RU2747673C2 - Новые аминокислотные производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их - Google Patents
Новые аминокислотные производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их Download PDFInfo
- Publication number
- RU2747673C2 RU2747673C2 RU2018102372A RU2018102372A RU2747673C2 RU 2747673 C2 RU2747673 C2 RU 2747673C2 RU 2018102372 A RU2018102372 A RU 2018102372A RU 2018102372 A RU2018102372 A RU 2018102372A RU 2747673 C2 RU2747673 C2 RU 2747673C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- pyrimidin
- chloro
- thieno
- linear
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 9
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 title description 96
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 272
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 34
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 claims abstract description 15
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 claims abstract description 15
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 claims description 279
- -1 indol-4-yl group Chemical group 0.000 claims description 214
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 127
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 120
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 101
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 87
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 74
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 61
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 51
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 47
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 claims description 43
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 35
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 32
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 29
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 29
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 25
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 23
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 17
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 17
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 15
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 14
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 claims description 14
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 13
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 13
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 11
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 11
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 10
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 10
- 125000006685 (C1-C6) polyhaloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 9
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000002829 nitrogen Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 6
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 6
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 claims description 6
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 6
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 5
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 claims description 5
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 claims description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 5
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 4
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 claims description 4
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 125000004454 (C1-C6) alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 claims description 3
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 125000004200 2-methoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 claims description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 claims description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 2
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000002140 imidazol-4-yl group Chemical group [H]N1C([H])=NC([*])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 claims description 2
- 230000000394 mitotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 claims description 2
- 239000002574 poison Substances 0.000 claims description 2
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 claims description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims 4
- 208000017897 Carcinoma of esophagus Diseases 0.000 claims 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 claims 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 claims 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 claims 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims 1
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 claims 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 claims 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 284
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 abstract description 13
- 230000007170 pathology Effects 0.000 abstract description 4
- 230000007547 defect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 455
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 455
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 390
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 371
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 161
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 141
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 129
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 124
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 117
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 117
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 107
- NZCRUBBNZGVREM-UHFFFAOYSA-N 4-chlorothieno[2,3-d]pyrimidine Chemical class ClC1=NC=NC2=C1C=CS2 NZCRUBBNZGVREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 94
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 80
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 77
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 72
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 70
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 69
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 67
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 64
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 57
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 49
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 48
- LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N [(1R,2S,4R)-4-[[5-[4-[(1R)-7-chloro-1,2,3,4-tetrahydroisoquinolin-1-yl]-5-methylthiophene-2-carbonyl]pyrimidin-4-yl]amino]-2-hydroxycyclopentyl]methyl sulfamate Chemical compound CC1=C(C=C(S1)C(=O)C1=C(N[C@H]2C[C@H](O)[C@@H](COS(N)(=O)=O)C2)N=CN=C1)[C@@H]1NCCC2=C1C=C(Cl)C=C2 LXRZVMYMQHNYJB-UNXOBOICSA-N 0.000 description 45
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 39
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 34
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- VXCMROHWJNFTPI-UHFFFAOYSA-N 5-iodothieno[2,3-d]pyrimidine Chemical class IC1=CSC=2N=CN=CC=21 VXCMROHWJNFTPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 31
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 30
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- 229940125880 compound 4j Drugs 0.000 description 26
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 26
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 25
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 25
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 25
- KRIWIRSMQRQYJG-DLBZAZTESA-N (2s,3s)-3-[[7-(benzylamino)-3-propan-2-ylpyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl]amino]butane-1,2,4-triol Chemical compound C=1C(N[C@@H](CO)[C@H](O)CO)=NC2=C(C(C)C)C=NN2C=1NCC1=CC=CC=C1 KRIWIRSMQRQYJG-DLBZAZTESA-N 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N (1r,3s,5z)-5-[(2e)-2-[(1r,3as,7ar)-7a-methyl-1-[(2r)-4-(phenylsulfonimidoyl)butan-2-yl]-2,3,3a,5,6,7-hexahydro-1h-inden-4-ylidene]ethylidene]-4-methylidenecyclohexane-1,3-diol Chemical compound C([C@@H](C)[C@@H]1[C@]2(CCCC(/[C@@H]2CC1)=C\C=C\1C([C@@H](O)C[C@H](O)C/1)=C)C)CS(=N)(=O)C1=CC=CC=C1 FANCTJAFZSYTIS-IQUVVAJASA-N 0.000 description 18
- TWKKJODVKAKTTI-UHFFFAOYSA-N 6-iodothieno[2,3-d]pyrimidine Chemical class IC1=CC2=C(N=CN=C2)S1 TWKKJODVKAKTTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229930182832 D-phenylalanine Natural products 0.000 description 18
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 17
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 17
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 14
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 14
- JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylaniline Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=C1 JLTDJTHDQAWBAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 11
- 125000003635 2-dimethylaminoethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 10
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 10
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 10
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 10
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 10
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 10
- QHTUMQYGZQYEOZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethanol Chemical compound CN1CCN(CCO)CC1 QHTUMQYGZQYEOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- WRFPVMFCRNYQNR-SSDOTTSWSA-N D-o-tyrosine Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])CC1=CC=CC=C1O WRFPVMFCRNYQNR-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 8
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 8
- 238000002875 fluorescence polarization Methods 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- JOFDSYLCZIHGGO-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-cyclohexylphenyl)methyl-[2-[[5-(dimethylamino)naphthalen-1-yl]sulfonyl-methylamino]acetyl]amino]-2-hydroxybenzoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(N(C)C)=CC=CC2=C1S(=O)(=O)N(C)CC(=O)N(C=1C=C(O)C(C(O)=O)=CC=1)CC(C=C1)=CC=C1C1CCCCC1 JOFDSYLCZIHGGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 7
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- SEUPQWHWULSGJC-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-(2-methoxyphenyl)propanoate Chemical compound COC1=CC=CC=C1C[C@@H](N)C(O)=O SEUPQWHWULSGJC-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 6
- PDRJLZDUOULRHE-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-pyridin-2-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=N1 PDRJLZDUOULRHE-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 6
- NPJTUPAPNWAHMR-UHFFFAOYSA-N 2-(5-fluorofuran-2-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound FC1=CC=C(O1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C NPJTUPAPNWAHMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N Ethylbenzene Chemical compound CCC1=CC=CC=C1 YNQLUTRBYVCPMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940125907 SJ995973 Drugs 0.000 description 6
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 6
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 6
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 6
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N n-[5-[2-(3-acetylanilino)-1,3-thiazol-4-yl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl]benzamide Chemical compound CC(=O)C1=CC=CC(NC=2SC=C(N=2)C2=C(N=C(NC(=O)C=3C=CC=CC=3)S2)C)=C1 XZMHJYWMCRQSSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- DDWBRNXDKNIQDY-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound N1=CN=C2SC=CC2=C1 DDWBRNXDKNIQDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 2-(morpholin-4-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCOCC1 KKFDCBRMNNSAAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KKKJYDOHVKIIQP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(3-chlorobenzoyl)phenoxy]-N-pyridin-3-ylacetamide Chemical compound ClC=1C=C(C(=O)C2=CC=C(OCC(=O)NC=3C=NC=CC=3)C=C2)C=CC=1 KKKJYDOHVKIIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000051485 Bcl-2 family Human genes 0.000 description 5
- 108700038897 Bcl-2 family Proteins 0.000 description 5
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 5
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 5
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 5
- KKSCQPPOVXDAHG-CAWMZFRYSA-N (2R)-2-[[6-(1-hydroxyethyl)-5-naphthalen-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(C)C1=C(C2=C(N=CN=C2N[C@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)S1)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 KKSCQPPOVXDAHG-CAWMZFRYSA-N 0.000 description 4
- ORQXBVXKBGUSBA-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-cyclohexylpropanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1CCCCC1 ORQXBVXKBGUSBA-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 4
- BJPNVVXTUYMJPN-UHFFFAOYSA-N (3-chloro-2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1B(O)O BJPNVVXTUYMJPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GZCGUPFRVQAUEE-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O GZCGUPFRVQAUEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 3-chloro-n-[2-oxo-2-[[(1s)-1-phenylethyl]amino]ethyl]benzamide Chemical compound N([C@@H](C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)CNC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 MWDVCHRYCKXEBY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 4
- MRWWWZLJWNIEEJ-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-propan-2-yloxy-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC(C)OB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 MRWWWZLJWNIEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GOSAIOISVFVHAW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-[3-chloro-2-methyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl]thieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC=1C2=C(N=CN1)SC=C2C2=C(C(=C(C=C2)OCCN2CCN(CC2)C)Cl)C GOSAIOISVFVHAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CXRGRQGSSCEINW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-naphthalen-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidine-6-carbaldehyde Chemical compound ClC=1C2=C(N=CN=1)SC(=C2C1=CC=CC2=CC=CC=C12)C=O CXRGRQGSSCEINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N ac1l9hc7 Chemical compound C([C@H]12)C[C@@H](C([C@@H](O)CC3)(C)C)[C@@]43C[C@@]14CC[C@@]1(C)[C@@]2(C)C[C@@H]2O[C@]3(O)[C@H](O)C(C)(C)O[C@@H]3[C@@H](C)[C@H]12 YLEIFZAVNWDOBM-ZTNXSLBXSA-N 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N chloro-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](Cl)(C(C)C)C(C)C KQIADDMXRMTWHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 4
- ORQXBVXKBGUSBA-UHFFFAOYSA-N cyclohexyl D-alanine Natural products OC(=O)C(N)CC1CCCCC1 ORQXBVXKBGUSBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- YWKVMGDEOUPQGN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-[4-[2-(3-hydroxy-1-azabicyclo[2.2.2]octan-3-yl)ethynyl]phenyl]acetate Chemical compound C1=CC(CC(=O)OCC)=CC=C1C#CC1(O)C(CC2)CCN2C1 YWKVMGDEOUPQGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 4
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OFAAWMOBGHTULC-AREMUKBSSA-N (2R)-2-[[5-[3-chloro-2-methyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl]-6-(4-fluorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]-3-(2-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound ClC=1C(=C(C=CC=1OCCN1CCN(CC1)C)C1=C(SC=2N=CN=C(C=21)N[C@@H](C(=O)O)CC1=C(C=CC=C1)O)C1=CC=C(C=C1)F)C OFAAWMOBGHTULC-AREMUKBSSA-N 0.000 description 3
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 3
- LPNRUMVKXCLEBE-JXVRESAISA-L (3r)-4-[[(e)-2-[5-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-6-phenyl-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]ethenyl]-oxidophosphoryl]-3-hydroxybutanoate Chemical compound CCC1=C(C=2C=CC=CC=2)N=C(C(C)C)C(\C=C\P([O-])(=O)C[C@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 LPNRUMVKXCLEBE-JXVRESAISA-L 0.000 description 3
- FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N (4r,6s)-6-[(e)-2-[6-chloro-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylquinolin-3-yl]ethenyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C(\[C@H]1OC(=O)C[C@H](O)C1)=C/C=1C(C(C)C)=NC2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=C(F)C=C1 FRJJJAKBRKABFA-TYFAACHXSA-N 0.000 description 3
- VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N (4s,6r)-6-[(1e)-4,4-bis(4-fluorophenyl)-3-(1-methyltetrazol-5-yl)buta-1,3-dienyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound CN1N=NN=C1C(\C=C\[C@@H]1OC(=O)C[C@@H](O)C1)=C(C=1C=CC(F)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 VIMMECPCYZXUCI-MIMFYIINSA-N 0.000 description 3
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- ZYGMQKSKDMQQMH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-4-[4-chloro-6-(4-fluorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]-3,5-dimethylphenol Chemical compound ClC1=C(C(=C(C(=C1C)C1=C(SC=2N=CN=C(C=21)Cl)C1=CC=C(C=C1)F)C)Cl)O ZYGMQKSKDMQQMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WIMIXYRHASRNKL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-4-[4-chloro-6-(5-fluorofuran-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methylphenoxy]-N,N-dimethylethanamine Chemical compound ClC1=C(OCCN(C)C)C=CC(=C1C)C1=C(SC=2N=CN=C(C=21)Cl)C=1OC(=CC=1)F WIMIXYRHASRNKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UQVCPKNHQRKCGJ-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n'-hydroxybenzenecarboximidamide Chemical compound ON=C(N)C1=CC=CC=C1F UQVCPKNHQRKCGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YLLRPQWLASQXSI-UHFFFAOYSA-N 3-(4b,8a,9,9a-tetrahydro-4aH-pyrido[2,3-b]indol-4-ylamino)phenol Chemical compound Oc1cccc(NC2=CC=NC3NC4C=CC=CC4C23)c1 YLLRPQWLASQXSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KERRIVLFWFKWJZ-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethoxymethyl)-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-4H-pyrazol-3-ol Chemical compound COC(C1(CC=NN1CC(F)(F)F)O)OC KERRIVLFWFKWJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPHDRMPUNPVBBK-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethoxymethyl)-2-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidine Chemical compound COC(C1=NC(=NC=C1)OCC(F)(F)F)OC CPHDRMPUNPVBBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KMLULTPEBBXNRN-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethoxymethyl)-2-(2-fluorophenyl)pyrimidine Chemical compound COC(C1=NC(=NC=C1)C1=C(C=CC=C1)F)OC KMLULTPEBBXNRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSHLFNMIGUZJEF-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethoxymethyl)-2-(2-methoxyethyl)pyrimidine Chemical compound COC(C1=NC(=NC=C1)CCOC)OC LSHLFNMIGUZJEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZBOPQMKUYINCDJ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethoxymethyl)-2-(2-methoxyphenyl)pyrimidine Chemical compound COC(C1=NC(=NC=C1)C1=C(C=CC=C1)OC)OC ZBOPQMKUYINCDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LSDKGMPAOHQDNQ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethoxymethyl)-2-[2-(2-methoxyethoxy)phenyl]pyrimidine Chemical compound COC(C1=NC(=NC=C1)C1=C(C=CC=C1)OCCOC)OC LSDKGMPAOHQDNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VAKPSFDYUVZNDQ-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethoxymethyl)-2-ethoxypyrimidine Chemical compound COC(C1=NC(=NC=C1)OCC)OC VAKPSFDYUVZNDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FUWRSRCSSSEZBG-UHFFFAOYSA-N 4-[4-(dimethoxymethyl)pyrimidin-2-yl]morpholine Chemical compound COC(C1=NC(=NC=C1)N1CCOCC1)OC FUWRSRCSSSEZBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SHPVSPXYUSDIPA-UHFFFAOYSA-N 4-[4-bromo-6-(4-fluorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl]-2,6-dichloro-3,5-dimethylphenol Chemical compound BrC=1C2=C(N=CN=1)SC(=C2C1=C(C(=C(C(=C1C)Cl)O)Cl)C)C1=CC=C(C=C1)F SHPVSPXYUSDIPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TXBYOHJHDWSALH-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-[3,5-dichloro-2,6-dimethyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl]-6-(4-fluorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound BrC=1C2=C(N=CN=1)SC(=C2C1=C(C(=C(C(=C1C)Cl)OCCN1CCN(CC1)C)Cl)C)C1=CC=C(C=C1)F TXBYOHJHDWSALH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IKOQVPYIZLZGMY-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-(3,5-dichloro-4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-6-(4-fluorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC=1C2=C(N=CN=1)SC(=C2C1=C(C(=C(C(=C1C)Cl)OC)Cl)C)C1=CC=C(C=C1)F IKOQVPYIZLZGMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MVSJIMKUYNRDSA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-(3-chloro-2-methylphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC=1C2=C(N=CN1)SC=C2C2=C(C(=CC=C2)Cl)C MVSJIMKUYNRDSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GSZCTHLEULSLRF-UHFFFAOYSA-N 5-(3,5-dichloro-4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-6-(4-fluorophenyl)-3H-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound ClC=1C(=C(C(=C(C=1OC)Cl)C)C1=C(SC=2N=CNC(C=21)=O)C1=CC=C(C=C1)F)C GSZCTHLEULSLRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZKCAWEYSDOAYPR-UHFFFAOYSA-N 5-naphthalen-1-yl-3h-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(C3=CSC=4N=CNC(C3=4)=O)=CC=CC2=C1 ZKCAWEYSDOAYPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZZSJZSYKFMOHHR-UHFFFAOYSA-N 5-naphthalen-1-yl-6-propan-2-yl-3H-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C(C)(C)C1=C(C2=C(N=CNC2=O)S1)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 ZZSJZSYKFMOHHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010063104 Apoptosis Regulatory Proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000010565 Apoptosis Regulatory Proteins Human genes 0.000 description 3
- ZYCYLGFVBLEPKK-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)N1N=CC=C1C(OC)OC Chemical compound C(C)(C)(C)N1N=CC=C1C(OC)OC ZYCYLGFVBLEPKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NWCYPPNTHHPNJE-UHFFFAOYSA-N CC1(COB(OC1)C1=C(C=C(C=C1)O)C)C Chemical compound CC1(COB(OC1)C1=C(C=C(C=C1)O)C)C NWCYPPNTHHPNJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DMOSTZSCLUQMAH-HXUWFJFHSA-N COC([C@@H](CC1=CC=CC=C1)NC=1C2=C(N=CN=1)SC(=C2C1=C2C=CNC2=CC=C1)CC)=O Chemical compound COC([C@@H](CC1=CC=CC=C1)NC=1C2=C(N=CN=1)SC(=C2C1=C2C=CNC2=CC=C1)CC)=O DMOSTZSCLUQMAH-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 3
- XQZFIDGURVDHGS-UHFFFAOYSA-N ClC=1C(=C(C(=C(C=1OC)Cl)C)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)C Chemical compound ClC=1C(=C(C(=C(C=1OC)Cl)C)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)C XQZFIDGURVDHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101800004419 Cleaved form Proteins 0.000 description 3
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N N-[5-bromo-1-[(4-fluorophenyl)methyl]-4-methyl-2-oxopyridin-3-yl]cycloheptanecarboxamide Chemical compound Cc1c(Br)cn(Cc2ccc(F)cc2)c(=O)c1NC(=O)C1CCCCCC1 NSGDYZCDUPSTQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAVOBBRSXSXLRZ-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(4-chlorothieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methylphenoxy]-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound ClC1=C(O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)C=CC(=C1C)C1=CSC=2N=CN=C(C21)Cl UAVOBBRSXSXLRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DSTPUVHJXQPXCR-UHFFFAOYSA-N [4-chloro-5-[3-chloro-2-methyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-trimethylstannane Chemical compound ClC=1C2=C(N=CN1)SC(=C2C2=C(C(=C(C=C2)OCCN2CCN(CC2)C)Cl)C)[Sn](C)(C)C DSTPUVHJXQPXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 3
- 229940126115 compound 4f Drugs 0.000 description 3
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 3
- MGYABKXAJNQMCL-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-(3,5-dichloro-4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-5-(4-fluorophenyl)thiophene-3-carboxylate Chemical compound NC=1SC(=C(C=1C(=O)OCC)C1=C(C(=C(C(=C1C)Cl)OC)Cl)C)C1=CC=C(C=C1)F MGYABKXAJNQMCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KYUYHVLGODSIJU-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-4-naphthalen-1-ylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=C(N)SC=C1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 KYUYHVLGODSIJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SZSJUJKECVHZBN-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3,5-dichloro-4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-5-(4-fluorophenyl)-2-nitrothiophene-3-carboxylate Chemical compound ClC=1C(=C(C(=C(C=1OC)Cl)C)C=1C(=C(SC=1C1=CC=C(C=C1)F)[N+](=O)[O-])C(=O)OCC)C SZSJUJKECVHZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IVFWORNVWBWDTI-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3,5-dichloro-4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-5-(4-fluorophenyl)thiophene-3-carboxylate Chemical compound ClC=1C(=C(C(=C(C=1OC)Cl)C)C=1C(=CSC=1C1=CC=C(C=C1)F)C(=O)OCC)C IVFWORNVWBWDTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RSYQTRRRXXFVRL-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3,5-dichloro-4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-5-iodothiophene-3-carboxylate Chemical compound ClC=1C(=C(C(=C(C=1OC)Cl)C)C=1C(=CSC=1I)C(=O)OCC)C RSYQTRRRXXFVRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 3
- 125000004552 isoquinolin-4-yl group Chemical group C1=NC=C(C2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- PNMGCMHNTONNND-UHFFFAOYSA-N methyl 5-[4-chloro-5-[3-chloro-2-methyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl]thieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl]-3-methylfuran-2-carboxylate Chemical compound ClC=1C2=C(N=CN=1)SC(=C2C1=C(C(=C(C=C1)OCCN1CCN(CC1)C)Cl)C)C1=CC(=C(O1)C(=O)OC)C PNMGCMHNTONNND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WZPKTMJIWOHHSE-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-(2-methoxyethoxy)benzenecarboximidamide Chemical compound COCCOC1=CC=CC=C1\C(N)=N\O WZPKTMJIWOHHSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N neopentyl glycol Chemical compound OCC(C)(C)CO SLCVBVWXLSEKPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N (1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-[6-[[3-(4-fluorophenyl)-5-methyl-1,2-oxazol-4-yl]methoxy]pyridin-3-yl]methanone Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC(F)=CC=2)C=1COC(N=C1)=CC=C1C(=O)N1CCS(=O)(=O)CC1 VCGRFBXVSFAGGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N (1S,2S,6R,14R,15R,16R)-5-(cyclopropylmethyl)-16-[(2S)-2-hydroxy-3,3-dimethylpentan-2-yl]-15-methoxy-13-oxa-5-azahexacyclo[13.2.2.12,8.01,6.02,14.012,20]icosa-8(20),9,11-trien-11-ol Chemical compound N1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@H]3[C@@]5(OC)CC[C@@]2([C@@]43CC1)C[C@@H]5[C@](C)(O)C(C)(C)CC)CC1CC1 HBENZIXOGRCSQN-VQWWACLZSA-N 0.000 description 2
- WQFOGLYQVFBDEY-UHFFFAOYSA-N (2-methylpyrazol-3-yl)methanol Chemical compound CN1N=CC=C1CO WQFOGLYQVFBDEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QVRAKBVFWHSJIC-JOCHJYFZSA-N (2R)-2-[(5-naphthalen-1-yl-6-propan-2-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C1(=CC=CC2=CC=CC=C12)C1=C(SC=2N=CN=C(C=21)N[C@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)C(C)C QVRAKBVFWHSJIC-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 2
- ORAQBOJERVPIQI-JOCHJYFZSA-N (2R)-2-[(6-ethyl-5-naphthalen-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-3-(2-methylphenyl)propanoic acid Chemical compound C(C)C1=C(C2=C(N=CN=C2N[C@H](CC2=C(C=CC=C2)C)C(=O)O)S1)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 ORAQBOJERVPIQI-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 2
- HOLFQXHJDYURNB-RUZDIDTESA-N (2R)-2-[(6-ethyl-5-naphthalen-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-3-naphthalen-1-ylpropanoic acid Chemical compound C(C)C1=C(C2=C(N=CN=C2N[C@H](CC2=CC=CC3=CC=CC=C23)C(=O)O)S1)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 HOLFQXHJDYURNB-RUZDIDTESA-N 0.000 description 2
- GMALDGXVAKYIFN-LJQANCHMSA-N (2R)-2-[[6-(difluoromethyl)-5-naphthalen-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound FC(C1=C(C2=C(N=CN=C2N[C@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)S1)C1=CC=CC2=CC=CC=C12)F GMALDGXVAKYIFN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- JQMULXQGJQRTIO-GOSISDBHSA-N (2R)-2-[[6-ethyl-5-(1H-indol-7-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C(C)C1=C(C2=C(N=CN=C2N[C@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)S1)C=1C=CC=C2C=CNC=12 JQMULXQGJQRTIO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- QECDIZHSMFZBSB-QGZVFWFLSA-N (2R)-2-amino-3-[2-[[2-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-4-yl]methoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound N[C@@H](C(=O)O)CC1=C(C=CC=C1)OCC1=NC(=NC=C1)C1=C(C=CC=C1)OC QECDIZHSMFZBSB-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 2
- XISIPUQMAWDILJ-LJQANCHMSA-N (2R)-3-cyclohexyl-2-[[6-ethyl-5-(1H-indol-4-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]propanoic acid Chemical compound C1(CCCCC1)C[C@@H](NC=1C2=C(N=CN=1)SC(=C2C1=C2C=CNC2=CC=C1)CC)C(=O)O XISIPUQMAWDILJ-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- DFZVZEMNPGABKO-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-amino-3-pyridin-3-ylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CN=C1 DFZVZEMNPGABKO-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- HYOWVAAEQCNGLE-SNVBAGLBSA-N (2r)-2-azaniumyl-2-methyl-3-phenylpropanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@@]([NH3+])(C)CC1=CC=CC=C1 HYOWVAAEQCNGLE-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 2
- QDQWGGPXZQIUPR-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-(2-carbamoylphenyl)propanoate Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1C[C@@H]([NH3+])C([O-])=O QDQWGGPXZQIUPR-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- CVZZNRXMDCOHBG-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-(2-chlorophenyl)propanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])CC1=CC=CC=C1Cl CVZZNRXMDCOHBG-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-3-amino-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-(3-cyclohexylpropanoylamino)-4-methylpentanoyl]amino]-5-methylhexanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]butanediamide Chemical compound N([C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(C)C)C(=O)N[C@@H](CN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(N)=O)C(=O)CCC1CCCCC1 KAFZOLYKKCWUBI-HPMAGDRPSA-N 0.000 description 2
- MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N (3s)-1-[5-tert-butyl-3-[(1-methyltetrazol-5-yl)methyl]triazolo[4,5-d]pyrimidin-7-yl]pyrrolidin-3-ol Chemical compound CN1N=NN=C1CN1C2=NC(C(C)(C)C)=NC(N3C[C@@H](O)CC3)=C2N=N1 MAYZWDRUFKUGGP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- NMBZQSBUWADMFY-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-2-chloro-3-methylphenoxy)-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound BrC1=C(C(=C(O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)C=C1)Cl)C NMBZQSBUWADMFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNJLVTFMMSEFNG-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-2-chloro-3-methylphenoxy)-trimethylsilane Chemical compound BrC1=C(C(=C(O[Si](C)(C)C)C=C1)Cl)C KNJLVTFMMSEFNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RWCSBAMHJZGFJH-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-2-chlorophenoxy)-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)OC1=CC=C(Br)C=C1Cl RWCSBAMHJZGFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFRMUZQBVOJSV-UHFFFAOYSA-N (4-bromo-2-chlorophenoxy)-trimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)OC1=CC=C(Br)C=C1Cl JGFRMUZQBVOJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N (4r)-1-[(2r,4r,5r)-3,3-difluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-4-hydroxy-1,3-diazinan-2-one Chemical compound FC1(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)N[C@H](O)CC1 VUDZSIYXZUYWSC-DBRKOABJSA-N 0.000 description 2
- PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N (4r)-6-[2-[2-ethyl-4-(4-fluorophenyl)-6-phenylpyridin-3-yl]ethyl]-4-hydroxyoxan-2-one Chemical compound C([C@H](O)C1)C(=O)OC1CCC=1C(CC)=NC(C=2C=CC=CC=2)=CC=1C1=CC=C(F)C=C1 PNHBRYIAJCYNDA-VQCQRNETSA-N 0.000 description 2
- QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-4,7-dihydroxy-6-(11-phenoxyundecylcarbamoyloxy)-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@@H]([C@@H](OC(=O)NCCCCCCCCCCCOC=3C=CC=CC=3)C(O1)(C(O)=O)C(O)(C(O2)C(O)=O)C(O)=O)O)C1=CC=CC=C1 QOLHWXNSCZGWHK-BWBORTOCSA-N 0.000 description 2
- VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N (6r,7r)-1-[(4s,5r)-4-acetyloxy-5-methyl-3-methylidene-6-phenylhexyl]-6-dodecoxy-4,7-dihydroxy-2,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-3,4,5-tricarboxylic acid Chemical compound C([C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)C(=C)CCC12[C@H](O)[C@H](C(O2)(C(O)=O)C(O)(C(O1)C(O)=O)C(O)=O)OCCCCCCCCCCCC)C1=CC=CC=C1 VGNCBRNRHXEODV-XXVHXNRLSA-N 0.000 description 2
- UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N (e)-n-[(1r)-1-[3,5-difluoro-4-(methanesulfonamido)phenyl]ethyl]-3-[2-propyl-6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]prop-2-enamide Chemical compound CCCC1=NC(C(F)(F)F)=CC=C1\C=C\C(=O)N[C@H](C)C1=CC(F)=C(NS(C)(=O)=O)C(F)=C1 UKGJZDSUJSPAJL-YPUOHESYSA-N 0.000 description 2
- ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N (e)-n-[4-[3-chloro-4-(pyridin-2-ylmethoxy)anilino]-3-cyano-7-[(3s)-oxolan-3-yl]oxyquinolin-6-yl]-4-(dimethylamino)but-2-enamide Chemical compound N#CC1=CN=C2C=C(O[C@@H]3COCC3)C(NC(=O)/C=C/CN(C)C)=CC2=C1NC(C=C1Cl)=CC=C1OCC1=CC=CC=N1 ZGYIXVSQHOKQRZ-COIATFDQSA-N 0.000 description 2
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- KOFLVDBWRHFSAB-UHFFFAOYSA-N 1,2,4,5-tetrahydro-1-(phenylmethyl)-5,9b(1',2')-benzeno-9bh-benz(g)indol-3(3ah)-one Chemical compound C1C(C=2C3=CC=CC=2)C2=CC=CC=C2C23C1C(=O)CN2CC1=CC=CC=C1 KOFLVDBWRHFSAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 1-(1-oxo-2H-isoquinolin-5-yl)-5-(trifluoromethyl)-N-[2-(trifluoromethyl)pyridin-4-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound O=C1NC=CC2=C(C=CC=C12)N1N=CC(=C1C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(=NC=C1)C(F)(F)F APWRZPQBPCAXFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 1-[(7s)-5,7-dihydro-4h-thieno[2,3-c]pyran-7-yl]-n-methylmethanamine Chemical compound CNC[C@@H]1OCCC2=C1SC=C2 ABDDQTDRAHXHOC-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- WLRDWWUJGIGZIX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-3,5-dichloro-4-methoxy-2,6-dimethylbenzene Chemical compound COC1=C(Cl)C(C)=C(Br)C(C)=C1Cl WLRDWWUJGIGZIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004793 2,2,2-trifluoroethoxy group Chemical group FC(CO*)(F)F 0.000 description 2
- RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)COS(=O)(=O)C(F)(F)F RTMMSCJWQYWMNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HTFNVAVTYILUCF-UHFFFAOYSA-N 2-[2-ethoxy-4-[4-(4-methylpiperazin-1-yl)piperidine-1-carbonyl]anilino]-5-methyl-11-methylsulfonylpyrimido[4,5-b][1,4]benzodiazepin-6-one Chemical compound CCOc1cc(ccc1Nc1ncc2N(C)C(=O)c3ccccc3N(c2n1)S(C)(=O)=O)C(=O)N1CCC(CC1)N1CCN(C)CC1 HTFNVAVTYILUCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 2-[di(propan-2-yl)amino]ethylsulfanyl-methylphosphinic acid Chemical compound CC(C)N(C(C)C)CCSP(C)(O)=O UOXJNGFFPMOZDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LHASZEBEQGPCFM-CJFMBICVSA-N 2-amino-4-[(1r)-1-[[(6r)-6-[(5-chloro-2-methoxyphenyl)methyl]-7-oxo-3-(phenoxyamino)-5,6-dihydro-2h-1,4-diazepine-1-carbonyl]amino]propyl]benzoic acid Chemical compound C([C@@H]1CNC(CN(C1=O)C(=O)N[C@H](CC)C=1C=C(N)C(C(O)=O)=CC=1)=NOC=1C=CC=CC=1)C1=CC(Cl)=CC=C1OC LHASZEBEQGPCFM-CJFMBICVSA-N 0.000 description 2
- NYCRCTMDYITATC-MRVPVSSYSA-N 2-fluoro-D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1F NYCRCTMDYITATC-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 2
- HIEHSPCNXRHNRG-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzenecarboximidamide Chemical compound NC(=N)C1=CC=CC=C1F HIEHSPCNXRHNRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 3-(2,6-difluoro-3,5-dimethoxyphenyl)-1-ethyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,7-dihydropyrrolo[4,5]pyrido[1,2-d]pyrimidin-2-one Chemical compound C=1C2=C3N(CC)C(=O)N(C=4C(=C(OC)C=C(OC)C=4F)F)CC3=CN=C2NC=1CN1CCOCC1 HCDMJFOHIXMBOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 3-(4-bromophenyl)-8-[(2R)-2-hydroxypropyl]-1-[(3-methoxyphenyl)methyl]-1,3,8-triazaspiro[4.5]decan-2-one Chemical compound C[C@H](CN1CCC2(CC1)CN(C(=O)N2CC3=CC(=CC=C3)OC)C4=CC=C(C=C4)Br)O BYHQTRFJOGIQAO-GOSISDBHSA-N 0.000 description 2
- JKRSQNBRNIYETC-UHFFFAOYSA-N 3-(4-methylpiperazin-1-yl)propan-1-ol Chemical compound CN1CCN(CCCO)CC1 JKRSQNBRNIYETC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYSGFFTXMUWEOT-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propan-1-ol Chemical compound CN(C)CCCO PYSGFFTXMUWEOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VAJVDSVGBWFCLW-UHFFFAOYSA-N 3-Phenyl-1-propanol Chemical compound OCCCC1=CC=CC=C1 VAJVDSVGBWFCLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 3-[(4r)-2,2-dimethyl-1,1-dioxothian-4-yl]-5-(4-fluorophenyl)-1h-indole-7-carboxamide Chemical compound C1CS(=O)(=O)C(C)(C)C[C@@H]1C1=CNC2=C(C(N)=O)C=C(C=3C=CC(F)=CC=3)C=C12 YGYGASJNJTYNOL-CQSZACIVSA-N 0.000 description 2
- WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 3-[3-(hydroxymethyl)-4-[1-methyl-5-[[5-[(2s)-2-methyl-4-(oxetan-3-yl)piperazin-1-yl]pyridin-2-yl]amino]-6-oxopyridin-3-yl]pyridin-2-yl]-7,7-dimethyl-1,2,6,8-tetrahydrocyclopenta[3,4]pyrrolo[3,5-b]pyrazin-4-one Chemical compound C([C@@H](N(CC1)C=2C=NC(NC=3C(N(C)C=C(C=3)C=3C(=C(N4C(C5=CC=6CC(C)(C)CC=6N5CC4)=O)N=CC=3)CO)=O)=CC=2)C)N1C1COC1 WNEODWDFDXWOLU-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 3-[3-[3-(2-amino-2-oxoethyl)phenyl]-5-chlorophenyl]-3-(5-methyl-1,3-thiazol-2-yl)propanoic acid Chemical compound S1C(C)=CN=C1C(CC(O)=O)C1=CC(Cl)=CC(C=2C=C(CC(N)=O)C=CC=2)=C1 SRVXSISGYBMIHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003852 3-chlorobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(Cl)=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- JEDVKUHCDPPWNR-UHFFFAOYSA-N 3h-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound O=C1NC=NC2=C1C=CS2 JEDVKUHCDPPWNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SVSUYEJKNSMKKW-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-prop-1-en-2-yl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC(=C)B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 SVSUYEJKNSMKKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPGSPRJLAZGUBQ-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-vinyl-1,3,2-dioxaborolane Substances CC1(C)OB(C=C)OC1(C)C DPGSPRJLAZGUBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PTYFBMBIEDVSIA-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethoxymethyl)-2-methylsulfanylpyrimidine Chemical compound COC(OC)C1=CC=NC(SC)=N1 PTYFBMBIEDVSIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 4-[(3S)-3-(but-2-ynoylamino)piperidin-1-yl]-5-fluoro-2,3-dimethyl-1H-indole-7-carboxamide Chemical compound C(C#CC)(=O)N[C@@H]1CN(CCC1)C1=C2C(=C(NC2=C(C=C1F)C(=O)N)C)C VJPPLCNBDLZIFG-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 4-[3-amino-6-[(1S,3S,4S)-3-fluoro-4-hydroxycyclohexyl]pyrazin-2-yl]-N-[(1S)-1-(3-bromo-5-fluorophenyl)-2-(methylamino)ethyl]-2-fluorobenzamide Chemical compound CNC[C@@H](NC(=O)c1ccc(cc1F)-c1nc(cnc1N)[C@H]1CC[C@H](O)[C@@H](F)C1)c1cc(F)cc(Br)c1 YFCIFWOJYYFDQP-PTWZRHHISA-N 0.000 description 2
- XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 4-[[(2S)-2-[4-[5-chloro-2-[4-(trifluoromethyl)triazol-1-yl]phenyl]-5-methoxy-2-oxopyridin-1-yl]butanoyl]amino]-2-fluorobenzamide Chemical compound CC[C@H](N1C=C(OC)C(=CC1=O)C1=C(C=CC(Cl)=C1)N1C=C(N=N1)C(F)(F)F)C(=O)NC1=CC(F)=C(C=C1)C(N)=O XYWIPYBIIRTJMM-IBGZPJMESA-N 0.000 description 2
- KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-[1-(3-chloro-2-fluoroanilino)-6-methylisoquinolin-5-yl]thieno[3,2-d]pyrimidine-7-carboxamide Chemical compound N=1C=CC2=C(NC(=O)C=3C4=NC=NC(N)=C4SC=3)C(C)=CC=C2C=1NC1=CC=CC(Cl)=C1F KVCQTKNUUQOELD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UACAQSUBPQOHRP-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2,6-dichloro-3,5-dimethylphenol Chemical compound CC1=C(Cl)C(O)=C(Cl)C(C)=C1Br UACAQSUBPQOHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WBKZGVNOJVYDTD-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chloro-3-methylphenol Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1C)Br)O WBKZGVNOJVYDTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VIBJPUXLAKVICD-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-2-chlorophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1Cl VIBJPUXLAKVICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZGNUKNEHNRSMW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-(3-chloro-1H-indol-4-yl)-6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC=1C2=C(N=CN=1)SC(=C2C1=C2C(=CNC2=CC=C1)Cl)CC WZGNUKNEHNRSMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FRGQNLANRCWKAE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-[3,5-dichloro-2,6-dimethyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl]-6-(4-fluorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC=1C2=C(N=CN=1)SC(=C2C1=C(C(=C(C(=C1C)Cl)OCCN1CCN(CC1)C)Cl)C)C1=CC=C(C=C1)F FRGQNLANRCWKAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCDAPNLQHSXDFP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-ethyl-5-isoquinolin-4-ylthieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC=1C2=C(N=CN=1)SC(=C2C1=CN=CC2=CC=CC=C12)CC KCDAPNLQHSXDFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIDKBLUFACXVRN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-iodothieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1C=C(I)S2 CIDKBLUFACXVRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDPHFMWJFCKTCE-SNAWJCMRSA-N 5,5-dimethyl-2-[(e)-prop-1-enyl]-1,3,2-dioxaborinane Chemical compound C\C=C\B1OCC(C)(C)CO1 XDPHFMWJFCKTCE-SNAWJCMRSA-N 0.000 description 2
- ZRMNNJDYWUTFEN-UHFFFAOYSA-N 5,6-diiodo-3H-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound IC1=C(SC=2N=CNC(C21)=O)I ZRMNNJDYWUTFEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 5-[1-(cyclopropylmethyl)-5-[(1R,5S)-3-(oxetan-3-yl)-3-azabicyclo[3.1.0]hexan-6-yl]pyrazol-3-yl]-3-(trifluoromethyl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=C(C(F)(F)F)C(N)=NC=C1C1=NN(CC2CC2)C(C2[C@@H]3CN(C[C@@H]32)C2COC2)=C1 IRPVABHDSJVBNZ-RTHVDDQRSA-N 0.000 description 2
- XTFVBNPFQSLGRE-UHFFFAOYSA-N 5-[3-chloro-2-methyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl]-4-fluoro-6-(furan-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC=1C(=C(C=CC=1OCCN1CCN(CC1)C)C1=C(SC=2N=CN=C(C=21)F)C=1OC=CC=1)C XTFVBNPFQSLGRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RVGBMJLRCJPHCD-UHFFFAOYSA-N 5-iodo-6-propan-2-yl-3H-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C(C)(C)C1=C(C2=C(N=CNC2=O)S1)I RVGBMJLRCJPHCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 6-(4-cyclopropyl-6-methoxypyrimidin-5-yl)-1-[[4-[1-propan-2-yl-4-(trifluoromethyl)imidazol-2-yl]phenyl]methyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC(=C1C1=NC=C2C(=N1)N(N=C2)CC1=CC=C(C=C1)C=1N(C=C(N=1)C(F)(F)F)C(C)C)OC KCBWAFJCKVKYHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXZAQJCUXCKYKB-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-3h-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound S1C(CC)=CC2=C1N=CNC2=O GXZAQJCUXCKYKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YQYGTSPBLUKQIG-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-3H-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound IC1=CC2=C(N=CNC2=O)S1 YQYGTSPBLUKQIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 8-(3-methyl-1-benzothiophen-5-yl)-N-(4-methylsulfonylpyridin-3-yl)quinoxalin-6-amine Chemical compound CS(=O)(=O)C1=C(C=NC=C1)NC=1C=C2N=CC=NC2=C(C=1)C=1C=CC2=C(C(=CS2)C)C=1 CYJRNFFLTBEQSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NSXJEEMTGWMJPY-UHFFFAOYSA-N 9-[3-(3-carbazol-9-ylphenyl)phenyl]carbazole Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2N1C1=CC(C=2C=CC=C(C=2)N2C3=CC=CC=C3C3=CC=CC=C32)=CC=C1 NSXJEEMTGWMJPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N ARS-1620 Chemical compound Oc1cccc(F)c1-c1c(Cl)cc2c(ncnc2c1F)N1CCN(CC1)C(=O)C=C ZRPZPNYZFSJUPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- ZWRZTTCYOSTACL-HSZRJFAPSA-N C(C)C1=C(C2=C(N=CN=C2N[C@@H](C(=O)O)C2=CC=CC=C2)S1)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 Chemical compound C(C)C1=C(C2=C(N=CN=C2N[C@@H](C(=O)O)C2=CC=CC=C2)S1)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 ZWRZTTCYOSTACL-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 2
- 101710167800 Capsid assembly scaffolding protein Proteins 0.000 description 2
- HMIDDRQTTOXSEY-UHFFFAOYSA-N ClC1=C(OCCN2CCN(CC2)C)C=CC(=C1C)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C Chemical compound ClC1=C(OCCN2CCN(CC2)C)C=CC(=C1C)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C HMIDDRQTTOXSEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100032373 Coiled-coil domain-containing protein 85B Human genes 0.000 description 2
- 229940126559 Compound 4e Drugs 0.000 description 2
- GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C Chemical compound F[C@H]1[C@H]([C@H](NC1=O)COC1=NC=CC2=CC(=C(C=C12)OC)C(=O)N)C GISRWBROCYNDME-PELMWDNLSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 229940125497 HER2 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 101000868814 Homo sapiens Coiled-coil domain-containing protein 85B Proteins 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 2
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 2
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N N-[(1S)-2-(dimethylamino)-1-phenylethyl]-6,6-dimethyl-3-[(2-methyl-4-thieno[3,2-d]pyrimidinyl)amino]-1,4-dihydropyrrolo[3,4-c]pyrazole-5-carboxamide Chemical compound C1([C@H](NC(=O)N2C(C=3NN=C(NC=4C=5SC=CC=5N=C(C)N=4)C=3C2)(C)C)CN(C)C)=CC=CC=C1 AYCPARAPKDAOEN-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N N-iodosuccinimide Chemical compound IN1C(=O)CCC1=O LQZMLBORDGWNPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710130420 Probable capsid assembly scaffolding protein Proteins 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710204410 Scaffold protein Proteins 0.000 description 2
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJHZRJXPCXSRKR-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-4-(4-chloro-6-iodothieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methylphenoxy]-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound ClC1=C(O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)C=CC(=C1C)C1=C(SC=2N=CN=C(C21)Cl)I YJHZRJXPCXSRKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGCRFNADBKLFCV-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2-(2-methoxyethoxy)benzenecarboximidamide Chemical compound CC(O)=O.COCCOc1ccccc1C(N)=N BGCRFNADBKLFCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 2
- BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N aminoazanium;chloride Chemical compound Cl.NN BIVUUOPIAYRCAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N chembl2334586 Chemical compound C1CCC2=CN=C(N)N=C2C2=C1NC1=CC=C(C#CC(C)(O)C)C=C12 DGLFSNZWRYADFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229940125872 compound 4d Drugs 0.000 description 2
- 229940125801 compound 7f Drugs 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L cyclopenta-1,4-dien-1-yl(diphenyl)phosphane;dichloropalladium;iron(2+) Chemical compound [Fe+2].Cl[Pd]Cl.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1.[CH-]1C=CC(P(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)=C1 NXQGGXCHGDYOHB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 2
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical compound CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121647 egfr inhibitor Drugs 0.000 description 2
- QVQNYXKHNNHSFD-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3,5-dichloro-4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-2,5-diiodothiophene-3-carboxylate Chemical compound ClC=1C(=C(C(=C(C=1OC)Cl)C)C=1C(=C(SC=1I)I)C(=O)OCC)C QVQNYXKHNNHSFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIDPWGRRVGTBST-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3,5-dichloro-4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)thiophene-3-carboxylate Chemical compound ClC=1C(=C(C(=C(C=1OC)Cl)C)C=1C(=CSC=1)C(=O)OCC)C PIDPWGRRVGTBST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002134 immunopathologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N n-(4-fluoro-2-methylphenyl)-3-methyl-n-[(2-methyl-1h-indol-4-yl)methyl]pyridine-4-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2NC(C)=CC2=C1CN(C=1C(=CC(F)=CC=1)C)C(=O)C1=CC=NC=C1C FMASTMURQSHELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RCSBCWXPGSPJNF-UHFFFAOYSA-N n-[4-[5-[3-chloro-4-(trifluoromethoxy)phenyl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]butyl]-4-(1,8-naphthyridin-2-yl)butanamide Chemical compound C1=C(Cl)C(OC(F)(F)F)=CC=C1C(O1)=NN=C1CCCCNC(=O)CCCC1=CC=C(C=CC=N2)C2=N1 RCSBCWXPGSPJNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropyl-3-fluoro-4-methyl-5-[3-[[1-[2-[2-(methylamino)ethoxy]phenyl]cyclopropyl]amino]-2-oxopyrazin-1-yl]benzamide Chemical compound CNCCOC1=CC=CC=C1C1(NC=2C(N(C=3C(=C(F)C=C(C=3)C(=O)NC3CC3)C)C=CN=2)=O)CC1 NNKPHNTWNILINE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBEDNENASUYMPO-LJQANCHMSA-N n-hydroxy-4-[[(2r)-3-oxo-2-(thiophen-2-ylmethyl)-2,4-dihydroquinoxalin-1-yl]methyl]benzamide Chemical compound C1=CC(C(=O)NO)=CC=C1CN1C2=CC=CC=C2NC(=O)[C@H]1CC1=CC=CS1 HBEDNENASUYMPO-LJQANCHMSA-N 0.000 description 2
- 229950009215 phenylbutanoic acid Drugs 0.000 description 2
- LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N poseltinib Chemical compound C1CN(C)CCN1C(C=C1)=CC=C1NC1=NC(OC=2C=C(NC(=O)C=C)C=CC=2)=C(OC=C2)C2=N1 LZMJNVRJMFMYQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 2
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 2
- XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N selpercatinib Chemical compound OC(COC=1C=C(C=2N(C=1)N=CC=2C#N)C=1C=NC(=CC=1)N1CC2N(C(C1)C2)CC=1C=NC(=CC=1)OC)(C)C XIIOFHFUYBLOLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L silver sulfate Chemical compound [Ag+].[Ag+].[O-]S([O-])(=O)=O YPNVIBVEFVRZPJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000367 silver sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 2
- TWHUPAUNRIZSBL-UHFFFAOYSA-N (1-methylindazol-7-yl)boronic acid Chemical compound C1=CC(B(O)O)=C2N(C)N=CC2=C1 TWHUPAUNRIZSBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TYIKXPOMOYDGCS-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl TYIKXPOMOYDGCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXLLSVQJOWVWIO-UHFFFAOYSA-N (2-butylpyrazol-3-yl)methanol Chemical compound CCCCN1N=CC=C1CO KXLLSVQJOWVWIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URRHAAWLBNMZGA-UHFFFAOYSA-N (2-ethoxypyrimidin-4-yl)methanol Chemical compound CCOC1=NC(CO)=CC=N1 URRHAAWLBNMZGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGSHTTWILBTVCJ-UHFFFAOYSA-N (2-ethylpyrazol-3-yl)methanol Chemical compound CCN1N=CC=C1CO XGSHTTWILBTVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMYDHFZFQIHYTR-UHFFFAOYSA-N (2-morpholin-4-ylpyrimidin-4-yl)methanol Chemical compound OCC1=CC=NC(N2CCOCC2)=N1 FMYDHFZFQIHYTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YZAADOUROAUCGB-UHFFFAOYSA-N (2-tert-butylpyrazol-3-yl)methanol Chemical compound CC(C)(C)N1N=CC=C1CO YZAADOUROAUCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCBGRFUNPIKXNF-LLVKDONJSA-N (2R)-2-[(6-ethyl-5-iodothieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C(C)C1=C(C2=C(N=CN=C2N[C@@H](C(=O)O)CC2=CC=CC=C2)S1)I ZCBGRFUNPIKXNF-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- WAGLSCZXQUOKOP-HXUWFJFHSA-N (2R)-2-[(6-ethyl-5-isoquinolin-4-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C(C)C1=C(C2=C(N=CN=C2N[C@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)S1)C1=CN=CC2=CC=CC=C12 WAGLSCZXQUOKOP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- LEUCQDIEJVCJAJ-GDLZYMKVSA-N (2R)-2-[(6-ethyl-5-naphthalen-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-2-(2-phenylphenyl)acetic acid Chemical compound C1(=C(C=CC=C1)[C@H](C(=O)O)NC=1C2=C(N=CN=1)SC(=C2C1=CC=CC2=CC=CC=C12)CC)C1=CC=CC=C1 LEUCQDIEJVCJAJ-GDLZYMKVSA-N 0.000 description 1
