляет собой атом галогена (например, атом фтора, атом хлора);
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом углерода), (атом углерода, атом азота), (атом азота, атом углерода) или (атом азота, атом азота);
кольцо E необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома фтора, атома брома), (2) C1-6алкильной группы (например, метила), (3) C1-6алкоксигруппы (например, метокси) и (4) аминогруппы; и
X10 представляет собой атом водорода или аминогруппу, необязательно замещенные 1-2 заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы (например, метила, этила, пропила, изопропила, изобутила, трет-бутила, 1,1-диметилпропила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы, C3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклопентила), необязательно замещенной гидроксигруппой и C1-6алкоксигруппой (например, метокси), (2) C3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклопентила, циклогексила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной гидроксигруппой, (3) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, пирролидинила), необязательно замещенной гидроксигруппой, (4) C1-6алкилкарбонильной группы (например, метилкарбонила) и (5) C3-10циклоалкилкарбонильной группы (например, циклопропилкарбонила).
[0162]
[Соединение C-5]
Соединение (I), где кольцо A представлено формулой:
[0163]
Figure 00000047
[0164]
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом хлора, (2) метил, трифторметил или (3) гидроксигруппу, замещенную метилом, дифторметилом или трифторметилом;
R2 представляет собой (1) атом галогена (например, атом хлора), (2) цианогруппу, (3) C1-6алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора) и гидроксигруппы, или (4) C1-6алкоксигруппу (например, метокси), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора);
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора) и (2) C1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами;
X6 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора;
X7 представляет собой атом фтора или атом хлора;
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом азота), (атом азота, атом углерода) или (атом азота, атом азота);
кольцо E необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы (например, метила) и (2) аминогруппы; и
X10 представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы (например, метила, этила, пропила, изопропила, изобутила, трет-бутила), необязательно замещенной гидроксигруппой, (2) C3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклогексила), необязательно замещенной гидроксигруппой, и (3) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидрофуранила).
[0165]
[Соединение D-5]
Соединение (I), где кольцо A представлено формулой:
[0166]
Figure 00000048
[0167]
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом хлора, (2) метил, трифторметил или (3) гидроксигруппу, замещенную метилом или трифторметилом;
R2 представляет собой (1) атом галогена (например, атом хлора), (2) C1-6алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора) и гидроксигруппы, или (3) C1-6алкоксигруппу (например, метокси), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора);
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора) и (2) C1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами;
X6 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора;
X7 представляет собой атом фтора или атом хлора;
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом азота), (атом азота, атом углерода) или (атом азота, атом азота);
кольцо E необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) C1-6алкильными группами (например, метилом); и
X10 представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы (например, изопропила), (2) C3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила) и (3) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидрофуранила).
[0168]
[Соединение A-I]
Соединение (I), где кольцо A представлено (1) формулой:
[0169]
Figure 00000049
[0170]
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома), (2) необязательно галогенированный метил (например, метил, трифторметил) или (3) гидроксигруппу, необязательно замещенную необязательно галогенированным метилом (например, метилом, дифторметилом, трифторметилом);
R2 представляет собой (1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома), (2) гидроксигруппу, (3) цианогруппу, (4) необязательно замещенную C1-6алкильную группу (например, метил, изопропил), (5) необязательно замещенную C1-6алкоксигруппу (например, метокси, этокси), (6) карбоксигруппу, (7) необязательно замещенную C1-6алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил), (8) моно- или ди-C1-6алкиламиногруппу (например, метиламино), (9) карбамоильную группу или (10) моно- или ди-C1-6алкилкарбамоильную группу (например, метилкарбамоил);
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора), (2) необязательно замещенной C1-6алкильной группы (например, метила, изопропила), (3) необязательно замещенной C1-6алкоксигруппы (например, метокси), (4) карбоксигруппы, (5) необязательно замещенной C1-6алкоксикарбонильной группы (например, этоксикарбонила) и (6) карбамоильной группы, или (2) формулой:
[0171]
Figure 00000050
[0172]
где комбинация X4 и X5 (X4, X5) представляет собой (атом углерода, атом углерода);
кольцо C необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) атомами галогена (например, атомом хлора);
кольцо D представляет собой бензольное кольцо, 5-7-членный ароматический гетероцикл (например, имидазольное кольцо, пиразольное кольцо, фурановое кольцо, пиридиновое кольцо) или 5-7-членный неароматический гетероцикл (например, дигидрофурановое кольцо);
кольцо D необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора), (2) гидроксигруппы и (3) C1-6алкильной группы (например, метила);
X6 представляет собой атом водорода или атом галогена (например, атом фтора, атом хлора);
X7 представляет собой атом галогена (например, атом фтора, атом хлора);
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом углерода), (атом углерода, атом азота), (атом азота, атом углерода) или (атом азота, атом азота);
кольцо E необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома фтора, атома брома), (2) необязательно замещенной C1-6алкильной группы (например, метила), (3) необязательно замещенной C1-6алкоксигруппы (например, метокси) и (4) необязательно замещенной аминогруппы; и
X10 представляет собой атом водорода или аминогруппу, необязательно замещенные 1-2 заместителями, выбранными из (1) необязательно замещенной C1-6алкильной группы (например, метила, этила, пропила, изопропила, изобутила, трет-бутила, 1,1-диметилпропила, изопентила), (2) необязательно замещенной C3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклопентила, циклогексила), (3) необязательно замещенной 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, пирролидинила), (4) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической гетероциклической группы (например, пиразолила), (5) необязательно замещенной C1-6алкилкарбонильной группы (например, метилкарбонила) и (6) необязательно замещенной C3-10циклоалкилкарбонильной группы (например, циклопропилкарбонила); или
X9 и X10 соединены друг с другом с образованием 5-14-членного ароматического гетероцикла (например, пиразольного кольца, пиридинового кольца) или 3-14-членного неароматического гетероцикла (например, дигидропиррольного кольца, тетрагидропиридинового кольца, дигидрооксазинового кольца), каждый из которых необязательно замещен.
[0173]
[Соединение B-I]
Соединение (I), где кольцо A представлено (1) формулой:
[0174]
Figure 00000051
[0175]
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома), (2) необязательно галогенированный метил (например, метил, трифторметил) или (3) гидроксигруппу, необязательно замещенную необязательно галогенированным метилом (например, метилом, дифторметилом, трифторметилом);
R2 представляет собой (1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома), (2) гидроксигруппу, (3) цианогруппу, (4) C1-6алкильную группу (например, метил, изопропил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора), гидроксигруппы и C1-6алкоксикарбонильной группы (например, метоксикарбонила) группы, (5) C1-6алкоксигруппу (например, метокси, этокси), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (6) карбоксигруппу, (7) C1-6алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил), (8) моно- или ди-C1-6алкиламиногруппу (например, метиламино), (9) карбамоильную группу или (10) моно- или ди-C1-6алкилкарбамоильную группу (например, метилкарбамоил);
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора), (2) C1-6алкильной группы (например, метила, изопропила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6алкоксикарбонильной группы (например, метоксикарбонила), (3) C1-6алкоксигруппы (например, метокси), (4) карбоксигруппы, (5) C1-6алкоксикарбонильной группы (например, этоксикарбонила) и (6) карбамоильной группы, или (2) формулой:
[0176]
Figure 00000052
[0177]
где комбинация X4 и X5 (X4, X5) представляет собой (атом углерода, атом углерода);
кольцо C необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) атомами галогена (например, атомом хлора);
кольцо D представляет собой бензольное кольцо, 5-7-членный ароматический гетероцикл (например, имидазольное кольцо, пиразольное кольцо, фурановое кольцо, пиридиновое кольцо) или 5-7-членный неароматический гетероцикл (например, дигидрофурановое кольцо);
кольцо D необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора), (2) гидроксигруппы и (3) C1-6алкильной группы (например, метила);
X6 представляет собой атом водорода или атом галогена (например, атом фтора, атом хлора);
X7 представляет собой атом галогена (например, атом фтора, атом хлора);
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом углерода), (атом углерода, атом азота), (атом азота, атом углерода) или (атом азота, атом азота);
кольцо E необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома фтора, атома брома), (2) C1-6алкильной группы (например, метила), (3) C1-6алкоксигруппы (например, метокси) и (4) аминогруппы; и
X10 представляет собой атом водорода или аминогруппу, необязательно замещенные 1-2 заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы (например, метила, этила, пропила, изопропила, изобутила, трет-бутила, 1,1-диметилпропила, изопентила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) атома галогена (например, атома фтора), (ii) гидроксигруппы, (iii) C3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклобутила, циклопентила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, (iv) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила), необязательно замещенной 1-3 C1-6алкильными группами (например, метилом) и (v) C1-6алкоксигруппы (например, метокси), (2) C3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклопентила, циклогексила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной гидроксигруппой, (3) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, пирролидинила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, (4) 5-14-членной ароматической гетероциклической группы (например, пиразолила), необязательно замещенной 1-3 C1-6алкильными группами (например, метилом), (5) C1-6алкилкарбонильной группы (например, метилкарбонила) и (6) C3-10циклоалкилкарбонильной группы (например, циклопропилкарбонила); или
X9 и X10 соединены друг с другом с образованием 5-14-членного ароматического гетероцикла (например, пиразольного кольца, пиридинового кольца) или 3-14-членного неароматического гетероцикла (например, дигидропиррольного кольца, тетрагидропиридинового кольца, дигидрооксазинового кольца), каждый из которых необязательно замещен оксогруппой.
[0178]
[Соединение C-I]
Соединение (I), где кольцо A представлено (1) формулой:
[0179]
Figure 00000053
[0180]
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом фтора, атом хлора, атом брома, (2) метил, трифторметил или (3) гидроксигруппу, необязательно замещенную метилом, дифторметилом или трифторметилом;
R2 представляет собой (1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома), (2) цианогруппу, (3) C1-6алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора) и гидроксигруппы, (4) C1-6алкоксигруппу (например, метокси), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора) или (5) моно- или ди-C1-6алкиламиногруппу (например, метиламино);
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора), (2) C1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, и (3) C1-6алкоксигруппы (например, метокси), или (2) формулой:
[0181]
Figure 00000054
[0182]
где комбинация X4 и X5 (X4, X5) представляет собой (атом углерода, атом углерода);
кольцо C необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) атомами галогена (например, атомом хлора);
кольцо D представляет собой 5-7-членный ароматический гетероцикл (например, имидазольное кольцо, фурановое кольцо) или 5-7-членный неароматический гетероцикл (например, дигидрофурановое кольцо);
кольцо D необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора) и (2) гидроксигруппы;
X6 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора;
X7 представляет собой атом фтора или атом хлора;
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом азота), (атом азота, атом углерода) или (атом азота, атом азота);
кольцо E необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы (например, метила) и (2) аминогруппы; и
X10 представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы (например, метила, этила, пропила, изопропила, изобутила, трет-бутила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидрофуранил), (2) C3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклогексила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, (3) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, оксетанила, тетрагидрофуранила) и (4) 5-14-членной ароматической гетероциклической группы (например, пиразолила), необязательно замещенной 1-3 C1-6алкильными группами (например, метилом); или
X9 и X10 соединены друг с другом с образованием 5-14-членного ароматического гетероцикла (например, пиразольного кольца).
[0183]
[Соединение D-I]
Соединение (I), где кольцо A представлено (1) формулой:
[0184]
Figure 00000055
[0185]
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом хлора, атом брома, (2) метил, трифторметил или (3) гидроксигруппу, замещенную метилом или трифторметилом;
R2 представляет собой (1) атом галогена (например, атом хлора, атом брома), (2) C1-6алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора) и гидроксигруппы, или (3) C1-6алкоксигруппу (например, метокси), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора);
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора) и (2) C1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, или (2) формулой:
[0186]
Figure 00000056
[0187]
где комбинация X4 и X5 (X4, X5) представляет собой (атом углерода, атом углерода);
кольцо C необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) атомами галогена (например, атомом хлора);
кольцо D представляет собой 5-7-членный неароматический гетероцикл (например, дигидрофурановое кольцо);
X6 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора;
X7 представляет собой атом фтора или атом хлора;
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом азота), (атом азота, атом углерода) или (атом азота, атом азота);
кольцо E необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) C1-6алкильными группами (например, метилом); и
X10 представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы (например, изопропила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, (2) C3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклогексила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, и (3) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидрофуранила); или
X9 и X10 соединены друг с другом с образованием 5-14-членного ароматического гетероцикла (например, пиразольного кольца).
[0188]
[Соединение A-1-I]
Соединение (I), где кольцо A представлено формулой:
[0189]
Figure 00000057
[0190]
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома), (2) необязательно галогенированный метил (например, метил, трифторметил) или (3) гидроксигруппу, необязательно замещенную необязательно галогенированным метилом (например, метилом, дифторметилом, трифторметилом);
R2 представляет собой (1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома), (2) гидроксигруппу, (3) цианогруппу, (4) необязательно замещенную C1-6алкильную группу (например, метил, изопропил), (5) необязательно замещенную C1-6алкоксигруппу (например, метокси, этокси), (6) карбоксигруппу, (7) необязательно замещенную C1-6алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил), (8) моно- или ди-C1-6алкиламиногруппу (например, метиламино), (9) карбамоильную группу или (10) моно- или ди-C1-6алкилкарбамоильную группу (например, метилкарбамоил);
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора), (2) необязательно замещенной C1-6алкильной группы (например, метила), (3) необязательно замещенной C1-6алкоксигруппы (например, метокси), (4) карбоксигруппы, (5) необязательно замещенной C1-6алкоксикарбонильной группы (например, этоксикарбонила) и (6) карбамоильной группы;
X6 представляет собой атом водорода или атом галогена (например, атом фтора, атом хлора);
X7 представляет собой атом галогена (например, атом фтора, атом хлора);
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом углерода), (атом углерода, атом азота), (атом азота, атом углерода) или (атом азота, атом азота);
кольцо E необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома фтора, атома брома), (2) необязательно замещенной C1-6алкильной группы (например, метила), (3) необязательно замещенной C1-6алкоксигруппы (например, метокси) и (4) необязательно замещенной аминогруппы; и
X10 представляет собой атом водорода или аминогруппу, необязательно замещенные 1-2 заместителями, выбранными из (1) необязательно замещенной C1-6алкильной группы (например, метила, этила, пропила, изопропила, изобутила, трет-бутила, 1,1-диметилпропила, изопентила), (2) необязательно замещенной C3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклопентила, циклогексила), (3) необязательно замещенной 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, пирролидинила), (4) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической гетероциклической группы (например, пиразолила), (5) необязательно замещенной C1-6алкилкарбонильной группы (например, метилкарбонила) и (6) необязательно замещенной C3-10циклоалкилкарбонильной группы (например, циклопропилкарбонила); или
X9 и X10 соединены друг с другом с образованием 5-14-членного ароматического гетероцикла (например, пиразольного кольца, пиридинового кольца) или 3-14-членного неароматического гетероцикла (например, дигидропиррольного кольца, тетрагидропиридинового кольца, дигидрооксазинового кольца), каждый из которых необязательно замещен.
[0191]
[Соединение B-1-I]
Соединение (I), где кольцо A представлено формулой:
[0192]
Figure 00000058
[0193]
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома), (2) необязательно галогенированный метил (например, метил, трифторметил) или (3) гидроксигруппу, необязательно замещенную необязательно галогенированным метилом (например, метилом, дифторметилом, трифторметилом);
R2 представляет собой (1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома), (2) гидроксигруппу, (3) цианогруппу, (4) C1-6алкильную группу (например, метил, изопропил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора), гидроксигруппы и C1-6алкоксикарбонильной группы (например, метоксикарбонила) группы, (5) C1-6алкоксигруппу (например, метокси, этокси), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (6) карбоксигруппу, (7) C1-6алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил), (8) моно- или ди-C1-6алкиламиногруппу (например, метиламино), (9) карбамоильную группу или (10) моно- или ди-C1-6алкилкарбамоильную группу (например, метилкарбамоил);
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора), (2) C1-6алкильной группы (например, метила, изопропила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6алкоксикарбонильной группы (например, метоксикарбонила), (3) C1-6алкоксигруппы (например, метокси), (4) карбоксигруппы, (5) C1-6алкоксикарбонильной группы (например, этоксикарбонила) и (6) карбамоильной группы;
X6 представляет собой атом водорода или атом галогена (например, атом фтора, атом хлора);
X7 представляет собой атом галогена (например, атом фтора, атом хлора);
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом углерода), (атом углерода, атом азота), (атом азота, атом углерода) или (атом азота, атом азота);
кольцо E необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома фтора, атома брома), (2) C1-6алкильной группы (например, метила), (3) C1-6алкоксигруппы (например, метокси) и (4) аминогруппы; и
X10 представляет собой атом водорода или аминогруппу, необязательно замещенные 1-2 заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы (например, метила, этила, пропила, изопропила, изобутила, трет-бутила, 1,1-диметилпропила, изопентила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) атома галогена (например, атома фтора), (ii) гидроксигруппы, (iii) C3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклобутила, циклопентила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, (iv) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила), необязательно замещенной 1-3 C1-6алкильными группами (например, метилом) и (v) C1-6алкоксигруппы (например, метокси), (2) C3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклопентила, циклогексила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной гидроксигруппой, (3) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, пирролидинила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, (4) 5-14-членной ароматической гетероциклической группы (например, пиразолила), необязательно замещенной 1-3 C1-6алкильными группами (например, метилом), (5) C1-6алкилкарбонильной группы (например, метилкарбонила) и (6) C3-10циклоалкилкарбонильной группы (например, циклопропилкарбонила); или
X9 и X10 соединены друг с другом с образованием 5-14-членного ароматического гетероцикла (например, пиразольного кольца, пиридинового кольца) или 3-14-членного неароматического гетероцикла (например, дигидропиррольного кольца, тетрагидропиридинового кольца, дигидрооксазинового кольца), каждый из которых необязательно замещен оксогруппой.
[0194]
[Соединение C-1-I]
Соединение (I), где кольцо A представлено формулой:
[0195]
Figure 00000059
[0196]
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом фтора, атом хлора, атом брома, (2) метил, трифторметил или (3) гидроксигруппу, необязательно замещенную метилом, дифторметилом или трифторметилом;
R2 представляет собой (1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома), (2) цианогруппу, (3) C1-6алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора) и гидроксигруппы, (4) C1-6алкоксигруппу (например, метокси), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора) или (5) моно- или ди-C1-6алкиламиногруппу (например, метиламино);
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора), (2) C1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, и (3) C1-6алкоксигруппы (например, метокси);
X6 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора;
X7 представляет собой атом фтора или атом хлора;
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом азота), (атом азота, атом углерода) или (атом азота, атом азота);
кольцо E необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы (например, метила) и (2) аминогруппы; и
X10 представляет собой (1) C1-6алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, трет-бутил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидрофуранила), (2) C3-10циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклогексил), необязательно замещенную 1-3 гидроксигруппами, (3) 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу (например, оксетанил, тетрагидрофуранил) или (4) 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу (например, пиразолил), необязательно замещенную 1-3 C1-6алкильными группами (например, метилом); или
X9 и X10 соединены друг с другом с образованием 5-14-членного ароматического гетероцикла (например, пиразольного кольца).
[0197]
[Соединение D-1-I]
Соединение (I), где кольцо A представлено формулой:
[0198]
Figure 00000060
[0199]
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом хлора, атом брома, (2) метил, трифторметил или (3) гидроксигруппу, замещенную метилом или трифторметилом;
R2 представляет собой (1) атом галогена (например, атом хлора, атом брома), (2) C1-6алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора) и гидроксигруппы, или (3) C1-6алкоксигруппу (например, метокси), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора);
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора) и (2) C1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами;
X6 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора;
X7 представляет собой атом фтора или атом хлора;
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом азота), (атом азота, атом углерода) или (атом азота, атом азота);
кольцо E необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) C1-6алкильными группами (например, метилом); и
X10 представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы (например, изопропила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, (2) C3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклогексила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, и (3) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидрофуранила); или
X9 и X10 соединены друг с другом с образованием 5-14-членного ароматического гетероцикла (например, пиразольного кольца).
[0200]
[Соединение A-2-I]
Соединение (I), где кольцо A представлено формулой:
[0201]
Figure 00000061
[0202]
где комбинация X4 и X5 (X4, X5) представляет собой (атом углерода, атом углерода);
кольцо C необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) атомами галогена (например, атомом хлора);
кольцо D представляет собой бензольное кольцо, 5-7-членный ароматический гетероцикл (например, имидазольное кольцо, пиразольное кольцо, фурановое кольцо, пиридиновое кольцо) или 5-7-членный неароматический гетероцикл (например, дигидрофурановое кольцо);
кольцо D необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора), (2) гидроксигруппы и (3) C1-6алкильной группы (например, метила);
X6 представляет собой атом галогена (например, атом фтора);
X7 представляет собой атом галогена (например, атом фтора);
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом азота); и
X10 представляет собой необязательно замещенную аминогруппу; или
X9 и X10 соединены друг с другом с образованием необязательно замещенного 5-14-членного ароматического гетероцикла (например, пиразольного кольца).
[0203]
[Соединение B-2-I]
Соединение (I), где кольцо A представлено формулой:
[0204]
Figure 00000062
[0205]
где комбинация X4 и X5 (X4, X5) представляет собой (атом углерода, атом углерода);
кольцо C необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) атомами галогена (например, атомом хлора);
кольцо D представляет собой бензольное кольцо, 5-7-членный ароматический гетероцикл (например, имидазольное кольцо, пиразольное кольцо, фурановое кольцо, пиридиновое кольцо) или 5-7-членный неароматический гетероцикл (например, дигидрофурановое кольцо);
кольцо D необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора), (2) гидроксигруппы и (3) C1-6алкильной группы (например, метила);
X6 представляет собой атом галогена (например, атом фтора);
X7 представляет собой атом галогена (например, атом фтора);
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом азота); и
X10 представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы (например, изопропила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, и (2) C3-10циклоалкильной группы (например, циклогексил), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами; или
X9 и X10 соединены друг с другом с образованием 5-14-членного ароматического гетероцикла (например, пиразольного кольца).
[0206]
[Соединение C-2-I]
Соединение (I), где кольцо A представлено формулой:
[0207]
Figure 00000063
[0208]
где комбинация X4 и X5 (X4, X5) представляет собой (атом углерода, атом углерода);
кольцо C необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) атомами галогена (например, атомом хлора);
кольцо D представляет собой 5-7-членный ароматический гетероцикл (например, имидазольное кольцо, фурановое кольцо) или 5-7-членный неароматический гетероцикл (например, дигидрофурановое кольцо);
кольцо D необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора) и (2) гидроксигруппы;
X6 представляет собой атом фтора;
X7 представляет собой атом фтора;
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом азота); и
X10 представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы (например, изопропила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, и (2) C3-10циклоалкильной группы (например, циклогексил), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами; или
X9 и X10 соединены друг с другом с образованием 5-14-членного ароматического гетероцикла (например, пиразольного кольца).
[0209]
[Соединение D-2-I]
Соединение (I), где кольцо A представлено формулой:
[0210]
Figure 00000064
[0211]
где комбинация X4 и X5 (X4, X5) представляет собой (атом углерода, атом углерода);
кольцо C необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) атомами галогена (например, атомом хлора);
кольцо D представляет собой 5-7-членный неароматический гетероцикл (например, дигидрофурановое кольцо);
X6 представляет собой атом фтора;
X7 представляет собой атом фтора;
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом азота); и
X10 представляет собой аминогруппу; или
X9 и X10 соединены друг с другом с образованием 5-14-членного ароматического гетероцикла (например, пиразольного кольца).
[0212]
[Соединение A-3-I]
Соединение (I), где кольцо A представлено (1) формулой:
[0213]
Figure 00000065
[0214]
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом галогена (например, атом хлора), (2) необязательно галогенированный метил (например, метил, трифторметил) или (3) гидроксигруппу, необязательно замещенную необязательно галогенированным метилом (например, метилом, дифторметилом, трифторметилом);
R2 представляет собой (1) атом галогена (например, атом хлора), (2) гидроксигруппу, (3) цианогруппу, (4) необязательно замещенную C1-6алкильную группу (например, метил, изопропил), (5) необязательно замещенную C1-6алкоксигруппу (например, метокси, этокси), (6) карбоксигруппу, (7) необязательно замещенную C1-6алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил), (8) моно- или ди-C1-6алкиламиногруппу (например, метиламино), (8) карбамоильную группу или (10) моно- или ди-C1-6алкилкарбамоильную группу (например, метилкарбамоил);
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора), (2) необязательно замещенной C1-6алкильной группы (например, метила, изопропила) и необязательно замещенной C1-6алкоксигруппы (например, метокси), или (2) формулой:
[0215]
Figure 00000066
[0216]
где комбинация X4 и X5 (X4, X5) представляет собой (атом углерода, атом углерода);
кольцо C необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) атомами галогена (например, атомом хлора);
кольцо D представляет собой 5-7-членный ароматический гетероцикл (например, имидазольное кольцо, пиразольное кольцо, фурановое кольцо) или 5-7-членный неароматический гетероцикл (например, дигидрофурановое кольцо);
кольцо D необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора), (2) гидроксигруппы и (3) C1-6алкильной группы (например, метила);
X6 представляет собой атом водорода или атом галогена (например, атом фтора, атом хлора);
X7 представляет собой атом галогена (например, атом фтора, атом хлора);
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом углерода), (атом углерода, атом азота), (атом азота, атом углерода) или (атом азота, атом азота);
кольцо E необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома фтора, атома брома), (2) необязательно замещенной C1-6алкильной группы (например, метила), (3) необязательно замещенной C1-6алкоксигруппы (например, метокси) и (4) необязательно замещенной аминогруппы; и
X10 представляет собой атом водорода или аминогруппу, необязательно замещенные 1-2 заместителями, выбранными из (1) необязательно замещенной C1-6алкильной группы (например, метила, этила, пропила, изопропила, изобутила, трет-бутила, 1,1-диметилпропила, изопентила), (2) необязательно замещенной C3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклопентила, циклогексила), (3) необязательно замещенной 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, пирролидинила), (4) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической гетероциклической группы (например, пиразолила), (5) необязательно замещенной C1-6алкилкарбонильной группы (например, метилкарбонила) и (6) необязательно замещенной C3-10циклоалкилкарбонильной группы (например, циклопропилкарбонила).
[0217]
[Соединение B-3-I]
Соединение (I), где кольцо A представлено (1) формулой:
[0218]
Figure 00000067
[0219]
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом галогена (например, атом хлора), (2) необязательно галогенированный метил (например, метил, трифторметил) или (3) гидроксигруппу, необязательно замещенную необязательно галогенированным метилом (например, метилом, дифторметилом, трифторметилом);
R2 представляет собой (1) атом галогена (например, атом хлора), (2) гидроксигруппу, (3) цианогруппу, (4) C1-6алкильную группу (например, метил, изопропил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора), гидроксигруппы и C1-6алкоксикарбонильной группы (например, метоксикарбонила) группы, (5) C1-6алкоксигруппу (например, метокси, этокси), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (6) карбоксигруппу, (7) C1-6алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил), (8) моно- или ди-C1-6алкиламиногруппу (например, метиламино), (9) карбамоильную группу или (10) моно- или ди-C1-6алкилкарбамоильную группу (например, метилкарбамоил);
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора) и (2) C1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6алкоксикарбонильной группы (например, метоксикарбонила) группы и (3) C1-6алкоксигруппы (например, метокси), или (2) формулой:
[0220]
Figure 00000068
[0221]
где комбинация X4 и X5 (X4, X5) представляет собой (атом углерода, атом углерода);
кольцо C необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) атомами галогена (например, атомом хлора);
кольцо D представляет собой 5-7-членный ароматический гетероцикл (например, имидазольное кольцо, пиразольное кольцо, фурановое кольцо) или 5-7-членный неароматический гетероцикл (например, дигидрофурановое кольцо);
кольцо D необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора), (2) гидроксигруппы и (3) C1-6алкильной группы (например, метила);
X6 представляет собой атом водорода или атом галогена (например, атом фтора, атом хлора);
X7 представляет собой атом галогена (например, атом фтора, атом хлора);
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом углерода), (атом углерода, атом азота), (атом азота, атом углерода) или (атом азота, атом азота);
кольцо E необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома фтора, атома брома), (2) C1-6алкильной группы (например, метила), (3) C1-6алкоксигруппы (например, метокси) и (4) аминогруппы; и
X10 представляет собой атом водорода или аминогруппу, необязательно замещенные 1-2 заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы (например, метила, этила, пропила, изопропила, изобутила, трет-бутила, 1,1-диметилпропила, изопентила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) атома галогена (например, атома фтора), (ii) гидроксигруппы, (iii) C3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклобутила, циклопентила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, (iv) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила), необязательно замещенной 1-3 C1-6алкильными группами (например, метилом), и (v) C1-6алкоксигруппы (например, метокси), (2) C3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклопентила, циклогексила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной гидроксигруппой, (3) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, пирролидинила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, (4) 5-14-членной ароматической гетероциклической группы (например, пиразолила), необязательно замещенной 1-3 C1-6алкильными группами (например, метилом), (5) C1-6алкилкарбонильной группы (например, метилкарбонила) и (6) C3-10циклоалкилкарбонильной группы (например, циклопропилкарбонила).
[0222]
[Соединение C-3-I]
Соединение (I), где кольцо A представлено (1) формулой:
[0223]
Figure 00000069
[0224]
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом хлора, (2) метил, трифторметил или (3) гидроксигруппу, замещенную метилом, дифторметилом, дифторметилом или трифторметилом;
R2 представляет собой (1) атом галогена (например, атом хлора), (2) цианогруппу, (3) C1-6алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора) и гидроксигруппы, (4) C1-6алкоксигруппу (например, метокси), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора) или (5) моно- или ди-C1-6алкиламиногруппу (например, метиламино);
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора), (2) C1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, и (3) C1-6алкоксигруппы (например, метокси), или (2) формулой:
[0225]
Figure 00000070
[0226]
где комбинация X4 и X5 (X4, X5) представляет собой (атом углерода, атом углерода);
кольцо C необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) атомами галогена (например, атомом хлора);
кольцо D представляет собой 5-7-членный ароматический гетероцикл (например, имидазольное кольцо, фурановое кольцо) или 5-7-членный неароматический гетероцикл (например, дигидрофурановое кольцо);
кольцо D необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора), (2) гидроксигруппы и (3) C1-6алкильной группы (например, метила);
X6 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора;
X7 представляет собой атом фтора или атом хлора;
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом азота), (атом азота, атом углерода) или (атом азота, атом азота);
кольцо E необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы (например, метила) и (2) аминогруппы; и
X10 представляет собой (1) C1-6алкильную группу (например, метил, этил, пропил, изопропил, изобутил, трет-бутил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидрофуранила), (2) C3-10циклоалкильную группу (например, циклопропил, циклогексил), необязательно замещенную 1-3 гидроксигруппами, (3) 3-14-членную неароматическую гетероциклическую группу (например, оксетанил, тетрагидрофуранил) или (4) 5-14-членную ароматическую гетероциклическую группу (например, пиразолил), необязательно замещенную 1-3 C1-6алкильными группами (например, метилом).
[0227]
[Соединение D-3-I]
Соединение (I), где кольцо A представлено (1) формулой:
[0228]
Figure 00000071
[0229]
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом хлора, (2) метил, трифторметил или (3) гидроксигруппу, замещенную метилом или трифторметилом;
R2 представляет собой (1) атом галогена (например, атом хлора), (2) C1-6алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора) и гидроксигруппы, или (3) C1-6алкоксигруппу (например, метокси), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора);
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора) и (2) C1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, или (2) формулой:
[0230]
Figure 00000072
[0231]
где комбинация X4 и X5 (X4, X5) представляет собой (атом углерода, атом углерода);
кольцо C необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) атомами галогена (например, атомом хлора);
кольцо D представляет собой 5-7-членный неароматический гетероцикл (например, дигидрофурановое кольцо);
X6 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора;
X7 представляет собой атом фтора или атом хлора;
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом азота), (атом азота, атом углерода) или (атом азота, атом азота);
кольцо E необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) C1-6алкильными группами (например, метилом); и
X10 представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы (например, изопропила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, (2) C3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклогексила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, и (3) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидрофуранила).
[0232]
[Соединение A-4―I]
Соединение (I), где кольцо A представлено (1) формулой:
[0233]
Figure 00000073
[0234]
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома), (2) необязательно галогенированный метил (например, метил, трифторметил) или (3) гидроксигруппу, замещенную необязательно галогенированным метилом (например, метилом);
R2 представляет собой (1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома), (2) цианогруппу, (3) необязательно замещенную C1-6алкильную группу (например, метил), (4) необязательно замещенную C1-6алкоксигруппу (например, метокси), (5) карбоксигруппу, (6) необязательно замещенную C1-6алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил) или (7) карбамоильную группу;
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора), (2) необязательно замещенной C1-6алкильной группы (например, метила), (3) необязательно замещенной C1-6алкоксигруппы (например, метокси), (4) карбоксигруппы, (5) необязательно замещенной C1-6алкоксикарбонильной группы (например, этоксикарбонила) и (6) карбамоильной группы, или (2) формулой:
[0235]
Figure 00000074
[0236]
где комбинация X4 и X5 (X4, X5) представляет собой (атом углерода, атом углерода);
кольцо C необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) атомами галогена (например, атомом хлора);
кольцо D представляет собой бензольное кольцо, 5-7-членный ароматический гетероцикл (например, пиридиновое кольцо) или 5-7-членный неароматический гетероцикл (например, дигидрофурановое кольцо);
X6 представляет собой атом галогена (например, атом фтора);
X7 представляет собой атом галогена (например, атом фтора);
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом углерода); и
X9 и X10 соединены друг с другом с образованием 5-14-членного ароматического гетероцикла (например, пиразольного кольца, пиридинового кольца) или 3-14-членного неароматического гетероцикла (например, дигидропиррольного кольца, тетрагидропиридинового кольца, дигидрооксазинового кольца), каждый из которых необязательно замещен.
[0237]
[Соединение B-4-I]
Соединение (I), где кольцо A представлено (1) формулой:
[0238]
Figure 00000075
[0239]
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома), (2) необязательно галогенированный метил (например, метил, трифторметил) или (3) гидроксигруппу, замещенную необязательно галогенированным метилом (например, метилом);
R2 представляет собой (1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома), (2) цианогруппу, (3) C1-6алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора) и гидроксигруппы, (4) C1-6алкоксигруппу (например, метокси), (5) карбоксигруппу, (6) C1-6алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил) или (7) карбамоильную группу;
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора), (2) C1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, (3) C1-6алкоксигруппы (например, метокси), (4) карбоксигруппы, (5) C1-6алкоксикарбонильной группы (например, этоксикарбонила) и (6) карбамоильной группы, или (2) формулой:
[0240]
Figure 00000076
[0241]
где комбинация X4 и X5 (X4, X5) представляет собой (атом углерода, атом углерода);
кольцо C необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) атомами галогена (например, атомом хлора);
кольцо D представляет собой бензольное кольцо, 5-7-членный ароматический гетероцикл (например, пиридиновое кольцо) или 5-7-членный неароматический гетероцикл (например, дигидрофурановое кольцо);
X6 представляет собой атом галогена (например, атом фтора);
X7 представляет собой атом галогена (например, атом фтора);
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом углерода); и
X9 и X10 соединены друг с другом с образованием 5-14-членного ароматического гетероцикла (например, пиразольного кольца, пиридинового кольца) или 3-14-членного неароматического гетероцикла (например, дигидропиррольного кольца, тетрагидропиридинового кольца, дигидрооксазинового кольца), каждый из которых необязательно замещен оксогруппой.
[0242]
[Соединение C-4-I]
Соединение (I), где кольцо A представлено (1) формулой:
[0243]
Figure 00000077
[0244]
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом фтора, атом хлора, атом брома, (2) метил или (3) гидроксигруппу, замещенную метилом;
R2 представляет собой (1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома), (2) C1-6алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную 1-3 гидроксигруппами, или (3) C1-6алкоксигруппу (например, метокси);
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора), (2) C1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, и (3) C1-6алкоксигруппы (например, метокси), или (2) формулой:
[0245]
Figure 00000078
[0246]
где комбинация X4 и X5 (X4, X5) представляет собой (атом углерода, атом углерода);
кольцо C необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) атомами галогена (например, атомом хлора);
кольцо D представляет собой 5-7-членный неароматический гетероцикл (например, дигидрофурановое кольцо);
X6 представляет собой атом фтора;
X7 представляет собой атом фтора;
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом углерода); и
X9 и X10 соединены друг с другом с образованием 5-14-членного ароматического гетероцикла (например, пиразольного кольца).
[0247]
[Соединение D-4-I]
Соединение (I), где кольцо A представлено (1) формулой:
[0248]
Figure 00000079
[0249]
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом хлора, атом брома, (2) метил или (3) гидроксигруппу, замещенную метилом;
R2 представляет собой (1) атом галогена (например, атом хлора, атом брома), (2) C1-6алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную 1-3 гидроксигруппами, или (3) C1-6алкоксигруппу (например, метокси);
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора) и (2) C1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, или (2) формулой:
[0250]
Figure 00000080
[0251]
где комбинация X4 и X5 (X4, X5) представляет собой (атом углерода, атом углерода);
кольцо C необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) атомами галогена (например, атомом хлора);
кольцо D представляет собой 5-7-членный неароматический гетероцикл (например, дигидрофурановое кольцо);
X6 представляет собой атом фтора;
X7 представляет собой атом фтора;
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом углерода); и
X9 и X10 соединены друг с другом с образованием 5-14-членного ароматического гетероцикла (например, пиразольного кольца).
[0252]
[Соединение A-5-I]
Соединение (I), где кольцо A представлено формулой:
[0253]
Figure 00000081
[0254]
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома), (2) необязательно галогенированный метил (например, метил, трифторметил) или (3) гидроксигруппу, необязательно замещенную необязательно галогенированным метилом (например, метилом, дифторметилом, трифторметилом);
R2 представляет собой (1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома), (2) гидроксигруппу, (3) цианогруппу, (4) необязательно замещенную C1-6алкильную группу (например, метил, изопропил), (5) необязательно замещенную C1-6алкоксигруппу (например, метокси, этокси), (6) карбоксигруппу, (7) необязательно замещенную C1-6алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил), (8) моно- или ди-C1-6алкиламиногруппу (например, метиламино), (9) карбамоильную группу или (10) моно- или ди-C1-6алкилкарбамоильную группу (например, метилкарбамоил);
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора), (2) необязательно замещенной C1-6алкильной группы (например, метила, изопропила), (3) необязательно замещенной C1-6алкоксигруппы (например, метокси), (4) карбоксигруппы, (5) необязательно замещенной C1-6алкоксикарбонильной группы (например, этоксикарбонила) и (6) карбамоильной группы;
X6 представляет собой атом водорода или атом галогена (например, атом фтора, атом хлора);
X7 представляет собой атом галогена (например, атом фтора, атом хлора);
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом углерода), (атом углерода, атом азота), (атом азота, атом углерода) или (атом азота, атом азота);
кольцо E необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома фтора, атома брома), (2) необязательно замещенной C1-6алкильной группы (например, метила), (3) необязательно замещенной C1-6алкоксигруппы (например, метокси) и (4) необязательно замещенной аминогруппы; и
X10 представляет собой атом водорода или аминогруппу, необязательно замещенные 1-2 заместителями, выбранными из (1) необязательно замещенной C1-6алкильной группы (например, метила, этила, пропила, изопропила, изобутила, трет-бутила, 1,1-диметилпропила, изопентила), (2) необязательно замещенной C3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклопентила, циклогексила), (3) необязательно замещенной 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, пирролидинила), (4) необязательно замещенной 5-14-членной ароматической гетероциклической группы (например, пиразолила), (5) необязательно замещенной C1-6алкилкарбонильной группы (например, метилкарбонила) и (6) необязательно замещенной C3-10циклоалкилкарбонильной группы (например, циклопропилкарбонила).
[0255]
[Соединение B-5-I]
Соединение (I), где кольцо A представлено формулой:
[0256]
Figure 00000082
[0257]
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома), (2) необязательно галогенированный метил (например, метил, трифторметил) или (3) гидроксигруппу, необязательно замещенную необязательно галогенированным метилом (например, метилом, дифторметилом, трифторметилом);
R2 представляет собой (1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома), (2) гидроксигруппу, (3) цианогруппу, (4) C1-6алкильную группу (например, метил, изопропил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора), гидроксигруппы и C1-6алкоксикарбонильной группы (например, метоксикарбонила) группы, (5) C1-6алкоксигруппу (например, метокси, этокси), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора), (6) карбоксигруппу, (7) C1-6алкоксикарбонильную группу (например, метоксикарбонил, этоксикарбонил), (8) моно- или ди-C1-6алкиламиногруппу (например, метиламино), (9) карбамоильную группу или (10) моно- или ди-C1-6алкилкарбамоильную группу (например, метилкарбамоил);
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора), (2) C1-6алкильной группы (например, метила, изопропила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6алкоксикарбонильной группы (например, метоксикарбонила), (3) C1-6алкоксигруппы (например, метокси), (4) карбоксигруппы, (5) C1-6алкоксикарбонильной группы (например, этоксикарбонила) и (6) карбамоильной группы;
X6 представляет собой атом водорода или атом галогена (например, атом фтора, атом хлора);
X7 представляет собой атом галогена (например, атом фтора, атом хлора);
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом углерода), (атом углерода, атом азота), (атом азота, атом углерода) или (атом азота, атом азота);
кольцо E необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома фтора, атома брома), (2) C1-6алкильной группы (например, метила), (3) C1-6алкоксигруппы (например, метокси) и (4) аминогруппы; и
X10 представляет собой атом водорода или аминогруппу, необязательно замещенные 1-2 заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы (например, метила, этила, пропила, изопропила, изобутила, трет-бутила, 1,1-диметилпропила, изопентила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из (i) атома галогена (например, атома фтора), (ii) гидроксигруппы, (iii) C3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклобутила, циклопентила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, (iv) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила), необязательно замещенной 1-3 C1-6алкильными группами (например, метилом), и (v) C1-6алкоксигруппы (например, метокси), (2) C3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклопентила, циклогексила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и C1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной гидроксигруппой, (3) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, оксетанила, тетрагидрофуранила, тетрагидропиранила, пирролидинила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, (4) 5-14-членной ароматической гетероциклической группы (например, пиразолила), необязательно замещенной 1-3 C1-6алкильными группами (например, метилом), (5) C1-6алкилкарбонильной группы (например, метилкарбонила) и (6) C3-10циклоалкилкарбонильной группы (например, циклопропилкарбонила).