- UBDZPWAQPNINHX-GDLZYMKVSA-N (2R)-2-[(6-ethyl-5-naphthalen-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-2-(3-phenylphenyl)acetic acid Chemical compound C1(=CC(=CC=C1)[C@H](C(=O)O)NC=1C2=C(N=CN=1)SC(=C2C1=CC=CC2=CC=CC=C12)CC)C1=CC=CC=C1 UBDZPWAQPNINHX-GDLZYMKVSA-N 0.000 description 1
- DYDFPCGCZGMTIT-LJQANCHMSA-N (2R)-2-[(6-ethyl-5-naphthalen-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-3-(1-methylimidazol-4-yl)propanoic acid Chemical compound C(C)C1=C(C2=C(N=CN=C2N[C@H](CC2=CN(C=N2)C)C(=O)O)S1)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 DYDFPCGCZGMTIT-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- OVSRCZNTVZDMGY-GOSISDBHSA-N (2R)-2-[(6-ethyl-5-naphthalen-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoic acid Chemical compound C(C)C1=C(C2=C(N=CN=C2N[C@H](CC2=CNC=N2)C(=O)O)S1)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 OVSRCZNTVZDMGY-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- RZTZOBLITYNUNA-OAQYLSRUSA-N (2R)-2-[(6-ethyl-5-naphthalen-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-3-(2-methoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound C(C)C1=C(C2=C(N=CN=C2N[C@H](CC2=C(C=CC=C2)OC)C(=O)O)S1)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 RZTZOBLITYNUNA-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- VWZVPGXFNWWTGT-OAQYLSRUSA-N (2R)-2-[(6-ethyl-5-naphthalen-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C(C)C1=C(C2=C(N=CN=C2N[C@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)S1)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 VWZVPGXFNWWTGT-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- WZQKBPCUTINUJE-HXUWFJFHSA-N (2R)-2-[(6-ethyl-5-naphthalen-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-3-pyridin-2-ylpropanoic acid Chemical compound C(C)C1=C(C2=C(N=CN=C2N[C@H](CC2=NC=CC=C2)C(=O)O)S1)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 WZQKBPCUTINUJE-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- IOPXWCXIZNQJFH-HXUWFJFHSA-N (2R)-2-[(6-ethyl-5-naphthalen-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-3-pyridin-3-ylpropanoic acid Chemical compound C(C)C1=C(C2=C(N=CN=C2N[C@H](CC=2C=NC=CC=2)C(=O)O)S1)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 IOPXWCXIZNQJFH-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- NONFJUHGLYNNBO-HXUWFJFHSA-N (2R)-2-[(6-ethyl-5-naphthalen-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-3-pyridin-4-ylpropanoic acid Chemical compound C(C)C1=C(C2=C(N=CN=C2N[C@H](CC2=CC=NC=C2)C(=O)O)S1)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 NONFJUHGLYNNBO-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- PIXSDVCRSHCBMM-JOCHJYFZSA-N (2R)-2-[(6-ethyl-5-naphthalen-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-4-phenylbutanoic acid Chemical compound C(C)C1=C(C2=C(N=CN=C2N[C@@H](C(=O)O)CCC2=CC=CC=C2)S1)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 PIXSDVCRSHCBMM-JOCHJYFZSA-N 0.000 description 1
- FGAXRXDLVMDPTC-HXUWFJFHSA-N (2R)-2-[(6-ethyl-5-quinolin-5-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C(C)C1=C(C2=C(N=CN=C2N[C@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)S1)C1=C2C=CC=NC2=CC=C1 FGAXRXDLVMDPTC-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- FAUDVJNUDVYSAC-LJQANCHMSA-N (2R)-2-[(6-ethyl-5-quinolin-8-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C(C)C1=C(C2=C(N=CN=C2N[C@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)S1)C=1C=CC=C2C=CC=NC=12 FAUDVJNUDVYSAC-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- PEJNCQJABQKGNO-LJQANCHMSA-N (2R)-2-[(6-iodo-5-naphthalen-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound IC1=C(C2=C(N=CN=C2N[C@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)S1)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 PEJNCQJABQKGNO-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- BECNJYDGXCFJFX-OAQYLSRUSA-N (2R)-2-[(6-methyl-5-naphthalen-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(N=CN=C2N[C@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)S1)C1=CC=CC2=CC=CC=C12 BECNJYDGXCFJFX-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- GHEZKKXFOUEOHJ-MRXNPFEDSA-N (2R)-2-[[5-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-iodothieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound ClC=1C(=C(C=CC=1)C1=C(SC=2N=CN=C(C=21)N[C@@H](C(=O)O)CC1=CC=CC=C1)I)C GHEZKKXFOUEOHJ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- FXWPPYZUHJJSLF-KXQOOQHDSA-N (2R)-2-[[5-[2,6-dimethyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl]-6-(4-fluorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]-3-[2-[[2-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-4-yl]methoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound CC1=C(C(=CC(=C1)OCCN1CCN(CC1)C)C)C1=C(SC=2N=CN=C(C=21)N[C@H](CC1=C(C=CC=C1)OCC1=NC(=NC=C1)C1=C(C=CC=C1)OC)C(=O)O)C1=CC=C(C=C1)F FXWPPYZUHJJSLF-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 1
- CCFDDPGQLFPNCV-XMMPIXPASA-N (2R)-2-[[5-[3-chloro-2-methyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl]-6-(furan-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]-3-(2-chlorophenyl)propanoic acid Chemical compound ClC1=C(C[C@@H](NC=2C3=C(N=CN=2)SC(=C3C2=C(C(=C(C=C2)OCCN2CCN(CC2)C)Cl)C)C=2OC=CC=2)C(=O)O)C=CC=C1 CCFDDPGQLFPNCV-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- JMNOIHJAVUTULM-AREMUKBSSA-N (2R)-2-[[5-[3-chloro-2-methyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl]-6-iodothieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]-3-[2-[(2-ethylpyrazol-3-yl)methoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound ClC=1C(=C(C=CC=1OCCN1CCN(CC1)C)C1=C(SC=2N=CN=C(C=21)N[C@@H](C(=O)O)CC1=C(C=CC=C1)OCC=1N(N=CC=1)CC)I)C JMNOIHJAVUTULM-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- HATYGNVCFCXBBD-CQSZACIVSA-N (2R)-2-[[5-bromo-6-(4-fluorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]-3-(2-hydroxyphenyl)propanoic acid Chemical compound BrC1=C(SC=2N=CN=C(C=21)N[C@@H](C(=O)O)CC1=C(C=CC=C1)O)C1=CC=C(C=C1)F HATYGNVCFCXBBD-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- IPHMRCMYNFWGAH-GOSISDBHSA-N (2R)-2-[[6-ethyl-5-(1-methylindazol-4-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C(C)C1=C(C2=C(N=CN=C2N[C@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)S1)C1=C2C=NN(C2=CC=C1)C IPHMRCMYNFWGAH-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- KZARVPXLMHFRJN-GOSISDBHSA-N (2R)-2-[[6-ethyl-5-(1H-indazol-4-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C(C)C1=C(C2=C(N=CN=C2N[C@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)S1)C1=C2C=NNC2=CC=C1 KZARVPXLMHFRJN-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- IZDAFHXFYWJQKU-LJQANCHMSA-N (2R)-2-[[6-ethyl-5-(1H-indol-4-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C(C)C1=C(C2=C(N=CN=C2N[C@@H](C(=O)O)CC2=CC=CC=C2)S1)C1=C2C=CNC2=CC=C1 IZDAFHXFYWJQKU-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- WUWYZPLLGLPMQB-GOSISDBHSA-N (2R)-2-[[6-ethyl-5-(3-fluoro-2-methylphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C(C)C1=C(C2=C(N=CN=C2N[C@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)S1)C1=C(C(=CC=C1)F)C WUWYZPLLGLPMQB-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- DIBCOGYAIIKDIE-QGZVFWFLSA-N (2R)-2-[[6-ethyl-5-(3-hydroxy-2-methylphenyl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound C(C)C1=C(C2=C(N=CN=C2N[C@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)S1)C1=C(C(=CC=C1)O)C DIBCOGYAIIKDIE-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- BOMSMLXLIIOWIT-SBSPUUFOSA-N (2R)-2-amino-3-(1H-indol-4-yl)propanoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@H](Cc1cccc2[nH]ccc12)C(O)=O BOMSMLXLIIOWIT-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 1
- DHSWNOHDRDXFHQ-MRVPVSSYSA-N (2R)-2-amino-3-[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)phenyl]propanoic acid Chemical compound N[C@@H](C(=O)O)CC1=C(C=CC=C1)OCC(F)(F)F DHSWNOHDRDXFHQ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- VKGJLRJLNSFWPZ-CQSZACIVSA-N (2R)-2-amino-3-[2-(2-cyclopentylethoxy)phenyl]propanoic acid Chemical compound N[C@@H](C(=O)O)CC1=C(C=CC=C1)OCCC1CCCC1 VKGJLRJLNSFWPZ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- BWVOFJMXUCHPNG-XFULWGLBSA-N (2R)-2-amino-3-[2-(2-phenylethoxy)phenyl]propanoic acid hydrochloride Chemical compound Cl.N[C@H](Cc1ccccc1OCCc1ccccc1)C(O)=O BWVOFJMXUCHPNG-XFULWGLBSA-N 0.000 description 1
- YTHKEBIJIRMJQG-MRXNPFEDSA-N (2R)-2-amino-3-[2-(3-phenylpropoxy)phenyl]propanoic acid Chemical compound N[C@@H](C(=O)O)CC1=C(C=CC=C1)OCCCC1=CC=CC=C1 YTHKEBIJIRMJQG-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- ZGDYQGGCTNMZTA-CYBMUJFWSA-N (2R)-2-amino-3-[2-(pyridin-2-ylmethoxy)phenyl]propanoic acid Chemical compound N[C@@H](C(=O)O)CC1=C(C=CC=C1)OCC1=NC=CC=C1 ZGDYQGGCTNMZTA-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- HRPILYNGROEENI-OAHLLOKOSA-N (2R)-2-amino-3-[2-[(2-butylpyrazol-3-yl)methoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound N[C@@H](C(=O)O)CC1=C(C=CC=C1)OCC=1N(N=CC=1)CCCC HRPILYNGROEENI-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- YQJZHKUQLODHNR-CYBMUJFWSA-N (2R)-2-amino-3-[2-[(2-ethoxypyrimidin-4-yl)methoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound N[C@@H](C(=O)O)CC1=C(C=CC=C1)OCC1=NC(=NC=C1)OCC YQJZHKUQLODHNR-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- RYHUBCFQPNVZTN-CYBMUJFWSA-N (2R)-2-amino-3-[2-[(2-ethylpyrazol-3-yl)methoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound N[C@@H](C(=O)O)CC1=C(C=CC=C1)OCC=1N(N=CC=1)CC RYHUBCFQPNVZTN-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- RDYMMKIYOFCVNU-GFCCVEGCSA-N (2R)-2-amino-3-[2-[(2-methylpyrazol-3-yl)methoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound N[C@@H](C(=O)O)CC1=C(C=CC=C1)OCC=1N(N=CC=1)C RDYMMKIYOFCVNU-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- AYJFETWAKBHRTR-CQSZACIVSA-N (2R)-2-amino-3-[2-[(3-chlorophenyl)methoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound N[C@@H](C(=O)O)CC1=C(C=CC=C1)OCC1=CC(=CC=C1)Cl AYJFETWAKBHRTR-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- RZHKTIHDMJWVJQ-CQSZACIVSA-N (2R)-2-amino-3-[2-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound N[C@@H](C(=O)O)CC1=C(C=CC=C1)OCCN1CCN(CC1)C RZHKTIHDMJWVJQ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- FIVYFUIYQDZYQG-SNVBAGLBSA-N (2R)-2-amino-3-[2-[2-(dimethylamino)-2-oxoethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound N[C@@H](C(=O)O)CC1=C(C=CC=C1)OCC(=O)N(C)C FIVYFUIYQDZYQG-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- VAHUZRKKWURDHY-LLVKDONJSA-N (2R)-2-amino-3-[2-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound N[C@@H](C(=O)O)CC1=C(C=CC=C1)OCCN(C)C VAHUZRKKWURDHY-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- UEXPIFMLRPQGAM-GFCCVEGCSA-N (2R)-2-amino-3-[2-[3-(dimethylamino)propoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound N[C@@H](C(=O)O)CC1=C(C=CC=C1)OCCCN(C)C UEXPIFMLRPQGAM-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- GVUOUGWCPRMGDW-GFCCVEGCSA-N (2R)-2-amino-3-[2-[[2-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4-yl]methoxy]phenyl]propanoic acid Chemical compound N[C@@H](C(=O)O)CC1=C(C=CC=C1)OCC1=NC(=NC=C1)OCC(F)(F)F GVUOUGWCPRMGDW-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- YVEOPGNVMOIWFZ-RUZDIDTESA-N (2R)-3-(1-benzylimidazol-4-yl)-2-[(6-ethyl-5-naphthalen-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]propanoic acid Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)N1C=C(C[C@@H](NC=2C3=C(N=CN=2)SC(=C3C2=CC=CC3=CC=CC=C23)CC)C(=O)O)N=C1 YVEOPGNVMOIWFZ-RUZDIDTESA-N 0.000 description 1
- IDYMOYFBTPSJQQ-XMMPIXPASA-N (2R)-3-(2-carbamoylphenyl)-2-[[5-[3-chloro-2-methyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl]-6-(furan-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]propanoic acid Chemical compound C(N)(=O)C1=C(C[C@@H](NC=2C3=C(N=CN=2)SC(=C3C2=C(C(=C(C=C2)OCCN2CCN(CC2)C)Cl)C)C=2OC=CC=2)C(=O)O)C=CC=C1 IDYMOYFBTPSJQQ-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- XBKNIAOUZZLPNC-OAQYLSRUSA-N (2R)-3-(2-chlorophenyl)-2-[(6-ethyl-5-naphthalen-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]propanoic acid Chemical compound ClC1=C(C[C@@H](NC=2C3=C(N=CN=2)SC(=C3C2=CC=CC3=CC=CC=C23)CC)C(=O)O)C=CC=C1 XBKNIAOUZZLPNC-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- SAYRXSXKNJIPGL-LLVKDONJSA-N (2R)-3-(2-hydroxyphenyl)-2-[(5-iodo-6-prop-1-ynylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]propanoic acid Chemical compound OC1=C(C=CC=C1)C[C@H](C(=O)O)NC=1C2=C(N=CN=1)SC(=C2I)C#CC SAYRXSXKNJIPGL-LLVKDONJSA-N 0.000 description 1
- NKCYHWCXUNSCLU-OAQYLSRUSA-N (2R)-3-cyclohexyl-2-[(6-ethyl-5-naphthalen-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]propanoic acid Chemical compound C1(CCCCC1)C[C@@H](NC=1C2=C(N=CN=1)SC(=C2C1=CC=CC2=CC=CC=C12)CC)C(=O)O NKCYHWCXUNSCLU-OAQYLSRUSA-N 0.000 description 1
- QCVRBLIKQSBMOX-GOSISDBHSA-N (2R)-3-cyclopropyl-2-[(6-ethyl-5-naphthalen-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl)amino]propanoic acid Chemical compound C1(CC1)C[C@@H](NC=1C2=C(N=CN=1)SC(=C2C1=CC=CC2=CC=CC=C12)CC)C(=O)O QCVRBLIKQSBMOX-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N (2S)-2-(4-{[(1R,2S)-2-hydroxycyclopentyl]methyl}phenyl)propanoic acid Chemical compound C1=CC([C@@H](C(O)=O)C)=CC=C1C[C@@H]1[C@@H](O)CCC1 SHAHPWSYJFYMRX-GDLCADMTSA-N 0.000 description 1
- DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N (2S,3R)-N-[4-(2,6-dimethoxyphenyl)-5-(5-methylpyridin-3-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]-3-(5-methylpyrimidin-2-yl)butane-2-sulfonamide Chemical compound COC1=C(C(=CC=C1)OC)N1C(=NN=C1C=1C=NC=C(C=1)C)NS(=O)(=O)[C@@H](C)[C@H](C)C1=NC=C(C=N1)C DOMQFIFVDIAOOT-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- FSCAPPLHQKZYEY-CYBMUJFWSA-N (2r)-2-amino-2-(2-phenylphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 FSCAPPLHQKZYEY-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- BICOWRKGXJLEAM-CYBMUJFWSA-N (2r)-2-amino-2-(3-phenylphenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 BICOWRKGXJLEAM-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- RFOVYDPRGDZBLJ-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-amino-3-(2,6-difluorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=C(F)C=CC=C1F RFOVYDPRGDZBLJ-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- VWHRYODZTDMVSS-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-amino-3-(3-fluorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC(F)=C1 VWHRYODZTDMVSS-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- XWHHYOYVRVGJJY-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-amino-3-(4-fluorophenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(F)C=C1 XWHHYOYVRVGJJY-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- RDAKEAJYLGZEEA-SECBINFHSA-N (2r)-2-amino-3-[2-(aminomethyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound NCC1=CC=CC=C1C[C@@H](N)C(O)=O RDAKEAJYLGZEEA-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- RZCLNTZOCLTFQR-HFEGYEGKSA-N (2r)-2-amino-3-cyclopentylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1CCCC1.OC(=O)[C@H](N)CC1CCCC1 RZCLNTZOCLTFQR-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- NMXSWQMJOZUQKY-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-(1-benzylimidazol-4-yl)propanoate Chemical compound C1=NC(C[C@@H]([NH3+])C([O-])=O)=CN1CC1=CC=CC=C1 NMXSWQMJOZUQKY-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- BRMWTNUJHUMWMS-ZCFIWIBFSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-(1-methylimidazol-4-yl)propanoate Chemical compound CN1C=NC(C[C@@H]([NH3+])C([O-])=O)=C1 BRMWTNUJHUMWMS-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- JFVLNTLXEZDFHW-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-(2-bromophenyl)propanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])CC1=CC=CC=C1Br JFVLNTLXEZDFHW-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- OCDHPLVCNWBKJN-SECBINFHSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-(2-cyanophenyl)propanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1C#N OCDHPLVCNWBKJN-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- SDZGVFSSLGTJAJ-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-(2-nitrophenyl)propanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])CC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O SDZGVFSSLGTJAJ-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- IOABLDGLYOGEHY-MRVPVSSYSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-[2-(trifluoromethyl)phenyl]propanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])CC1=CC=CC=C1C(F)(F)F IOABLDGLYOGEHY-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- XGUXJMWPVJQIHI-RXMQYKEDSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-cyclopropylpropanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])CC1CC1 XGUXJMWPVJQIHI-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- OFYAYGJCPXRNBL-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-naphthalen-1-ylpropanoate Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H]([NH3+])C([O-])=O)=CC=CC2=C1 OFYAYGJCPXRNBL-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- FQFVANSXYKWQOT-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-azaniumyl-3-pyridin-4-ylpropanoate Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=NC=C1 FQFVANSXYKWQOT-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- JTTHKOPSMAVJFE-SECBINFHSA-N (2r)-2-azaniumyl-4-phenylbutanoate Chemical compound [O-]C(=O)[C@H]([NH3+])CCC1=CC=CC=C1 JTTHKOPSMAVJFE-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- VHVGNTVUSQUXPS-SFYZADRCSA-N (2r,3s)-2-amino-3-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](N)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 VHVGNTVUSQUXPS-SFYZADRCSA-N 0.000 description 1
- FQMLZXAQSIOVFD-UHFFFAOYSA-N (3,4-dichloro-2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C(Cl)=CC=C1B(O)O FQMLZXAQSIOVFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZSRDNPVYGSFUMD-UHFFFAOYSA-N (3-chlorophenyl)methanol Chemical compound OCC1=CC=CC(Cl)=C1 ZSRDNPVYGSFUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NYBIUWJUWTUGFV-UHFFFAOYSA-N (3-fluoro-2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=C(F)C=CC=C1B(O)O NYBIUWJUWTUGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYIYNIONWDBJIF-UHFFFAOYSA-N (4-hydroxy-2-methylphenyl)boronic acid Chemical compound CC1=CC(O)=CC=C1B(O)O OYIYNIONWDBJIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004890 (C1-C6) alkylamino group Chemical group 0.000 description 1
- DFZIBCAWOSFLFR-AATRIKPKSA-N (e)-4-(dimethylamino)-1,1-dimethoxybut-3-en-2-one Chemical compound COC(OC)C(=O)\C=C\N(C)C DFZIBCAWOSFLFR-AATRIKPKSA-N 0.000 description 1
- IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N (e)-octadec-5-en-7,9-diynoic acid Chemical compound CCCCCCCCC#CC#C\C=C\CCCC(O)=O IGVKWAAPMVVTFX-BUHFOSPRSA-N 0.000 description 1
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULVSHNOGEVXRDR-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxypropan-2-one Chemical compound COC(OC)C(C)=O ULVSHNOGEVXRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCSKCBIGEMSDIS-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromo-2-methylbenzene Chemical compound CC1=C(Br)C=CC=C1Br OCSKCBIGEMSDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQRPDPNPKFYIGY-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-5-naphthalen-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)ethanol Chemical compound ClC=1C2=C(N=CN=1)SC(=C2C1=CC=CC2=CC=CC=C12)C(C)O NQRPDPNPKFYIGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQZIFYBDSZHNAV-UHFFFAOYSA-N 1-(4-chloro-5-naphthalen-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)ethanone Chemical compound ClC=1C2=C(N=CN=1)SC(=C2C1=CC=CC2=CC=CC=C12)C(C)=O HQZIFYBDSZHNAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZKBSZSTDQSMDR-UHFFFAOYSA-N 1-[(4-chlorophenyl)-phenylmethyl]piperazine Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1C(C=1C=CC=CC=1)N1CCNCC1 UZKBSZSTDQSMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMPJPCHSXGNEMD-UHFFFAOYSA-N 1-butylpyrazole Chemical compound CCCCN1C=CC=N1 FMPJPCHSXGNEMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OZHFBNULPUBRJF-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)indazole Chemical compound C1=CC=C2N(C)N=CC2=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 OZHFBNULPUBRJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWOGXWISGFKQRK-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)indole Chemical compound C=12N(C)C=CC2=CC=CC=1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 SWOGXWISGFKQRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQLIGMASAVJVON-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylethanone Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)C)=CC=CC2=C1 QQLIGMASAVJVON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOEUKSQTQZIPJM-UHFFFAOYSA-N 1-tert-butyl-3-(dimethoxymethyl)pyrazole Chemical compound C(C)(C)(C)N1N=C(C=C1)C(OC)OC XOEUKSQTQZIPJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].[NH2+]1C=CN=C1 JDIIGWSSTNUWGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGZZJZIZRARGGZ-UHFFFAOYSA-N 1h-indazol-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC2=C1C=NN2 BGZZJZIZRARGGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USJUQEVUEBCLLR-UHFFFAOYSA-N 1h-indol-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC2=C1C=CN2 USJUQEVUEBCLLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- OPMFFAOEPFATTG-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoroethylhydrazine Chemical compound NNCC(F)(F)F OPMFFAOEPFATTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBLIQHCRKRGIID-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)benzenecarboximidamide Chemical compound COCCOC1=CC=CC=C1C(N)=N MBLIQHCRKRGIID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBDRUXUBOLEWEO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)benzonitrile Chemical compound COCCOC1=CC=CC=C1C#N VBDRUXUBOLEWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBKJTENBXNNKBN-UHFFFAOYSA-N 2-(3-bromo-2-methylphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound BrC=1C(=C(C=CC1)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)C QBKJTENBXNNKBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WFZZMEOXDLWFHI-UHFFFAOYSA-N 2-(3-methoxy-2-methylphenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound COC1=CC=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1C WFZZMEOXDLWFHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QXDLNRGEZBVDRO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-chloro-5-naphthalen-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-6-yl)propan-2-ol Chemical compound ClC=1C2=C(N=CN=1)SC(=C2C1=CC=CC2=CC=CC=C12)C(C)(C)O QXDLNRGEZBVDRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBWKQMCGTSWDPE-UHFFFAOYSA-N 2-(4-fluorophenyl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(F)C=C1 SBWKQMCGTSWDPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWEWQKZABZXLJH-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-2-yl)-4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CO1 GWEWQKZABZXLJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 2-(piperidin-1-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCCCC1 KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWXKTTOMHLEMOH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-chloro-4-(4-chloro-6-iodothieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methylphenoxy]-N,N-dimethylethanamine Chemical compound ClC1=C(OCCN(C)C)C=CC(=C1C)C1=C(SC=2N=CN=C(C=21)Cl)I FWXKTTOMHLEMOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVMHMOGOMCLGRQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(dimethoxymethyl)pyrimidin-2-yl]-N,N-dimethylethanamine Chemical compound COC(OC)C1=CC=NC(CCN(C)C)=N1 MVMHMOGOMCLGRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(trifluoromethoxy)phenyl]ethanol Chemical compound OCCC1=CC=C(OC(F)(F)F)C=C1 RILZRCJGXSFXNE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVGNTVUSQUXPS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-hydroxy-3-phenylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(N)C(O)C1=CC=CC=C1 VHVGNTVUSQUXPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTFZTLFXZKHQLJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1C)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C)O BTFZTLFXZKHQLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PERQITZETNXBGZ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-3-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound CC1=C(Cl)N=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 PERQITZETNXBGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NELJLVGHRSIEJJ-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(4-chloro-6-iodothieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methylphenol Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1C)C1=C(SC=2N=CN=C(C=21)Cl)I)O NELJLVGHRSIEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNTHHKVGISJHRC-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-(4-chloro-6-thiophen-3-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methylphenol Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1C)C1=C(SC=2N=CN=C(C=21)Cl)C1=CSC=C1)O CNTHHKVGISJHRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CCl XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEXQWCBPEWHFKC-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopentylethanol Chemical compound OCCC1CCCC1 JEXQWCBPEWHFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDHXJNRAJRCGMX-UHFFFAOYSA-N 2-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=CC=C1C#N GDHXJNRAJRCGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNQVLKWNKVMFBN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CO JNQVLKWNKVMFBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SZKBLRSZGQAWBA-UHFFFAOYSA-N 2-methoxybenzenecarboximidamide Chemical compound COC1=CC=CC=C1C(N)=N SZKBLRSZGQAWBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004204 2-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(OC([H])([H])[H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- KBNFSHCNVMTCBX-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenol Chemical compound CC1=C(O)C=CC=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 KBNFSHCNVMTCBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VLRGXXKFHVJQOL-UHFFFAOYSA-N 3-chloropentane-2,4-dione Chemical compound CC(=O)C(Cl)C(C)=O VLRGXXKFHVJQOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRGDUBQLCSQJJK-UHFFFAOYSA-N 3-methoxypropanimidamide;hydrochloride Chemical compound Cl.COCCC(N)=N KRGDUBQLCSQJJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMXKZUOWRUJDOZ-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1h-indole Chemical compound C=12C(C)=CNC2=CC=CC=1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 RMXKZUOWRUJDOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQGRAXGAXSNSDL-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-naphthalen-1-yl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 WQGRAXGAXSNSDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQXQOBAEDQBINI-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-thiophen-3-yl-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CSC=C1 HQXQOBAEDQBINI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDJNIQUMKXIZLJ-UHFFFAOYSA-N 4-(3,5-dichloro-4-methoxy-2,6-dimethylphenyl)-2,5-diiodothiophene-3-carboxylic acid Chemical compound COc1c(Cl)c(C)c(-c2c(I)sc(I)c2C(O)=O)c(C)c1Cl DDJNIQUMKXIZLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOMKRPABAXIQJL-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)isoquinoline Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN=CC2=CC=CC=C12 LOMKRPABAXIQJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCLFSYYUWPUWQR-UHFFFAOYSA-N 4-(chloromethyl)-5-methyl-1,3-dioxol-2-one Chemical compound CC=1OC(=O)OC=1CCl QCLFSYYUWPUWQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEDAIGDHJAKXIN-UHFFFAOYSA-N 4-(dimethoxymethyl)-2-methylsulfonylpyrimidine Chemical compound COC(OC)C1=CC=NC(S(C)(=O)=O)=N1 MEDAIGDHJAKXIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 4-[(7-naphthalen-2-yl-1-benzothiophen-2-yl)methylamino]butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCNCc1cc2cccc(-c3ccc4ccccc4c3)c2s1 XDCOYBQVEVSNNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PATLDKGSBKYDOP-UHFFFAOYSA-N 4-[2-[2-chloro-4-(4-chloro-6-thiophen-3-ylthieno[2,3-d]pyrimidin-5-yl)-3-methylphenoxy]ethyl]morpholine Chemical compound ClC1=C(OCCN2CCOCC2)C=CC(=C1C)C1=C(SC=2N=CN=C(C=21)Cl)C1=CSC=C1 PATLDKGSBKYDOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LIDUGWDLSDKCLM-CSKARUKUSA-N 4-[[3-[[[(e)-6,6-dimethylhept-2-en-4-ynyl]-ethylamino]methyl]phenoxy]methyl-dimethylsilyl]benzonitrile Chemical compound CC(C)(C)C#C/C=C/CN(CC)CC1=CC=CC(OC[Si](C)(C)C=2C=CC(=CC=2)C#N)=C1 LIDUGWDLSDKCLM-CSKARUKUSA-N 0.000 description 1
- WMUWDPLTTLJNPE-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3,5-dimethylphenol Chemical compound CC1=CC(O)=CC(C)=C1Br WMUWDPLTTLJNPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HQYNWUZMWCHKGJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-3-methyl-1h-indole Chemical compound C1=CC(Br)=C2C(C)=CNC2=C1 HQYNWUZMWCHKGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQEJJHPRNBGTMM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5,6-diiodothieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC=1C2=C(N=CN1)SC(=C2I)I MQEJJHPRNBGTMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YADLCSNRRXQVNM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC=1C2=C(N=CN=1)SC(=C2C1=C(C(=CC=C1)Cl)C)CC YADLCSNRRXQVNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVVVKOJFXYPHNT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-iodothieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC=1C2=C(N=CN1)SC(=C2C2=C(C(=CC=C2)Cl)C)I TVVVKOJFXYPHNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKOBOWPHOSBRJQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-(3-chloro-2-methylphenyl)-6-propan-2-ylthieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC=1C2=C(N=CN=1)SC(=C2C1=C(C(=CC=C1)Cl)C)C(C)C GKOBOWPHOSBRJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJHHRKXVBAKNGE-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-[3-chloro-2-methyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl]-6-(5-fluorofuran-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC=1C2=C(N=CN=1)SC(=C2C1=C(C(=C(C=C1)OCCN1CCN(CC1)C)Cl)C)C=1OC(=CC=1)F DJHHRKXVBAKNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNAVHCSUYRKZCG-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-[3-chloro-2-methyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl]-6-(furan-2-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC=1C2=C(N=CN1)SC(=C2C2=C(C(=C(C=C2)OCCN2CCN(CC2)C)Cl)C)C=2OC=CC2 BNAVHCSUYRKZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWGXDJIEXGVOEO-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-[3-chloro-2-methyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl]-6-iodothieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC=1C2=C(N=CN1)SC(=C2C2=C(C(=C(C=C2)OCCN2CCN(CC2)C)Cl)C)I IWGXDJIEXGVOEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXWJDZXFVZEWPJ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-[3-chloro-2-methyl-4-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethoxy]phenyl]-6-thiophen-3-ylthieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC=1C2=C(N=CN=1)SC(=C2C1=C(C(=C(C=C1)OCCN1CCN(CC1)C)Cl)C)C1=CSC=C1 JXWJDZXFVZEWPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSGQETMBCHVSDW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-iodo-6-prop-1-ynylthieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC=1C2=C(N=CN1)SC(=C2I)C#CC PSGQETMBCHVSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAHVQSYISUGPGW-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-iodo-6-propan-2-ylthieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC=1C2=C(N=CN=1)SC(=C2I)C(C)C XAHVQSYISUGPGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMQCGVZKCHEYNQ-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-iodothieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC1=NC=NC2=C1C(I)=CS2 KMQCGVZKCHEYNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFFWATATKXLMKL-QHHAFSJGSA-N 4-chloro-5-naphthalen-1-yl-6-[(E)-prop-1-enyl]thieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC=1C2=C(N=CN=1)SC(=C2C1=CC=CC2=CC=CC=C12)\C=C\C LFFWATATKXLMKL-QHHAFSJGSA-N 0.000 description 1
- NDOCSZHZICQVOB-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-naphthalen-1-yl-6-prop-1-en-2-ylthieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC=1C2=C(N=CN=1)SC(=C2C1=CC=CC2=CC=CC=C12)C(=C)C NDOCSZHZICQVOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXUIUSTXKBSQEV-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-naphthalen-1-yl-6-propan-2-ylthieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC=1C2=C(N=CN=1)SC(=C2C1=CC=CC2=CC=CC=C12)C(C)C IXUIUSTXKBSQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNEWOCGZUNFPRL-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-5-naphthalen-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC=1C2=C(N=CN=1)SC=C2C1=CC=CC2=CC=CC=C12 NNEWOCGZUNFPRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JCEPNQQVQUTXQR-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-(difluoromethyl)-5-naphthalen-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC=1C2=C(N=CN=1)SC(=C2C1=CC=CC2=CC=CC=C12)C(F)F JCEPNQQVQUTXQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNFMUXYJTCXNKM-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-ethenyl-5-naphthalen-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC=1C2=C(N=CN=1)SC(=C2C1=CC=CC2=CC=CC=C12)C=C WNFMUXYJTCXNKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXXYOPCQPBQYJK-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-ethyl-5-(1H-indol-4-yl)thieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC=1C2=C(N=CN=1)SC(=C2C1=C2C=CNC2=CC=C1)CC JXXYOPCQPBQYJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOUNVTUFUIBMMH-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-ethyl-5-iodothieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC=1C2=C(N=CN1)SC(=C2I)CC MOUNVTUFUIBMMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPVKEQMYKKAMSS-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-ethyl-5-naphthalen-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC=1C2=C(N=CN=1)SC(=C2C1=CC=CC2=CC=CC=C12)CC DPVKEQMYKKAMSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXBNUWRBVGXUDB-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-iodo-5-naphthalen-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC=1C2=C(N=CN=1)SC(=C2C1=CC=CC2=CC=CC=C12)I OXBNUWRBVGXUDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCFCDJXYCNXPDT-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-6-methyl-5-naphthalen-1-ylthieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound ClC=1C2=C(N=CN=1)SC(=C2C1=CC=CC2=CC=CC=C12)C DCFCDJXYCNXPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 4-fluorophenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=C(F)C=C1 LBUNNMJLXWQQBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWRKQVBSFBSIOI-UHFFFAOYSA-N 5,5-dimethyl-2-naphthalen-1-yl-1,3,2-dioxaborinane Chemical compound O1CC(C)(C)COB1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 VWRKQVBSFBSIOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICKRHHRNOZOKML-UHFFFAOYSA-N 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1h-quinolin-2-one Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC2=C1C=CC(=O)N2 ICKRHHRNOZOKML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HANITCXVWCBUEI-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-6-(4-fluorophenyl)thieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound BrC1=C(SC=2N=CN=C(C21)Cl)C2=CC=C(C=C2)F HANITCXVWCBUEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCAXSMPKSVVSEU-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-4-chloro-6-iodothieno[2,3-d]pyrimidine Chemical compound BrC1=C(SC=2N=CN=C(C21)Cl)I KCAXSMPKSVVSEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 6-amino-2-[[(e)-(3-formylphenyl)methylideneamino]carbamoylamino]-1,3-dioxobenzo[de]isoquinoline-5,8-disulfonic acid Chemical compound O=C1C(C2=3)=CC(S(O)(=O)=O)=CC=3C(N)=C(S(O)(=O)=O)C=C2C(=O)N1NC(=O)N\N=C\C1=CC=CC(C=O)=C1 SFHYNDMGZXWXBU-LIMNOBDPSA-N 0.000 description 1
- FFWRWNZDASCIFS-UHFFFAOYSA-N 6-ethyl-5-iodo-3H-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound C(C)C1=C(C2=C(N=CNC2=O)S1)I FFWRWNZDASCIFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPXYXDJHZOFGTB-UHFFFAOYSA-N 6-propan-2-yl-3h-thieno[2,3-d]pyrimidin-4-one Chemical compound S1C(C(C)C)=CC2=C1N=CNC2=O QPXYXDJHZOFGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAXZRSICOHKXML-UHFFFAOYSA-N 7-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1h-indole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC2=C1NC=C2 QAXZRSICOHKXML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000008102 Ankyrins Human genes 0.000 description 1
- 108010049777 Ankyrins Proteins 0.000 description 1
- 102000016904 Armadillo Domain Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010014223 Armadillo Domain Proteins Proteins 0.000 description 1
- YODPCFQKMKLGFF-LJQANCHMSA-N C(C)C1=C(C2=C(N=CN=C2N[C@@H](C(=O)OC)CC2=CC=CC=C2)S1)C1=C(C=C(C=C1)O)C Chemical compound C(C)C1=C(C2=C(N=CN=C2N[C@@H](C(=O)OC)CC2=CC=CC=C2)S1)C1=C(C=C(C=C1)O)C YODPCFQKMKLGFF-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- XSVUKFOOZAGZNZ-GFCCVEGCSA-N C(C)C1=C(C2=C(N=CN=C2N[C@@H](C(=O)OC)CC2=CC=CC=C2)S1)I Chemical compound C(C)C1=C(C2=C(N=CN=C2N[C@@H](C(=O)OC)CC2=CC=CC=C2)S1)I XSVUKFOOZAGZNZ-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- CQQTUKQIJFBFMF-UHFFFAOYSA-N CC1(COB(OC1)C1=C(C=C(O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)C=C1)C)C Chemical compound CC1(COB(OC1)C1=C(C=C(O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)C=C1)C)C CQQTUKQIJFBFMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMYFNTHNCUXJAL-UHFFFAOYSA-N CC1=CNC2=CC=CC(=C12)B1CC(C(C1)(C)C)(C)C Chemical compound CC1=CNC2=CC=CC(=C12)B1CC(C(C1)(C)C)(C)C NMYFNTHNCUXJAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N Camphoric acid Natural products CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005623 Carcinogenesis Diseases 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- WIVHDIXFDPLIBM-LJQANCHMSA-N ClC1=CNC2=CC=CC(=C12)C1=C(SC=2N=CN=C(C=21)N[C@@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1)CC Chemical compound ClC1=CNC2=CC=CC(=C12)C1=C(SC=2N=CN=C(C=21)N[C@@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1)CC WIVHDIXFDPLIBM-LJQANCHMSA-N 0.000 description 1
- XDOFGCIEKKENMD-QGZVFWFLSA-N ClC=1C(=C(C=C(C=1O)Cl)C1=C(SC=2N=CN=C(C=21)N[C@@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1)CC)C Chemical compound ClC=1C(=C(C=C(C=1O)Cl)C1=C(SC=2N=CN=C(C=21)N[C@@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1)CC)C XDOFGCIEKKENMD-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- ICQGPVIFBGVXEO-QGZVFWFLSA-N ClC=1C(=C(C=CC=1O)C1=C(SC=2N=CN=C(C=21)N[C@@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1)CC)C Chemical compound ClC=1C(=C(C=CC=1O)C1=C(SC=2N=CN=C(C=21)N[C@@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1)CC)C ICQGPVIFBGVXEO-QGZVFWFLSA-N 0.000 description 1
- QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C Chemical compound ClC=1C(=CC(=C(CN2[C@H](C[C@H](C2)O)C(=O)O)C1)OCC1=CC(=CC=C1)C#N)OCC1=C(C(=CC=C1)C1=CC2=C(OCCO2)C=C1)C QBXVXKRWOVBUDB-GRKNLSHJSA-N 0.000 description 1
- GERITDCDMLQBMA-UHFFFAOYSA-N ClC=1C2=C(N=CN=1)SC(=C2C1=CC=CC2=CC=CC=C12)CO Chemical compound ClC=1C2=C(N=CN=1)SC(=C2C1=CC=CC2=CC=CC=C12)CO GERITDCDMLQBMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N D-alpha-phenylglycine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)C1=CC=CC=C1 ZGUNAGUHMKGQNY-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- 229930195721 D-histidine Natural products 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 229930182827 D-tryptophan Natural products 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N D-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- 229930195709 D-tyrosine Natural products 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 241000289632 Dasypodidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102100037362 Fibronectin Human genes 0.000 description 1
- 102000002090 Fibronectin type III Human genes 0.000 description 1
- 108050009401 Fibronectin type III Proteins 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 108010006444 Leucine-Rich Repeat Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000019298 Lipocalin Human genes 0.000 description 1
- 108050006654 Lipocalin Proteins 0.000 description 1
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000019759 Maize starch Nutrition 0.000 description 1
- ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide dimethyl acetal Chemical compound COC(OC)N(C)C ZSXGLVDWWRXATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N N-[3-(1,1-difluoroethyl)phenyl]-1-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-5-oxo-4H-pyrazole-4-carboxamide Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=C(C)C(C(=O)Nc2cccc(c2)C(C)(F)F)C1=O FEYNFHSRETUBEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N N-benzyloxycarbonyl-L-leucyl-L-leucyl-L-leucinal Chemical compound CC(C)C[C@@H](C=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)OCC1=CC=CC=C1 TZYWCYJVHRLUCT-VABKMULXSA-N 0.000 description 1
- 102000006538 Nitric Oxide Synthase Type I Human genes 0.000 description 1
- 108010008858 Nitric Oxide Synthase Type I Proteins 0.000 description 1
- 244000018764 Nyssa sylvatica Species 0.000 description 1
- 235000003339 Nyssa sylvatica Nutrition 0.000 description 1
- 239000012425 OXONE® Substances 0.000 description 1
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000239226 Scorpiones Species 0.000 description 1
- 108010088160 Staphylococcal Protein A Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013530 TOR Serine-Threonine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010065917 TOR Serine-Threonine Kinases Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 102000002933 Thioredoxin Human genes 0.000 description 1
- RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N Trifluoroethanol Chemical compound OCC(F)(F)F RHQDFWAXVIIEBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100025093 Zinc fingers and homeoboxes protein 2 Human genes 0.000 description 1
- CBMCZKMIOZYAHS-NSCUHMNNSA-N [(e)-prop-1-enyl]boronic acid Chemical compound C\C=C\B(O)O CBMCZKMIOZYAHS-NSCUHMNNSA-N 0.000 description 1
- CBMCZKMIOZYAHS-IHWYPQMZSA-N [(z)-prop-1-enyl]boronic acid Chemical compound C\C=C/B(O)O CBMCZKMIOZYAHS-IHWYPQMZSA-N 0.000 description 1
- WDTNXUKLIHLLHQ-UHFFFAOYSA-N [2-(2,2,2-trifluoroethoxy)pyrimidin-4-yl]methanol Chemical compound FC(COC1=NC=CC(=N1)CO)(F)F WDTNXUKLIHLLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OLEOSAFQUZVEJJ-UHFFFAOYSA-N [2-(2,2,2-trifluoroethyl)pyrazol-3-yl]methanol Chemical compound OCC1=CC=NN1CC(F)(F)F OLEOSAFQUZVEJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCHMSDBSOHYPLI-UHFFFAOYSA-N [2-(2-fluorophenyl)pyrimidin-4-yl]methanol Chemical compound FC1=C(C=CC=C1)C1=NC=CC(=N1)CO DCHMSDBSOHYPLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOUDHHCWNZRZGN-UHFFFAOYSA-N [2-(2-methoxyethyl)pyrimidin-4-yl]methanol Chemical compound COCCC1=NC=CC(CO)=N1 GOUDHHCWNZRZGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLQJFZUDUHSAHM-UHFFFAOYSA-N [2-(2-methoxyphenyl)pyrimidin-4-yl]methanol Chemical compound COC1=CC=CC=C1C1=NC=CC(CO)=N1 ZLQJFZUDUHSAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZVGOKMTCOUMN-UHFFFAOYSA-N [2-[2-(2-methoxyethoxy)phenyl]pyrimidin-4-yl]methanol Chemical compound COCCOC1=C(C=CC=C1)C1=NC=CC(=N1)CO CLZVGOKMTCOUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHQATSJHFNTJOA-UHFFFAOYSA-N [2-chloro-3-methyl-4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenoxy]-tri(propan-2-yl)silane Chemical compound ClC1=C(O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C)C=CC(=C1C)B1OC(C(O1)(C)C)(C)C ZHQATSJHFNTJOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VRPFYQAYGPVEJT-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2-fluorobenzenecarboximidamide Chemical compound CC(O)=O.NC(=N)c1ccccc1F VRPFYQAYGPVEJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003570 air Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- 150000001409 amidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002424 anti-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N camphoric acid Chemical compound CC1(C)[C@H](C(O)=O)CC[C@]1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-QUBYGPBYSA-N 0.000 description 1
- 230000036952 cancer formation Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N carbon dioxide;propan-2-one Chemical compound O=C=O.CC(C)=O RBHJBMIOOPYDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylboronic acid Chemical compound OB(O)C1CC1 WLVKDFJTYKELLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000003831 deregulation Effects 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Substances CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N epolamine Chemical compound OCCN1CCCC1 XBRDBODLCHKXHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJZCEFNVWQJNQI-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-amino-5-ethylthiophene-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1C=C(CC)SC=1N WJZCEFNVWQJNQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-cyanoacetate Chemical compound CCOC(=O)CC#N ZIUSEGSNTOUIPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LARLHLAYBCZHLV-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromothiophene-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CSC=C1Br LARLHLAYBCZHLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 1
- 239000001307 helium Substances 0.000 description 1
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 description 1
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEMWINDXAKRPBK-UHFFFAOYSA-N heptane;2-methoxy-2-methylpropane Chemical compound COC(C)(C)C.CCCCCCC YEMWINDXAKRPBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004901 leucine-rich repeat Anatomy 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- DBTNVRCCIDISMV-UHFFFAOYSA-L lithium;magnesium;propane;dichloride Chemical compound [Li+].[Mg+2].[Cl-].[Cl-].C[CH-]C DBTNVRCCIDISMV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000006166 lysate Substances 0.000 description 1
- 229940124302 mTOR inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M magnesium;butane;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].CCC[CH2-] QUXHCILOWRXCEO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003628 mammalian target of rapamycin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- UWCDVBDKZXUOEK-DDWIOCJRSA-N methyl (2R)-2-amino-3-(2-hydroxyphenyl)propanoate hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H](N)Cc1ccccc1O UWCDVBDKZXUOEK-DDWIOCJRSA-N 0.000 description 1
- SWVMLNPDTIFDDY-SBSPUUFOSA-N methyl (2r)-2-amino-3-phenylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 SWVMLNPDTIFDDY-SBSPUUFOSA-N 0.000 description 1
- ICQGPVIFBGVXEO-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[5-(3-chloro-4-hydroxy-2-methylphenyl)-6-ethylthieno[2,3-d]pyrimidin-4-yl]amino]-3-phenylpropanoate Chemical compound COC(C(CC1=CC=CC=C1)NC=1C2=C(N=CN=1)SC(=C2C1=C(C(=C(C=C1)O)Cl)C)CC)=O ICQGPVIFBGVXEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJZKIPBGEKSHEH-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-3-pyrazol-1-ylpropanoate hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(N)Cn1cccn1 MJZKIPBGEKSHEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOGYIULQMOBHEO-UHFFFAOYSA-N methyl 5-bromo-3-methylfuran-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1OC(Br)=CC=1C GOGYIULQMOBHEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N n-(5-chloro-2,4-dimethoxyphenyl)-3-oxobutanamide Chemical compound COC1=CC(OC)=C(NC(=O)CC(C)=O)C=C1Cl DUWWHGPELOTTOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N n-[(1r,2s,5r)-5-(tert-butylamino)-2-[(3s)-2-oxo-3-[[6-(trifluoromethyl)quinazolin-4-yl]amino]pyrrolidin-1-yl]cyclohexyl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1C[C@H](NC(C)(C)C)CC[C@@H]1N1C(=O)[C@@H](NC=2C3=CC(=CC=C3N=CN=2)C(F)(F)F)CC1 QAPTWHXHEYAIKG-RCOXNQKVSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005191 phase separation Methods 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003123 plant toxin Substances 0.000 description 1
- 108010025221 plasma protein Z Proteins 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M potassium peroxymonosulfate Chemical compound [K+].OOS([O-])(=O)=O OKBMCNHOEMXPTM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N propyne Chemical compound CC#C MWWATHDPGQKSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121649 protein inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000012268 protein inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004497 pyrazol-5-yl group Chemical group N1N=CC=C1* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=CC=CC=N1 SHNUBALDGXWUJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006824 pyrimidine synthesis Effects 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- KXJJSKYICDAICD-UHFFFAOYSA-N quinolin-8-ylboronic acid Chemical compound C1=CN=C2C(B(O)O)=CC=CC2=C1 KXJJSKYICDAICD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006798 recombination Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 239000000238 shellfish toxin Substances 0.000 description 1
- 229940096017 silver fluoride Drugs 0.000 description 1
- REYHXKZHIMGNSE-UHFFFAOYSA-M silver monofluoride Chemical compound [F-].[Ag+] REYHXKZHIMGNSE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N sodium ethoxide Chemical compound [Na+].CC[O-] QDRKDTQENPPHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006190 sub-lingual tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylimino]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)(C)C QKSQWQOAUQFORH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDPWVABNMBRBFI-UHFFFAOYSA-N tert-butylhydrazine;hydron;chloride Chemical compound Cl.CC(C)(C)NN DDPWVABNMBRBFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 108060008226 thioredoxin Proteins 0.000 description 1
- 229940094937 thioredoxin Drugs 0.000 description 1
- 230000030968 tissue homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 125000000876 trifluoromethoxy group Chemical group FC(F)(F)O* 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 1
- 229910052727 yttrium Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к соединению формулы (I):
где А представляет собой группу
Description
Настоящее изобретение относится к новым аминокислотным производным, к способу их получения и к фармацевтическим композициям, содержащим их.