[0258]
[Соединение C-5-I]
Соединение (I), где кольцо A представлено формулой:
[0259]
Figure 00000083
[0260]
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом фтора, атом хлора, атом брома, (2) метил, трифторметил или (3) гидроксигруппу, необязательно замещенную метилом, дифторметилом или трифторметилом;
R2 представляет собой (1) атом галогена (например, атом фтора, атом хлора, атом брома), (2) цианогруппу, (3) C1-6алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора) и гидроксигруппы, (4) C1-6алкоксигруппу (например, метокси), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора) или (5) моно- или ди-C1-6алкиламиногруппу (например, метиламино);
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора), (2) C1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, и (3) C1-6алкоксигруппы (например, метокси);
X6 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора;
X7 представляет собой атом фтора или атом хлора;
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом азота), (атом азота, атом углерода) или (атом азота, атом азота);
кольцо E необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы (например, метила) и (2) аминогруппы; и
X10 представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы (например, метила, этила, пропила, изопропила, изобутила, трет-бутила), необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидрофуранила), (2) C3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклогексила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, (3) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, оксетанила, тетрагидрофуранила) и (4) 5-14-членной ароматической гетероциклической группы (например, пиразолила), необязательно замещенной 1-3 C1-6алкильными группами (например, метилом).
[0261]
[Соединение D-5-I]
Соединение (I), где кольцо A представлено формулой:
[0262]
Figure 00000084
[0263]
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом хлора, атом брома, (2) метил, трифторметил или (3) гидроксигруппу, замещенную метилом или трифторметилом;
R2 представляет собой (1) атом галогена (например, атом хлора, атом брома), (2) C1-6алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора) и гидроксигруппы, или (3) C1-6алкоксигруппу (например, метокси), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора);
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора) и (2) C1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами;
X6 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора;
X7 представляет собой атом фтора или атом хлора;
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом азота), (атом азота, атом углерода) или (атом азота, атом азота);
кольцо E необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) C1-6алкильными группами (например, метилом); и
X10 представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы (например, изопропила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, (2) C3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклогексила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, и (3) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидрофуранила).
[0264]
[Соединение D-6-I]
Соединение (I), где кольцо A представлено (1) формулой:
[0265]
Figure 00000085
[0266]
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом хлора, атом брома, (2) метил, трифторметил или (3) гидроксигруппу, замещенную метилом или трифторметилом;
R2 представляет собой (1) атом галогена (например, атом хлора, атом брома), (2) C1-6алкильную группу (например, метил), необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена (например, атома фтора) и гидроксигруппы, или (3) C1-6алкоксигруппу (например, метокси), необязательно замещенную 1-3 атомами галогена (например, атомом фтора);
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) заместителями, выбранными из (1) атома галогена (например, атома хлора) и (2) C1-6алкильной группы (например, метила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами;
X6 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора;
X7 представляет собой атом фтора или атом хлора;
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом азота);
кольцо E необязательно дополнительно замещено 1-3 (предпочтительно 1-2, более предпочтительно 1) C1-6алкильными группами (например, метилом); и
X10 представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы (например, изопропила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, (2) C3-10циклоалкильной группы (например, циклопропила, циклогексила), необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, и (3) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы (например, тетрагидрофуранила).
[0267]
Конкретные примеры соединения (I) включают нижеупомянутые соединения согласно примерам 1-196, в частности,
N-(3-((2-аминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-5-хлор-2-метоксипиридин-3-сульфонамид (пример 7),
5-хлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-((транс-4-гидроксициклогексил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-2-метоксипиридин-3-сульфонамид (пример 174) или
2,5-дихлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-(((2R)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-3-(гидроксиметил)бензолсульфонамид (пример 180) являются предпочтительными.
[0268]
В качестве соли соединения, представленного формулой (I), является предпочтительной фармакологически приемлемая соль. Примеры такой соли включают соли с неорганическими основаниями, соли с органическими основаниями, соли с неорганическими кислотами, соли с органическими кислотами и соли с основной или кислой аминокислотой.
[0269]
Предпочтительные примеры солей с неорганическими основаниями включают соли щелочных металлов, такие как натриевая соль, калиевая соль и т. п.; соли щелочноземельных металлов, такие как соль кальция, магниевая соль и т. п.; соль алюминия и аммониевая соль.
[0270]
Предпочтительные примеры солей с органическими основаниями включают соли с триметиламином, триэтиламином, пиридином, пиколином, этаноламином, диэтаноламином, триэтаноламином, трометамин[трис(гидроксиметил)метиламином], трет-бутиламином, циклогексиламином, бензиламином, дициклогексиламином, N,N-дибензилэтилендиамином.
[0271]
Предпочтительные примеры солей с неорганическими кислотами включают соли с хлоридом водорода, бромидом водорода, азотной кислотой, серной кислотой, фосфорной кислотой.
[0272]
Предпочтительные примеры солей с органическими кислотами включают соли с муравьиной кислотой, уксусной кислотой, трифторуксусной кислотой, фталевой кислота, фумаровой кислотой, щавелевой кислотой, винной кислотой, малеиновой кислотой, лимонной кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, малоновой кислотой, метансульфоновой кислотой, бензолсульфоновой кислотой, п-толуолсульфоновой кислотой.
[0273]
Предпочтительные примеры солей с основными аминокислотами включают соли с аргинином, лизином, орнитином.
[0274]
Предпочтительные примеры солей с кислой аминокислотой включают соли с аспарагиновой кислотой, глутаминовой кислотой.
[0275]
Если соединение (I) представляет собой соль, соль с уксусной кислотой, фумаровой кислотой, малеиновой кислотой, янтарной кислотой, яблочной кислотой, винной кислотой, лимонной кислотой, малоновой кислотой или трифторуксусной кислотой является предпочтительной.
[0276]
Способ получения соединения по настоящему изобретению объясняется далее.
[0277]
Исходные материалы и реагенты, используемые на каждой стадии в следующем способе получения, и каждое из полученных соединений могут образовывать соль. Примеры соли включают таковые, подобные вышеупомянутым солям соединения по настоящему изобретению и т. п.
[0278]
Если соединение, полученное на каждой стадии, представляет собой свободное соединение, его можно превращать в необходимую соль с помощью способа, известного per se. И наоборот, если соединение, полученное на каждой стадии, представляет собой соль, его можно превращать в свободную форму или необходимый другой тип соли с помощью способа, известного per se.
[0279]
Соединение, полученное на каждой стадии, можно также использовать для следующей реакции в качестве его реакционной смеси или после получения его неочищенного продукта. В качестве альтернативы, соединение, полученное на каждой стадии, можно выделять и/или очищать из реакционной смеси с помощью способов разделения, таких как концентрация, кристаллизация, перекристаллизация, перегонка, экстракция растворителем, фракционирование, хроматография и т. п. в соответствии с традиционным способом.
[0280]
Если исходные материалы и соединения-реагенты каждой стадии являются коммерчески доступными, коммерчески доступные продукты могут использоваться в исходном виде.
[0281]
В реакции каждой стадии несмотря на то, что время реакции изменяется в зависимости от подлежащих использованию реагентов и растворителей, если не указано иное, оно составляет, как правило, от 1 мин. до 48 ч., предпочтительно от 10 мин. до 8 ч.
[0282]
В реакции каждой стадии несмотря на то, что температура реакции изменяется в зависимости от подлежащих использованию реагентов и растворителей, если не указано иное, она составляет, как правило, от -78°C до 300°C, предпочтительно от -78°C до 150°C.
[0283]
В реакции каждой стадии несмотря на то, что давление изменяется в зависимости от подлежащих использованию реагентов и растворителей, если не указано иное, оно составляет, как правило, от 1 атм. до 20 атм., предпочтительно от 1 атм. до 3 атм.
[0284]
В реакции каждой стадии иногда используют, например, микроволновые синтезаторы, такие как Initiator, производимый Biotage, и т. п. Несмотря на то, что температура реакции изменяется в зависимости от подлежащих использованию реагентов и растворителей, если не указано иное, она составляет, как правило, от комнатной температуры до 300°C, предпочтительно от 50°C до 250°C. Несмотря на то, что время реакции изменяется в зависимости от подлежащих использованию реагентов и растворителей, если не указано иное, оно составляет, как правило, от 1 мин. до 48 ч., предпочтительно от 1 мин. до 8 ч.
[0285]
В реакции каждой стадии, если не указано иное, реагент используют в количестве от 0,5 эквивалента до 20 эквивалентов, предпочтительно от 0,8 эквивалента до 5 эквивалентов относительно субстрата. Если реагент используют в качестве катализатора, реагент используют в количестве от 0,001 эквивалента -до 1 эквивалента, предпочтительно от 0,01 эквивалента до 0,2 эквивалента относительно субстрата. Если реагент также является реакционным растворителем, реагент используют в количестве растворителя.
[0286]
В реакции каждой стадии, если не указано иное, ее проводят без растворителя или путем растворения или суспендирования в подходящем растворителе. Конкретные примеры растворителя включают таковые, описанные в примерах и далее.
Спирты: метанол, этанол, трет-бутиловый спирт, 2-метоксиэтанол и т. п.;
эфиры: диэтиловый эфир, дифениловый эфир, тетрагидрофуран, 1,2-диметоксиэтан и т. п.;
ароматические углеводороды: хлорбензол, толуол, ксилол и т. п.;
насыщенные углеводороды: циклогексан, гексан и т. п.;
амиды: N,N-диметилформамид, N-метилпирролидон и т. п.;
галогенированные углеводороды: дихлорметан, тетрахлорметан и т. п.;
нитрилы: ацетонитрил и т. п.;
сульфоксиды: диметилсульфоксид и т. п.;
ароматические органические основания: пиридин и т. п.;
кислотные ангидриды: уксусный ангидрид и т. п.;
органические кислоты: муравьиная кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота и т. п.;
неорганические кислоты: хлористоводородная кислота, серная кислота и т. п.;
сложные эфиры: этилацетат и т. п.;
кетоны: ацетон, метилэтилкетон и т. п.; и
вода.
Два или более видов вышеупомянутых растворителей можно использовать посредством смешивания в подходящем соотношении.
[0287]
Если в реакции каждой стадии используют основание, используют, например, основания, показанные ниже, или таковые, описанные в примерах.
Неорганические основания: гидроксид натрия, гидроксид магния, карбонат натрия, карбонат кальция, гидрокарбонат натрия и т. п.;
органические основания: триэтиламин, диэтиламин, пиридин, 4-диметиламинопиридин, N,N-диметиланилин, 1,4-диазабицикло[2.2.2]октан, 1,8-диазабицикло[5.4.0]-7-ундецен, имидазол, пиперидин и т. п.;
алкоксиды металлов: этилат натрия, трет-бутоксид калия и т. п.;
гидриды щелочных металлов: гидрид натрия и т. п.;
амиды металлов: амид натрия, диизопропиламид лития, гексаметилдисилазид лития и т. п.; и
органические соединения лития: н-бутиллитий и т. п.
[0288]
Если в реакции каждой стадии используют кислоту или кислотный катализатор, используют, например, кислоты и кислотные катализаторы, показанные ниже, или таковые, описанные в примерах.
Неорганические кислоты: хлористоводородная кислота, серная кислота, азотная кислота, бромистоводородная кислота, фосфорная кислота и т. п.;
органические кислоты: уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, п-толуолсульфоновая кислота, 10-камфорсульфоновая кислота и т. п.; и
кислоты Льюиса: комплекс диэтилового эфира и трифторида бора, йодид цинка, безводный хлорид алюминия, безводный хлорид цинка, безводный хлорид железа и т. п.
[0289]
Если не указано иное, реакцию каждой стадии осуществляют в соответствии со способом, известным per se, например способами, описанными в Jikken Kagaku Kouza 5th edition, vol. 13 - vol. 19 (The Chemical Society of Japan ed.); Shinjikken Kagaku Kouza (Courses in Experimental Chemistry), vol. 14 - vol. 15 (The Chemical Society of Japan ed.); Fine Organic Chemistry rev. 2nd edition (L. F. Tietze, Th. Eicher, NANKODO); rev. Organic Name Reactions, Their Mechanism and Essence (Hideo Togo, Kodansha); ORGANIC SYNTHESES Collective Volume I - VII (John Wiley & Sons Inc); Modern Organic Synthesis in the Laboratory, A Collection of Standard Experimental Procedures (Jie Jack Li, OXFORD UNIVERSITY); Comprehensive Heterocyclic Chemistry III, Vol. 1 - Vol. 14 (Elsevier Japan KK); Strategic Applications of Named Reactions in Organic Synthesis (translation supervisor Kiyoshi Tomioka, KAGAKUDOJIN); Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc.), 1989 и т. п., или способами, описанными в примерах.
[0290]
На каждой стадии реакцию введения защитной группы или снятия защитной группы с функциональной группы осуществляют с помощью способа, известного per se, например, способов, описанных в «Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Ed.» (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts) Wiley-Interscience, 2007; «Protecting Groups 3rd Ed.» (P. J. Kocienski) Thieme, 2004 и т. п., или способов, описанных в примерах.
Примеры защитной группы для гидроксильной группы спирта и т. п. и фенольной гидроксильной группы включают эфирные защитные группы, такие как метоксиметиловый эфир, бензиловый эфир, трет-бутилдиметилсилиловый эфир, тетрагидропираниловый эфир и т. п.; сложноэфирные карбоксилатные защитные группы, такие как ацетатный сложный эфир и т. п.; сложноэфирные сульфонатные защитные группы, такие как метансульфонатный сложный эфир и т. п.; сложноэфирные карбонатные защитные группы, такие как трет-бутилкарбонат и т. п., и т. п.
Примеры защитной группы для карбонильной группы альдегида включают ацетальные защитные группы, такие как диметилацеталь и т. п.; циклические ацетальные защитные группы, такие как 1,3-диоксан и т. п., и т. п.
Примеры защитной группы для карбонильной группы кетона включают кетальные защитные группы, такие как диметилкеталь и т. п.; циклические кетальные защитные группы, такие как 1,3-диоксан и т. п.; оксимные защитные группы, такие как O-метилоксим и т. п.; гидразоновые защитные группы, такие как N,N-диметилгидразон и т. п., и т. п.
Примеры карбоксильной защитной группы включают сложноэфирные защитные группы, такие как сложный метиловый эфир и т. п.; амидные защитные группы, такие как N,N-диметиламид и т. п., и т. п.
Примеры тиольной защитной группы включают эфирные защитные группы, такие как бензиловый тиоэфир и т. п.; сложноэфирные защитные группы, такие как сложный эфир тиоацетата, тиокарбонат, тиокарбамат и т. п., и т. п.
Примеры защитной группы для аминогруппы и ароматического гетероцикла, такого как имидазол, пиррол, индол и т. п., включают карбаматные защитные группы, такие как бензилкарбамат и т. п.; амидные защитные группы, такие как ацетамид и т. п.; алкиламинные защитные группы, такие как N-трифенилметиламин, 4-метоксибензиламин и т. п., сульфонамидные защитные группы, такие как метансульфонамид и т. п., и т. п.
Защитная группа может быть удалена с помощью способа, известного per se, например, способа с применением кислоты, основания, ультрафиолетового излучения, гидразина, фенилгидразина, N-метилдитиокарбамата натрия, фторида тетрабутиламмония, ацетата палладия, триалкилсилилгалогенида (например, триметилсилилйодида, триметилсилилбромида), способа восстановления и т. п.
[0291]
Если на каждой стадии осуществляют реакцию восстановления, примеры подлежащего применению восстанавливающего средства включают гидриды металлов, такие как литийалюминийгидрид, триацетоксиборгидрид натрия, цианоборогидрид натрия, гидрид диизобутилалюминия (DIBAL-H), борогидрид натрия, триацетоксиборгидрид тетраметиламмония и т. п.; бораны, такие как комплекс боран-тетрагидрофуран и т. п.; никель Ренея; кобальт Ренея; водород; муравьиную кислоту; триэтилсилан и т. п. Если углерод-углеродная двойная связь или тройная связь восстанавливаются, применяют способ с использованием катализатора, такого как палладий на углероде, катализатор Линдлара и т. п. Также доступен способ с использованием как боранов, так и солей, таких как хлорид кальция и т. п.
[0292]
Если на каждой стадии осуществляют реакцию окисления, примеры подлежащего применению окислителя включают перкислоты, такие как м-хлорпербензойная кислота (mCPBA), перекись водорода, трет-бутилгидропероксид и т. п.; перхлораты, такие как перхлорат тетрабутиламмония и т. п.; хлораты, такие как хлорат натрия и т. п.; хлориты, такие как хлорит натрия и т. п.; перйодные кислоты, такие как перйодат натрия и т. п.; высоковалентные йодные реагенты, такие как йодозилбензол и т. п.; реагенты, содержащие марганец, такие как диоксид марганца, перманганат калия и т. п.; соединения свинца, такие как тетраацетат свинца и т. п.; реагенты, содержащие хром, такие как хлорхромат пиридиния (PCC), дихромат пиридиния (PDC), реагент Джонса и т. п.; галогеновые соединения, такие как N-бромсукцинимид (NBS) и т. п.; кислород; озон; комплекс триоксида серы и пиридина; тетраоксид осмия; диоксид селена; 2,3-дихлор-5,6-дициано-1,4-бензохинон (DDQ) и т. п.
[0293]
Если на каждой стадии осуществляют реакцию циклизации радикала, примеры подлежащего применению радикального инициатора включают азосоединения, такие как азобисизобутиронитрил (AIBN) и т. п.; водорастворимые радикальные инициаторы, такие как 4,4’-азобис-4-цианопентановая кислота (ACPA) и т. п.; триэтилбор в присутствии воздуха или кислорода; пероксид бензоила и т. п. Кроме того, примеры подлежащего применению средства для радикальной реакции включают трибутилстаннан, тристриметилсилилсилан, 1,1,2,2-тетрафенилдисилан, дифенилсилан, йодид самария и т. п.
[0294]
Если на каждой стадии осуществляют реакцию Виттига, примеры подлежащего применению реагента Виттига включают алкилиденфосфораны и т. п. Алкилиденфосфораны могут быть получены с помощью способа, известного per se, например, с помощью осуществления реакции соли фосфония с сильным основанием.
[0295]
Если на каждой стадии осуществляют реакция Хорнера-Эммонса, примеры подлежащего применению реагента включают сложные эфиры фосфоноуксусной кислоты, такие как метилдиметилфосфоноацетат, этилдиэтилфосфоноацетат и т. п.; и основания, такие как гидриды щелочных металлов, органические соединения лития и т. п.
[0296]
Если на каждой стадии осуществляют реакцию Фриделя-Крафтса, примеры подлежащего применению реагента включают комбинацию кислоты Льюиса и хлорангидрида или комбинацию кислоты Льюиса и алкилирующего средства (например, алкилгалогениды, спирт, олефины и т. п.). В качестве альтернативы, органическую кислоту и неорганическую кислоту также можно использовать вместо кислоты Льюиса, и ангидрид кислоты, такой как уксусный ангидрид и т. п. также можно использовать вместо хлорангидрида.
[0297]
Если на каждой стадии осуществляют реакцию нуклеофильного ароматического замещения, в качестве реагента используют нуклеофильное средство (например, амины, имидазол и т. п.) и основание (например, органическое основание и т. п.).
[0298]
Если на каждой стадии осуществляют реакцию нуклеофильного присоединения карбаниона, реакцию нуклеофильного 1,4-присоединения карбаниона (реакция присоединения по Михаэлю) или реакцию нуклеофильного замещения карбанионом, примеры подлежащего применению основания для получения карбаниона включают органические соединения лития, алкоксиды металлов, неорганический основания, органический основания и т. п.
[0299]
Если на каждой стадии осуществляют реакцию Гриньяра, примеры реагента Гриньяра включают галогениды арилмагния, такие как бромид фенилмагния и т. п.; и магнийгалоидалкилы, такие как бромметилмагний и т. п. Реагент Гриньяра может быть получен с помощью способа, известного per se, например, с помощью осуществления реакции алкилгалогенида или арилгалогенида с металлическим магнием в эфире или тетрагидрофуране в качестве растворителя.
[0300]
Если на каждой стадии осуществляют реакцию конденсации Кновенагеля, в качестве реагентов используют активное метиленовое соединение, удерживаемое между двумя электроноакцепторными группами (например, малоновой кислотой, диэтилмалонатом, малононитрилом и т. п.), и основание (например, органические основания, алкоксиды металлов, неорганические основания).
[0301]
Если на каждой стадии осуществляют реакцию Вильсмейера-Хаака, в качестве реагентов используют фосфорилхлорид и амидное производное (например, N,N-диметилформамид и т. п.).
[0302]
Если на каждой стадии осуществляют реакцию азидирования спиртов, алкилгалогенидов или сульфонатных сложных эфиров, примеры подлежащего применению средства для азидирования включают дифенилфосфорилазид (DPPA), триметилсилилазид, азид натрия и т. п. Например, при азидировании спиртов можно использовать способ с применением дифенилфосфорилазида и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU), способ с применением триметилсилилазида и кислоты Льюиса и т. п.
[0303]
Если на каждой стадии осуществляют реакцию восстановительного аминирования, примеры подлежащего применению восстанавливающего средства включают триацетоксиборгидрид натрия, цианоборгидрид натрия, водород, муравьиную кислоту и т. п. Если субстрат представляет собой аминное соединение, примеры подлежащего применению карбонильного соединения включают, кроме параформальдегида, альдегиды, такие как ацетальдегид и т. п., кетоны, такие как циклогексанон и т. п. Если субстрат представляет собой карбонильное соединение, примеры подлежащих применению аминов включают аммиак, первичные амины, такие как метиламин и т. п.; вторичные амины, такие как диметиламин и т. п., и т. п.
[0304]
Если на каждой стадии осуществляют реакцию Мицунобу, в качестве реагентов используют азодикарбоксилатные сложные эфиры (например, диэтилазодикарбоксилат (DEAD), диизопропилазодикарбоксилат (DIAD) и т. п.) и трифенилфосфин.
[0305]
Если на каждой стадии осуществляют реакцию этерификации, реакция амидирования или реакция образования мочевины, примеры подлежащего применению реагента включают галогенированные ацильные формы, такие как хлорангидрид, бромангидрид и т. п.; активированные карбоновые кислоты, такие как ангидрид кислоты, форма активного сложного эфира, форма сложного эфира серной кислоты и т. п. Примеры активатора карбоновой кислоты включают карбодиимидные конденсирующие средства, такие как гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (WSCD) и т. п.; триазиновые конденсирующие средства, такие как 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолинхлорид-н-гидрат (DMT-MM) и т. п.; сложноэфирные карбонатные конденсирующие средства, такие как 1,1-карбонилдиимидазол (CDI) и т. п.; дифенилфосфорилазид (DPPA); соль бензотриазол-1-илокситрисдиметиламинофосфония (реагент BOP); йодид 2-хлор-1-метилпиридиния (реагент Мукайяма); тионилхлорид; низшие алкилгалогенформиаты, такие как этилхлорформиат и т. п.; O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N’,N’-тетраметилурония гексафторфосфат (HATU); серную кислоту; их комбинацию и т. п. Если используют карбодиимидное конденсирующее средство, к реакционной смеси можно дополнительно добавлять такие добавки, как 1-гидроксибензотриазол (HOBt), N-гидроксисукцинимид (HOSu), диметиламинопиридин (DMAP) и т. п.
[0306]
Если на каждой стадии осуществляют реакцию сочетания, примеры подлежащего применению металлического катализатора включают соединения палладия, такие как ацетат палладия(II), тетракис(трифенилфосфин)палладий(0), дихлорбис(трифенилфосфин)палладий(II), дихлорбис(триэтилфосфин)палладий(II), трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0), 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроценпалладия(II) хлорид, дихлорбис(трициклогексилфосфин)палладий(II), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(II) и т. п.; соединения никеля, такие как тетракис(трифенилфосфин)никель(0) и т. п.; соединения родия, такие как трис(трифенилфосфин)родия(III) хлорид и т. п.; соединение кобальта; соединения меди, такие как оксид меди, йодид меди(I) и т. п.; соединение платины и т. п. К реакционной смеси можно дополнительно добавлять основание, и примеры такого основания включают неорганические основания, органические соли и т. п.
[0307]
Если на каждой стадии осуществляют реакцию тиокарбонилирования, как правило, в качестве средства для тиокарбонилирования используют дифосфорпентасульфид. Кроме дифосфорпентасульфида, можно также использовать реагент, характеризующийся структурой 1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфида, такой как 2,4-бис(4-метоксифенил-1,3,2,4-дитиадифосфетан-2,4-дисульфид (реагент Лавессона) и т. п.
[0308]
Если на каждой стадии осуществляют реакцию Воля-Циглера, примеры подлежащего применению средства для галогенирования включают N-йодсукцинимид, N-бромсукцинимид (NBS), N-хлорсукцинимид (NCS), бром, сульфурилхлорид и т. п. Кроме того, реакцию можно ускорить путем добавления к реакционной смеси теплового воздействия, светового воздействия, радикальных инициаторов, таких как бензоилпероксид, азобисизобутиронитрил и т. п.
[0309]
Если на каждой стадии осуществляют реакцию галогенирования гидроксигруппы, примеры подлежащего применению средства для галогенирования включают галоидангидрид галогенводородной кислоты и неорганическую кислоту; в частности, хлористоводородную кислоту, тионилхлорид, оксихлорид фосфора и т. п. для хлорирования, и 48% бромистоводородную кислоту и т. п. для бромирования. Кроме того, можно применять способ получения галоидалкильной формы из спирта путем осуществления реакции с трифенилфосфином и тетрахлорметаном или тетрабромметаном и т. п. В качестве альтернативы, также можно применять способ синтезирования галоидалкильной формы посредством двустадийной реакции, включающей превращение спирта в сложный эфир сульфоновой кислоты, и осуществление его реакции с бромидом лития, хлоридом лития или йодидом натрия.
[0310]
Если на каждой стадии осуществляют реакцию Арбузова, примеры подлежащего применению реагента включают алкилгалогениды, такие как этилбромацетат и т. п.; и фосфиты, такие как триэтилфосфит, три(изопропил)фосфит и т. п.
[0311]
Если на каждой стадии осуществляют реакцию этерификации сульфоната, примеры подлежащего применению средства для сульфонилирования включают метансульфонилхлорид, п-толуолсульфонилхлорид, метансульфоновый ангидрид, п-толуолсульфоновый ангидрид и т. п.
[0312]
Если на каждой стадии осуществляют реакцию гидролиза, в качестве реагента используют кислоту или основание. Кроме того, если осуществляют реакцию кислотного гидролиза трет-бутилового сложного эфира, в некоторых случаях добавляют муравьиную кислоту, триэтилсилан и т. п. для восстановительного улавливания побочно образующегося трет-бутилового катиона.
[0313]
Если на каждой стадии осуществляют реакцию дегидратации, примеры подлежащего применению средства для дегидратации включают серную кислоту, пентаоксид фосфора, оксихлорид фосфора, N,N’-дициклогексилкарбодиимид, оксид алюминия, полифосфорную кислоту и т. п.
[0314]
Если на каждой стадии осуществляют реакцию детриметил-силилирования, примеры подлежащего применению реагента включают фториды, такие как TBAF и т. п., кислоты, такие как хлористоводородная кислота и т. п., и основания, такие как гидроксид калия и т. п.
[0315]
Если на каждой стадии осуществляют реакцию сульфонамидирования, примеры подлежащего применению реагента включают сульфонилгалогениды, такие как сульфонилхлорид и т. п.
[0316]
Если на каждой стадии осуществляют реакцию синтеза сульфонилхлорида из анилинов посредством реакции Сандмейера, примеры реагента, подлежащего применению на стадии диазотирования, включают нитритные соли, такие как нитрит натрия и т. п. Также используют кислоту, такую как хлористоводородная кислота и т. п. В качестве реагента, подлежащего применению на стадии превращения диазониогруппы в сульфонилхлоридную группу, можно упомянуть раствор, содержащий диоксид серы, хлорид меди(I) и т. п. Раствор, содержащий диоксид серы, получают посредством реакции с использованием тионилхлорида и воды и т. п. Реакцию предпочтительно осуществляют при 0°C или ниже.
[0317]
Если на каждой стадии осуществляют реакцию синтеза бензилсульфидного соединения из анилинов или гетероциклического соединения, содержащего аминогруппу, примеры подлежащего применению реагента включают алкилнитриты, такие как амилнитрит и т. п., 1,2-дибензилдисульфид и т. п.
[0318]
Если на каждой стадии осуществляют реакцию нуклеофильного замещения из ароматического кольца, содержащего галоген и гетероциклическое соединение, в бензилсульфидное соединение, примеры подлежащего применению реагента включают тиолы, такие как бензилмеркаптан и т. п., катализаторы на основе переходных металлов, такие как трис(дибензилиденацетон)дипалладий(0) и т. п., лиганды, такие как 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен, 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцен и т. п., основания, такие как DIPEA и т. п.
[0319]
Если на каждой стадии осуществляют реакцию синтеза гетероциклического соединения, содержащего галоген, из гетероциклического соединения, содержащего аминогруппу, согласно реакции Сандмейера, примеры реагента, подлежащего применению на стадии диазотирования, включают алкилнитриты, такие как амилнитрит и т. п., хлорид меди(II) и т. п.
[0320]
Если на каждой стадии осуществляют реакцию синтеза сульфонилхлоридного соединения из бензилсульфидного соединения, примеры подлежащих применению растворителя и реагента включают растворители, такие как уксусная кислота, вода и т. п., галогены, такие как N-хлорсукцинимид и т. п., и т. п.
[0321]
Если на каждой стадии осуществляют реакцию хлорсульфонилирования ароматических соединений, можно упомянуть примеры подлежащего применению реагента, которые включают хлорсульфоновую кислоту.
[0322]
Если на каждой стадии осуществляют реакцию метилирования гидроксигруппы сульфонилхлорида, примеры подлежащего применению реагента включают тетрафторборат водорода, (диазометил)триметилсилан и т. п.
[0323]
Если на каждой стадии осуществляют реакцию перегруппировки Курциуса, примеры подлежащего применению реагента включают основания, такие как диизопропилэтиламин (DIPEA) и т. п., дифенилфосфорилазид, трет-бутанол и т. п.
[0324]
Если на каждой стадии осуществляют реакцию синтеза сульфонилхлоридов из сульфоновых кислот, примеры подлежащего применению реагента включают тионилхлорид, каталитическое количество DMF и т. п.
[0325]
Далее более конкретно объясняется способ получения соединения (I), включая схемы реакций.
Если не указано иное, каждый символ в следующих схемах реакции является таким, как определено выше.
[0326]
[Способ получения A-1]
Соединение (I) можно получать с помощью следующего способа.
[0327]
Figure 00000086
[0328]
где каждый из Y1 и Y2 независимо представляет собой атом брома или атом йода, а другие символы являются такими, как определено выше.
[0329]
Соединение (3) (в частности, соединение, которое представляет собой сульфонилхлорид), используемое для реакции сульфонамидирования, можно получать путем подвергания соединения (2) реакции синтеза сульфонилхлоридов согласно реакции Сандмейера. Кроме того, соединение (3) можно получать путем подвергания соединения (2) реакции синтеза бензилсульфидного соединения и подвергания полученного соединения (4) реакции синтеза сульфонилхлоридов. Кроме того, соединение (3) также можно получать путем подвергания соединения (2a) реакции хлорсульфонилирования.
[0330]
Путем превращения заместителя полученного таким образом соединения (3) с использованием средств, известных per se (то есть введения заместителя и превращения функциональной группы), также можно получать другое соединение, содержащееся в соединении (3), или его соль.
Например, соединение (3b), содержащееся в соединении (3) можно получать путем подвергания соединения (3a), содержащегося в соединении (3), реакции метилирования гидроксигруппы.
[0331]
Соединение (7) можно получать путем подвергания соединения (5) и соединения (6) реакции сочетания.
[0332]
Соединение (8) можно получать путем подвергания соединения (7) реакции детриметил-силилирования.
[0333]
Соединение (10) можно получать путем подвергания соединения (8) и соединения (9) реакции сочетания.
[0334]
Соединение (I) можно получать путем подвергания соединения (10) реакции сульфонамидирования.
[0335]
[Способ получения A-2]
Соединение (I) также можно получать из соединения (8) с помощью следующего способа.
[0336]
Figure 00000087
[0337]
Соединение (11) можно получать путем подвергания соединения (8) реакции сульфонамидирования.
[0338]
Соединение (I) можно получать путем подвергания соединения (11) и соединения (9) реакции сочетания.
[0339]
[Способ получения A-3]
Соединение (1a), содержащееся в соединении (I), также можно получать с помощью следующего способа.
[0340]
Figure 00000088
[0341]
где X11 представляет собой необязательно замещенную аминогруппу, Y3 представляет собой атом брома или атом йода, а другие символы являются такими, как определено выше.
[0342]
Соединение (13) можно получать путем подвергания соединения (11) и соединения (12) реакции сочетания.
[0343]
Соединение (1a) можно получать путем подвергания соединения (13) реакции нуклеофильного ароматического замещения.
[0344]
[Способ получения A-4]
Соединение (1c), содержащееся в соединении (I), можно получать из соединения (1b), содержащегося в соединении (I), с помощью следующего способа. Соединение (1b) можно получать с помощью способов получения A-1-A-3, показанных выше.
[0345]
Figure 00000089
[0346]
где R представляет собой алкильную группу, а другие символы являются такими, как определено выше.
[0347]
Соединение (1c) можно получать путем подвергания соединения (1b) реакции восстановления.
[0348]
[Способ получения A-5]
Соединение (1c) также можно получать из соединения (14), содержащегося в соединении (11), с помощью следующего способа.
[0349]
Figure 00000090
[0350]
Соединение (15) можно получать путем подвергания соединения (14) реакции восстановления. Соединение (1c) можно получать путем подвергания соединения (15) реакции сочетания.
[0351]
[Способ получения A-6]
Соединение (1d), содержащееся в соединении (I), можно получать из соединения (1b), содержащегося в соединении (I), с помощью следующего способа.
[0352]
Figure 00000091
[0353]
Соединение (1d) можно синтезировать путем подвергания соединения (1b) реакции гидролиза.
[0354]
[Способ получения A-7]
Соединение (1e), содержащееся в соединении (I), можно получать из соединения (1d), содержащегося в соединении (I), с помощью следующего способа.
[0355]
Figure 00000092
[0356]
Соединение (1e) можно синтезировать путем подвергания соединения (1d) реакции амидирования.
[0357]
[Способ получения A-8]
Соединение (1f), содержащееся в соединении (I), можно получать из соединения (1b), содержащегося в соединении (I), с помощью следующего способа.
[0358]
Figure 00000093
[0359]
Соединение (1f) можно получать путем подвергания соединения (1b) реакции Гриньяра.
[0360]
[Способ получения A-9]
Соединение (1g) и соединение (1h), содержащиеся в соединении (I), можно получать с помощью следующего способа.
[0361]
Figure 00000094
[0362]
Соединение (16) можно получать путем подвергания соединения (12) реакции нуклеофильного ароматического замещения с использованием 4-метоксибензиламина.
[0363]
Соединение (17) можно получать путем подвергания соединения (8) и соединения (16) реакции сочетания.
[0364]
Соединение (1g) можно получать путем подвергания соединения (17) и соединения (3) реакции сульфонамидирования.
[0365]
Соединение (1h) можно получать путем подвергания соединения (1g) реакции удаления защитной группы, представляющей собой 4-метоксибензильную группу, с использованием кислот, таких как трифторуксусная кислота и т. п.
[0366]
[Способ получения A-10]
Соединение (8) также можно получать с помощью следующего способа.
[0367]
Figure 00000095
[0368]
Соединение (19) можно получать путем подвергания соединения (18) реакции перегруппировки Курциуса.
[0369]
Соединение (20) можно получать путем подвергания соединения (19) и соединения (6) реакции сочетания.
[0370]
Соединение (21) можно получать путем подвергания соединения (20) реакции детриметил-силилирования.
[0371]
Соединение (8) можно получать путем подвергания соединения (21) реакции удаления защитной группы, представляющей собой трет-бутоксикарбонильную группу, с использованием кислот, таких как хлористоводородная кислота/диоксан и т. п.
[0372]
Соединение (2), соединение (2a), соединение (5), соединение (6), соединение (9), соединение (12) и соединение (18) являются доступными в виде коммерчески доступных продуктов или их получают с помощью способа, известного per se.
[0373]
Путем превращения заместителя полученного таким образом соединения (I) с использованием средств, известных per se (то есть введения заместителя и превращения функциональной группы), также можно получать другое соединение, содержащееся в соединении (I), или его соль.
В качестве способа введения заместителя и превращения функциональной группы используется известный общий способ. Например, можно упомянуть превращение атома галогена (например, фтора, хлора, брома, йода) и необязательно галогенированной C1-6алкилсульфонилоксигруппы [например, метансульфонилокси, этансульфонилокси, трихлорметансульфонилокси, трифторметансульфонилокси(трифлат)] в метильную группу, циклопропильную группу, винильную группу, цианогруппу, формильную группу, карбонильную группу, карбоксильную группу, гидроксильную группу, аминогруппу, борильную группу и т. п., превращение формильной группы в этинильную группу согласно реакции гомологизации Сейферта-Гилберта, превращение сложного эфира в карбоксигруппу путем гидролиза, превращение карбоксигруппы в карбамоильную группу путем амидирования, превращение карбоксигруппы в гидроксиметильную группу путем восстановления, превращение карбонильной группы в форму спирта путем восстановления и алкилирования, восстановительное аминирование карбонильной группы, оксимирование карбонильной группы, ацилирование аминогруппы, образование мочевины из аминогруппы, сульфонилирование аминогруппы, алкилирование аминогруппы, замещение или аминирование активного галогена амином, алкилирование гидроксигруппы и замещение или аминирование гидроксигруппы.
При осуществлении введения заместителя и превращения функциональной группы, если присутствует реакционноспособный участок, где происходит реакция, отличная от целевой реакции, при необходимости можно предварительно вводить защитную группу в реакционноспособный участок с помощью средств, известных per se, и после осуществления целевой реакции защитную группу также удаляют с помощью средств, известных per se, с получением соединения в пределах объема настоящего изобретения.
Например, если исходное соединение и промежуточное соединение содержат аминогруппу, карбоксильную группу или гидроксильную группу в качестве заместителя, можно обеспечивать защиту таких групп с помощью защитной группы, используемой, как правило, в химии пептидов и т. п. В данном случае, целевое соединение можно получать, при необходимости, путем удаления защитной группы после реакции.
[0374]
Соединение (I), полученное с помощью вышеупомянутого способа получения, можно выделять и очищать с помощью известных способов, таких как экстракция растворителем, изменение рН раствора, фазовый перенос, кристаллизация, перекристаллизация, хроматография и т. п.
[0375]
Если соединение (I) имеет оптический изомер, стереоизомер, региоизомер или ротамер, таковые также включены в соединение (I) и могут быть получены в виде отдельного продукта в соответствии со способом синтеза и способом разделения, известными per se. Например, если соединение (I) имеет оптический изомер, оптический изомер, выделенный из соединения, также включен в соединение (I).
Оптический изомер можно получать в соответствии со способом, известным per se.
[0376]
Соединение (I) может представлять собой кристалл.
Кристалл соединения (I) (далее в данном документе в некоторых случаях сокращается как «кристалл по настоящему изобретению») можно получать путем кристаллизации с использованием способа кристаллизации, известного per se.
Кристалл по настоящему изобретению обладает превосходными физико-химическими свойствами (например, в отношении точки плавления, растворимости, устойчивости) и биологическими свойствами (например, в отношении фармакокинетики (поглощающей способности, распределения, метаболизма, экскреции), эффективности), и при этом ожидается, что он является пригодным в качестве лекарственного препарата.
Кроме того, соединение (I) может представлять собой фармацевтически приемлемый(-ую) сокристалл или сокристаллическую соль. В данном документе «сокристалл» или «сокристаллическая соль» означает кристаллическое вещество, состоящее из двух или более определенных веществ, которые являются твердыми при комнатной температуре, при этом каждое из которых характеризуется различными физическими свойствами (например, структурой, точкой плавления, теплотой плавления, гигроскопичностью и устойчивостью). Сокристалл и сокристаллическую соль можно получать с помощью способа сокристаллизации, известного per se.
Соединение (I) может представлять собой гидрат или форму, отличную от гидрата, или сольват или форму, отличную от сольвата, каждый из которых включен в соединение (I).
Соединения, меченные изотопом (например, 2H, 3H, 11C, 14C, 18F, 35S, 125I) и т. п., также включены в соединение (I). Соединение (I), меченное или замещенное изотопом, можно использовать, например, в качестве индикатора, используемого для позитронно-эмиссионной томографии (PET) (индикатор PET), и оно может быть пригодным в области медицинской диагностики и т. п.
[0377]
Соединение (I) может представлять собой пролекарство.
Пролекарство на основе соединения (I) относится к соединению, которое превращается в соединение (I) в результате реакции с ферментом, желудочной кислотой и т. д. в физиологических условиях invivo, соответственно, к соединению, которое подвергается ферментативному окислению, восстановлению, гидролизу и т. д. с превращением в соединение (I), и к соединению, которое подвергается гидролизу и т. п. с помощью желудочной кислоты и т. д. с превращением в соединение (I).
[0378]
Примеры пролекарства на основе соединения (I) включают
(1) соединение, полученное путем подвергания аминогруппы в соединении (I) ацилированию, алкилированию или фосфорилированию (например, соединение, полученное путем подвергания аминогруппы в соединении (I) эйкозаноилированию, аланилированию, пентиламинокарбонилированию, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метоксикарбонилированию, тетрагидрофурилированию, пирролидилметилированию, пивалоилоксиметилированию, трет-бутилированию, этоксикарбонилированию, трет-бутоксикарбонилированию, ацетилированию, циклопропилкарбонилированию и т. п.);
(2) соединение, полученное путем подвергания гидроксигруппы в соединении (I) ацилированию, алкилированию, фосфорилированию или борированию (например, соединение, полученное путем подвергания гидроксигруппы в соединении (I) ацетилированию, пальмитоилированию, пропаноилированию, пивалоилированию, сукцинилированию, фумарилированию, аланилированию или диметиламинометилкарбонилированию и т. п.);
(3) соединение, полученное путем подвергания карбоксигруппы в соединении (I) этерификации или амидированию (например, соединение, полученное путем подвергания карбоксигруппы в соединении (I) этильной этерификации, фенильной этерификации, карбоксиметильной этерификации, диметиламинометильной этерификации, пивалоилоксиметильной этерификации, этоксикарбонилоксиэтильной этерификации, фталидильной этерификации, (5-метил-2-оксо-1,3-диоксолен-4-ил)метильной этерификации, циклогексилоксикарбонилэтильной этерификации или метиламидированию и т. п.) и т. п. Такие соединения можно получать из соединения (I) в соответствии со способом, известным per se.
[0379]
Пролекарство для соединения (I) также может представлять собой пролекарство, которое превращается в соединение (I) в физиологических условиях, таких как описанные в IYAKUHIN no KAIHATSU, Development of Pharmaceuticals, Vol. 7, Design of Molecules, p. 163-198, опубликованном HIROKAWA SHOTEN, 1990.
В настоящем описании пролекарство может быть в форме соли. Примеры соли включают таковые, примеры которых приведены в качестве соли соединения, представленного вышеупомянутой формулой (I).
[0380]
Соединение (I) или пролекарство на его основе (далее в данном документе в некоторых случаях для простоты сокращается как «соединение по настоящему изобретению») обладают ингибирующей активностью в отношении GCN2 и могут быть пригодными в качестве профилактического или терапевтического средства против рака, ингибитора развития рака или ингибитора метастазирования рака.
Соединение по настоящему изобретению обладает селективной ингибирующей активностью в отношении GCN2 и также является превосходным в отношении эффективности экспрессии, фармакокинетики (например, поглощающей способности, распределения, метаболизма, экскреции), растворимости (например, растворимости в воде), взаимодействия с другими фармацевтическими продуктами (например, метаболизирующегося лекарственными средствами ингибирующего действия в отношении фермента), безопасности (например, острой токсичности, хронической токсичности, генетической токсичности, репродуктивной токсичности, кардиотоксичности, канцерогенность, токсичности в отношении центральной нервной системы) и устойчивости (например, химической устойчивости, устойчивости к ферменту). Следовательно, соединение по настоящему изобретению может быть пригодным в качестве лекарственного препарата.
Следовательно, соединение по настоящему изобретению можно применять для подавления избыточного (не соответствующего норме) действия GCN2 у млекопитающих (например, мыши, крысы, хомяка, кролика, кошки, собаки, жвачного животного, овцы, обезьяны, человека).
Ожидается, что соединение по настоящему изобретению является пригодным в качестве профилактического или терапевтического средства против заболеваний, возможно подвергнутых влиянию GCN2 (в некоторых случаях в настоящем описании сокращается как «ассоциированное с GCN2 заболевание»), например, рака [например, колоректального рака (например, колоректального рака, ректального рака, рака анального канала, семейного колоректального рака, наследственного неполипозного колоректального рака, гастроинтестинальной стромальной опухоли), рака легкого (например, немелкоклеточного рака легкого, мелкоклеточного рака легкого, злокачественной мезотелиомы), мезотелиомы, рака поджелудочной железы (например, рака протока поджелудочной железы, эндокринной опухоли поджелудочной железы), фарингеального рака, рака гортани, рака пищевода, рака желудка (например, папиллярной аденокарциномы, муцинозной аденокарциномы, аденосквамозной карциномы), рака двенадцатиперстной кишки, рака тонкой кишки, рака молочной железы (например, инвазивной протоковой карциномы, протоковой карциномы in situ, отечно-инфильтративного рака молочной железы), рака яичников (например, эпителиальной карциномы яичников, внегонадной эмбрионально-клеточной опухоли, эмбрионально-клеточной опухоли яичников, пограничной опухоли яичников), опухоли яичка, рака предстательной железы (например, гормонозависимого рака предстательной железы, гормон-независимого рака предстательной железы, кастрационно-резистентного рака предстательной железы), рака печени (например, гепатомы, первичного рака печени, рака внепеченочного желчного протока), рака щитовидной железы (например, медуллярной карциномы щитовидной железы), рака почки (например, почечно-клеточной карциномы (например, светлоклеточной почечно-клеточной карциномы), переходно-клеточной карциномы почечной лоханки и мочеточника), рака матки (например, рака шейки матки, рака тела матки, саркомы матки), хориокарциномы матки, опухоли головного мозга (например, медуллобластомы, глиомы, астроцитомы пинеальной области, пилоидной астроцитомы, диффузной астроцитомы, анапластической астроцитомы, гипофизарной аденомы), ретинобластомы, рака кожи (например, базально-клеточной карциномы, злокачественной меланомы (меланомы)), саркомы (например, рабдомиосаркомы, лейомиосаркомы, саркомы мягких тканей, веретеноклеточной саркомы, остеосаркомы), злокачественной опухоли кости, рака мочевого пузыря, гемобластоза (например, множественной миеломы, лейкоза (например, острого миелоидного лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза (в том числе бластного криза хронического лейкоза)), злокачественной лимфомы, болезни Ходжкина, хронического миелопролиферативного заболевания), злокачественной опухоли без выявленного первичного очага], ингибитора развития рака, ингибитора метастазирования рака, инициатора апоптоза, и для профилактики или лечения предракового поражения (например, миелодиспластического синдрома костного мозга).
В частности, соединение по настоящему изобретению можно применять в качестве лекарственного препарата против остеосаркомы, острого миелоидного лейкоза, острого лимфоцитарного лейкоза, рака поджелудочной железы, колоректального рака, меланомы и злокачественной лимфомы.
[0381]
Соединение по настоящему изобретению можно вводить млекопитающему (предпочтительно, человеку) перорально или парентерально в исходном виде или в виде лекарственного препарата путем добавления фармакологически приемлемого носителя.
Далее подробно описан лекарственный препарат, содержащий соединение по настоящему изобретению (в некоторых случаях сокращается как «лекарственный препарат по настоящему изобретению»). Примеры лекарственной формы лекарственного препарата по настоящему изобретению включают препараты для перорального введения, такие как таблетка (например, таблетка с сахарным покрытием, таблетка с пленочным покрытием, сублингвальная таблетка, буккальная таблетка, быстроинтегрирующаяся таблетка для перорального введения), пилюля, гранула, порошок, капсула (например, мягкая капсула, микрокапсула), сироп, эмульсия, суспензия, пленка (например, распадающаяся при пероральном введении пленка, пленка-пластырь для применения в слизистой оболочке полости рта) и т. п. Кроме того, примеры лекарственной формы лекарственного препарата по настоящему изобретению включают парентеральные средства, такие как инъекция, капельная инфузия, трансдермальное средство (например, трансдермальное средство для ионтофореза), суппозиторий, мазь, назальный препарат, ингаляционный препарат, капли для глаз и т. п. Лекарственный препарат по настоящему изобретению также может представлять собой препарат с контролируемым высвобождением, такой как препарат с немедленным высвобождением, препарат с замедленным высвобождением (например, микрокапсулу с замедленным высвобождением) и т. п.
[0382]
Лекарственный препарат по настоящему изобретению можно получать с помощью известного способа получения, как правило, применяемого в области техники, относящейся к препаратам (например, способа, описанного в Японской фармакопеи). Кроме того, лекарственный препарат по настоящему изобретению может соответствующим образом содержать, при необходимости, соответствующее количество добавки, такой как вспомогательное вещество, связующее вещество, разрыхлитель, смазывающее вещество, подсластитель, поверхностно-активное вещество, суспендирующее средство, эмульгатор, красящее вещество, консервант, ароматическое вещество, корригирующее вещество, стабилизатор, загуститель и т. п., применяемые, как правило, в фармацевтической области.
В качестве вышеупомянутого фармакологически приемлемого носителя могут быть упомянуты эти добавки.
[0383]
Например, таблетку можно получать с использованием вспомогательного вещества, связующего вещества, разрыхлителя, смазывающего вещества и т. п., а пилюлю и гранулу можно получать с использованием вспомогательного вещества, связующего вещества и разрыхлителя. Кроме того, порошок и капсулу можно получать с использованием вспомогательного вещества и т. п., сироп можно получать с использованием подсластителя и т. п., а эмульсию и суспензию можно получать с использованием суспендирующего средства, поверхностно-активного вещества, эмульгатора и т. п.
[0384]
Примеры вспомогательного вещества включают лактозу, белый сахар, глюкозу, крахмал, сахарозу, микрокристаллическую целлюлозу, Glycyrrhiza uralensis, маннит, гидрокарбонат натрия, фосфат кальция, сульфат кальция.
Примеры связующего вещества включают 5-10 вес. % раствора крахмала, 10-20 вес. % раствора гуммиарабика или раствора желатина, 1-5 вес. % раствора трагаканта, раствор карбоксиметилцеллюлозы, раствор альгината натрия, глицерин.
Примеры разрыхлителя включают крахмал, карбонат кальция.
Примеры смазывающего вещества включают стеарат магния, стеариновую кислоту, стеарат кальция, очищенный тальк.
Примеры подсластителя включают глюкозу, фруктозу, инвертный сахар, сорбит, ксилит, глицерин, простой сироп.
Примеры поверхностно-активного вещества включают лаурилсульфат натрия, полисорбат 80, моноэфир сорбитана и жирной кислоты, полиоксилстеарат 40.
Примеры суспендирующего средства включают гуммиарабик, альгинат натрия, карбоксиметилцеллюлозу натрия, метилцеллюлозу, бентонит.
Примеры эмульгатора включают гуммиарабик, трагакант, желатин, полисорбат 80.
[0385]
Например, если лекарственный препарат по настоящему изобретению представляет собой таблетку, таблетку можно получать в соответствии со способом, известным per se, путем добавления, например, вспомогательного вещества (например, лактозы, сахарозы, крахмала), разрыхлителя (например, крахмала, карбоната кальция), связующего вещества (например, крахмала, гуммиарабика, карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидона, гидроксипропилцеллюлозы) или смазывающего вещества (например, талька, стеарата магния, полиэтиленгликоля 6000) к соединению по настоящему изобретению, формования прессованием смеси и, при необходимости, нанесения на нее покрытия с помощью способа, известного per se, для маскировки вкуса, обеспечения энтеросолюбильного покрытия или устойчивости. Примеры средства для нанесения покрытия, подлежащего применению для нанесения покрытия, включают гидроксипропилметилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидроксиметилцеллюлозу, гидроксипропилцеллюлозу, полиоксиэтиленгликоль, Tween 80, pluronic F68, ацетатфталат целлюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, сукцинат гидроксиметилацетилцеллюлозы, Eudragit (изготовленный Rohm, Германия, сополимер метакриловой кислоты и акриловой кислоты) и краситель (например, железа оксид красный, диоксид титана).
[0386]
Вышеупомянутая инъекция включает внутривенную инъекцию, а также подкожную инъекцию, внутрикожную инъекцию, мышечную инъекцию, внутрибрюшинную инъекцию, инъекцию с помощью капельницы и т. п.
[0387]
Такая инъекция может быть получена посредством способа, известного per se, то есть с помощью растворения, суспендирования или эмульгирования соединения по настоящему изобретению в асептическом водном растворе или масляном растворе. Примеры водного раствора включают изотонический раствор (например, D-сорбит, D-маннит, хлорид натрия), содержащий солевой раствор, глюкозу и другие вспомогательные средства и т. п. Водный раствор может содержать подходящие солюбилизирующие средства, например, спирт (например, этанол), полиспирт (например, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль), неионогенное поверхностно-активное вещество (например, полисорбат 80, HCO-50). Примеры масляного раствора включают кунжутное масло, соевое масло и т. п. Масляный раствор может содержать подходящие солюбилизирующие средства. Примеры солюбилизирующего средства включают бензилбензоат, бензиловый спирт и т. п. Инъекция может содержать буферное средство (например, фосфатный буфер, буфер ацетата натрия), успокаивающее средство (например, хлорид бензалкония, гидрохлорид прокаина), стабилизатор (например, сывороточный альбумин человека, полиэтиленгликоль), консервант (например, бензиловый спирт, фенол) и т. п. Полученной инъекцией можно, как правило, заполнить ампулу.
[0388]
Содержание соединения по настоящему изобретению в лекарственном препарате по настоящему изобретению варьируется в зависимости от формы препарата. Как правило, оно составляет от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 вес. %, предпочтительно от приблизительно 2 до приблизительно 85 вес. %, еще более предпочтительно приблизительно от 5 до приблизительно 70 вес. %, относительно всего препарата.
[0389]
Содержание добавки в лекарственном препарате по настоящему изобретению варьируется в зависимости от формы препарата. Как правило, оно составляет от приблизительно 1 до приблизительно 99,9 вес. %, предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 90 вес. %, относительно всего препарата.
[0390]
Соединение по настоящему изобретению является стабильным и низкотоксичным и может безопасно использоваться. Суточная доза соединения по настоящему изобретению варьируется в зависимости от состояния и веса тела пациента, вида соединения, пути введения и т. п. Например, для перорального введения пациентам с целью лечения рака суточная доза для взрослого (с весом тела приблизительно 60 кг) составляет от приблизительно 1 до приблизительно 1000 мг, предпочтительно от приблизительно 3 до приблизительно 300 мг, еще более предпочтительно от приблизительно 10 до приблизительно 200 мг соединения по настоящему изобретению, и ее можно вводить одной, или 2, или 3 порциями.
[0391]
Если соединение по настоящему изобретению вводят парентерально, его, как правило, вводят в форме жидкости (например, в виде инъекции). Доза соединения по настоящему изобретению варьируется в зависимости от субъекта введения, органа-мишени, симптома, способа введения и т. п. Например, как правило, от приблизительно 0,01 до приблизительно 100 мг, предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 50 мг, более предпочтительно от приблизительно 0,01 до приблизительно 20 мг соединения по настоящему изобретению предпочтительно вводят на 1 кг веса тела путем внутривенной инъекции.
[0392]
Соединение по настоящему изобретению можно применять в комбинации с другими лекарственными средствами. В частности, соединение по настоящему изобретению можно применять в комбинации с лекарственными средствами, такими как гормональное терапевтическое средство, химиотерапевтическое средство, иммунотерапевтическое средство или лекарственный препарат, подавляющий действие фактора роста клеток и его рецептора и т. п. Далее лекарственное средство, которое можно применять в комбинации с соединением по настоящему изобретению, сокращается как «сопутствующее лекарственное средство».
[0393]
В качестве «гормонального терапевтического средства» можно использовать, например, фосфэстрол, диэтилстильбэстрол, хлортрианизен, ацетат медроксипрогестерона, ацетат мегестрола, ацетат хлормадинона, ацетат ципротерона, даназол, аллилестренол, гестринон, мепартрицин, ралоксифен, ормелоксифен, левормелоксифен, антиэстроген (например, цитрат тамоксифена, цитрат торемифена), препарат в виде пилюли, мепитиостан, тестролактон, аминоглютетимид, агонист LH-RH (например, ацетат гозерелина, бусерелин, ацетат лейпрорелина), дролоксифен, эпитиостанол, этинилэстрадиолсульфонат, ингибитор ароматазы (например, фадрозола гидрохлорид, анастрозол, ретрозол, эксеместан, ворозол, форместан), антиандроген (например, флутамид, бикартамид, нилутамид, энзалутамид), ингибитор 5α-редуктазы (например, финастерид, эпристерид, дутастерид), лекарственное средство на основе гормона коры надпочечников (например, дексаметазон, предонизолон, бетаметазон, триамцинолон), ингибитор синтеза андрогенов (например, абиратерон), ретиноид и лекарственные средства, которые замедляют метаболизм ретиноидов (например, ларозол), гормоны щитовидной железы и их препараты DDS (системы доставки лекарственного средства).
[0394]
В качестве «химиотерапевтического средства», можно использовать, например, алкилирующие средства, антиметаболиты, противоопухолевые антибиотики и противоопухолевые препараты растительного происхождения.
[0395]
В качестве «алкилирующего средства» можно использовать, например, азотистый иприт, гидрохлорид N-оксида азотистого иприта, хлорамбутил, циклофосфамид, ифосфамид, тиотепу, карбохон, импросульфантозилат, бусульфан, нимустина гидрохлорид, митобронитол, мелфалан, дакарбазин, ранимустин, эстрамустин натрия фосфат, триэтиленмеламин, кармустин, ломустин, стрептозоцин, пипоброман, этоглюцид, карбоплатин, цисплатин, мибоплатин, недаплатин, оксалиплатин, алтретамин, амбамустин, диброспидия гидрохлорид, фотемустин, преднимустин, пумитепа, рибомустин, темозоломид, треосульфан, трофосфамид, зиностатин стималамер, адозелезин, цистемустин, бизелезин и их препараты DDS.
[0396]
В качестве «антиметаболита» можно использовать, например, меркаптопурин, 6-меркаптопуринрибозид, тиоинозин, метотрексат, пеметрексед, эноцитабин, цитарабин, цитарабинокфосфат, анцитабина гидрохлорид, лекарственное средство на основе 5-FU (например, фторурацил, тегафур, UFT, доксифлуридин, кармофур, галоцитабин, эмитефур, капецитабин), аминоптерин, нелзарабин, лейковорин кальция, таблоид, бутоцин, фолинат кальция, левофолинат кальция, кладрибин, эмитефур, флударабин, гемцитабин, гидроксикарбамид, пентостатин, пиритрексим, идоксуридин, митогуазон, тиазофурин, амбамустин, бендамустин и их препараты DDS.
[0397]
В качестве «противоопухолевого антибиотика» можно использовать, например, актиномицин D, актиномицин C, митомицин C, хромомицин A3, блеомицина гидрохлорид, блеомицина сульфат, пепломицина сульфат, даунорубицина гидрохлорид, доксорубицина гидрохлорид, акларубицина гидрохлорид, пирарубицина гидрохлорид, эпирубицина гидрохлорид, неокарциностатин, митрамицин, саркомицин, карзинофилин, митотан, зорубицина гидрохлорид, митоксантрона гидрохлорид, идарубицина гидрохлорид и их препараты DDS (например, рибосома с инкапсулированным в PEG доксорубицином).
[0398]
В качестве «противоопухолевого средства растительного происхождения» можно использовать, например, этопозид, этопозида фосфат, винбластина сульфат, винкристина сульфат, виндезина сульфат, тенипозид, паклитаксел, доцетаксел, винорелбин и их препараты DDS.
[0399]
В качестве «иммунотерапевтического средства» можно использовать пицибанил, крестин, шизофиллан, лентинан, убенимекс, интерферон, интерлейкин, хлорохин, гидроксихлорохин, макрофагальный колониестимулирующий фактор, гранулоцитарный колониестимулирующий фактор, эритропоетин, лимфотоксин, вакцина BCG, Corynebacterium parvum, левамизол, полисахарид K, прокодазол, антитело к CTLA4 (например, ипилимумаб, тремелимумаб), антитело к PD-1 (например, ниволумаб, пембролизулаб), антитело к PD-L1.
[0400]
«Фактор роста клеток» в «лекарственном препарате, подавляющем действие фактора роста клеток и его рецептора» может представлять собой любое вещество, которое способствует пролиферации клеток, которое обычно представляет собой пептид с молекулярной массой не более 20000, и при этом способное проявлять активность при низких концентрациях путем связывания с рецептором, и, в частности, можно использовать (1) EGF (эпидермальный фактор роста) или вещества, обладающие по существу такой же активностью, как у EGF [например, TGFa], (2) инсулин или вещества, обладающие по существу такой же активностью, как у инсулина [например, инсулин, IGF (инсулиноподобный фактор роста)-1, IGF-2], (3) FGF (фактор роста фибробластов) или вещества, обладающие по существу такой же активностью, как у FGF [например, кислотный FGF, основный FGF, KGF (фактор роста кератиноцитов), FGF-10], и (4) другие факторы роста клеток [например, CSF (колониестимулирующий фактор), EPO (эритропоетин), IL-2 (интерлейкин-2), NGF (фактор роста нервов), PDGF (тромбоцитарный фактор роста), TGFb (трансформирующий фактор роста b), HGF (фактор роста гепатоцитов), VEGF (фактор роста эндотелия сосудов), херегулин, ангиопоэтин]; и т. п.
[0401]
«Рецептор фактора роста клеток» может представлять собой любой рецептор, способный к связыванию с вышеупомянутыми факторами роста клеток, и, в частности, можно использовать рецептор EGF, рецептор херегулина (например, HER3), инсулиновый рецептор, рецептор-1 IGF, рецептор-2 IGF, рецептор-1 FGF или рецептор-2 FGF, рецептор VEGF, рецептор ангиопоэтина (например, Tie2), рецептор PDGF и т. п.
[0402]
В качестве «лекарственного препарата, подавляющего действие фактора роста клеток и его рецептора» можно использовать ингибитор EGF, ингибитор TGFα, ингибитор херегулина, ингибитор инсулина, ингибитор IGF, ингибитор FGF, ингибитор KGF, ингибитор CSF, ингибитор EPO, ингибитор IL-2, ингибитор NGF, ингибитор PDGF, ингибитор TGFβ, ингибитор HGF, ингибитор VEGF, ингибитор ангиопоэтина, ингибитор рецептора EGF, ингибитор HER2, ингибитор HER4, ингибитор инсулинового рецептора, ингибитор рецептора IGF-1, ингибитор рецептора IGF-2, ингибитор рецептора-1 FGF, ингибитор рецептора-2 FGF, ингибитор рецептора-3 FGF, ингибитор рецептора-4 FGF, ингибитор рецептора VEGF, ингибитор Tie-2, ингибитор рецептора PDGF, ингибитор Abl, ингибитор Raf, ингибитор FLT3, ингибитор c-Kit, ингибитор Src, ингибитор PKC, ингибитор Smo, ингибитор ALK, ингибитор ROR1, ингибитор Trk, ингибитор Ret, ингибитор mTOR, ингибитор Aurora, ингибитор PLK, ингибитор MEK (MEK1/2), ингибитор MET, ингибитор CDK, ингибитор Akt, ингибитор ERK, ингибитор PI3K и т. п. Более конкретно, можно использовать антитело к VEGF (например, бевацизумаб, рамукурумаб), антитело к HER2 (например, трастузумаб, пертузумаб), антитело к EGFR (например, цетуксимаб, панитумумаб, матузумаб, нимотузумаб), антитело к HGF, иматиниб, эрлотиниб, гефинитиб, сорафениб, сунитиниб, дазатиниб, лапатиниб, ваталаниб, ибрутиниб, босутиниб, кабозантиниб, кризотиниб, алектиниб, висмодегиб, акситиниб, мотесаниб, нилотиниб, 6-[4-(4-этилпиперазин-1-илметил)фенил]-N-[1(R)-фенилэтил]-7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-амин (AEE-788), вандетаниб, темсиролимус, эверолимус, энзастаурин, тозасертиб, сложный 2-[N-[3-[4-[5-[N-(3-фторфенил)карбамоилметил]-1H-пиразол-3-иламино]хиназолин-7-илокси]пропил]-N-этиламино]этиловый эфир фосфорной кислоты (AZD-1152), 4-[9-хлор-7-(2,6-дифторфенил)-5H-пиримидо[5,4-d][2]бензазепин-2-иламино]бензойную кислоту, натриевую соль N-[2-метокси-5-[(E)-2-(2,4,6-триметоксифенил)винилсульфонилметил]фенил]глицина (ON-1910Na), воласертиб, селуметиниб, траметиниб, N-[2(R),3-дигидроксипропокси]-3,4-дифтор-2-(2-фтор-4-йодфениламино)бензамид (PD-0325901), босутиниб, регорафениб, афатиниб, иделалисиб, церитиниб, дабрафениб и т. п.
[0403]
Кроме вышеупомянутых лекарственных препаратов в качестве сопутствующего лекарственного средства также можно использовать аспарагиназу (независимо от происхождения, такую как аспарагиназа, полученная из E.coli, аспарагиназа, полученная из Erwinia, и т. п., можно добавлять с помощью модификации, такой как пегилирование и т. п., или можно капсулировать с использованием эритроцитарной клетки и т. п.), аргиназу (например, аргиназу, полученную из человека), аргининдезиминазу (например, полученную из микоплазмы), цистеиназу, метиониназу, ингибитор глютаминазы (например, CB839), ингибитор переносчика аминокислот (например, ингибитор LAT1) ацеглатон, прокарбазина гидрохлорид, протопорфирин-кобальтовую комплексную соль, ртутный гематопорфирин-натрий, ингибитор топоизомеразы I (например, иринотекан, топотекан, индотекан, индимитекан), ингибитор топоизомеразы II (например, собузоксан), индуктор дифференцировки (например, ретиноид, витамины D), другие ингибиторы ангиогенеза (например, фумагиллин, экстракт акулы, ингибитор COX-2), α-блокатор (например, тамсулозина гидрохлорид), бисфосфоновую кислоту (например, памидронат, золедронат), талидомид, леналидомид, помалидомид , 5-азацитидин, децитабин, ингибитор протеасом (например, бортезомиб, карфизомиб, иксазомиб), ингибитор NEDD8 (например, певонедистат), ингибитор UAE, ингибитор PARP (например, олапариб, нирапариб, велипариб), противоопухолевые антитела, такие как антитело к CD20 (например, ритуксимаб, обинутузумаб), антитело к CCR4 (например, могамулизумаб) и т. п., комплекс лекарственного средства и антитела (например, трастузумаб эмтанзин, брентуксимаб ведотин) и т. п.
В качестве сопутствующего лекарственного средства предпочтительными являются аспарагиназа, аргининдезиминаза, ингибитор LAT1, и особенно предпочтительной является аспарагиназа.
[0404]
При объединении соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства можно получать превосходные эффекты, например,
(1) можно уменьшать дозу, частоту введения или и то, и другое по сравнению с отдельным введением соединения по настоящему изобретению или сопутствующего лекарственного средства, (2) лекарственное средство, подлежащее объединению с соединением по настоящему изобретению, можно выбирать в соответствии с состоянием пациентов (легкая форма заболевания, тяжелая форма заболевания и т. п.), (3) можно устанавливать более длительный период лечения, (4) можно предусматривать поддержку эффекта лечения, (5) можно получать синергетический эффект, (6) можно уменьшить нежелательное действие побочных эффектов и т. п. сопутствующего лекарственного средства и т. п.
[0405]
В частности, сильного противоопухолевого эффекта можно достичь посредством применения соединения по настоящему изобретению и аспарагиназы (например, L-аспарагиназы) в комбинации по отношению к опухоли, проявляющей устойчивость или невосприимчивость к аспарагиназе.
[0406]
Далее в данном документе применение соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства в комбинации называется «комбинированное средство по настоящему изобретению».
Для применения комбинированного средства по настоящему изобретению период введения соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства не ограничивается, и соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство можно вводить одновременно, или можно вводить с отсрочкой по времени. При введении с временным интервалом интервал изменяется в зависимости от эффективного ингредиента, подлежащего введению, лекарственной формы и способа введения, и, например, если сопутствующее лекарственное средство вводят первым, соединение по настоящему изобретению можно вводить в пределах временного диапазона от 1 минуты до 3 дней, предпочтительно от 10 минут до 1 дня, более предпочтительно от 15 минут до 1 часа после введение сопутствующего лекарственного средства. Если соединение по настоящему изобретению вводят первым, сопутствующее лекарственное средство можно вводить в пределах временного диапазона от 1 минуты до 1 дня, предпочтительно от 10 минут до 6 часов, более предпочтительно от 15 минут до 1 часа после введения соединения по настоящему изобретению. Дозировка сопутствующего лекарственного средства может быть определена в соответствии с клинически применяемой дозой и может быть соответствующим образом выбрана в зависимости от субъекта введения, пути введения, заболевания, комбинации и т. п.
[0407]
В качестве способа введения при комбинированном применении соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства могут быть упомянуты следующие способы. (1) Соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство составляют одновременно с получением единого препарата, который вводят. (2) Соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство составляют по отдельности с получением двух видов препаратов, которые вводят одновременно одним и тем же путем введения. (3) Соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство составляют по отдельности с получением двух видов препаратов, которые вводят одним и тем же путем введения с отсрочкой по времени. (4) Соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство составляют по отдельности с получением двух видов препаратов, которые вводят одновременно различными путями введения. (5) Соединение по настоящему изобретению и сопутствующее лекарственное средство составляют по отдельности с получением двух видов препаратов, которые вводят различными путями введения с отсрочкой по времени (например, соединение по настоящему изобретению сопутствующее лекарственное средство вводят в этом порядке или в обратном порядке).
Доза сопутствующего лекарственного средства может быть соответствующим образом определена на основе дозы, используемой в клинических ситуациях. Соотношение в смеси соединения по настоящему изобретению и сопутствующего лекарственного средства может быть соответствующим образом определено в зависимости от субъекта введения, пути введения, целевого заболевания, симптома, комбинации и т. п. Например, если субъектом введения является человек, можно использовать от 0,01 до 100 весовых частей сопутствующего лекарственного средства относительно 1 весовой части соединения по настоящему изобретению.
[0408]
Кроме того, соединение по настоящему изобретению или комбинированное средство по настоящему изобретению может использоваться в комбинация с безмедикаментозной терапией. В частности, соединение по настоящему изобретению или комбинированное средство по настоящему изобретению может использоваться в комбинации с, например, безмедикаментозной терапией, такой как (1) оперативное вмешательство, (2) вызывающая гипертензию химическая терапия с использованием ангиотензина II и т. п., (3) генная терапия, (4) гипертермическая терапия, (5) криотерапия; (6) способ лазерной абляции; (7) лучевая терапия; (8) диетотерапия (например, рацион с ограничением аминокислот) и т. п.
[0409]
Например, с использованием соединения по настоящему изобретению или комбинированного средства по настоящему изобретению до или после вышеупомянутого хирургического вмешательства и т. п., или до или после лечения посредством двух или трех из них в комбинации, могут быть достигнуты такие эффекты, как подавление проявления устойчивости, продление безрецидивной выживаемости, подавление метастазирования рака или рецидива, продление жизни и т. п.
[0410]
Кроме того, лечение с помощью соединения по настоящему изобретению или комбинированного средства по настоящему изобретению можно объединять с поддерживающей терапией [(i) введением антибиотиков (например, системы с β-лактамом, такой как панспорин и т. п., системы с макролидом, такой как кларитромицин и т. п.) против осложнений от различных инфекционных заболеваний, (ii) введением внутривенной гипералиментации, препаратом на основе аминокислоты, препаратом на основе множества витаминов для улучшения состояния недостаточности питания, (iii) введением морфина для облегчения боли, (iv) введением лекарственного препарата для уменьшения побочных эффектов, таких как тошнота, рвота, анорексия, диарея, лейкопения, тромбоцитопения, снижение концентрации гемоглобина, выпадение волос, гепатопатия, ренопатия, DIC, лихорадка и т. п. и (v) введением лекарственного препарата для подавления множественной устойчивости к лекарственным средствам рака и т. п.].
Пример
[0411]
Настоящее изобретение подробно описано ниже ссылаясь на примеры, примеры получения и экспериментальные примеры, которые не следует рассматривать как ограничивающие, и настоящее изобретение можно модифицировать в пределах объема настоящего изобретения.
[0412]
В следующих примерах «комнатная температура» означает температуру от приблизительно 10°C до приблизительно 35°C. Соотношения, указанные для смешанных растворителей, являются объемными соотношениями, если не указано иное. % означает вес. %, если не указано иное.
[0413]
Если для колоночной хроматографии на силикагеле указано NH, то применяли силикагель, связанный с аминопропилсиланом, а если для HPLC (высокоэффективная жидкостная хроматография) указано C18, то применяли силикагель, связанный с октадецилом. Если не указано иное, соотношением растворителей для элюирования является объемное соотношение.
[0414]
В примерах применяют следующие аббревиатуры.
MS: масс-спектр
[M+H]+, [M-H]-: пик молекулярного иона
M: молярная концентрация
N: нормальность
CDCl3: дейтерохлороформ
DMSO-d6: дейтеродиметилсульфоксид
1H ЯМР: протонный ядерный магнитный резонанс
LC/MS: жидкостная хроматография с масс-спектрометрией
ESI: ионизация электрораспылением
APCI: химическая ионизация при атмосферном давлении
THF: тетрагидрофуран
DCM: дихлорметан
DMAP: 4-диметиламинопиридин
DMF: N,N-диметилформамид
DMSO: диметилсульфоксид
IPE: диизопропиловый эфир
DIPEA: N,N’-диизопропилэтиламин
NBS: N-бромсукцинимид
NIS: N-йодсукцинимид
TBAF: фторид тетрабутиламмония
TFA: трифторуксусная кислота
TLC: тонкослойная хроматография
[0415]
1H ЯМР измеряли с помощью ЯМР с преобразованием Фурье. Для проведения анализа применяли ACD/SpecManager (торговое наименование) и т. п. Описание крайне незначительных пиков для протонов гидроксигруппы, аминогруппы и т. п. не приводится.
MS измеряли с помощью LC/MS. Для ионизации использовали способ ESI или способ APCI. В данных указаны те, которые были найдены. Как правило, наблюдают пик молекулярного иона. В случае соединения, характеризующегося трет-бутоксикарбонильной группой, пик после удаления трет-бутоксикарбонильной группы или трет-бутиловой группы можно наблюдать в виде фрагментного иона. В случае соединения, характеризующегося гидроксильной группой, пик после удаления H2O можно наблюдать в виде фрагментного иона. В случае соли, как правило, наблюдают пик молекулярного иона или фрагментного иона свободной формы.
[0416]
Пример 1
2,5-Дихлор-N-(2,4-дифтор-3-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илэтинил)фенил)-3-(гидроксиметил)бензолсульфонамид
a) 1,3-Дифтор-2-йод-6-нитробензол
1,3-Дифтор-2-йодбензол (125 г) постепенно добавляли к серной кислоте (500 мл) при 0°C. Нитрат калия (79 г) постепенно добавляли при 0°C, и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. и при 15°C в течение 3,5 ч. Такую же реакцию с применением таких же количеств проводили в общей сложности 4 раза. Реакционные смеси объединяли и добавляли в ледяную воду (1 л) при 0°C. Добавляли насыщенный водный раствор гидроксида натрия для доведения pH до 9. Смесь фильтровали и фильтрат дважды экстрагировали DCM (3 л). Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором (5 л), высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (410 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,37-7,41 (1H, m), 8,28-8,32 (1H, m).
[0417]
b) 2,4-Дифтор-3-йоданилин
Концентрированную хлористоводородную кислоту (321 мл) добавляли к раствору 1,3-дифтор-2-йод-6-нитробензола (300 г) в этаноле (1 л) при 15°C. Дигидрат хлорида олова (948 г) постепенно добавляли при 15°C, и смесь перемешивали при 100°C в течение 2 ч. Реакционную смесь добавляли к ледяной воде (1 л) при 0°C, и насыщенный водный раствор гидроксида натрия добавляли для доведения pH до 9. Смесь фильтровали, и фильтрат дважды экстрагировали этилацетатом (600 мл). Полученный органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (165 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 5,17 (2H, s), 6,76-6,81 (2H, m).
[0418]
c) 2,4-Дифтор-3-((триметилсилил)этинил)анилин
Этинил(триметил)силан (39 г), триэтиламин (110 г), дихлорид бис(трифенилфосфин)палладия(II) (6,9 г) и хлорид меди(I) (3,7 г) добавляли к раствору 2,4-дифтор-3-йоданилина (50 г) в DMF (150 мл)/THF (350 мл) при 15°C. Смесь перемешивали в атмосфере азота при 50°C в течение 5 ч. Такую же реакцию с применением таких же количеств проводили в общей сложности 4 раза. Реакционные смеси объединяли при 15°C, добавляли в воду (1 л), и смесь 3 раза экстрагировали этилацетатом (500 мл). Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде первичного очищенного продукта (170 г). Данный продукт применяли в следующей реакции.
[0419]
d) 3-Этинил-2,4-дифторанилин
TBAF (130 г) добавляли к раствору 2,4-дифтор-3-((триметилсилил)этинил)анилина (56 г) в THF (500 мл) при 15°C. Смесь перемешивали при 15°C в течение 30 мин. Такую же реакцию с применением таких же количеств проводили в общей сложности 3 раза. Реакционные смеси объединяли и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (47 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 4,64 (1H, s), 5,17 (2H, s), 6,78-6,89 (2H, m).
[0420]
e) 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-2,4-дифторанилин
Смесь 3-этинил-2,4-дифторанилина (1,00 г), 5-бром-1H-пиразоло[3,4-b]пиридина (1,29 г), триэтиламина (2,74 мл), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(II) (0,088 г), йодида меди(I) (0,044 г) и DMSO (15 мл) перемешивали под воздействием микроволнового излучения при 120°C в течение 1 ч. Такую же реакцию с применением таких же количеств проводили в общей сложности 2 раза. Реакционные смеси объединяли, и добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия (50 мл) и этилацетат (50 мл). Нерастворимый материал фильтровали, и нерастворимый материал промывали этилацетатом/THF (3/1). Органический слой собирали из фильтрата, и водный слой 3 раза экстрагировали этилацетатом/THF (5/1, 30 мл). Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) и помещали в этилацетат/IPE/гексан, и осадок собирали с помощью фильтрации с получением указанного в заголовке соединения (2,15 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 5,22 (2H, s), 6,77-7,00 (2H, m), 8,21 (1H, s), 8,51 (1H, d, J=2,1 Гц), 8,67 (1H, d, J=2,1 Гц), 13,97 (1H, brs).
[0421]
f) Этил-3-амино-2,5-дихлорбензоат
Серную кислоту (5,17 мл) добавляли к раствору 3-амино-2,5-дихлорбензойной кислоты (10 г) в этаноле (100 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 70°C в течение 2 ч. и при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь подвергали нейтрализации с помощью 8 н. водного раствора гидроксида натрия при 0°C и концентрировали до приблизительно половины количества. Добавляли воду (50 мл), и осадок собирали с помощью фильтрации и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (9,75 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,29 (3H, t, J=7,1 Гц), 4,28 (2H, q, J=7,0 Гц), 5,97 (2H, s), 6,85 (1H, d, J=2,4 Гц), 6,96 (1H, d, J=2,4 Гц).
[0422]
g) Этил-2,5-дихлор-3-(хлорсульфонил)бензоат
Тионилхлорид (18,7 мл) добавляли по каплям в воду (108 мл) при 0°C в течение 30 мин. Смесь перемешивали в течение 16 ч., обеспечивая при этом нагревание до комнатной температуры. Добавляли хлорид меди(I) (0,211 г), и смесь охлаждали до 0°C с получением раствора A. Раствор нитрита натрия (1,62 г) в воде (6,54 мл) добавляли по каплям к смеси этил-3-амино-2,5-дихлорбензоата (5,00 г) и концентрированной хлористоводородной кислоты (21,4 мл) при 0°C в течение 30 мин. Смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин. c получением смеси B. Надосадочную жидкость из смеси B добавляли к раствору A при 0°C в течение 30 мин. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин., и осадок собирали с помощью фильтрации, промывали водой и высушивали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (6,01 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,31 (3H, t, J=7,2 Гц), 4,33 (2H, q, J=7,2 Гц), 7,71 (1H, d, J=2,6 Гц), 7,97 (1H, d, J=2,6 Гц).
[0423]
h) Этил-3-(N-(3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)сульфамоил)-2,5-дихлорбензоат
3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-2,4-дифторанилин (161 мг) добавляли к раствору этил-2,5-дихлор-3-(хлорсульфонил)бензоата (530 мг) в пиридине (2 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли метанол, и смесь концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) и помещали в этанол/воду, и осадок собирали с помощью фильтрации с получением указанного в заголовке соединения (87 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,33 (3H, t, J=7,1 Гц), 4,37 (2H, q, J=7,2 Гц), 7,14-7,30 (1H, m), 7,36 (1H, td, J=8,9, 5,8 Гц), 8,04 (1H, d, J=2,6 Гц), 8,14 (1H, d, J=2,6 Гц), 8,22 (1H, d, J=1,3 Гц), 8,54 (1H, d, J=2,0 Гц), 8,67 (1H, d, J=2,0 Гц), 10,93 (1H, s), 13,98 (1H, s).
[0424]
i) 2,5-Дихлор-N-(2,4-дифтор-3-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илэтинил)фенил)-3-(гидроксиметил)бензолсульфонамид
Алюмогидрид лития (15,9 мг) добавляли к раствору этил-3-(N-(3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)сульфамоил)-2,5-дихлорбензоата (77 мг) в THF (2 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь подвергали нейтрализации с помощью насыщенного водного раствора хлорида аммония при 0°C и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) и дополнительно очищали с помощью HPLC (C18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% TFA-содержащая система)). Фракции, содержащие целевой продукт, собирали, подвергали нейтрализации с помощью насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (34 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 4,63 (2H, d, J=5,7 Гц), 5,74 (1H, t, J=5,8 Гц), 7,02-7,24 (1H, m), 7,24-7,47 (1H, m), 7,80 (2H, s), 8,22 (1H, d, J=1,3 Гц), 8,53 (1H, d, J=1,3 Гц), 8,67 (1H, d, J=2,0 Гц), 10,78 (1H, brs), 13,98 (1H, brs).
[0425]
Пример 2
5-Хлор-N-(2,4-дифтор-3-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илэтинил)фенил)-2-метилпиридин-3-сульфонамид
a) 3-(Бензилтио)-5-хлор-2-метилпиридин
Изоамилнитрит (5,32 мл) добавляли по каплям в раствор 5-хлор-2-метилпиридин-3-амина (2,56 г) и 1,2-дибензилдисульфида (5,32 г) в ацетонитриле (37,8 мл) при 80°C в течение 5 мин. Смесь перемешивали при 80°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (744 мг).
MS: [M+H]+ 250,0.