Соединения настоящего изобретения являются новыми и обладают очень ценными фармакологическими характеристиками в области апоптоза и онкологии.
Апоптоз, или запрограммированная гибель клеток, является физиологическим процессом, который имеет решающее значение для эмбрионального развития и поддержания тканевого гомеостаза.
Гибель клеток по типу апоптоза вовлекает морфологические изменения, такие как конденсация ядра, фрагментация ДНК, а также биохимический феномен, такой как активация каспаз, что вызывает повреждение ключевых структурных компонентов клетки, таким образом вызывая ее разборку и смерть. Регуляция процесса апоптоза является комплексной и задействует активацию или репрессию нескольких внутриклеточных путей передачи сигналов (Cory S. и др., Nature Review Cancer 2002, 2, 647-656).
Дерегулирование апоптоза вовлечено в определенные патологии. Повышенный апоптоз связан с нейродегенеративными заболеваниями, такими как болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера и ишемия. Наоборот, недостаточности осуществления апоптоза играют важную роль в развитии злокачественных новообразований и их резистентности к химиотерапии, при аутоиммунных заболеваниях, воспалительных заболеваниях и вирусных инфекциях. Следовательно, отсутствие апоптоза является одним из характерных фенотипических признаков злокачественного новообразования (Hanahan D. и др., Cell 2000, 100, 57-70).
Антиапоптотические белки семейства Bcl-2 связаны с многочисленными патологиями. Задействование белков семейства Bcl-2 описано для многочисленных типов злокачественных новообразований, таких как рак ободочной кишки, рак молочной железы, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, рак мочевого пузыря, рак яичников, рак предстательной железы, хронический лимфоидный лейкоз, лимфома, миелома, острый миелоцитарный лейкоз, рак поджелудочной железы и т.д. Сверхэкспрессия антиапоптотических белков семейства Bcl-2 связана с онкогенезом, с устойчивостью к химиотерапии и с клиническим прогнозом пациентов, страдающих злокачественным новообразованием. В особенности, Mcl-1, член семейства антиапоптотических белков Bcl-2, сверхэкспрессируется при различных типах рака (Beroukhim R. и др., Nature 2010, 899-905). Таким образом, существует терапевтическая потребность в соединениях, которые ингибируют антиапоптотическую активность белков семейства Bcl-2.
Помимо того, что соединения настоящего изобретения являются новыми, они обладают проапоптотическими свойствами, что позволяет их применение при патологиях, в которые вовлечен дефект апоптоза, как, например, для лечения злокачественного новообразования и иммунопатологических и аутоиммунных заболеваний.
Более конкретно, настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I):
где:
где 1 означает место присоединения к группе -NH- и 2 означает место присоединения к ароматическому кольцу,
или заместители пары (R1, R2) вместе с атомами углерода, несущими их, образуют ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, при этом следует понимать, что полученное в результате кольцо может быть замещено 1-2 группами, выбранными из галогена, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, -алкил(C0-C6)-NR9R9', -NR11R11', -алкил(С0-С6)-Cy1 или оксо,
или заместители пары (R9, R9') вместе с атомом азота, несущим их, образуют ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, при этом следует понимать, что данный азот может быть замещен группой, представляющей собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
или заместители пары (Rc, Rc') вместе с атомом азота, несущим их, образуют неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода и азота, при этом следует понимать, что данный азот может быть замещен группой, представляющей собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
при этом следует понимать, что:
- "арил" означает фенильную, нафтильную, бифенильную группу,
- "гетероарил" означает любую моно- или бициклическую группу, состоящую из 5-10 кольцевых членов, содержащую по меньшей мере один ароматический фрагмент и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота,
- "циклоалкил" означает любую моно- или бициклическую неароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов,
- "гетероциклоалкил" означает любую моно- или бициклическую неароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота, которая может включать конденсированные, мостиковые или спиро-кольцевые системы,
причем арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, определенные таким образом, и алкильные, алкенильные, алкинильные и алкокси группы могут быть замещены 1-4 группами, выбранными из необязательно замещенного линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, необязательно замещенного линейного или разветвленного (С2-С6)алкенила, необязательно замещенного линейного или разветвленного (С2-С6)алкинила, необязательно замещенного линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, необязательно замещенного (С1-С6)алкил-S-, гидрокси, гидрокси(С1-С6)алкила, оксо (или N-оксида, в соответствующих случаях), нитро, циано, -C(O)-OR', -O-C(O)-R', -C(O)-NR'R'', -O-C(O)-NR'R'', -NR'R'', -(C=NR')-OR'', -O-P(O)(OR')2, -O-Р(O)(O-М+)2, линейного или разветвленного (С1-С6)полигалогеналкила, трифторметокси, галогена или альдогексозы формулы:
где каждый R' является независимым;
при этом следует понимать, что R' и R'' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или необязательно замещенную линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу и М+ представляет собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион,
их энантиомерам, диастереоизомерам и атропоизомерам, и их солям присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием.
Предпочтительно настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) где:
или заместители пары (R1, R2) вместе с атомами углерода, несущими их, образуют ароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать от 1 до 3 атомов азота, при этом следует понимать, что полученное в результате кольцо может быть замещено 1-2 группами, выбранными из галогена, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила или -алкил(C0-C6)-NR9R9',
или заместители пары (R9, R9') вместе с атомом азота, несущим их, образуют неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода и азота, при этом следует понимать, что данный азот может быть замещен группой, представляющей собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
причем арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, определенные таким образом, и алкильные, алкенильные, алкинильные и алкокси группы могут быть замещены 1-4 группами, выбранными из необязательно замещенного линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, необязательно замещенного линейного или разветвленного (С1-С6)алкокси, гидрокси, гидрокси(С1-С6)алкила, оксо (или N-оксида, в соответствующих случаях), -C(O)-OR', -C(O)-NR'R'', -O-C(O)-NR'R'', -NR'R'', -O-P(O)(OR')2, -O-Р(O)(O-М+)2, линейного или разветвленного (C1-С6)полигалогеналкила, галогена или альдогексозы формулы:
где каждый R' является независимым;
при этом следует понимать, что R' и R'' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или необязательно замещенную линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу и М+ представляет собой фармацевтически приемлемый одновалентный катион.
Из числа фармацевтически приемлемых кислот могут быть упомянуты, без какого-либо ограничения, хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, серная кислота, фосфоновая кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, молочная кислота, пировиноградная кислота, малоновая кислота, янтарная кислота, глутаровая кислота, фумаровая кислота, винная кислота, малеиновая кислота, лимонная кислота, аскорбиновая кислота, щавелевая кислота, метансульфоновая кислота, камфорная кислота и т.д.
Из числа фармацевтически приемлемых оснований могут быть упомянуты, без какого-либо ограничения, гидроксид натрия, гидроксид калия, триэтиламин, трет-бутиламин и т.д.
Более конкретно, соединения формулы (I), которым отдают предпочтение, являются соединениями, где n означает целое число, равное 1.
В другом варианте осуществления изобретения предпочтительными являются соединения формулы (I-а):
где А, Е, R1 R2, R5, R6, R7, R12, X, Y и n являются такими, как определено для формулы (I).
Атропоизомеры представляют собой стереоизомеры, возникающие из-за затрудненного вращения вокруг одинарной связи, где разности энергий вследствие пространственной деформации или других причин создают барьер для вращения, который является достаточно высоким для обеспечения выделения индивидуальных конформеров. В случае соединений в соответствии с изобретением, атропоизомеры имеют следующее строение:
Когда X представляет собой группу C-R4 и Y представляет собой группу C-R3 предпочтительным атропоизомером является (5S a ).
Предпочтительно по меньшей мере одна группа, выбранная из R2, R3, R4 и R5, не представляет собой атом водорода.
Предпочтительно R12 представляет собой атом водорода, гидроксиметильную группу или гидроксиэтильную группу. Более предпочтительно R12 представляет собой атом водорода.
В предпочтительных соединениях изобретения R1 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или атом галогена. Более предпочтительно R1 представляет собой метильную группу, этильную группу, атом брома или атом хлора. Еще более предпочтительно R1 представляет собой метильную группу.
Предпочтительно R2 представляет собой атом галогена, гидроксигруппу, линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси группу. Более предпочтительно R2 представляет собой метокси группу, гидроксигруппу, атом фтора, атом брома или атом хлора. Еще более предпочтительно R2 представляет собой атом хлора.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения, когда заместители пары (R1, R2) вместе с атомами углерода, несущими их, образуют ароматическое кольцо,
где R13 представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу или -алкил(C0-C6)-NR9R9', где R9 и R9' являются такими, как определено для формулы (I), и R14 представляет собой атом водорода, атом галогена или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу.
R13 представляет собой предпочтительно атом водорода, метильную группу или -(СН2)m-NR9R9', где т означает целое число, равное 2 или 3, и R9 и R9' представляют собой метильную группу или заместители пары (R9, R9') вместе с атомом азота, несущим их, образуют пирролидинильную, пиперидинильную, морфолинильную или 4-метилпиперазин-1-ильную группу.
R14 представляет собой предпочтительно атом водорода, атом брома, атом йода, атом хлора или метильную группу. R14 предпочтительно замещен в β положении от атома азота.
Предпочтительно X представляет собой группу C-R4. В предпочтительном варианте осуществления изобретения Y представляет собой группу C-R3. R3 предпочтительно представляет собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкокси группу или -O-алкил(C1-C6)-NR9R9'. R4 предпочтительно представляет собой атом водорода.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления изобретения,
где R1, R2, R9 и R9' являются такими, как определено для формулы (I).
В предпочтительных соединениях изобретения
где R9 и R9' являются такими, как определено для формулы (I).
R5 предпочтительно представляет собой атом водорода.
В предпочтительном варианте осуществления заместители пары (R1, R5) являются одинаковыми и заместители пары (R2, R4) являются одинаковыми. В предпочтительных соединениях изобретения заместители пары (R1, R5) являются одинаковыми и представляют собой (С1-С6)алкильную группу, предпочтительно метильную группу, в то время как заместители пары (R2, R4) являются одинаковыми и представляют собой атом галогена, предпочтительно атом хлора, или атом водорода.
В другом варианте осуществления изобретения Е представляет собой фенильную группу, пиридин-2-ильную группу, циклогексильную группу, пиразол-1-ильную группу, циклопентильную группу, индол-4-ильную группу, циклопропильную группу, пиридин-3-ильную группу, индол-3-ильную группу, нафт-1-ильную группу, имидазол-4-ильную группу или пиридин-4-ильную группу. Предпочтительно Е представляет собой фенильную группу.
В предпочтительных соединениях изобретения R6 представляет собой атом водорода; атом фтора; атом хлора; атом брома; метильную группу; трифторметильную группу; гидроксигруппу; метокси группу; линейную (С1-С6)алкокси группу, замещенную атомами галогена, группу -C(O)-NR'R'' или группу -NR'R''; циано; нитрогруппу; аминометильную группу; бензильную группу; -О-алкил(С1-С6)-R10; -C(O)-NR9R9'. Предпочтительно R6 представляет собой метокси группу, 2,2,2-трифторэтокси группу или -O-алкил(С1-С6)-R10.
В другом варианте осуществления изобретения предпочтительными являются соединения формулы (I-b):
где R1, R2, R5, R6, R7, R12, X, Y, А и n являются такими, как определено для формулы (I). В другом варианте осуществления изобретения предпочтительными являются соединения формулы (I-c):
где R6, R7, R9, R9', R12 и А являются такими, как определено для формулы (I).
Предпочтительно R7 представляет собой атом водорода, группу -CHRaRb, необязательно замещенную линейную или разветвленную (С1-С8)алкильную группу или группу гетероарилалкил(С1-С6). Предпочтительно R7 представляет собой группу -CHRaRb, где Ra представляет собой атом водорода или метильную группу и Rb представляет собой -O-С(O)-O-(С1-С8)алкильную группу; -O-С(O)-O-циклоалкильную группу; группу -O-C(O)-NRcRc', в которой Rc и Rc' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С8)алкильную группу, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкильную группу, (C1-С6)алкоксикарбонил(С1-С6)алкильную группу, или заместители пары (Rc, Rc') вместе с атомом азота, несущим их, образуют неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода и азота; или группу -O-Р(O)(ОН)2. Предпочтительными R7 группами являются следующие: водород; метил; этил; (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил; группа -CHRaRb, в которой Ra представляет собой метильную группу и Rb представляет собой группу -O-С(O)-O-СН2СН3 или группу -O-C(O)-N(CH3)2. Еще более предпочтительно R7 представляет собой водород.
В предпочтительных соединениях изобретения R8 представляет собой линейную или разветвленную (С2-С6)алкинильную группу, арильную группу или гетероарильную группу. Более предпочтительно R8 представляет собой проп-1-ин-1-ильную группу, фенильную группу или фуран-2-ильную группу. В более предпочтительном варианте осуществления R8 представляет собой проп-1-ин-1-ильную группу, 4-фторфенильную группу или 5-фторфуран-2-ильную группу. Еще более предпочтительно R8 представляет собой 4-фторфенильную группу.
В предпочтительных соединениях изобретения R9 и R9' независимо друг от друга представляют собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, или заместители пары (R9, R9') вместе с атомом азота, несущим их, образуют неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода и азота, при этом следует понимать, что данный азот может быть замещен линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группой. Более предпочтительно R9 и R9' представляют собой метильную группу, или заместители пары (R9, R9') вместе образуют 4-метилпиперазинильную группу.
Предпочтительно R10 представляет собой -Су3 или -Су3-алкил(С0-С6)-Cy4. Предпочтительно R10 представляет собой -Су3 или -Су3-Cy4.
Су3 предпочтительно представляет собой циклоалкильную группу, в частности, циклопентильную группу. В предпочтительном варианте осуществления Су3 представляет собой арильная группу, в частности, фенильную группу. Предпочтительно Су3 представляет собой гетероарильную группу, в частности, пиримидинильную группу, пиразолильную группу или пиридинильную группу. Более предпочтительно Су3 представляет собой пиримидин-4-ильную группу, пиразол-5-ильную группу или пиридин-2-ильную группу. В предпочтительных соединениях изобретения Су3 представляет собой пиримидин-4-ильную группу. В другом варианте осуществления изобретения Су3 представляет собой гетероарильную группу, которая замещена необязательно замещенной линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группой, необязательно замещенной линейной или разветвленной (С1-С6)алкокси группой или линейной или разветвленной (С1-С6)полигалогеналкильной группой. Предпочтительно Су3 представляет собой гетероарильную группу, которая замещена 2,2,2-трифторэтокси группой, 2-метоксиэтильной группой, этокси группой; трет-бутильной группой, этильной группой, н-бутильной группой, 2,2,2-трифторэтильной группой или метильной группой.
Cy4 предпочтительно представляет собой фенильную группу, пиридинильную группу, пиридазинильную группу, пиразинильную группу, пиримидинильную группу или морфолинильную группу. Более предпочтительно Cy4 представляет собой фенильную группу.
Другими соединениями изобретения, которым отдают предпочтение, являются те, в которых
R10 представляет собой 
где р означает целое число, равное 0 или 1, и R15 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, необязательно замещенную линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (C1-С6)алкокси группу, группу -O-(CHR16-CHR17-O)q-R', группу -O-P(O)(OR')2, группу -O-Р(O)(O-М+)2, группу -O-C(O)-NR18R19, ди(С1-С6)алкиламино(С1-С6)алкокси группу, атом галогена или альдогексозу формулы:
где каждый R' является независимым;
при этом следует понимать, что:
Альдогексоза в соответствии с изобретением предпочтительно представляет собой D-маннозу. Предпочтительно R15 представляет собой метокси группу, 2-метоксиэтокси группу или фтор. Предпочтительно группа -(CH2)p-R15 расположена в орто-положении фенильной группы.
Из числа предпочтительных соединений изобретения могут быть упомянуты:
- N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-[(1-метил-1H-пиразол-5-ил)метокси]-D-фенилаланин
- N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-[(2-этоксипиримидин-4-ил)метокси]-D-фенилаланин
- N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин
- N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-метокси-D-фенилаланин
- N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-метокси-D-фенилаланин
- N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)-D-фенилаланин
- N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(пиридин-2-илметокси)-D-фенилаланин
- N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-[(1-метил-1H-пиразол-5-ил)метокси]-D-фенилаланин
- N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-[(1-этил-1H-пиразол-5-ил)метокси]-D-фенилаланин
- N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-[(2-этоксипиримидин-4-ил)метокси]-D-фенилаланин
- 2-[(1-бутил-1H-пиразол-5-ил)метокси]-N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
- N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин
- N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин
- N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-метокси-D-фенилаланин
- 2-[(1-трет-бутил-1H-пиразол-5-ил)метокси]-N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
- N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксиэтил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин
- N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}-D-фенилаланин
- N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин
- N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин
- N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин
- N-[5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}-D-фенилаланин
- N-[5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин
- N-[5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин
- N-[5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин
- N-[5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-({2-[2-(2-метоксиэтокси)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)-D-фенилаланин
- этил N-[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланинат
- этил N-[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланинат
- этил N-[(5S a )-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланинат
- N-[5-{3,5-дихлор-2,6-диметил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин.
Изобретение также относится к способу получения соединений формулы (I), который отличается тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (II-а):
где Z представляет собой бром или йод и А является таким, как определено для формулы (I), в которой 1 означает место присоединения к атому хлора и 2 означает место присоединения к группе Z,
причем соединение формулы (II-а) подвергают сочетанию с соединением формулы (III):
где R6, R12, Е и n являются такими, как определено для формулы (I), и Alk представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, с получением соединения формулы (IV):
где R6, R12, A, E и n являются такими, как определено для формулы (I), и Z и Alk являются такими, как определено выше,
соединение формулы (IV) далее подвергают сочетанию с соединением формулы (V):
где R1, R2, R5, X и Y являются такими, как определено для формулы (I), и RB1 и RB2 представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу, или RB1 и RB2 вместе с атомами кислорода, несущими их, образуют необязательно метилированное кольцо,
с получением соединения формулы (VI):
где R1, R2, R5, R6, R12, X, Y, А, Е и n являются такими, как определено для формулы (I), и Alk является таким, как определено выше,
Alk-O-C(O)- сложноэфирную функцию соединения формулы (VI) гидролизуют с получением карбоновой кислоты, которую необязательно можно подвергнуть реакции со спиртом формулы R7'-OH или хлорированным соединением формулы R7'-Cl, где R7' представляет собой линейную или разветвленную (С1-С8)алкильную группу, группу -CHRaRb, арильную группу, гетероарильную группу, группу арилалкил(С1-С6) или группу гетероарилалкил(С1-С6), Ra и Rb являются такими, как определено для формулы (I),
с получением соединения формулы (I), которое можно очистить в соответствии с обычными методиками разделения, которое превращают, при необходимости, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и которое необязательно разделяют на его изомеры в соответствии с обычными методиками разделения,
при этом следует понимать, что в любое время, признанное подходящим в ходе описанного выше способа, некоторые группы (гидрокси, амино…) исходных реагентов или промежуточных соединений синтеза могут быть защищены, впоследствии лишены защиты и функционализированы, как того требует синтез.
В другом варианте осуществления изобретения соединения формулы (I) можно получить с использованием альтернативного способа, который отличается тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (II-b):
где А является такими, как определено для формулы (I), в которой 1 означает место присоединения к атому хлора и 2 означает место присоединения к атому йода,
причем соединение формулы (II-b) подвергают сочетанию с соединением формулы (V):
где R1, R2, R5, X и Y являются такими, как определено для формулы (I), и RB1 и RB2 представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу, или RB1 и RB2 вместе с атомами кислорода, несущими их, образуют необязательно метилированное кольцо,
с получением соединения формулы (VII):
где R1, R2, R5, А, X и Y являются такими, как определено для формулы (I),
причем соединение формулы (VII) далее подвергают сочетанию с соединением формулы (III):
где R1, R12, Е и n являются такими, как определено для формулы (I), и Alk представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
с получением соединения формулы (VI):
где R1, R2, R5, R6, R12, X, Y, А, Е и n являются такими, как определено для формулы (I), и Alk является таким, как определено выше,
Alk-O-C(O)- сложноэфирную функцию соединения формулы (VI) гидролизуют с получением карбоновой кислоты, которую необязательно можно подвергнуть реакции со спиртом формулы R7'-OH или хлорированным соединением формулы R7'-Cl, где R7' представляет собой линейную или разветвленную (С1-С8)алкильную группу, группу -CHRaRb, арильную группу, гетероарильную группу, группу арилалкил(С1-С6) или группу гетероарилалкил(С1-С6), Ra и Rb являются такими, как определено для формулы (I),
с получением соединения формулы (I), которое можно очистить в соответствии с обычными методиками разделения, которое превращают, при необходимости, в его соли присоединения с фармацевтически приемлемой кислотой или основанием и которое необязательно разделяют на его изомеры в соответствии с обычными методиками разделения,
при этом следует понимать, что в любое время, признанное подходящим в ходе описанного выше способа, некоторые группы (гидрокси, амино…) исходных реагентов или промежуточных соединений синтеза могут быть защищены, впоследствии лишены защиты и функционализированы, как того требует синтез.
Соединения формул (II-а), (II-b), (III), (V), R7'-OH и R7'-Cl либо доступны для приобретения, либо могут быть получены специалистом в данной области техники с использованием обычных химических реакций, описанных в литературе.
Фармакологическое исследование соединений изобретения показало, что они обладают проапоптотическими свойствами. Способность реактивировать апоптотический процесс в раковых клетках представляет большой терапевтический интерес для лечения злокачественных новообразований и иммунопатологических и аутоиммунных заболеваний.
Более конкретно, соединения в соответствии с изобретением будут полезны для лечения хемо- или радиорезистентных злокачественных новообразований.
Из числа намеченных противоопухолевых терапий может быть упомянута, без какого-либо ограничения, терапия рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острых миелоидных лейкозов, лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легкого.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтическим композициям, содержащим по меньшей мере одно соединение формулы (I) в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
Из числа фармацевтических композиций в соответствии с изобретением могут быть упомянуты более конкретно те, которые подходят для перорального, парентерального, назального, чрес- или транскожного, ректального, перлингвального, офтальмологического или респираторного введения, в особенности таблетки или драже, сублингвальные таблетки, саше, пакеты, капсулы, глоссеты, пастилки, суппозитории, кремы, мази, гели для кожи и питьевые или инъекционные ампулы.
Дозировка варьируется в зависимости от пола, возраста и веса пациента, пути введения, природы терапевтического показания, или каких-либо сопутствующих лечений, и находится в диапазоне от 0.01 мг до 1 г в 24 часа за одно или несколько введений.
Кроме того, настоящее изобретение также относится к комбинации соединения формулы (I) с противоопухолевым средством, выбранным из генотоксичных средств, митотических ядов, антиметаболитов, ингибиторов протеасом, ингибиторов киназ и антител, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такой тип комбинации и их применению для изготовления лекарственных средств для применения для лечения злокачественного новообразования.
Предпочтительно настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) с ингибитором EGFR, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такой тип комбинации.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) с ингибитором mTOR/PI3K, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такой тип комбинации.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) с ингибитором MEK, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такой тип комбинации.
Предпочтительно настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) с ингибитором HER2, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такой тип комбинации.
Предпочтительно настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) с ингибитором RAF, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такой тип комбинации.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) с ингибитором EGFR/HER2, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такой тип комбинации.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) с таксаном, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такой тип комбинации.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к комбинации соединения формулы (I) с ингибитором протеасом, иммуномодулятором или алкилирующим агентом, а также к фармацевтическим композициям, содержащим такой тип комбинации.
Комбинацию соединения формулы (I) с противоопухолевым средством можно вводить одновременно или последовательно. Предпочтительным путем введения является пероральный, причем соответствующие фармацевтические композиции могут обеспечивать незамедлительное или отсроченное высвобождение активных компонентов. Кроме того, соединения комбинации можно вводить в виде двух отдельных фармацевтических композиций, каждая из которых содержит один из активных компонентов, или в виде одной фармацевтической композиции, в которой активные компоненты находятся в смеси.
Для лечения злокачественного новообразования соединения изобретения также можно применять в комбинации с радиотерапией.
В заключение, соединения изобретения могут быть связаны с моноклональными антителами или их фрагментами или связаны с каркасными белками, которые могут относиться или не относиться к моноклональным антителам.
Фрагменты антител следует понимать как фрагменты Fv, scFv, Fab, F(ab')2, F(ab'), scFv-Fc типа или диатела, которые обычно имеют такую же специфичность связывания, что и антитело, из которого они происходят. В соответствии с настоящим изобретением, фрагменты антител изобретения могут быть получены исходя из антител с помощью методов, таких как переваривание ферментами, такими как пепсин или папаин, и/или посредством расщепления дисульфидных мостиков с помощью химического восстановления. Другим путем, фрагменты антител, включенных в настоящее изобретение, могут быть получены с использованием методик генетической рекомбинации, также хорошо известных специалисту в данной области техники, или даже посредством пептидного синтеза с помощью, например, автоматических пептидных синтезаторов, таких как те, которые поставляются компанией Applied Biosystems, и т.д.
Под каркасными белками, которые могут относиться или не относиться к моноклональным антителам, понимают белок, который содержит или не содержит укладку цепи иммуноглобулинов и который обеспечивает способность к связыванию, такую же, как и у моноклонального антитела. Специалисту в данной области техники известно, каким образом выбрать каркас белка. Более конкретно, известно, что должен быть выбран такой каркас, который будет демонстрировать несколько следующих отличительных признаков (Skerra A., J. Mol. Recogn. 2000, 13, 167-187): хорошая филогенетическая консервативность, прочная архитектура с хорошо известной трехмерной молекулярной организацией (как, например, на основании кристаллографии или ЯМР), небольшой размер, отсутствие или лишь низкая степень посттрансляционных модификаций, простота получения, экспрессии и очистки. Таким каркасным белком может быть, без ограничения перечисленным, структура, выбранная из группы, состоящей из фибронектина и предпочтительно десятого домена фибронектина типа III (FNfn10), липокалина, антикалина (Skerra A., J. Biotechnol. 2001, 74(4):257-75), белка Z, производного из домена В стафилококкового белка А, тиоредоксина А или любого белка с повторяющимся доменом, таким как "анкириновый повтор" (Kohl и др., PNAS 2003, 100(4), 1700-1705), "армадилло повтор", "богатый лейцином повтор" или "тетратрикопептидный повтор". Также можно упомянуть каркас, производный из токсинов (как, например, токсины скорпиона, насекомых, растений или моллюсков) или белковых ингибиторов нейрональной синтазы оксида азота (PIN).
Следующие Синтезы и Примеры иллюстрируют изобретение, но не ограничивают его каким-либо образом.
Общие Методики
Все реагенты, полученные из коммерческих источников, использовали без дополнительной очистки. Безводные растворители получали из коммерческих источников и использовали без дополнительной сушки.
Флэш-хроматографию выполняли на приборе ISCO CombiFlash Rf 200i с предварительно заправленными силикагелевыми картриджами (RediSep® Rf Gold High Performance).
Тонкослойную хроматографию проводили на 5×10 см пластинах, покрытых силикагелем Merck Туре 60 F254.
Нагревание микроволновым излучением выполняли в приборе Anton Parr Mono Wave или СЕМ Discover®.
Операции очистки с помощью препаративной ВЭЖХ выполняли на системе Armen Spot Liquid Chromatography с Gemini-NX® 10 мкм C18, 250 мм × 50 мм в.д. колонкой, работая при скорости потока 118 мл⋅мин-1 с УФ детектированием на диодной матрице (210-400 нм), используя 25 мМ водный раствор NH4HCO3 и MeCN в качестве элюентов, если не указано иное.
Аналитическая ЖХ-МС: соединения настоящего изобретения характеризовали с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии - масс-спектроскопии (ВЭЖХ-МС) на приборе Agilent HP1200 с Agilent 6140 квадрупольным ЖХ/МС, работая с электрораспылительной ионизацией в режиме положительных или отрицательных ионов. Диапазон сканирования молекулярных масс составлял от 100 до 1350. Параллельное УФ-детектирование проводили на 210 нм и 254 нм. Образцы вводили в виде 1 мМ раствора в ACN, или в смеси ТГФ/Н2О (1:1) с помощью 5 мкл петлевого дозатора. ЖХМС анализы выполняли на двух приборах, один из которых работал с основными, а другой с кислыми элюентами.
Основная ЖХМС: Gemini-NX, 3 мкм, С18, 50 мм × 3.00 мм в.д. колонка при 23°С, при скорости потока 1 мл⋅мин-1, используя 5 мМ бикарбонат аммония (растворитель А) и ацетонитрил (растворитель В) с градиентом, начиная со 100%-ного растворителя А и завершая 100%-ным растворителем В в течение различных/определенных промежутков времени.
Кислая ЖХМС: ZORBAX Eclipse XDB-C18, 1.8 мкм, 50 мм × 4.6 мм в.д. колонка при 40°С, при скорости потока 1 мл⋅мин-1, используя 0.02% об./об. водную муравьиную кислоту (растворитель А) и 0.02% об./об. муравьиную кислоту в ацетонитриле (растворитель В) с градиентом, начиная со 100%-ного растворителя А и завершая 100%-ным растворителем В в течение различных/определенных промежутков времени.
1Н-ЯМР исследования выполняли на спектрометре Bruker Avance III 500 МГц и спектрометре Bruker Avance III 400 МГц, используя ДМСО-d6 или CDCl3 в качестве растворителя. 1Н ЯМР данные представлены в виде дельта-значений, приведенных в миллионных долях (м.д.), используя остаточный пик растворителя (2.50 м.д. для ДМСО-d6 и 7.26 м.д. для CDCl3) в качестве внутреннего стандарта. Картины расщепления обозначены в виде: s (синглет), d (дублет), t (триплет), q (квартет), quint (квинтет), m (мультиплет), br s (широкий синглет), dd (дублет дублетов), td (триплет дублетов), dt (дублет дублетов), ddd (дублет дублета дублетов).
Газовую хроматографию, комбинированную с масс-спектрометрией низкого разрешения, выполняли на газовом хроматографе Agilent 6850 и масс-спектрометре Agilent 5975С, используя 15 м × 0.25 мм колонку с 0.25 мкм покрытием HP-5MS и гелием в качестве газа-носителя. Источник ионов: EI+, 70 эВ, 230°С, квадруполь: 150°С, интерфейс: 300°С.
Данные МСВР определяли на приборе Shimadzu IT-TOF, температура источника ионов 200°С, ESI +/-, напряжение ионизации: (+-)4.5 кВ. Разрешение по массам мин. 10000.
Элементарные анализы выполняли на элементном анализаторе Thermo Flash ЕА 1112.
Общая Методика Ia;
1 экв. подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного, 2 экв. подходящего аминокислотного производного и 2 экв. K2CO3 смешивали в смеси tBuOH:вода 4:1 (4 мл/ммоль) и перемешивали при нагревании в колбе с обратным холодильником (или в MW реакторе при 100°С, если это необходимо) до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Смесь затем разбавляли водой, подкисляли 1 М раствором HCl (до рН=1, или до рН=6 при наличии основной аминогруппы) и экстрагировали с помощью EtOAc, или осадок, образовавшийся после подкисления, выделяли путем фильтрования. В случае экстракционной очистки объединенные органические фазы промывали соляным раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя, если не указано иное, 25 мМ водный раствор NH4HCO3 и ацетонитрил в качестве элюентов.
Общая Методика Ib:
1 экв. подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного, 2 экв. подходящего аминокислотного производного и 3 экв. K2CO3 смешивали в ДМСО (10 мл/ммоль) и перемешивали при 50°С до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Смесь затем разбавляли водой, подкисляли 1 М раствором HCl (до рН=1, или до рН=6 при наличии основной аминогруппы) и экстрагировали с помощью EtOAc, или осадок, образовавшийся после подкисления, выделяли путем фильтрования. В случае экстракционной очистки объединенные органические фазы промывали соляным раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя, если не указано иное, 25 мМ водный раствор NH4HCO3 и ацетонитрил в качестве элюентов.