[0426]
b) 5-Хлор-2-метилпиридин-3-сульфонилхлорид
NCS (2,38 г) добавляли к смешанному раствору 3-(бензилтио)-5-хлор-2-метилпиридина (744 мг) в уксусной кислоте (8,53 мл) и воде (2,69 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 45 мин. Смесь разбавляли водой (40 мл) и 2 раза экстрагировали этилацетатом (60 мл). Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде первичного очищенного продукта (396 мг). Продукт применяли без дополнительной очистки в следующей реакции.
[0427]
c) 5-Хлор-N-(2,4-дифтор-3-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илэтинил)фенил)-2-метилпиридин-3-сульфонамид
Смесь 5-хлор-2-метилпиридин-3-сульфонилхлорида (147 мг), 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-2,4-дифторанилина (176 мг) и пиридина (2,62 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Такую же реакцию проводили при 2,70-кратном количестве и 2,37-кратном количестве. Реакционные смеси объединяли и добавляли метанол (5 мл). Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде первичного очищенного продукта (1 г). Полученный первичный очищенный продукт на основе указанного в заголовке соединения растворяли в DMF/толуоле и подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (NH, метанол/этилацетат) с элюированием побочного продукта. Силикагель, несущий указанное в заголовке соединение, добавляли к этилацетату (50 мл), уксусной кислоте (10 мл) и воде (50 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Смесь фильтровали, и силикагель на фильтре обрабатывали 4 раза с помощью этилацетата/уксусной кислоты/воды (50 мл/10 мл/20 мл) и 2 раза с помощью этилацетата/уксусной кислоты (50 мл/10 мл) с элюированием целевого продукта. Органический слой собирали из фильтрата и промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли путем нагревания в DMSO (3 мл) при 50°C. Следовое количество твердого вещества в растворе удаляли с помощью фильтрации и добавляли этанол (4 мл). Полученный раствор нагревали до 50°C, и по каплям добавляли воду (8 мл) в течение 10 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин., и осадок собирали с помощью фильтрации, промывали этанолом/водой (1 мл/10 мл) и высушивали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (653 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,78 (3H, s), 7,18-7,28 (1H, m), 7,30-7,40 (1H, m), 8,07 (1H, d, J=2,3 Гц), 8,22 (1H, d, J=1,3 Гц), 8,53 (1H, d, J=1,9 Гц), 8,66 (1H, d, J=2,1 Гц), 8,78 (1H, d, J=2,4 Гц), 10,75-10,94 (1H, m), 13,98 (1H, brs).
[0428]
Пример 3
N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-5-хлор-2-метилпиридин-3-сульфонамид
a) 5-Йод-N-(4-метоксибензил)пиримидин-2-амин
4-Метоксибензиламин (1,40 мл) добавляли к раствору 2-хлор-5-йодпиримидина (2,0 г) и триэтиламина (1,75 мл) в этаноле (20 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали под воздействием микроволнового излучения при 120°C в течение 10 мин. Реакционную смесь помещали в воду, и осадок собирали с помощью фильтрации с получением указанного в заголовке соединения (2,20 г).
MS: [M+H]+ 341,9.
[0429]
b) 5-((3-Амино-2,6-дифторфенил)этинил)-N-(4-метоксибензил)пиримидин-2-амин
Бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(II) (0,039 г) добавляли к раствору 3-этинил-2,4-дифторанилина (0,45 г), 5-йод-N-(4-метоксибензил)пиримидин-2-амина (1,0 г), триэтиламина (1,2 мл) и йодида меди(I) (0,022 г) в DMSO (18 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали под воздействием микроволнового излучения при 120°C в течение 1 ч. Такую же реакцию с применением таких же количеств проводили в общей сложности 2 раза. Реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом/THF. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток промывали метанолом с получением указанного в заголовке соединения (1,58 г).
MS: [M+H]+ 367,1.
[0430]
c) N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-5-хлор-2-метилпиридин-3-сульфонамид
Смесь 5-((3-амино-2,6-дифторфенил)этинил)-N-(4-метоксибензил)пиримидин-2-амина (0,15 г), 5-хлор-2-метилпиридин-3-сульфонилхлорида (0,16 г) и пиридина (1,58 г) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли метанол (1,62 мл) и 2 М водный раствор гидроксида натрия (2 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. К остатку добавляли TFA (2,28 г) и смесь перемешивали при 50°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде первичного очищенного продукта. Полученный первичный очищенный продукт на основе указанного в заголовке соединения подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (NH, метанол/этилацетат) с элюированием побочного продукта. Силикагель, несущий указанное в заголовке соединение, добавляли к этилацетату (20 мл), уксусной кислоте (5 мл) и воде (20 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Смесь фильтровали, и силикагель на фильтре обрабатывали 4 раза с помощью этилацетата/уксусной кислоты (5 мл/1 мл) с элюированием целевого продукта. Органический слой собирали из фильтрата, промывали водой и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток помещали в этилацетат/гексан, и осадок собирали с помощью фильтрации с получением указанного в заголовке соединения (88 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,76 (3H, s), 7,17-7,24 (1H, m), 7,27-7,36 (3H, m), 8,05 (1H, d, J=2,4 Гц), 8,43 (2H, s), 8,78 (1H, d, J=2,4 Гц), 10,81 (1H, s).
[0431]
Пример 4
N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-2,5-дихлор-3-(гидроксиметил)бензолсульфонамид
a) Этил-2,5-дихлор-3-(N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)сульфамоил)бензоат
Этил-2,5-дихлор-3-(хлорсульфонил)бензоат (6,00 г) добавляли к раствору 3-этинил-2,4-дифторанилина (2,41 г) в пиридине (31,8 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение ночи, обеспечивая при этом нагревание до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) и промывали этилацетатом/гексаном с получением указанного в заголовке соединения (3,97 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,33 (3H, t, J=7,2 Гц), 4,37 (2H, q, J=7,1 Гц), 4,87 (1H, s), 7,15-7,23 (1H, m), 7,34 (1H, td, J=8,9, 6,0 Гц), 8,00 (1H, d, J=2,6 Гц), 8,13 (1H, d, J=2,6 Гц), 10,87 (1H, s).
[0432]
b) 2,5-Дихлор-N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)-3-(гидроксиметил)бензолсульфонамид
Раствор этил-2,5-дихлор-3-(N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)сульфамоил)бензоата (1,09 г) в THF (24 мл) добавляли по каплям к суспензии алюмогидрида лития (190 мг) в THF (15,2 мл) при 0°C в течение 20 мин. Смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин. и по каплям добавляли воду (5 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин., добавляли насыщенный водный раствор хлорида аммония (5 мл) и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь фильтровали, нерастворимый материал на фильтровальной бумаге промывали этилацетатом и насыщенным водным раствором хлорида аммония. Органический слой, полученный из фильтрата, промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (858 мг).
MS: [M-H]- 390,1.
[0433]
c) N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-2,5-дихлор-3-(гидроксиметил)бензолсульфонамид
Смесь 2,5-дихлор-N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)-3-(гидроксиметил)бензолсульфонамида (900 мг), 5-йодпиримидин-2-амина (761 мг), дихлор-бис(трициклогексилфосфин)палладия(II) (113 мг), карбоната цезия (2,99 г) и DMSO (14,5 мл) перемешивали под воздействием микроволнового излучения при 120°C в течение 1,5 ч. Такую же реакцию проводили еще два раза при 1,3-кратном количестве. После охлаждения до комнатной температуры реакционные смеси объединяли, разбавляли водой/насыщенным водным раствором хлорида аммония и 3 раза экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) и помещали в этилацетат/гексан, и осадок собирали с помощью фильтрации с получением указанного в заголовке соединения в виде первичного очищенного продукта. Фильтрат концентрировали с получением остатка. Первичный очищенный продукт на основе указанного в заголовке соединения и полученный остаток объединяли и дополнительно очищали с помощью HPLC (C18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% TFA-содержащая система)). Фракции, содержащие целевой продукт, собирали, подвергали нейтрализации с помощью насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в этаноле/воде (90 мл/9 мл) при 60°C, и смесь фильтровали, и следовое количество нерастворимого материала промывали этанолом (10 мл). Фильтрат нагревали до 60°C и по каплям добавляли воду (191 мл) в течение 15 мин. Смесь охлаждали до комнатной температуры в течение 2 ч. Осадок собирали с помощью фильтрации, промывали 3 раза этанолом/водой (1/1, 5 мл) и высушивали при 50°C при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,25 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 4,63 (2H, d, J=5,7 Гц), 5,75 (1H, t, J=5,7 Гц), 7,12-7,36 (4H, m), 7,76-7,86 (2H, m), 8,43 (2H, s), 10,73 (1H, s).
[0434]
Пример 5
5-Хлор-N-(2,4-дифтор-3-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илэтинил)фенил)-2-метоксипиридин-3-сульфонамид
a) 3-(Бензилтио)-5-хлор-2-метоксипиридин
Пентилнитрит (17,6 мл) добавляли по каплям в раствор 5-хлор-2-метоксипиридин-3-амина (9,52 г) и 1,2-дибензилдисульфида (17,7 г) в ацетонитриле (126 мл) при 80°C в течение 20 мин. Смесь перемешивали при 80°C в течение 30 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (9,22 г).
MS: [M+H]+ 266,0.
[0435]
b) 5-Хлор-2-метоксипиридин-3-сульфонилхлорид
NCS (16,3 г) добавляли к смешанному раствору 3-(бензилтио)-5-хлор-2-метоксипиридина (5,40 г) в уксусной кислоте (34,9 мл) и воде (11,0 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Смесь разбавляли водой и экстрагировали 2 раза этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (4,40 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,86 (3H, s), 7,91 (1H, d, J=2,6 Гц), 8,17 (1H, d, J=2,6 Гц).
[0436]
c) 5-Хлор-N-(2,4-дифтор-3-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илэтинил)фенил)-2-метоксипиридин-3-сульфонамид
5-Хлор-2-метоксипиридин-3-сульфонилхлорид (90 мг) добавляли к раствору 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-2,4-дифторанилина (54 мг) в пиридине (0,81 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли метанол (1 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде первичного очищенного продукта. Полученный первичный очищенный продукт на основе указанного в заголовке соединения помещали на силикагель (NH, 6 г) и пропускали метанол/этилацетат (2/8, об./об.) до завершения элюирования побочного продукта. Силикагель, несущий указанное в заголовке соединение, добавляли к этилацетату (50 мл), уксусной кислоте (10 мл) и воде (50 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Смесь фильтровали, и органический слой собирали из фильтрата, промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (45 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,94 (3H, s), 7,15-7,41 (2H, m), 8,07 (1H, d, J=2,4 Гц), 8,22 (1H, d, J=1,1 Гц), 8,48-8,55 (2H, m), 8,67 (1H, d, J=1,9 Гц), 10,50 (1H, s), 13,98 (1H, s).
[0437]
Пример 6
N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-5-хлор-2-(трифторметил)бензолсульфонамид
a) 5-Хлор-2-(трифторметил)бензол-1-сульфонилхлорид
Тионилхлорид (2 мл) добавляли по каплям в охлажденную льдом воду (12 мл), и смесь перемешивали при 0°C в течение 3 ч. К данному раствору добавляли хлорид меди(I) (28 мг) с получением раствора A. К охлажденной льдом концентрированной хлористоводородной кислоте (3 мл) добавляли 5-хлор-2-(трифторметил)анилин (500 мг), и смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин. К полученной смеси добавляли по каплям раствор нитрита натрия (210 мг) в воде (0,8 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин. Полученную смесь добавляли по каплям к раствору A при 0°C, и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли воду и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (663 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,56-7,64 (1H, m), 7,68-7,76 (1H, m), 8,04 (1H, d, J=2,4 Гц).
[0438]
b) 5-Хлор-N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)-2-(трифторметил)бензолсульфонамид
В раствор 3-этинил-2,4-дифторанилина (247 мг) в пиридине (5 мл) добавляли 5-хлор-2-(трифторметил)бензол-1-сульфонилхлорид (660 мг) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (378 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 4,85 (1H, s), 7,15-7,27 (1H, m), 7,35 (1H, td, J=8,9, 5,9 Гц), 7,95-8,09 (3H, m), 10,69 (1H, brs).
[0439]
c) N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-5-хлор-2-(трифторметил)бензолсульфонамид
Смесь 2-амино-5-йодпиримидина (172 мг), 5-хлор-N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)-2-(трифторметил)бензолсульфонамида (212 мг), дихлор-бис(трициклогексилфосфин)палладия(II) (30 мг), карбоната цезия (656 мг) и DMSO (4 мл) перемешивали под воздействием микроволнового излучения при 120°C в течение 1,5 ч. Реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) и дополнительно разделяли с помощью HPLC (C18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% TFA-содержащая система)). К полученной фракции добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Остаток промывали этилацетатом/IPE с получением указанного в заголовке соединения (142 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,05-7,36 (4H, m), 7,87-7,95 (1H, m), 7,95-8,02 (1H, m), 8,03 (1H, d, J=2,1 Гц), 8,43 (2H, s), 10,72 (1H, brs).
[0440]
Пример 7
N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-5-хлор-2-метоксипиридин-3-сульфонамида ацетат
a) 5-Хлор-N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)-2-метоксипиридин-3-сульфонамид
Смесь 3-этинил-2,4-дифторанилина (2,78 г), 5-хлор-2-метоксипиридин-3-сульфонилхлорида (4,40 г) и пиридина (43,1 г) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли метанол (10 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (5,02 г).
MS: [M+H]+ 359,0.
[0441]
b) N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-5-хлор-2-метоксипиридин-3-сульфонамида ацетат
Смесь 5-хлор-N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)-2-метоксипиридин-3-сульфонамида (1,24 г), 5-йодпиримидин-2-амина (1,15 г), дихлор-бис(трициклогексилфосфин)палладия(II) (170 мг), карбоната цезия (4,51 г) и DMSO (16,5 мл) перемешивали в атмосфере азота при 120°C в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой/насыщенным солевым раствором и экстрагировали три раза этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде первичного очищенного продукта в свободной форме. Полученное указанное в заголовке соединение в виде первичного очищенного продукта в свободной форме растворяли в DMF/толуоле и подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (NH, метанол/этилацетат) с элюированием побочного продукта. Силикагель, несущий свободную форму указанного в заголовке соединения, добавляли к этилацетату (100 мл), уксусной кислоте (18 мл) и воде (100 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Смесь фильтровали, и силикагель на фильтре обрабатывали 4 раза этилацетатом/уксусной кислотой (30 мл/6 мл) с элюированием целевого продукта. Органический слой собирали из фильтрата, и органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток растворяли в этилацетате/THF/насыщенном водном растворе гидрокарбоната натрия, и полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) и промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения в виде первичного очищенного продукта в свободной форме. Такую же реакцию проводили при 4,05-кратном количестве и 4,12-кратном количестве. Полученные указанные в заголовке соединения в виде первичных очищенных продуктов в свободной форме собирали, добавляли уксусную кислоту (24,8 мл), и смесь нагревали до 50°C. К смеси добавляли DMSO (66 мл) при 50°C и растворяли в нем. Смесь фильтровали, и следовое количество нерастворимого материала на фильтре промывали уксусной кислотой (24,8 мл). Фильтрат нагревали до 50°C и по каплям добавляли воду (50 мл). Смесь охлаждали до комнатной температуры в течение 30 мин. Осадок собирали с помощью фильтрации, промывали три раза этанолом/водой (1/10, 33 мл) и высушивали при 50°C при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (5,53 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,91 (3H, s), 3,94 (3H, s), 7,14-7,37 (4H, m), 8,07 (1H, d, J=2,6 Гц), 8,43 (2H, s), 8,52 (1H, d, J=2,6 Гц), 10,46 (1H, s), 11,94 (1H, s).
[0442]
Пример 7a
N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-5-хлор-2-метоксипиридин-3-сульфонамид
Соединение (500 мг) согласно примеру 7 растворяли в 1:1 смешанном растворителе (приблизительно 50 мл) на основе этилацетата и THF и насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия (30 мл). Органический слой собирали, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Остаток растворяли в DMSO (2 мл) и смесь нагревали до 50°C. К полученному раствору добавляли по каплям воду (5 мл), и смесь охлаждали до комнатной температуры. Твердый осадок собирали с помощью фильтрации, промывали водой и высушивали при 80°C при пониженном давлении с получением твердого вещества. Полученное твердое вещество растворяли в ацетоне (20 мл) с помощью нагревания, и к полученному раствору по каплям добавляли воду (20 мл), и смесь охлаждали до комнатной температуры. Твердый осадок собирали с помощью фильтрации, промывали водой и высушивали при пониженном давлении при 80°C с получением указанного в заголовке соединения (338 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,83-4,04 (3H, m), 7,15-7,23 (1H, m), 7,27-7,36 (3H, m), 8,07 (1H, d, J=2,5 Гц), 8,43 (2H, s), 8,52 (1H, d, J=2,5 Гц), 10,46 (1H, s).
[0443]
Пример 8
5-Хлор-N-(2,4-дифтор-3-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илэтинил)фенил)-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-сульфонамид
5-Хлор-2,3-дигидробензофуран-7-сульфонилхлорид (47 мг) добавляли к раствору 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-2,4-дифторанилина (50 мг) в пиридине (2 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли метанол, и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде первичного очищенного продукта. Полученный первичный очищенный продукт на основе указанного в заголовке соединения кристаллизировали с помощью метанола и собирали с помощью фильтрации с получением указанного в заголовке соединения (3 мг). Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, и остаток разделяли с помощью HPLC (C18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% TFA-содержащая система)). К полученной фракции добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (36 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,27 (2H, t, J=9,0 Гц), 4,65 (2H, t, J=8,8 Гц), 7,16-7,37 (3H, m), 7,60 (1H, d, J=2,2 Гц), 8,22 (1H, d, J=1,3 Гц), 8,54 (1H, d, J=1,3 Гц), 8,68 (1H, d, J=2,0 Гц), 10,35 (1H, s), 13,99 (1H, s).
[0444]
Пример 9
N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-5-хлор-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-сульфонамид
В раствор 5-((3-амино-2,6-дифторфенил)этинил)-N-(4-метоксибензил)пиримидин-2-амина (50 мг) в пиридине (1 мл) добавляли 5-хлор-2,3-дигидробензофуран-7-сульфонилхлорид (70 мг) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли толуолом и концентрировали. Остаток растворяли в TFA (2 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 70°C в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Остаток разделяли с помощью HPLC (C18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% TFA-содержащая система)). К полученной фракции добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Полученный остаток промывали этилацетатом/IPE с получением указанного в заголовке соединения (39 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,26 (2H, t, J=8,7 Гц), 4,64 (2H, t, J=8,8 Гц), 7,11-7,36 (5H, m), 7,55-7,62 (1H, m), 8,44 (2H, s), 10,30 (1H, s).
[0445]
Пример 10
TFA-соль 2,5-дихлор-N-(2,4-дифтор-3-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илэтинил)фенил)бензолсульфонамида
В раствор 2,5-дихлорбензолсульфонилхлорида (22 мг) в THF (0,2 мл) добавляли раствор 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-2,4-дифторанилина (22 мг) в пиридине (0,6 мл) при -15°C. Смесь перемешивали при температуре от -15°C до 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, добавляли воду, и смесь перемешивали в течение 2 мин. Органический слой собирали и дополнительно экстрагировали этилацетатом из водного слоя. Объединенные органические слои концентрировали путем продувания воздухом при 60°C с получением остатка. Остаток очищали с помощью HPLC (C18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% TFA-содержащая система)). Фракции, содержащие целевой продукт, собирали и концентрировали путем продувания воздухом при 60°C с получением указанного в заголовке соединения (11,4 мг).
[0446]
Пример 11
TFA-соль 2,5-дихлор-N-(3-((2-(циклопропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)бензолсульфонамида
a) 2,5-Дихлор-N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)бензолсульфонамид
2,5-Дихлорбензолсульфонилхлорид (1,6 г) добавляли к раствору 3-этинил-2,4-дифторанилина (1,0 г) в пиридине (15 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин. и при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан). Полученный первичный очищенный продукт на основе указанного в заголовке соединения промывали IPE/гексаном с получением указанного в заголовке соединения (1,67 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 4,85 (1H, s), 7,12-7,23 (1H, m), 7,32 (1H, td, J=9,0, 5,9 Гц), 7,73-7,78 (2H, m), 7,84 (1H, dd, J=2,0, 0,9 Гц), 10,73 (1H, s).
[0447]
b) 2,5-Дихлор-N-(3-((2-хлорпиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)бензолсульфонамид
Бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладий(II) (0,56 г) добавляли к раствору 2,5-дихлор-N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)бензолсульфонамида (3,0 г), 2-хлор-5-йодпиримидина (2,6 г), DIPEA (3,0 мл) и йодида меди(I) (79 мг) в THF (50 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 16 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат разбавляли водой, и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (761 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,22-7,32 (1H, m), 7,42 (1H, td, J=8,9, 5,9 Гц), 7,71-7,81 (2H, m), 7,87 (1H, dd, J=2,0, 0,8 Гц), 9,03 (2H, s), 10,83 (1H, s).
[0448]
c) TFA-соль 2,5-дихлор-N-(3-((2-(циклопропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)бензолсульфонамида
Смесь 2,5-дихлор-N-(3-((2-хлорпиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)бензолсульфонамида (28 мг), аминоциклопропана (6,7 мг), DIPEA (0,031 мл) и DMSO (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищали с помощью HPLC (C18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% TFA-содержащая система)). Фракции, содержащие целевой продукт, собирали и концентрировали путем продувания воздухом при 60°C с получением указанного в заголовке соединения (14,7 мг).
[0449]
Пример 12
N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-5-хлор-2-(трифторметокси)бензолсульфонамид
a) 5-Хлор-2-(трифторметокси)бензол-1-сульфонилхлорид
Тионилхлорид (2,2 мл) добавляли по каплям в воду (2,2 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение 16 ч. при комнатной температуре. Добавляли хлорид меди(I) (23 мг), и смесь охлаждали до 0°C с получением раствора A. Раствор нитрита натрия (179 мг) в воде (2,2 мл) добавляли по каплям к смеси 5-хлор-2-(трифторметокси)анилина (500 мг) и концентрированной хлористоводородной кислоты (2,2 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. с получением смеси B. Смесь B добавляли к раствору A при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 15 мин., разбавляли водой, и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением первичного очищенного продукта на основе указанного в заголовке соединения (233 мг).
MS, обнаруженный: [M-H]-275,0.
[0450]
b) N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-5-хлор-2-(трифторметокси)бензолсульфонамид
5-Хлор-2-(трифторметокси)бензол-1-сульфонилхлорид (233 мг) добавляли к раствору 5-((3-амино-2,6-дифторфенил)этинил)-N-(4-метоксибензил)пиримидин-2-амина (120 мг) в пиридине (5 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением остатка. К остатку добавляли TFA (2 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при 50°C в течение 16 ч. Часть TFA в реакционной смеси выпаривали при пониженном давлении, к остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия при 0°C, и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде первичного очищенного продукта. Первичный очищенный продукт на основе указанного в заголовке соединения кристаллизировали с помощью DMSO/воды с получением указанного в заголовке соединения (34 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,17-7,37 (4H, m), 7,60-7,69 (1H, m), 7,82-7,94 (2H, m), 8,43 (2H, s), 10,71 (1H, s).
[0451]
Пример 13
TFA-соль N-(3-((2-аминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-2,5-дихлорбензолсульфонамида
Смесь 2,5-дихлор-N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)бензолсульфонамида (29 мг), 5-йодпиримидин-2-амина (35 мг), карбоната цезия (104 мг), бис(трициклогексилфосфин)палладия(II) дихлорида (5,6 мг) и DMSO (0,5 мл) перемешивали под воздействием микроволнового излучения при 120°C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры осадок удаляли с помощью фильтрации, и фильтрат очищали с помощью HPLC (C18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% TFA-содержащая система)). Фракции, содержащие целевой продукт, собирали и концентрировали путем продувания воздухом при 60°C с получением указанного в заголовке соединения (10,5 мг).
[0452]
Пример 14
2,5-Дихлор-N-(2,4-дифтор-3-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илэтинил)фенил)бензолсульфонамид
2,5-Дихлорбензол-1-сульфонилхлорид (4,47 г) добавляли к раствору 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-2,4-дифторанилина (4,47 г) в пиридине (60 мл) при 0°C в течение 15 мин. Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли метанол, и смесь концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли метанол, и твердый осадок собирали с помощью фильтрации. Полученное твердое вещество растворяли в этаноле и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде первичного очищенного продукта. Фильтрат очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан и метанол/этилацетат) с получением указанного в заголовке соединения в виде первичного очищенного продукта. Первичные очищенные продукты на основе указанного в заголовке соединения, полученные с помощью вышеуказанной операции, объединяли и кристаллизировали из этанола (300 мл) и воды (200 мл) при 50°C с получением указанного в заголовке соединения в виде первичного очищенного продукта. Полученный первичный очищенный продукт на основе указанного в заголовке соединения растворяли в этаноле (300 мл) и добавляли 4 н. водный раствор гидроксида лития (20 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли 6 н. хлористоводородную кислоту при комнатной температуре для доведения pH до 6 и добавляли воду (200 мл). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней, и твердый осадок собирали с помощью фильтрации с получением указанного в заголовке соединения (4,34 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,18-7,28 (1H, m), 7,35 (1H, td, J=8,9, 5,9 Гц), 7,76-7,80 (2H, m), 7,88 (1H, dd, J=1,9, 1,0 Гц), 8,22 (1H, d, J=1,3 Гц), 8,54 (1H, d, J=1,4 Гц), 8,68 (1H, d, J=2,0 Гц), 10,80 (1H, s), 13,99 (1H, brs).
[0453]
Пример 15
5-Хлор-N-(2,4-дифтор-3-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илэтинил)фенил)-2-метилбензолсульфонамид
5-Хлор-2-метилбензол-1-сульфонилхлорид (55 мг) добавляли к раствору 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-2,4-дифторанилина (65 мг) в пиридине (2 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли метанол при комнатной температуре, и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде первичного очищенного продукта. Полученный первичный очищенный продукт на основе указанного в заголовке соединения разделяли с помощью HPLC (C18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% TFA-содержащая система)). К полученной фракции добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт высушивали над безводным сульфатом магния, концентрировали при пониженном давлении, и остаток кристаллизировали с помощью этилацетата/гексана/диизопропилового эфира и собирали с помощью фильтрации с получением указанного в заголовке соединения (30 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,58 (3H, s), 7,18-7,37 (2H, m), 7,48 (1H, d, J=8,3 Гц), 7,60-7,66 (1H, m), 7,68 (1H, d, J=2,4 Гц), 8,22 (1H, d, J=1,3 Гц), 8,53 (1H, d, J=1,3 Гц), 8,66 (1H, d, J=2,0 Гц), 10,58 (1H, s), 13,97 (1H, brs).
[0454]
Пример 16
TFA-соль 2,5-дихлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-(тетрагидрофуран-3-иламино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)бензолсульфонамида
Смесь 2,5-дихлор-N-(3-((2-хлорпиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)бензолсульфонамида (28 мг), 3-аминотетрагидрофурана (10 мг), DIPEA (0,031 мл) и DMSO (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищали с помощью HPLC (C18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% TFA-содержащая система)). Фракции, содержащие целевой продукт, собирали и концентрировали путем продувания воздухом при 60°C с получением указанного в заголовке соединения (21,2 мг).
[0455]
Пример 17
N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-2,5-дихлорбензолсульфонамид
Смесь 2,5-дихлор-N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)бензолсульфонамида (0,65 г), 5-йодпиримидин-2-амина (0,60 г), карбоната цезия (2,34 г), бис(трициклогексилфосфин)палладия(II) дихлорида (0,088 г) и DMSO (20 мл) перемешивали под воздействием микроволнового излучения при 120°C в течение 2 ч. Такую же реакцию с применением таких же количеств проводили в общей сложности 2 раза. Реакционные смеси объединяли, нерастворимый материал отфильтровывали, добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан). Полученный первичный очищенный продукт на основе указанного в заголовке соединения подвергали операции перекристаллизации с помощью этанола/воды при 60°C с получением указанного в заголовке соединения (0,52 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,10-7,23 (1H, m), 7,24-7,41 (3H, m), 7,76 (2H, s), 7,83-7,94 (1H, m), 8,43 (2H, s), 10,76 (1H, s).
[0456]
Пример 18
3-Бром-N-(2,4-дифтор-3-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илэтинил)фенил)-5-метилбензолсульфонамид
3-Бром-5-метилбензол-1-сульфонилхлорид (83 мг) добавляли к раствору 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-2,4-дифторанилина (83 мг) в пиридине (2 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли метанол при 0°C, и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде первичного очищенного продукта. Полученный первичный очищенный продукт на основе указанного в заголовке соединения кристаллизировали с помощью этилацетата и собирали с помощью фильтрации с получением указанного в заголовке соединения (36 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,37 (3H, s), 7,13-7,37 (2H, m), 7,53 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,76 (1H, s), 8,22 (1H, d, J=1,3 Гц), 8,53 (1H, d, J=1,3 Гц), 8,67 (1H, d, J=1,9 Гц), 10,44 (1H, s), 13,98 (1H, s).
[0457]
Пример 19
N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-5-хлор-2-метилбензолсульфонамид
a) 5-Хлор-N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)-2-метилбензолсульфонамид
5-Хлор-2-метилбензолсульфонилхлорид (920 мг) добавляли к раствору 3-этинил-2,4-дифторанилина (596 мг) в пиридине (12 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) и промывали IPE/гексаном с получением указанного в заголовке соединения (340 мг). Осадок, полученный из исходного раствора, собирали с помощью фильтрации с дальнейшим получением указанного в заголовке соединения (178 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,55 (3H, s), 4,84 (1H, s), 7,12-7,23 (1H, m), 7,31 (1H, td, J=8,9, 6,0 Гц), 7,43-7,52 (1H, m), 7,62-7,71 (2H, m), 10,08-10,82 (1H, m).
[0458]
b) N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-5-хлор-2-метилбензолсульфонамид
Смесь 5-хлор-N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)-2-метилбензолсульфонамида (100 мг), 5-йодпиримидин-2-амина (78 мг), дихлор-бис(трициклогексилфосфин)палладия(II) (14 мг), карбоната цезия (381 мг) и DMSO (2 мл) перемешивали под воздействием микроволнового излучения при 120°C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат разбавляли водой, и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) и промывали этилацетатом/гексаном с получением указанного в заголовке соединения (40 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,57 (3H, s), 7,15-7,23 (1H, m), 7,23-7,34 (3H, m), 7,48 (1H, d, J=8,0 Гц), 7,60-7,70 (2H, m), 8,43 (2H, s), 10,55 (1H, s).
[0459]
Пример 20
2,3,5-Трихлор-N-(2,4-дифтор-3-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илэтинил)фенил)бензолсульфонамид
a) 2,3,5-Трихлорбензол-1-сульфонилхлорид
Тионилхлорид (1 мл) добавляли по каплям в воду (5 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение ночи, обеспечивая при этом нагревание до комнатной температуры. Добавляли хлорид меди(I) (9,9 мг), и смесь охлаждали до 0°C с получением раствора A. По каплям добавляли раствор нитрита натрия (76 мг) в воде (1 мл) к смеси 2,3,5-трихлоранилина (196 мг) и концентрированной хлористоводородной кислоты (2 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. с получением смеси B. Надосадочную жидкость из смеси B добавляли к раствору A при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч., и осадок собирали с помощью фильтрации, промывали водой и высушивали при пониженном давлении с получением первичного очищенного продукта на основе указанного в заголовке соединения (141 мг). Продукт применяли в реакции на следующей стадии без дополнительной очистки.
[0460]
b) 2,3,5-Трихлор-N-(2,4-дифтор-3-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илэтинил)фенил)бензолсульфонамид
В раствор 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-2,4-дифторанилина (108 мг) в пиридине (1,62 мл) добавляли 2,3,5-трихлорбензол-1-сульфонилхлорид (140 мг) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли метанол (1 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) и промывали этилацетатом/гексаном с получением указанного в заголовке соединения (102 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,17-7,40 (2H, m), 7,87 (1H, d, J=2,6 Гц), 8,21-8,26 (2H, m), 8,54 (1H, d, J=2,1 Гц), 8,68 (1H, d, J=2,1 Гц), 10,96 (1H, brs), 13,98 (1H, s).
[0461]
Пример 21
N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-5-хлор-2-(дифторметокси)бензолсульфонамид
В раствор 5-((3-амино-2,6-дифторфенил)этинил)-N-(4-метоксибензил)пиримидин-2-амина (70 мг) в пиридине (2 мл) добавляли 5-хлор-2-(дифторметокси)бензол-1-сульфонилхлорид (52,9 мг) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали с получением остатка. К остатку добавляли TFA (2 мл), и смесь перемешивали при 70°C в течение 2 ч. Реакционную смесь подвергали нейтрализации с помощью насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия при 0°C, и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) и промывали этанолом с получением указанного в заголовке соединения (22 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,00-7,53 (6H, m), 7,72-7,86 (2H, m), 8,43 (2H, s), 10,51 (1H, s).
[0462]
Пример 22
TFA-соль 2,5-дихлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-(((2R)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)бензолсульфонамида
Смесь 2,5-дихлор-N-(3-((2-хлорпиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)бензолсульфонамида (28 мг), D-аланинола (9 мг), DIPEA (0,031 мл) и DMSO (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищали с помощью HPLC (C18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% TFA-содержащая система)). Фракции, содержащие целевой продукт, собирали и концентрировали путем продувания воздухом при 60°C с получением указанного в заголовке соединения (21,4 мг).
[0463]
Пример 23
2,3,5,6-Тетрахлор-N-(2,4-дифтор-3-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илэтинил)фенил)бензолсульфонамид
a) 2,3,5,6-Тетрахлорбензол-1-сульфонилхлорид
Тионилхлорид (1 мл) добавляли по каплям в воду (5 мл) при 0°C. Смесь перемешивали в течение ночи, обеспечивая при этом нагревание до комнатной температуры. Добавляли хлорид меди(I) (9,9 мг), и смесь охлаждали до 0°C с получением раствора A. Раствор нитрита натрия (76 мг) в воде (1 мл) добавляли по каплям к смеси 2,3,5,6-тетрахлоранилина (231 мг) и концентрированной хлористоводородной кислоты (2 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин. с получением смеси B. Надосадочную жидкость из смеси B добавляли к раствору A при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч., и осадок собирали с помощью фильтрации и промывали водой с получением первичного очищенного продукта на основе указанного в заголовке соединения (196 мг). Продукт применяли в реакции на следующей стадии без дополнительной очистки.
[0464]
b) 2,3,5,6-Тетрахлор-N-(2,4-дифтор-3-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илэтинил)фенил)бензолсульфонамид
В раствор 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-2,4-дифторанилина (20 мг) в пиридине (0,30 мл) добавляли 2,3,5,6-тетрахлорбензол-1-сульфонилхлорид (46,5 мг) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли 2,3,5,6-тетрахлорбензол-1-сульфонилхлорид (46,5 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли метанол (1 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. и концентрировали с получением остатка. Такую же реакцию с применением таких же количеств проводили в общей сложности 2 раза. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) и промывали этилацетатом/гексаном с получением указанного в заголовке соединения (21,1 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,16-7,41 (2H, m), 8,22 (1H, d, J=1,3 Гц), 8,43 (1H, s), 8,54 (1H, d, J=1,9 Гц), 8,67 (1H, d, J=1,9 Гц), 11,10 (1H, brs), 13,97 (1H, s).
[0465]
Пример 24
TFA-соль 5-бром-N-(2,4-дифтор-3-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илэтинил)фенил)-2-фторбензолсульфонамида
Раствор 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-2,4-дифторанилина (22 мг) в пиридине (0,6 мл) добавляли к раствору 5-бром-2-фторбензол-1-сульфонилхлорида (24 мг) в THF (0,2 мл) при -15°C. Смесь перемешивали при температуре от -15°C до 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, добавляли воду, и смесь перемешивали в течение 2 мин. Органический слой собирали и дополнительно экстрагировали этилацетатом из водного слоя. Объединенный органический слой концентрировали путем продувания воздухом при 60°C с получением остатка. Остаток очищали с помощью HPLC (C18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% TFA-содержащая система)). Фракции, содержащие целевой продукт, собирали и концентрировали путем продувания воздухом при 60°C с получением указанного в заголовке соединения (11,2 мг).
[0466]
Пример 25
3,5-Дихлор-N-(2,4-дифтор-3-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илэтинил)фенил)бензолсульфонамид
3,5-Дихлорбензол-1-сульфонилхлорид (72 мг) добавляли к раствору 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-2,4-дифторанилина (80 мг) в пиридине (2 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли метанол, и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) и промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (73 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,01-7,42 (2H, m), 7,71 (2H, d, J=1,8 Гц), 8,03 (1H, t, J=1,9 Гц), 8,22 (1H, d, J=1,3 Гц), 8,54 (1H, d, J=2,0 Гц), 8,67 (1H, d, J=2,0 Гц), 10,64 (1H, s), 13,98 (1H, brs).
[0467]
Пример 26
TFA-соль 5-хлор-N-(2,4-дифтор-3-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илэтинил)фенил)-2-фторбензолсульфонамида
Раствор 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-2,4-дифторанилина (22 мг) в пиридине (0,6 мл) добавляли к раствору 5-хлор-2-фторбензол-1-сульфонилхлорида (20 мг) в THF (0,2 мл) при -15°C. Смесь перемешивали при температуре от -15°C до 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, добавляли воду, и смесь перемешивали в течение 2 мин. Органический слой собирали и дополнительно экстрагировали этилацетатом из водного слоя. Объединенный органический слой концентрировали путем продувания воздухом при 60°C с получением остатка. Остаток очищали с помощью HPLC (C18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% TFA-содержащая система)). Фракции, содержащие целевой продукт, собирали и концентрировали путем продувания воздухом при 60°C с получением указанного в заголовке соединения (11,4 мг).
[0468]
Пример 27
N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-3,5-дихлорбензолсульфонамид
3,5-Дихлорбензолсульфонилхлорид (68 мг) добавляли к раствору 5-((3-амино-2,6-дифторфенил)этинил)-N-(4-метоксибензил)пиримидин-2-амина (50 мг) в пиридине (1 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли толуолом и концентрировали с получением остатка. К остатку добавляли TFA (2 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 70°C в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали 2 раза этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью HPLC (C18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% TFA-содержащая система)). Фракции, содержащие целевой продукт, собирали, подвергали нейтрализации с помощью насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагировали 2 раза этилацетатом. Собранный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток промывали этилацетатом/IPE с получением указанного в заголовке соединения (39 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,06-7,16 (1H, m), 7,17-7,34 (3H, m), 7,66 (2H, d, J=1,9 Гц), 7,93 (1H, d, J=1,8 Гц), 8,43 (2H, s), 10,60 (1H, brs).
[0469]
Пример 28
TFA-соль 2,5-дихлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-((3-гидроксипропил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)бензолсульфонамида
Смесь 2,5-дихлор-N-(3-((2-хлорпиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)бензолсульфонамида (28 мг), 3-амино-1-пропанола (9 мг), DIPEA (0,031 мл) и DMSO (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищали с помощью HPLC (C18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% TFA-содержащая система)). Фракции, содержащие целевой продукт, собирали и концентрировали путем продувания воздухом при 60°C с получением указанного в заголовке соединения (20,7 мг).
[0470]
Пример 29
N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-5-хлор-2-цианобензолсульфонамид
a) 5-Хлор-2-цианобензол-1-сульфонилхлорид
В охлажденную льдом воду (60 мл) добавляли по каплям тионилхлорид (10 мл) в течение 1,5 ч., и смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. К данному раствору добавляли хлорид меди(I) (0,13 г) с получением раствора A. К охлажденной льдом концентрированной хлористоводородной кислоте (12 мл) добавляли 2-амино-4-хлорбензонитрил (2,0 г), и смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин. К полученной смеси добавляли по каплям раствор нитрита натрия (1,10 г) в воде (4,4 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин. Полученную смесь добавляли по каплям к раствору A при 0°C, и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч. Осадок собирали с помощью фильтрации и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения в виде первичного очищенного продукта. Полученный первичный очищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,24 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,61 (1H, dd, J=8,2, 2,3 Гц), 7,81 (1H, d, J=2,1 Гц), 7,85 (1H, d, J=8,2 Гц).
[0471]
b) N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-5-хлор-2-цианобензолсульфонамид
5-Хлор-2-цианобензол-1-сульфонилхлорид (65 мг) добавляли к раствору 5-((3-амино-2,6-дифторфенил)этинил)-N-(4-метоксибензил)пиримидин-2-амина (50 мг) в пиридине (1 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Добавляли 5-хлор-2-цианобензол-1-сульфонилхлорид (35 мг), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли толуолом и концентрировали с получением остатка. К остатку добавляли TFA (2 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 70°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали 2 раза этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток разделяли с помощью HPLC (C18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% TFA-содержащая система)). К полученной фракции добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) и промывали этилацетатом/IPE с получением указанного в заголовке соединения (10 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,12-7,39 (4H, m), 7,93-8,05 (2H, m), 8,15 (1H, d, J=8,2 Гц), 8,43 (2H, s), 10,87 (1H, brs).
[0472]
Пример 30
TFA-соль 2,5-дихлор-N-(3-((2-(этиламино)пиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)бензолсульфонамида
Смесь 2,5-дихлор-N-(3-((2-хлорпиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)бензолсульфонамида (28 мг), этиламина (5 мг), DIPEA (0,031 мл) и DMSO (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищали с помощью HPLC (C18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% TFA-содержащая система)). Фракции, содержащие целевой продукт, собирали и концентрировали путем продувания воздухом при 60°C с получением указанного в заголовке соединения (19,6 мг).
[0473]
Пример 31
N-(3-((5-Амино-6-метилпиразин-2-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-5-хлор-2-метилбензолсульфонамид
Смесь 5-хлор-N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)-2-метилбензолсульфонамида (100 мг), 5-бром-3-метилпиразин-2-амина (55 мг), дихлор-бис(трициклогексилфосфин)палладия(II) (14 мг), карбоната цезия (381 мг) и DMSO (2 мл) перемешивали под воздействием микроволнового излучения при 120°C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) и дополнительно очищали с помощью HPLC (C18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% TFA-содержащая система)). Фракции, содержащие целевой продукт, собирали, подвергали нейтрализации с помощью насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток промывали этилацетатом/IPE/гексаном с получением указанного в заголовке соединения (32 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,29 (3H, s), 2,57 (3H, s), 6,87 (2H, s), 7,13-7,33 (2H, m), 7,47 (1H, d, J=8,1 Гц), 7,58-7,68 (2H, m), 8,04 (1H, s), 10,56 (1H, s).