Общая Методика Ic:
1 экв. подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного, 1.5 экв. подходящего аминокислотного производного и 1.5 экв. Cs2CO3 смешивали в ДМСО (6 мл/ммоль) и перемешивали при 70°С до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Смесь затем разбавляли водой, подкисляли 1 М раствором HCl (до рН=1, или до рН=6 при наличии основной аминогруппы) и экстрагировали с помощью EtOAc, или осадок, образовавшийся после подкисления, выделяли путем фильтрования. В случае экстракционной очистки объединенные органические фазы промывали соляным раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя, если не указано иное, 25 мМ водный раствор NH4HCO3 и ацетонитрил в качестве элюентов.
Общая Методика IIa:
1 экв. подходящего 5- (или 6)-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и 3 экв. подходящего производного бороновой кислоты растворяли в DME (15 мл/ммоль), затем добавляли 5 экв. K2CO3, 0.2 экв. Pd2dba3, 0.4 экв. nBuPAd2 и воду (5 мл/ммоль) и смесь перемешивали при 60°С в MW реакторе до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Летучие компоненты затем удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя, если не указано иное, 25 мМ водный раствор NH4HCO3 и ацетонитрил в качестве элюентов.
Общая Методика IIb:
1 экв. подходящего 5-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и 5 экв. подходящего производного бороновой кислоты растворяли в 2-Ме-ТГФ (8 мл/ммоль), затем добавляли 5 экв. K2CO3, 0.1 экв. Q-Phos и 0.05 экв. Pd2dba3 и смесь перемешивали при 80°С до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Смесь фильтровали через набивку целита, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя, если не указано иное, гептан и EtOAc в качестве элюентов.
Общая Методика IIc:
1 экв. подходящего 5-(или 6)-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и 1.1 экв. подходящего производного бороновой кислоты растворяли в 2-Ме-ТГФ (8 мл/ммоль), затем добавляли 1.1 экв. Ag2CO3 и 0.1 экв. Pd(PPh3)4 и смесь перемешивали при 100°С до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Смесь фильтровали через набивку целита, фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя, если не указано иное, гептан и EtOAc в качестве элюентов.
Общая Методика IId:
1 экв. подходящего 5-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и 3 экв. подходящего производного бороновой кислоты растворяли в смеси диоксан:вода 2:1 (10 мл/ммоль), затем добавляли 2 экв. Cs2CO3, 5 мол. % Pd(OAc)2 и 0.2 экв. PtBu3 × HBF4 и смесь перемешивали при 120°С в MW реакторе до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Смесь нейтрализовали 1 М раствором HCl и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя, если не указано иное, 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов.
Общая Методика IIIa:
1 экв. подходящего 6-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и 4 экв. подходящего производного бороновой кислоты растворяли в смеси диоксан:вода 4:1 (10 мл/ммоль), затем добавляли 2.2 экв. Cs2CO3 и 0.1 экв. Pd(dppf)Cl2 и смесь перемешивали при 40°С до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Смесь затем разбавляли водой и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы промывали водой, сушили над MgSO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с использованием препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя, если не указано иное, 25 мМ водный раствор NH4HCO3 и ацетонитрил в качестве элюентов.
Общая Методика IIIb:
1 экв. подходящего 6-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и 3 экв. подходящего производного бороновой кислоты растворяли в смеси ТГФ:вода 1:1 (10 мл/ммоль), затем добавляли 3 экв. Cs2CO3 и 0.1 экв. AtaPhos и смесь перемешивали при 100°С в MW реакторе до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя, если не указано иное, 25 мМ водный раствор NH4HCO3 и ацетонитрил в качестве элюентов.
Общая Методика IVa:
1 экв. соединения Синтеза 4i растворяли в сухом ТГФ (5 мл/ммоль) и охлаждали до -78°С. Под аргоном по каплям добавляли раствор LDA (1.2 экв. 2М в ТГФ, гептан, EtPh) и смесь перемешивали в течение 1.5 часа. Затем при -78°С добавляли 1.2 экв. подходящего электрофильного реагента, либо в растворе (растворенного в 3 мл/ммоль сухого ТГФ), либо в чистом виде, и смеси давали нагреться до к.т. Смесь перемешивали до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь гасили путем осторожного добавления конц. раствора NH4Cl. Смесь экстрагировали с помощью МТВЕ, органический слой промывали соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя, если не указано иное, гептан и EtOAc в качестве элюентов.
Общая Методика Va:
1 экв. подходящего ацеталя перемешивали в 2М растворе HCl (3 мл/ммоль) при 60°С до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, затем по частям добавляли 5.7 экв. NaOH. значение рН доводили до 8, используя 10% раствор K2CO3, затем по частям добавляли 2 экв. борогидрида натрия, поддерживая температуру ниже 5°С. После добавления смесь перемешивали при 0°С до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc, объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя, если не указано иное, гептан и EtOAc в качестве элюентов.
Общая Методика Vb:
Стадия А
К раствору 1 экв. подходящего N-алкилпиразола в сухом ТГФ (1.5 мл/ммоль) при -78°С по каплям добавляли 1.1 экв. nBuLi. Смесь перемешивали в течение 30 минут и затем давали нагреться до температуры 0°С, при которой перемешивали в течение 30 минут, затем снова охлаждали до -78°С. По каплям добавляли 1.1 экв. ДМФА, затем реакционной смеси давали достичь ее перемешивали в течение ночи. Смесь гасили конц. раствором NH4Cl. Фазы разделяли и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия В
К раствору 1 экв. подходящего сырого альдегида в EtOH (0.5 мл/ммоль), при -15°С по частям добавляли 1.3 экв. борогидрида натрия и реакционную смесь перемешивали при к.т. до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Смесь выливали на дробленый лед и перемешивали в течение 16 часов. Осадок отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Масляную фазу отделяли и водный слой экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Продукт при необходимости дополнительно очищали с помощью флэш-хроматографии.
Общая Методика Vc:
К смеси 1.2 экв. подходящей амидиновой соли и 1 экв. соединения Синтеза 8а в сухом метаноле (0.5 мл/ммоль) по частям добавляли 1.2 экв. метилата натрия и смесь перемешивали при 75°С до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя, если не указано иное, гептан и EtOAc в качестве элюентов.
Общая Методика Vd:
К смеси 1.2 экв. подходящего гидразина или гидрохлорида гидразина и 1 экв. соединения Синтеза 8а в сухом метаноле (0.5 мл/ммоль) по частям добавляли 1.2 экв. метилата натрия и смесь перемешивали при 75°С до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь охлаждали и концентрировали при пониженном давлении. К остатку добавляли воду и смесь экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над MgSO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя, если не указано иное, гептан и EtOAc в качестве элюентов.
Общая Методика Ve:
1 экв. подходящего ацеталя перемешивали с 1 М раствором HCl (3 мл/ммоль) при 50°С до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, затем по частям добавляли 2.85 экв. твердого NaOH. значение рН доводили до 8, используя 10% раствор K2CO3, затем по частям добавляли 2 экв. борогидрида натрия, поддерживая температуру ниже 5°С, и перемешивали при 0°С до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Смесь экстрагировали с помощью EtOAc, объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя, если не указано иное, гептан и EtOAc в качестве элюентов.
Общая Методика VI:
1 экв. подходящего фенольного производного, 2 экв. подходящего спиртового производного и 3 экв. PPh3 растворяли в сухом толуоле (7 мл/ммоль) в атмосфере N2 и затем при к.т. добавляли 3 экв. ди-трет-бутил азодикарбоксилата. Затем смесь перемешивали при 50°С до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Летучие компоненты удаляли в вакууме и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и EtOAc (и при необходимости МеОН) в качестве элюентов. При необходимости продукт дополнительно очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя, если не указано иное, 25 мМ водный раствор NH4HCO3 и ацетонитрил в качестве элюентов.
Общая Методика VII:
1 экв. подходящего сложноэфирного производного растворяли в ТГФ (15 мл/ммоль), затем добавляли 10 экв. LiOH×Н2О и воду (15 мл/ммоль). Смесь перемешивали при к.т. (или при необходимости при 60°С) до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Значение рН доводили до 6 с помощью 1 М раствора HCl, затем смесь разбавляли соляным раствором, экстрагировали с помощью ДХМ или EtOAc. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя, если не указано иное, 25 мМ водный раствор NH4HCO3 и ацетонитрил в качестве элюентов.
Общая Методика VIII:
1 экв. подходящего индольного производного и 2 экв. подходящего спиртового производного растворяли в сухом толуоле (8 мл/ммоль) в атмосфере N2, и смесь охлаждали до 0°С и затем добавляли 2 экв. 2-(трибутил-фосфанилиден)ацетонитрила. Затем смесь нагревали до 100°С и перемешивали до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Летучие компоненты удаляли в вакууме, затем добавляли воду (4 мл/ммоль) и 2 М раствор NaOH (1 мл/ммоль) и смесь перемешивали до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Смесь затем подкисляли 1 М раствором HCl до рН=6 и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя водный 40 мМ раствор NH4OAc (рН=4, доводили с помощью АсОН) и ацетонитрил в качестве элюентов, если не указано иное.
Общая Методика IXa:
Стадия А
1 экв. соединения Синтеза 9b растворяли в сухом толуоле (8 мл/ммоль), затем при к.т. добавляли 1.18 экв. PPh3, 1.1 экв. подходящего спиртового производного и 1.18 экв. диэтилазодикарбоксилата (40% раствор в толуоле). Смесь перемешивали при к.т. до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Полученный в результате осадок отфильтровывали и фильтрат последовательно промывали 10% раствором KHSO4, водой, насыщ. раствором NaHCO3 и снова водой. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток встряхивали с диэтиловым эфиром (5 мл/ммоль), нерастворимое вещество отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта.
Стадия В
Продукт Стадии А обрабатывали раствором 10 экв. HCl (4.9 М в МеОН) и смесь перемешивали при к.т. до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении. Остаток распределяли между холодным EtOAc и ледяной водой, фазы разделяли и органическую фазу экстрагировали ледяным 5% раствором KHSO4. Объединенную водную фазу подщелачивали твердым Na2CO3, и продукт экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением сложного метилового эфира указанного в заголовке продукта.
Стадия С
1 экв. сложного метилового эфира, полученного на Стадии В, растворяли в МеОН (9 мл/ммоль), затем добавляли 1.05 экв. NaOH и воду (1 мл/ммоль) и смесь перемешивали при к.т. до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Метанол удаляли при пониженном давлении и смесь нейтрализовали, используя 1М раствор HCl, затем ее экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением О-алкилированного аминокислотного производного, которое использовали без дополнительной очистки.
Общая Методика IXb:
Стадия А
1 экв. соединения Синтеза 9b растворяли в сухом ДМФА (10 мл/ммоль) и при к.т. добавляли 4 экв. K2CO3 и 2 экв. подходящего алкилирующего реагента. Смесь перемешивали при 50°С до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Смесь разбавляли водой, затем экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии, используя, если не указано иное, ДХМ и метанол в качестве элюентов.
Стадия В и Стадия С являются такими же, как описано в Общей Методике IХа.
Синтез 1а: 5-бром-4-хлор-6-йодтиено[2,3-d]пиримидин
Стадия А: 6-йод-3Н-тиено[2,3-d]пиримидин-4-он
В 2 л круглодонную колбу, оснащенную механической мешалкой, термометром и обратным холодильником, загружали раствор 433 мл уксусной кислоты, 13 мл серной кислоты и 87 мл воды. К перемешиваемому раствору добавляли 69.3 г 3H-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она (0.46 моль), 51.9 г йодной кислоты (0.23 моль) и 104 г йода (0.41 моль), и смесь нагревали до 60°С в течение 1 часа. Полученную в результате суспензию охлаждали до к.т., отфильтровывали, промывали смесью уксусной кислоты и воды (5:1) и затем диэтиловым эфиром. Полученное в результате бежевое кристаллическое твердое вещество сушили на воздухе. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ: 12.57 (br s, 1Н), 8.09 (s, 1Н), 7.65 (s, 1H)
Стадия В: 4-хлор-6-йодтиено[2,3-d]пиримидин
В 1 л круглодонную колбу, оснащенную механической мешалкой, термометром, обратным холодильником и CaCl2-трубкой загружали 113 мл оксихлорида фосфора и 35 мл N,N-диметиланилина (0.29 моль). К смеси в течение 5 минут порциями добавляли 75.54 г 6-йод-3H-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она (0.27 моль). Реакционную смесь перемешивали при 105°С в течение 1 часа. Полученную в результате суспензию охлаждали до 10°С, отфильтровывали и промывали гексаном. Сырой продукт добавляли к ледяной воде и перемешивали в течение 10 минут, отфильтровывали, промывали холодной водой, диэтиловым эфиром и сушили на воздухе. Получали бежевое кристаллическое твердое вещество. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8.89 (s, 1Н), 7.98 (s, 1Н)
Стадия С: соединение Синтеза 1а
В 2 л круглодонную колбу, оснащенную механической мешалкой, термометром и барботажным устройством, загружали 600 мл ацетонитрила. Добавляли 84.9 г 4-хлор-6-йодтиено[2,3-d]пиримидина (0.29 моль), 50.9 г NBS (0.29 моль) и 8.5 мл комплекса тетрафторборная кислота - диэтиловый эфир. Реакционную смесь перемешивали при к.т. в течение 16 часов. К смеси тремя порциями добавляли дополнительные 22.9 г (0.12 моль) NBS. После охлаждения суспензии до 0°С и перемешивания в течение еще 1 часа, осадок отфильтровывали, промывали ацетонитрилом и сушили на воздухе. Продукт получали в виде бежевого кристаллического твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ: 8.88 (s, 1H)
Синтез 1b; 4-хлор-5,6-дийодтиено[2,3-d]пиримидин
Стадия А: 5,6-дийод-3Н-тиено[2,3-d]пиримидин-4-он
К хорошо перемешиваемой взвеси 61.3 г 3H-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она (396 ммоль) в 92.4 г йодной кислоты (405 ммоль), 1 л уксусной кислоты, 200 мл воды, 6 мл конц. серной кислоты добавляли 203 г йода (799 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 110°С и перемешивали в течение 3 часов. Суспензию охлаждали до к.т., затем добавляли 940 мл диэтилового эфира и смесь перемешивали дополнительно при 10°С в течение 30 минут. Осадок отфильтровывали, промывали 2:1 смесью диэтилового эфира и этанола (100 мл), в заключение диэтиловым эфиром (3×250 мл), затем смесь сушили на воздухе с получением продукта в виде желтовато-коричневого порошка. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ: 12.60 (br s, 1Н), 8.13 (s, 1Н)
Стадия В: соединение Синтеза 1b
К хорошо перемешиваемой взвеси 180 г 5,6-дийод-3H-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она (445 ммоль) в 2.5 л оксихлорида фосфора добавляли 64 мл N,N-диметиланилина. Реакционную смесь нагревали до 105°С и перемешивали в течение 1.5 часа. Полученную в результате суспензию охлаждали до к.т. и добавляли 1.5 л гексана и смесь перемешивали в течение дополнительных 20 минут. Осадок отфильтровывали, промывали гексаном (3×500 мл) и водой (3×100 мл), затем сушили на воздухе с получением продукта в виде серого кристаллического твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8.88 (s, 1Н)
Синтез 1с: 4-хлор-5-йодтиено[2,3-d]пиримидин
52.8 г соединения Синтеза 1b (125 ммоль) растворяли в 400 мл сухого ТГФ и охлаждали до 0°С. В течение 15 минут добавляли 100 мл tBuMgCl (200 ммоль, 2М в диэтиловом эфире). Затем добавляли 50 мл воды и раствор декантировали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт подвергали действию ультразвука в смеси ацетонитрила и воды (3:1) и затем собирали с помощью фильтрования. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8.95 (s, 1H), 8.45 (s, 1Н)
Синтез 2а: 4-хлор-6-этил-5-йодтиено[2,3-d]пиримидин
Стадия А: 6-этил-3H-тиено[2,3-d]пиримидин-4-он
Смесь 701 г сложного этилового эфира 2-амино-5-этилтиофен-3-карбоновой кислоты (3.52 моль) и 2200 мл формамида нагревали до 200°С и растворители с более низкими температурами кипения дистиллировали. Через 2 часа добавляли дополнительные 250 мл формамида и смесь перемешивали при такой же температуре еще в течение часа, затем при к.т. в течение 16 часов. Полученную в результате смесь выливали в 7.5 л воды и осадок отфильтровывали, промывали 1.5 л толуола и 3 л воды и затем сушили на воздухе с получением продукта в виде коричневого кристаллического твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ: 12.40 (br s, 1Н), 8.05 (s, 1H), 7.11 (t, 1Н), 2.85 (qd, 2Н), 1.27 (t, 3Н)
Стадия В: 6-этил-5-йод-3Н-тиено[2,3-d]пиримидин-4-он
Смесь 301 г 6-этил-3H-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она (1.67 моль), 847 г йода (3.34 моль), 1040 г сульфата серебра (3.34 моль) и 1.7 л этанола перемешивали при к.т. в течение 3 дней. Полученный в результате осадок отфильтровывали и промывали этанолом (3×400 мл). Продукт элюировали из осадка на фильтре согласно следующей методике: осадок на фильтре перемешивали с 800 мл ДМФА при 50°С в течение 1 часа и затем суспензию отфильтровывали. Эту последовательность повторяли 6 раз. Объединенный органический слой упаривали досуха с получением продукта в виде желтовато-коричневого кристаллического твердого вещества.
Стадия С: соединение Синтеза 2а
Смесь перемешиваемых 880 мл оксихлорида фосфора и 102 мл N,N-диметиланилина нагревали до 95°С и при такой же температуре быстро добавляли 220 г 6-этил-5-йод-3H-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она (0.719 моль) и затем перемешивали в течение 15 минут. Реакционную смесь охлаждали до 80°С и выливали на перемешиваемую смесь воды (1 л), дробленного льда (2 кг) и ДХМ (700 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение еще 30 минут, поддерживая температуру ниже 20°С. Фазы разделяли, неорганический слой экстрагировали с помощью ДХМ (100 мл) и органический слой промывали водой (100 мл). Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде желтовато-коричневого кристаллического твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8.79 (s,1H), 3.02 (q, 2Н), 1.39 (t, 3Н)
Синтез 2b: 5-бром-4-хлор-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин
75.08 г соединения Синтеза 1а (200 ммоль), 53.63 г 2-(4-фторфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (240 ммоль), 130 г карбоната цезия (400 ммоль), 2.245 г Pd(OAc)2 (10 ммоль) и 8.50 г tBuX-Phos (20 ммоль) помещали в 2 л колбу. Добавляли 600 мл ТГФ и 200 мл воды и затем смесь перемешивали в течение ночи при 70°С в атмосфере аргона. ТГФ упаривали и затем продукт собирали с помощью фильтрования. Сырой продукт подвергали действию ультразвука в 250 мл ацетонитрила и снова отфильтровывали. Затем соединение Синтеза 2b кристаллизовали из смеси EtOH/ТГФ (2:1). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9.02 (s, 1Н), 7.80-7.77 (m, 2Н), 7.47-7.43 (m, 2Н)
Синтез 2с: 4-хлор-5-йод-6-(проп-1-инил)-тиено[2,3-d]пиримидин
42.24 г соединения Синтеза 1b (100 ммоль), 3.509 г Pd(PPh3)2Cl (5 ммоль) и 1.904 г CuI (10 ммоль) растворяли в 400 мл DIPA, затем через реакционную смесь барботировали пропин и перемешивали при к.т. до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя гептан/EtOAc в качестве элюентов. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8.92 (s, 1Н), 2.25 (s, 3Н)
Синтез 2d: 4-хлор-5-йод-6-изопропилтиено[2,3-d]пиримидин
Стадия А: 6-изопропил-5-йод-3Н-тиено[2,3-d]пиримидин-4-он
Смесь 2.858 г (14.7 ммоль) 6-изопропил-3H-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она, 7.468 г (29.4 ммоль) йода, 9.175 г (29.4 ммоль) сульфата серебра и 55 мл этанола перемешивали при к.т. в течение 3 дней. Смесь разбавляли Et2O, полученный в результате осадок отфильтровывали и использовали без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12.49 (br s, 1Н), 8.11 (s, 1Н), 3.35 (m, 1H, перекрывается с сигналом Н2О), 1.28 (d, 6Н)
МС (М-Н): 319.0
Стадия В: соединение Синтеза 2d
Смесь 15 мл (161 ммоль) оксихлорида фосфора и 1.9 мл (14.7 ммоль) N,N-диметиланилина нагревали до 95°С и быстро добавляли 25.9 г (14.7 ммоль) 6-изопропил-5-йод-3H-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она (0.719 моль) и затем смеси перемешивали в течение еще 15 минут при этой температуре. Реакционную смесь охлаждали до 80°С и выливали в перемешиваемую смесь ледяной воды (300 г) и EtOAc (200 мл). Полученную в результате смесь перемешивали в течение еще 30 минут, поддерживая температуру ниже 20°С. Фазы разделяли, неорганический слой экстрагировали с помощью EtOAc (100 мл) и органический слой промывали водой и раствором NaHCO3. Объединенный органический слой сушили над MgSO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и EtOAC в качестве элюентов с получением указанного в заголовке продукта.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8.78 (s, 1Н), 3.63 (sept, 1Н), 1.41 (d, 6Н)
МС (М+Н): 339.0
Синтез 3а: (2R)-2-[(6-этил-5-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]-3-фенилпропановая кислота
Используя Общую Методику Ia и соединение Синтеза 2а в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и D-фенилаланин в качестве подходящего аминокислотного производного, получали соединение Синтеза 3а.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ: 8.44 (s, 1Н), 7.45 (d, 1Н), 7.30-7.20 (m, 5Н), 5.07 (m, 1Н), 3.35 (dd, 1Н), 3.16 (dd, 1Н), 2.82 (q, 2Н), 1.22 (t, 3Н)
МСВР: рассчитано для C17H16IN3O2S: 453.0008; найдено: 454.0064 (М+Н)
Синтез 4а: 4-хлор-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-йодтиено[2,3-d]пиримидин
Стадия А: 4-хлор-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]тиено[2,3-d]пиримидин
Используя Общую Методику IIa и соединение Синтеза 1с в качестве подходящего 5-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и соединение Синтеза В4 в качестве подходящего производного бороновой кислоты, и очистку продукта с помощью флэш-хроматографии, используя ДХМ и МеОН в качестве элюентов, получали 4-хлор-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]тиено[2,3-d]ппиримидин. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8.98 (s, 1Н), 7.97 (s, 1H), 7.22 (d, 1Н), 7.09 (s, 1Н), 4.25-4.16 (m, 2Н), 2.76 (t, 2Н), 2.54 (br s, 4Н), 2.32 (br s, 4Н), 2.14 (s, 3Н), 2.06 (s, 3Н)
Стадия В: соединение Синтеза 4а
10.935 г 4-хлор-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]тиено[2,3-d]пиримидина (25 ммоль) растворяли в 250 мл сухого ТГФ и охлаждали до -78°С. В атмосфере аргона по каплям добавляли 25 мл раствора LDA (50 ммоль, 2М в ТГФ, гептане, этилбензоле) и смесь перемешивали в течение 15 минут. Затем при -78°С добавляли 12.69 г (50 ммоль) йода и смеси давали нагреться до к.т. Затем смесь разбавляли EtOAc и промывали раствором NH4Cl, затем раствором Na2S2O3, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя ДХМ и МеОН в качестве элюентов с получением соединения Синтеза 4а. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ: 8.93 (s, 1Н), 7.15 (d, 1Н), 7.13 (d, 1H), 4.22 (t, 2Н), 2.77 (t, 2Н), 2.56 (br s, 4Н), 2.34 (br s, 4Н), 2.16 (s, 3Н), 2.00 (s, 3Н)
Синтез 4b: 4-хлор-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин
Используя Общую Методику IIa и соединение Синтеза 4а в качестве подходящего 6-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и 2-(2-фурил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан в качестве подходящего производного бороновой кислоты, получали соединение Синтеза 4b. МС: (М+Н)=503.0
Синтез 4с: 4-хлор-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(5-фтор-2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин
Используя Общую Методику IIIa и соединение Синтеза 4а в качестве подходящего 6-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и 2-(5-фтор-2-фурил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан в качестве подходящего производного бороновой кислоты, получали соединение Синтеза 4с.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ: 8.93 (s, 1Н), 7.24 (d, 1Н), 7.18 (d, 1Н), 5.92 (dd, 1Н), 5.68 (t, 1H), 4.23 (t, 2Н), 2.79 (t, 2Н), 2.58 (br s, 4Н), 2.38 (br s, 4Н), 2.19 (s, 3Н), 2.05 (s, 3Н)
МСВР: рассчитано для C24H23N4O2FSCl2: 520.0903; найдено: 521.0972 (М+Н)
Синтез 4d: 2-хлор-4-(4-хлор-6-йодтиено [2,3-d]пиримидин-5-ил)-3-метилфенол
Стадия А: [2-хлор-4-(4-хлортиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)-3-метилфенокси]-триизопропилсилан
Используя Общую Методику IIa и соединение Синтеза 1с в качестве подходящего 5-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и соединение Синтеза В3 в качестве подходящего производного бороновой кислоты, получали [2-хлор-4-(4-хлортиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)-3-метилфенокси]-триизопропилсилан. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8.95 (s, 1Н), 7.98 (s, 1Н), 7.13 (d, 1Н), 6.91 (d, 1Н), 2.05 (s, 3Н), 1.40-1.29 (m, 3Н), 1.10 (dd, 18Н)
Стадия В: [2-хлор-4-(4-хлор-6-йодтиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)-3-метилфенокси]-триизопропилсилан
33.7 г [2-хлор-4-(4-хлортиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)-3-метилфенокси]-триизопропилсилана (72 ммоль) растворяли в 300 мл сухого ТГФ и охлаждали до -78°С. Под аргоном по каплям добавляли 43.2 мл раствора LDA (86.4 ммоль, 2М в ТГФ, гептане, этилбензоле) и смесь перемешивали в течение 15 минут. Затем при -78°С добавляли 23.8 г йода (93.7 ммоль) и смеси давали нагреться до к.т. Затем смесь разбавляли EtOAc и промывали раствором NH4Cl, затем раствором Na2S2O3. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8.91 (s, 1Н), 7.05 (d, 1Н), 6.97 (d, 1Н), 1.99 (s, 3Н), 1.39-1.30 (m, 3Н), 1.10 (dd, 18Н)
Стадия С: соединение Синтеза 4d
10.0 г [2-хлор-4-(4-хлор-6-йодтиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)-3-метилфенокси]-триизопропилсилана (16.85 ммоль) растворяли в 100 мл сухого ТГФ и добавляли 18.5 мл раствора TBAF (18.5 ммоль, 1 М в ТГФ) и смесь перемешивали при к.т. в течение 10 минут. Затем смесь разбавляли EtOAc и промывали 1 М раствором HCl и соляным раствором. Органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и EtOAc в качестве элюентов с получением соединения Синтеза 4d. МСВР: рассчитано для C13H7Cl2IN2OS: 435.8701, найдено: 436.8780 (М+Н)
Синтез 4е: 2-[2-хлор-4-(4-хлор-6-йодтиено[2,3-d]пиримидин-5-ил)-3-метилфенокси]-N,N-диметилэтанамин
Используя Общую Методику VI и соединение Синтеза 4d в качестве подходящего фенольного производного и N,N-диметилэтаноламин в качестве подходящего спирта, получали соединение Синтеза 4е. МС (М+Н): 508.0
Синтез 4f: 2-хлор-4-[4-хлор-6-(3-тиенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]-3-метилфенол
Используя Общую Методику IIIa и соединение Синтеза 4d в качестве подходящего 6-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и сложный пинаколовый эфир тиофен-3-бороновой кислоты в качестве подходящего производного бороновой кислоты, получали соединение Синтеза 4f. МС (М+Н): 393.0
Синтез 4g: 4-хлор-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(3-тиенил)тиено[2,3-d]пиримидин
Используя Общую Методику VI и соединение Синтеза 4f в качестве подходящего 6-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанол в качестве подходящего спирта, получали соединение Синтеза 4g.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ: 8.94 (s, 1Н), 7.60 (dd, 1Н), 7.56 (dd, 1Н), 7.19 (d, 1H), 7.12 (d, 1Н), 6.79 (dd, 1H), 4.21 (t, 1H), 2.77 (t, 1Н), 2.56 (br, 4Н), 2.33 (br, 4Н), 2.15 (s, 3Н), 2.04 (s, 3Н)
МСВР: рассчитано для C24H24Cl2N4OS2: 518.0769; найдено: 519.0852 (М+Н)
Синтез 4h: 4-[2-[2-хлор-4-[4-хлор-6-(3-тиенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]-3-метилфенокси]этил]морфолин
Используя Общую Методику VI и соединение Синтеза 4f в качестве подходящего фенольного производного и 2-морфолиноэтанол в качестве подходящего спирта, получали соединение Синтеза 4h.
Синтез 4i: 4-хлор-5-(1-нафтил)тиено[2,3-d]пиримидин
Стадия А: этил 2-амино-4-(1-нафтил)тиофен-3-карбоксилат
50.00 г 1-(1-нафтил)этанона (293.8 ммоль), 43.66 г этилцианоацетата (386.0 ммоль), 18.84 г серы (587.5 ммоль), 8.4 мл АсОН и 38.39 г морфолина растворяли в 300 мл EtOH и перемешивали при 60°С до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Летучие компоненты удаляли в вакууме, и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и EtOAc в качестве элюентов с получением этил 2-амино-4-(1-нафтил)тиофен-3-карбоксилата. МСВР: рассчитано для C17H15NO2S: 297.0823; найдено: 298.0891 (М+Н)
Стадия В: 5-(1-нафтил)-3Н-тиено[2,3-d]пиримидин-4-он
9.40 г этил 2-амино-4-(1-нафтил)тиофен-3-карбоксилата (31.6 ммоль) растворяли в 45 мл формамида и перемешивали при 200°С до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Смесь охлаждали до к.т. и выливали в воду. Осажденное твердое вещество отфильтровывали, промывали водой, затем сушили с получением 5-(1-нафтил)-3H-тиено[2,3-d]пиримидин-4-онв. МСВР: рассчитано для C16H10N2OS: 278.0514; найдено: 279.0582 (М+Н)
Стадия С: соединение Синтеза 4i
8.50 г 5-(1-нафтил)-3H-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она (30.5 ммоль), 4.07 г N,N-диметиланилина (33.6 ммоль) и 22.8 мл оксихлорида фосфора (244 ммоль) перемешивали при 100°С в течение 1 часа. Смесь охлаждали до к.т. и выливали в перемешиваемую ледяную воду. Осажденное твердое вещество отфильтровывали и перекристаллизовывали из ацетонитрила с получением соединения Синтеза 4i. МСВР: рассчитано для C16H9N2SCl: 296.0175; найдено: 297.0255 (М+Н)
Синтез 4j: 4-хлор-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин
Используя Общую Методику IIb и соединение Синтеза 2а в качестве подходящего 5-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и (3-хлор-2-метилфенил)бороновую кислоту в качестве подходящего производного бороновой кислоты, получали соединение Синтеза 4j.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8.89 (s, 1Н), 7.55 (dd, 1H), 7.33 (t, 1H), 7.23 (dd, 1Н), 2.65 (m, 2Н), 2.03 (s, 3Н), 1.17 (t, 3Н)
МСВР: рассчитано для C15H12Cl2N2S: 322.0098; найдено: 323.0164 (М+Н)
Синтез 4k: 4-хлор-6-этил-5-(1-нафтил)тиено[2,3-d]пиримидин
Используя Общую Методику IIb и соединение Синтеза 2а в качестве подходящего 5-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и сложный неопентилгликолевый эфир 1-нафталинбороновой кислоты в качестве подходящего производного бороновой кислоты, получали соединение Синтеза 4k.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8.91 (s, 1Н), 8.07 (dd, 1H), 8.03 (dm, 1Н), 7.63 (dd, 1Н), 7.55 (tm, 1Н), 7.51 (dd, 1H), 7.44 (tm, 1H), 7.33 (dm, 1Н), 2.61 (q, 2Н), 1.13 (t, 3Н)
МСВР: рассчитано для C18H13ClN2S: 324.0488; найдено: 325.0562 (М+Н)
Синтез 4l: 4-хлор-6-метил-5-(1-нафтил)тиено[2,3-d]пиримидин
Используя Общую Методику IVa и метилйодид в качестве подходящего электрофила, получали соединение Синтеза 4l.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8.90 (s, 1Н), 8.04 (dd, 2Н), 7.63 (dd, 1Н), 7.54 (td, 1Н), 7.49 (dd, 1Н), 7.43 (td, 1Н), 7.32 (d, 1Н), 2.28 (s, 3Н)
МС (М+Н): 311.0
Синтез 4m: [4-хлор-5-(1-нафтил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил]метанол
Стадия А: 4-хлор-5-(1-нафтил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-карбальдегид
Используя Общую Методику IVa и ДМФА в качестве подходящего электрофила, получали 4-хлор-5-(1-нафтил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-карбальдегид. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 9.65 (s, 1Н), 9.00 (s, 1H), 8.07 (d, 1H), 7.99 (d, 1H), 7.68-7.52 (m, 3H), 7.47 (t, 1H), 7.33 (d, 1H)
Стадия В: соединение Синтеза 4m
4-хлор-5-(1-нафтил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-карбальдегид растворяли в смеси ТГФ:МеОН 1:1 (4 мл/ммоль) и при 0°С добавляли 3 экв. NaBH4. Смесь перемешивали в течение 10 минут, затем гасили 1 М лимонной кислотой. Смесь экстрагировали с помощью ДХМ, промывали раствором NaHCO3 и соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и EtOAc в качестве элюентов с получением соединения Синтеза 4m.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8.92 (s, 1Н), 8.06 (d, 1Н), 8.03 (d, 1H), 7.62 (m, 1Н), 7.58-7.49 (m, 2Н), 7.44 (m, 1Н), 7.35 (d, 1Н), 5.99 (t, 1Н), 4.54 (dd, 1Н), 4.33 (dd, 1H)
МС (М+Н): 327.0
Синтез 4n1 и Синтез 4n2: 1-[4-хлор-5-(1-нафтил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил]этанол
Используя Общую Методику IVa и ацетальдегид в качестве подходящего электрофильного реагента, сырой продукт получали в виде смеси диастереоизомеров, которые разделяли с помощью последующей флэш-хроматографии, используя смеси ДХМ-ацетон и гептан-МТВЕ в качестве элюентов. Порядок элюирования диастереомерных пар был одним и тем же в обеих системах элюентов. Соединение Синтеза 4n1 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше (рацемат).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8.85 (s, 1Н), 7.99 (d, 1H), 7.95 (d, 1H), 7.60-7.49 (m, 2Н), 7.46-7.34 (m, 3Н), 4.84 (t, 1Н), 2.06 (d, 1Н) 1.53 (d, 3Н)
МС (М+Н): 341.0
Синтез 4n2 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже (рацемат).
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8.85 (s, 1Н), 7.99 (d, 1H), 7.94 (d, 1H), 7.60-7.49 (m, 2Н), 7.46 (dd, 1H) 7.43-7.37 (m, 1Н), 7.27 (overlap, 1Н), 4.98 (m, 1Н), 2.14 (d, 1Н) 1.35 (d, 3Н)
МС (М+Н): 341.0
Синтез 4о: 1-[4-хлор-5-(1-нафтил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил]этанон
157 мг реагента Десса-Мартина (0.37 ммоль) растворяли в 2 мл ДХМ, затем добавляли смесь соединения Синтеза 4n1 и соединения Синтеза 4n2 (120 мг, 0.35 ммоль, растворенных в 10 мл ДХМ) и смесь перемешивали до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем смесь разбавляли ДХМ, промывали растворами NaOH и NaHCO3 и соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и EtOAc в качестве элюентов с получением соединения Синтеза 4о.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ: 9.09 (s, 1Н), 8.16 (dd, 1Н), 8.08 (d, 1Н), 7.72-7.65 (m, 2Н), 7.62-7.57 (m, 1Н), 7.52-7.43 (m, 2Н), 1.71 (s, 3Н)
МС (М+Н): 339.0
Синтез 4р: 2-[4-хлор-5-(1-нафтил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил]пропан-2-ол
Используя Общую Методику IVa и ацетон в качестве подходящего электрофила, получали соединение Синтеза 4р.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8.80 (s, 1Н), 7.98 (d, 1H), 7.92 (d, 1H), 7.59-7.46 (m, 2Н), 7.46-7.34 (m, 2Н), 7.30 (d, 1H), 2.53 (br s, 1Н), 1.54 (s, 3Н), 1.21 (s, 3Н)
МС (М+Н): 355.0
Синтез 4q: 4-хлор-6-изопропил-5-(1-нафтил)тиено[2,3-d]пиримидин
Стадия А: 6-изопропил-5-(1-нафтил)-3Н-тиено[2,3-d]пиримидин-4-он
250 мг соединения Синтеза 4р (0.705 ммоль) и 1.75 мл Et3SiH (10.9 ммоль) помещали в колбу и при -10°С обрабатывали 10 мл ТФУ. Смесь затем перемешивали при 50°С до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Смесь затем разбавляли ДХМ, нейтрализовали твердым K2CO3 и раствором NaHCO3. После разделения фаз органическую фазу промывали соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением 6-изопропил-5-(1-нафтил)-3H-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она в виде сырого промежуточного соединения. МС (М+Н): 321.0
Стадия В: соединение Синтеза 4q
2 мл оксихлорида фосфора и 0.161 мл N,N-диметиланилина (1.27 ммоль) помещали в колбу под аргоном и порциями к смеси добавляли 1.22 г 6-изопропил-5-(1-нафтил)-3Н-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она в течение 5 минут. Реакционную смесь перемешивали при 100°С до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Смесь охлаждали до к.т. и выливали в перемешиваемую ледяную воду. Полученную водную среду нейтрализовали путем осторожного добавления твердого NaHCO3. После того как выделение газа прекратилось продукт три раза экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и EtOAc в качестве элюентов с получением соединения Синтеза 4q.
1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: 8.80 (s,1H), 7.97 (d, 1Н), 7.94 (d, 1Н), 7.57 (dd, 1H), 7.54-7.49 (m, 1H), 7.42-7.37 (m, 2Н), 7.34 (d, 1Н), 3.02 (sept, 1Н), 1.31 (d, 3Н), 1.20 (d, 3Н)
МС (М+Н): 339.0
Синтез 4 r: 4-хлор-6-(дифторметил)-5-(1-нафтил)тиено[2,3-d]пиримидин
0.250 г 4-хлор-5-(1-нафтил)тиено[2,3-d]пиримидин-6-карбальдегида (Стадия А промежуточное соединение при получении соединения Синтеза 4m, 0.77 ммоль) растворяли в 7 мл ДХМ, затем добавляли 270 мкл DAST (1.16 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Смесь затем разбавляли ДХМ и промывали водой, затем раствором NaHCO3 и соляным раствором. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и EtOAc в качестве элюентов с получением соединения Синтеза 4r.
1H ЯМР (500 МГц, CDCl3) δ: 8.97 (s, 1H), 8.04 (d, 1Н), 7.97 (d, 1Н), 7.62-7.54 (m, 2Н), 7.49-7.43 (m, 2Н), 7.28 (d, 1Н), 6.47 (t, 1Н)
МС (М+Н): 347.0
Синтез 4s: 4-хлор-6-йод-5-(1-нафтил)тиено[2,3-d]пиримидин
Используя Общую Методику IVa и йод в качестве подходящего электрофильного реагента, получали соединение Синтеза 4s.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8.94 (s, 1Н), 8.10 (dm, 1Н), 8.05 (dm, 1H), 7.66 (dm, 1Н), 7.56 (tm, 1Н), 7.48 (dd, 1Н), 7.44 (tm, 1Н), 7.31 (dm, 1Н)
МСВР: рассчитано для C16H8N2SClI: 421.9141; найдено: 422.9211 (М+Н)
Синтез 4t: 4-хлор-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-йодтиено[2,3-d]пиримидин
Стадия А: 4-хлор-5-(3-хлор-2-метилфенил)тиено[2,3-d]пиримидин
Используя Общую Методику IIb и соединение Синтеза 1с в качестве подходящего 5-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и (3-хлор-2-метилфенил)бороновую кислоту в качестве подходящего производного бороновой кислоты, получали 4-хлор-5-(3-хлор-2-метилфенил)тиено[2,3-d]пиримидин. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8.89 (s, 1Н), 7.47 (dd, 1Н), 7.43 (s, 1Н), 7.20 (t, 1Н), 7.14 (dd, 1Н), 2.14 (s, 3Н)
Стадия В: соединение Синтеза 4t
Используя Общую Методику IVa и 4-хлор-5-(3-хлор-2-метилфенил)тиено[2,3-d]пиримидин взамен соединения Синтеза 4i и йод в качестве подходящего электрофильного реагента, получали соединение Синтеза 4t. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8.82 (s, 1Н), 7.52 (dd, 1Н), 7.25 (t, 1Н), 7.05 (dd, 1Н), 2.09 (s, 3Н)
Синтез 4u: 4-хлор-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-изопропилтиено[2,3-d]пиримидин
Используя Общую Методику IIb и соединение Синтеза 2d в качестве подходящего 5-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и (3-хлор-2-метилфенил)бороновую кислоту в качестве подходящего производного бороновой кислоты, получали соединение Синтеза 4u.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8.90 (s, 1H), 7.56 (dd, 1H), 7.34 (t, 1Н), 7.29-7.22 (m, 1Н), 2.94 (sept, 1H), 2.04 (s, 3Н), 1.26 (d, 3Н), 1.22 (d, 3Н)
МСВР: рассчитано для C16H14N2SCl2: 336.0255; найдено: 337.0335 (М+Н)
Синтез 4v: 4-хлор-6-этил-5-(1H-индол-4-ил)тиено[2,3-d]пиримидин
Смесь 0.664 г соединения Синтеза 2а (2.0 ммоль), 0.400 г 1H-индол-4-илбороновой кислоты (1.2 экв, 2.4 ммоль), 44.9 мг Pd(OAc)2 (10 мол. %, 0.2 ммоль), 152 мг PCy3×HBF4 (20 мол. %, 0.4 ммоль), 1.96 г Cs2CO3 (3.0 экв, 6.0 ммоль) в 7.3 мл диметоксиэтана и 7.3 мл воды нагревали в микроволновом реакторе при 100°С до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Сырую реакционную смесь фильтровали через набивку целита, промывали 2×10 мл МТВЕ и 2×10 мл воды. Два слоя фильтрата разделяли и органический слой промывали соляным раствором, затем сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя воду (содержащую 0.1% ТФУ) и ацетонитрил в качестве элюентов с получением соединения Синтеза 4v.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 11.22 (br s, 1Н), 8.87 (s, 1H), 7.49 (dm, 1H), 7.32 (m, 1H), 7.19 (dd, 1H), 6.95 (dm, 1H), 5.96 (m, 1H), 2.67 (m, 2H), 1.14 (t, 3H)
МСВР: рассчитано для C16H12ClN3S: 313.0440; найдено: 314.0508 (М+Н)
Синтез 4w: 4-хлор-5-(1-нафтил)-6-винилтиено[2,3-d]пиримидин
Используя Общую Методику IIc и соединение Синтеза 4s в качестве подходящего 6-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и сложный пинаколовый эфир винилбороновой кислоты в качестве подходящего производного бороновой кислоты, получали соединение Синтеза 4w.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ: 8.95 (s, 1Н), 8.09 (d, 1Н), 8.05 (d, 1Н), 7.65 (dd, 1H), 7.56 (t, 1Н), 7.52 (dd, 1H), 7.45 (t, 1H), 7.35 (d, 1Н), 6.34 (dd, 1Н), 5.90 (d, 1H), 5.45 (d, 1Н)
МСВР: рассчитано для C18H11ClN2S: 322.0331; найдено: 323.0415 (М+Н)
Синтез 4х: 4-хлор-5-(1-нафтил)-6-[(E/Z)-проп-1-енил]тиено[2,3-d]пиримидин
Стадия А: 5,5-диметил-2-[(Z/Е)-проп-1-енил]-1,3,2-диоксаборинан
К раствору 0.172 г (Z)-проп-1-ен-1-ил бороновой кислоты (2.0 ммоль, смесь изомеров 9:1 Z/E) и 0.208 г неопентилгликоля (2.0 ммоль) в 6 мл 2-Ме-ТГФ добавляли 20 мг ионообменной смолы Amberlyst 15Н+ и смесь перемешивали при к.т. до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Превращение сопровождали 1Н-ЯМР исследованием в CDCl3 растворе. Смесь фильтровали через набивку целита, промывали 2×3 мл 2-Ме-ТГФ и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученное в результате сырое вещество было достаточно чистым для использования на следующей стадии в виде смеси 87:13 Z/E изомеров в соответствии с ЯМР исследованием. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 6.57-6.43 (m, 1H), 5.39-5.27 (dd, 1Н), 3.67 (s, 4Н), 1.95-1.83 (dd, 3Н), 0.97 (s, 6Н)
Стадия В: соединение Синтеза 4х
Используя Общую Методику IIc и соединение Синтеза 4s в качестве подходящего 6-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и 5,5-диметил-2-[(Z/E)-проп-1-енил]-1,3,2-диоксаборинан (Z/E-смесъ, Стадия А) в качестве подходящего производного бороновой кислоты, соединение Синтеза 4х получали в виде смеси 63:37 Z/E изомеров.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ: 8.95-8.90 (s, 1Н), 8.11-8.06 (m, 1H), 8.06-8.01 (m, 1Н), 7.67-7.60 (m, 1Н), 7.58-7.52 (m, 1Н), 7.52-7.48 (m, 1Н), 7.46-7.40 (m, 1H), 7.36-7.29 (m, 1Н), 6.45-5.90 (m, 1Н), 6.10-6.04 (m, 1Н), 2.06-1.72 (dd, 3Н)
МСВР: рассчитано для C19H13ClN2S: 336.0488; найдено: 337.0541 (М+Н)
Синтез 4y: 4-хлор-6-изопропенил-5-(1-нафтил)тиено[2,3-d]пиримидин
Используя Общую Методику IIc и соединение Синтеза 4s в качестве подходящего 6-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и 2-изопропенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан в качестве подходящего производного бороновой кислоты, получали соединение Синтеза 4у.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ: 8.83 (s, 1Н), 7.96 (d, 1Н), 7.92 (d, 1Н), 7.55-7.37 (m, 5Н), 5.23 (m, 1Н), 5.12 (m, 1H), 1.65 (dd, 3Н)
МСВР: рассчитано для C19H13ClN2S: 336.0488; найдено: 337.0551 (М+Н)
Синтез 4z: 4-хлор-5-(1-нафтил)-6-[(E)-проп-1-енил]тиено[2,3-d]пиримидин
Стадия А: 5,5-диметил-2-[(Е)-проп-1-енил]-1,3,2-диоксаборинан
К раствору 0.172 г (E)-проп-1-ен-1-илбороновой кислоты (2.0 ммоль) и 0.208 г неопентилгликоля (2.0 ммоль) в 6 мл 2-Ме-ТГФ добавляли 20 мг ионообменной смолы Amberlyst 15Н+ и смесь перемешивали при к.т. до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Превращение сопровождали 1Н-ЯМР исследованием в CDCl3 растворе. Смесь фильтровали через набивку целита, промывали 2×3 мл 2-Ме-ТГФ и фильтрат концентрировали в вакууме. Полученное в результате сырое вещество было достаточно чистым для использования на следующей стадии. Оно содержало только E-стереоизомер. 1H ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 6.57 (m, 1Н), 5.39 (dd, 1Н), 3.63 (s, 4Н), 1.83 (dd, 3Н), 0.97 (s, 6Н)
Стадия В: соединение Синтеза 4z
Используя Общую Методику IIcIIIb и соединение Синтеза 4s в качестве подходящего 6-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и 5,5-диметил-2-[(Е)-проп-1-енил]-1,3,2-диоксаборинан (Стадия А) в качестве подходящего производного бороновой кислоты, получали соединение Синтеза 4z.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ: 8.90 (s, 1Н), 8.09 (d, 1H), 8.04 (d, 1H), 7.64 (dd, 1H), 7.58-7.53 (m, 1H), 7.50 (dd, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.34 (d, 1H), 6.45 (m, 1H), 6.10-6.03 (m, 1H), 1.72 (dd, 3H)
МСВР: рассчитано для C19H13ClN2S: 336.0488; найдено: 337.0550 (М+Н)
Синтез 5а: (2R)-2-[[5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-фенилпропановая кислота
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4t в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и D-фенилаланин в качестве подходящего аминокислотного производного, получали соединение Синтеза 5а. Сырой продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% ТФУ раствор и ацетонитрил в качестве элюентов, и соединение Синтеза 5а получали в виде смеси 1:1 диастереоизомеров.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ: 13.15 (br s, 1Н), 8.42-8.41 (s, 1H), 7.62-7.54 (d, 1H), 7.39-7.17 (t, 1H), 7.21-7.01 (m, d, 1H), 7.21 (m, 4H), 6.82-6.79 (d, 1H), 5.15-5.11 (d, 1H), 4.82-4.76 (q, 1H), 3.23-3.14 (dd, 1H), 2.73-2.67 (dd, 1H), 2.02-1.80 (s, 3H)
МСВР: рассчитано для C22H17N2O2SClI: 548.9775; найдено: 549.9842 и 549.9864 (М+Н)
Синтез 5b: (2R)-2-[[(5S a )-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-[2-[(2-метилпиразол-3-ил)метокси]фенил]пропановая кислота
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4а в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и соединение Синтеза А1 в качестве подходящего аминокислотного производного, осуществляя последующую ЖХГВ очистку соединение Синтеза 5b получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МС: (М+Н)=802.0
Синтез 5с: (2R)-2-[[5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-[2-[(2-этилпиразол-3-ил)метокси]фенил]пропановая кислота
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4а в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и соединение Синтеза А7 в качестве подходящего аминокислотного производного, осуществляя последующую ЖХГВ очистку соединение Синтеза 5с получали в виде диастереомера, элюирующегося позже. МС: (М+Н)=816.0
Синтез 6а: (2R)-2-[[5-бром-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-гидроксифенил)пропановая кислота
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 2b в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-3-(2-гидроксифенил)пропановую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, получали соединение Синтеза 6а, выделяемое путем фильтрования.
1И ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 12.90 (br s, 1Н), 9.65 (br s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.70 (m, 2H), 7.45-7.34 (m, 3H), 7.18 (dd, 1H), 7.04 (td, 1H), 6.80 (d, 1H), 6.72 (t, 1H), 4.96 (m, 1H), 3.31 (dd, 1H), 3.08 (dd, 1H)
МС (M+H): 488.0
Синтез 6b: (2R)-3-(2-гидроксифенил)-2-[(5-йод-6-проп-1-инилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]пропановая кислота
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 2с в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-3-(2-гидроксифенил)пропановую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, получали соединение Синтеза 6b. Продукт выделяли путем фильтрования взамен хроматографии. МС: (М+Н)=480.0
Синтез 6с: метил (2R)-2-[(6-этил-5-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)амино]-3-фенилпропаноат
3.246 г соединения Синтеза 2а (10 ммоль), 3.70 г хлорида [(1R)-1-бензил-2-метокси-2-оксоэтил]аммония (17 ммоль) и 13.03 г Cs2CO3 (40 ммоль) растворяли в 15 мл ДМСО и перемешивали при к.т. в атмосфере N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Смесь затем подкисляли 2М раствором HCl до рН=1 и экстрагировали 2×300 мл EtOAc. Объединенные органические фазы промывали раствором NaHCO3, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и EtOAc в качестве элюентов с получением соединения Синтеза 6с.
1H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ: 8.39 (s,1H), 7.33 (d, 1Н), 7.30 (m, 2Н), 7.25-7.22 (m, 3Н), 5.11 (m, 1Н), 3.69 (s, 3Н), 3.33 (dd, 1Н), 3.18 (dd, 1Н), 2.82 (q, 2Н), 1.23 (t, 3Н)
МСВР: рассчитано для C18H18IN3O2S: 467.0164; найдено: 468.0242 (М+Н)
Синтез 7а: этил (2R)-2-[[5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-гидроксифенил)пропаноат
Стадия А: (2R)-2-[[5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-гидроксифенил)пропановая кислота
Используя Общую Методику IId и соединение Синтеза 6а в качестве подходящего 5-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и соединение Синтеза В4 в качестве подходящего производного бороновой кислоты, получали (2R)-2-[[5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-гидроксифенил)пропановую кислоту. МСВР: рассчитано для C35H35ClFN5O4S: 675.2082; найдено: 676.2097 (М+Н)
Стадия В: соединение Синтеза 7а
2.3 г (2R)-2-[[5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-гидроксифенил)пропановой кислоты (3.4 ммоль) растворяли в 20 мл 1.25 М раствора HCl в EtOH и перемешивали при 40°С в течение ночи. Смесь затем разбавляли раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя ДХМ и МеОН в качестве элюентов с получением соединения Синтеза 7а. МСВР: рассчитано для C37H39ClFN5O4S: 703.2395; найдено: 704.2417 (М+Н)
Синтез 7ad2: этил (2R)-2-[[(5S a )-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-гидроксифенил)пропаноат
Стадия А: (2R)-2-[[(5S a )-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-гидроксифенил)пропановая кислота
Используя Общую Методику IId и соединение Синтеза 6а в качестве подходящего 5-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и соединение Синтеза В4 в качестве подходящего производного бороновой кислоты, (2R)-2-[[5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-гидроксифенил)пропановую кислоту получали в виде смеси диастереомеров. Смесь разделяли с помощью флэш-хроматографии, используя ЖХГВ элюенты. Диастереоизомер, элюирующийся раньше, собирали в качестве соединения Синтеза 7а1. МС (М+Н): 676.2
Собирали диастереоизомер, элюирующийся позже, в качестве соединения Синтеза 7а2. МС (М+Н): 676.2
Стадия В: соединение Синтеза 7ad2
44.51 г соединения Синтеза 7а2 (6.67 ммоль) растворяли в 85 мл 1.25 М раствора HCl в EtOH и перемешивали при 40°С в течение ночи. Смесь затем осторожно разбавляли раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя ДХМ и МеОН в качестве элюентов с получением соединения Синтеза 7ad2.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ: 9.49 (s, 1Н), 8.40 (s, 1Н), 7.34 (d, 1Н), 7.27-7.21 (m, 3Н), 7.20-7.14 (m, 2Н), 7.00 (td, 1Н), 6.71 (dd, 1Н), 6.60 (td, 1Н), 6.39 (dd, 1Н), 5.03 (d, 1Н), 4.92 (m, 1Н), 4.26 (t, 2Н), 4.03 (m, 2Н), 3.03 (dd, 1Н), 2.78 (t, 2Н), 2.54 (br, 4Н), 2.36 (dd, 1Н), 2.30 (br, 4Н), 2.12 (s, 3Н), 1.83 (s, 3Н), 1.10 (t, 3Н)
МСВР: рассчитано для C37H39ClFN5O4S: 703.2395; найдено: 704.2450 (М+Н)
Синтез 7b: этил (2R)-2-[[(5S a )-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-проп-1-инилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-гидроксифенил)пропаноат
Стадия А: (2R)-2-[[(5S a )-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-проп-1-инилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-гидроксифенил)пропановая кислота
Используя Общую Методику IIb и соединение Синтеза 6b в качестве подходящего 5-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и соединение Синтеза В4 в качестве подходящего производного бороновой кислоты, Ataphos в качестве катализатора и смесь ТГФ : вода 3:1 в качестве растворителя, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью флэш-хроматографии, используя ЖХГВ элюенты. Собирали диастереоизомер, элюирующийся позже, в качестве (2R)-2-[[(5S a )-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-проп-1-инилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-гидроксифенил)пропановой кислоты. МС: (М+Н): 620.2
Стадия В: соединение Синтеза 7b
2.3 г (2R)-2-[[(5S a )-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-проп-1-инилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-гидроксифенил)пропановой кислотой (3.71 ммоль) растворяли в 20 мл 1.25 М раствора HCl в EtOH и перемешивали при 40°С в течение ночи. Смесь затем разбавляли раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc или ДХМ и МеОН в качестве элюентов с получением соединения Синтеза 7b.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ: 9.47 (s, 1Н), 8.41 (s, 1Н), 7.21 (s, 1Н), 7.21 (s, 1Н), 7.00 (td, 1H), 6.70 (dd, 1Н), 6.60 (td, 1Н), 6.34 (d, 1Н), 5.11 (d, 1Н), 4.89 (m, 1Н), 4.27 (t, 2Н), 4.03 (m, 2Н), 3.06 (dd, 1Н), 2.79 (t, 2Н), 2.55 (br, 4Н), 2.40 (dd, 1Н), 2.30 (br, 4Н), 2.12 (s, 3Н), 2.00 (s, 3Н), 1.97 (s, 3Н), 1.11 (t, 3Н)
МСВР: рассчитано для C34H38ClN5O4S: 647.2333; найдено: 648.2385 (М+Н)
Синтез 7с: этил (2R)-2-[[5-[3-хлор-4-(2-диметиламиноэтилокси)-2-метилфенил]-6-проп-1-инилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-гидроксифенил)пропаноат
Стадия A: (2R)-2-[[(5S a )-5-[3-хлор-4-(2-диметиламиноэтилокси)-2-метилфенил]-6-проп-1-инилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-гидроксифенил)пропановая кислота
Используя Общую Методику IId и соединение Синтеза 6b в качестве подходящего 5-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и соединение Синтеза В5 в качестве подходящего производного бороновой кислоты, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью флэш-хроматографии, используя ЖХГВ элюенты. Собирали диастереоизомер, элюирующийся позже, в качестве (2R)-2-[[(5S a )-5-[3-хлор-4-(2-диметиламиноэтилокси)-2-метилфенил]-6-проп-1-инилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-гидроксифенил)пропановой кислоты. МС (М+Н): 565.2
Стадия В: соединение Синтеза 7с
2.3 г (2R)-2-[[(5S a )-5-[3-хлор-4-(2-диметиламиноэтилокси)-2-метилфенил]-6-проп-1-инилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-гидроксифенил)пропановой кислоты (4.07 ммоль) растворяли в 20 мл 1.25 М раствора HCl в EtOH и перемешивали при 40°С в течение ночи. Смесь затем разбавляли раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя ДХМ и МеОН в качестве элюентов с получением соединения Синтеза 7с.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ: 9.45 (s,1H), 8.41 (s, 1Н), 7.21 (s, 1Н), 7.21 (s,1H), 7.00 (td, 1Н), 6.70 (dd, 1H), 6.60 (td, 1Н), 6.34 (d, 1Н), 5.12 (d, 1Н), 4.89 (m, 1H), 4.26 (m, 2Н), 4.03 (m, 2Н), 3.06 (dd, 1H), 2.74 (t, 2Н), 2.39 (dd, 1Н), 2.27 (s, 6Н), 2.01 (s, 3Н), 1.97 (s, 3Н), 1.11 (t, 3Н)
МСВР: рассчитано для C31H33ClN4O4S: 592.1911; найдено: 593.1954 (М+Н)
Синтез 7d: этил (2R)-2-[[5-бром-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-гидроксифенил)пропаноат
2.5 г соединения Синтеза 6а (5.1 ммоль) растворяли в 20 мл 1.25 М раствора HCl в EtOH и перемешивали при 40°С в течение ночи. Полученную в результате смесь разбавляли водн. раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и EtOAc в качестве элюентов с получением соединения Синтеза 7d. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9.67 (s, 1Н), 8.42 (s, 1Н), 7.70 (m, 2Н), 7.43-7.37 (m, 3Н), 7.14 (dd, 1Н), 7.05 (td, 1Н), 6.80 (dd, 1Н), 6.72 (td, 1Н), 5.01 (m, 1Н), 4.12 (q, 2Н), 3.26 (dd, 1Н), 3.14 (dd, 1H), 1.17 (t, 3Н)
Синтез 7е: метил (2R)-2-[[6-этил-5-(4-гидрокси-2-метилфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-фенилпропаноат
934 мг соединения Синтеза 6с (2 ммоль), 903 мг соединения Синтеза В6 (2.4 ммоль), 231 мг Pd(PPh3)4 (0.2 ммоль), 662 мг Ag2CO3 (2.4 ммоль) и 81 мкл метанола (2 ммоль) растворяли в 20 мл 2-Ме-ТГФ и перемешивали в MW реакторе при 110°С до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Смесь фильтровали через целит, разбавляли 100 мл EtOAc, затем добавляли 2.5 мл TBAF (1М раствор в ТГФ) и смесь перемешивали при к.т. до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Смесь затем промывали раствором NH4Cl и соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали и очищали с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и EtOAc в качестве элюентов с получением соединения Синтеза 7е в виде смеси диастереоизомеров.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8.43-8.43 (s, 1H), 7.26-6.80 (m, 7H), 6.76-6.64 (m, 2H), 5.18 (m, 1H), 5.03 (m, 1H), 3.66-3.65 (s, 3H), 3.16-3.13 (dd, 1H), 2.73 (dd, 1H), 2.57 (m, 2H), 2.07-1.80 (s, 3H), 1.18-1.17 (t, 3H)
МС (M+H): 448.2
Синтез 7f: метил (2R)-2-[[5-(3,5-дихлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-фенилпропаноат
402 мг соединения Синтеза 7е (0.898 ммоль) и 300 мг NCS (2.245 ммоль) растворяли в 5 мл ТГФ и перемешивали при 60°С до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Летучие компоненты удаляли в вакууме, остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и EtOAc в качестве элюентов с получением указанного в заголовке продукта в виде смеси диастереоизомеров.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ: 10.46-10.44 (s, 1H), 8.40-8.38 (s,1H), 7.29-7.24 (s, 1Н), 7.20 (m, 3Н), 6.80-6.78 (d, 2Н), 5.09-5.01 (d, 1H), 4.95 (m, 1Н), 3.59-3.58 (s, 3Н), 3.15-3.13 (dd, 1H), 2.78-2.61 (dd, 1Н), 2.53 (q, 2Н), 2.02-1.84 (s, 3Н), 1.11 (t, 3Н)
МСВР: рассчитано для C25H23Cl2N3O3S: 515.0837; найдено: 516.0908 (М+Н)
Синтез 7g: метил (2R)-2-[[5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-фенилпропаноат
Используя Общую Методику IIc и соединение Синтеза 6с в качестве подходящего 5-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и соединение Синтеза В2 в качестве подходящего производного бороновой кислоты, соединение Синтеза 7g получали в виде смеси диастереоизомеров. МС (М+Н): 482.1
Синтез 7gd1: метил (2R)-2-[[(5S a )-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-фенилпропаноат
Диастереоизомеры соединения Синтеза 7g разделяли с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и EtOAc в качестве элюентов. Собирали диастереоизомер, элюирующийся позже, в качестве соединения Синтеза 7gd1.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ: 10.53 (s, 1Н), 8.36 (s, 1H), 7.23 (m, 2Н), 7.20 (m, 1H), 7.04 (d, 1H), 6.98 (d, 1H), 6.80 (m, 2Н), 5.11 (d, 1Н), 4.90 (m, 1Н), 3.57 (s, 3Н), 3.10 (dd, 1Н), 2.63 (dd, 1Н), 2.51-2.46 (m, 2Н), 1.86 (s, 3Н), 1.10 (t, 3Н)
МСВР: рассчитано для C25H24ClN3O3S: 481.1227; найдено: 482.1313 (М+Н)
Синтез 7h: (2R)-2-[[6-этил-5-(1H-индол-4-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-фенилпропановая кислота
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4v в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-3-(2-гидроксифенил)пропановую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, соединение Синтеза 7h получали в виде смеси диастереоизомеров.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ: 12.71-12.59 (br s, 1H), 11.48-11.37 (s, 1H), 8.35-8.30 (s, 1H), 7.64-7.53 (d, 1H), 7.45-7.39 (dd, 1H), 7.30-7.08 (t, 1H), 7.17-6.33 (m, 6H), 6.07-6.01 (s, 1H), 5.27 (d, 1H), 4.59/4.50 (m, 1H), 2.98-2.83 (dd, 1H), 2.56 (m, 2H), 2.35-2.15 (dd, 1H), 1.11-1.09 (t, 3H)
МСВР: рассчитано для C25H22N4O2S: 442.1463; найдено: 443.1529 и 443.1538 (М+Н)
Синтез 7i: метил (2R)-2-[[5-(3-хлор-1H-индол-4-ил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-фенилпропаноат
Стадия А: метил (2R)-2-[[6-этил-5-(1H-индол-4-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-фенилпропаноат
8.87 г соединения Синтеза 7h (20 ммоль) растворяли в 60 мл МеОН и добавляли 5.88 мл конц. H2SO4 (60 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. в атмосфере N2 в течение 2 часов. Смесь затем выливали в ледяную воду, осадок отфильтровывали с получением метил (2R)-2-[[6-этил-5-(1H-индол-4-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-фенилпропаноата в виде смеси диастереоизомеров.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 11.52-11.43 (s, 1Н), 8.39-8.34 (s, 1H), 7.65-7.57 (d, 1H), 7.47-7.42 (t, 1Н), 7.30-7.11 (dd, 1Н), 7.18-6.79 (m, 2Н), 7.02 (m, 1H), 6.93 (m, 1Н), 6.65 (m, 1Н), 6.34 (m, 1H), 6.05 (dt, 1Н), 5.28 (m, 1Н), 4.71-4.62 (m, 1H), 3.55-3.41 (s, 3Н), 2.91-2.77 (dd, 1H), 2.57 (m, 2Н), 2.37-2.23 (dd, 1Н), 1.11-1.10 (t, 3Н)
МС (М+Н): 457.2 и 457.2
Стадия В: соединение Синтеза 7i
8.477 г метил (2R)-2-[[6-этил-5-(1H-индол-4-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-фенилпропаноата (18.5 ммоль), 2.47 г NCS (18.5 ммоль) и 30 мл абс. ТГФ перемешивали при к.т. до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и EtOAc в качестве элюентов с получением соединения Синтеза 7i в виде смеси диастереоизомеров.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ: 11.73-11.65 (d, 1Н), 8.35-8.31 (s, 1Н), 7.63-7.56 (d, 1Н), 7.62-7.54 (d, 1Н), 7.44-7.15 (dd, 1Н), 7.20-7.03 (m, 3Н), 7.04-6.84 (d, 1H), 6.70-6.44 (dm, 2Н), 5.09-4.98 (d, 1Н), 4.80-4.72 (m, 1Н), 3.51-3.38 (s, 3Н), 2.93-2.81 (dd, 1Н), 2.52 (m, 2Н), 2.46-2.29 (dd, 1Н), 1.10-1.09 (t, 3Н)
МСВР: рассчитано для C26H23ClN4O2S: 490.1230; найдено: 491.1282 и 491.1316 (М+Н)
Синтез 7j: 4-хлор-5-(3-хлор-1H-индол-4-ил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин
Смесь 1.099 г соединения Синтеза 4v (3.5 ммоль) и 0.572 г NCS (4.2 ммоль) в 20 мл CCl4 перемешивали при к.т. до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Смесь затем выливали на дробленый лед и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и EtOAc в качестве элюентов с получением 4-хлор-5-(3-хлор-1H-индол-4-ил)-6-этилтиено[2,3-d)пиримидина - соединения Синтеза 7j. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8.79 (s, 1Н), 8.33 (br s, 1Н), 7.47 (dd, 1H), 7.31 (t, 1H), 7.18 (d, 1H), 7.03 (dd, 1H), 2.73 (m, 2H), 1.24 (t, 3H)
Синтез 8a: (E)-4-(диметиламино)-1,1-диметоксибут-3-ен-2-он
502.1 г 1,1-диметоксипропан-2-она (4.25 моль) и 506.4 г 1,1-диметокси-N,N-диметилметанамина (4.25 моль) смешивали в 2 л колбе и перемешивали при 105°С в течение 3 часов. Образовавшийся МеОН непрерывно удаляли с помощью дистилляции. Когда образование МеОН прекратилось (при температуре головки 65°С) реакционную смесь подвергали вакуумной дистилляции (медленно уменьшая давление до 30 мбар) для удаления побочных продуктов и непрореагировавших исходных веществ. Сырой продукт дистиллировали при 0.1 мбар. Фракции собирали при температуре головки в диапазоне 107-118°С (температура бани 160-165°С) с получением желтого масла. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ: 7.59 (d, 1Н), 5.17 (d, 1Н), 4.42 (s, 1Н), 3.25 (s, 6Н), 3.09 (s, 3Н), 2.78 (s, 3Н)
Синтез 8b: 4-(диметоксиметил)-2-метилсульфонилпиримидин
Стадия А: 4-(диметоксиметил)-2-метилсулъфанилпиримидин
198 г метилата натрия (3.67 ммоль) растворяли в 3 л МеОН и охлаждали до 0°С. По частям добавляли 322 г тиокарбамида (4.23 моль) и смесь перемешивали в течение 1 часа. Затем при 0°С по каплям добавляли 488 г соединения Синтеза 8а (2.82 моль) и смесь нагревали до 70°С до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Смесь охлаждали до к.т., по каплям добавляли 237 мл метилйодида (3.81 моль), поддерживая температуру ниже 28°С, и полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Смесь фильтровали, фильтрат концентрировали при пониженном давлении, остаток разбавляли EtOAc, промывали водой и соляным раствором. Объединенные водные слои экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 500 мл Et2O, фильтровали через набивку силикагеля, используя Et2O в качестве элюента. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением светло-коричневого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8.69 (d, 1Н), 7.23 (d, 1H), 5.22 (s, 1Н), 3.33 (s, 6Н), 2.52 (s, 3Н)
Стадия В: соединение Синтеза 8b
К раствору 180 г 4-(диметоксиметил)-2-метилсульфанилпиримидина (940 ммоль) в 1.5 л метанола и 1.5 л воды при -5°С по частям добавляли 752 г Oxone® (пероксимоносульфат калия, 1220 ммоль) и затем смесь перемешивали при 0°С в течение ночи. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до половины объема, используя 30°С баню, затем смесь фильтровали и осадок промывали ДХМ. Фильтрат экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические слои сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением светло-коричневого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8.98 (d, 1Н), 7.97 (d, 1H), 5.36 (s, 1H), 3.47 (s, 6H), 3.39 (s, 3H)
Синтез 9a: гидрохлорид метил (2R)-2-амино-3-(2-гидроксифенил)пропаноата
24.6 г (2R)-2-амино-3-(2-гидроксифенил)пропановой кислоты (136 ммоль) перемешивали при к.т. в 900 мл 3 М раствора HCl в метаноле в течение 40 часов. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, поддерживая температуру бани ниже 40°С. Остаток растирали с диэтиловым эфиром с получением продукта в виде блестящего порошка кремового цвета. МСВР: рассчитано для C11H15NO3 (свободное основание): 209.1052; найдено: 210.1128 (М+Н)
Синтез 9b: метил (2R)-2-(трет-бутоксикарбониламино)-3-(2-гидроксифенил)пропаноат
16.7 г соединения Синтеза 9а (73.0 ммоль) суспендировали в 180 мл ДХМ. Добавляли 30.5 мл (219 ммоль) TEA и раствор охлаждали, используя баню со смесью воды и льда. Медленно добавляли раствор 15.6 г ди-трет-бутил бикарбоната (73.0 ммоль) в 75 мл ДХМ (2.5 часа). Смесь перемешивали в течение ночи при к.т. Затем добавляли 100 мл воды и органическую фазу отделяли, промывали водой, 1 М раствором HCl и в заключение снова водой. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде масла.
Синтез А1: (2R)-2-амино-3-[2-[(2-метилпиразол-3-ил)метокси]фенил]пропановая кислота
Используя Общую Методику IXa и (2-метилпиразол-3-ил)метанол в качестве подходящего спиртового производного, получали соединение Синтеза А1. МС (М+Н): 276.2
Синтез А2: (2R)-2-амино-3-[2-[(2-этоксипиримидин-4-ил)метокси]фенил]пропановая кислота
Используя Общую Методику IXa и соединение Синтеза С1 в качестве подходящего спиртового производного, получали соединение Синтеза А2. МС (М+Н): 318.1
Синтез A3: (2R)-2-амино-3-[2-[(2-бутилпиразол-3-ил)метокси]фенил]пропановая кислота
Используя Общую Методику IXa и соединение Синтеза С2 в качестве подходящего спиртового производного, получали соединение Синтеза A3. МС (М+Н): 318.2
Синтез А4: (2R)-2-амино-3-[2-[[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропановая кислота
Используя Общую Методику IXa и соединение Синтеза С3 в качестве подходящего спиртового производного, получали соединение Синтеза А4. МС (М+Н): 380.2
Синтез А5: (2R)-2-амино-3-[2-(2-пиридилметокси)фенил]пропановая кислота
Используя Общую Методику IXa и 2-пиридилметанол в качестве подходящего спиртового производного, получали соединение Синтеза А5. МС (М+Н): 273.1
Синтез А6: (2R)-2-амино-3-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пропановая кислота
Используя Общую Методику IXb и 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфонат в качестве подходящего алкилирующего реагента, получали соединение Синтеза А6. МС (М+Н): 264.1
Синтез А7: (2R)-2-амино-3-[2-[(2-этилпиразол-3-ил)метокси]фенил]пропановая кислота
Используя Общую Методику IXa и (2-этилпиразол-3-ил)метанол в качестве подходящего спиртового производного, получали соединение Синтеза А7. МСВР: рассчитано для C15H19N3O3: 289.1426, найдено: 290.1512 (М+Н)
Синтез А8: (2R)-2-амино-3-[2-[[2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропановая кислота
Используя Общую Методику IXa и соединение Синтеза С8 в качестве подходящего спиртового производного, получали соединение Синтеза А8. МС (М+Н): 372.1
Синтез А9: (2R)-2-амино-3-[2-[2-(диметиламино)-2-оксо-этокси]фенил]пропановая кислота
Используя Общую Методику IXb и 2-хлор-N,N-диметилацетамид в качестве подходящего алкилирующего реагента, получали соединение Синтеза А9. МС (М+Н): 267.1
Синтез А10: (2R)-2-амино-3-[2-(2-циклопентилэтокси)фенил]пропановая кислота
Используя Общую Методику IXa и 2-циклопентилэтанол в качестве подходящего спиртового производного, получали соединение Синтеза А10. МС (М+Н): 278.2
Синтез A11: гидрохлорид (2R)-2-амино-3-(2-фенэтилоксифенил)пропановой кислоты
Используя Общую Методику IXa и 2-фенилэтанол в качестве подходящего спиртового производного, получали соединение Синтеза A11. МС (М+Н): 286.1
Синтез А12: (2R)-2-амино-3-[2-(3-фенилпропокси)фенил]пропановая кислота
Используя Общую Методику IXa и 3-фенилпропан-1-ол в качестве подходящего спиртового производного, получали соединение Синтеза А12. МС (М+Н): 300.2
Синтез А13: (2R)-2-амино-3-[2-[(3-хлорфенил)метокси]фенил]пропановая кислота
Используя Общую Методику IXa и (3-хлорфенил)метанол в качестве подходящего спиртового производного, получали соединение Синтеза А13. МС (М+Н): 306.1
Синтез А14: (2R)-2-амино-3-[2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]пропановая кислота
Используя Общую Методику IXa и 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанол в качестве подходящего спиртового производного, получали соединение Синтеза А14. МС (М+Н): 308.2
Синтез А15: (2R)-2-амино-3-[2-(2-диметиламиноэтилокси)фенил]пропановая кислота
Используя Общую Методику IXa и 2-(диметиламино)этанол в качестве подходящего спиртового производного, получали соединение Синтеза А15. МС (М+Н): 253.2
Синтез А16: (2R)-2-амино-3-[2-[3-(диметиламино)пропокси]фенил]пропановая кислота
Используя Общую Методику IXa и 3-(диметиламино)пропан-1-ол в качестве подходящего спиртового производного, получали соединение Синтеза А16. МС (М+Н): 267.2
Синтез В1: 3-метил-4-(3,3,4,4-тетраметилборолан-1-ил)-1H-индол
1.87 г 4-бром-3-метил-1H-индола (8.9 ммоль), 5.028 г бис(пинаколато)дибора (19.6 ммоль) и 2.65 г ацетата калия (26.7 ммоль) растворяли в 35 мл сухого ДМФА под аргоном, затем добавляли 652 мг [1,1'-бис(дифенилфосфино)ферроцен]дихлорпалладия(II) (0.89 ммоль). Реакционную смесь нагревали до 85°С и перемешивали до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем ее концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и EtOAc в качестве элюентов с получением соединения Синтеза В1.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7.92 (br s, 1Н), 7.56 (d, 1H), 7.42 (dd, 1H), 7.16 (t, 1H), 7.01 (d, 1H), 2.47 (d, 3H), 1.40 (s, 12H)
МСВР: рассчитано для C15H20NO2B: 257.1587; найдено: 258.1665 (М+Н)
Синтез В2: 2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол
Стадия А: (4-бром-2-хлорфенокси)-триметилсилан
20.8 г 4-бром-2-хлорфенола (100 ммоль) растворяли в 150 мл сухого ТГФ, затем добавляли 24.2 г HMDS (150 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при 85°С в атмосфере аргона в течение 1.5 часа, затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный в результате сырой продукт использовали без дополнительной очистки. 1H ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 7.49 (d, 1Н), 7.23 (dd, 1H), 6.75 (d, 1H), 0.26 (s, 9H)
Стадия В: 4-бром-2-хлор-3-метилфенол
48 мл раствора nBuLi (120 ммоль, 2.5 М в гексанах) по каплям добавляли к раствору 12.1 г сухого DIP А (120 ммоль) в 250 мл сухого ТГФ при -78°С в атмосфере аргона. Смесь перемешивали в течение 30 минут при такой же температуре, затем по каплям добавляли 28.0 г (4-бром-2-хлорфенокси)-триметилсилана (100 ммоль). Спустя 2.5 часа по каплям добавляли 21.3 г MeI (150 ммоль), затем охлаждающую баню удаляли и смесь перемешивали в течение ночи. Реакцию гасили 100 мл раствора NH4OH и 200 мл раствора NH4Cl, затем экстрагировали с помощью EtOAc. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученную в результате темную массу несколько раз нагревали в колбе с обратным холодильником с чистым гексаном (аликвоты 150-150 мл) и декантировали, оставляя черную смолу. Объединенные органические фазы концентрировали при пониженном давлении с получением 19.0 г сырого продукта, который использовали без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 7.32 (d, 1H), 6.76 (d, 1Н), 5.62 (s, 1Н), 2.49 (s, 3Н)
Стадия С: (4-бром-2-хлор-3-метилфенокси)-триметилсилан
20.8 г HMDS (129 ммоль) добавляли к раствору 19.0 г 4-бром-2-хлор-3-метилфенола (86.0 ммоль) в 150 мл сухого ТГФ. Смесь перемешивали при 85°С под баллонным аргоном в течение 1.5 часа и затем концентрировали при пониженном давлении. Полученный продукт использовали без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (200 МГц, CDCl3) δ: 7.30 (d, 1Н), 6.63 (d, 1Н), 2.50 (s, 3Н), 0.28 (s, 9Н)
Стадия D: соединение Синтеза В2
Раствор 25.2 г (4-бром-2-хлор-3-метилфенокси)-триметилсилана (86.0 ммоль) в 250 мл сухого ТГФ охлаждали до -78°С под аргоном и затем по каплям добавляли 38 мл раствора nBuLi (94.6 ммоль, 2.5 М в гексанах). Спустя 5 минут по каплям добавляли 19.2 г 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (103 ммоль). Охлаждающую баню удаляли и смеси давали медленно нагреться до к.т. Затем смесь добавляли к 200 мл раствора NH4Cl и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические слои концентрировали при пониженном давлении и пропускали через набивку силикагеля, используя гексан и EtOAc в качестве элюентов. Сырой продукт перекристаллизовывали из смеси EtOAc и гексана с получением соединения Синтеза В2. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ: 10.40 (s, 1Н), 7.42 (d, 1Н), 6.80 (d, 1H), 2.49 (s, 3Н), 1.27 (s, 12Н)
Синтез В3: [2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]-триизопропилсилан
Стадия А: (4-бром-2-хлорфенокси)-триизопропилсилан
200 г 4-бром-2-хлорфенола (0.97 моль) и 126 мл TIPSCl (1.18 моль) растворяли в 1.6 л ДХМ. Добавляли 167 г имидазола (2.45 моль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 2 часов. Затем летучие компоненты упаривали при пониженном давлении и остаток растворяли в 1.5 л EtOAc. Смесь промывали соляным раствором, сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Загрязнение триизопропилсилилгидроксид удаляли с помощью дистилляции (120°С при 0.01 мм Hg). Остаток фильтровали через короткую набивку силикагеля, используя гексан, и концентрировали при пониженном давлении. Продукт (бесцветное масло) использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7.49 (d, 1Н), 7.21 (dd, 1Н), 6.78 (d, 1Н), 1.31 (sept, 3Н), 1.14 (d, 18Н)
МС (EI, 70 эВ) m/z (% относительная интенсивность, [ион]): 63 (30), 79 (24), 93 (41), 170 (17), 235 (19), 251 (16), 265 (24), 293 (23), 319 (77), 321 (100), 323 (28), 362 (1, [М+]).
Стадия В: (4-бром-2-хлор-3-метилфенокси)-триизопропилсилан
76.0 мл сухого DIPA (0.54 моль) растворяли в 1.2 л сухого ТГФ в атмосфере аргона и при -78°С по каплям добавляли 51.2 мл раствора nBuLi (0.512 моль, 10 М в гексанах). Смесь перемешивали в течение 45 минут при такой же температуре. Затем при -78°С по каплям добавляли 178 г (4-бром-2-хлорфенокси)-триизопропилсилана (0.488 моль) и белую суспензию перемешивали до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем при этой температуре добавляли 36.5 мл MeI (0.586 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи без дополнительного охлаждения. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 1.5 л EtOAc, промывали соляным раствором. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт фильтровали через короткую набивку силикагеля, используя гексан в качестве элюента, и концентрировали при пониженном давлении с получением продукта в виде бледно-желтого масла. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7.30 (d, 1Н), 6.68 (d, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.32 (sept, 3H), 1.14 (d, 18H)
Стадия С: соединение Синтеза В3
178 г (4-бром-2-хлор-3-метилфенокси)-триизопропилсилана (0.472 моль) растворяли в 1.4 л сухого ТГФ в атмосфере аргона и при -78°С по каплям добавляли 52 мл раствора nBuLi (0.52 моль, 10 М в гексанах). Смесь перемешивали при этой температуре в течение 5 минут. Затем добавляли 116 мл 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (0.569 моль) и смеси давали нагреться до к.т. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в 1.5 л EtOAc, промывали соляным раствором. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Загрязнение - 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан удаляли с помощью дистилляции (80°С при 0.01 мм Hg). Сырой продукт растирали в МеОН с получением соединения Синтеза В3 в виде белого твердого вещества. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7.53 (d, 1Н), 6.74 (d, 1Н), 2.60 (s, 3Н), 1.34 (s, 12Н), 1.32 (m, 3Н), 1.12 (d, 18Н)
Синтез В4: 1-[2-[2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил]-4-метилпиперазин
10.0 г соединения Синтеза В2 (37.2 ммоль), 8.7 г 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанола (60.3 ммоль) и 15.8 г PPh3 (60.3 ммоль) растворяли в 100 мл сухого толуола и затем по каплям добавляли 27 мл диэтилазодикарбоксилата (60.3 ммоль, 40% раствор в толуоле). Смесь перемешивали при 50°С под аргоном до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении и добавляли 100 мл Et2O. Осажденные белые кристаллы отфильтровывали и промывали с помощью Et2O. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью флэш-хроматографии, используя CHCl3 и МеОН в качестве элюентов. Полученное в результате светло-коричневое масло кристаллизовали из гексана с получением соединения Синтеза В4 в виде не совсем белого твердого вещества. 1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ: 7.56 (d, 1Н), 6.99 (d, 1H), 4.15 (t, 2H), 2.72 (t, 2H), 2.51 (s, 3H), 2.50 (br s, 4H), 2.29 (br s, 4H), 2.13 (s, 3H), 1.29 (s, 12H)
Синтез B5: 1-[2-[2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенокси]этил]-4-метилпиперазин
10.0 г соединения Синтеза В2 (37.2 ммоль), 5.366 г N,N-диметилэтаноламина (60.3 ммоль) и 15.8 г PPh3 (60.3 ммоль) растворяли в 100 мл сухого толуола и затем по каплям добавляли 27 мл диэтилазодикарбоксилата (60.3 ммоль, 40% раствор в толуоле). Смесь перемешивали при 50°С под аргоном до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении и добавляли 100 мл Et2O. Осажденные белые кристаллы отфильтровывали и промывали с помощью Et2O. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью флэш-хроматографии, используя CHCl3 и МеОН в качестве элюентов. Полученное в результате светло-коричневое масло кристаллизовали из гексана с получением соединения Синтеза В5. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 7.56 (d, 1Н), 6.99 (d, 1Н), 4.13 (t, 2Н), 2.66 (t, 2Н), 2.51 (s, 3Н), 2.23 (s, 6Н), 1.29 (s, 12Н)
Синтез В6: [4-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-3-метилфенокси]-триизопропилсилан
Стадия А: 4-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-3-метилфенол
4.675 г (4-гидрокси-2-метилфенил)бороновой кислоты (30.76 ммоль), 3.204 г неопентилгликоля (32.9 ммоль), Amberlyst 15Н+и 150 мл 2-Ме-ТГФ перемешивали при к.т. в атмосфере N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Смесь затем фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 4-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-3-метилфенола. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7.64 (m, 1Н), 6.60 (m, 2Н), 5.23 (br s, 1Н), 3.75 (s, 4H), 2.47 (s, 3Н), 1.01 (s, 6H)
Стадия В: соединение Синтеза В6
30.76 ммоль 4-(5,5-диметил-1,3,2-диоксаборинан-2-ил)-3-метилфенола, 8.56 мл TIPSCl (40 ммоль) и 4.19 г имидазола (61.52 ммоль) растворяли в 100 мл ДХМ и перемешивали при к.т. в атмосфере N2 до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Гидрохлорид имидазолия удаляли путем фильтрования, фильтрат концентрировали при пониженном давлении и очищали с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и EtOAc в качестве элюентов с получением соединения Синтеза В6. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7.62 (d, 1Н), 6.68-6.66 (m, 2Н), 3.76 (s, 4Н), 2.47 (s, 3Н), 1.32-1.21 (m, 3Н), 1.11 (d, 18Н), 1.03 (s, 6Н)
Синтез В7: 2-(3-бром-2-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
2.362 г 2,6-дибромтолуола (9.45 ммоль) растворяли в 10 мл сухого ТГФ в атмосфере N2 и смесь охлаждали до -78°С. Затем по каплям добавляли 5.2 мл nBuLi (2.0М в пентане, 10.4 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 минут. Затем по каплям добавляли 2.31 мл 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (11.3 ммоль) и смеси давали нагреться до к.т. Смесь перемешивали до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем смесь гасили водным раствором NH4Cl, затем экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенный органический слой сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и EtOAc в качестве элюентов с получением соединения Синтеза В7. 1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 7.67 (d, 1Н), 7.62 (d, 1H), 7.10 (t, 1Н), 2.53 (s, 3Н), 1.29 (s, 12Н)
Синтез С1: (2-этоксипиримидин-4-ил)метанол
Стадия А: 4-(диметоксиметил)-2-этоксипиримидин
1500 мг соединения Синтеза 8b (6.46 ммоль) растворяли в 60 мл этанола, затем добавляли 527 мг этилата натрия (7.75 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. в течение 1 часа. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и EtOAc в качестве элюентов с получением 4-(диметоксиметил)-2-этоксипиримидина. МС (М+Н): 199.2
Стадия В: соединение Синтеза С1
Используя Общую Методику Va и 4-(диметоксиметил)-2-этоксипиримидин в качестве подходящего ацеталя, получали соединение Синтеза С1. МС (М+Н): 155.2
Синтез С2: (1-бутил-1H-пиразол-5-ил)метанол
Используя Общую Методику Vb и 1-бутилпиразол в качестве подходящего алкилпиразола, получали соединение Синтеза С2.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 7.30 (d, 1Н), 6.12 (d, 1Н), 5.23 (t, 1Н), 4.49 (d, 2Н), 4.06 (t, 2Н), 1.72 (m, 2Н), 1.26 (m, 2Н), 0.88 (t, 3Н)
МС (М+Н): 155.2
Синтез С3: [2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метанол
Стадия А: 4-(диметоксиметил)-2-(2-метоксифенил)пиримидин
Используя Общую Методику Vc и соль уксусной кислоты и 2-метоксибензамидина в качестве подходящей соли амидина, получали 4-(диметоксиметил)-2-(2-метоксифенил)пиримидин. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8.93 (d, 1H), 7.55-7.44 (m, 3Н), 7.16 (d, 1Н), 7.06 (m, 1H), 5.31 (s,1H), 3.76 (s, 3Н), 3.37 (s, 6Н)
Стадия В: соединение Синтеза С3
261 мг 4-(диметоксиметил)-2-(2-метоксифенил)пиримидина (1.0 ммоль) растворяли в 2 мл раствора HCl в диоксане (4 М раствор), затем добавляли 2 мл воды и эту смесь перемешивали при 50°С в течение 16 часов. Реакционную смесь охлаждали до 0°С, затем по частям добавляли 320 мг NaOH (8.0 ммоль). Значение рН доводили до 8, используя 10% раствор K2CO3, затем добавляли 76 мг борогидрида натрия (2.0 ммоль) и смесь перемешивали в течение 30 минут при 0°С. Реакционную смесь разбавляли 5 мл воды и экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и EtOAc в качестве элюентов с получением соединения Синтеза С3. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8.84 (d, 1H), 7.50-7.42 (m, 3Н), 7.14 (d, 1Н), 7.03 (m, 1Н), 5.66 (t, 1Н), 4.58 (d, 2Н), 3.75 (s, 3Н)
Синтез С4: (1-трет-бутил-1H-пиразол-5-ил)метанол
Стадия А: 1-трет-бутил-5-(диметоксиметил)-1Н-пиразол
Используя Общую Методику Vd и гидрохлорид трет-бутилгидразина в качестве подходящего гидрохлорида гидразина, получали 1-трет-бутил-5-(диметоксиметил)-1H-пиразол. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 7.34 (d, 1Н), 6.34 (d, 1H), 5.74 (s, 1Н), 3.24 (s, 6Н), 1.57 (s, 9Н)
Примечание: также получали 1-трет-бутил-3-(диметоксиметил)-1H-пиразол. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 7.75 (d, 1Н), 6.18 (d, 1Н), 5.34 (s, 1Н), 3.24 (s, 6Н), 1.50 (s, 9Н)
Стадия В: соединение Синтеза С4
Используя Общую Методику Ve и 1-трет-бутил-5-(диметоксиметил)-1H-пиразол в качестве подходящего ацеталя, получали соединение Синтеза С4. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 7.27 (d, 1H), 6.19 (d, 1H), 5.31 (t, 1H), 4.61 (d, 2H), 1.56 (s, 9H)
Синтез С5: [2-(2-метоксиэтил)пиримидин-4-ил]метанол
Стадия А: 4-(диметоксиметил)-2-(2-метоксиэтил)пиримидин
Используя Общую Методику Vc и гидрохлорид 3-метоксипропанамидина в качестве подходящего гидрохлорида амидина, получали 4-(диметоксиметил)-2-(2-метоксиэтил)пиримидин. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8.78 (d, 1Н), 7.38 (d, 1Н), 5.25 (s, 1Н), 3.80 (t, 2Н), 3.33 (s, 6Н), 3.22 (s, 3Н), 3.11 (t, 2Н)
Примечание: также получали 2-[4-(диметоксиметил)пиримидин-2-ил]-N,N-диметилэтанамин. МС (М+Н): 226.2
Стадия В: соединение Синтеза С5
Используя Общую Методику Va и 4-(диметоксиметил)-2-(2-метоксиэтил)пиримидин в качестве подходящего ацеталя, получали соединение Синтеза С5. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8.70 (d, 1Н), 7.39 (d, 1Н), 5.60 (t, 1Н), 4.52 (d, 2Н), 3.78 (t, 2Н), 3.22 (s, 3Н), 3.06 (t, 2Н)
Синтез С6: [1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-5-ил]метанол
Стадия А: 5-(диметоксиметил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-4,5-дигидро-1H-пиразол-5-ол
Используя Общую Методику Vd в отсутствие метилата натрия и используя этанол взамен метанола и 2,2,2-трифторэтилгидразин (70 мас./мас. % в воде) в качестве подходящего гидразина, получали 5-(диметоксиметил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-4,5-дигидро-1H-пиразол-5-ол. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 6.83 (t, 1Н), 6.03 (s, 1Н), 4.30 (s, 1Н), 3.95 (m, 1H), 3.47 (m, 1Н), 3.40 (d, 6Н), 2.88 (m, 1Н), 2.50 (m, 1Н)
Стадия В: соединение Синтеза С6
Используя Общую Методику Ve и 5-(диметоксиметил)-1-(2,2,2-трифторэтил)-4,5-дигидро-1H-пиразол-5-ол в качестве подходящего ацеталя, получали соединение Синтеза С6. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 7.48 (d, 1Н), 6.27 (d, 1H), 5.46 (t, 1H), 5.08 (q, 2H), 4.56 (d, 2H)
Синтез C7: (2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил)метанол
Стадия А: 4-[4-(диметоксиметил)пиримидин-2-ил]морфолин
25.0 г соединения Синтеза 8b (107.6 ммоль) растворяли в 161 мл морфолина и смесь перемешивали при к.т. до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и EtOAc в качестве элюентов с получением 4-[4-(диметоксиметил)пиримидин-2-ил]морфолина.