[0474]
Пример 32
TFA-соль 2,5-дихлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-((транс-4-гидроксициклогексил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)бензолсульфонамид
Смесь 2,5-дихлор-N-(3-((2-хлорпиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)бензолсульфонамида (28 мг), транс-4-аминоциклогексанола (14 мг), DIPEA (0,031 мл) и DMSO (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищали с помощью HPLC (C18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% TFA-содержащая система)). Фракции, содержащие целевой продукт, собирали и концентрировали путем продувания воздухом при 60°C с получением указанного в заголовке соединения (5,5 мг).
[0475]
Пример 33
3,5-Дихлор-N-(2,4-дифтор-3-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илэтинил)фенил)-2-метоксибензолсульфонамид
a) 3,5-Дихлор-2-метоксибензол-1-сульфонилхлорид
К смеси 3,5-дихлор-2-гидроксибензол-1-сульфонилхлорида (300 мг), 42% водного раствора тетрафторбората водорода (0,183 мл) и диэтилового эфира (2 мл) добавляли 0,6 M раствор (диазометил)триметилсилана/гексана (2 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч., и дополнительно добавляли 0,6 M раствор (диазометил)триметилсилана/гексана (1 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 1,5 ч., и дополнительно добавляли 0,6 M раствор (диазометил)триметилсилана/гексана (1 мл). Смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч., разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением первичного очищенного продукта на основе указанного в заголовке соединения (390 мг). Продукт применяли без дополнительной очистки на следующей стадии.
[0476]
b) 3,5-Дихлор-N-(2,4-дифтор-3-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илэтинил)фенил)-2-метоксибензолсульфонамид
В раствор 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-2,4-дифторанилина (355 мг) в пиридине (5 мл) добавляли 3,5-дихлор-2-метоксибензол-1-сульфонилхлорид (317 мг) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. К реакционной смеси добавляли метанол, и смесь концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) и дополнительно очищали с помощью HPLC (C18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% TFA-содержащая система)). Фракции, содержащие целевой продукт, собирали, подвергали нейтрализации с помощью насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Остаток промывали этилацетатом/IPE/гексаном с получением указанного в заголовке соединения (17 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,89 (3H, s), 7,13-7,26 (1H, m), 7,26-7,42 (1H, m), 7,66 (1H, d, J=2,5 Гц), 8,06 (1H, d, J=2,5 Гц), 8,22 (1H, d, J=1,3 Гц), 8,54 (1H, d, J=1,3 Гц), 8,68 (1H, d, J=2,0 Гц), 10,52 (1H, s), 13,98 (1H, s).
[0477]
Пример 34
2,5-Дихлор-N-(3-((2,4-диаминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)бензолсульфонамид
a) 5-Йодпиримидин-2,4-диамин
NIS (2,30 г) добавляли к смеси пиримидин-2,4-диамина (1,12 г), уксусной кислоты (20 мл) и метанола (20 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили с помощью насыщенного водного раствора тиосульфата натрия при 0°C и подвергали нейтрализации с помощью 8 н. водного раствора гидроксида натрия. Осадок собирали с помощью фильтрации и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения (1,85 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 6,07 (2H, s), 6,35 (2H, brs), 7,92 (1H, s).
[0478]
b) 2,5-Дихлор-N-(3-((2,4-диаминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)бензолсульфонамид
Смесь 2,5-дихлор-N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)бензолсульфонамида (100 мг), 5-йодпиримидин-2,4-диамина (98 мг), триэтиламина (1 мл), бис(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорида (14 мг), йодида меди(I) (3,7 мг) и DMF (1 мл) перемешивали под воздействием микроволнового излучения при 100°C в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали через целит, добавляли воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан и метанол/этилацетат). Полученный первичный очищенный продукт на основе указанного в заголовке соединения промывали этилацетатом/гептаном с получением указанного в заголовке соединения (64 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 6,38-6,62 (4H, m), 7,05-7,32 (2H, m), 7,70-7,77 (2H, m), 7,85 (1H, dd, J=1,8, 1,1 Гц), 7,92-7,96 (1H, m), 10,83 (1H, brs).
[0479]
Пример 35
N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-2-хлор-5-(трифторметил)бензолсульфонамид
a) 2-Хлор-5-(трифторметил)бензол-1-сульфонилхлорид
Тионилхлорид (4,48 мл) добавляли по каплям в воду (25,8 мл) при 0°C в течение 30 мин. Смесь перемешивали в течение 16 ч., обеспечивая при этом нагревание до комнатной температуры. Добавляли хлорид меди(I) (51 мг), и смесь охлаждали до 0°C с получением раствора A. Раствор нитрита натрия (388 мг) в воде (1,57 мл) добавляли по каплям к смеси 2-хлор-5-(трифторметил)анилина (1 г) и концентрированной хлористоводородной кислоты (5,11 мл) при 0°C в течение 30 мин. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. с получением смеси B. Надосадочную жидкость из смеси B добавляли к раствору A при 0°C в течение 10 мин. Смесь перемешивали при 0°C в течение 30 мин. и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (944 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,61-7,73 (2H, m), 8,13 (1H, d, J=2,3 Гц).
[0480]
b) 2-Хлор-N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)-5-(трифторметил)бензолсульфонамид
2-Хлор-5-(трифторметил)бензол-1-сульфонилхлорид (167 мг) добавляли к раствору 3-этинил-2,4-дифторанилина (77 мг) в пиридине (1,01 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде первичного очищенного продукта. К полученному первичному очищенному продукту на основе указанного в заголовке соединения добавляли метанол (2,02 мл), THF (3,6 г) и 2 М водный раствор гидроксида натрия (1,25 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (229 мг).
MS: [M-H]- 394,0.
[0481]
c) N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-2-хлор-5-(трифторметил)бензолсульфонамид
Смесь 2-хлор-N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)-5-(трифторметил)бензолсульфонамида (198 мг), 5-йодпиримидин-2-амина (166 мг), дихлор-бис(трициклогексилфосфин)палладия(II) (24,6 мг), DMSO (3,16 мл) и карбоната цезия (652 мг) перемешивали под воздействием микроволнового излучения при 120°C в течение 1,5 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, и нерастворимый материал удаляли с помощью фильтрации. Фильтрат концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) и помещали в этилацетат. Осадок собирали с помощью фильтрации и промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (60 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,13-7,23 (1H, m), 7,25-7,36 (3H, m), 7,96-8,01 (1H, m), 8,06-8,11 (2H, m), 8,42 (2H, s), 10,86 (1H, s).
[0482]
Пример 36
TFA-соль 2,5-дихлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-((2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)бензолсульфонамида
Смесь 2,5-дихлор-N-(3-((2-хлорпиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)бензолсульфонамида (28 мг), этаноламина (7 мг), DIPEA (0,031 мл) и DMSO (0,5 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь очищали с помощью HPLC (C18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% TFA-содержащая система)). Фракции, содержащие целевой продукт, собирали и концентрировали путем продувания воздухом при 60°C с получением указанного в заголовке соединения (20,5 мг).
[0483]
Пример 37
TFA-соль 2,5-дихлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-(метиламино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)бензолсульфонамида
Смесь 2,5-дихлор-N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)бензолсульфонамида (29 мг), 5-йод-N-метилпиримидин-2-амина (38 мг), карбоната цезия (104 мг), бис(трициклогексилфосфин)палладия(II) дихлорида (5,6 мг) и DMSO (0,5 мл) перемешивали под воздействием микроволнового излучения при 120°C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры осадок удаляли с помощью фильтрации, и фильтрат очищали с помощью HPLC (C18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% TFA-содержащая система)). Фракции, содержащие целевой продукт, собирали и концентрировали путем продувания воздухом при 60°C с получением указанного в заголовке соединения (11,5 мг).
[0484]
Пример 38
TFA-соль 2,3-дихлор-N-(2,4-дифтор-3-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илэтинил)фенил)бензолсульфонамида
В раствор 2,3-дихлорбензолсульфонилхлорида (22 мг) в THF (0,2 мл) добавляли раствор 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-2,4-дифторанилина (22 мг) в пиридине (0,6 мл) при -15°C. Смесь перемешивали при температуре от -15°C до 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, добавляли воду, и смесь перемешивали в течение 2 мин. Органический слой собирали и дополнительно экстрагировали этилацетатом из водного слоя. Объединенный органический слой концентрировали путем продувания воздухом при 60°C с получением остатка. Остаток очищали с помощью HPLC (C18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% TFA-содержащая система)). Фракции, содержащие целевой продукт, собирали и концентрировали путем продувания воздухом при 60°C с получением указанного в заголовке соединения (11,7 мг).
[0485]
Пример 105
5-Хлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-(изопропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-2-метилпиридин-3-сульфонамид
a) 5-Йод-N-изопропилпиримидин-2-амин
Пропан-2-амин (0,713 мл) добавляли к раствору 2-хлор-5-йодпиримидина (1,0 г), DIPEA (1,49 мл) в DMSO (10 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 70°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (815 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,12 (6H, d, J=6,6 Гц), 3,94 (1H, dt, J=7,9, 6,6 Гц), 7,24 (1H, d, J=7,9 Гц), 8,39 (2H, s).
[0486]
b) 5-Хлор-N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)-2-метилпиридин-3-сульфонамид
Смесь 3-этинил-2,4-дифторанилина (289 мг), 5-хлор-2-метилпиридин-3-сульфонилхлорида (427 мг) и пиридина (4,48 г) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли метанол (5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (420 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,72-2,77 (3H, m), 4,85 (1H, s), 7,19 (1H, td, J=8,9, 1,6 Гц), 7,35 (1H, dt, J=9,0, 5,9 Гц), 8,03 (1H, d, J=2,4 Гц), 8,78 (1H, d, J=2,4 Гц), 10,79 (1H, s).
[0487]
c) 5-Хлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-(изопропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-2-метилпиридин-3-сульфонамид
Смесь 5-хлор-N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)-2-метилпиридин-3-сульфонамида (86 мг), 5-йод-N-изопропилпиримидин-2-амина (99 мг), дихлор-бис(трициклогексилфосфин)палладия(II) (12 мг), карбоната цезия (326 мг) и DMSO (2,13 мл) перемешивали в атмосфере азота при 120°C в течение 1,5 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой/насыщенным солевым раствором и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде первичного очищенного продукта. Полученный первичный очищенный продукт на основе указанного в заголовке соединения растворяли в DMF/толуоле и подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (NH, метанол/этилацетат) с элюированием побочного продукта. Силикагель, несущий указанное в заголовке соединение, добавляли к этилацетату (10 мл), уксусной кислоте (2 мл) и воде (10 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Смесь фильтровали, и силикагель на фильтре обрабатывали 4 раза с помощью этилацетата/уксусной кислоты (3 мл/0,6 мл) с элюированием целевого продукта. Органический слой собирали из фильтрата, и органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (44,9 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,15 (6H, d, J=6,4 Гц), 2,76 (3H, s), 3,94-4,15 (1H, m), 7,14-7,36 (2H, m), 7,75 (1H, d, J=7,9 Гц), 8,05 (1H, d, J=2,4 Гц), 8,46 (2H, brs), 8,78 (1H, d, J=2,4 Гц), 10,82 (1H, s).
[0488]
Пример 106
5-Хлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-(изопропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-2-метоксипиридин-3-сульфонамид
Смесь 5-хлор-N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)-2-метоксипиридин-3-сульфонамида (100 мг), 5-йод-N-изопропилпиримидин-2-амина (95 мг), дихлор-бис(трициклогексилфосфин)палладия(II) (14 мг), карбоната цезия (363 мг) и DMSO (2 мл) перемешивали под воздействием микроволнового излучения 120°C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат разбавляли водой, и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) и промывали этанолом с получением указанного в заголовке соединения (40 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,16 (6H, d, J=6,5 Гц), 3,94 (3H, s), 4,00-4,15 (1H, m), 7,09-7,24 (1H, m), 7,31 (1H, td, J=8,9, 6,0 Гц), 7,74 (1H, d, J=7,9 Гц), 8,07 (1H, d, J=2,6 Гц), 8,47 (2H, brs), 8,52 (1H, d, J=2,5 Гц), 10,45 (1H, s).
[0489]
Пример 107
5-Хлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-((2-гидрокси-2-метилпропил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-2-метоксипиридин-3-сульфонамид
a) 1-((5-Йодпиримидин-2-ил)амино)-2-метилпропан-2-ол
1-Амино-2-метилпропан-2-ол (0,39 мл) добавляли к раствору 2-хлор-5-йодпиримидина (1,0 г), DIPEA (1,49 мл) в DMSO (10 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 70°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (1,13 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,08 (6H, s), 3,25 (2H, d, J=6,2 Гц), 4,48 (1H, s), 7,03 (1H, t, J=6,2 Гц), 8,39 (2H, s).
[0490]
b) 5-Хлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-((2-гидрокси-2-метилпропил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-2-метоксипиридин-3-сульфонамид
Смесь 5-хлор-N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)-2-метоксипиридин-3-сульфонамида (100 мг), 1-((5-йодпиримидин-2-ил)амино)-2-метилпропан-2-ола (106 мг), дихлор-бис(трициклогексилфосфин)палладия(II) (14 мг), карбоната цезия (363 мг) и DMSO (2 мл) перемешивали под воздействием микроволнового излучения при 120°C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат разбавляли водой, и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) и промывали этанолом/этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (9,3 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,10 (6H, s), 3,34 (2H, d, J=6,2 Гц), 3,93 (3H, s), 4,51 (1H, s), 7,11-7,24 (1H, m), 7,31 (1H, td, J=8,9, 6,0 Гц), 7,52 (1H, t, J=6,2 Гц), 8,06 (1H, d, J=2,6 Гц), 8,40-8,63 (3H, m), 10,45 (1H, s).
[0491]
Пример 108
5-Хлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-((1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-2-метоксипиридин-3-сульфонамид
a) 2-((5-Йодпиримидин-2-ил)амино)-2-метилпропан-1-ол
DIPEA (1,49 мл) добавляли к раствору 2-амино-2-метилпропан-1-ола (0,80 мл) и 2-хлор-5-йодпиримидина (1,0 г) в DMSO (10 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 70°C в течение 16 ч. Реакционную смесь разбавляли водой при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (215 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,27 (6H, s), 3,46 (2H, d, J=5,9 Гц), 4,84 (1H, t, J=5,9 Гц), 6,63 (1H, s), 8,40 (2H, s).
[0492]
b) 5-Хлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-((1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-2-метоксипиридин-3-сульфонамид
Смесь 5-хлор-N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)-2-метоксипиридин-3-сульфонамида (100 мг), 2-((5-йодпиримидин-2-ил)амино)-2-метилпропан-1-ола (106 мг), дихлор-бис(трициклогексилфосфин)палладия(II) (14 мг), карбоната цезия (363 мг) и DMSO (2 мл) перемешивали под воздействием микроволнового излучения при 120°C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат разбавляли водой, и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) и дополнительно очищали с помощью HPLC (C18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% TFA-содержащая система)). Фракции, содержащие целевой продукт, собирали, подвергали нейтрализации с помощью насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (15 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,31 (6H, s), 3,51 (2H, s), 3,94 (3H, s), 4,87 (1H, brs), 7,12 (1H, s), 7,14-7,25 (1H, m), 7,32 (1H, td, J=8,8, 6,0 Гц), 8,07 (1H, d, J=2,5 Гц), 8,47 (2H, s), 8,52 (1H, d, J=2,5 Гц), 10,45 (1H, s).
[0493]
Пример 109
N-(3-((3-Амино-1,2,4-триазин-6-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-5-хлор-2-метоксипиридин-3-сульфонамид
a) 6-Бром-1,2,4-триазин-3-амин
Воду (15 мл) добавляли к суспензии 3-амино-1,2,4-триазина (1,0 г) в ацетонитриле (10 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали до ее превращения в раствор. К полученному раствору добавляли NBS (2,0 г) при 0°C, и смесь перемешивали в течение 1 ч. Смеси позволяли нагреться до комнатной температуры и дополнительно перемешивали в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в 10% водный раствор карбоната натрия и экстрагировали 2 раза этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Полученный остаток промывали этанолом/IPE с получением указанного в заголовке соединения (816 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,47 (2H, brs), 8,40 (1H, s).
[0494]
b) N-(3-((3-Амино-1,2,4-триазин-6-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-5-хлор-2-метоксипиридин-3-сульфонамид
Смесь 5-хлор-N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)-2-метоксипиридин-3-сульфонамида (100 мг), 6-бром-1,2,4-триазин-3-амина (50 мг), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(II) (10 мг), йодида меди(I) (5 мг), триэтиламина (0,12 мл) и ацетонитрила (2 мл) перемешивали под воздействием микроволнового излучения при 100°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали 2 раза этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде первичного очищенного продукта. Полученный первичный очищенный продукт на основе указанного в заголовке соединения подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (NH, метанол/этилацетат) с элюированием побочного продукта. Силикагель, несущий указанное в заголовке соединение, добавляли к этилацетату (10 мл), уксусной кислоте (2 мл) и воде (10 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Смесь фильтровали, и силикагель на фильтре обрабатывали 4 раза с помощью этилацетата/уксусной кислоты (4 мл/1 мл) с элюированием целевого продукта. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали 2 раза этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Полученный остаток промывали этилацетатом/IPE с получением указанного в заголовке соединения (53 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,93 (3H, s), 7,24 (1H, td, J=8,9, 1,4 Гц), 7,40 (1H, td, J=8,9, 6,0 Гц), 7,86 (2H, brs), 8,08 (1H, d, J=2,5 Гц), 8,45 (1H, s), 8,51 (1H, d, J=2,5 Гц), 10,52 (1H, s).
[0495]
Пример 110
N-(3-((5-Амино-6-метилпиразин-2-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-5-хлор-2-метоксипиридин-3-сульфонамид
Смесь 5-хлор-N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)-2-метоксипиридин-3-сульфонамида (108 мг), 2-амино-5-бром-3-метилпиразина (54 мг), дихлор-бис(трициклогексилфосфин)палладия(II) (11 мг), карбоната цезия (290 мг) и DMSO (2 мл) перемешивали под воздействием микроволнового излучения при 120°C в течение 2 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) и дополнительно очищали с помощью HPLC (C18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% TFA-содержащая система)). Фракции, содержащие целевой продукт, собирали, подвергали нейтрализации с помощью насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия и экстрагировали 2 раза этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток промывали этилацетатом/IPE и высушивали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (63 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,30 (3H, s), 3,93 (3H, s), 6,86 (2H, s), 7,10-7,23 (1H, m), 7,32 (1H, td, J=8,9, 6,0 Гц), 8,04 (1H, s), 8,06 (1H, d, J=2,5 Гц), 8,49 (1H, d, J=2,6 Гц), 10,46 (1H, s).
[0496]
Пример 111
TFA-соль N-(2,4-дифтор-3-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илэтинил)фенил)-3,5-диметилбензолсульфонамида
В раствор 3,5-диметилбензолсульфонилхлорида (18 мг) в THF (0,2 мл) добавляли раствор 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-2,4-дифторанилина (22 мг) в пиридине (0,6 мл) при -15°C. Смесь перемешивали при температуре от -15°C до 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, добавляли воду, и смесь перемешивали в течение 2 мин. Органический слой собирали и дополнительно экстрагировали этилацетатом из водного слоя. Объединенный органический слой концентрировали путем продувания воздухом при 60°C с получением остатка. Остаток очищали с помощью HPLC (C18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% TFA-содержащая система)). Фракции, содержащие целевой продукт, собирали и концентрировали путем продувания воздухом при 60°C с получением указанного в заголовке соединения (15,2 мг).
[0497]
Пример 112
TFA-соль N-(2,4-дифтор-3-(1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-илэтинил)фенил)-2,5-диметилбензолсульфонамида
В раствор 2,5-диметилбензолсульфонилхлорида (18 мг) в THF (0,2 мл) добавляли раствор 3-((1H-пиразоло[3,4-b]пиридин-5-ил)этинил)-2,4-дифторанилина (22 мг) в пиридине (0,6 мл) при -15°C. Смесь перемешивали при температуре от -15°C до 0°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом, добавляли воду, и смесь перемешивали в течение 2 мин. Органический слой собирали и дополнительно экстрагировали этилацетатом из водного слоя. Объединенный органический слой концентрировали путем продувания воздухом при 60°C с получением остатка. Остаток очищали с помощью HPLC (C18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% TFA-содержащая система)). Фракции, содержащие целевой продукт, собирали и концентрировали путем продувания воздухом при 60°C с получением указанного в заголовке соединения (12,3 мг).
[0498]
Пример 123
N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2-фторфенил)-5-хлор-2-метоксипиридин-3-сульфонамид
a) 2-Фтор-3-[2-(триметилсилил)этинил]анилин
Йодид меди(I) (3,0 г), трифенилфосфин (8,3 г) и диизопропилэтиламин (111 мл) добавляли к раствору 3-бром-2-фторанилина (60,0 г) в толуоле (300 мл) при комнатной температуре. К смеси в атмосфере аргона добавляли триметилсилилацетилен (65,5 мл) и бис(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорид (11,5 г). Смесь нагревали в герметично закрытой пробирке в течение 5 ч. при 80°C. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом (600 мл) и фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой и насыщенным солевым раствором, и полученный органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (55,0 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0,22 (9H, s), 5,27 (2H, brs), 6,57-6,61 (1H, m), 6,76-8,86 (2H, m).
[0499]
b) 3-Этинил-2-фторанилин
1% водный раствор гидроксида калия (29,8 г) добавляли к раствору 2-фтор-3-[2-(триметилсилил)этинил]анилина (55,0 г) в метаноле (300 мл) при 0-5°C. Смесь перемешивали в течение 4 ч., обеспечивая при этом нагревание до комнатной температуры. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и разбавляли водой (400 мл). Органическое вещество экстрагировали два раза этилацетатом (400 мл). Объединенный органический слой промывали два раза водой (300 мл) и один раз насыщенным солевым раствором (300 мл). Полученный органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (35,0 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 4,32 (1H, s), 5,29 (2H, brs), 6,61-6,64 (1H, m), 6,77-8,87 (2H, m).
[0500]
c) 5-Хлор-N-(3-этинил-2-фторфенил)-2-метоксипиридин-3-сульфонамид
Смесь 3-этинил-2-фторанилина (135 мг), 5-хлор-2-метоксипиридин-3-сульфонилхлорида (290 мг) и пиридина (2,41 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли метанол (5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (225 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,91 (3H, s), 4,52 (1H, s), 7,11-7,19 (1H, m), 7,28-7,42 (2H, m), 8,06 (1H, d, J=2,6 Гц), 8,51 (1H, d, J=2,4 Гц), 10,46 (1H, s).
[0501]
d) N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2-фторфенил)-5-хлор-2-метоксипиридин-3-сульфонамид
Смесь 5-хлор-N-(3-этинил-2-фторфенил)-2-метоксипиридин-3-сульфонамида (225 мг), 5-йодпиримидин-2-амина (190 мг), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(II) (22,2 мг), йодида меди(I) (12,6 мг), триэтиламина (0,92 мл) и DMSO (2,34 мл) перемешивали под воздействием микроволнового излучения при 100°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой/насыщенным солевым раствором и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) и помещали в этилацетат. Осадок собирали с помощью фильтрации и высушивали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (121 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,93 (3H, s), 7,12-7,32 (4H, m), 7,39 (1H, t, J=6,9 Гц), 8,08 (1H, d, J=2,4 Гц), 8,42 (2H, s), 8,51 (1H, d, J=2,4 Гц), 10,48 (1H, s).
[0502]
Пример 124
N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-4-хлор-2-фторфенил)-5-хлор-2-метоксипиридин-3-сульфонамид
a) N-(4-Хлор-2-фторфенил)ацетамид
Смесь 4-хлор-2-фторанилина (50,0 г), уксусного ангидрида (52,6 г) и уксусной кислоты (500 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После подтверждения завершения реакции с помощью TLC реакционную смесь выливали в ледяную воду. Осадок собирали с помощью фильтрации, промывали водой и высушивали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения в виде первичного очищенного продукта. Полученный первичный очищенный продукт на основе указанного в заголовке соединения растворяли в этилацетате, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия, водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (62,5 г).
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ 2,22 (3H, s), 7,11-7,13 (2H, m), 7,35 (1H, brs), 8,27 (1H, t, J=8,5 Гц).
[0503]
b) N-(4-Хлор-2-фтор-3-йодфенил)ацетамид
В раствор N-(4-хлор-2-фторфенил)ацетамида (20,0 г) в THF (100 мл) добавляли 2,5 M раствор н-бутиллития/гексана (85,2 мл) при -70°C, и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 2 ч. К реакционной смеси добавляли 2-йод-1,1,1-трифторэтан (21,0 мл) при такой же температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. После подтверждения завершения реакции с помощью TLC реакционную смесь гасили с помощью 3 н. хлористоводородной кислоты и экстрагировали 2 раза этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении с получением первичного очищенного продукта на основе указанного в заголовке соединения (20,0 г). Продукт применяли без дополнительной очистки на следующей стадии.
[0504]
c) 4-Хлор-2-фтор-3-йоданилин
В раствор N-(4-хлор-2-фтор-3-йодфенил)ацетамида (20,0 г) в метаноле (200 мл) добавляли концентрированную хлористоводородную кислоту (25 мл) при комнатной температуре, и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После подтверждения завершения реакции с помощью TLC реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток выливали в охлажденную воду, и pH смеси регулировали до 9-10 с помощью 3 н. водного раствора гидроксида натрия и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой высушивали над сульфатом натрия и высушивали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (12,0 г).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,80 (2H, brs), 6,70 (1H, t, J=8,8 Гц), 7,05 (1H, dd, J=8,4, 1,6 Гц).
[0505]
d) 4-Хлор-3-этинил-2-фторанилин
В раствор 4-хлор-2-фтор-3-йоданилина (5,0 г) в DMF (7,6 мл) добавляли бис(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорид (0,258 г), йодид меди(I) (0,140 г), триэтиламин (12,9 мл) и триметилсилилацетилен (3,9 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали под воздействием микроволнового излучения при 120°C в течение 20 мин. После подтверждения завершения реакции с помощью TLC реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде первичного очищенного продукта. В раствор полученного первичного очищенного продукта на основе указанного в заголовке соединения в THF (75 мл) добавляли 1 М раствор TBAF/THF (25 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. После подтверждения завершения реакции с помощью TLC реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения в виде первичного очищенного продукта. Такую же реакцию проводили в общей сложности 6 раз, и объединенные первичные очищенные продукты на основе указанного в заголовке соединения промывали н-пентаном с получением указанного в заголовке соединения (10,0 г).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,57 (1H, s), 3,76 (2H, brs), 6,70 (1H, t, J=8,8 Гц), 6,99 (1H, dd, J=8,8, 1,5 Гц).
[0506]
e) 5-Хлор-N-(4-хлор-3-этинил-2-фторфенил)-2-метоксипиридин-3-сульфонамид
В раствор 4-хлор-3-этинил-2-фторанилина (100 мг) в пиридине (1 мл) добавляли раствор 5-хлор-2-метоксипиридин-3-сульфонилхлорида (185 мг) в THF (0,1 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением первичного очищенного продукта на основе указанного в заголовке соединения (164 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,90 (3H, s), 4,93 (1H, d, J=0,7 Гц), 7,29-7,44 (2H, m), 8,09 (1H, d, J=2,6 Гц), 8,52 (1H, d, J=2,5 Гц), 10,59 (1H, s).
[0507]
f) N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-4-хлор-2-фторфенил)-5-хлор-2-метоксипиридин-3-сульфонамид
Смесь 5-хлор-N-(4-хлор-3-этинил-2-фторфенил)-2-метоксипиридин-3-сульфонамида (88 мг), 5-йодпиримидин-2-амина (67 мг), дихлор-бис(трициклогексилфосфин)палладия(II) (12 мг), карбоната цезия (233 мг) и DMSO (2 мл) перемешивали под воздействием микроволнового излучения при 130°C в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде первичного очищенного продукта. Полученный первичный очищенный продукт на основе указанного в заголовке соединения подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (NH, метанол/этилацетат) с элюированием побочного продукта. Силикагель, несущий указанное в заголовке соединение, добавляли к этилацетату (10 мл), уксусной кислоте (2 мл) и воде (10 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Смесь фильтровали, и силикагель на фильтре обрабатывали 4 раза с помощью этилацетата/уксусной кислоты (4 мл/1 мл) с элюированием целевого продукта. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали 2 раза этилацетатом. К полученному остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали 2 раза этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Полученный остаток промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (55 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,92 (3H, s), 7,26-7,36 (3H, m), 7,37-7,44 (1H, m), 8,10 (1H, d, J=2,6 Гц), 8,44 (2H, s), 8,52 (1H, d, J=2,5 Гц), 10,61 (1H, s).
[0508]
Пример 125
N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2-хлор-4-фторфенил)-5-хлор-2-метоксипиридин-3-сульфонамид
a) 1-Хлор-3-фтор-2-йодбензол
В раствор 1-хлор-3-фторбензола (20,0 г) в THF (100 мл) добавляли 2,5 М раствор н-бутиллития/гексана (79,7 мл) при -78°C, и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч. К реакционной смеси добавляли раствор йода (46,6 г) в THF (100 мл) при такой же температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После подтверждения завершения реакции с помощью TLC реакционную смесь гасили с помощью воды и экстрагировали 2 раза этилацетатом. Объединенный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением первичного очищенного продукта на основе указанного в заголовке соединения (20,0 г). Продукт применяли без дополнительной очистки на следующей стадии.
[0509]
b) 2-Хлор-4-фтор-3-йод-1-нитробензол
В раствор 1-хлор-3-фтор-2-йодбензола (15,0 г) в концентрированной серной кислоте (75 мл) добавляли концентрированную азотную кислоту (5,1 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. После подтверждения завершения реакции с помощью TLC реакционную смесь выливали в охлажденную льдом воду и экстрагировали 3 раза этилацетатом. Объединенный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением первичного очищенного продукта на основе указанного в заголовке соединения (15,0 г). Продукт применяли без дополнительной очистки на следующей стадии.
[0510]
c) 2-Хлор-4-фтор-3-йоданилин
К перемешиваемому раствору 2-хлор-4-фтор-3-йод-1-нитробензола (15,0 г) в концентрированный хлористоводородной кислоте/этаноле (120 мл, 1:7) добавляли железо (8,33 г) при 50°C, и смесь нагревали с обратным холодильником в течение 2 ч. После подтверждения завершения реакции с помощью TLC реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в воде, доводили pH до 8-9 с помощью 1 н. водного раствора гидроксида натрия и экстрагировали 2 раза этилацетатом. Объединенный органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (5,0 г).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 4,07 (2H, brs), 6,73 (1H, dd, J=9,0, 5,0 Гц), 6,84 (1H, dd, J=9,0, 7,0 Гц).
[0511]
d) 2-Хлор-3-этинил-4-фторанилин
В раствор 2-хлор-4-фтор-3-йоданилина (5,0 г) в DMF (7,6 мл) добавляли бис(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорид (0,258 г), йодид меди(I) (0,140 г), триэтиламин (12,8 мл), и триметилсилилацетилен (3,9 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали под воздействием микроволнового излучения при 120°C в течение 20 мин. После подтверждения завершения реакции с помощью TLC реакционную смесь фильтровали через целит. Фильтрат концентрировали с получением указанного в заголовке соединения в виде первичного очищенного продукта. В раствор полученного первичного очищенного продукта на основе указанного в заголовке соединения в THF (75 мл) добавляли 1 М раствор TBAF/THF (25 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. После подтверждения завершения реакции с помощью TLC реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (0,690 г).
1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ 3,58 (1H, s), 3,98 (2H, brs), 6,72 (1H, dd, J=9,1, 5,1 Гц), 6,86 (1H, t, J=8,8 Гц).
[0512]
e) 5-Хлор-N-(2-хлор-3-этинил-4-фторфенил)-2-метоксипиридин-3-сульфонамид
В раствор 2-хлор-3-этинил-4-фторанилина (50 мг) в пиридине (1 мл) добавляли раствор 5-хлор-2-метоксипиридин-3-сульфонилхлорида (98 мг) в THF (0,1 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали. В раствор 2-хлор-3-этинил-4-фторанилина (50 мг) в пиридине (1 мл) добавляли раствор 5-хлор-2-метоксипиридин-3-сульфонилхлорида (98 мг) в THF (0,1 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали. Данные остатки объединяли и очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением первичного очищенного продукта на основе указанного в заголовке соединения (150 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,86 (3H, s), 4,92 (1H, d, J=0,6 Гц), 7,28-7,46 (2H, m), 8,02 (1H, d, J=2,4 Гц), 8,51 (1H, d, J=2,6 Гц), 10,44 (1H, brs).
[0513]
f) N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2-хлор-4-фторфенил)-5-хлор-2-метоксипиридин-3-сульфонамид
Смесь 5-хлор-N-(2-хлор-3-этинил-4-фторфенил)-2-метоксипиридин-3-сульфонамида (146 мг), 5-йодпиримидин-2-амина (140 мг), дихлор-бис(трициклогексилфосфин)палладия(II) (21 мг), карбоната цезия (546 мг) и DMSO (4 мл) перемешивали под воздействием микроволнового излучения при 130°C в течение 30 мин. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде первичного очищенного продукта. Полученный первичный очищенный продукт на основе указанного в заголовке соединения подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (NH, метанол/этилацетат) с элюированием побочного продукта. Силикагель, несущий указанное в заголовке соединение, добавляли к этилацетату (10 мл), уксусной кислоте (2 мл) и воде (10 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Смесь фильтровали, и силикагель на фильтре обрабатывали 4 раза с помощью этилацетата/уксусной кислоты (4 мл/1 мл) с элюированием целевого продукта. Фильтрат разбавляли водой и экстрагировали 2 раза этилацетатом. К полученному остатку добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали 2 раза этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Полученный остаток промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (60 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,90 (3H, s), 7,25-7,44 (4H, m), 8,03 (1H, d, J=2,6 Гц), 8,43 (2H, s), 8,52 (1H, d, J=2,5 Гц), 10,44 (1H, brs).
[0514]
Пример 126
N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2-хлорфенил)-5-хлор-2-метоксипиридин-3-сульфонамид
a) 2-Хлор-3-йодбензойная кислота
Раствор 3-амино-2-хлор-бензойной кислоты (20,0 г) в 20% водной серной кислоте (130 мл) охлаждали до 0°C, и раствор нитрита натрия (10,4 г) в воде (20 мл) добавляли по каплям при 0°C. Смесь перемешивали при 0°C в течение 1 ч., и по каплям добавляли раствор йодида калия (25,6 г) в воде (20 мл), поддерживая температуру на уровне 0-5°C. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи, и осадок собирали с помощью фильтрации. Полученное твердое вещество промывали 5 раз водой (60 мл) и высушивали. Полученный первичный очищенный продукт очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (20,0 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,17 (1H, t, J=7,7 Гц), 7,69 (1H, d, J=7,3 Гц), 8,10 (1H, d, J=7,2 Гц), 13,60 (1H, brs).
[0515]
b) трет-Бутил-N-(2-хлор-3-йодфенил)карбамат
DIPEA (76,3 мл) и дифенилфосфорилазид (66,3 мл) добавляли к раствору 2-хлор-3-йодбензойной кислоты (60,0 г) в трет-бутаноле (1,2 л) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч., нагревали до 110°C и перемешивали в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляли воду (50 мл), и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (400 мл), и органическое вещество экстрагировали 2 раза этилацетатом (500 мл). Полученный органический слой промывали дважды водой (500 мл) и один раз насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (55,0 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,45 (9H, s), 7,06 (1H, t, J=8,0 Гц), 7,56 (1H, d, J=8,0 Гц), 7,72 (1H, d, J=7,8 Гц), 8,78 (1H, brs).
[0516]
c) трет-Бутил-N-{2-хлор-3-[2-(триметилсилил)этинил]фенил}карбамат
Йодид меди(I) (3,0 г), трифенилфосфин (8,3 г) и диизопропилэтиламин (113 г) добавляли к раствору трет-бутил-N-(2-хлор-3-йодфенил)карбамата (112 г) в толуоле (338 мл) при комнатной температуре. К смеси в атмосфере аргона добавляли бис(трифенилфосфин)палладия(II) дихлорид (11,6 г). Добавляли триметилсилилацетилен (77,8 мл), и смесь нагревали в герметично закрытой пробирке в течение 20 ч. при 80°C. После охлаждения реакционную смесь разбавляли этилацетатом (1 л) и фильтровали через целит. Фильтрат промывали водой и насыщенным солевым раствором, и полученный органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (72,4 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0,25 (9H, s), 1,46 (9H, s), 7,28 (1H, t, J=7,9 Гц), 7,33-7,35 (1H, dd, J=1,6, 7,7 Гц), 7,61 (1H, d, J=8,0 Гц), 8,75 (1H, s).
[0517]
d) трет-Бутил-N-(2-хлор-3-этинилфенил)карбамат
В раствор гидроксида калия (39,5 г) и трет-бутил-N-{2-хлор-3-[2-(триметилсилил)этинил]фенил}карбамата (76,0 г) в метаноле (750 мл) постепенно добавляли при охлаждении льдом. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч. и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой (400 мл). Органическое вещество экстрагировали два раза этилацетатом (500 мл), и объединенный органический слой промывали 3 раза водой (500 мл) и один раз насыщенным солевым раствором (400 мл). Полученный органический слой высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (55,0 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 1,46 (9H, s), 4,57 (1H, s), 7,30 (1H, t, J=7,8 Гц), 7,38 (1H, d, J=7,4 Гц), 7,61 (1H, d, J=7,9 Гц), 8,76 (1H, brs).
[0518]
e) 2-Хлор-3-этиниланилина гидрохлорид
Смесь трет-бутил-N-(2-хлор-3-этинилфенил)карбамата (56,5 г) и раствора 4 н. хлористоводородной кислоты/1,4-диоксана (1 л) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и к остатку добавляли диэтиловый эфир (500 мл). Смесь перемешивали в течение 20 мин., и осадок собирали с помощью фильтрации и высушивали в атмосфере аргона с получением указанного в заголовке соединения (40,5 г).
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 4,41 (1H, s), 6,81 (1H, d, J=7,4 Гц), 6,88 (1H, d, J=8,1 Гц), 7,04 (1H, t, J=7,7 Гц).
[0519]
f) 5-Хлор-N-(2-хлор-3-этинилфенил)-2-метоксипиридин-3-сульфонамид
Смесь 2-хлор-3-этиниланилина гидрохлорида (188 мг), 5-хлор-2-метоксипиридин-3-сульфонилхлорида (242 мг) и пиридина (2,41 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. К реакционной смеси добавляли метанол (5 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. и концентрировали. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением первичного очищенного продукта на основе указанного в заголовке соединения (185 мг). Продукт применяли без дополнительной очистки на следующей стадии.
MS: [M+H]+ 357,0.
[0520]
g) N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2-хлорфенил)-5-хлор-2-метоксипиридин-3-сульфонамид
Смесь 5-хлор-N-(2-хлор-3-этинилфенил)-2-метоксипиридин-3-сульфонамида (185 мг), 5-йодпиримидин-2-амина (149 мг), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(II) (17,4 мг), йодида меди(I) (9,9 мг), триэтиламина (0,72 мл) и DMSO (1,83 мл) перемешивали под воздействием микроволнового излучения при 100°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли водой/насыщенным солевым раствором и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде первичного очищенного продукта. Полученный первичный очищенный продукт на основе указанного в заголовке соединения подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (NH, метанол/этилацетат) с элюированием побочного продукта. Силикагель, несущий указанное в заголовке соединение, добавляли к этилацетату (20 мл), уксусной кислоте (4 мл) и воде (20 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Смесь фильтровали, и силикагель на фильтре обрабатывали 4 раза с помощью этилацетата/уксусной кислоты (6 мл/1,2 мл) с элюированием целевого продукта. Органический слой собирали из фильтрата, и органический слой промывали водой и насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) и помещали в этилацетат/гексан, и осадок собирали с помощью фильтрации с получением указанного в заголовке соединения (31 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,88 (3H, s), 7,24 (2H, brs), 7,31-7,38 (2H, m), 7,44-7,52 (1H, m), 8,03 (1H, d, J=2,6 Гц), 8,42 (2H, s), 8,48-8,52 (1H, m), 10,37 (1H, s).
[0521]
Пример 127
3-((3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)сульфамоил)-5-хлор-2-метоксибензилацетат
a) Метил-3-бром-5-хлор-2-метоксибензоат
Смесь метил-5-хлор-2-метоксибензоата (30,0 г), NBS (32,0 г) и уксусной кислоты (160 мл) перемешивали при 80°C в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток подвергали нейтрализации с помощью насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (27,5 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,81 (3H, s), 3,87 (3H, s), 7,76 (1H, d, J=2,6 Гц), 8,05 (1H, d, J=2,6 Гц).
[0522]
b) Метил-3-(бензилтио)-5-хлор-2-метоксибензоат
Смесь метил-3-бром-5-хлор-2-метоксибензоата (26,4 г), бензилмеркаптана (12,2 мл), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (4,32 г), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (5,47 г), DIPEA (41,2 мл) и толуола (220 мл) перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 4 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой, и нерастворимый материал удаляли с помощью фильтрации. Фильтрат экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (29,1 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,75 (3H, s), 3,84 (3H, s), 4,31 (2H, s), 7,23-7,38 (3H, m), 7,39-7,45 (2H, m), 7,48 (1H, d, J=2,5 Гц), 7,56 (1H, d, J=2,5 Гц).
[0523]
c) (3-(Бензилтио)-5-хлор-2-метоксифенил)метанол
Хлорид кальция (14,2 г) растворяли в этаноле (170 мл) при комнатной температуре. К полученному раствору добавляли борогидрид натрия (9,70 г) при 0°C, и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляли раствор метил-3-(бензилтио)-5-хлор-2-метоксибензоата (23,0 г) в THF (170 мл), и смесь перемешивали на водяной бане в течение 2 ч., следя за тем, чтобы внутренняя температура не превышала 30°C. Реакционную смесь гасили при 0°C с помощью насыщенного водного раствора хлорида аммония и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением первичного очищенного продукта на основе указанного в заголовке соединения (20,3 г). Продукт применяли без дополнительной очистки на следующей стадии.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,67 (3H, s), 4,26 (2H, s), 4,50 (2H, d, J=5,0 Гц), 5,29 (1H, t, J=5,6 Гц), 7,20-7,28 (3H, m), 7,29-7,36 (2H, m), 7,38-7,42 (2H, m).
[0524]
d) 3-(Бензилтио)-5-хлор-2-метоксибензилацетат
В раствор (3-(бензилтио)-5-хлор-2-метоксифенил)метанола (20,3 г), DMAP (1,68 г) и триэтиламина (19,2 мл) в THF (160 мл) добавляли по каплям уксусный ангидрид (7,8 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 50°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (23,0 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,07 (3H, s), 3,72 (3H, s), 4,29 (2H, s), 5,04 (2H, s), 7,19-7,44 (7H, m).
[0525]
e) 5-Хлор-3-(хлорсульфонил)-2-метоксибензилацетат
В раствор 3-(бензилтио)-5-хлор-2-метоксибензилацетата (8,18 г) в уксусной кислоте (45 мл)-воде (15 мл) добавляли NCS (13,0 г) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (5,18 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,09 (3H, s), 3,83 (3H, s), 5,06 (2H, s), 7,39 (1H, d, J=2,9 Гц), 7,67 (1H, d, J=2,8 Гц).
[0526]
f) 5-Хлор-3-(N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)сульфамоил)-2-метоксибензилацетат
В раствор 3-этинил-2,4-дифторанилина (2,20 г) в пиридине (20 мл) добавляли раствор 5-хлор-3-(хлорсульфонил)-2-метоксибензилацетата (4,95 г) в THF (10 мл) при 70°C. Смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч. и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли 1 н. хлористоводородной кислотой при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением остатка. Полученный остаток промывали IPE с получением указанного в заголовке соединения (5,38 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,11 (3H, s), 3,82 (3H, s), 4,84 (1H, s), 5,14 (2H, s), 7,11-7,20 (1H, m), 7,29 (1H, td, J=8,9, 6,0 Гц), 7,64 (1H, d, J=2,7 Гц), 7,78 (1H, d, J=2,7 Гц), 10,34 (1H, s).
[0527]
g) 3-((3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)сульфамоил)-5-хлор-2-метоксибензилацетат
Смесь 5-хлор-3-(N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)сульфамоил)-2-метоксибензилацетата (300 мг), дихлор-бис(трициклогексилфосфин)палладия(II) (51,5 мг), DIPEA (2 мл), йодида меди(I) (26,6 мг), 5-йодпиримидин-2-амина (201 мг) и DMSO (3 мл) перемешивали под воздействием микроволнового излучения при 100°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением остатка. Полученный остаток промывали этилацетатом/IPE с получением указанного в заголовке соединения (258 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,09 (3H, s), 3,83 (3H, s), 5,15 (2H, s), 7,12-7,28 (2H, m), 7,30 (2H, s), 7,66 (1H, d, J=2,7 Гц), 7,78 (1H, d, J=2,7 Гц), 8,43 (2H, s), 10,34 (1H, s).
[0528]
Пример 128
3-((3-((3-Амино-1,2,4-триазин-6-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)сульфамоил)-5-хлор-2-метоксибензилацетат
Смесь 5-хлор-3-(N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)сульфамоил)-2-метоксибензилацетата (300 мг), дихлор-бис(трициклогексилфосфин)палладия(II) (51,5 мг), DIPEA (2 мл), йодида меди(I) (26,6 мг), 6-бром-1,2,4-триазин-3-амина (159 мг) и DMSO (3 мл) перемешивали под воздействием микроволнового излучения при 100°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением остатка. Полученный остаток промывали этилацетатом/IPE с получением указанного в заголовке соединения (227 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,09 (3H, s), 3,83 (3H, s), 5,15 (2H, s), 7,18-7,27 (1H, m), 7,34 (1H, td, J=8,9, 5,9 Гц), 7,67 (1H, d, J=2,7 Гц), 7,71-8,03 (3H, m), 8,45 (1H, s), 10,41 (1H, s).
[0529]
Пример 129
N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-5-хлор-3-(гидроксиметил)-2-метоксибензолсульфонамид
В раствор 3-((3-((2-аминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)сульфамоил)-5-хлор-2-метоксибензилацетата (230 мг) в метаноле (3 мл) добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч., и реакционную смесь подвергали нейтрализации с помощью 1 н. хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Полученный остаток промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (150 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,79 (3H, s), 4,60 (2H, d, J=5,8 Гц), 5,53 (1H, t, J=5,7 Гц), 7,13-7,27 (2H, m), 7,30 (2H, s), 7,56 (1H, d, J=2,7 Гц), 7,74 (1H, d, J=2,7 Гц), 8,44 (2H, s), 10,27 (1H, s).
[0530]
Пример 130
N-(3-((3-Амино-1,2,4-триазин-6-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-5-хлор-3-(гидроксиметил)-2-метоксибензолсульфонамид
В раствор 3-((3-((3-амино-1,2,4-триазин-6-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)сульфамоил)-5-хлор-2-метоксибензилацетата (205 мг) в метаноле (3 мл) добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч., и реакционную смесь подвергали нейтрализации с помощью 1 н. хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Полученный остаток промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (93 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,79 (3H, s), 4,60 (2H, d, J=5,8 Гц), 5,53 (1H, t, J=5,8 Гц), 7,18-7,27 (1H, m), 7,34 (1H, td, J=8,9, 6,0 Гц), 7,58 (1H, d, J=2,7 Гц), 7,66-8,09 (3H, m), 8,45 (1H, s), 10,34 (1H, s).
[0531]
Пример 131
N-(3-((5-Амино-6-метилпиразин-2-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-5-хлор-3-(гидроксиметил)-2-метоксибензолсульфонамид
a) 3-(N-(3-((5-Амино-6-метилпиразин-2-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)сульфамоил)-5-хлор-2-метоксибензилацетат
Смесь 5-хлор-3-(N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)сульфамоил)-2-метоксибензилацетата (200 мг), дихлор-бис(трициклогексилфосфин)палладия(II) (34,3 мг), DIPEA (2 мл), йодида меди(I) (17,7 мг), 5-бром-3-метилпиразин-2-амина (114 мг) и DMSO (2 мл) перемешивали под воздействием микроволнового излучения при 100°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (216 мг).
MS: [M+H]+ 537,0.
[0532]
b) N-(3-((5-Амино-6-метилпиразин-2-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-5-хлор-3-(гидроксиметил)-2-метоксибензолсульфонамид
В раствор 3-(N-(3-((5-амино-6-метилпиразин-2-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)сульфамоил)-5-хлор-2-метоксибензилацетата (215 мг) в метаноле (3 мл) добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч., и реакционную смесь подвергали нейтрализации с помощью 1 н. хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Полученный остаток промывали этилацетатом с получением указанного в заголовке соединения (45,6 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,30 (3H, s), 3,79 (3H, s), 4,60 (2H, d, J=5,5 Гц), 5,53 (1H, t, J=5,5 Гц), 6,87 (2H, brs), 7,11-7,35 (2H, m), 7,57 (1H, brs), 7,73 (1H, brs), 8,05 (1H, s), 10,28 (1H, s).
[0533]
Пример 136
N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-5-хлор-2-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид
a) 3-(Бензилтио)-5-хлор-2-(трифторметил)пиридин
Смесь 3-бром-5-хлор-2-(трифторметил)пиридина (804 мг), бензилмеркаптана (0,40 мл), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (142 мг), 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцена (172 мг), DIPEA (1,10 мл) и толуола (10 мл) перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали для удаления нерастворимого материала и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) и дополнительно очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (NH, гексан) с получением указанного в заголовке соединения (810 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 4,50 (2H, s), 7,21-7,46 (5H, m), 8,29 (1H, d, J=1,6 Гц), 8,55 (1H, d, J=1,8 Гц).
[0534]
b) 5-Хлор-2-(трифторметил)пиридин-3-сульфонилхлорид
NCS (1,41 г) постепенно добавляли к раствору 3-(бензилтио)-5-хлор-2-(трифторметил)пиридина (802 мг) в уксусной кислоте (10 мл)-воде (2 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч., и реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствора, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (893 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,39 (1H, dd, J=2,4, 0,6 Гц), 8,76 (1H, dd, J=2,4, 0,6 Гц).
[0535]
c) N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-5-хлор-2-(трифторметил)пиридин-3-сульфонамид
5-Хлор-2-(трифторметил)пиридин-3-сульфонилхлорид (128 мг) добавляли к раствору 5-((3-амино-2,6-дифторфенил)этинил)-N-(4-метоксибензил)пиримидин-2-амина (80 мг) в пиридине (1 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч., и дополнительно добавляли 5-хлор-2-(трифторметил)пиридин-3-сульфонилхлорид (90 мг). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч., и реакционную смесь разбавляли толуолом и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли TFA (2 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 70°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде первичного очищенного продукта. В раствор полученного первичного очищенного продукта на основе указанного в заголовке соединения в метаноле (3 мл)-THF (3 мл) добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (0,1 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Реакционную смесь выливали в воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением остатка. Полученный остаток промывали этилацетатом/IPE с получением указанного в заголовке соединения (52 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,16-7,26 (1H, m), 7,27-7,41 (3H, m), 8,43 (2H, s), 8,49 (1H, d, J=2,0 Гц), 9,10 (1H, d, J=2,1 Гц), 10,92 (1H, brs).
[0536]
Пример 137
5-Хлор-N-(3-((2-(этиламино)пиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-3-(гидроксиметил)-2-метоксибензолсульфонамид
a) 5-Хлор-3-(N-(3-((2-хлорпиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)сульфамоил)-2-метоксибензилацетат
Смесь 5-хлор-3-(N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)сульфамоил)-2-метоксибензилацетата (3,00 г), дихлор-бис(трициклогексилфосфин)палладия(II) (515 мг), DIPEA (20 мл), йодида меди(I) (266 мг), 2-хлор-5-йодпиримидина (2,18 г) и DMSO (18 мл) перемешивали под воздействием микроволнового излучения при 60°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением остатка. Полученный остаток промывали этилацетатом/IPE с получением указанного в заголовке соединения (3,37 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,09 (3H, s), 3,82 (3H, s), 5,15 (2H, s), 7,19-7,30 (1H, m), 7,37 (1H, td, J=8,9, 6,0 Гц), 7,67 (1H, d, J=2,7 Гц), 7,78 (1H, d, J=2,7 Гц), 9,03 (2H, s), 10,43 (1H, s).
[0537]
b) 5-Хлор-N-(3-((2-хлорпиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-3-(гидроксиметил)-2-метоксибензолсульфонамид
В раствор 5-хлор-3-(N-(3-((2-хлорпиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)сульфамоил)-2-метоксибензилацетата (100 мг) в THF (3 мл) добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (0,8 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч., и реакционную смесь подвергали нейтрализации с помощью 1 н. хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (89 мг).
MS: [M-H]- 498,1.
[0538]
c) 5-Хлор-N-(3-((2-(этиламино)пиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-3-(гидроксиметил)-2-метоксибензолсульфонамид
Смесь 5-хлор-N-(3-((2-хлорпиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-3-(гидроксиметил)-2-метоксибензолсульфонамида (15 мг), этиламина (4 мг), DIEPA (0,016 мл) и ацетонитрила (0,5 мл) перемешивали при 70°C в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли DMSO (0,5 мл) и разделяли посредством HPLC (C18, подвижная фаза: 10 мМ водный раствор гидрокарбоната аммония/ацетонитрил), и полученную фракцию концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (5,2 мг).
[0539]
Пример 138
5-Хлор-N-(3-((2-(циклопропиламино)пиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-3-(гидроксиметил)-2-метоксибензолсульфонамид
Смесь 5-хлор-N-(3-((2-хлорпиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-3-(гидроксиметил)-2-метоксибензолсульфонамида (15 мг), циклопропиламина (5 мг), DIEPA (0,016 мл) и ацетонитрила (0,5 мл) перемешивали при 70°C в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли DMSO (0,5 мл) и разделяли посредством HPLC (C18, подвижная фаза: 10 мМ водный раствор гидрокарбоната аммония/ацетонитрил), и полученную фракцию концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (10,3 мг).
[0540]
Пример 140
5-Хлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-(оксетан-3-иламино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-3-(гидроксиметил)-2-метоксибензолсульфонамид
Смесь 5-хлор-N-(3-((2-хлорпиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-3-(гидроксиметил)-2-метоксибензолсульфонамида (15 мг), 3-оксетанамина (7 мг), DIEPA (0,016 мл) и ацетонитрила (0,5 мл) перемешивали при 70°C в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли DMSO (0,5 мл) и разделяли посредством HPLC (C18, подвижная фаза: 10 мМ водный раствор гидрокарбоната аммония/ацетонитрил), и полученную фракцию концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (10,2 мг).
[0541]
Пример 141
5-Хлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-(тетрагидрофуран-3-иламино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-3-(гидроксиметил)-2-метоксибензолсульфонамид
Смесь 5-хлор-N-(3-((2-хлорпиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-3-(гидроксиметил)-2-метоксибензолсульфонамида (15 мг), 3-аминотетрагидрофурана (8 мг), DIEPA (0,016 мл) и ацетонитрила (0,5 мл) перемешивали при 70°C в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли DMSO (0,5 мл) и разделяли посредством HPLC (C18, подвижная фаза: 10 мМ водный раствор гидрокарбоната аммония/ацетонитрил), и полученную фракцию концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (9,9 мг).
[0542]
Пример 145
5-Хлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-((тетрагидрофуран-3-илметил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-3-(гидроксиметил)-2-метоксибензолсульфонамид
Смесь 5-хлор-N-(3-((2-хлорпиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-3-(гидроксиметил)-2-метоксибензолсульфонамида (15 мг), (тетрагидрофуран-3-ил)метанамина (9 мг), DIEPA (0,016 мл) и ацетонитрила (0,5 мл) перемешивали при 70°C в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли DMSO (0,5 мл) и разделяли посредством HPLC (C18, подвижная фаза: 10 мМ водный раствор гидрокарбоната аммония/ацетонитрил), и полученную фракцию концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (12,3 мг).
[0543]
Пример 149
5-Хлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-((2-гидроксиэтил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-3-(гидроксиметил)-2-метоксибензолсульфонамид
Смесь 5-хлор-N-(3-((2-хлорпиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-3-(гидроксиметил)-2-метоксибензолсульфонамида (15 мг), этаноламина (5 мг), DIEPA (0,016 мл) и ацетонитрила (0,5 мл) перемешивали при 70°C в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли DMSO (0,5 мл) и разделяли посредством HPLC (C18, подвижная фаза: 10 мМ водный раствор гидрокарбоната аммония/ацетонитрил), и полученную фракцию концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (6,6 мг).
[0544]
Пример 150
5-Хлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-(((2R)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-3-(гидроксиметил)-2-метоксибензолсульфонамид
Смесь 5-хлор-N-(3-((2-хлорпиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-3-(гидроксиметил)-2-метоксибензолсульфонамида (15 мг), D-аланинола (7 мг), DIEPA (0,016 мл) и ацетонитрила (0,5 мл) перемешивали при 70°C в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли DMSO (0,5 мл) и разделяли посредством HPLC (C18, подвижная фаза: 10 мМ водный раствор гидрокарбоната аммония/ацетонитрил), и полученную фракцию концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (10,6 мг).
[0545]
Пример 153
5-Хлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-((транс-4-гидроксициклогексил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-3-(гидроксиметил)-2-метоксибензолсульфонамид
Смесь 5-хлор-N-(3-((2-хлорпиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-3-(гидроксиметил)-2-метоксибензолсульфонамида (15 мг), транс-4-аминоциклогексанола (10 мг), DIEPA (0,016 мл) и ацетонитрила (0,5 мл) перемешивали при 70°C в течение 4 ч. Реакционную смесь разбавляли DMSO (0,5 мл) и разделяли посредством HPLC (C18, подвижная фаза: 10 мМ водный раствор гидрокарбоната аммония/ацетонитрил), и полученную фракцию концентрировали с получением указанного в заголовке соединения (1,2 мг).
[0546]
Пример 158
N-(3-((3-Амино-1,2,4-триазин-6-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-5-хлор-2-метилпиридин-3-сульфонамид
Смесь 5-хлор-N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)-2-метилпиридин-3-сульфонамида (103 мг), дихлор-бис(трициклогексилфосфин)палладия(II) (22 мг), DIPEA (0,84 мл), йодида меди(I) (11 мг), 6-бром-1,2,4-триазин-3-амина (68 мг) и DMSO (1,3 мл) перемешивали под воздействием микроволнового излучения при 100°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде первичного очищенного продукта. Полученный первичный очищенный продукт на основе указанного в заголовке соединения подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (NH, метанол/этилацетат) с элюированием побочного продукта. Силикагель, несущий указанное в заголовке соединение, добавляли к этилацетату (20 мл), уксусной кислоте (4 мл) и воде (20 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Смесь фильтровали, и силикагель на фильтре обрабатывали 4 раза с помощью этилацетата/уксусной кислоты (6 мл/1,2 мл) с элюированием целевого продукта. Фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Полученный остаток промывали этилацетатом/гексана с получением указанного в заголовке соединения (39,9 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,77 (3H, s), 7,20-7,46 (2H, m), 7,87 (2H, brs), 8,07 (1H, d, J=2,4 Гц), 8,44 (1H, s), 8,77 (1H, d, J=2,4 Гц), 10,88 (1H, s).
[0547]
Пример 159
N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-5-хлор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-сульфонамид
a) 2-Бром-1-(3-бром-5-хлор-2-гидроксифенил)этанон
В раствор 1-(3-бром-5-хлор-2-гидроксифенил)этанона (7,93 г) в уксусной кислоте (50 мл) добавляли бром (2 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 70°C в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и, полученный остаток промывали IPE с получением указанного в заголовке соединения (6,90 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 5,03 (2H, s), 8,03-8,07 (2H, m), 11,89 (1H, brs).
[0548]
b) 7-Бром-5-хлорбензофуран-3(2H)-он
В раствор 2-бром-1-(3-бром-5-хлор-2-гидроксифенил)этанона (6,70 г) в ацетонитриле (130 мл) добавляли карбонат калия (4,23 г) при 0°C. Смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре в течение 40 мин. Реакционную смесь подкисляли с помощью 1 н. хлористоводородной кислоты при 0°C и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток промывали IPE с получением указанного в заголовке соединения (3,41 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 4,99 (2H, s), 7,74 (1H, d, J=2,2 Гц), 8,14 (1H, d, J=2,2 Гц).
[0549]
c) 7-Бром-5-хлор-2,3-дигидробензофуран-3-ол
В раствор 7-бром-5-хлорбензофуран-3(2H)-она (3,40 г) в THF (50 мл)-метаноле (5 мл) добавляли борогидрид натрия (0,78 г) при 0°C. Смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч., и реакционную смесь гасили с помощью насыщенного водного раствора хлорида аммония при такой же температуре и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,30 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 4,35 (1H, dd, J=10,3, 3,2 Гц), 4,65 (1H, dd, J=10,3, 7,0 Гц), 5,36 (1H, td, J=6,3, 3,2 Гц), 5,87 (1H, d, J=5,9 Гц), 7,40 (1H, dd, J=2,1, 0,7 Гц), 7,57 (1H, d, J=2,1 Гц).
[0550]
d) 7-Бром-5-хлор-2,3-дигидробензофуран-3-илацетат
В раствор 7-бром-5-хлор-2,3-дигидробензофуран-3-ола (3,29 г), DMAP (322 мг) и триэтиламина (4,6 мл) в THF (35 мл) добавляли по каплям уксусный ангидрид (1,5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 60°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли водой при 0°C и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,18 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,04 (3H, s), 4,64 (1H, dd, J=11,4, 2,5 Гц), 4,74-4,83 (1H, m), 6,28 (1H, dd, J=6,7, 2,4 Гц), 7,48-7,51 (1H, m), 7,70 (1H, d, J=2,2 Гц).
[0551]
e) 7-(Бензилтио)-5-хлор-2,3-дигидробензофуран-3-илацетат
Смесь 7-бром-5-хлор-2,3-дигидробензофуран-3-илацетата (3,17 г), бензилмеркаптана (1,7 мл), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (498 мг), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (629 мг), DIPEA (4,7 мл) и толуола (30 мл) перемешивали в атмосфере азота при 90°C в течение 3 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,95 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,03 (3H, s), 4,28 (2H, s), 4,55-4,63 (1H, m), 4,68-4,77 (1H, m), 6,19 (1H, dd, J=6,6, 2,3 Гц), 7,23-7,37 (7H, m).
[0552]
f) 5-Хлор-7-(хлорсульфонил)-2,3-дигидробензофуран-3-илацетат
NCS (4,69 г) добавляли к раствору 7-(бензилтио)-5-хлор-2,3-дигидробензофуран-3-илацетата (2,94 г) в уксусной кислоте (27 мл)-воде (9 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч., и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,53 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,03 (3H, s), 4,50-4,59 (1H, m), 4,62-4,71 (1H, m), 6,17 (1H, dd, J=6,6, 2,1 Гц), 7,41-7,43 (1H, m), 7,50 (1H, d, J=2,5 Гц).
[0553]
g) 5-Хлор-7-(N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)сульфамоил)-2,3-дигидробензофуран-3-илацетат
В раствор 3-этинил-2,4-дифторанилина (1,13 г) в пиридине (15 мл) добавляли раствор 5-хлор-7-(хлорсульфонил)-2,3-дигидробензофуран-3-илацетата (2,52 г) в THF (5 мл) при 70°C. Смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч. и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли 1 н. хлористоводородной кислотой при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением остатка. Полученный остаток промывали IPE с получением указанного в заголовке соединения (2,46 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,05 (3H, s), 4,62 (1H, dd, J=11,4, 2,4 Гц), 4,70-4,79 (1H, m), 4,86 (1H, s), 6,24 (1H, dd, J=6,5, 2,3 Гц), 7,13-7,21 (1H, m), 7,30 (1H, td, J=8,9, 6,0 Гц), 7,55 (1H, d, J=2,4 Гц), 7,77-7,80 (1H, m), 10,46 (1H, s).
[0554]
h) 7-(N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)сульфамоил)-5-хлор-2,3-дигидробензофуран-3-илацетат
Смесь 5-хлор-7-(N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)сульфамоил)-2,3-дигидробензофуран-3-илацетата (290 мг), дихлор-бис(трициклогексилфосфин)палладия(II) (50,0 мг), DIPEA (2 мл), йодида меди(I) (25,8 мг), 5-йодпиримидин-2-амина (195 мг) и DMSO (3 мл) перемешивали под воздействием микроволнового излучения при 100°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (254 мг).
MS: [M-H]- 519,1.
[0555]
i) N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-5-хлор-3-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-сульфонамид
В раствор 7-(N-(3-((2-аминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)сульфамоил)-5-хлор-2,3-дигидробензофуран-3-илацетата (253 мг) в метаноле (3 мл) добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч., и реакционную смесь подвергали нейтрализации с помощью 1 н. хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Полученный остаток промывали этилацетатом/IPE с получением указанного в заголовке соединения (137 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 4,36 (1H, dd, J=10,3, 3,1 Гц), 4,62 (1H, dd, J=10,3, 6,9 Гц), 5,28-5,38 (1H, m), 5,94 (1H, d, J=5,6 Гц), 7,13-7,27 (2H, m), 7,30 (2H, s), 7,47 (1H, d, J=2,2 Гц), 7,68 (1H, d, J=1,9 Гц), 8,44 (2H, s), 10,37 (1H, s).
[0556]
Пример 162
N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-5-хлор-2-(дифторметокси)пиридин-3-сульфонамид
a) 3-Амино-5-хлорпиридин-2-ол
Смесь 5-хлор-3-нитропиридин-2-ола (30,0 г), железа (14,5 г), хлорида аммония (46,5 г) и этанола/воды (300 мл, 3/1, об./об.) перемешивали при 90°C в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали, и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (20,0 г).
MS: [M+H]+ 145,3.
[0557]
b) трет-Бутил-5-хлор-2-гидроксипиридин-3-илкарбамат
Смесь 3-амино-5-хлорпиридин-2-ола (20,0 г), ди-трет-бутилдикарбоната (33,4 г), DMAP (848 мг), триэтиламина (14,0 г) и DCM (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/петролейный эфир) с получением указанного в заголовке соединения (9,50 г).
MS: [M+Na]+ 267,1.
[0558]
c) трет-Бутил-5-хлор-2-(дифторметокси)пиридин-3-илкарбамат
Смесь трет-бутил-5-хлор-2-гидроксипиридин-3-илкарбамата (22,0 г), 2-хлор-2,2-дифторуксусной кислоты (16,4 г), карбоната калия (37,3 г) и DMF (200 мл) перемешивали при 50°C в течение ночи. Реакционную смесь гасили водой и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом натрия и концентрировали с получением первичного очищенного продукта на основе указанного в заголовке соединения (18,0 г). Продукт применяли без дополнительной очистки на следующей стадии.
MS: [M+H]+ 295,2.
[0559]
d) 5-Хлор-2-(дифторметокси)пиридин-3-амин
Смесь трет-бутил-5-хлор-2-(дифторметокси)пиридин-3-илкарбамата (18,0 г), TFA (20 мл) и DCM (200 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток разделяли с помощью HPLC (C18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил) и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (2,61 г).
MS: [M+H]+ 194,6.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ5,66 (2H, brs), 7,09 (1H, d, J=2,4 Гц), 7,39 (1H, d, J=2,4 Гц), 7,60 (1H, t, J=51,2 Гц).
13C ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 114,90 (t, J=253,0 Гц), 120,27, 127,15, 129,18, 134,09, 144,70.
[0560]
e) 3-(Бензилтио)-5-хлор-2-(дифторметокси)пиридин
Пентилнитрит (0,293 мл) добавляли по каплям в раствор 5-хлор-2-(дифторметокси)пиридин-3-амина (195 мг) и 1,2-дибензилдисульфида (296 мг) в ацетонитриле (2,1 мл) при 80°C. Смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением первичного очищенного продукта на основе указанного в заголовке соединения (109 мг). Продукт применяли без дополнительной очистки на следующей стадии.
MS: [M+H]+ 302,0.
[0561]
f) 5-Хлор-2-(дифторметокси)пиридин-3-сульфонилхлорид
NCS (289 мг) добавляли к раствору 3-(бензилтио)-5-хлор-2-(дифторметокси)пиридина (109 мг) в уксусной кислоте (0,62 мл)-воде (0,20 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, и реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением первичного очищенного продукта на основе указанного в заголовке соединения (58 мг). Продукт применяли без дополнительной очистки на следующей стадии.
[0562]
g) 5-Хлор-2-(дифторметокси)-N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)пиридин-3-сульфонамид
5-Хлор-2-(дифторметокси)пиридин-3-сульфонилхлорид (58 мг) добавляли к раствору 3-этинил-2,4-дифторанилина (32 мг) в пиридине (0,50 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении выходных дней. К реакционной смеси добавляли метанол (2 мл), и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением первичного очищенного продукта на основе указанного в заголовке соединения (52 мг). Продукт применяли без дополнительной очистки на следующей стадии.
MS: [M-H]- 393,1.
[0563]
h) N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-5-хлор-2-(дифторметокси)пиридин-3-сульфонамид
Смесь бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(II) (4,5 мг), 5-хлор-2-(дифторметокси)-N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)пиридин-3-сульфонамида (53 мг), 5-йодпиримидин-2-амина (39 мг), триэтиламина (0,19 мл) и йодида меди(I) (2,6 мг) в DMSO (0,48 мл) перемешивали под воздействием микроволнового излучения при 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором. Полученный органический слой высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения в виде первичного очищенного продукта. Полученный первичный очищенный продукт на основе указанного в заголовке соединения подвергали колоночной хроматографии на силикагеле (NH, метанол/этилацетат) с элюированием побочного продукта. Силикагель, несущий указанное в заголовке соединение, добавляли к этилацетату (20 мл), уксусной кислоте (4 мл) и воде (20 мл), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 10 мин. Смесь фильтровали, и силикагель на фильтре обрабатывали 4 раза с помощью этилацетата/уксусной кислоты (6 мл/1,2 мл) с элюированием целевого продукта. Фильтрат разбавляли этилацетатом и промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали. Полученный первичный очищенный продукт на основе указанного в заголовке соединения разделяли с помощью HPLC (C18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% TFA-содержащая система)). К полученной фракции добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (26,8 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,13-7,22 (1H, m), 7,26-7,40 (3H, m), 7,49-8,00 (1H, m), 8,29 (1H, d, J=2,4 Гц), 8,43 (2H, s), 8,62 (1H, d, J=2,1 Гц), 10,75 (1H, s).
[0564]
Пример 163
5-Хлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-2-метилпиридин-3-сульфонамид
a) 5-Йод-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амин
В раствор 2-хлор-5-йодпиримидина (100 мг) в 2-метоксиэтаноле (3 мл) добавляли 1-метил-1H-пиразол-4-амин (53 мг) и TFA (0,064 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 100°C в течение 16 ч. Реакционную смесь подвергали нейтрализации с помощью насыщенного водного раствора гидрокарбоната натрия при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (74 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,79 (3H, s), 7,44 (1H, s), 7,83 (1H, s), 8,55 (2H, s), 9,61 (1H, s).
[0565]
b) 5-Хлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-((1-метил-1H-пиразол-4-ил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-2-метилпиридин-3-сульфонамид
Смесь 5-хлор-N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)-2-метилпиридин-3-сульфонамида (77 мг), 5-йод-N-(1-метил-1H-пиразол-4-ил)пиримидин-2-амина (74 мг), бис(трициклогексилфосфин)палладия(II) дихлорида (11 мг), карбоната цезия (291 мг) и DMSO (2 мл) перемешивали при 120°C в течение 16 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь фильтровали через целит, и фильтрат разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением остатка. Полученный остаток промывали этилацетатом/гептаном с получением указанного в заголовке соединения (28 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,77 (3H, s), 3,82 (3H, s), 7,15-7,27 (1H, m), 7,33 (1H, td, J=8,9, 5,9 Гц), 7,51 (1H, d, J=0,7 Гц), 7,91 (1H, s), 8,06 (1H, d, J=2,4 Гц), 8,60 (2H, s), 8,78 (1H, d, J=2,4 Гц), 10,02 (1H, s), 10,84 (1H, brs).
[0566]
Пример 165
N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-3,6-дихлоримидазо[1,2-a]пиридин-8-сульфонамид
a) 8-бром-6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин
Смесь 3-бром-5-хлор-2-пиридинамина (5,0 г), диэтилацеталя бромацетальдегида (7,3 мл), моногидрата п-толуолсульфоновой кислоты (498 мг) и этанола (20 мл) перемешивали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением остатка. Полученный остаток промывали этилацетатом/IPE с получением указанного в заголовке соединения (4,71 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,68 (1H, d, J=1,2 Гц), 7,75 (1H, d, J=1,8 Гц), 8,06 (1H, d, J=1,2 Гц), 8,91 (1H, d, J=1,8 Гц).
[0567]
b) 8-(Бензилтио)-6-хлоримидазо[1,2-a]пиридин
Смесь 8-бром-6-хлоримидазо[1,2-a]пиридина (2,50 г), бензилмеркаптана (1,40 мл), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (248 мг), 1,1’-бис(дифенилфосфино)ферроцена (298 мг), DIPEA (3,8 мл) и толуола (20 мл) перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 2 ч. Реакционную смесь фильтровали для удаления нерастворимого материала и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (3,01 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 4,47 (2H, s), 7,13 (1H, d, J=1,8 Гц), 7,22-7,39 (3H, m), 7,39-7,47 (2H, m), 7,59 (1H, d, J=1,1 Гц), 7,93 (1H, d, J=1,2 Гц), 8,64 (1H, d, J=1,9 Гц).
[0568]
c) 3,6-Дихлоримидазо[1,2-a]пиридин-8-сульфоновая кислота
К смеси 8-(бензилтио)-6-хлоримидазо[1,2-a]пиридина (1,50 г), уксусной кислоты (15 мл) и воды (5 мл) постепенно добавляли NCS (3,0 г) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток разбавляли водой/этилацетатом. Осадок собирали с помощью фильтрации, промывали водой и этилацетатом и высушивали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (438 мг).
MS: [M+H]+ 266,9.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,01 (1H, d, J=1,8 Гц), 8,40 (1H, s), 9,08 (1H, d, J=1,9 Гц).
[0569]
d) 3,6-Дихлоримидазо[1,2-a]пиридин-8-сульфонилхлорид
Смесь 3,6-дихлоримидазо[1,2-a]пиридин-8-сульфоновой кислоты (250 мг), DMF (0,3 мл) и тионилхлорида (3 мл) нагревали с обратным холодильником в течение 4 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (135 мг).
MS: [M+H]+ 284,9.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,05 (1H, d, J=1,9 Гц), 8,47 (1H, s), 9,13 (1H, d, J=1,9 Гц).
[0570]
e) N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-3,6-дихлоримидазо[1,2-a]пиридин-8-сульфонамид
В раствор 5-((3-амино-2,6-дифторфенил)этинил)-N-(4-метоксибензил)пиримидин-2-амина (98 мг) в пиридине (3 мл) добавляли раствор 3,6-дихлоримидазо[1,2-a]пиридин-8-сульфонилхлорида (124 мг) в THF (0,5 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 3 дней. Реакционную смесь разбавляли толуолом и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли TFA (2 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 70°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия. Осадок собирали с помощью фильтрации и промывали водой с получением указанного в заголовке соединения в виде первичного очищенного продукта. Полученный первичный очищенный продукт на основе указанного в заголовке соединения очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением остатка. Полученный остаток промывали этилацетатом/IPE и высушивали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (64 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,06-7,16 (1H, m), 7,22 (1H, td, J=8,8, 6,0 Гц), 7,29 (2H, s), 7,74 (1H, d, J=1,9 Гц), 7,93 (1H, s), 8,42 (2H, s), 8,95 (1H, d, J=1,9 Гц), 10,66 (1H, brs).
[0571]
Пример 168
5-Хлор-N-(3-((3-(циклопропиламино)-1,2,4-триазин-6-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-3-(гидроксиметил)-2-метоксибензолсульфонамид
a) 5-Хлор-3-(N-(3-((3-хлор-1,2,4-триазин-6-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)сульфамоил)-2-метоксибензилацетат
В раствор 3-((3-((3-амино-1,2,4-триазин-6-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)сульфамоил)-5-хлор-2-метоксибензилацетата (1,80 г) и хлорида меди(II) (0,92 г) в DMF (5 мл)-ацетонитриле (20 мл) добавляли по каплям амилнитрит (1,5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 50°C в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при комнатной температуре, и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением остатка. Полученный остаток промывали этилацетатом/IPE с получением указанного в заголовке соединения (1,01 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,10 (3H, s), 3,82 (3H, s), 5,15 (2H, s), 7,25-7,35 (1H, m), 7,45 (1H, td, J=8,9, 6,0 Гц), 7,69 (1H, d, J=2,7 Гц), 7,79 (1H, d, J=2,7 Гц), 9,11 (1H, s), 10,50 (1H, s).
[0572]
b) 5-Хлор-N-(3-((3-(циклопропиламино)-1,2,4-триазин-6-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-3-(гидроксиметил)-2-метоксибензолсульфонамид
Смесь 5-хлор-3-(N-(3-((3-хлор-1,2,4-триазин-6-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)сульфамоил)-2-метоксибензилацетата (250 мг), циклопропиламина (53 мг), DIEPA (0,16 мл) и ацетонитрила (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле (3 мл), и к полученному раствору добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин., и реакционную смесь подвергали нейтрализации с помощью 1 н. хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Полученный остаток промывали этилацетатом/IPE с получением указанного в заголовке соединения (207 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 0,52-0,63 (2H, m), 0,77 (2H, d, J=5,1 Гц), 2,69-3,00 (1H, m), 3,79 (3H, s), 4,60 (2H, d, J=5,7 Гц), 5,54 (1H, t, J=5,7 Гц), 7,18-7,27 (1H, m), 7,34 (1H, td, J=8,9, 6,0 Гц), 7,58 (1H, d, J=2,8 Гц), 7,74 (1H, d, J=2,8 Гц), 8,22-9,03 (2H, m), 10,35 (1H, s).
[0573]
Пример 171
N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-5-хлор-2-(метиламино)пиридин-3-сульфонамид
a) 2,5-Дихлорпиридин-3-сульфонилхлорид
Тионилхлорид (8,75 мл) добавляли по каплям в воду (50,4 мл) при 0°C на протяжении 30 мин. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч. К реакционной смеси добавляли хлорид меди(I) (99 мг) при комнатной температуре, и смесь охлаждали до 0°C с получением реакционной смеси A. Раствор нитрита натрия (759 мг) в воде (3,06 мл) добавляли по каплям к смеси 2,5-дихлорпиридин-3-амина (1,63 г) и концентрированной хлористоводородной кислоты (10 мл) при 0°C на протяжении 30 мин. Смесь перемешивали при такой же температуре в течение 10 мин. с получением смеси B. Смесь B добавляли по каплям к вышеуказанной реакционной смеси A при 0°C в течение 30 мин. Полученную смесь дополнительно перемешивали при такой же температуре в течение 30 мин. и осадок собирали с помощью фильтрации, промывали водой и высушивали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (1,85 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 8,18 (1H, d, J=2,6 Гц), 8,46 (1H, d, J=2,6 Гц).
[0574]
b) 2,5-Дихлор-N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)пиридин-3-сульфонамид
Смесь 2,5-дихлорпиридин-3-сульфонилхлорида (271 мг), 3-этинил-2,4-дифторанилина (153 мг) и пиридина (2,42 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. К реакционной смеси добавляли толуол (3 мл), и смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (292 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 4,85 (1H, s), 7,17 (1H, td, J=9,0, 1,2 Гц), 7,36 (1H, td, J=9,0, 6,0 Гц), 8,31 (1H, d, J=2,6 Гц), 8,79 (1H, d, J=2,4 Гц), 10,98 (1H, brs).
[0575]
c) 5-Хлор-N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)-2-(метиламино)пиридин-3-сульфонамид
Смесь 2,5-дихлор-N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)пиридин-3-сульфонамида (116 мг), 40% водного раствора метиламина (0,276 мл) и THF (2,59 мл) перемешивали под воздействием микроволнового излучения при 100°C в течение 3 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением первичного очищенного продукта на основе указанного в заголовке соединения (116 мг). Продукт применяли без дополнительной очистки на следующей стадии.
MS: [M+H]+ 358,0.
[0576]
d) N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-5-хлор-2-(метиламино)пиридин-3-сульфонамид
Смесь 5-хлор-N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)-2-(метиламино)пиридин-3-сульфонамида (114 мг), 5-йодпиримидин-2-амина (92 мг), бис(ди-трет-бутил(4-диметиламинофенил)фосфин)дихлорпалладия(II) (11 мг), йодида меди(I) (6,0 мг), триэтиламина (0,45 мл) и DMSO (1,14 мл) перемешивали при 100°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь разбавляли этилацетатом, промывали водой, насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) и помещали в DMSO/метанол. Осадок собирали с помощью фильтрации и промывали метанолом с получением указанного в заголовке соединения (46,9 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,91 (3H, d, J=4,7 Гц), 6,61-6,69 (1H, m), 7,16-7,35 (4H, m), 7,70 (1H, d, J=2,6 Гц), 8,34 (1H, d, J=2,4 Гц), 8,44 (2H, s), 10,54 (1H, s).
[0577]
Пример 173
N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-5-хлор-1-бензофуран-7-сульфонамид
a) 5-Хлор-2,3-дигидробензофуран
Смесь 2,3-дигидробензофурана (2,00 г), NCS (2,70 г), уксусной кислоты (2,0 мл) и ацетонитрила (20 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 дней. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,28 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,18 (2H, t, J=8,8 Гц), 4,54 (2H, t, J=8,7 Гц), 6,76 (1H, dd, J=8,5, 0,3 Гц), 7,10 (1H, ddt, J=8,4, 2,3, 0,8 Гц), 7,27 (1H, dt, J=2,1, 1,1 Гц).
[0578]
b) 5-Хлор-2,3-дигидробензофуран-7-сульфонилхлорид
5-Хлор-2,3-дигидробензофуран (2,22 г) добавляли к хлорсульфоновой кислоте (4 мл) при 0°C, и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь выливали в ледяную воду, и смесь экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (2,17 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 3,15 (2H, t, J=8,9 Гц), 4,55 (2H, t, J=8,8 Гц), 7,23 (1H, dt, J=2,3, 1,1 Гц), 7,27-7,32 (1H, m).
[0579]
c) 5-Хлорбензофуран-7-сульфонилхлорид
Смесь 5-хлор-2,3-дигидробензофуран-7-сульфонилхлорида (1,00 г), NBS (842 мг), бензоилпероксида (96 мг) и хлорбензола (15 мл) перемешивали при 1000°C в течение 1 ч. Реакционную смесь очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (656 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 6,95 (1H, d, J=2,2 Гц), 7,46 (1H, dd, J=2,2, 0,4 Гц), 7,71 (1H, d, J=2,3 Гц), 8,09 (1H, d, J=2,2 Гц).
[0580]
d) N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-5-хлор-1-бензофуран-7-сульфонамид
В раствор 5-((3-амино-2,6-дифторфенил)этинил)-N-(4-метоксибензил)пиримидин-2-амина (102 мг) в пиридине (3 мл) добавляли раствор 5-хлорбензофуран-7-сульфонилхлорида (100 мг) в THF (0,5 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли толуолом и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли TFA (2 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 70°C в течение 2 ч. Реакционную смесь выливали в насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением остатка. Остаток разделяли с помощью HPLC (C18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% TFA-содержащая система)). К полученной фракции добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток промывали этилацетатом/IPE и высушивали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (39 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 7,11 (1H, d, J=2,3 Гц), 7,13-7,26 (2H, m), 7,30 (2H, s), 7,56 (1H, d, J=2,1 Гц), 8,09 (1H, d, J=2,1 Гц), 8,19 (1H, d, J=2,3 Гц), 8,41 (2H, s), 10,72 (1H, s).