Стадия В: соединение Синтеза С7
Используя Общую Методику Va и 4-[4-(диметоксиметил)пиримидин-2-ил]морфолин в качестве подходящего ацеталя, получали соединение Синтеза С7. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8.35 (d, 1H), 6.75 (dm, 1Н), 5.431 (t, 1Н), 4.36 (dm, 2Н), 3.67 (m, 4Н), 3.63 (m, 4Н)
Синтез С8: [2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил]метанол
Стадия А: 4-(диметоксиметил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин
5.00 г соединения Синтеза 8b (21.5 ммоль) растворяли в 54 мл сухого ацетонитрила, затем добавляли 5.95 г K2CO3 (43.1 ммоль) и 3.24 г 2,2,2-трифторэтанола (32.3 ммоль) и смесь перемешивали при 60°С до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь охлаждали, фильтровали, твердое вещество промывали с помощью EtOAc, затем фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и EtOAc в качестве элюентов с получением 4-(диметоксиметил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидина. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8.74 (d, 1Н), 7.32 (d, 1H), 5.25 (s, 1H), 5.05 (q, 2H), 3.34 (s, 6H)
Стадия В: соединение Синтеза С8
Используя Общую Методику Va и 4-(диметоксиметил)-2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидина в качестве подходящего ацеталя, получали соединение Синтеза С8. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8.65 (d, 1Н), 7.32 (d, 1Н), 5.69 (t, 1Н), 5.02 (q, 2Н), 4.51 (d, 2Н)
Синтез С9: [2-(2-фторфенил)пиримидин-4-ил]метанол
Стадия А: 2-фтор-N'-гидроксибензамидин
Смесь 11.48 г гидрохлорида гидроксиламина (165 ммоль), 13.87 г NaHCO3 (165 ммоль) и 120 мл МеОН перемешивали при к.т. в течение 30 минут. Затем добавляли 10 г 2-фторбензонитрила (82.6 ммоль) и смесь перемешивали при 75°С до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Растворитель частично упаривали при пониженном давлении, остаток фильтровали, промывали МеОН. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении, затем разбавляли водой и экстрагировали с помощью EtOAc.
Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением 2-фтор-N'-гидроксибензамидина.
Стадия В: 2-фторбензамидин
12.67 г 2-фтор-N'-гидроксибензамидина (81.55 ммоль) при 0°С растворяли в 300 мл АсОН и добавляли 9.24 мл Ас2О (97.86 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем добавляли 630 мг 10% Pd/C и смесь перемешивали в атмосфере Н2 (4 бар) до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением ацетата 2-фторбензамидина. МС (М(свободное основание)+Н): 139.4
Стадия С: 4-(диметоксиметил)-2-(2-фторфенил)пиримидин
Используя Общую Методику Vc и 2-фторбензамидин в качестве подходящего амидина, получали 4-(диметоксиметил)-2-(2-фторфенил)пиримидин. МС (М+Н): 249.2
Стадия D: соединение Синтеза С9
Используя Общую Методику Va и 4-(диметоксиметил)-2-(2-фторфенил)пиримидин в качестве подходящего ацеталя, получали соединение Синтеза С9. МС (М+Н): 205.2
Синтез С10: [2-[2-(2-метоксиэтокси)фенил]пиримидин-4-ил]метанол
Стадия А: N'-гидрокси-2-метоксиэтоксибензамидин
2 экв. гидрохлорида гидроксиламина растворяли в МеОН (1 мл/ммоль), затем добавляли 2 экв. NaHCO3. Смесь перемешивали при к.т. в течение 20 минут, затем добавляли 1 экв. 2-метоксиэтоксибензонитрила и смесь перемешивали при нагревании в колбе с обратным холодильником до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. МеОН частично упаривали, остаток фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Полученный N'-гидрокси-2-(2-метоксиэтокси)бензамидин использовали без дополнительной очистки.
1Н. ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 9.48 (s, 1Н), 7.45 (m, 1Н), 7.34 (m, 1Н), 7.08 (d, 1Н), 6.94 (td, 1Н), 5.65 (br s, 2Н), 4.17 (m, 2Н), 3.67 (m, 2Н), 3.31 (s, 3Н)
МС (М+Н): 211.2
Стадия В: 2-метоксиэтоксибензамидин
8.22 г N'-гидрокси-2-(2-метоксиэтокси)бензамидина (39.1 ммоль) при 0°С растворяли в 80 мл АсОН, затем по каплям добавляли 4.43 мл Ас2О (46.92 ммоль). Смесь перемешивали при к.т. до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Добавляли 575 мг 10% Pd/C и смесь перемешивали в атмосфере Н2 (4 бар) до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением ацетата 2-(2-метоксиэтокси)бензамидина. МС (М+Н): 195.2
Стадия С: 4-(диметоксиметил)-2-[2-метоксиэтоксифенил]пиримидин
Используя Общую Методику Vc и ацетат 2-(2-метоксиэтокси)бензамидина в качестве подходящей соли амидина, получали 4-(диметоксиметил)-2-[2-метоксиэтоксифенил]пиримидин.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8.92 (d, 1Н), 7.55 (m, 1H), 7.47 (m, 1Н), 7.45 (m, 1Н), 7.17 (d, 1Н), 7.08 (m, 1Н), 5.29 (s, 1Н), 4.12 (m, 2Н), 3.57 (m, 2Н), 3.36 (s, 6Н), 3.20 (s, 3Н)
МС (М+Н): 305.0
Стадия D: соединение Синтеза С10
Используя Общую Методику Va и 4-(диметоксиметил)-2-[2-метоксиэтоксифенил]пиримидин в качестве подходящего ацеталя, получали соединение Синтеза С10.
1Н ЯМР (400 МГц, CDCl3) δ: 8.84 (d, 1H), 7.53 (m, 1Н), 7.47 (m, 1Н), 7.43 (m, 1Н), 7.14 (d, 1Н), 7.05 (td, 1Н), 5.64 (t, 1Н), 4.58 (d, 2Н), 4.11 (m, 2Н), 3.57 (m, 2Н), 3.21 (s, 3Н)
МС (М+Н): 261.0
Пример 1: N-[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-метокси-D-фенилаланин
и
Пример 2: N-[(5R a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-метокси-D-фенилаланин
Используя Общую Методику VI и соединение Синтеза 7а в качестве подходящего фенольного производного и метанол в качестве подходящего спирта, и затем выполняя гидролиз образовавшегося промежуточного соединения в соответствии с Общей Методикой VII, Пример 1 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C36H37ClFN5O4S: 689.2240, найдено: 345.6182 (М+2Н)
Пример 2 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C36H37ClFN5O4S: 689.2240, найдено: 345.6185 (М+2Н)
Пример 3: N-[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-[(1-метил-1H-пиразол-5-ил)метокси]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику VI и соединение Синтеза 7ad2 в качестве подходящего фенольного производного и (2-метилпиразол-3-ил)метанол в качестве подходящего спирта, и затем выполняя гидролиз образовавшегося промежуточного соединения в соответствии с Общей Методикой VII получали Пример 3. МСВР: рассчитано для C40H41ClFN7O4S: 769.2613, найдено: 385.6378 (М+2Н)
Пример 4: N-[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-[(2-этоксипиримидин-4-ил)метокси]-D-фенилаланин
и
Пример 5: N-[(5R a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-[(2-этоксипиримидин-4-ил)метокси]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику VI и соединение Синтеза 7а в качестве подходящего фенольного производного и соединение Синтеза С1 в качестве подходящего спирта, и затем выполняя гидролиз образовавшегося промежуточного соединения в соответствии с Общей Методикой VII получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 40 мМ водный раствор NH4OAс (рН=4, доводили с помощью АсОН) и ацетонитрил в качестве элюентов, причем Пример 4 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C42H43ClFN7O5S: 811.2719, найдено: 406.6417 (М+2Н)
Пример 5 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C42H43ClFN7O5S: 811.2719, найдено: 406.6436 (М+2Н)
Пример 6: 2-[(1-бутил-1H-пиразол-5-ил)метокси]-N-[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику VI и соединение Синтеза 7ad2 в качестве подходящего фенольного производного и соединение Синтеза С2 в качестве подходящего спирта, и затем выполняя гидролиз образовавшегося промежуточного соединения в соответствии с Общей Методикой VII получали Пример 6. МСВР: рассчитано для C43H47ClFN7O4S: 811.3082, найдено: 406.6616 (М+2Н)
Пример 7: N-[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин
Используя Общую Методику VI и соединение Синтеза 7ad2 в качестве подходящего фенольного производного и соединение Синтеза С3 в качестве подходящего спирта, и затем выполняя гидролиз образовавшегося промежуточного соединения в соответствии с Общей Методикой VII получали Пример 7. МСВР: рассчитано для C47H45ClFN7O5S: 873.2875, найдено: 437.6498 (М+2Н)
Пример 8: N-[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-метокси-D-фенилаланин
и
Пример 9: N-[(5R a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-метокси-D-фенилаланин
Используя Общую Методику Ic и соединение Синтеза 4b в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-3-(2-метоксифенил)пропановую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, Пример 8 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C34H36ClN5O5S: 661.2126, найдено: 662.2203 (М+Н)
Пример 9 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C34H36ClN5O5S: 661.2126, найдено: 662.2203 (М+Н)
Пример 10: 2-хлор-N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин, диастереоизомер 1
Используя Общую Методику Ic и соединение Синтеза 4b в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-3-(2-хлорфенил)пропановую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, Пример 10 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C33H33Cl2N5O4S: 665.1630, найдено: 666.1670 (М+Н)
Пример 11: 2-карбамоил-N-[5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
Стадия А: 5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-4-фтор-6-(2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин
Смесь 150 мг соединения Синтеза 4b (0.3 ммоль) и 380 мг фторида серебра (3.0 ммоль) в 6 мл толуола нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 3 часов. Затем смесь охлаждали до неорганические компоненты отфильтровывали. Фильтрат концентрировали при пониженном давлении с получением сырого продукта, который использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
Стадия В: Пример 11
Смесь 316 мг 5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-4-фтор-6-(2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидина (0.65 ммоль), 271 мг (2R)-2-амино-3-(2-карбамоилфенил)пропановой кислоты (1.30 ммоль) и 424 мг Cs2CO3 (1.30 ммоль) в 6 мл ДМСО перемешивали при 40°С в течение 30 минут. Смесь разбавляли водой, значение рН доводили до 5, используя 1 М раствор HCl, и экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Диастереоизомер, элюирующийся раньше, собирали в качестве Примера 11. МСВР: рассчитано для C34H35ClN6O5S: 674.2078, найдено: 675.2146 (М+Н)
Пример 12: N-[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(пиридин-2-илметокси)-D-фенилаланин
и
Пример 13: N-[(5R a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(пиридин-2-илметокси)-D-фенилаланин
Используя Общую Методику Ic и соединение Синтеза 4b в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и соединение Синтеза А5 в качестве подходящего аминокислотного производного, Пример 12 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C39H39ClN6O5S: 738.2391, найдено: 370.1269 (М+2Н)
Пример 13 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C39H39ClN6O5S: 738.2391, найдено: 370.1263 (М+2Н)
Пример 14: N-[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-гидрокси-D-фенилаланин
Стадия А: (2R)-2-[[(5S a )-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-гидроксифенил)пропановая кислота
Используя Общую Методику Ic и соединение Синтеза 4а в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-3-(2-гидроксифенил)пропановую кислоту получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью ЖХГВ хроматографии. (2R)-2-[[(5S a )-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-гидроксифенил)пропановую кислоту получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МС (М+Н): 708.0
Стадия В: Пример 14
Используя Общую Методику IIIb и (2R)-2-[[(5S a )-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-гидроксифенил)пропановую кислоту в качестве подходящего 6-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и 2-(5-фтор-2-фурил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан в качестве подходящего производного сложного эфира бороновой кислоты, получали Пример 14. МСВР: рассчитано для C33H33ClFN5O5S: 665.1875, найдено: 333.6012 (М+2Н)
Пример 15: N-[(5R a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-метокси-D-фенилаланин
и
Пример 16: N-[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-метокси-D-фенилаланин
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4с в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-3-(2-метоксифенил)пропановую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, Пример 15 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C34H35ClFN5O5S: 679.2031, найдено: 680.2100 (М+Н)
Пример 16 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C34H35ClFN5O5S: 679.2031, найдено: 680.2092 (М+Н)
Пример 17: N-[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)-D-фенилаланин
Стадия А: этил (2R)-2-[[(5S a )-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-гидроксифенил)пропаноат
876 мг (2R)-2-[[(5S a )-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-гидроксифенил)пропановой кислоты (1.24 ммоль) растворяли в 5 мл этанола, затем добавляли 0.05 мл концентрированной серной кислоты и смесь перемешивали при 70°С в течение 2 часов. Затем смесь разбавляли водой, рН доводили до 5, используя 1 М раствор NaHCO3, и экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя ДХМ и МеОН в качестве элюентов с получением этил (2R)-2-[[(5S a )-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-гидроксифенил)пропаноата. МС (М+Н): 736.1
Стадия В: этил (2R)-2-[[(5S a )-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пропаноат
648 мг этил (2R)-2-[[(5S a )-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-гидроксифенил)пропаноата (0.88 ммоль) растворяли в 10 мл ДМФА, затем при к.т. добавляли 415 мг K2CO3 (3.00 ммоль) и 348 мг 2,2,2-трифторэтил трифторметансульфоната (1.50 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С в течение 5 часов. Реакционную смесь разбавляли соляным раствором и экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырое вещество очищали с помощью флэш-хроматографии, используя ДХМ и метанол в качестве элюентов с получением этил (2R)-2-[[(5S a )-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пропаноата. МС (М+Н): 818.1
Стадия С: Пример 17
Этил (2R)-2-[[(5S a )-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пропаноат гидролизовали в соответствии с Общей Методикой VII с получением (2R)-2-[[(5S a )-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-йодтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-[2-(2,2,2-трифторэтокси)фенил]пропановой кислоты. Это соединение использовали в качестве подходящего 6-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и превращали в Пример 17 в соответствии с Общей Методикой IIIb пользуя 2-(5-фтор-2-фурил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан в качестве подходящего производного бороновой кислоты. МСВР: рассчитано для C35H34ClF4N5O5S: 747.1905, найдено: 374.6006 (М+2Н)
Пример 18: N-[(5R a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(пиридин-2-илметокси)-D-фенилаланин
и
Пример 19: N-[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(пиридин-2-илметокси)-D-фенилаланин
Используя Общую Методику Ic и соединение Синтеза 4с в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и соединение Синтеза А5 в качестве подходящего аминокислотного производного, Пример 18 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C39H38ClFN6O5S: 756.2296, найдено: 379.1230 (М+2Н)
Пример 19 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C39H38ClFN6O5S: 756.2296, найдено: 379.1230 (М+2Н)
Пример 20: N-[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-[(1-метил-1H-пиразол-5-ил)метокси]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику IIIb и соединение Синтеза 5b в качестве подходящего 6-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и 2-(5-фтор-2-фурил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан в качестве подходящего производного бороновой кислоты, получали Пример 20. МСВР: рассчитано для C38H39ClFN7O5S: 759.2406, найдено: 380.6271 (М+2Н)
Пример 21: N-[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-[(1-этил-1H-пиразол-5-ил)метокси]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику IIIb и соединение Синтеза 5с в качестве подходящего 6-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и 2-(5-фтор-2-фурил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан в качестве подходящего производного бороновой кислоты, получали Пример 21. МСВР: рассчитано для C39H41ClFN7O5S: 773.2562, найдено: 387.6358 (М+2Н)
Пример 22: N-[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-[(2-этоксипиримидин-4-ил)метокси]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику Ic и соединение Синтеза 4с в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и соединение Синтеза А2 в качестве подходящего аминокислотного производного, Пример 22 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C40H41ClFN7O6S: 801.2512, найдено: 401.6326 (М+2Н)
Пример 23: 2-[(1-бутил-1H-пиразол-5-ил)метокси]-N-[(5R a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин и
Пример 24: 2-[(1-бутил-1H-пиразол-5-ил)метокси]-N-[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику Ic и соединение Синтеза 4с в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и соединение Синтеза A3 в качестве подходящего аминокислотного производного, Пример 23 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C41H45ClFN7O5S: 801.2875, найдено: 401.6502 (М+2Н)
Пример 24 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C41H45ClFN7O5S: 801.2875, найдено: 401.6505 (М+2Н)
Пример 25: N-[(5R a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2,2,2-трифтор этокси)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин
и
Пример 26: N-[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2,2,2-трифтор этокси)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин
Используя Общую Методику Ic и соединение Синтеза 4с в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и соединение Синтеза А8 в качестве подходящего аминокислотного производного, Пример 25 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C40H38ClF4N7O6S: 855.2228, найдено: 428.6181 (М+2Н)
Пример 26 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C40H38ClF4N7O6S: 855.2228, найдено: 428.6193 (М+2Н)
Пример 27: N-[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин
Стадия А: этил (2R)-2-[[(5S a )-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(5-фтор-2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-гидроксифенил)пропаноат
0.97 г Примера 14 (1.46 ммоль) растворяли в 15 мл раствора HCl (1.25 М раствор в EtOH) и перемешивали при 40°С в течение ночи. Смесь охлаждали до к.т., нейтрализовали водным раствором NaHCO3 и экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя ДХМ и МеОН в качестве элюентов с получением этил (2R)-2-[[(5S a )-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(5-фтор-2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-гидроксифенил)пропаноата.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 9.48 (br s, 1Н), 8.39 (s, 1H), 7.30 (s, 2H), 7.01 (td, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.64 (t, 1H), 6.41 (d, 1H), 5.83 (m, 1H), 5.56 (t, 1H), 5.08 (d, 1H), 4.94 (m, 1H), 4.30 (t, 2H), 4.03 (m, 2H), 3.07 (dd, 1H), 2.81 (t, 2H), 2.56 (br, 4H), 2.36 (dd, 1H), 2.32 (br, 4H), 2.14 (s, 3H), 1.91 (s, 3H)
МС (M+H): 694.2
Стадия В: Пример 27
Используя Общую Методику VI и этил (2R)-2-[[(5S a )-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(5-фтор-2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-гидроксифенил)пропаноат в качестве подходящего фенольного производного и соединение Синтеза С3 в качестве подходящего спиртового производного, и затем выполняя гидролиз образовавшегося промежуточного соединения в соответствии с Общей Методикой VII получали Пример 27. МСВР: рассчитано для C45H43ClFN7O6S: 863.2668, найдено: 432.6414 (М+2Н)
Пример 28: N-[(5S a )-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-гидрокси-D-фенилаланин
Стадия А: 2-[2-хлор-4-[4-хлор-6-(5-фтор-2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]-3-метилфенокси]-N,N-диметилэтанамин
Используя Общую Методику IIIb и соединение Синтеза 4е в качестве подходящего 6-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и 2-(5-фтор-2-фурил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан в качестве подходящего производного бороновой кислоты, получали 2-[2-хлор-4-[4-хлор-6-(5-фтор-2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]-3-метилфенокси]-N,N-диметилэтанамин.
Стадия В: Пример 28
Используя Общую Методику Ib и 2-[2-хлор-4-[4-хлор-6-(5-фтор-2-фурил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]-3-метилфенокси]-N,N-диметилэтанамин в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и 2-гидрокси-D-фенилаланин в качестве подходящего аминокислотного производного, Пример 28 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C30H28ClFN4O5S: 610.1453, найдено: 611.1503 (М+Н)
Пример 29: N-[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(тиофен-3-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-3-пиридин-2-ил-D-аланин
и
Пример 30: N-[(5R a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(тиофен-3-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-3-пиридин-2-ил-D-аланин
Используя Общую Методику Ic и соединение Синтеза 4g в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-3-(2-пиридил)пропановую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 40 мМ водный раствор NH4OAc (рН=4, доводили с помощью АсОН) и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 29 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C32H33ClN6O3S2: 648.1744, найдено: 649.1811 (М+Н)
Пример 30 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C32H33ClN6O3S2: 648.1744, найдено: 649.1816 (М+Н)
Пример 31: N-[(5R a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(тиофен-3-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-3-циклогексил-D-аланин
и
Пример 32: N-[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(тиофен-3-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-3-циклогексил-D-аланин
Используя Общую Методику Ic и соединение Синтеза 4g в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-3-циклогексилпропановую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, Пример 31 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C33H40ClN5O3S2: 653.2261, найдено: 327.6194 (М+2Н)
Пример 32 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C33H40ClN5O3S2: 653.2261, найдено: 327.6195 (М+2Н)
Пример 33: N-[(5R a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(тиофен-3-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-фтор-D-фенилаланин
и
Пример 34: N-[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(тиофен-3-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-фтор-D-фенилаланин
Используя Общую Методику Ic и соединение Синтеза 4g в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-3-(2-фторфенил)пропановую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, Пример 33 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C33H33ClFN5O3S2: 665.1697, найдено: 666.1776 (М+Н)
Пример 34 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C33H33ClFN5O3S2: 665.1697, найдено: 666.1776 (М+Н)
Пример 35: N-[(5R a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(морфолин-4-ил)этокси]фенил}-6-(тиофен-3-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-3-пиридин-2-ил-D-аланин
и
Пример 36: N-[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(морфолин-4-ил)этокси]фенил}-6-(тиофен-3-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-3-пиридин-2-ил-D-аланин
Используя Общую Методику Ic и соединение Синтеза 4h в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-3-(2-пиридил)пропановую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, Пример 35 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C31H30ClN5O4S2: 635.1428, найдено: 636.1499 (М+Н)
Пример 36 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C31H30ClN5O4S2: 635.1428, найдено: 636.1508 (М+Н)
Пример 37: 2-(аминометил)-N-[(5R a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(морфолин-4-ил)этокси]фенил}-6-(тиофен-3-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
и
Пример 38: 2-(аминометил)-N-[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(морфолин-4-ил)этокси]фенил}-6-(тиофен-3-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику Ic и соединение Синтеза 4h в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-3-[2-(аминометил)фенил]пропановую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, Пример 37 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C33H34ClN5O4S2: 663.1741, найдено: 664.1808 (М+Н)
Пример 38 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C33H34ClN5O4S2: 663.1741, найдено: 664.1825 (М+Н)
Пример 39: N-[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-метокси-D-фенилаланин
Используя Общую Методику VI и соединение Синтеза 7b в качестве подходящего фенольного производного и метанол в качестве подходящего спиртового производного, и затем выполняя гидролиз образовавшегося промежуточного соединения в соответствии с Общей Методикой VII получали Пример 39. МСВР: рассчитано для C33H36ClN5O4S: 633.2176, найдено: 317.6163 (М+2Н)
Пример 40: 2-[(1-трет-бутил-1H-пиразол-5-ил)метокси]-N-(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику VI и соединение Синтеза 7b в качестве подходящего фенольного производного и соединение Синтеза С4 в качестве подходящего спиртового производного, и затем выполняя гидролиз образовавшегося промежуточного соединения в соответствии с Общей Методикой VII получали Пример 40. МСВР: рассчитано для C40H46ClN7O4S: 755.3021 найдено: 378.6573 (М+2Н)
Пример 41: N-[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксиэтил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин
Используя Общую Методику VI и соединение Синтеза 7b в качестве подходящего фенольного производного и соединение Синтеза С5 в качестве подходящего спиртового производного, и затем выполняя гидролиз образовавшегося промежуточного соединения в соответствии с Общей Методикой VII получали Пример 41. МСВР: рассчитано для C40H44ClN7O5S: 769.2813, найдено: 385.6476 (М+2Н).
Пример 42: N-[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}-D-фенилаланин
Используя Общую Методику VI и соединение Синтеза 7b в качестве подходящего фенольного производного и соединение Синтеза С6 в качестве подходящего спиртового производного, и затем выполняя гидролиз образовавшегося промежуточного соединения в соответствии с Общей Методикой VII получали Пример 42. МСВР: рассчитано для C38H39ClF3N7O4S: 781.2425, найдено: 391.6300 (М+2Н)
Пример 43: N-[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин
Используя Общую Методику VI и соединение Синтеза 7b в качестве подходящего фенольного производного и соединение Синтеза С7 в качестве подходящего спиртового производного, и затем выполняя гидролиз образовавшегося промежуточного соединения в соответствии с Общей Методикой VII получали Пример 43. МСВР: рассчитано для C41H45ClN8O5S: 796.2922, найдено: 399.1546 (М+2Н)
Пример 44: N-[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин
Используя Общую Методику VI и соединение Синтеза 7b в качестве подходящего фенольного производного и соединение Синтеза С8 в качестве подходящего спиртового производного, и затем выполняя гидролиз образовавшегося промежуточного соединения в соответствии с Общей Методикой VII получали Пример 44. МСВР: рассчитано для C39H39ClF3N7O5S: 809.2374, найдено: 405.6262 (М+2Н)
Пример 45: N-[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин
Используя Общую Методику VI и соединение Синтеза 7b в качестве подходящего фенольного производного и соединение Синтеза С3 в качестве подходящего спиртового производного, и затем выполняя гидролиз образовавшегося промежуточного соединения в соответствии с Общей Методикой VII получали Пример 45. МСВР: рассчитано для C44H44ClN7O5S: 817.2813, найдено: 409.6494 (М+2Н)
Пример 46: N-(5S a )-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}-D-фенилаланин
Используя Общую Методику VI и соединение Синтеза 7с в качестве подходящего фенольного производного и соединение Синтеза С6 в качестве подходящего спиртового производного, и затем выполняя гидролиз образовавшегося промежуточного соединения в соответствии с Общей Методикой VII получали Пример 46. МСВР: рассчитано для C35H34ClF3N6O4S: 726.2003, найдено: 727.2092 (М+Н)
Пример 47: N-(5S a )-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин
Используя Общую Методику VI и соединение Синтеза 7с в качестве подходящего фенольного производного и соединение Синтеза С7 в качестве подходящего спиртового производного, и затем выполняя гидролиз образовавшегося промежуточного соединения в соответствии с Общей Методикой VII получали Пример 47. МСВР: рассчитано для C38H40ClN7O5S: 741.2500, найдено: 371.6331 (М+2Н)
Пример 48: N-[(5S a )-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин
Используя Общую Методику VI и соединение Синтеза 7с в качестве подходящего фенольного производного и соединение Синтеза С8 в качестве подходящего спиртового производного, и затем выполняя гидролиз образовавшегося промежуточного соединения в соответствии с Общей Методикой VII получали Пример 48. МСВР: рассчитано для C36H34ClF3N6O5S: 754.1952, найдено: 755.1971 (М+Н)
Пример 49: N-[(5S a )-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин
Используя Общую Методику VI и соединение Синтеза 7с в качестве подходящего фенольного производного и соединение Синтеза С3 в качестве подходящего спиртового производного, и затем выполняя гидролиз образовавшегося промежуточного соединения в соответствии с Общей Методикой VII получали Пример 49. МСВР: рассчитано для C41H39ClN6O5S: 762.2391, найдено: 371.6323 (М+2Н)
Пример 50: N-[(5S a )-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-фторфенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин
Стадия А: этил (2R)-2-[[5-бром-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-[2-[[2-(2-фторфенил)пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропаноат
Используя Общую Методику VI и соединение Синтеза 7d в качестве подходящего фенольного производного и соединение Синтеза С9 в качестве подходящего спиртового производного, получали этил (2R)-2-[[5-бром-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-[2-[[2-(2-фторфенил)пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропаноат.1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8.84 (d, 1H), 8.39 (s, 1Н), 7.95 (td, 1H), 7.58-7.52 (m, 3Н), 7.39-7.24 (m, 8Н), 7.13 (d, 1H), 6.95 (t, 1Н), 5.29-5.15 (m, 3Н), 4.16 (q, 2Н), 3.63 (dd, 1Н), 3.25 (dd, 1Н), 1.19 (t, 3Н)
Стадия В: этил (2R)-2-[[5-[3-хлор-4-(2-диметиламиноэтилокси)-2-метилфенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-[2-[[2-(2-фторфенил)пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропаноат
1 экв. этил (2R)-2-[[5-бром-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-[2-[[2-(2-фторфенил)пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропаноата и 1.2 экв. соединения Синтеза В5 растворяли в диоксане (5 мл/ммоль), затем добавляли 5 мол. % AtaPhos, 3 экв. Cs2CO3 и воду (5 мл/ммоль) и смесь перемешивали при 70°С в атмосфере аргона до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем смесь разбавляли EtOAc и промывали соляным раствором. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя ДХМ и МеОН в качестве элюентов с получением этил (2R)-2-[[5-[3-хлор-4-(2-диметиламиноэтилокси)-2-метилфенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-[2-[[2-(2-фторфенил)пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропаноата в виде смеси диастереоизомеров. МС (М+Н): 834.6
Стадия С: Пример 50
Используя Общую Методику VII и этил (2R)-2-[[5-[3-хлор-4-(2-диметиламиноэтилокси)-2-метилфенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-[2-[[2-(2-фторфенил)пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропаноат в качестве подходящего сложноэфирного производного, Пример 50 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C43H37ClF2N6O4S: 806.2254, найдено: 807.2343 (М+Н)
Пример 51: N-[(5S a )-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-({2-[2-(2-метоксиэтокси)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)-D-фенилаланин
Стадия А: этил (2R)-2-[[5-бром-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-[2-[[2-[2-(2-метоксиэтокси)фенил]пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропаноат
Используя Общую Методику VI и соединение Синтеза 7d в качестве подходящего фенольного производного и соединение Синтеза С10 в качестве подходящего спиртового производного, получали этил (2R)-2-[[5-бром-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-[2-[[2-[2-(2-метоксиэтокси)фенил]пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропаноат.1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ: 8.80 (d, 1Н), 8.41 (s, 1Н), 7.57-7.53 (m, 3Н), 7.46-7.23 (m, 7Н), 7.16 (d, 1Н), 7.07 (d, 1Н), 7.03 (t, 1Н), 6.94 (t, 1Н), 5.28-5.23 (m, 1Н), 5.19 (dd, 2Н), 4.18-4.11 (m, 4Н), 3.61-3.57 (m, 3Н), 3.27 (dd, 1Н), 3.21 (s, 3Н), 1.19 (t, 3Н)
Стадия В: этил (2R)-2-[[5-[3-хлор-4-(2-диметиламиноэтилокси)-2-метилфенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-[2-[[2-[2-(2-метоксиэтокси)фенил]пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропаноат
1 экв. этил (2R)-2-[[5-бром-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-[2-[[2-[2-(2-метоксиэтокси)фенил]пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропаноата и 1.2 экв. соединения Синтеза В5 растворяли в диоксане (5 мл/ммоль), затем добавляли 5 мол. % AtaPhos, 3 экв. Cs2CO3 и воду (5 мл/ммоль) и смесь перемешивали при 70°С в атмосфере аргона до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем смесь разбавляли EtOAc и промывали соляным раствором. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя ДХМ и МеОН в качестве элюентов с получением этил (2R)-2-[[5-[3-хлор-4-(2-диметиламиноэтилокси)-2-метилфенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-[2-[[2-[2-(2-метоксиэтокси)фенил]пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропаноата в виде смеси диастереоизомеров. МС (М+Н): 890.6
Стадия С: Пример 51
Используя Общую Методику VII и этил (2R)-2-[[5-[3-хлор-4-(2-диметиламиноэтилокси)-2-метилфенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-[2-[[2-[2-(2-метоксиэтокси)фенил]пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропаноат в качестве подходящего сложноэфирного производного, Пример 51 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C46H44ClFN6O6S: 862.2716, найдено: 432.1442 (М+2Н)
Пример 52: N-(5R a )-5-(3,5-дихлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
и
Пример 53: N-[(5S a )-5-(3,5-дихлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику VII и соединение Синтеза 7f в качестве подходящего сложноэфирного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 52 получали в виде диастереомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C24H21Cl2N3O3S: 501.0681, найдено: 502.0755 (М+Н)
Пример 53 получали в виде диастереомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C24H21Cl2N3O3S: 501.0681, найдено: 502.0772 (М+Н)
Пример 54: N-((5R a )-5-{3,5-дихлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-D-фенилаланин
и
Пример 55: N-((5R a )-5-{3,5-дихлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-D-фенилаланин
Используя Общую Методику VI и соединение Синтеза 7f в качестве подходящего фенольного производного и 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанол в качестве подходящего спиртового производного, и затем выполняя гидролиз образовавшегося промежуточного соединения в соответствии с Общей Методикой VII, Пример 54 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C31H35Cl2N5O3S: 627.1838, найдено: 628.1935 (М+Н)
Пример 55 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C31H35Cl2N5O3S: 627.1838, найдено: 628.1932 (М+Н)
Пример 56: N-{(5S a )-5-[3-хлор-4-(2-гидроксиэтокси)-2-метилфенил]-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил}-D-фенилаланин
Используя Общую Методику VI и соединение Синтеза 7gd1 в качестве подходящего фенольного производного и 10 экв. этиленгликоля в качестве подходящего спиртового производного, и затем выполняя гидролиз образовавшегося промежуточного соединения в соответствии с Общей Методикой VII получали Пример 56. МСВР: рассчитано для C26H26ClN3O4S: 511.1333, найдено: 512.1390 (М+Н)
Пример 57: N-{(5S a )-5-[4-(карбоксиметокси)-3-хлор-2-метилфенил]-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил}-D-фенилаланин
Используя Общую Методику VI и Синтез 7gd1 в качестве подходящего фенольного производного и 2-гидрокси-N,N-диметилацетамид в качестве подходящего спиртового производного, и затем выполняя гидролиз образовавшегося промежуточного соединения в соответствии с Общей Методикой VII получали Пример 57. МСВР: рассчитано для C26H24ClN3O5S: 525.1125, найдено: 526.1217 (М+Н)
Пример 58: N-((5R a )-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-L-фенилаланин
и
Пример 59: N-((5S a )-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-L-фенилаланин
Используя Общую Методику VI и соединение Синтеза 7g в качестве подходящего фенольного производного и 2-(диметиламино)этанол в качестве подходящего спиртового производного, и затем выполняя гидролиз образовавшегося промежуточного соединения в соответствии с Общей Методикой VII получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 40 мМ водный раствор NH4OAc (рН=4, доводили с помощью АсОН) и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 58 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C28H31ClN4O3S: 538.1805, найдено: 539.1869 (М+Н)
Пример 59 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C28H31ClN4O3S: 538.1805, найдено: 539.1866 (М+Н)
Пример 60: N-((5S a )-5-{3-хлор-4-[3-(диметиламино)пропокси]-2-метилфенил}-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-D-фенилаланин
Используя Общую Методику VI и соединение Синтеза 7gd1 в качестве подходящего фенольного производного и 3-(диметиламино)пропанол в качестве подходящего спиртового производного, и затем выполняя гидролиз образовавшегося промежуточного соединения в соответствии с Общей Методикой VII получали Пример 60. МСВР: рассчитано для C29H33ClN4O3S: 552.1962, найдено: 553.2036 (М+Н)
Пример 61: N-((5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(морфолин-4-ил)этокси]фенил}-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-D-фенилаланин
Используя Общую Методику VI и соединение Синтеза 7gd1 в качестве подходящего фенольного производного и 2-морфолиноэтанол в качестве подходящего спиртового производного, и затем выполняя гидролиз образовавшегося промежуточного соединения в соответствии с Общей Методикой VII получали Пример 61. МСВР: рассчитано для C30H33ClN4O4S: 580.1911, найдено: 581.1981 (М+Н)
Пример 62: N-((5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-D-фенилаланин
и
Пример 63 N-(5R a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-D-фенилаланин
Используя Общую Методику VI и соединение Синтеза 7g в качестве подходящего фенольного производного и 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанол в качестве подходящего спиртового производного, и затем выполняя гидролиз образовавшегося промежуточного соединения в соответствии с Общей Методикой VII, Пример 62 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C31H36ClN5O3S: 593.2227, найдено: 594.2313 (М+Н)
Пример 63 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C31H36ClN5O3S: 593.2227, найдено: 594.2304 (М+Н)
Пример 64: N-((5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропокси]фенил}-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-D-фенилаланин
Используя Общую Методику VI и соединение Синтеза 7gd1 в качестве подходящего фенольного производного и 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-ол в качестве подходящего спиртового производного, и затем выполняя гидролиз образовавшегося промежуточного соединения в соответствии с Общей Методикой VII получали Пример 64. МСВР: рассчитано для C32H38ClN5O3S: 607.2384, найдено: 608.2444 (М+Н)
Пример 65: N-((5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-[5-(метоксикарбонил)-4-метилфуран-2-ил]тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-метокси-D-фенилаланин
и
Пример 66: N-((5R a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-[5-(метоксикарбонил)-4-метилфуран-2-ил]тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-метокси-D-фенилаланин
Стадия А: [4-хлор-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил]-триметилстаннан
1.97 г 4-хлор-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]тиено[2,3-d]пиримидина (4.50 ммоль, из Стадии А Синтеза 4а) растворяли в 40 мл сухого ТГФ в атмосфере N2 и смесь охлаждали до -78°С.
Затем добавляли 4.5 мл LDA (9 ммоль, 2М раствор в гептане, ТГФ и этилбензоле) и смесь перемешивали при -78°С в течение 1 часа. Затем добавляли 13.5 мл раствора Me3SnCl (13.5 ммоль, 1М в гексане) и смеси давали нагреться до к.т. Смесь затем разбавляли конц. раствором NH4Cl и экстрагировали диэтиловым эфиром. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Затем остаток растворяли в 60 мл EtOAc и добавляли 40 мл насыщенного раствора NaF и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Затем смесь фильтровали, фазы фильтрата разделяли. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя ДХМ и МеОН в качестве элюентов с получением [4-хлор-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил]-триметилстаннана. МСВР: рассчитано для C23H30N4OSCl2Sn: 600.0539, найдено: 601.0584 (М+Н)
Стадия В: метил 5-[4-хлор-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил]-3-метилфуран-2-карбоксилат
900 мг [4-хлор-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил]-триметилстаннана (1.50 ммоль), 657 мг метил 5-бром-3-метилфуран-2-карбоксилата (3 ммоль), 29 мг CuI (0.15 ммоль), 29 мг Pd(PhCN)2Cl2 (0.075 ммоль), 46 мг Ph3As (0.15 ммоль) и 2 мл NMP перемешивали при 100°С до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем смесь разбавляли EtOAc и промывали насыщенным раствором NaF. Водную фазу экстрагировали с помощью EtOAc. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя ДХМ и МеОН в качестве элюентов с получением метил 5-[4-хлор-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил]-3-метилфуран-2-карбоксилата. МСВР: рассчитано для C27H28Cl2N4O4S: 574.1208, найдено: 575.1263 (М+Н)
Стадия С: Пример 65
Используя Общую Методику Ib и метил 5-[4-хлор-5-[3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]тиено[2,3-d]пиримидин-6-ил]-3-метилфуран-2-карбоксилат в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-3-(2-метоксифенил)пропановую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, Пример 65 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C37H40ClN5O7S: 733.23369, найдено: 367.6263 (М+2Н)
Пример 66 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C37H40ClN5O7S: 733.23369, найдено: 367.6223 (М+2Н)
Пример 67: N-[6-этил-5-(3-гидрокси-2-метилфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику IId и соединение Синтеза 3а в качестве подходящего 5-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и 2-метил-3-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)фенол в качестве подходящего производного бороновой кислоты, Пример 67 получали в виде смеси диастереоизомеров. МСВР: рассчитано для C24H23N3O3S: 433.1460, найдено: 434.1545 и 434.1535 (М+Н)
Пример 68: N-[6-этил-5-(3-фтор-2-метилфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику IIa и соединение Синтеза 3а в качестве подходящего 5-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и (3-фтор-2-метилфенил)бороновую кислоту в качестве подходящего производного бороновой кислоты, Пример 68 получали в виде смеси диастереомеров. МСВР: рассчитано для C24H22FN3O2S: 435.1417, найдено: 436.1489 и 436.1484 (М+Н)
Пример 69: N-[6-этил-(5S a )-5-(3-фтор-метилфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
и
Пример 70: N-[6-этил-(5R a )-5-(3-фтор-2-метилфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
Диастереоизомеры Примера 68 разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 25 мМ водный раствор NH4HCO3 и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 69 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C24H22FN3O2S: 435.1417, найдено: 436.1481 (М+Н)
Пример 70 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C24H22FN3O2S: 435.1417, найдено: 436.1498 (М+Н)
Пример 71: N-[6-этил-5-(1H-индол-7-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин, диастереоизомер 1
и
Пример 72: N-[6-этил-5-(1H-индол-7-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин, диастереоизомер 2
Используя Общую Методику IIa и соединение Синтеза 3а в качестве подходящего 5-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и 7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индол в качестве подходящего производного бороновой кислоты, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 71 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C25H22N4O2S: 442.1463, найдено: 443.1540 (М+Н)
Пример 72 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C25H22N4O2S: 442.1463, найдено: 443.1537 (М+Н)
Пример 73: N-[6-этил-(5S a )-5-(1H-индол-4-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
и
Пример 74: N-[6-этил-(5R a )-5-(1H-индол-4-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
Диастереоизомеры соединения Синтеза 7h разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 73 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C25H22N4O2S: 442.1463, найдено: найдено: 443.1529 (М+Н)
Пример 74 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C25H22N4O2S: 442.1463, найдено: 443.1538 (М+Н)
Пример 75: N-[6-этил-(5S a )-5-(3-метокси-2-метилфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
и
Пример 76: N-[6-этил-(5R a )-5-(3-метокси-2-метилфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику IIb и соединение Синтеза 3а в качестве подходящего 5-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и 2-(3-метокси-2-метилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан в качестве подходящего производного бороновой кислоты, используя смесь DМЕ:вода 5:1 взамен 2-Ме-ТГФ, и разделяя диастереоизомеры с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 25 мМ водный раствор NH4HCO3 и ацетонитрил в качестве элюентов, Пример 75 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C25H25N3O3S: 447.1617, найдено: 448.1701 (М+Н)
Пример 76 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C25H25N3O3S: 447.1617, найдено: 448.1672 (М+Н)
Пример 77: N-[(5R a )-5-(2-хлор-3-метилпиридин-4-ил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
и
Пример 78 N-[(5S a )-5-(2-хлор-3-метилпиридин-4-ил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику IIb и соединение Синтеза 3а в качестве подходящего 5-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и 2-хлор-3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)пиридин в качестве подходящего производного бороновой кислоты, используя смесь DМЕ:вода 5:1 взамен 2-Ме-ТГФ, и разделяя диастереоизомеры с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов, получали Пример 77 в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C23H21ClN4O2S: 452.1074, найдено: 453.1158 (М+Н)
Пример 78 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C23H21ClN4O2S: 452.1074, найдено: 453.1165 (М+Н)
Пример 79: N-[6-этил-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику IIb и соединение Синтеза 3а в качестве подходящего 5-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и 4,4,5,5-тетраметил-2-(1-нафтил)-1,3,2-диоксаборолан в качестве подходящего производного бороновой кислоты, получали смесь диастереоизомеров. Смесь очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов, получая Пример 79 в виде смеси диастереоизомеров. МСВР: рассчитано для C27H23N3O2S: 453.1511, найдено: 454.1580 и 454.1580 (М+Н)
Пример 80: N-[6-этил-5-(хинолин-5-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику IIa и соединение Синтеза 3а в качестве подходящего 5-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и 5-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)хинолон в качестве подходящего производного бороновой кислоты, получали смесь диастереоизомеров. Смесь очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 40 мМ водный раствор NH4OAc (рН=4, доводили с помощью АсОН) и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 80 получали в виде смеси диастереоизомеров. МСВР: рассчитано для C26H22N4O2S: 454.1463, найдено: 455.1554 и 455.1518 (М+Н)
Пример 81: N-[6-этил-(5S a )-5-(изохинолин-4-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
и
Пример 82: N-[6-этил-(5R a )-5-(изохинолин-4-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
Стадия А: 4-хлор-6-этил-5-(4-изохинолил)тиено[2,3-d]пиримидин
Используя Общую Методику IIc и соединение Синтеза 2а в качестве подходящего 5-йодтиено[2,3-d]пиримидин и 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)изохинолин в качестве подходящего производного бороновой кислоты, получали 4-хлор-6-этил-5-(4-изохинолил)тиено[2,3-d]пиримидин.
1Н ЯМР (500 МГц, ДМСО-d6) δ: 9.46 (s, 1H), 8.93 (s, 1Н), 8.50 (s, 1H), 8.26 (m, 1Н), 7.74 (m, 2Н), 7.42 (m, 1Н), 2.65 (q, 2Н), 1.14 (t, 3Н)
МСВР: рассчитано для C17H12ClN3S: 325.0440; найдено: 326.0502 (М+Н)
Стадия В: N-[6-этил-5-(изохинолин-4-ил)тиено[2,3-d]примидин-4-ил]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику Ia, продукт Стадии А в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и D-фенилаланин в качестве подходящего аминокислотного производного, N-[6-этил-5-(изохинолин-4-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин получали в виде смеси диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя воду и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 81 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C26H22N4O2S: 454.1463, найдено: 455.1526 (М+Н)
Пример 82 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C26H22N4O2S: 454.1463, найдено: 455.1538 (М+Н)
Пример 83: N-[6-этил-(5S a )-5-(1-метил-1H-индол-7-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
и
Пример 84: N-[6-этил-(5R a )-5-(1-метил-1H-индол-7-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику IIb и соединение Синтеза 3а в качестве подходящего 5-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и 1-метил-7-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индол в качестве подходящего производного бороновой кислоты, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 40 мМ водный раствор NH4OAc (рН=4, доводили с помощью АсОН) и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 83 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C26H24N4O2S: 456.1620, найдено: 457.1671 (М+Н)
Пример 84 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C26H22N4O2S: 456.1620, найдено: 457.1701 (М+Н)
Пример 85: N-[6-этил-(5S a )-5-(3-метил-1H-индол-4-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
и
Пример 86: N-[6-этил-(5R a )-5-(3-метил-1H-индол-4-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику IIc и соединение Синтеза 3а в качестве подходящего 5-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и 3-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)-1H-индол в качестве подходящего производного бороновой кислоты, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 40 мМ водный раствор NH4OAc (рН=4, доводили с помощью АсОН) и ацетонитрил в качестве элюентов. МСВР: рассчитано для C26H24N4O2S: 456.1620, найдено: 457.1691 (М+Н)
Пример 86 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C26H24N4O2S: 456.1620, найдено: 457.1688 (М+Н)
Пример 87: N-[6-этил-5-(1-метил-1H-индазол-4-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику IIa и соединение Синтеза 3а в качестве подходящего 5-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и 1-метил-4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан-2-ил)индазол в качестве подходящего производного бороновой кислоты, Пример 87 получали в виде смеси диастереоизомеров. МСВР: рассчитано для C25H23N5O2S: 457.1572, найдено: 458.1646 и 458.1648 (М+Н)
Пример 88: N-[6-этил-(5S a )-5-(1-метил-1H-индазол-7-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
и
Пример 89: N-[6-этил-(5R a )-5-(1-метил-1H-индазол-7-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику IIa и соединение Синтеза 3а в качестве подходящего 5-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и (1-метилиндазол-7-ил)бороновую кислоту в качестве подходящего производного бороновой кислоты, Пример 88 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C25H23N2O2S: 457.1572, найдено: 458.1641 (М+Н)
Пример 89 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C25H23N2O2S: 457.1572, найдено: 458.1634 (М+Н)
Пример 90: N-[(5S a )-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
и
Пример 91: N-[(5R a )-5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
500 мг соединения Синтеза 7е (1.12 ммоль) и 157 мг NCS (1.173 ммоль) растворяли в 30 мл ТГФ и смесь перемешивали при 60°С в течение ночи. Растворитель упаривали при пониженном давлении и остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и EtOAc в качестве элюентов с получением метил 2-[[5-(3-хлор-4-гидрокси-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-фенилпропаноата в виде смеси диастереоизомеров (наряду с другими региоизомерами). Сырую смесь гидролизовали в соответствии с Общей Методикой VII. Диастереоизомеры очищали и разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 25 мМ водный раствор NH4HCO3 и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 90 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C24H22ClN3O3S: 467.1070, найдено: 468.1153 (М+Н)
Пример 91 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C24H22ClN3O3S: 467.1070, найдено: 468.1143 (М+Н)
Пример 92: N-[(5R a )-5-(2,3-дихлорфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
и
Пример 93: N-[(5S a )-5-(2,3-дихлорфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику IIa и соединение Синтеза 3а в качестве подходящего 5-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2,3-дихлорфенил)бороновую кислоту в качестве подходящего производного бороновой кислоты и используя Xantphos взамен nBuPAd2, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов, причем Пример 92 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C23H19Cl2N3O2S: 471.0575, найдено: 472.0667 (М+Н)
Пример 93 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C23H19Cl2N3O2S: 471.0575, найдено: 472.0654 (М+Н)
Пример 94: N-[(5R a )-5-(3,4-дихлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
и
Пример 95: N-[(5S a )-5-(3,4-дихлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику IIb и соединение Синтеза 3а в качестве подходящего 5-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и (3,4-дихлор-2-метилфенил)бороновую кислоту в качестве подходящего производного бороновой кислоты и используя Xantphos в качестве лиганда взамен Q-Phos и смесь DME:вода 4:1 взамен 2-Ме-ТГФ, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов, причем Пример 94 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C24H21Cl2N3O2S: 485.0731, найдено: 486.0816 (М+Н)
Пример 95 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C24H21Cl2N3O2S: 485.0731, найдено: 486.0797 (М+Н)
Пример 96: N-[(5R a )-5-(3-бром-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
и
Пример 97: N-[(5S a )-5-(3-бром-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику IIa и соединение Синтеза 3а в качестве подходящего 5-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и соединение Синтеза В7 в качестве подходящего производного бороновой кислоты, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 40 мМ водный раствор NH4OAc (рН=4, доводили с помощью АсОН) и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 96 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C24H22BrN3O2S: 495.0616, найдено: 496.0673 (М+Н)
Пример 97 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C24H22BrN3O2S: 495.0616, найдено: 496.0687 (М+Н)
Пример 98: N-[6-этил-5-(1H-индазол-4-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику IIa и соединение Синтеза 3а в качестве подходящего 5-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и 1H-индазол-4-илбороновую кислоту в качестве подходящего производного бороновой кислоты, и затем осуществляя очистку сырого продукта с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов, получали Пример 98 в виде смеси диастереоизомеров. МСВР: рассчитано для C24H21N5O2S: 443.1416, найдено: 444.1485 и 444.1481 (М+Н)
Пример 99: N-[6-этил-5-(хинолин-8-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику IId и соединение Синтеза 3а в качестве подходящего 5-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и 8-хинолилбороновую кислоту в качестве подходящего производного бороновой кислоты, Пример 99 получали в виде смеси диастереоизомеров. МСВР: рассчитано для C26H28N4O2S: 454.1463, найдено: 455.1558 (М+Н)
Пример 100: N-[6-этил-(5R a )-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
и
Пример 101: N-[6-этил-(5S a )-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
Путем разделения диастереоизомеров Примера 79 с использованием препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов, Пример 100 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для МСВР: рассчитано для C27H23N3O2S: 453.1511, найдено: 454.1596 (М+Н)
Пример 101 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для МСВР: рассчитано для C27H23N3O2S: 453.1511, найдено: 454.1577 (М+Н)
Пример 102: N-[6-этенил-(5S a )-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
и
Пример 103: N-[6-этенил-(5R a )-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику Ia и соединение Синтеза 4w в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и D-фенилаланин в качестве подходящего аминокислотного производного, Пример 102 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C27H21N3O2S: 451.1354, найдено: 452.1411 (М+Н)
Пример 103 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C27H21N3O2S: 451.1354, найдено: 452.1412 (М+Н)
Пример 104: N-[(5S a )-5-(нафталин-1-ил)-6-((1Z)-проп-1-ен-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
и
Пример 105: N-[(5R a )-5-(нафталин-1-ил)-6-((1Z-проп-1-ен-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4х в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и D-фенилаланин в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 40 мМ водный раствор NH4OAc (рН=4, доводили с помощью АсОН) и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 104 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C28H23N3O2S: 465.1511, найдено: 466.1577 (М+Н)
Пример 104 также содержит 55% Примера 108.
Пример 105 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C28H23N3O2S: 465.1511, найдено: 466.1578 (М+Н)
Пример 105 также содержит 55% Пример 109.
Пример 106: N-[(5S a )-5-(нафталин-1-ил)-6-(проп-1-ен-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
и
Пример 107: N-[(5R a )-5-(нафталин-1-ил)-6-(проп-1-ен-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику Ia и соединение Синтеза 4у в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и D-фенилаланин в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 40 мМ водный раствор NH4OAc (рН=4, доводили с помощью АсОН) и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 106 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C28H23N3O2S: 465.1511, найдено: 466.1581 (М+Н)
Пример 107 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C28H23N3O2S: 465.1511, найдено: 466.1597 (М+Н)
Пример 108: N-{(5S a )-5-(нафталин-1-ил)-6-[(1E)-проп-1-ен-1-ил]тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил}-D-фенилаланин
и
Пример 109: N-{(5R a )-5-(нафталин-1-ил)-6-[(1E)-проп-1-ен-1-ил]тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил}-D-фенилаланин
Используя Общую Методику Ia и соединение Синтеза 4z в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и D-фенилаланин в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 40 мМ водный раствор NH4OAc (рН=4, доводили с помощью АсОН) и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 108 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C28H23N3O2S: 465.1511, найдено: 466.1593 (М+Н)
Пример 109 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C28H23N3O2S: 465.1511, найдено: 466.1581 (М+Н)
Пример 110: N-[5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-3-(1H-пиразол-1-ил)аланин
Используя Общую Методику Ic и соединение Синтеза 4j в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и гидрохлорид метил 2-амино-3-пиразол-1-илпропаноата в качестве подходящего аминокислотного производного, и затем выполняя гидролиз образовавшегося промежуточного соединения в соответствии с Общей Методикой VII, получали смесь диастереоизомеров. Ее очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов, и Пример 110 получали в виде смеси диастереоизомеров. МСВР: рассчитано для C21H20ClN5O2S: 441.1026, найдено: 442.1120 и 442.1123 (М+Н)
Пример 111: N-[(5R a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-3-циклопентил-D-аланин
и
Пример 112: N-[(5S a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-3-циклопентил-D-аланин
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4j в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-3-циклопентилпропановую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 111 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C23H26ClN3O2S: 443.1434, найдено: 444.1519 (М+Н)
Пример 112 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C23H26ClN3O2S: 443.1434, найдено: 444.1518 (М+Н)
Пример 113: N-[(5S a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
и
Пример 114: N-[(5R a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику IIa и соединение Синтеза 3а в качестве подходящего 5-йодтиено[2,3-d]пиримидинового производного и (3-хлор-2-метилфенил)бороновую кислоту в качестве подходящего производного бороновой кислоты, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 40 мМ водный раствор NH4OAc (рН=4, доводили с помощью АсОН) и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 113 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C24H22ClN3O2S: 451.1121, найдено: 452.1192 (М+Н)
Пример 114 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C24H22ClN3O2S: 451.1121, найдено: 452.1174 (М+Н)
Пример 115: N-[(5S a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-L-фенилаланин
и
Пример 116: N-[(5R a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4j в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и L-фенилаланин в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 115 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C24H22ClN3O2S: 451.1121, найдено: 452.1207 (М+Н)
Пример 116 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C24H22ClN3O2S: 451.1121, найдено: 452.1183 (М+Н)
Пример 117: N-[(5R a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-3-циклогексил-D-аланин
и
Пример 118: N-[(5S a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-3-циклогексил-D-аланин
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4j в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-3-циклогексилпропановую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 117 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C24H28ClN3O2S: 457.1591, найдено: 458.1672 (М+Н)
Пример 118 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C24H28ClN3O2S: 457.1591, найдено: 458.1663 (М+Н)
Пример 119: N-[5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-альфа-метил-D-фенилаланин
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4j в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-2-метил-3-фенилпропановую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Ее очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 119 получали в виде смеси диастереоизомеров. МСВР: рассчитано для C25H24ClN3O2S: 465.1278, найдено: 466.1372 и 466.1356 (М+Н)
Пример 120: N-[(5R a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2-гидрокси-D-фенилаланин
и
Пример 121: N-[(5S a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-гидрокси-D-фенилаланин
Используя Общую Методику Ib, соединение Синтеза 4j в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-3-(2-гидроксифенил)пропановую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 120 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C24H22ClN3O3S: 467.1070, найдено: 468.1135 (М+Н)
Пример 121 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C24H22ClN3O3S: 467.1070, найдено: 468.1162 (М+Н)
Пример 122: (βS)-N-[(5R a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-бета-гидрокси-D-фенилаланин
и
Пример 123: (βS)-N-[(5S a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-бета-гидрокси-D-фенилаланин
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4j в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R,3S)-3-фенилсерин в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 122 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C24H22ClN3O3S: 467.1070, найдено: 468.1151 (М+Н)
Пример 123 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C24H22ClN3O3S: 467.1070, найдено: 468.1133 (М+Н)
Пример 124: (βR)-N-[(5R a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-бета-гидрокси-L-фенилаланин
и
Пример 125: (βR)-N-[(5S a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-бета-гидрокси-L-фенилаланин
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4j в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2S,3R)-2-амино-3-гидрокси-3-фенилпропионовую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 124 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C24H22ClN3O3S: 467.1070, найдено: 468.1144 (М+Н)
Пример 125 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C24H22ClN3O3S: 467.1070, найдено: 468.1153 (М+Н)
Пример 126: N-[(5R a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-циано-D-фенилаланин
и
Пример 127 N-[(5S a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-циано-D-фенилаланин
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4j в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-3-(2-цианофенил)пропановую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 126 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C25H21ClN4O2S: 476.1074, найдено: 477.1129 (М+Н)
Пример 127 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C25H21ClN4O2S: 476.1074, найдено: 477.1134 (М+Н)
Пример 128: N-[(5R a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-метокси-D-фенилаланин
и
Пример 129: N-[(5S a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-метокси-D-фенилаланин
Используя Общую Методику Ic и соединение Синтеза 4j в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-3-(2-метоксифенил)пропановую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 128 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C25H24ClN3O3S: 481.1227, найдено: 482.1320 (М+Н)
Пример 129 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C25H24ClN3O3S: 481.1227, найдено: 482.1319 (М+Н)
Пример 130: N-[(5R a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2,6-дифтор-D-фенилаланин
и
Пример 131: N-[(5S a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2,6-дифтор-D-фенилаланин
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4j в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-3-(2,6-дифторфенил)пропановую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 130 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C24H20ClF2N3O2S: 487.0933, найдено: 488.1009 (М+Н)
Пример 131 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C24H20ClF2N3O2S: 487.0933, найдено: 488.1020 (М+Н)
Пример 132: (2R)-2-{[(5R a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}-3-(1H-индол-4-ил)пропановая кислота
и
Пример 133: (2R)-2-{[(5S a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}-3-(1H-индол-4-ил)пропановая кислота
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4j в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и гидрохлорид (2R)-2-амино-3-(1H-индол-4-ил)пропановой кислоты в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 132 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C26H23ClN4O2S: 490.1230, найдено: 491.1289 (М+Н)
Пример 133 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C26H23ClN4O2S: 490.1230, найдено: 491.1309 (М+Н)
Пример 134: 2-карбамоил-N-[(5S a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4j в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-3-(2-карбамоилфенил)пропановую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 134 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C25H23ClN4O3S: 494.1179, найдено: 495.1255 (М+Н)
Пример 135: N-[(5R a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-нитро-D-фенилаланин
и
Пример 136: N-[(5S a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-нитро-D-фенилаланин
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4j в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-3-(2-нитрофенил)пропановую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 135 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C24H21ClN4O4S: 496.0972, найдено: 497.1026 (М+Н)
Пример 136 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C24H21ClN4O4S: 496.0972, найдено: 497.1045 (М+Н)
Пример 137: N-[(5R a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(трифторметил)-D-фенилаланин
и
Пример 138: N-[(5S a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(трифторметил)-D-фенилаланин
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4j в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-3-[2-(трифторметил)фенил]пропановую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 137 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C25H21ClF3N3O2S: 519.0995, найдено: 520.1068 (М+Н)
Пример 138 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C25H21ClF3N3O2S: 519.0995, найдено: 520.1047 (М+Н)
Пример 139: 2-бром-N-[(5R a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
и
Пример 140: 2-бром-N-[(5S a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4j в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-3-[2-бромфенил]пропановую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 139 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C24H21ClBrN3O2S: 529.0226, найдено: 530.0312 (М+Н)
Пример 140 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C24H21ClBrN3O2S: 529.0226, найдено: 530.0294 (М+Н)
Пример 141: N-[(5R a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-[2-(диметиламино)-2-оксоэтокси]-D-фенилаланин
и
Пример 142: N-[(5S a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-[2-(диметиламино)-2-оксоэтокси]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4j в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и соединение Синтеза А9 в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 141 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C28H29ClN4O4S: 552.1598, найдено: 553.1694 (М+Н)
Пример 142 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C28H29ClN4O4S: 552.1598, найдено: 553.1673 (М+Н)
Пример 143: N-[(5R a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(2-циклопентилэтокси)-D-фенилаланин
и
Пример 144: N-[(5S a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(2-циклопентилэтокси)-D-фенилаланин
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4j в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и соединение Синтеза А10 в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 143 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C31H34ClN3O3S: 563.2009, найдено: 564.2106 (М+Н)
Пример 144 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C31H34ClN3O3S: 563.2009, найдено: 564.2101 (М+Н)
Пример 145: N-[(5R a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(2-фенилэтокси)-D-фенилаланин
и
Пример 146: N-[(5S a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(2-фенилэтокси)-D-фенилаланин
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4j в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и соединение Синтеза A11 в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 145 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C32H30ClN3O3S: 571.1696, найдено: 572.1769 (М+Н)
Пример 146 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C32H30ClN3O3S: 571.1696, найдено: 572.1763 (М+Н)
Пример 147: N-[(5R a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(3-фенилпропокси)-D-фенилаланин
и
Пример 148: N-[(5S a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(3-фенилпропокси)-D-фенилаланин
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4j в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и соединение Синтеза А12 в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 147 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C33H32ClN3O3S: 585.1853, найдено: 586.1917 (М+Н)
Пример 148 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C33H32ClN3O3S: 585.1853, найдено: 586.1906 (М+Н)
Пример 149: 2-[(3-хлорбензил)окси]-N-[(5R a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-зтилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
и
Пример 150: 2-[(3-хлорбензил)окси]-N-(5S a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4j в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и соединение Синтеза А13 в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 149 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C31H27Cl2N3O3S: 591.1150, найдено: 592.1211 (М+Н)
Пример 150 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C31H27Cl2N3O3S: 591.1150, найдено: 592.1234 (М+Н)
Пример 151: N-[(5R a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-3-пиридин-2-ил-D-аланин
и
Пример 152: N-[(5S a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-3-пиридин-2-ил-D-аланин
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4j в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-3-(2-пиридил)пропановую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 151 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C23H21ClN4O2S: 452.1074, найдено: 453.1146 (М+Н)
Пример 152 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C23H21ClN4O2S: 452.1074, найдено: 453.1135 (М+Н)
Пример 153: N-[(5R a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]-D-фенилаланин
и
Пример 154: N-[(5S a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4j в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и соединение Синтеза А14 в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 153 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C31H36ClN5O3S: 593.2227, найдено: 594.2297 (М+Н)
Пример 154 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C31H36ClN5O3S: 593.2227, найдено: 594.2289 (М+Н)
Пример 155: N-[(5R a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-[2-(диметиламино)этокси]-D-фенилаланин
и
Пример 156: N-[(5S a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-[2-(диметиламино)этокси]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4j в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и соединение Синтеза А15 в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 155 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C28H31ClN4O3S: 538.1805, найдено: 539.1890 (М+Н)
Пример 156 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C28H31ClN4O3S: 538.1805, найдено: 539.1887 (М+Н)
Пример 157: N-[(5R a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-[3-(диметиламино)пропокси]-D-фенилаланин
и
Пример 158: N-[(5S a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-[3-(диметиламино)пропокси]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4j в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и соединение Синтеза А16 в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 157 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C29H33ClN4O3S: 552.1962, найдено: 553.2043 (М+Н)
Пример 158 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C29H33ClN4O3S: 552.1962, найдено: 553.2053 (М+Н).
Пример 159: 3-циклопропил-N-[6-этил-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-аланин
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4k в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-3-циклопропилпропановую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 159 получали в виде смеси диастереоизомеров. МСВР: рассчитано для C24H23N3O2S: 417.1511, найдено: 418.1570 (М+Н)
Пример 160: (2R)-{[6-этил-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}(фенил)этановая кислота, диастереоизомер 1
и
Пример 161: (2R)-{[6-этил-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}(фенил)этановая кислота, диастереоизомер 2
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4k в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-2-фенилуксусную кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, и используя DMA в качестве растворителя взамен ДМСО, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 160 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C26H21N3O2S: 439.1354, найдено: 440.1428 (М+Н)
Пример 161 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C26H21N3O2S: 439.1354, найдено: 440.1412 (М+Н)
Пример 162: N-[6-этил-(5S a )-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-3-пиридин-3-ил-D-аланин
и
Пример 163: N-[6-этил-(5R a )-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-3-пиридин-3-ил-D-аланин
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4k в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-3-(3-пиридил)пропановую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 40 мМ водный раствор NH4OAc (рН=4, доводили с помощью АсОН) и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 162 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C26H22N4O2S: 454.1463, найдено: 455.1520 (М+Н)
Пример 163 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C26H22N4O2S: 454.1463, найдено: 455.1536 (М+Н)
Пример 164: 3-циклогексил-N-[6-этил-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-аланин
Используя Общую Методику Ia и соединение Синтеза 4k в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-3-циклогексилпропановую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Ее очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.02% водный раствор НСООН и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 164 получали в виде смеси диастереоизомеров. МСВР: рассчитано для C27H29N3O2S: 459.1980, найдено: 460.2042 (М+Н)
Пример 165: 3-циклогексил-N-[6-этил-(5R a )-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-аланин
и
Пример 166: 3-циклогексил-N-[6-этил-(5S a )-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-аланин
Диастереоизомеры Примера 164 разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 40 мМ водный раствор NH4OAc (рН=4, доводили с помощью АсОН) и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 165 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C27H29N3O2S: 459.1980, найдено: 460.2043 (М+Н)
Пример 166 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C27H29N3O2S: 459.1980, найдено: 460.2058 (М+Н)
Пример 167: N-[6-этил-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-метил-D-фенилаланин, диастереоизомер 1
и
Пример 168: N-[6-этил-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-метил-D-фенилаланин, диастереоизомер 2
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4k в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и D-2'-метилфенилаланин в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 40 мМ водный раствор NH4OAc (рН=4, доводили с помощью АсОН) и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 167 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C28H25N3O2S: 467.1667, найдено: 468.1747 (М+Н)
Пример 168 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C28H25N3O2S: 467.1667, найдено: 468.1748 (М+Н)
Пример 169: (2R)-2-{[6-этил-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}-4-фенилбутановая кислота
Используя Общую Методику Ia и соединение Синтеза 4k в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-4-фенилбутановую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Ее очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.02% водный раствор НСООН и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 169 получали в виде смеси диастереоизомеров. МСВР: рассчитано для C28H25N3O2S: 467.1667, найдено: 468.1731 (М+Н)
Пример 170: (2R)-2-{[6-этил-(5S a )-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}-4-фенилбутановая кислота
и
Пример 171: (2R)-2-{[6-этил-(5R a )-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}-4-фенилбутановая кислота
Диастереоизомеры Примера 169 разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 40 мМ водный раствор NH4OAc (рН=4, доводили с помощью АсОН) и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 170 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C28H25N3O2S: 467.1667, найдено: 468.1733 (М+Н)
Пример 171 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C28H25N3O2S: 467.1667, найдено: 468.1726 (М+Н)
Пример 172: N-[6-этил-(5R a )-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-тирозин
и
Пример 173: N-[6-этил-(5S a )-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-тирозин
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4k в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-3-(4-гидроксифенил)пропановую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, и используя DMA в качестве растворителя взамен ДМСО, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 172 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C27H23N3O3S: 469.1460, найдено: 470.1539 (М+Н)
Пример 173 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C27H23N3O3S: 469.1460, найдено: 470.1534 (М+Н)
Пример 174: N-[6-этил-(5S a )-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-гидрокси-D-фенилаланин
и
Пример 175: N-[6-этил-(5R a )-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-гидрокси-D-фенилаланин
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4k в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-3-(2-гидроксифенил)пропановую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 40 мМ водный раствор NH4OAc (рН=4, доводили с помощью АсОН) и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 174 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C27H23N3O3S: 469.1460, найдено: 470.1546 (М+Н)
Пример 175 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C27H23N3O3S: 469.1460, найдено: 470.1520 (М+Н)
Пример 176: N-[6-этил-(5R a )-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-4-фтор-D-фенилаланин
и
Пример 177: N-[6-этил-(5S a )-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-4-фтор-D-фенилаланин
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4k в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-3-(4-фторфенил)пропановую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, и используя DMA в качестве растворителя взамен ДМСО, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 176 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C27H22FN3O2S: 471.1417, найдено: 472.1493 (М+Н)
Пример 177 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C27H22FN3O2S: 471.1417, найдено: 472.1494 (М+Н)
Пример 178: N-[6-этил-(5R a )-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-3-фтор-D-фенилаланин
и
Пример 179: N-[6-этил-(5S a )-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-3-фтор-D-фенилаланин
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4k в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-3-(3-фторфенил)пропановую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 178 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C27H22FN3O2S: 471.1417, найдено: 472.1486 (М+Н)
Пример 179 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C27H22FN3O2S: 471.1417, найдено: 472.1482 (М+Н)
Пример 180: N-[6-этил-(5R a )-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-фтор-D-фенилаланин
и
Пример 181: N-[6-этил-(5S a )-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-фтор-D-фенилаланин
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4k в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-3-(2-фторфенил)пропановую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, и используя DMA в качестве растворителя взамен ДМСО, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 180 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C27H22FN3O2S: 471.1417, найдено: 472.1501 (М+Н)
Пример 181 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C27H22FN3O2S: 471.1417, найдено: 472.1492 (М+Н)
Пример 182: N-[6-этил-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-метокси-D-фенилаланин
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4k в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-3-(2-метоксифенил)пропановую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Ее очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 40 мМ водный раствор NH4OAc (рН=4, доводили с помощью АсОН) и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 182 получали в виде смеси диастереоизомеров. МСВР: рассчитано для C28H25N3O3S: 483.1617, найдено: 484.1682 и 484.1695 (М+Н)
Пример 183: 2-хлор-N-[6-этил-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4k в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-3-(2-хлорфенил)пропановую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Ее очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 183 получали в виде смеси диастереоизомеров. МСВР: рассчитано для C27H22ClN3O2S: 487.1121, найдено: 488.1198 и 488.1199 (М+Н)
Пример 184: N-[6-этил-(5R a )-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-триптофан
и
Пример 185: N-[6-этил-(5S a )-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-триптофан
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4k в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-3-(1H-индол-3-ил)пропановую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, и используя DMA в качестве растворителя взамен ДМСО, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 184 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C29H24N4O2S: 492.1620, найдено: 493.1693 (М+Н)
Пример 185 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C29H24N4O2S: 492.1620, найдено: 493.1690 (М+Н)
Пример 186: N-[6-этил-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-3-нафталин-1-ил-D-аланин, диастереоизомер 1
и
Пример 187: N-[6-этил-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-3-нафталин-1-ил-D-аланин, диастереоизомер 2
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4k в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-3-(1-нафтил)пропановую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, и используя DMA в качестве растворителя взамен ДМСО, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 186 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C31H25N3O2S: 503.1667, найдено: 504.1754 (М+Н)
Пример 187 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C31H25N3O2S: 503.1667, найдено: 504.1758 (М+Н)
Пример 188: (2R)-бифенил-2-ил{[6-этил-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}этановая кислота, диастереоизомер 2
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4k в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (R)-аминобифенил-2-илуксусную кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 40 мМ водный раствор NH4OAc (рН=4, доводили с помощью АсОН) и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 188 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C32H25N3O2S: 515.1667, найдено: 516.1747 (М+Н)
Пример 189: (2R)-бифенил-3-ил{[6-этил-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино}этановая кислота, диастереоизомер 1
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4k в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (R)-аминобифенил-3-илуксусную кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 40 мМ водный раствор NH4OAc (рН=4, доводили с помощью АсОН) и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 189 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C32H25N3O2S: 515.1667, найдено: 516.1743 (М+Н)
Пример 190: N-[6-этил-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-гистидин
Используя Общую Методику Ia и соединение Синтеза 4k в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-3-(1H-имидазол-4-ил)пропановую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Ее очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 190 получали в виде смеси диастереоизомеров. МСВР: рассчитано для C24H21N5O2S: 443.1416, найдено: 444.1462 и 444.1471 для двух диастереоизомеров (М+Н)
Пример 191: N-[6-этил-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-3-пиридин-2-ил-D-аланин
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4k в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-3-(2-пиридил)пропановую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Ее очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 191 получали в виде смеси диастереоизомеров. МСВР: рассчитано для C26H22N4O2S: 454.1463, найдено: 455.1537 и 455.1558 для двух диастереоизомеров (М+Н)
Пример 192: N-[6-этил-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-3-пиридин-3-ил-D-аланин
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4k в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и 3-(3-пиридил)-D-аланин в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Ее очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 192 получали в виде смеси диастереоизомеров. МСВР: рассчитано для C26H22N4O2S: 454.1445, найдено: 455.1545 и 455.1553 для двух диастереоизомеров (М+Н)
Пример 193: N-[6-этил-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-3-пиридин-4-ил-D-аланин
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4k в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-3-(4-пиридил)пропановую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Ее очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 193 получали в виде смеси диастереоизомеров. МСВР: рассчитано для C26H22N4O2S: 454.1440, найдено: 455.1540 и 455.1545 для двух диастереоизомеров (М+Н)
Пример 194: N-[6-этил-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-1-метил-D-гистидин
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4k в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-3-(1-метилимидазол-4-ил)пропановую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Ее очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 194 получали в виде смеси диастереоизомеров. МСВР: рассчитано для C25H23N5O2S: 457.1572, найдено: 458.1641 и 458.1654 для двух диастереоизомеров (М+Н)
Пример 195: 1-бензил-N-[6-этил-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-гистидин
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4k в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-3-(1-бензилимидазол-4-ил)пропановую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Ее очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 195 получали в виде смеси диастереоизомеров. МСВР: рассчитано для C31H27N5O2S: 533.1885, найдено: 534.1934 и 534.1934 для двух диастереоизомеров (М+Н)
Пример 196: N-[6-метил-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику Ia и соединение Синтеза 4l в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и D-фенилаланин в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Ее очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 196 получали в виде смеси диастереоизомеров. МСВР: рассчитано для C26H21N3O2S: 439.1354, найдено: 440.1421 и 440.1429 (М+Н)
Пример 197: N-[6-(гидроксиметил)-(5R a )-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
и
Пример 198: N-[6-(гидроксимети л)-(5S a )-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику Ia и соединение Синтеза 4m в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и D-фенилаланин в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 197 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C26H21N3O3S: 455.1304, найдено: 456.1356 (М+Н)
Пример 198 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C26H21N3O3S: 455.1304, найдено: 456.1390 (М+Н)
Пример 199: N-[6-ацетил-(5S a )-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
и
Пример 200: N-[6-ацетил-(5R a )-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику Ia и соединение Синтеза 4о в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и D-фенилаланин в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 40 мМ водный раствор NH4OAc (рН=4, доводили с помощью АсОН) и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 199 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C27H21N3O3S: 467.1304, найдено: 468.1379 (М+Н)
Пример 200 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C27H21N3O3S: 467.1304, найдено: 468.1377 (М+Н)
Пример 201: N-[5-(нафталин-1-ил)-6-(пропан-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин, диастереоизомер 1
и
Пример 202: N-[5-(нафталин-1-ил)-6-(пропан-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин, диастереоизомер 2
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4q в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и D-фенилаланин в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 40 мМ водный раствор NH4OAc (рН=4, доводили с помощью АсОН) и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 201 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C28H25N3O2S: 467.1667, найдено: 468.1731 (М+Н)
Пример 202 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C28H25N3O2S: 467.1667, найдено: 468.1720 (М+Н)
Пример 203: N-[6-(1-гидроксиэтил)-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин, диастереоизомер 1
и
Пример 204: N-[6-(1-гидроксиэтил)-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин, диастереоизомер 2
Используя Общую Методику Ia и соединение Синтеза 4n1 в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и D-фенилаланин в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 203 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C27H23N3O3S: 469.1460, найдено: 470.1511 (М+Н)
Пример 204 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C27H23N3O3S: 469.1460, найдено: 470.1536 (М+Н)
Пример 205: N-[6-(1-гидроксиэтил)-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин, диастереоизомер 3
и
Пример 206: N-[6-(1-гидроксиэтил)-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин, диастереоизомер 4
Используя Общую Методику Ia и соединение Синтеза 4n2 в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и D-фенилаланин в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 205 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C27H23N3O3S: 469.1460, найдено: 470.1539 (М+Н)
Пример 206 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C27H33N3O3S: 469.1460, найдено: 470.1534 (М+Н)
Пример 207: N-[6-(дифторметил)-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин, диастереоизомер 1
и
Пример 208: N-[6-(дифторметил)-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин, диастереоизомер 2
Используя Общую Методику Ia и соединение Синтеза 4r в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и D-фенилаланин в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 40 мМ водный раствор NH4OAc (рН=4, доводили с помощью АсОН) и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 207 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C26H19F2N3O2S: 475.1166, найдено: 476.1242 (М+Н)
Пример 208 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C26H19F2N3O2S: 475.1166, найдено: 476.1244 (М+Н)
Пример 209: N-[6-(2-гидроксипропан-2-ил)-(5R a )-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
и
Пример 210: N-[6-(2-гидроксипропан-2-ил)-(5S a )-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику Ia и соединение Синтеза 4р в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и D-фенилаланин в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 209 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C28H25N3O3S: 483.1617, найдено: 484.1689 (М+Н)
Пример 210 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C28H25N3O3S: 483.1617, найдено: 484.1704 (М+Н)
Пример 211: N-[6-йод-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику Ia и соединение Синтеза 4s в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и D-фенилаланин в качестве подходящего аминокислотного производного, и используя DMA в качестве растворителя взамен ДМСО, получали смесь диастереоизомеров. Ее очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 40 мМ водный раствор NH4OAc (рН=4, доводили с помощью АсОН) и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 211 получали в виде смеси диастереоизомеров. МСВР: рассчитано для C25H18IN3O2S: 551.0164, найдено: 552.0258 (М+Н)
Пример 212: N-[(5R a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этенилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
и
Пример 213: N-[(5S a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-этенилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику IIc и соединение Синтеза 5а в качестве подходящего 6-йодтиено[2,3-d]пиримидина и сложный пинаколовый эфир винилбороновой кислоты в качестве подходящего производного бороновой кислоты, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 212 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C24H20ClN3O2S: 449.0965, найдено: 450.1038 (М+Н)
Пример 213 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C24H20ClN3O2S: 449.0965, найдено: 450.1050 (М+Н)
Пример 214: N-[(5R a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-(проп-1-ен-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
и
Пример 215: N-[(5S a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-(проп-1-ен-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику IIc и соединение Синтеза 5а в качестве подходящего 6-йодтиено[2,3-d]пиримидина и 2-изопропенил-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан в качестве подходящего производного бороновой кислоты, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 214 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C25H22ClN3O2S: 463.1121, найдено: 464.1178 (М+Н)
Пример 215 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C25H22ClN3O2S: 463.1121, найдено: 464.1179 (М+Н)
Пример 216: N-[(5R a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-циклопропилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
и
Пример 217: N-[(5S a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-циклопропилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику IIa и соединение Синтеза 5а в качестве подходящего 6-йодтиено[2,3-d]пиримидина и циклопропилбороновую кислоту в качестве подходящего производного бороновой кислоты, и Bu4NOH взамен K2CO3, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 216 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C25H22ClN3O2S: 463.1121, найдено: 464.1177 (М+Н)
Пример 217 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C25H22ClN3O2S: 463.1121, найдено: 464.1182 (М+Н)
Пример 218: N-[(5S a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-(пропан-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-L-фенилаланин
и
Пример 219: N-[(5R a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-(пропан-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-L-фенилаланин
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4u в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и L-фенилаланин в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 218 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C25H24ClN3O2S: 465.1278, найдено: 466.1371 (М+Н)
Пример 219 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C25H24ClN3O2S: 465.1278, найдено: 466.1361 (М+Н)
Пример 220: N-[(5R a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-(пропан-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
и
Пример 221: N-[(5S a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-(пропан-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4u в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и D-фенилаланин в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 220 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C25H24ClN3O2S: 465.1278, найдено: 466.1348 (М+Н)
Пример 221 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C25H24ClN3O2S: 465.1278, найдено: 466.1350 (М+Н)
Пример 222: N-[(5R a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-(пропан-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-метокси-D-фенилаланин
и
Пример 223: N-[(5S a )-5-(3-хлор-2-метилфенил)-6-(пропан-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-метокси-D-фенилаланин
Используя Общую Методику Ib и соединение Синтеза 4u в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-3-(2-метоксифенил)пропановую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 222 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C26H26ClN3O3S: 495.1383, найдено: 496.1460 (М+Н)
Пример 223 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C26H26ClN3O3S: 495.1383, найдено: 496.1454 (М+Н)
Пример 224: N-[(5R a )-5-(3-хлор-1H-индол-4-ил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
и
Пример 225: N-[(5S a )-5-(3-хлор-1H-индол-4-ил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
522 мг соединения Синтеза 7h (1 ммоль), 164 мг NCS (1.2 ммоль), 15 мл CCl4 и 10 мл ТГФ перемешивали при к.т. в атмосфере N2 в течение 2 часов. Затем смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся диастереоизомеры разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 40 мМ водный раствор NH4OAc (рН=4, доводили с помощью АсОН) и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 224 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C25H21ClN4O2S: 476.1074, найдено: 477.1133 (М+Н)
Пример 225 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C25H21ClN4O2S: 476.1074, найдено: 477.1137 (М+Н)
Пример 226: N-[(5S a )-5-(3-бром-1H-индол-4-ил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
и
Пример 227: N-[(5R a )-5-(3-бром-1H-индол-4-ил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
522 мг соединения Синтеза 7h (1 ммоль), 216 мг NBS (1.2 ммоль), 15 мл CCl4 и 5 мл ТГФ перемешивали при к.т. в атмосфере N2 в течение 2 часов. Затем смесь выливали в ледяную воду и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся диастереоизомеры разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 40 мМ водный раствор NH4OAc (рН=4, доводили с помощью АсОН) и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 226 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C25H21BrN4O2S: 520.0569, найдено: 521.0653 (М+Н)
Пример 227 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C25H21BrN4O2S: 520.0569, найдено: 521.0629 (М+Н)
Пример 228: N-[6-этил-(5S a )-5-(3-йод-1H-индол-4-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
и
Пример 229: N-[6-этил-(5R a )-5-(3-йод-1H-индол-4-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
522 мг соединения Синтеза 7h (1 ммоль), 196 мг KOH (3.5 ммоль), 15 мл ДМФА и 267 мг йода (1.05 ммоль) перемешивали при к.т. в атмосфере N2 в течение 18 часов. Затем смесь выливали в ледяную воду и добавляли насыщенный раствор Na2S2O3. Смесь экстрагировали с помощью ДХМ, объединенные органические фазы сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Образовавшийся диастереоизомеры разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 40 мМ водный раствор NH4OAc (рН=4, доводили с помощью АсОН) и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 228 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C25H21IN4O2S: 568.043, найдено: 569.0498 (М+Н)
Пример 229 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C25H21IN4O2S: 568.043, найдено: 569.0502 (М+Н)
Пример 230: N-((5S a )-5-{3-хлор-1-[2-(диметиламино)этил]-1H-индол-4-ил}-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-D-фенилаланин
и
Пример 231: N-((5R a )-5-{3-хлор-1-[2-(диметиламино)этил]-1H-индол-4-ил}-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-D-фенилаланин
Используя Общую Методику VIII и соединение Синтеза 7i в качестве подходящего индольного производного и 2-(N-диметиламино)этанол в качестве подходящего спирта, Пример 230 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C29H30ClN5O2S: 547.1809, найдено: 548.1902 (М+Н)
Пример 231 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C29H30ClN5O2S: 547.1809, найдено: 548.1889 (М+Н)
Пример 232: N-((5R a )-5-{3-хлор-1-[2-(пирролидин-1-ил)этил]-1H-индол-4-ил}-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-D-фенилаланин
и
Пример 233: N-((5S a )-5-{3-хлор-1-[2-(пирролидин-1-ил)этил]-1H-индол-4-ил}-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-D-фенилаланин
Используя Общую Методику VIII и соединение Синтеза 7i в качестве подходящего индольного производного и 2-пирролидин-1-илэтанол в качестве подходящего спирта, Пример 232 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C31H32ClN5O2S: 573.1965, найдено: 574.2059 (М+Н)
Пример 233 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C31H32ClN5O2S: 573.1965, найдено: 574.2060 (М+Н)
Пример 234: N-((5R a )-5-{3-хлор-1-[2-(пиперидин-1-ил)этил]-1H-индол-4-ил}-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-D-фенилаланин
и
Пример 235: N-((5S a )-5-{3-хлор-1-[2-(пиперидин-1-ил)этил]-1H-индол-4-ил}-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-D-фенилаланин
Используя Общую Методику VIII и соединение Синтеза 7i в качестве подходящего индольного производного и 2-(1-пиперидил)этанол в качестве подходящего спирта, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 234 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C32H34ClN5O2S: 587.2122, найдено: 588.2201 (М+Н)
Пример 235 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C32H34ClN5O2S: 587.2122, найдено: 588.2199 (М+Н)
Пример 236: N-((5R a )-5-{3-хлор-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1H-индол-4-ил}-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-D-фенилаланин
и
Пример 237: N-((5S a )-5-{3-хлор-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1H-индол-4-ил}-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-D-фенилаланин
Используя Общую Методику VIII и соединение Синтеза 7i в качестве подходящего индольного производного и 2-морфолиноэтанол в качестве подходящего спирта, Пример 236 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C31H32ClN5O3S: 589.1914, найдено: 590.1998 (М+Н)
Пример 237 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C31H32ClN5O3S: 589.1914, найдено: 590.1994 (М+Н).