[0581]
Пример 174
5-Хлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-((транс-4-гидроксициклогексил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-2-метоксипиридин-3-сульфонамид
a) 5-Хлор-N-(3-((2-хлорпиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-2-метоксипиридин-3-сульфонамид
Смесь 5-хлор-N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)-2-метоксипиридин-3-сульфонамида (359 мг), дихлор-бис(трициклогексилфосфин)палладия(II) (74 мг), DIPEA (2,62 мл), йодида меди(I) (38 мг), 2-хлор-5-йодпиримидина (313 мг) и DMSO (2,84 мл) перемешивали при 60°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением первичного очищенного продукта на основе указанного в заголовке соединения (393 мг). Продукт применяли без дополнительной очистки на следующей стадии.
MS: [M+H]+ 471,0.
[0582]
b) 5-Хлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-((транс-4-гидроксициклогексил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-2-метоксипиридин-3-сульфонамид
Смесь 5-хлор-N-(3-((2-хлорпиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-2-метоксипиридин-3-сульфонамида (100 мг), транс-4-аминоциклогексанола (48,9 мг), DIPEA (0,074 мл) и ацетонитрила (1,12 мл) перемешивали при 60°C в течение 5 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток разделяли с помощью HPLC (C18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% TFA-содержащая система)). К полученной фракции добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток промывали этилацетатом/гексаном с получением указанного в заголовке соединения (64,6 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,18-1,38 (4H, m), 1,77-1,92 (4H, m), 3,34-3,45 (1H, m), 3,62-3,75 (1H, m), 3,92 (3H, s), 4,55 (1H, d, J=4,3 Гц), 7,10-7,20 (1H, m), 7,24-7,36 (1H, m), 7,73 (1H, d, J=8,1 Гц), 8,05 (1H, d, J=2,4 Гц), 8,40-8,53 (3H, m), 10,45 (1H, s).
[0583]
Пример 175
5-Хлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-(((2R)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-2-метоксипиридин-3-сульфонамид
Смесь 5-хлор-N-(3-((2-хлорпиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-2-метоксипиридин-3-сульфонамида (100 мг), (R)-2-аминопропан-1-ола (31,9 мг), DIPEA (0,074 мл) и ацетонитрила (1,11 мл) перемешивали при 60°C в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток разделяли с помощью HPLC (C18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% TFA-содержащая система)). К полученной фракции добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток промывали этилацетатом/гексаном с получением указанного в заголовке соединения (64,6 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,12 (3H, d, J=6,6 Гц), 3,46 (1H, dt, J=10,7, 5,6 Гц), 3,89-4,08 (5H, m), 4,71 (1H, t, J=5,7 Гц), 7,12-7,21 (1H, m), 7,31 (1H, td, J=8,9, 6,0 Гц), 7,55 (1H, d, J=8,1 Гц), 8,06 (1H, d, J=2,6 Гц), 8,44-8,52 (3H, m), 10,45 (1H, s).
[0584]
Пример 176
2,5-Дихлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-((транс-4-гидроксициклогексил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-3-(гидроксиметил)бензолсульфонамид
a) Этил-3-(бензилтио)-2,5-дихлорбензоат
Амилнитрит (8 мл) добавляли по каплям в раствор этил-3-амино-2,5-дихлорбензоата (5,0 г) и 1,2-дибензилдисульфида (6,32 г) в ацетонитриле (60 мл) при 70°C. Смесь перемешивали при 70°C в течение 1 ч. Такую же реакцию повторяли 4 раза в общей сложности, и реакционные смеси объединяли и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (NH, этилацетат/гексан) с получением остатка. Полученный остаток промывали гексаном с получением указанного в заголовке соединения (9,81 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,31 (3H, t, J=7,1 Гц), 4,32 (2H, q, J=7,1 Гц), 4,42 (2H, s), 7,25-7,39 (3H, m), 7,42-7,48 (2H, m), 7,57 (1H, d, J=2,4 Гц), 7,63 (1H, d, J=2,4 Гц).
[0585]
b) (3-(Бензилтио)-2,5-дихлорфенил)метанол
В раствор хлорида кальция (6,37 г) в этаноле (70 мл) добавляли борогидрид натрия (4,35 г) при 0°C, и смесь перемешивали при такой же температуре в течение 20 мин. К реакционной смеси добавляли раствор этил-3-(бензилтио)-2,5-дихлорбензоата (9,80 г) в THF (70 мл), и смесь перемешивали при 0°C в течение 10 мин. и при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь гасили с помощью насыщенного водного раствора хлорида аммония при 0°C и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением первичного очищенного продукта на основе указанного в заголовке соединения (8,42 г). Продукт применяли без дополнительной очистки на следующей стадии.
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 4,37 (2H, s), 4,52 (2H, d, J=5,8 Гц), 5,57 (1H, t, J=5,8 Гц), 7,26-7,38 (5H, m), 7,41-7,46 (2H, m).
[0586]
c) 3-(Бензилтио)-2,5-дихлорбензилацетат
В раствор (3-(бензилтио)-2,5-дихлорфенил)метанола (8,41 г), DMAP (0,687 г) и триэтиламина (8 мл) в THF (70 мл) добавляли по каплям уксусный ангидрид (3,2 мл) при комнатной температуре. Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (8,15 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,10 (3H, s), 4,39 (2H, s), 5,11 (2H, s), 7,24-7,40 (4H, m), 7,41-7,49 (3H, m).
[0587]
d) 2,5-Дихлор-3-(хлорсульфонил)бензилацетат
NCS (12,7 г) добавляли к раствору 3-(бензилтио)-2,5-дихлорбензилацетата (8,13 г) в уксусной кислоте (40 мл)-THF (10 мл)-воде (10 мл) при 0°C. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч., и реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (7,50 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,12 (3H, s), 5,14 (2H, s), 7,52 (1H, d, J=2,6 Гц), 7,85 (1H, d, J=2,8 Гц).
[0588]
e) 2,5-Дихлор-3-(N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)сульфамоил)бензилацетат
В раствор 3-этинил-2,4-дифторанилина (3,30 г) в пиридине (30 мл) добавляли раствор 2,5-дихлор-3-(хлорсульфонил)бензилацетата (7,50 г) в THF (10 мл) при 70°C. Смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч. и концентрировали при пониженном давлении. Остаток разбавляли 1 н. хлористоводородной кислотой при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением остатка. Полученный остаток промывали IPE с получением указанного в заголовке соединения (7,46 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,13 (3H, s), 4,86 (1H, s), 5,22 (2H, s), 7,13-7,22 (1H, m), 7,32 (1H, td, J=8,9, 5,9 Гц), 7,84-7,87 (1H, m), 7,88-7,91 (1H, m), 10,78 (1H, s).
[0589]
f) 2,5-Дихлор-3-(N-(3-((2-хлорпиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)сульфамоил)бензилацетат
Смесь 2,5-дихлор-3-(N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)сульфамоил)бензилацетата (1,45 г), дихлор-бис(трициклогексилфосфин)палладия(II) (246 мг), DIPEA (9 мл), йодида меди(I) (127 мг), 2-хлор-5-йодпиримидин-2-амина (1,04 г) и DMSO (10 мл) перемешивали под воздействием микроволнового излучения при 60°C в течение 1 ч. Такую же реакцию повторяли в общей сложности дважды, реакционные смеси объединяли, охлаждали до комнатной температуры, разбавляли водой и этилацетатом, и нерастворимый материал удаляли с помощью фильтрации. Фильтрат экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением остатка. Полученный остаток промывали этилацетатом/IPE с получением указанного в заголовке соединения (2,60 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,12 (3H, s), 5,23 (2H, s), 7,21-7,31 (1H, m), 7,41 (1H, td, J=8,9, 5,9 Гц), 7,86-7,93 (2H, m), 9,03 (2H, s), 10,89 (1H, s).
[0590]
g) 2,5-Дихлор-3-(N-(2,4-дифтор-3-((2-(транс-4-гидроксициклогексил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)сульфамоил)бензилацетат
Смесь 2,5-дихлор-3-(N-(3-((2-хлорпиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)сульфамоил)бензилацетата (300 мг), транс-4-аминоциклогексанола гидрохлорида (125 мг), DIPEA (0,20 мл) и THF (4 мл) перемешивали при 70°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (243 мг).
MS: [M+H]+ 625,1.
[0591]
h) 2,5-Дихлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-((транс-4-гидроксициклогексил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-3-(гидроксиметил)бензолсульфонамид
В раствор 2,5-дихлор-3-(N-(2,4-дифтор-3-((2-(транс-4-гидроксициклогексил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)сульфамоил)бензилацетата (243 мг) в метаноле (4 мл) добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (1 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч., и реакционную смесь подвергали нейтрализации с помощью 1 н. хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Полученный остаток промывали этилацетатом/IPE с получением указанного в заголовке соединения (103 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,14-1,40 (4H, m), 1,78-1,92 (4H, m), 3,35-3,47 (1H, m), 3,61-3,78 (1H, m), 4,51-4,59 (1H, m), 4,63 (2H, d, J=5,4 Гц), 5,75 (1H, t, J=5,6 Гц), 7,13-7,22 (1H, m), 7,22-7,32 (1H, m), 7,73 (1H, d, J=8,0 Гц), 7,77-7,83 (2H, m), 8,40-8,54 (2H, m), 10,72 (1H, s).
[0592]
Пример 177
2,5-Дихлор-N-(2,4-дифтор-3-((3-((транс-4-гидроксициклогексил)амино)-1,2,4-триазин-6-ил)этинил)фенил)-3-(гидроксиметил)бензолсульфонамид
a) 3-(N-(3-((3-Амино-1,2,4-триазин-6-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)сульфамоил)-2,5-дихлорбензилацетат
Смесь 2,5-дихлор-3-(N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)сульфамоил)бензилацетата (4,50 г), дихлор-бис(трициклогексилфосфин)палладия(II) (765 мг), DIPEA (27 мл), йодида меди(I) (395 мг), 6-бром-1,2,4-триазин-3-амина (2,36 г) и DMSO (30 мл) перемешивали под воздействием микроволнового излучения при 100°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом, и нерастворимый материал удаляли с помощью фильтрации. Фильтрат экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением остатка. Полученный остаток промывали этилацетатом/IPE с получением указанного в заголовке соединения (2,78 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,12 (3H, s), 5,22 (2H, s), 7,18-7,30 (1H, m), 7,37 (1H, td, J=8,9, 5,9 Гц), 7,69-8,04 (4H, m), 8,44 (1H, s), 10,86 (1H, s).
[0593]
b) 2,5-Дихлор-3-(N-(3-((3-хлор-1,2,4-триазин-6-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)сульфамоил)бензилацетат
В раствор 3-(N-(3-((3-амино-1,2,4-триазин-6-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)сульфамоил)-2,5-дихлорбензилацетата (2,45 г) и хлорида меди(II) (1,25 г) в DMF (5 мл)-ацетонитриле (20 мл) добавляли по каплям амилнитрит (1,9 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при 50°C в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением остатка. Полученный остаток промывали этилацетатом/IPE с получением указанного в заголовке соединения (1,28 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,13 (3H, s), 5,22 (2H, s), 7,31 (1H, td, J=8,9, 1,5 Гц), 7,48 (1H, td, J=9,0, 5,9 Гц), 7,88-7,93 (2H, m), 9,11 (1H, s), 10,95 (1H, brs).
[0594]
c) 2,5-Дихлор-3-(N-(2,4-дифтор-3-((3-(транс-4-гидроксициклогексил)амино)-1,2,4-триазин-6-ил)этинил)фенил)сульфамоил)бензилацетат
Смесь 2,5-дихлор-3-(N-(3-((3-хлор-1,2,4-триазин-6-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)сульфамоил)бензилацетата (300 мг), DIPEA (0,2 мл), транс-4-аминоциклогексанола гидрохлорида (125 мг) и THF (4 мл) перемешивали при 60°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (207 мг).
MS: [M+H]+ 626,0.
[0595]
d) 2,5-Дихлор-N-(2,4-дифтор-3-((3-((транс-4-гидроксициклогексил)амино)-1,2,4-триазин-6-ил)этинил)фенил)-3-(гидроксиметил)бензолсульфонамид
В раствор 2,5-дихлор-3-(N-(2,4-дифтор-3-((3-(транс-4-гидроксициклогексил)амино)-1,2,4-триазин-6-ил)этинил)фенил)сульфамоил)бензилацетата (275 мг) в метаноле (4 мл) добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч., и реакционную смесь подвергали нейтрализации с помощью 1 н. хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Полученный остаток промывали этилацетатом/IPE с получением указанного в заголовке соединения (172 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,25-1,44 (4H, m), 1,79-1,96 (4H, m), 3,37-3,48 (1H, m), 3,63-3,96 (1H, m), 4,57 (1H, brs), 4,63 (2H, d, J=4,9 Гц), 5,75 (1H, t, J=5,6 Гц), 7,20-7,28 (1H, m), 7,36 (1H, td, J=8,9, 6,0 Гц), 7,78-7,84 (2H, m), 8,04-8,67 (2H, m), 10,79 (1H, s).
[0596]
Пример 178
2,5-Дихлор-N-(2,4-дифтор-3-((3-(((2R)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)-1,2,4-триазин-6-ил)этинил)фенил)-3-(гидроксиметил)бензолсульфонамид
a) (R)-2,5-Дихлор-3-(N-(2,4-дифтор-3-((3-((1-гидроксипропан-2-ил)амино)-1,2,4-триазин-6-ил)этинил)фенил)сульфамоил)бензилацетат
Смесь 2,5-дихлор-3-(N-(3-((3-хлор-1,2,4-триазин-6-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)сульфамоил)бензилацетата (300 мг), (R)-2-аминопропан-1-ола (62 мг), DIPEA (0,2 мл) и THF (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (279 мг).
MS: [M+H]+ 586,1.
[0597]
b) 2,5-Дихлор-N-(2,4-дифтор-3-((3-(((2R)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)-1,2,4-триазин-6-ил)этинил)фенил)-3-(гидроксиметил)бензолсульфонамид
В раствор (R)-2,5-дихлор-3-(N-(2,4-дифтор-3-((3-((1-гидроксипропан-2-ил)амино)-1,2,4-триазин-6-ил)этинил)фенил)сульфамоил)бензилацетата (279 мг) в метаноле (4 мл) добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч., и реакционную смесь подвергали нейтрализации с помощью 1 н. хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Полученный остаток промывали этилацетатом/IPE с получением указанного в заголовке соединения (139 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,15-1,19 (3H, m), 3,35-3,43 (1H, m), 3,44-3,55 (1H, m), 3,87-4,31 (1H, m), 4,63 (2H, d, J=5,2 Гц), 4,77 (1H, brs), 5,75 (1H, t, J=5,6 Гц), 7,19-7,28 (1H, m), 7,36 (1H, td, J=8,9, 5,9 Гц), 7,78-7,83 (2H, m), 7,83-8,45 (1H, m), 8,47 (1H, s), 10,79 (1H, s).
[0598]
Пример 179
2,5-Дихлор-N-(2,4-дифтор-3-((3-(оксетан-3-иламино)-1,2,4-триазин-6-ил)этинил)фенил)-3-(гидроксиметил)бензолсульфонамид
a) 2,5-Дихлор-3-(N-(2,4-дифтор-3-((3-(оксетан-3-иламино)-1,2,4-триазин-6-ил)этинил)фенил)сульфамоил)бензилацетат
Смесь 2,5-дихлор-3-(N-(3-((3-хлор-1,2,4-триазин-6-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)сульфамоил)бензилацетата (300 мг), оксетан-3-амина (60 мг), DIPEA (0,2 мл) и THF (4 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (277 мг).
MS: [M+H]+ 584,0.
[0599]
b) 2,5-Дихлор-N-(2,4-дифтор-3-((3-(оксетан-3-иламино)-1,2,4-триазин-6-ил)этинил)фенил)-3-(гидроксиметил)бензолсульфонамид
В раствор 2,5-дихлор-3-(N-(2,4-дифтор-3-((3-(оксетан-3-иламино)-1,2,4-триазин-6-ил)этинил)фенил)сульфамоил)бензилацетата (277 мг) в метаноле (4 мл) добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч., и реакционную смесь подвергали нейтрализации с помощью 1 н. хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Полученный остаток промывали этилацетатом/IPE с получением указанного в заголовке соединения (175 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 4,58 (2H, t, J=6,4 Гц), 4,63 (2H, d, J=4,3 Гц), 4,81 (2H, t, J=6,0 Гц), 4,89-5,17 (1H, m), 5,75 (1H, t, J=5,3 Гц), 7,18-7,30 (1H, m), 7,38 (1H, td, J=8,9, 6,0 Гц), 7,75-7,87 (2H, m), 8,53 (1H, s), 8,80-9,52 (1H, m), 10,80 (1H, s).
[0600]
Пример 180
2,5-Дихлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-(((2R)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-3-(гидроксиметил)бензолсульфонамид
Смесь 2,5-дихлор-3-(N-(3-((2-хлорпиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)сульфамоил)бензилацетата (300 мг), (R)-2-аминопропан-1-ола (62 мг), DIPEA (0,2 мл) и THF (4 мл) перемешивали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле (4 мл), и к полученному раствору добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч., и реакционную смесь подвергали нейтрализации с помощью 1 н. хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Полученный остаток промывали этилацетатом/IPE с получением указанного в заголовке соединения (209 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,13 (3H, d, J=6,8 Гц), 3,26-3,37 (1H, m), 3,46 (1H, dt, J=10,6, 5,3 Гц), 3,95-4,08 (1H, m), 4,63 (2H, d, J=5,5 Гц), 4,72 (1H, t, J=5,6 Гц), 5,76 (1H, t, J=5,7 Гц), 7,13-7,22 (1H, m), 7,27 (1H, td, J=8,8, 5,9 Гц), 7,56 (1H, d, J=8,1 Гц), 7,77-7,83 (2H, m), 8,47 (2H, brs), 10,73 (1H, brs).
[0601]
Путем перемешивания смеси 2,5-дихлор-3-(N-(3-((2-хлорпиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)сульфамоил)бензилацетата (300 мг), (S)-2-аминопропан-1-ола (82 мг), DIPEA (0,2 мл) и THF (3 мл) при 60°C в течение 6 ч. и обработки полученной реакционной смеси таким же образом, как указано выше, получали изомер примера 180 2,5-дихлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-(((2S)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-3-(гидроксиметил)бензолсульфонамид (пример 180a; 235 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,13 (3H, d, J=6,6 Гц), 3,26-3,38 (1H, m), 3,41-3,51 (1H, m), 3,96-4,05 (1H, m), 4,63 (2H, d, J=5,2 Гц), 4,72 (1H, brs), 5,76 (1H, t, J=5,7 Гц), 7,13-7,33 (2H, m), 7,57 (1H, d, J=8,2 Гц), 7,76-7,85 (2H, m), 8,47 (2H, brs), 10,74 (1H, brs).
[0602]
Пример 181
2,5-Дихлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-(оксетан-3-иламино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-3-(гидроксиметил)бензолсульфонамид
Смесь 2,5-дихлор-3-(N-(3-((2-хлорпиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)сульфамоил)бензилацетата (300 мг), оксетан-3-амина (60 мг), DIPEA (0,2 мл) и THF (4 мл) перемешивали при 60°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли водой при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток растворяли в метаноле (4 мл), и к полученному раствору добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (1,5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч., и реакционную смесь подвергали нейтрализации с помощью 1 н. хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Полученный остаток промывали этилацетатом/IPE с получением указанного в заголовке соединения (243 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 4,53 (2H, t, J=6,4 Гц), 4,63 (2H, d, J=5,0 Гц), 4,77 (2H, t, J=6,8 Гц), 4,88-5,03 (1H, m), 5,75 (1H, t, J=5,6 Гц), 7,14-7,23 (1H, m), 7,29 (1H, td, J=8,8, 5,9 Гц), 7,77-7,80 (1H, m), 7,80-7,83 (1H, m), 8,51 (2H, s), 8,58 (1H, d, J=6,0 Гц), 10,73 (1H, s).
[0603]
Пример 182
5-Хлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-((транс-4-гидроксициклогексил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-2-(метиламино)пиридин-3-сульфонамид
a) 5-Хлор-N-(3-((2-хлорпиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-2-(метиламино)пиридин-3-сульфонамид
Смесь 5-хлор-N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)-2-(метиламино)пиридин-3-сульфонамида (321 мг), дихлор-бис(трициклогексилфосфин)палладия(II) (66 мг), DIPEA (2,35 мл), йодида меди(I) (34 мг), 2-хлор-5-йодпиримидина (280 мг) и DMSO (2,55 мл) перемешивали при 60°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли этилацетатом, промывали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением остатка. Полученный остаток промывали этилацетатом/IPE с получением указанного в заголовке соединения (256 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,91 (3H, d, J=4,5 Гц), 6,62-6,70 (1H, m), 7,23-7,31 (1H, m), 7,41 (1H, td, J=8,9, 6,0 Гц), 7,72 (1H, d, J=2,6 Гц), 8,34 (1H, d, J=2,4 Гц), 9,03 (2H, s), 10,62 (1H, brs).
[0604]
b) 5-Хлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-((транс-4-гидроксициклогексил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-2-(метиламино)пиридин-3-сульфонамид
Смесь 5-хлор-N-(3-((2-хлорпиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-2-(метиламино)пиридин-3-сульфонамида (128 мг), транс-4-аминоциклогексанола (62,7 мг), DIPEA (0,095 мл) и ацетонитрила (1,4 мл) перемешивали при 60°C в течение 8 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток разделяли с помощью HPLC (C18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% TFA-содержащая система)). К полученной фракции добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток промывали этилацетатом/гексаном с получением указанного в заголовке соединения (49,5 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,14-1,39 (4H, m), 1,75-1,93 (4H, m), 2,87 (3H, d, J=4,9 Гц), 3,28-3,46 (2H, m), 3,60-3,76 (1H, m), 4,56 (1H, d, J=4,3 Гц), 6,85 (1H, t, J=8,0 Гц), 7,10-7,23 (2H, m, J=6,2 Гц), 7,63-7,68 (2H, m), 8,07 (1H, d, J=2,6 Гц), 8,43 (2H, brs).
[0605]
Пример 183
5-Хлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-(((2R)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-2-(метиламино)пиридин-3-сульфонамид
Смесь 5-хлор-N-(3-((2-хлорпиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-2-(метиламино)пиридин-3-сульфонамида (128 мг), (R)-2-аминопропан-1-ола (40,9 мг), DIPEA (0,095 мл) и ацетонитрила (1,4 мл) перемешивали при 60°C в течение 6 ч. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, и остаток разделяли с помощью HPLC (C18, подвижная фаза: вода/ацетонитрил (0,1% TFA-содержащая система)). К полученной фракции добавляли насыщенный водный раствор гидрокарбоната натрия, и смесь экстрагировали этилацетатом. Экстракт высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток промывали этилацетатом/гексаном с получением указанного в заголовке соединения (86,7 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,12 (3H, d, J=6,6 Гц), 2,90 (3H, d, J=4,7 Гц), 3,25-3,35 (1H, m), 3,46 (1H, dt, J=10,6, 5,5 Гц), 3,94-4,07 (1H, m), 4,72 (1H, t, J=5,7 Гц), 6,82-6,91 (1H, m), 7,00-7,11 (1H, m), 7,24 (1H, td, J=9,0, 6,0 Гц), 7,53 (1H, d, J=8,1 Гц), 7,69 (1H, d, J=2,4 Гц), 8,23 (1H, d, J=2,4 Гц), 8,46 (2H, brs), 10,55 (1H, brs).
[0606]
Пример 184
5-Хлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-(((2R)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-сульфонамид
a) 5-Хлор-7-(N-(3-((2-хлорпиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)сульфамоил)-2,3-дигидробензофуран-3-илацетат
Смесь 5-хлор-7-(N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)сульфамоил)-2,3-дигидробензофуран-3-илацетата (2,44 г), дихлор-бис(трициклогексилфосфин)палладия(II) (421 мг), DIPEA (16 мл), йодида меди(I) (217 мг), 2-хлор-5-йодпиримидина (1,65 г) и DMSO (16 мл) перемешивали под воздействием микроволнового излучения при 60°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь разбавляли водой и этилацетатом, и нерастворимый материал удаляли с помощью фильтрации. Фильтрат экстрагировали этилацетатом, и полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением остатка. Полученный остаток промывали этилацетатом/IPE с получением указанного в заголовке соединения (2,33 г).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,03 (3H, s), 4,60-4,69 (1H, m), 4,71-4,81 (1H, m), 6,25 (1H, dd, J=6,4, 2,3 Гц), 7,21-7,31 (1H, m), 7,37 (1H, td, J=8,9, 6,0 Гц), 7,58 (1H, d, J=2,3 Гц), 7,80 (1H, d, J=2,1 Гц), 9,04 (2H, s), 10,56 (1H, s).
[0607]
b) 5-Хлор-7-(N-(2,4-дифтор-3-((2-(((R)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)сульфамоил)-2,3-дигидробензофуран-3-илацетат
Смесь 5-хлор-7-(N-(3-((2-хлорпиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)сульфамоил)-2,3-дигидробензофуран-3-илацетата (600 мг), (R)-2-аминопропан-1-ола (125 мг), DIPEA (0,4 мл) и THF (6 мл) перемешивали при 70°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли водой при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (628 мг).
MS: [M+H]+ 579,1.
[0608]
c) 5-Хлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-(((2R)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-сульфонамид
В раствор 5-хлор-7-(N-(2,4-дифтор-3-((2-(((R)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)сульфамоил)-2,3-дигидробензофуран-3-илацетата (628 мг) в метаноле (5 мл) добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (2,5 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч., и реакционную смесь подвергали нейтрализации с помощью 1 н. хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Полученный остаток промывали этилацетатом/IPE с получением указанного в заголовке соединения (417 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,13 (3H, d, J=6,7 Гц), 3,26-3,38 (1H, m), 3,46 (1H, dt, J=10,7, 5,5 Гц), 3,94-4,09 (1H, m), 4,36 (1H, dd, J=10,3, 3,1 Гц), 4,61 (1H, dd, J=10,3, 6,8 Гц), 4,72 (1H, t, J=5,7 Гц), 5,28-5,39 (1H, m), 5,94 (1H, d, J=5,5 Гц), 7,11-7,29 (2H, m), 7,47 (1H, d, J=2,3 Гц), 7,56 (1H, d, J=8,2 Гц), 7,68 (1H, d, J=2,0 Гц), 8,47 (2H, brs), 10,37 (1H, s).
[0609]
Пример 185
5-Хлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-((транс-4-гидроксициклогексил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-сульфонамид
a) 5-Хлор-7-(N-(2,4-дифтор-3-((2-((транс-4-гидроксициклогексил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)сульфамоил)-2,3-дигидробензофуран-3-илацетат
Смесь 5-хлор-7-(N-(3-((2-хлорпиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)сульфамоил)-2,3-дигидробензофуран-3-илацетата (600 мг), транс-4-аминоциклогексанола (192 мг), DIPEA (0,4 мл) и THF (6 мл) перемешивали при 60°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия при комнатной температуре и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (538 мг).
MS: [M+H]+ 619,1.
[0610]
b) 5-Хлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-((транс-4-гидроксициклогексил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-сульфонамид
В раствор 5-хлор-7-(N-(2,4-дифтор-3-((2-((транс-4-гидроксициклогексил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)сульфамоил)-2,3-дигидробензофуран-3-илацетата (538 мг) в метаноле (5 мл) добавляли 2 н. водный раствор гидроксида натрия (2 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при такой же температуре в течение 1 ч., и реакционную смесь подвергали нейтрализации с помощью 1 н. хлористоводородной кислоты и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Полученный остаток промывали этилацетатом/IPE с получением указанного в заголовке соединения (363 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,17-1,37 (4H, m), 1,77-1,94 (4H, m), 3,34-3,46 (1H, m), 3,64-3,77 (1H, m), 4,36 (1H, dd, J=10,2, 3,2 Гц), 4,56 (1H, d, J=4,3 Гц), 4,61 (1H, dd, J=10,3, 6,9 Гц), 5,28-5,37 (1H, m), 5,94 (1H, d, J=5,6 Гц), 7,12-7,29 (2H, m), 7,47 (1H, d, J=2,3 Гц), 7,68 (1H, d, J=2,0 Гц), 7,74 (1H, d, J=8,0 Гц), 8,46 (2H, d, J=12,2 Гц), 10,37 (1H, s).
[0611]
Пример 186
5-Хлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-(((2R)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-сульфонамид (оптический изомер, не имеющий абсолютной конфигурации кольцевого фрагмента дигидробензофурана)
5-Хлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-(((2R)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-сульфонамид (150 мг) оптически разделяли с помощью HPLC (CHIRALPAC AD, подвижная фаза: гексан/2-пропанол (450/550, об./об.)), фракцию пика, элюированного наиболее рано, концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток промывали этилацетатом/IPE и высушивали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (43,5 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,13 (3H, d, J=6,7 Гц), 3,26-3,37 (1H, m), 3,42-3,52 (1H, m), 3,94-4,09 (1H, m), 4,36 (1H, dd, J=10,3, 3,1 Гц), 4,62 (1H, dd, J=10,3, 6,9 Гц), 4,72 (1H, t, J=5,7 Гц), 5,28-5,37 (1H, m), 5,94 (1H, d, J=5,5 Гц), 7,11-7,31 (2H, m), 7,47 (1H, d, J=2,3 Гц), 7,56 (1H, d, J=8,1 Гц), 7,68 (1H, d, J=2,1 Гц), 8,47 (2H, brs), 10,37 (1H, s).
[0612]
Пример 187
5-Хлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-(((2R)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-сульфонамид (оптический изомер, не имеющий абсолютной конфигурации кольцевого фрагмента дигидробензофурана)
В ходе стадии оптического разделения, показанной в примере 186, фракцию пика, элюированного наиболее поздно, концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток промывали этилацетатом/IPE и высушивали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (60,3 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,13 (3H, d, J=6,6 Гц), 3,26-3,37 (1H, m), 3,42-3,52 (1H, m), 3,97-4,06 (1H, m), 4,36 (1H, dd, J=10,3, 3,1 Гц), 4,62 (1H, dd, J=10,3, 6,9 Гц), 4,72 (1H, t, J=5,7 Гц), 5,28-5,37 (1H, m), 5,94 (1H, d, J=5,5 Гц), 7,12-7,29 (2H, m), 7,47 (1H, d, J=2,3 Гц), 7,56 (1H, d, J=8,1 Гц), 7,68 (1H, d, J=2,2 Гц), 8,47 (2H, brs), 10,37 (1H, s).
[0613]
Пример 188
5-Хлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-((транс-4-гидроксициклогексил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-2-метилпиридин-3-сульфонамид
a) 5-Хлор-N-(3-((2-хлорпиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-2-метилпиридин-3-сульфонамид
Смесь 2-хлор-5-йодпиримидина (225 мг), 5-хлор-N-(3-этинил-2,4-дифторфенил)-2-метилпиридин-3-сульфонамида (265 мг), дихлор-бис(трициклогексилфосфин)палладия(II) (58 мг), йодида меди(I) (30 мг), DIPEA (2,1 мл) и DMSO (2,1 мл) перемешивали под воздействием микроволнового излучения при 60°C в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли этилацетатом и водой, и нерастворимый материал удаляли с помощью фильтрации. Фильтрат экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (307 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 2,77 (3H, s), 7,23 (1H, td, J=8,9, 1,4 Гц), 7,41 (1H, td, J=9,0, 6,0 Гц), 8,06 (1H, d, J=2,2 Гц), 8,75 (1H, d, J=2,4 Гц), 9,02 (2H, s), 10,91 (1H, brs).
[0614]
b) 5-Хлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-((транс-4-гидроксициклогексил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-2-метилпиридин-3-сульфонамид
Смесь 5-хлор-N-(3-((2-хлорпиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-2-метилпиридин-3-сульфонамида (70 мг), транс-4-аминоциклогексанола (32 мг), DIPEA (0,08 мл), ацетонитрила (3 мл) и THF (3 мл) перемешивали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) и промывали этилацетатом/IPE с получением указанного в заголовке соединения (63 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,11-1,41 (4H, m), 1,73-1,95 (4H, m), 2,76 (3H, s), 3,31-3,47 (1H, m), 3,58-3,79 (1H, m), 4,56 (1H, brs), 7,15-7,26 (1H, m), 7,31 (1H, td, J=8,9, 6,0 Гц), 7,75 (1H, d, J=8,0 Гц), 8,06 (1H, d, J=2,4 Гц), 8,35-8,56 (2H, m), 8,78 (1H, d, J=2,4 Гц), 10,82 (1H, s).
[0615]
Пример 189
5-Хлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-(((2R)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-2-метилпиридин-3-сульфонамид
Смесь 5-хлор-N-(3-((2-хлорпиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-2-метилпиридин-3-сульфонамид (70 мг), (R)-2-аминопропан-1-ола (24 мг), DIPEA (0,08 мл), ацетонитрила (3 мл) и THF (3 мл) перемешивали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) и промывали этилацетатом/IPE с получением указанного в заголовке соединения (60 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,12 (3H, d, J=6,6 Гц), 2,76 (3H, s), 3,23-3,54 (2H, m), 3,91-4,10 (1H, m), 4,72 (1H, brs), 7,15-7,26 (1H, m), 7,31 (1H, td, J=8,9, 6,0 Гц), 7,57 (1H, d, J=8,2 Гц), 8,06 (1H, d, J=2,4 Гц), 8,46 (2H, brs), 8,78 (1H, d, J=2,4 Гц), 10,82 (1H, s).
[0616]
Пример 190
5-Хлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-((транс-4-гидроксициклогексил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-сульфонамид (оптический изомер)
5-Хлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-((транс-4-гидроксициклогексил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-сульфонамид (150 мг) оптически разделяли с помощью SFC (CHIRALCEL AD-H, подвижная фаза: CO2/метанол (600/400, об./об.)), и фракцию пика, элюированного наиболее рано, концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток промывали этилацетатом/IPE и высушивали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (44,5 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,13-1,39 (4H, m), 1,77-1,92 (4H, m), 3,34-3,46 (1H, m), 3,63-3,78 (1H, m), 4,36 (1H, dd, J=10,3, 3,1 Гц), 4,56 (1H, d, J=4,2 Гц), 4,61 (1H, dd, J=10,3, 6,9 Гц), 5,27-5,38 (1H, m), 5,94 (1H, d, J=5,5 Гц), 7,10-7,30 (2H, m), 7,47 (1H, d, J=2,3 Гц), 7,67 (1H, d, J=2,1 Гц), 7,74 (1H, d, J=8,0 Гц), 8,46 (2H, d, J=11,6 Гц), 10,37 (1H, s).
[0617]
Пример 191
5-Хлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-((транс-4-гидроксициклогексил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-3-гидрокси-2,3-дигидро-1-бензофуран-7-сульфонамид (оптический изомер)
В ходе стадии оптического разделения, показанной в примере 190, фракцию пика, элюированного наиболее поздно, концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток промывали этилацетатом/IPE и высушивали при пониженном давлении с получением указанного в заголовке соединения (50,8 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,13-1,40 (4H, m), 1,78-1,92 (4H, m), 3,35-3,46 (1H, m), 3,64-3,78 (1H, m), 4,36 (1H, dd, J=10,3, 3,1 Гц), 4,56 (1H, d, J=4,3 Гц), 4,61 (1H, dd, J=10,3, 6,9 Гц), 5,27-5,38 (1H, m), 5,94 (1H, d, J=5,5 Гц), 7,10-7,30 (2H, m), 7,47 (1H, d, J=2,3 Гц), 7,68 (1H, d, J=2,1 Гц), 7,74 (1H, d, J=7,9 Гц), 8,47 (2H, d, J=11,2 Гц), 10,37 (1H, s).
[0618]
Пример 192
N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-6-хлор-1-метил-1H-индазол-4-сульфонамид
a) 4-(Бензилтио)-6-хлор-1-метил-1H-индазол
Смесь 4-бром-6-хлор-1H-индазола (740 мг), йодметана (0,23 мл), карбоната цезия (1,34 г), THF (12 мл) и DMF (3 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали для удаления нерастворимого материала и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением смеси (735 мг) 4-бром-6-хлор-1-метил-1H-индазола и 4-бром-6-хлор-2-метил-2H-индазола. Смесь данной смеси (730 мг), бензилмеркаптана (0,40 мл), трис(дибензилиденацетон)дипалладия(0) (68 мг), 1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцена (83 мг), DIPEA (1,10 мл) и толуола (10 мл) перемешивали в атмосфере азота при 100°C в течение 1 ч. Реакционную смесь фильтровали для удаления нерастворимого материала и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (592 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 4,01 (3H, s), 4,44 (2H, s), 7,08 (1H, d, J=1,5 Гц), 7,21-7,37 (3H, m), 7,37-7,46 (2H, m), 7,63-7,68 (1H, m), 8,03 (1H, d, J=1,0 Гц).
[0619]
b) 6-Хлор-1-метил-1H-индазол-4-сульфонилхлорид
К суспензии 4-(бензилтио)-6-хлор-1-метил-1H-индазола (205 мг), уксусной кислоты (6 мл) и воды (1,5 мл) добавляли NCS (410 мг) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч., и реакционную смесь разбавляли водой и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали водой и насыщенным солевым раствора, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) с получением указанного в заголовке соединения (176 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 4,03 (3H, s), 7,27 (1H, d, J=1,7 Гц), 7,81 (1H, dd, J=1,7, 0,9 Гц), 8,13 (1H, d, J=0,9 Гц).
[0620]
c)N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-6-хлор-1-метил-1H-индазол-4-сульфонамид
В раствор 5-((3-амино-2,6-дифторфенил)этинил)-N-(4-метоксибензил)пиримидин-2-амина (90 мг) в пиридине (3 мл) добавляли 6-хлор-1-метил-1H-индазол-4-сульфонилхлорид (78 мг) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 1 ч. Реакционную смесь разбавляли толуолом и концентрировали с получением остатка. К остатку добавляли TFA (2 мл) при комнатной температуре, и смесь перемешивали при 70°C в течение 2 ч. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над сульфатом магния и концентрировали с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) и промывали этилацетатом/IPE с получением указанного в заголовке соединения (91 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 4,10 (3H, s), 7,11-7,28 (2H, m), 7,30 (2H, s), 7,45 (1H, d, J=1,6 Гц), 8,06 (1H, d, J=0,9 Гц), 8,27 (1H, dd, J=1,6, 1,0 Гц), 8,40 (2H, s), 10,70 (1H, s).
[0621]
Пример 193
5-Хлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-(((2S)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-2-метилпиридин-3-сульфонамид
Смесь 5-хлор-N-(3-((2-хлорпиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-2-метилпиридин-3-сульфонамида (70 мг), (S)-2-аминопропан-1-ола (26 мг), DIPEA (0,08 мл), ацетонитрила (3 мл) и THF (3 мл) перемешивали при 80°C в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия и экстрагировали этилацетатом. Полученный органический слой промывали насыщенным солевым раствором, высушивали над безводным сульфатом магния и концентрировали при пониженном давлении с получением остатка. Остаток очищали с помощью колоночной хроматографии на силикагеле (этилацетат/гексан) и промывали этилацетатом/IPE с получением указанного в заголовке соединения (56 мг).
1H ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ 1,12 (3H, d, J=6,6 Гц), 2,77 (3H, s), 3,24-3,54 (2H, m), 3,91-4,11 (1H, m), 4,72 (1H, brs), 7,15-7,26 (1H, m), 7,32 (1H, td, J=8,9, 5,9 Гц), 7,57 (1H, d, J=8,2 Гц), 8,06 (1H, d, J=2,3 Гц), 8,46 (2H, brs), 8,78 (1H, d, J=2,4 Гц), 10,82 (1H, s).
[0622]
Соединения согласно примерам 39-104, 113-122, 132-135, 139, 142-144, 146-148, 151-152, 154-157, 160-161, 164, 166-167, 169-170, 172, 194-196 в следующих таблицах получали в соответствии со способами, показанными в вышеуказанных примерах, или аналогичному им способу. Соединения из примеров приведены в следующих таблицах. В таблицах MS показывает измеренное значение.
[0623]
Figure 00000096
[0624]
Figure 00000097
[0625]
Figure 00000098
[0626]
Figure 00000099
[0627]
Figure 00000100
[0628]
Figure 00000101
[0629]
Figure 00000102
[0630]
Figure 00000103
[0631]
Figure 00000104
[0632]
Figure 00000105
[0633]
Figure 00000106
[0634]
Figure 00000107
[0635]
Figure 00000108
[0636]
Figure 00000109
[0637]
Figure 00000110
[0638]
Figure 00000111
[0639]
Figure 00000112
[0640]
Figure 00000113
[0641]
Figure 00000114
[0642]
Figure 00000115
[0643]
Figure 00000116
[0644]
Figure 00000117
[0645]
Figure 00000118
[0646]
Figure 00000119
[0647]
Figure 00000120
[0648]
Figure 00000121
[0649]
Figure 00000122
[0650]
Figure 00000123
[0651]
Figure 00000124
[0652]
Figure 00000125
[0653]
Figure 00000126
[0654]
Figure 00000127
[0655]
Figure 00000128
[0656]
Соединения из иллюстративных примеров 1-105, 107-108, 110, 112-121 в следующих таблицах получали в соответствии со способами, показанными в вышеуказанных примерах, или аналогичному им способу. Соединения иллюстративных примеров приведены в следующих таблицах. В таблицах MS показывает измеренное значение.
[0657]
Figure 00000129
[0658]
Figure 00000130
[0659]
Figure 00000131
[0660]
Figure 00000132
[0661]
Figure 00000133
[0662]
Figure 00000134
[0663]
Figure 00000135
[0664]
Figure 00000136
[0665]
Figure 00000137
[0666]
Figure 00000138
[0667]
Figure 00000139
[0668]
Figure 00000140
[0669]
Figure 00000141
[0670]
Figure 00000142
[0671]
Figure 00000143
[0672]
Figure 00000144
[0673]
Figure 00000145
[0674]
Figure 00000146
[0675]
Figure 00000147
[0676]
Figure 00000148
[0677]
Figure 00000149
[0678]
Экспериментальный пример 1
Анализ ингибирования фермента GCN2
Измеряли ингибирующую активность в отношении фермента GCN2 соединений примеров 1-38, 105-112, 123-126, 129-131, 136-138, 140, 141, 145, 149, 150, 153, 158, 159, 162, 163, 165, 168, 171, 173-186, 188-191, 193.
Ингибирующую активность в отношении фермента GCN2 соединения согласно настоящему изобретению оценивали с применением полноразмерного белка GCN2 человека (номер доступа Q9P2K8.3), приобретенного у Carna Biosciences, Inc. Фермент GCN2 хранили при -70°C и использовали.
Ингибирующую активность тестируемого соединения в отношении фермента GCN2 измеряли с помощью способа LanthaScreenTR-FRET (флуоресцентный резонансный перенос энергии с разрешением по времени) (разработанный ThermoFisher). По 2 мкл тестируемого соединения (6 мкМ), разбавленного аналитическим буфером (20 мМ HEPES (pH 7,5), 10 мМ MgCl2, 2 мМ DTT, 0,01% Tween-20, 1 мМ EGTA), добавляли в каждую лунку 384-луночного планшета (конечная концентрация 3 мкМ). Затем по 2 мкл раствора фермента GCN2, разбавленного аналитическим буфером, добавляли в каждую лунку. Не осуществляли добавление раствора фермента в часть лунок для получения контрольной группы. После инкубирования при комнатной температуре в течение 1 ч. добавляли по 2 мкл 570 мкМ раствора ATP, содержащего 390 нМ физиологического белка-субстрата GFP-EIF2-альфа (ThermoFisher). После осуществления реакции при комнатной температуре в течение 1 ч. в каждую лунку добавляли по 2 мкл буфера для разведения TR-FRET (ThermoFisher), содержащего 4 нМ меченных тербием антител к eIF2-альфа [pSer52] (ThermoFisher), растворенных в нем. После выдерживания при комнатной температуре в течение 1 ч. проводили флуоресцентные измерения времени расщепления, выполненные на планшет-ридере Envision (изготовлен PerkinElmer). Ингибирующую активность каждого соединения при концентрации соединения, составляющей 3 мкМ, рассчитывали в пересчете на значение относительной активности с интенсивностью флуоресценции контрольной группы без добавления ферментного раствора в качестве показателя 100% ингибирования. Результаты этого приведены в таблицах 3-1, 3-2.
[0679]
[Таблица 3-1]
Пример № Степень ингибирования Пример № Степень ингибирования
1 100% 26 99%
2 100% 27 95%
3 99% 28 99%
4 100% 29 99%
5 99% 30 98%
6 99% 31 99%
7 100% 32 99%
8 100% 33 98%
9 99% 34 98%
10 99% 35 95%
11 99% 36 99%
12 99% 37 98%
13 99% 38 99%
14 98% 105 100%
15 100% 106 99%
16 100% 107 99%
17 99% 108 99%
18 100% 109 99%
19 98% 110 100%
20 100% 111 97%
21 99% 112 99%
22 99% 123 100%
23 100% 124 100%
24 99% 125 100%
25 99% 126 100%
[0680]
[Таблица 3-2]
Пример № Степень ингибирования Пример № Степень ингибирования
129 99% 173 99%
130 99% 174 99%
131 99% 175 99%
136 99% 176 100%
137 99% 177 100%
138 99% 178 100%
140 99% 179 102%
141 99% 180 103%
145 99% 181 102%
149 99% 182 102%
150 99% 183 103%
153 99% 184 99%
158 99% 185 100%
159 99% 186 100%
162 99% 188 100%
163 100% 189 99%
165 96% 190 99%
168 99% 191 99%
171 100% 193 98%
[0681]
На основе результатов установили, что соединение согласно настоящему изобретению характеризуется ингибирующей активностью в отношении GCN2.
[0682]
Экспериментальный пример 2
Анализ ингибирования пролиферации клеток in vitro
Ингибирующую активность соединений примеров 1, 2, 4, 5, 7, 8, 10, 13-15, 17-20, 23-26, 31, 33, 37, 38, 129, 130, 137, 138, 140, 141, 145, 149, 150, 153, 154, 158, 159, 162, 163, 165, 168, 171, 173-193 в отношении пролиферации раковых клеток оценивали in vitro.
Клеточную суспензию (40 мкл) (1000 клеток/лунка) на основе клеточной линии остеосаркомы U-2-OS, полученной от ATCC (Американская коллекция типовых культур), высевали на 384-луночный планшет с применением среды МакКоя 5A с низким содержанием аминокислот (содержание аминокислот 25%). Высеянные клетки инкубировали (37°C, 5% CO2) в течение ночи с максимальной продолжительностью до 24 ч. Каждое иллюстративное соединение растворяли (10 мМ) в DMSO, переносили в лунки с использованием TECAN HP D300 (TECAN), и планшет инкубировали в течение 72 ч. (37°C, 5% CO2). Лунку без добавления соединения обрабатывали аналогичным контрольной группе образом. Реагент Celltiter-Glo (зарегистрированная торговая марка) для люминесцентного анализа жизнеспособности клеток (Promega KK), приведенный к комнатной температуре, добавляли (40 мкл/лунка) к клеткам в каждую лунку перед обработкой соединением (группа без обработки) и 72 часа после обработки соединением. После инкубирования в течение 10 мин. измеряли степень ингибирования пролиферации клеток по количеству ATP, который является маркером жизнеспособности клеток. Люминесценцию клеток, отражающую количество ATP, измеряли с применением ARVO MX (PerkinElmer). На основе значений люминесценции группы без обработки, контрольной группы без добавления раствора иллюстративного соединения и группы с обработкой посредством добавления иллюстративного соединения рассчитывали степень ингибирования пролиферации клеток (%) тестируемым соединением при концентрации соединения, составляющей 100 нМ, согласно следующей формуле, и результаты этого приведены в таблицах 4-1, 4-2.
Степень ингибирования (%) = (1-(значение люминесценции группы с обработкой - значение люминесценции группы без обработки) - (значение люминесценции контрольной группы - значение люминесценции группы без обработки)) × 100
[0683]
[Таблица 4-1]
Пример № Степень ингибирования
1 66%
2 92%
4 90%
5 91%
7 96%
8 78%
10 63%
13 70%
14 42%
15 75%
17 73%
18 63%
19 87%
20 63%
23 72%
24 37%
25 44%
26 41%
31 53%
33 40%
37 45%
38 22%
[0684]
[Таблица 4-2]
Пример № Степень ингибирования
129 70%
130 68%
137 75%
138 87%
140 76%
141 75%
145 69%
149 70%
150 77%
153 78%
154 70%
158 43%
159 60%
162 35%
163 88%
165 27%
168 57%
171 82%
173 76%
174 83%
175 75%
176 77%
177 72%
178 74%
179 75%
180 76%
181 80%
182 71%
183 77%
184 59%
185 56%
186 43%
187 64%
188 77%
189 79%
190 65%
191 74%
192 43%
193 64%
[0685]
На основе результатов установили, что соединение согласно настоящему изобретению характеризуется ингибирующей активностью в отношении пролиферации клеточной линии остеосаркомы U-2-OS.
[0686]
Экспериментальный пример 3
Анализ подавления экспрессии ATF4 in vitro
Клеточную суспензию (40 мкл) (500000 клеток/лунка) на основе клеточной линии острого лимфобластного лейкоза человека CCRF-CEM, полученной от ATCC (Американская коллекция типовых культур), высевали на 12-луночный планшет с применением среды RPMI1640. Высеянные клетки инкубировали (37°C, 5% CO2) в течение ночи с максимальной продолжительностью до 24 ч. L-аспарагиназу (Sigma-Aldrich Co. LLC.) растворяли в PBS и обрабатывали в каждой лунке до конечной концентрации 0,1 Е/мл. Кроме того, каждое тестируемое соединение растворяли (10 мМ) в DMSO, переносили в лунки с использованием TECAN HP D300 (TECAN), и планшет инкубировали в течение 4 ч. (37°C, 5% CO2). Лунку без добавления соединения обрабатывали аналогичным контрольной группе образом. Используя раствор белкового экстракта (10% глицерин, 1% додецилсульфат натрия, 62,5 мМ трис-HCl [pH 7,5], ингибиторы протеазы и фосфатазы [Complete, мини, и PhosSTOP, Sigma-Aldrich Co. LLC.]), белок экстрагировали и подвергали вестерн-блоттингу.
Раствор белкового экстракта подвергали количественному определению белка с использованием набора для определения белка BCA (Thermo Scientific), выполняли электрофорез на 7,5-15% геле SDS-PAGE (DRC), и белок в геле переносили на мембрану из поливинилиденфторида. Мембрану блокировали с помощью блокирующего буфера Starting Block T20 (PBS) (Thermo Scientific). Антитело к ATF4 (клеточная сигнализация) подвергали 1000-кратному разбавлению с помощью раствора для активации иммунной реакции I Can Get Signal (зарегистрированная торговая марка) (Toyobo), и проводили реакцию в течение ночи при 4°C. На следующий день конъюгированное с HRP антитело к иммуноглобулину кролика (клеточная сигнализация) подвергали 5000-кратному разбавлению с помощью раствора для активации иммунной реакции II Can Get Signal (зарегистрированная торговая марка) (Toyobo), и проводили реакцию при комнатной температуре в течение 1 ч. Далее проводили хемилюминесцентный анализ с применением ImmunoStar LD (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), и интенсивность люминесценции измеряли с помощью анализатора изображений LAS-3000 (Fuji Film Co., Ltd.). Кроме того, уровень экспрессии ATF4 представляли в цифровом виде путем количественного определения интенсивности люминесценции с применением Multi Gauge версии 3.1 (Fuji Film Co., Ltd.).
На основе уровня экспрессии ATF4 в контрольной группе без добавления раствора иллюстративного соединения и группе с обработкой посредством добавления иллюстративного соединения степень ингибирования экспрессии ATF4 (%) тестируемым соединением при концентрации соединения, составляющей 400 нМ, рассчитывали согласно следующей формуле, и результаты этого приведены в таблице 5.
Степень ингибирования экспрессии ATF4 (%) = (1 - (уровень экспрессии ATF4 группы с обработкой) ÷ (уровень экспрессии ATF4 контрольной группы) × 100.
[0687]
[Таблица 5]
Название соединения Степень ингибирования экспрессии ATF4 in vitro (%)
Пример 7 97
Пример 4 97
[0688]
На основе результатов установили, что соединение согласно настоящему изобретению характеризуется способностью подавлять экспрессию ATF4 в присутствии L-аспарагиназы in vitro.
[0689]
Экспериментальный пример 4
Анализ подавления экспрессии ATF4 in vivo
Один миллион клеточных линий острого лимфобластного лейкоза человека CCRF-CEM, полученных от ATCC (Американская коллекция типовых культур), суспендировали в растворе Matrigel (Corning) и подкожно имплантировали 6-недельной самке мыши SCID (CLEA Japan, Inc.) путем инъекции. Выбирали мышей, у которых после трансплантации приживлялась опухоль с размером объема опухоли, составляющим приблизительно 200-1000 мм3, и по 3 мыши на группу использовали в эксперименте. L-аспарагиназу (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.) вводили подкожно в дозе 1000 ед/кг за 32 ч. и 8 ч. перед удалением опухоли. 0,5% суспензию метилцеллюлозы соединения вводили перорально в дозе 10 мг/кг за 8 ч. до удаления опухоли. После удаления опухоли белок экстрагировали с применением пробирки Lysing Matrix I (MP Biomedicals), содержащей белковый экстракт (10% глицерин, 1% додецилсульфат натрия, 62,5 мМ трис-HCl [pH 7,5], ингибиторы протеазы и фосфатазы [Complete, мини, и PhosSTOP, Sigma-Aldrich Co. LLC.]), и подвергали вестерн-блоттингу.
Раствор белкового экстракта подвергали количественному определению белка с использованием набора для определения белка BCA (Thermo Scientific), выполняли электрофорез на 7,5-15% геле SDS-PAGE (DRC), и белок в геле переносили на мембрану из поливинилиденфторида. Мембрану блокировали с помощью блокирующего буфера Starting Block T20 (PBS) (Thermo Scientific). Антитело к ATF4 (клеточная сигнализация) подвергали 1000-кратному разбавлению с помощью раствора для активации иммунной реакции I Can Get Signal (зарегистрированная торговая марка) (Toyobo), и проводили реакцию в течение ночи при 4°C. На следующий день конъюгированное с HRP антитело к иммуноглобулину кролика (клеточная сигнализация) подвергали 5000-кратному разбавлению с помощью раствора для активации иммунной реакции II Can Get Signal (зарегистрированная торговая марка) (Toyobo), и проводили реакцию при комнатной температуре в течение 1 ч. Далее проводили хемилюминесцентный анализ с применением ImmunoStar LD (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.), и интенсивность люминесценции измеряли с помощью анализатора изображений LAS-3000 (Fuji Film Co., Ltd.). Кроме того, уровень экспрессии ATF4 представляли в цифровом виде путем количественного определения интенсивности люминесценции с применением Multi Gauge версии 3.1 (Fuji Film Co., Ltd.).
На основе уровня экспрессии ATF4 в контрольной группе с пероральным введением 0,5% суспензии метилцеллюлозы без иллюстративного соединения и группе с обработкой с пероральным введением суспензии с иллюстративным соединением степень ингибирования экспрессии ATF4 (%) тестируемым соединением при дозе соединения 10 мг/кг рассчитывали согласно следующей формуле, и результаты этого приведены в таблице 6.
Степень ингибирования экспрессии ATF4 (%) = (1 - (уровень экспрессии ATF4 группы с обработкой) ÷ (уровень экспрессии ATF4 контрольной группы)) × 100.
[0690]
[Таблица 6]
Название соединения Степень ингибирования экспрессии ATF4 in vivo (%)
Пример 14 63
Пример 7 74
Пример 4 76
[0691]
На основе результатов выше установили, что соединение согласно настоящему изобретению характеризуется способностью подавлять экспрессию ATF4 в присутствии L-аспарагиназы in vivo.
[0692]
Экспериментальный пример 5
In vitro анализ ингибирования пролиферации опухоли при комбинированном применении аспарагиназы
Клеточную суспензию (40 мкл) (5000 клеток/лунка) на основе клеточной линии острого лимфобластного лейкоза человека CCRF-CEM, полученной от ATCC (Американская коллекция типовых культур), высевали на 384-луночный планшет с применением среды RPMI1640. Высеянные клетки инкубировали (37°C, 5% CO2) в течение ночи с максимальной продолжительностью до 24 ч. L-аспарагиназу (Sigma-Aldrich Co. LLC.) растворяли в PBS и обрабатывали в каждой лунке до конечной концентрации 0,1 Е/мл. Кроме того, каждое тестируемое соединение растворяли (10 мМ) в DMSO, переносили в лунки с использованием TECAN HP D300 (TECAN), и планшет инкубировали в течение 72 ч. (37°C, 5% CO2). Лунку без добавления соединения обрабатывали аналогичным контрольной группе образом. Реагент Celltiter-Glo (зарегистрированная торговая марка) для люминесцентного анализа жизнеспособности клеток (Promega KK), приведенный к комнатной температуре, добавляли к клеткам в каждую лунку 72 часа после обработки соединением (40 мкл/лунка). После инкубирования в течение 10 мин. измеряли степень ингибирования пролиферации клеток по количеству ATP, который является маркером жизнеспособности клеток.
Люминесценцию клеток, отражающую количество ATP, измеряли с применением ARVO MX (PerkinElmer). На основе значения люминесценции в контрольной группе без добавления раствора тестируемого соединения и группе с обработкой с добавлением тестируемого соединения степень ингибирования пролиферации клеток (%) тестируемым соединением при концентрации соединения, составляющей 100 нМ, рассчитывали согласно следующей формуле, и результаты этого приведены в таблице 7.
Степень ингибирования (%) = (1 - (значение люминесценции группы с обработкой) ÷ (значение люминесценции контрольной группы)) × 100
[0693]
[Таблица 7]
Название соединения Степень ингибирования пролиферации клеток in vitro (%)
Пример 7 90
Пример 4 89
[0694]
На основе результатов выше установили, что комбинированное применение соединения согласно настоящему изобретению и L-аспарагиназы характеризуется ингибирующей активностью в отношении пролиферации клеточной линии острого лимфобластного лейкоза человека CCRF-CEM.
[0695]
Экспериментальный пример 6
In vivo анализ ингибирования пролиферации опухоли при комбинированном применении аспарагиназы
Один миллион клеток острого лимфобластного лейкоза человека CCRF-CEM, полученных от ATCC (Американская коллекция типовых культу), суспендировали в растворе Matrigel (Corning) и подкожно имплантировали 6-недельной самке мыши SCID (CLEA Japan, Inc.) путем инъекции. Выбирали мышей, у которых после трансплантации приживлялась опухоль с размером объема опухоли, составляющим приблизительно 200 мм3, и по 5 мышей на группу использовали в эксперименте. 0,5% суспензию метилцеллюлозы соединения вводили перорально дважды в день в течение 9 дней. Каждое соединение вводили дважды в день, и доза составляла 10 мг/кг для примера 14 и примера 7 и 6 мг/кг для примера 4. L-аспарагиназу (Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.) подкожно вводили один раз в день в дозе 1000 ед/кг. Диаметр опухоли измеряли за один день до начала введения и на 9-й день введения, и объем опухоли рассчитывали согласно формуле 1.
Формула 1: объем опухоли=большая ось x малая ось x малая ось x (1/2).
Степень ингибирования пролиферации опухоли (%) рассчитывали согласно формуле 2.
Формула 2: степень ингибирования пролиферации опухоли (%) = (1 - (T9 - T0) / (C9 - C0)) x 100.
T9: средний объем опухоли в группе с введением тестируемого лекарственного средства на 9-й день введения, T0: средний объем опухоли в группе с введением тестируемого лекарственного средства за один день перед началом введения, C9: средний объем опухоли в контрольной группе на 9-й день введения, C0: средний объем опухоли в контрольной группе за один день перед началом введения.
Результаты степени ингибирования пролиферации опухоли для каждого тестируемого соединения приведены в таблице 8.
[0696]
[Таблица 8]
Название соединения Степень ингибирования пролиферации опухоли in vivo (%).
Ингибитор GCN2, L-аспарагиназа, комбинированное применение
Пример 14 1, 5, 64
Пример 7 7, 5, 65
Пример 4 2, 5, 60
[0697]
На основе результатов выше установили, что комбинированное применение соединения согласно настоящему изобретению и L-аспарагиназы характеризуется превосходным противоопухолевым эффектом в мышиной ксенотрансплантатной модели клеток острого лимфобластного лейкоза, демонстрирующих устойчивость к аспарагиназе.
[0698]
Иллюстративный пример 1 (получение капсулы)
1) соединение согласно примеру 1, 30 мг
2) тонкодисперсный порошок целлюлозы, 10 мг
3) лактоза, 19 мг
4) стеарат магния, 1 мг
с общим количеством 60 мг,
при этом 1), 2), 3) и 4) смешивают и загружают в желатиновую капсулу.
[0699]
Иллюстративный пример 2 (получение таблетки)
1) соединение согласно примеру 1, 30 г
2) лактоза, 50 г
3) кукурузный крахмал, 15 г
4) кальций-карбоксиметилцеллюлоза, 44 г
5) стеарат магния, 1 г,
1000 таблеток с общим количеством 140 г.
Общее количество 1), 2), 3) и 30 г 4) перемешивают с помощью воды, высушивают в вакууме и просеивают. Просеянный порошок смешивают с 14 г 4) и 1 г 5), и смесь подвергают прессованию с помощью таблетирующей машины. Таким образом, получают 1000 таблеток, содержащих 30 мг соединения согласно примеру 1 на таблетку.
[Промышленная применимость]
[0700]
Соединение согласно настоящему изобретению может обладать ингибирующим действием в отношении GCN2 и ожидается, что оно будет применимо для профилактики или лечения GCN2-ассоциированных заболеваний, в том числе рака и т. п.
[0701]
Данная заявка основана на заявках на патенты №№ 2016-158038 и 2017-016275, поданные в Японии, содержания которых включены в данный документ во всей своей полноте.

Claims (115)

1. Соединение, представленное формулой (I)
Figure 00000150
где
(1) кольцо A представлено формулой
Figure 00000151
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом фтора, атом хлора, атом брома, (2) метил, трифторметил или (3) гидроксигруппу, замещенную метилом или трифторметилом;
R2 представляет собой (1) атом галогена, (2) цианогруппу, (3) C1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и гидроксигруппы, (4) C1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена, или (5) моно- или ди-C1-6алкиламиногруппу; и
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 заместителями, выбранными из (1) атома галогена, (2) C1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, и (3) C1-6алкоксигруппы,
или
(2) кольцо A представлено формулой
Figure 00000152
где комбинация X4 и X5 (X4, X5) представляет собой (атом углерода, атом углерода);
кольцо C необязательно дополнительно замещено 1-3 атомами галогена;
кольцо D представляет собой 5-7-членный ароматический гетероцикл, содержащий в качестве атомов, образующих кольцо, помимо атомов углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, или 5-7-членный неароматический гетероцикл, содержащий в качестве атомов, образующих кольцо, помимо атомов углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода;
кольцо D необязательно дополнительно замещено 1-3 заместителями, выбранными из (1) атома галогена и (2) гидроксигруппы;
X6 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора;
X7 представляет собой атом фтора или атом хлора;
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом азота), (атом азота, атом углерода) или (атом азота, атом азота);
кольцо E необязательно дополнительно замещено 1-3 заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы и (2) аминогруппы; и
X10 представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 заместителями, выбранными из гидроксигруппы и 3-14-членной неароматической гетероциклической группы, содержащей в качестве атомов, образующих кольцо, помимо атомов углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, (2) C3-10циклоалкильной группы, необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, (3) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы, содержащей в качестве атомов, образующих кольцо, помимо атомов углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, и (4) 5-14-членной ароматической гетероциклической группы, содержащей в качестве атомов, образующих кольцо, помимо атомов углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, необязательно замещенной 1-3 C1-6алкильными группами; или
X9 и X10 соединены друг с другом с образованием 5-14-членного ароматического гетероцикла, содержащего в качестве атомов, образующих кольцо, помимо атомов углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, или 3-14- членного неароматического гетероцикла, содержащего в качестве атомов, образующих кольцо, помимо атомов углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода, каждый из которых необязательно замещен оксогруппой,
или его фармакологически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1, где (1) кольцо A представлено формулой
Figure 00000153
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом хлора, атом брома, (2) метил, трифторметил или (3) гидроксигруппу, замещенную метилом или трифторметилом;
R2 представляет собой (1) атом галогена, (2) C1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и гидроксигруппы, или (3) C1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 заместителями, выбранными из (1) атома галогена и (2) C1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами,
или
(2) кольцо A представлено формулой
Figure 00000154
где комбинация X4 и X5 (X4, X5) представляет собой (атом углерода, атом углерода);
кольцо C необязательно дополнительно замещено 1-3 атомами галогена;
кольцо D представляет собой 5-7-членный неароматический гетероцикл, содержащий в качестве атомов, образующих кольцо, помимо атомов углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода;
X6 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора;
X7 представляет собой атом фтора или атом хлора;
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом азота), (атом азота, атом углерода) или (атом азота, атом азота);
кольцо E необязательно дополнительно замещено 1-3 C1-6алкильными группами; и
X10 представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, (2) C3-10циклоалкильной группы, необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, и (3) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы, содержащей в качестве атомов, образующих кольцо, помимо атомов углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода; или
X9 и X10 соединены друг с другом с образованием 5-14-членного ароматического гетероцикла, содержащего в качестве атомов, образующих кольцо, помимо атомов углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода,
или его фармакологически приемлемая соль.
3. Соединение по п. 1, где кольцо A представлено формулой
Figure 00000155
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода) или (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом хлора, атом брома, (2) метил, трифторметил или (3) гидроксигруппу, замещенную метилом или трифторметилом;
R2 представляет собой (1) атом галогена, (2) C1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и гидроксигруппы, или (3) C1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;
кольцо B необязательно дополнительно замещено 1-3 заместителями, выбранными из (1) атома галогена и (2) C1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами;
X6 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора;
X7 представляет собой атом фтора или атом хлора;
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом азота);
кольцо E необязательно дополнительно замещено 1-3 C1-6алкильными группами; и
X10 представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, (2) C3-10циклоалкильной группы, необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, и (3) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы, содержащей в качестве атомов, образующих кольцо, помимо атомов углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода,
или его фармакологически приемлемая соль.
4. N-(3-((2-Аминопиримидин-5-ил)этинил)-2,4-дифторфенил)-5-хлор-2-метоксипиридин-3-сульфонамид или его фармакологически приемлемая соль.
5. 5-Хлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-((транс-4-гидроксициклогексил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-2-метоксипиридин-3-сульфонамид или его фармакологически приемлемая соль.
6. 2,5-Дихлор-N-(2,4-дифтор-3-((2-(((2R)-1-гидроксипропан-2-ил)амино)пиримидин-5-ил)этинил)фенил)-3-(гидроксиметил)бензолсульфонамид или его фармакологически приемлемая соль.
7. Лекарственный препарат, содержащий эффективное количество соединения по п. 1 или его фармакологически приемлемой соли, который представляет собой профилактическое или терапевтическое средство против колоректального рака, рака легкого, мезотелиомы, рака поджелудочной железы, фарингеального рака, рака гортани, рака пищевода, рака желудка, рака двенадцатиперстной кишки, рака тонкой кишки, рака молочной железы, рака яичников, опухоли яичка, рака предстательной железы, рака печени, рака щитовидной железы, рака почки, рака матки, хориокарциномы матки, опухоли головного мозга, ретинобластомы, рака кожи, саркомы, злокачественной опухоли кости, рака мочевого пузыря, гемобластоза или злокачественной опухоли без выявленного первичного очага.
8. Лекарственный препарат по п. 7, который представляет собой ингибитор GCN2.
9. Способ ингибирования GCN2 у млекопитающего, предусматривающий введение эффективного количества соединения по п. 1 или его фармакологически приемлемой соли млекопитающему.
10. Способ профилактики или лечения колоректального рака, рака легкого, мезотелиомы, рака поджелудочной железы, фарингеального рака, рака гортани, рака пищевода, рака желудка, рака двенадцатиперстной кишки, рака тонкой кишки, рака молочной железы, рака яичников, опухоли яичка, рака предстательной железы, рака печени, рака щитовидной железы, рака почки, рака матки, хориокарциномы матки, опухоли головного мозга, ретинобластомы, рака кожи, саркомы, злокачественной опухоли кости, рака мочевого пузыря, гемобластоза или злокачественной опухоли без выявленного первичного очага у млекопитающего, предусматривающий введение млекопитающему эффективного количества соединения по п. 1 или его фармакологически приемлемой соли.
11. Применение соединения по п. 1 или его фармакологически приемлемой соли для получения профилактического или терапевтического средства против колоректального рака, рака легкого, мезотелиомы, рака поджелудочной железы, фарингеального рака, рака гортани, рака пищевода, рака желудка, рака двенадцатиперстной кишки, рака тонкой кишки, рака молочной железы, рака яичников, опухоли яичка, рака предстательной железы, рака печени, рака щитовидной железы, рака почки, рака матки, хориокарциномы матки, опухоли головного мозга, ретинобластомы, рака кожи, саркомы, злокачественной опухоли кости, рака мочевого пузыря, гемобластоза или злокачественной опухоли без выявленного первичного очага.
12. Соединение по п. 1 или его фармакологически приемлемая соль, которые применяются для профилактики или лечения колоректального рака, рака легкого, мезотелиомы, рака поджелудочной железы, фарингеального рака, рака гортани, рака пищевода, рака желудка, рака двенадцатиперстной кишки, рака тонкой кишки, рака молочной железы, рака яичников, опухоли яичка, рака предстательной железы, рака печени, рака щитовидной железы, рака почки, рака матки, хориокарциномы матки, опухоли головного мозга, ретинобластомы, рака кожи, саркомы, злокачественной опухоли кости, рака мочевого пузыря, гемобластоза или злокачественной опухоли без выявленного первичного очага.
13. Соединение по п.1,
где кольцо А представлено формулой
Figure 00000156
где кольцо B дополнительно замещено заместителем, выбранным из (1) атома галогена и (2) C1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами;
комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода);
R1 представляет собой (1) атом хлора, атом брома, (2) метил, трифторметил или (3) гидроксигруппу, замещенную метилом или трифторметилом;
R2 представляет собой (1) атом галогена, (2) C1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и гидроксигруппы, или (3) C1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;
X6 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора;
X7 представляет собой атом фтора или атом хлора;
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом азота);
кольцо E необязательно дополнительно замещено 1-3 C1-6алкильными группами; и
X10 представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, (2) C3-10циклоалкильной группы, необязательно замещенной 1-3 гидроксильными группами, и (3) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы, содержащей в качестве атомов, образующих кольцо, помимо атомов углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода,
X9 и X10 связаны друг с другом с образованием 5-14-членного ароматического гетероцикла, содержащего в качестве атомов, образующих кольцо, помимо атомов углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и кислорода. атом,
или его фармакологически приемлемая соль.
14. Соединение по п.1,
где кольцо А представлено формулой
Figure 00000157
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом хлора, атом брома, (2) метил, трифторметил или (3) гидроксигруппу, замещенную метилом или трифторметилом;
R2 представляет собой (1) атом галогена, (2) C1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и гидроксигруппы, или (3) C1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;
X6 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора;
X7 представляет собой атом фтора или атом хлора;
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом азота);
кольцо E необязательно дополнительно замещено 1-3 C1-6алкильными группами; и
X10 представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, (2) C3-10циклоалкильной группы, необязательно замещенной 1-3 гидроксильными группами, и (3) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы, содержащей в качестве атомов, образующих кольцо, помимо атомов углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода,
X9 и X10 связаны друг с другом с образованием 5-14-членного ароматического гетероцикла, содержащего в качестве атомов, образующих кольцо, помимо атомов углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода,
или его фармакологически приемлемая соль.
15. Соединение по п.1,
где кольцо А представлено формулой
Figure 00000158
где кольцо B дополнительно замещено заместителем, выбранным из (1) атома галогена и (2) C1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами;
комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом углерода);
R1 представляет собой (1) атом хлора, атом брома, (2) метил, трифторметил или (3) гидроксигруппу, замещенную метилом или трифторметилом;
R2 представляет собой (1) атом галогена, (2) C1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и гидроксигруппы, или (3) C1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;
X6 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора;
X7 представляет собой атом фтора или атом хлора;
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом азота);
кольцо E необязательно дополнительно замещено 1-3 C 1-6 алкильными группами; и
X10 представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, (2) C3-10циклоалкильной группы, необязательно замещенной 1-3 гидроксильными группами, и (3) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы, содержащей в качестве атомов, образующих кольцо, помимо атомов углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода,
или его фармакологически приемлемая соль.
16. Соединение по п.1,
где кольцо А представлено формулой
Figure 00000159
где комбинация X1, X2 и X3 (X1, X2, X3) представляет собой (атом углерода, атом углерода, атом азота);
R1 представляет собой (1) атом хлора, атом брома, (2) метил, трифторметил или (3) гидроксигруппу, замещенную метилом или трифторметилом;
R2 представляет собой (1) атом галогена, (2) C1-6алкильную группу, необязательно замещенную 1-3 заместителями, выбранными из атома галогена и гидроксигруппы, или (3) C1-6алкоксигруппу, необязательно замещенную 1-3 атомами галогена;
X6 представляет собой атом водорода, атом фтора или атом хлора;
X7 представляет собой атом фтора или атом хлора;
комбинация X8 и X9 (X8, X9) представляет собой (атом углерода, атом азота);
кольцо E необязательно дополнительно замещено 1-3 C1-6алкильными группами; и
X10 представляет собой аминогруппу, необязательно замещенную 1-2 заместителями, выбранными из (1) C1-6алкильной группы, необязательно замещенной 1-3 гидроксигруппами, (2) C3-10циклоалкильной группы, необязательно замещенной 1-3 гидроксильными группами, и (3) 3-14-членной неароматической гетероциклической группы, содержащей в качестве атомов, образующих кольцо, помимо атомов углерода, от 1 до 4 гетероатомов, выбранных из атома азота, атома серы и атома кислорода,
или его фармакологически приемлемая соль.
RU2019106484A 2016-08-10 2017-08-09 Гетероциклическое соединение RU2748693C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2016158038 2016-08-10
JP2016-158038 2016-08-10
JP2017-016275 2017-01-31
JP2017016275 2017-01-31
PCT/JP2017/028928 WO2018030466A1 (ja) 2016-08-10 2017-08-09 複素環化合物

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019106484A RU2019106484A (ru) 2020-09-18
RU2019106484A3 RU2019106484A3 (ru) 2020-10-30
RU2748693C2 true RU2748693C2 (ru) 2021-05-28

Family

ID=61162333

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019106484A RU2748693C2 (ru) 2016-08-10 2017-08-09 Гетероциклическое соединение

Country Status (22)

Country Link
US (1) US10696651B2 (ru)
EP (1) EP3498693B1 (ru)
JP (1) JP7118002B2 (ru)
KR (1) KR102403287B1 (ru)
CN (1) CN109790122B (ru)
CA (1) CA3033461A1 (ru)
DK (1) DK3498693T3 (ru)
ES (1) ES3016432T3 (ru)
FI (1) FI3498693T3 (ru)
HR (1) HRP20241768T1 (ru)
HU (1) HUE069702T2 (ru)
LT (1) LT3498693T (ru)
MA (1) MA45940B1 (ru)
MD (1) MD3498693T2 (ru)
PL (1) PL3498693T3 (ru)
PT (1) PT3498693T (ru)
RS (1) RS66420B1 (ru)
RU (1) RU2748693C2 (ru)
SG (1) SG11201901061QA (ru)
SI (1) SI3498693T1 (ru)
SM (1) SMT202400533T1 (ru)
WO (1) WO2018030466A1 (ru)

Families Citing this family (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3860578A1 (en) * 2018-10-01 2021-08-11 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Use of inhibitors of stress granule formation for targeting the regulation of immune responses
EP4201924B1 (en) 2018-12-03 2024-10-23 Cornell University Ire1 small molecule inhibitors
US11535595B2 (en) 2018-12-18 2022-12-27 D. Western Therapeutics Institute, Inc. Isoquinoline sulfonyl chloride acid addition salts and method of manufacture thereof
US20220388964A1 (en) * 2019-04-12 2022-12-08 Hibercell, Inc. (aza)indazolyl-aryl sulfonamide and related compounds and their use in treating medical conditions
CN110407721A (zh) * 2019-08-13 2019-11-05 上海毕得医药科技有限公司 一种4-氰基-3-(三氟甲基)苯-1-磺酰氯的合成方法
CN110452201B (zh) * 2019-08-30 2022-09-23 泰州职业技术学院 一种苯并呋喃类杂环磺酰氯的合成方法
JP2023514328A (ja) * 2020-02-17 2023-04-05 アレスタ・セラピューティクス・ベスローテン・フェンノートシャップ Ｇｃｎ２モジュレーター化合物
WO2021211742A1 (en) * 2020-04-14 2021-10-21 The General Hospital Corporation Use of gcn2 inhibitors in treating mitochondrial myopathies and diseases associated with mitochondrial dysfunction
GB202008749D0 (en) 2020-06-09 2020-07-22 Ip2Ipo Innovations Ltd Novel compounds
CN112138013A (zh) * 2020-10-26 2020-12-29 中国科学院大学 I化合物在制备治疗糖尿病及相关病症的药中的用途
CN112107581A (zh) * 2020-10-26 2020-12-22 中国科学院大学 式i化合物在制备治疗肥胖及相关病症的药中的用途
US20240083897A1 (en) * 2021-01-22 2024-03-14 Hibercell, Inc. Gcn2 modulating compounds and uses thereof
WO2022159745A1 (en) * 2021-01-22 2022-07-28 Hibercell, Inc. Gcn2 modulating compounds and uses thereof
GB202104635D0 (en) 2021-03-31 2021-05-12 Imperial College Innovations Ltd Methods and compositions for identifying and treating GCN2-dependent cancers
WO2023283369A1 (en) 2021-07-08 2023-01-12 Vibliome Therapeutics, Llc Modulators of protein kinases
WO2023025912A1 (en) 2021-08-25 2023-03-02 Alesta Therapeutics BV Use of gcn2 inhibitors in treating cancer
GB202118096D0 (en) 2021-12-14 2022-01-26 Ip2Ipo Innovations Ltd Novel compounds
IL316933A (en) 2022-05-11 2025-01-01 Ip2Ipo Innovations Ltd GCN2 inhibitor
EP4491626A4 (en) * 2022-06-08 2025-07-09 Korea Res Inst Chemical Tech PHENYLSULFONAMIDE DERIVATIVES, PROCESS FOR THEIR PREPARATION AND PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR THE PREVENTION OR TREATMENT OF CANCER CONTAINING THEM AS ACTIVE INGREDIENT
CN115340497B (zh) * 2022-08-29 2023-12-05 安徽医科大学 一种二芳基嘧啶酰胺类化合物或其药学上可接受的盐、药物组合物及其应用
CN116747227B (zh) * 2023-08-12 2025-07-25 杭州市第一人民医院 泊马度胺在制备抗细菌感染药物中的应用
KR20250122240A (ko) 2024-02-06 2025-08-13 한미약품 주식회사 신규한 함질소 헤테로고리 유도체 및 이의 용도

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006082371A1 (en) * 2005-02-01 2006-08-10 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds having tie2 (tek) inhibitory activity
WO2010145998A1 (en) * 2009-06-15 2010-12-23 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted pyrimidinylpyrrolopyridinone derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
EA018163B1 (ru) * 2008-10-09 2013-05-30 Бристол-Маерс Сквибб Компани Имидазопиридазинкарбонитрилы, используемые в качестве ингибиторов киназы
WO2013110309A1 (en) * 2012-01-28 2013-08-01 Merck Patent Gmbh Triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
CN105732614A (zh) * 2014-12-09 2016-07-06 中国科学院广州生物医药与健康研究院 磺酰胺基芳基炔类化合物及其用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB0501985D0 (en) * 2005-02-01 2005-03-09 Astrazeneca Ab Compounds
CN101981033B (zh) * 2008-02-06 2015-02-04 百时美施贵宝公司 用作激酶抑制剂的取代的咪唑并哒嗪化合物
WO2013131609A1 (en) * 2012-03-07 2013-09-12 Merck Patent Gmbh Triazolopyrazine derivatives
CN105026398B (zh) 2013-03-05 2018-05-18 默克专利股份公司 用于治疗疾病诸如癌症的三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物
WO2014135245A1 (en) 2013-03-05 2014-09-12 Merck Patent Gmbh 9-(aryl or heteroaryl)-2-(pyrazolyl, pyrrolidinyl or cyclopentyl)aminopurine derivatives as anticancer agents
CN104829613B (zh) * 2015-04-13 2020-06-09 赤峰蒙广生物科技有限公司 二芳基取代的吡唑并环类衍生物、其制备方法及其在医药领域的应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006082371A1 (en) * 2005-02-01 2006-08-10 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds having tie2 (tek) inhibitory activity
EA018163B1 (ru) * 2008-10-09 2013-05-30 Бристол-Маерс Сквибб Компани Имидазопиридазинкарбонитрилы, используемые в качестве ингибиторов киназы
WO2010145998A1 (en) * 2009-06-15 2010-12-23 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted pyrimidinylpyrrolopyridinone derivatives, process for their preparation and their use as kinase inhibitors
WO2013110309A1 (en) * 2012-01-28 2013-08-01 Merck Patent Gmbh Triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives
CN105732614A (zh) * 2014-12-09 2016-07-06 中国科学院广州生物医药与健康研究院 磺酰胺基芳基炔类化合物及其用途

Also Published As

Publication number Publication date
RS66420B1 (sr) 2025-02-28
CA3033461A1 (en) 2018-02-15
EP3498693A1 (en) 2019-06-19
MA45940A (fr) 2019-06-19
EP3498693A4 (en) 2020-01-01
SMT202400533T1 (it) 2025-01-14
US10696651B2 (en) 2020-06-30
RU2019106484A3 (ru) 2020-10-30
WO2018030466A1 (ja) 2018-02-15
RU2019106484A (ru) 2020-09-18
CN109790122B (zh) 2022-06-24
MD3498693T2 (ro) 2025-02-28
JP7118002B2 (ja) 2022-08-15
KR102403287B1 (ko) 2022-05-30
ES3016432T3 (en) 2025-05-09
PT3498693T (pt) 2024-12-18
KR20190038627A (ko) 2019-04-08
LT3498693T (lt) 2025-01-10
BR112019002576A2 (pt) 2019-05-21
US20190169166A1 (en) 2019-06-06
SI3498693T1 (sl) 2025-02-28
FI3498693T3 (fi) 2025-01-15
CN109790122A (zh) 2019-05-21
JPWO2018030466A1 (ja) 2019-07-18
HUE069702T2 (hu) 2025-04-28
SG11201901061QA (en) 2019-03-28
EP3498693B1 (en) 2024-10-30
PL3498693T3 (pl) 2025-03-24
DK3498693T3 (da) 2025-01-20
MA45940B1 (fr) 2024-12-31
HRP20241768T1 (hr) 2025-02-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2748693C2 (ru) Гетероциклическое соединение
RU2597609C2 (ru) Замещенные 4-(селенофен-2(или 3)-иламино)пиримидиновые соединения и способы их применения
US9745325B2 (en) Fused heterocyclic compound
JPWO2015159938A1 (ja) 複素環化合物
EP3921317A1 (en) 3-amino-2-[2-(acylamino)pyridin-4-yl]-1,5,6,7-tetrahydro-4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one as csnk1 inhibitors
ES2927529T3 (es) Compuesto heterocíclico condensado
CN111918863B (zh) 杂环化合物
CN107207444A (zh) 二环化合物
ES2973672T3 (es) Compuesto heterocíclico
JP6706250B2 (ja) 複素環化合物
US10800754B2 (en) Heterocyclic amide compound
EP3514149B1 (en) Heterocyclic amide compound
BR112019002576B1 (pt) Composto, medicamento¸ e, uso do composto ou um sal do mesmo
ES2987270T3 (es) Compuesto heterocíclico y uso del mismo
HK40003765A (en) Heterocyclic compound
HK40003765B (en) Heterocyclic compound