Пример 238: N-((5S a )-5-{3-хлор-1-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]-1H-индол-4-ил}-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-D-фенилаланин
и
Пример 239: N-((5R a )-5-{3-хлор-1-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]-1H-индол-4-ил}-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-2)-фенилаланин
Используя Общую Методику VIII и соединение Синтеза 7i в качестве подходящего индольного производного и 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанол в качестве подходящего спирта, Пример 238 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C32H35ClN6O2S: 602.2231, найдено: 603.2312 (М+Н)
Пример 239 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C32H35ClN6O2S: 602.2231, найдено: 603.2311 (М+Н)
Пример 240: N-((5S a )-5-{3-хлор-1-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-1H-индол-4-ил}-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-D-фенилаланин
и
Пример 241: N-((5R a )-5-{3-хлор-1-[3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропил]-1H-индол-4-ил}-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-D-фенилаланин
Используя Общую Методику VIII и соединение Синтеза 7i в качестве подходящего индольного производного и 3-(4-метилпиперазин-1-ил)пропан-1-ол в качестве подходящего спирта, Пример 240 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C33H37ClN6O2S: 616.2387, найдено: 617.2466 (М+Н)
Пример 241 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C33H37ClN6O2S: 616.2387, найдено: 617.2473 (М+Н)
Пример 242: 3-циклогексил-N-[6-этил-5-(1H-индол-4-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-аланин, диастереоизомер 1
и
Пример 243: 3-циклогексил-N-[6-этил-5-(1H-индол-4-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-аланин, диастереоизомер 2
Используя Общую Методику Ia и соединение Синтеза 4v в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-3-циклогексилпропановую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 0.1% водный раствор ТФУ и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 242 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C25H28N4O2S: 448.1933, найдено: 449.1994 (М+Н)
Пример 243 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C25H28N4O2S: 448.1933, найдено: 449.2006 (М+Н)
Пример 244: N-[(5S a )-5-(3-хлор-1H-индол-4-ил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-3-пиридин-2-ил-D-аланин
и
Пример 245: N-[(5R a )-5-(3-хлор-1H-индол-4-ил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-3-пиридин-2-ил-D-аланин
Используя Общую Методику Ia и соединение Синтеза 7j в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-3-(2-пиридил)пропановую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 40 мМ водный раствор NH4OAc (рН=4, доводили с помощью АсОН) и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 244 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C24H20ClN5O2S: 477.1026, найдено: 478.1087 (М+Н)
Пример 245 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C24H20ClN5O2S: 477.1026, найдено: 478.1089 (М+Н)
Пример 246: N-((5S a )-5-{3-хлор-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1H-индол-4-ил}-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-пиридин-2-ил-D-аланин
Стадия А: метил (2R)-2-[[(5S a )-5-(3-хлор-1H-индол-4-ил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-пиридил)пропаноат
0.13 г Примера 244 (0.27 ммоль) растворяли в 13 мл МеОН, затем добавляли 0.3 мл конц. H2SO4 и смесь перемешивали при к.т. до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3, и смесь встряхивали. Образовавшийся осадок собирали путем фильтрования с получением метил (2R)-2-[[(5S a )-5-(3-хлор-1H-индол-4-ил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-пиридил)пропаноата.
Стадия В: Пример 246
Используя Общую Методику VIII и метил (2R)-2-[[(5S a )-5-(3-хлор-1H-индол-4-ил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-пиридил)пропаноат в качестве подходящего индольного производного и 2-морфолиноэтанол в качестве подходящего спирта, получали Пример 246. МСВР: рассчитано для C30H31ClN6O3S: 590.1867, найдено: 591.1938 (М+Н)
Пример 247: N-((5R a )-5-{3-хлор-1-[2-(морфолин-4-ил)этил]-1H-индол-4-ил}-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-пиридин-2-ил-D-аланин
Стадия А: метил (2R)-2-[[(5R a )-5-(3-хлор-1H-индол-4-ил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-пиридил)пропаноат
0.157 г Примера 245 (0.33 ммоль) растворяли в 15 мл МеОН, затем добавляли 0.3 мл конц. H2SO4 и смесь перемешивали при к.т. до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3, и смесь встряхивали. Образовавшийся осадок собирали путем фильтрования с получением метил (2R)-2-[[(5R a )-5-(3-хлор-1H-индол-4-ил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-пиридил)пропаноата.
Стадия В: Пример 247
Используя Общую Методику VIII и метил (2R)-2-[[(5R a )-5-(3-хлор-1H-индол-4-ил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-пиридил)пропаноат в качестве подходящего амина и 2-морфолиноэтанол в качестве подходящего спирта, получали Пример 247. МСВР: рассчитано для C30H31ClN6O3S: 590.1867, найдено: 591.1918 (М+Н)
Пример 248: N-((5S a )-5-{3-хлор-1-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]-1H-индол-4-ил}-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-пиридин-2-ил-D-аланин
Стадия А: метил (2R)-2-[[(5S a )-5-(3-хлор-1Н-индол-4-ил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-пиридил)пропаноат
0.13 г Примера 244 (0.27 ммоль) растворяли в 13 мл МеОН, затем добавляли 0.3 мл конц. H2SO4 и смесь перемешивали при к.т. до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3, и смесь встряхивали. Образовавшийся осадок собирали путем фильтрования с получением метил (2R)-2-[[(5S a )-5-(3-хлор-1H-индол-4-ил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-пиридил)пропаноата.
Стадия В: Пример 248
Используя Общую Методику VIII и метил (2R)-2-[[(5S a )-5-(3-хлор-1H-индол-4-ил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-пиридил)пропаноат в качестве подходящего индольного производного и 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанол в качестве подходящего спирта, получали Пример 248. МСВР: рассчитано для C31H34ClN7O2S: 603.2183, найдено: 302.6172 (М+2Н)
Пример 249: N-((5R a )-5-{3-хлор-1-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этил]-1H-индол-4-ил}-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил)-3-пиридин-2-ил-D-аланин
Стадия А: метил (2R)-2-[[(5R a )-5-(3-хлор-1H-индол-4-ил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-пиридил)пропаноат
0.157 г Примера 245 (0.33 ммоль) растворяли в 15 мл МеОН, затем добавляли 0.3 мл конц. H2SO4 и смесь перемешивали при к.т. до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении и добавляли насыщенный водный раствор NaHCO3, и смесь встряхивали. Образовавшийся осадок собирали путем фильтрования с получением метил (2R)-2-[[(5R a )-5-(3-хлор-1H-индол-4-ил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-пиридил)пропаноата.
Стадия В: Пример 249
Используя Общую Методику VIII и метил (2R)-2-[[(5R a )-5-(3-хлор-1H-индол-4-ил)-6-этилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]амино]-3-(2-пиридил)пропаноат в качестве подходящего индольного производного и 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанол в качестве подходящего спирта, получали Пример 249. МСВР: рассчитано для C31H34ClN7O2S: 603.2183, найдено: 302.6164 (М+2Н)
Пример 250: N-[6-(дифторметил)-(5S a )-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-3-пиридин-2-ил-D-аланин
и
Пример 251: N-[6-(дифторметил)-(5R a )-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-3-пиридин-2-ил-D-аланин
Используя Общую Методику Ia и соединение Синтеза 4r в качестве подходящего 4-хлортиено[2,3-d]пиримидинового производного и (2R)-2-амино-3-(2-пиридил)пропановую кислоту в качестве подходящего аминокислотного производного, получали смесь диастереоизомеров. Их разделяли с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 40 мМ водный раствор NH4OAc (рН=4, доводили с помощью АсОН) и ацетонитрил в качестве элюентов. Пример 250 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося раньше. МСВР: рассчитано для C25H18F2N4O2S: 476.1119, найдено: 477.1195 (М+Н)
Пример 251 получали в виде диастереоизомера, элюирующегося позже. МСВР: рассчитано для C25H18F2N4O2S: 476.1119, найдено: 477.1182 (М+Н)
Пример 252: N-[(5S a )-5-(нафталин-1-ил)-6-пропилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
266 мг Примера 108 (0.57 ммоль) растворяли в 10 мл МеОН и 2 мл АсОН, затем добавляли 61 мг 10% Pd/C. Смесь перемешивали в атмосфере Н2 при 40°С в течение 2 часов. Смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 40 мМ водный раствор NH4OAc (рН=4, доводили с помощью АсОН) и ацетонитрил в качестве элюентов с получением Примера 252. МСВР: рассчитано для C28H25N3O2S: 467.1667, найдено: 468.1746 (М+Н)
Пример 253: N-[(5R a )-5-(нафталин-1-ил)-6-пропилтиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин
266 мг Примера 109 (0.57 ммоль) растворяли в 10 мл МеОН и 2 мл АсОН, затем добавляли 61 мг 10% Pd/C. Смесь перемешивали в атмосфере Н2 при 40°С в течение 2 часов. Смесь фильтровали через целит и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 40 мМ водный раствор NH4OAc (рН=4, доводили с помощью АсОН) и ацетонитрил в качестве элюентов с получением Примера 253. МСВР: рассчитано для C28H25N3O2S: 467.1667, найдено: 468.1736 (М+Н)
Пример 254: метил N-[6-этил-(5S a )-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланинат
102 мг Примера 101 (0.225 ммоль) растворяли в 2 мл МеОН и смесь охлаждали до 0°С в атмосфере N2. Затем добавляли 135 мкл раствора диазометил(триметил)силана (2M в Et2O) и смеси давали нагреться до к.т. Затем смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и EtOAc в качестве элюентов с получением Примера 254. МСВР: рассчитано для C28H25N3O2S: 467.1667, найдено: 468.1746 (М+Н)
Пример 255: метил N-[6-этил-(5R a )-5-(нафталин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланинат
102 мг Примера 100 (0.225 ммоль) растворяли в 2 мл МеОН и смесь охлаждали до 0°С в атмосфере N2. Затем добавляли 135 мкл раствора диазометил(триметил)силана (2 M в Et2O) и смеси давали нагреться до к.т. Смесь концентрировали в вакууме и очищали с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и EtOAc в качестве элюентов с получением Примера 255. МСВР: рассчитано для C28H25N3O2S: 467.1667, найдено: 468.1737 (М+Н)
Пример 256: этил N-[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланинат
Пример 7 растворяли в растворе HCl (20 мл/ммоль, 1.25 М в EtOH) и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Затем смесь нейтрализовали раствором NaHCO3 и ее экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 25 мМ водный раствор NH4HCO3 и ацетонитрил в качестве элюентов с получением Примера 256. МСВР: рассчитано для C49H49ClFN7O5S: 901.3188, найдено: 902.3225 (М+Н)
Пример 257: этил 2-[(1-трет-бутил-1H-пиразол-5-ил)метокси]-N-[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланинат
Пример 40 растворяли в растворе HCl (20 мл/ммоль, 1.25 М в EtOH) и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Затем смесь нейтрализовали раствором NaHCO3 и ее экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 25 мМ водный раствор NH4HCO3 и ацетонитрил в качестве элюентов с получением Примера 257. МСВР: рассчитано для C42H50ClN7O4S: 783.3334, найдено: 392.6744 (М+2Н)
Пример 258: этил N-[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланинат
Пример 45 растворяли в растворе HCl (20 мл/ммоль, 1.25 М в EtOH) и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Затем смесь нейтрализовали раствором NaHCO3 и ее экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 25 мМ водный раствор NH4HCO3 и ацетонитрил в качестве элюентов с получением Примера 258. МСВР: рассчитано для C46H48ClN7O5S: 845.3126, найдено: 423.6650 (М+Н)
Пример 259: этил N-[(5S a )-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланинат
Пример 49 растворяли в растворе HCl (20 мл/ммоль, 1.25 М в EtOH) и смесь перемешивали при к.т. в течение ночи. Затем смесь нейтрализовали раствором NaHCO3 и ее экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 25 мМ водный раствор NH4HCO3 и ацетонитрил в качестве элюентов с получением Примера 259. МСВР: рассчитано для C43H43ClN6O5S: 790.2704, найдено: 396.1425 (М+2Н)
Пример 260: этил N-[(5S a )-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-({2-[2-(2-метоксиэтокси)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)-D-фенилаланинат
Пример 51 растворяли в растворе HCl (20 мл/ммоль, 1.25 М в EtOH) и смесь перемешивали при 60°С до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем смесь нейтрализовали раствором NaHCO3 и ее экстрагировали с помощью ДХМ. Органическую фазу сушили над Na2SO4, фильтровали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 25 мМ водный раствор NH4HCO3 и ацетонитрил в качестве элюентов с получением Примера 260. МСВР: рассчитано для C48H48ClFN6O6S: 890.3029, найдено: 891.3105 (М+Н)
Пример 261: (5-метил-2-оксо-1,3-диоксол-4-ил)метил N-[(5S a )-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-({2-[2-(2-метоксиэтокси)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)-D-фенилаланинат
1 экв. Примера 51 и 1.1 экв. 4-(хлорметил)-5-метил-1,3-диоксол-2-она растворяли в ДМФА (10 мл/ммоль), затем добавляли 2 экв. NaI и 2 экв. Cs2CO3 и смесь перемешивали до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем смесь непосредственно инжектировали и очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 25 мМ водный раствор NH4HCO3 и ацетонитрил в качестве элюентов с получением Примера 261. МСВР: рассчитано для C51H48ClFN6O9S: 974.2876, найдено: 975.2949 (М+Н)
Пример 262: 1-[(этоксикарбонил)окси]этил N-[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланинат
Пример 263: 1-[(диметилкарбамоил)окси]этил N-[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-феиилалаиинат
Пример 264: N-[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-({2-[3-(гидроксиметил)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)-D-фенилаланин
Пример 265: N-[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-({2-[2-(гидроксиметил)пиридин-4-ил]пиримидин-4-ил}метокси)-D-фенилаланин
Пример 266: N-[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-({2-[6-(гидроксиметил)пиридазин-4-ил]пиримидин-4-ил}метокси)-D-фенилаланин
Пример 267: N-[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-({2-[6-(гидроксиметил)пиразин-2-ил]пиримидин-4-ил}метокси)-D-фенилаланин
Пример 268: N-[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2'-(гидроксиметил)-2,5'-бипиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин
Пример 269: N-[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-({2-[4-(фосфоноокси)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)-D-фенилаланин
Пример 270: N-[5-{3,5-дихлор-2,6-диметил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин
Стадия А: 4-бром-2,6-дихлор-3,5-диметилфенол
30.16 г 4-бром-3,5-диметилфенола (150 ммоль) растворяли в смеси 75 мл 1,2-дихлорэтана и 75 мл ацетонитрила, затем по частям добавляли 40.06 г NCS (300 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, остаток растворяли в ДХМ, промывали водой и соляным раствором. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении, и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 10.10 (s,1H), 2.46 (s, 6Н)
Стадия В: 1-бром-3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметилбензол
К раствору 26.0 г 4-бром-2,6-дихлор-3,5-диметилфенола (96.3 ммоль) и 26.6 г K2CO3 (192.6 ммоль) в 300 мл MeCN добавляли 6.6 мл MeI (105.9 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт растворяли в ДХМ, промывали водой и соляным раствором. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении, и использовали на следующей стадии без дополнительной очистки. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 3.78 (s, 3Н), 2.49 (s, 6Н)
Стадия С: 2-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолан
10.0 г 1-бром-3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметилбензола (35.2 ммоль) растворяли в 360 мл сухого ТГФ под азотом и охлаждали до -78°С смесью сухой лед-ацетон. Добавляли 23.2 мл nBuLi (1.6 М в гексанах) (37.0 ммоль) и смесь перемешивали в течение 15 минут, затем добавляли 8.6 мл 2-изопропокси-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (42.24 ммоль) и смеси давали нагреться до к.т. Смесь гасили соляным раствором, экстрагировали с помощью ДХМ, сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и EtOAc в качестве элюентов с получением 2-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 3.81 (s, 3Н), 2.33 (s, 6Н), 1.34 (s, 12Н)
Стадия D: этил 4-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметилфенил)тиофен-3-карбоксилат
3.92 г этил 4-бромтиофен-3-карбоксилата (16.68 ммоль) и 9.9 г 2-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметилфенил)-4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-диоксаборолана (30.0 ммоль) растворяли в 140 мл диоксана, затем добавляли 10.87 г Cs2CO3 (33.36 ммоль) растворенного в 40 мл воды. Затем добавляли 590 мг AtaPhos (0.83 ммоль) и смесь перемешивали под азотом при нагревании в колбе с обратным холодильником до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем ее разбавляли ДХМ и соляным раствором. После разделения фаз водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ. Органические слои объединяли и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и EtOAc в качестве элюентов с получением этил 4-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметилфенил)тиофен-3-карбоксилата.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.53 (d, 1Н), 7.47 (d, 1Н), 4.02 (q, 2Н), 3.83 (s, 3Н), 1.95 (s, 6Н), 1.00 (t, 3Н)
МСВР (M+NH4)+=376.0538
Стадия Е: этил 4-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметилфенил)-2,5-дийодтиофен-3-карбоксилат
2.65 г 4-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметилфенил)тиофен-3-карбоксилата (7.38 ммоль) растворяли в 75 мл ацетонитрила, затем добавляли 2.2 мл комплекса фторборная кислота - диэтиловый эфир (16.23 ммоль) и 3.65 г N-йодсукцинимида (16.23 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и EtOAc в качестве элюентов с получением этил 4-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметилфенил)-2,5-дийодтиофен-3-карбоксилата. 1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 3.98 (q, 2Н), 3.84 (s, 3Н), 1.92 (s, 6Н), 0.84 (t, 3Н)
Стадия F: этил 4-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметилфенил)-5-йодтиофен-3-карбоксилат
5.29 г 4-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметилфенил)-2,5-дийодтиофен-3-карбоксилата (8.66 ммоль) растворяли в 90 мл сухого ТГФ, затем охлаждали до -78°С в атмосфере аргона. Добавляли 6.7 мл комплекса хлорид изопропилмагния - хлорид лития (1.3 М в ТГФ) (8.66 ммоль) и смесь перемешивали при -78°С в течение 30 минут.Затем добавляли насыщенный водн. раствор NH4Cl и смесь экстрагировали этилацетатом. Органический слой сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и EtOAc в качестве элюентов с получением этил 4-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметилфенил)-5-йодтиофен-3-карбоксилата. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.71 (s, 1Н), 4.01 (q, 2Н), 3.86 (s, 3Н), 1.89 (s, 6Н), 0.99 (t, 3Н)
Стадия G: этил 4-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметилфенил)-5-(4-фторфенил)тиофен-3-карбоксилат
4.20 г этил 4-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметилфенил)-5-йодтиофен-3-карбоксилата (8.66 ммоль) и 1.82 г 4-фторфенилбороновой кислоты (13.0 ммоль) растворяли в 80 мл диоксана, затем добавляли 5.64 г Cs2CO3 (17.32 ммоль), растворенного в 20 мл воды. Затем добавляли 500 мг Pd(PPh3)4 (0.43 ммоль) и смесь перемешивали под азотом при 80°С до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем ее разбавляли ДХМ и соляным раствором. После разделения фаз водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ. Органические слои объединяли и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и EtOAc в качестве элюентов с получением этил 4-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметилфенил)-5-(4-фторфенил)тиофен-3-карбоксилата.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 8.58 (s, 1H), 7.22-7.10 (m, 4Н), 4.03 (q, 2Н), 3.82 (s, 3Н), 1.92 (s, 6Н), 1.00 (t, 3Н)
МСВР (М+Н)+=453.0498
Стадия Н: этил 4-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметилфенил)-5-(4-фторфенил)-2-нитротиофен-3-карбоксилат
1.97 г этил 4-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметилфенил)-5-(4-фторфенил)тиофен-3-карбоксилата (4.34 ммоль) растворяли в 40 мл сухого ацетонитрила, затем добавляли 576 мг тетрафторбората нитрония (4.34 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем ее разбавляли ДХМ и соляным раствором. После разделения фаз водную фазу экстрагировали с помощью ДХМ. Органические слои объединяли и сушили над Na2SO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и EtOAc в качестве элюентов с получением этил 4-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметилфенил)-5-(4-фторфенил)-2-нитротиофен-3-карбоксилата. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.37-7.33 (m, 2Н), 7.32-7.26 (m, 2Н), 4.14 (q, 2Н), 3.82 (s, 3Н), 2.06 (s, 6Н), 0.88 (t, 3Н)
Стадия I: этил 2-амино-4-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметилфенил)-5-(4-фторфенил)тиофен-3-карбоксилат
1.85 г этил 4-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметилфенил)-5-(4-фторфенил)-2-нитротиофен-3-карбоксилата (3.71 ммоль) растворяли в смеси 90 мл уксусной кислоты и 18 мл воды, затем по частям добавляли 2.43 г цинковой пыли (37.1 ммоль) и смесь перемешивали при к.т. до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении и сырой продукт очищали с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и EtOAc в качестве элюентов с получением этил 2-амино-4-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметилфенил)-5-(4-фторфенил)тиофен-3-карбоксилата.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 7.73 (s, 2Н), 7.12-7.06 (m, 2Н), 7.02-6.97 (m, 2Н), 3.86-3.80 (m, 2Н), 3.80 (s, 3Н), 2.01 (s, 6Н), 0.72 (t, 3Н)
МСВР (М+Н)+=456.0598
Стадия J: 5-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметилфенил)-6-(4-фторфенил)-3Н-тиено[2,3-d]пиримидин-4-он
1.1 г этил 2-амино-4-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметилфенил)-5-(4-фторфенил)тиофен-3-карбоксилата (2.35 ммоль) растворяли в 20 мл формамида и смесь перемешивали при 150°С до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Затем смесь выливали на воду и осажденный продукт собирали с помощью фильтрования с получением 5-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметилфенил)-6-(4-фторфенил)-3Н-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 12.53 (br s, 1Н), 8.18 (s, 1H), 7.23-7.16 (m, 4H), 3.84 (s, 3H), 1.96 (s, 6H)
MCBP (M+H)+=449.0289
Стадия K: 4-хлор-5-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметилфенил)-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин
700 мг 5-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметилфенил)-6-(4-фторфенил)-3H-тиено[2,3-d]пиримидин-4-она (1.56 ммоль) растворяли в 6 мл оксихлорида фосфора и смесь перемешивали при 90°С до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении, затем к сырому продукту добавляли ледяную воду и смесь подвергали действию ультразвука в течение 10 минут. Осажденный продукт собирали с помощью фильтрования с получением 4-хлор-5-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметилфенил)-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидина.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 9.02 (s, 1Н), 7.38-7.26 (m, 4Н), 3.86 (s, 3Н), 1.99 (s, 6Н)
МСВР (М+Н)+=466.9954
Стадия L: 2,6-дихлор-4-[4-хлор-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]-3,5-диметилфенол и 4-[4-бром-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]-2, 6-дихлор-3,5-диметилфенол
К перемешиваемому раствору 700 мг 4-хлор-5-(3,5-дихлор-4-метокси-2,6-диметилфенил)-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидина (1.50 ммоль) в 15 мл ДХМ при 0°С добавляли 3.0 мл трибромида бора (1 M в ДХМ) (3.0 ммоль) и смеси давали нагреться до перемешивали до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Смесь гасили насыщенным водн. раствором NH4Cl и экстрагировали с помощью ДХМ. Объединенные органические фазы сушили над Na2SO4 и концентрировали при пониженном давлении. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии, используя гептан и EtOAc в качестве элюентов с получением 2,6-дихлор-4-[4-хлор-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]-3,5-диметилфенола и 4-[4-бром-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]-2,6-дихлор-3,5-диметилфенола в виде 37:63 смеси продуктов.
1H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 10.14 (br s, 1Н), 9.01 (s, 1H), 7.40-7.23 (m, 4H), 1.95 (s, 6H) и 10.14 (br s, 1H), 8.93 (s, 1H), 7.40-7.23 (m, 4H), 1.93 (s, 6H)
MCBP (M+H)+=452.9800 и 496.9287
Стадия M: 4-хлор-5-[3,5-дихлор-2,6-диметил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин и 4-бром-5-[3,5-дихлор-2,6-диметил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин
300 мг смеси 2,6-дихлор-4-[4-хлор-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]-3,5-диметилфенола и 4-[4-бром-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-5-ил]-2,6-дихлор-3,5-диметилфенола (0.62 ммоль), 286 мг 2-(4-метилпиперазин-1-ил)этанола (1.98 ммоль) и 520 мг трифенилфосфина (1.98 ммоль) растворяли в 10 мл сухого толуола, затем добавляли 460 мг да-трет-бутил азодикарбоксилата (1.98 ммоль). Смесь перемешивали при 50°С под азотом до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Летучие компоненты упаривали при пониженном давлении и сырое промежуточное соединение очищали с помощью флэш-хроматографии, используя EtOAc и метанол в качестве элюентов с получением 4-хлор-5-[3,5-дихлор-2,6-диметил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-торфенил)тиено[2,3-d]пиримидина и 4-бром-5-[3,5-дихлор-2,6-диметил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидина в виде 35:65 смеси продуктов.
1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): 9.02 (S, 1Н), 7.40-7.22 (m, 4Н), 4.11 (t, 2Н), 2.78 (t, 2Н), 2.63-2.20 (m, 8Н), 2.17 (br s, 3Н), 1.98 (s, 6Н) и 8.94 (S, 1Н), 7.40-7.22 (m, 4Н), 4.11 (t, 2Н), 2.78 (t, 2Н), 2.63-2.20 (m, 8Н), 2.15 (br s, 3Н), 1.98 (s, 6Н)
МСВР (М+Н)+=579.0968 и 623.0455
Стадия N: Пример 270
250 мг смеси 4-хлор-5-[3,5-дихлор-2,6-диметил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидина и 4-бром-5-[3,5-дихлор-2,6-диметил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил]-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидина (0.41 ммоль), 327 мг (2R)-2-амино-3-[2-[[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси]фенил]пропановой кислоты (соединение Синтеза А4, 0.86 ммоль) и 280 мг Cs2CO3 (0.86 ммоль) растворяли в 5 мл трет-бутанола и смесь перемешивали при 70°С до тех пор, пока не наблюдали отсутствия дальнейшего превращения. Твердые вещества отфильтровывали и фильтрат концентрировали при пониженном давлении. Сырой продукт очищали с помощью препаративной хроматографии с обращенной фазой, используя 25 мМ водный раствор NH4HCO3 и MeCN с получением Примера 270. МСВР: рассчитано для C48H46N7O5FSCl2: 921.2642, найдено: 461.6398 (М+2Н)
Пример 271: N-[5-{2,6-диметил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин
Пример 272: N-[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-β-(гидроксиметил)-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенилаланин
Пример 273: N-[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-β-гидрокси-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенилаланин
Пример 274: N-[(5S a )-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-β-(2-гидроксиэтил)-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}фенилаланин
ФАРМАКОЛОГИЧЕСКОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ
ПРИМЕР А: Исследование ингибирования Mcl-1 с использованием методики поляризации Флуоресценции
Относительный потенциал связывания каждого соединения определяли с помощью поляризации флуоресценции (FP). Метод включает использование меченого флуоресцеином лиганда (флуоресцеин-βAla-Ahx-A-REIGAQLRRMADDLNAQY-OH; мол. масса 2.765), который связывается с Mcl-1 белком (при условии, что Mcl-1 соответствует UniProtKB® первичному номеру доступа: Q07820), что приводит к повышенный анизотропии, измеренной в единицах миллиполяризации (mP) с использованием ридера. Добавление соединения, которое конкурентно связывается с тем же самым сайтом в качестве лиганда, приводит к большей доли несвязанного лиганда в системе, определенной уменьшением единиц mP.
Метод 1: В ДМСО приготовляли 11-точечные серийные разведения каждого соединения и 2 мкл переносили в плоскодонный 384-луночный планшет с низкой связываемостью (конечная концентрация ДМСО 5%). Затем добавляли 38 мкл буфера (10 мМ 4-(2-гидроксиэтил)-1-пиперазинэтансульфоновая кислота [HEPES], 150 мМ NaCl, 0.05% Tween 20, рН 7.4), содержащего меченый флуоресцеином лиганд (конечная концентрация 1 нМ) и Mcl-1 белок (конечная концентрация 5 нМ).
Аналитические планшеты инкубировали в течение ~2 часов при к.т.перед тем, как измеряли FP на ридере Biomek Synergy2 (возбуждение 528 нм, испускание 640 нм, отсечение 510 нм) и рассчитывали единицы mP. Связывание возрастающих доз тестируемого соединения выражали в виде снижения mP в процентах по сравнению с окном, установленным между контролями ‘только 5% ДМСО’ и ‘100%-ное ингибирование’. Выполняли построение 11-точечных кривых зависимости доза-эффект с помощью программного обеспечения XL-Fit с использованием 4-параметрической логистической модели (сигмоидальная модель зависимости доза-эффект), и определяли ингибирующие концентрации, которые давали 50%-ное снижение mP (IC50). Полученные с использованием Метода 1 результаты представлены в Таблице 1 ниже; значения IC50 ингибирования Mcl-1, полученные с использованием Метода 1, подчеркиванием не выделены.
Метод 2: В ДМСО приготовляли 11-точечные серийные разведения каждого соединения и 2 мкл переносили в плоскодонный 384-луночный планшет с низкой связываемостью (конечная концентрация ДМСО 5%). Затем добавляли 38 мкл буфера (20 мМ Na2HPO4, 1 мМ EDTA, 50 мМ NaCl, рН 7.4), содержащего меченый флуоресцеином лиганд (конечная концентрация 10 нМ) и Mcl-1 белок (конечная концентрация 10 nM).
Аналитические планшеты инкубировали в течение ~2 часов при к.т. перед тем, как измеряли FP на ридере Biomek Synergy2 (возбуждение 528 нм, испускание 640 нм, отсечение 510 нм) и рассчитывали единицы mР. Связывание возрастающих доз тестируемого соединения выражали в виде снижения mP в процентах по сравнению с окном, установленным между контролями ‘только 5% ДМСО’ и ‘100%-ное ингибирование’ (50 мкМ немеченый лиганд). Выполняли построение 11-точечных кривых зависимости доза-эффект с помощью программного обеспечения XL-Fit с использованием 4-параметрической логистической модели (сигмоидальная модель зависимости доза-эффект), и определяли ингибирующие концентрации, которые давали 50%-ное снижение mP (IC50). Полученные с использованием Метода 2 результаты представлены в Таблице 1 ниже; значения IC50 ингибирования Mcl-1. полученные с использованием Метода 2. выделены подчеркиванием.
Результаты показывают, что соединения изобретения ингибируют взаимодействие между Mcl-1 белком и флуоресцентным пептидом, описанным выше.
ПРИМЕР В: In vitro цитотоксичность
Исследования цитотоксичности осуществляли на опухолевой линии Н929 множественной миеломы.
Клетки распределяли на микропланшетах и подвергали действию тестируемых соединений в течение 48 часов. Жизнеспособность клеток затем определяли количественно с помощью колориметрического анализа, микрокультурального исследования на основе тетразолия (Cancer Res., 1987, 47, 939-942).
Результаты выражены в значениях IC50 (концентрация соединения, которая ингибирует жизнеспособность клеток на 50%) и представлены в Таблице 1 ниже.
Результаты показывают, что соединения изобретения являются цитотоксическими.
Таблица 1: значения IC50 ингибирования Mcl-1 (исследование с использованием поляризации флуоресценции) и цитотоксичности для клеток Н929
Примечание: значения IC50 ингибирования Mcl-1, полученные с использованием Метода 2, выделены подчеркиванием.
\
НО: не определено
В случае частичных ингибиторов, для данной концентрации тестируемого соединения указано процентное значение ингибирования поляризации флуоресценции. Таким образом, 45.1% @10 мкМ означает, что 45.1%-ное ингибирование поляризации флуоресценции наблюдается при концентрации тестируемого соединения, равной 10 мкМ.
ПРИМЕР С: Количественное in vivo определение расщепленной Формы PARP
Способность соединений изобретения индуцировать апоптоз оценивали путем измерения уровней расщепленной PARP на ксенотрансплантатной модели множественной миеломы с использованием клеток АМО-1.
1.107 клеток АМО-1 пересаживали подкожно иммуносупрессивным мышам (штамм SCID). Через 12-14 дней после пересадки, животных лечили внутривенным или пероральным путем различными соединениями. После лечения, опухолевые массы извлекали и лизировали, и расщепленную форму PARP в лизатах опухолей определяли количественно.
Количественную оценку проводили с использованием исследования "Meso Scale Discovery (MSD) ELISA platform", которое предназначено для специфического анализа на расщепленную форму PARP. Оценку выражали в виде фактора активации, который равняется соотношению между количеством расщепленной PARP у получающих лечение мышей и количеством расщепленной PARP у контрольных мышей.
Результаты (представленные в Таблице 2 ниже) показывают, что соединения изобретения способны in vivo индуцировать апоптоз в опухолевых клетках АМО-1.
ПРИМЕР D: Противоопухолевая активность in vivo
Противоопухолевую активность соединений изобретения оценивали на ксенотрансплантатной модели множественной миеломы с использованием клеток АМО-1.
1×107 клеток АМО-1 пересаживали подкожно иммуносупрессивным мышам (штамм SCID).
Через 6-8 дней после пересадки, когда опухолевая масса достигла приблизительно 150 мм3, мышей лечили различными соединениями согласно ежедневного плана (лечение в течение 5 дней). Опухолевую массу измеряли два раза в неделю с самого начала лечения.
Соединения изобретения обладают противоопухолевой активностью (регрессия опухоли) в модели АМО-1 множественной миеломы со значением ΔТ/С (квалификационный параметр активности продукта, который рассчитывают путем вычитания среднего объема опухоли в последний день лечения из среднего объема опухоли в первый день лечения и деления на объем опухоли контрольной группы, не получающей лечение, в последний день лечения животных, его получающих) в диапазоне от -1.5 до -24.5%. Полученные результаты показывают, что соединения изобретения индуцируют значительную регрессию опухоли в период лечения.
Пример Е: Фармацевтическая композиция: Таблетки
| Соединение, выбранное из Примеров 1-274, из расчета | |
| на 1000 таблеток, содержащих его в дозировке 5 мл | 5 г |
| Пшеничный крахмал | 20 г |
| Маисовый крахмал | 20 г |
| Лактоза | 30 г |
| Стеарат магния | 2 г |
| Силикагель | 1 г |
| Гидроксипропилцеллюлоза | 2 г |
Claims (154)
1. Соединения формулы (I):
где:
А представляет собой группу 
в которой 1 означает место присоединения к группе -NH- и 2 означает место присоединения к ароматическому кольцу,
Е представляет собой циклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу,
X представляет собой атом азота или группу C-R4,
Y представляет собой атом азота или группу C-R3,
R1 представляет собой атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или цианогруппу,
R2, R3, R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена, линейную (С1-С6)алкильную группу, гидроксигруппу, линейную (С1-С6)алкоксигруппу, -O-алкил(C1-C6)-NR9R9', -O-алкил(С1-С6)-R10,
или заместители пары (R1, R2) вместе с атомами углерода, несущими их, образуют ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать от 1 до 2 гетероатомов, выбранных из азота, при этом следует понимать, что полученное в результате кольцо может быть замещено 1-2 группами, выбранными из галогена, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила или -алкил(C0-C6)-NR9R9',
R6 представляет собой атом водорода, атом галогена, линейную (C1-С6)алкильную группу, линейную (С1-С6)полигалогеналкильную группу, гидроксигруппу, линейную (С1-С6)алкоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, -алкил(C0-C6)-NR9R9', -алкил(С0-С6)-Су1, -O-алкил(C1-C6)-R10, -C(O)-OR9, -С(О)-NR9R9',
R7 представляет собой атом водорода, линейную (С1-С8)алкильную группу, группу -CHRaRb, или группу гетероарилалкил(С1-С6),
R8 представляет собой линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную (С2-С6)алкинильную группу, -Су2, атом галогена или -С(О)-R11,
R9 и R9' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
или заместители пары (R9, R9') вместе с атомом азота, несущим их, образуют ароматическое или неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота 1 гетероатом, выбранный из кислорода и азота, при этом следует понимать, что данный азот может быть замещен группой, представляющей собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
R10 представляет собой -Су3, -Су3-алкил(С0-С6)-Су4, -C(O)-NR9R9', -NR9R9', -OR9, или -C(O)-OR9,
R11 представляет собой незамещенную линейную (С1-С6)алкильную группу,
R12 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу или гидрокси(С1-С6)алкильную группу,
Ra представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
Rb представляет собой группу -O-C(O)-O-Rc или группу -О-С(O)-NRcRc',
Rc и Rc' независимо друг от друга представляют собой атом водорода, линейную или разветвленную (С1-С8)алкильную группу, циклоалкильную группу, (С1-С6)алкокси(С1-С6)алкильную группу, (C1-С6)алкоксикарбонил(С1-С6)алкильную группу,
Cy1, Су2, Су3 и Су4 независимо друг от друга представляют собой циклоалкильную группу, гетероциклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу,
n означает целое число, равное 0, 1 или 2,
при этом следует понимать, что:
- "арил" означает фенильную, нафтильную, бифенильную группу,
- "гетероарил" означает любую моно- или бициклическую группу, состоящую из 5-10 кольцевых членов, содержащую по меньшей мере один ароматический фрагмент и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода, серы и азота,
- "циклоалкил" означает любую моноциклическую неароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов,
- "гетероциклоалкил" означает любую моно- или бициклическую неароматическую карбоциклическую группу, содержащую от 3 до 10 кольцевых членов и содержащую от 1 до 3 гетероатомов, выбранных из кислорода и азота, которая может включать конденсированные, мостиковые или спиро-кольцевые системы,
причем арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, определенные таким образом, и алкильные, алкоксигруппы могут быть замещены 1-4 группами, выбранными из необязательно замещенного линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, необязательно замещенного линейного (С1-С6)алкокси, гидрокси, -C(O)-OR', -NR'R'', -О-P(O)(OR')2, галогена,
при этом следует понимать, что R' и R'' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или незамещенную линейную (C1-С6)алкильную группу,
их энантиомеры, диастереоизомеры и атропоизомеры.
2. Соединение формулы (I) по п. 1, где:
R1 представляет собой атом галогена, линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
R2 представляет собой атом галогена, линейную (С1-С6)алкильную группу, гидроксигруппу, линейную (С1-С6)алкоксигруппу,
или заместители пары (R1, R2) вместе с атомами углерода, несущими их, образуют ароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать от 1 до 2 атомов азота, при этом следует понимать, что полученное в результате кольцо может быть замещено 1-2 группами, выбранными из галогена, линейного или разветвленного (С1-С6)алкила или -алкил(C0-C6)-NR9R9',
R3 представляет собой атом водорода, атом галогена, линейную (C1-С6)алкильную группу, гидроксигруппу, линейную (С1-С6)алкоксигруппу или -O-алкил(C1-C6)-NR9R9',
R4 и R5 независимо друг от друга представляют собой атом водорода, атом галогена, линейную (С1-С6)алкильную группу, гидроксигруппу, линейную (С1-С6)алкоксигруппу,
R6 представляет собой атом водорода, атом галогена, линейную (C1-С6)алкильную группу, линейную (С1-С6)полигалогеналкильную группу, гидроксигруппу, линейную (С1-С6)алкоксигруппу, цианогруппу, нитрогруппу, -алкил(C0-C6)-NR9R9', -алкил(С0-С6)-Су1, -O-алкил(С1-С6)-R10 или -C(O)-NR9R9',
R7 представляет собой атом водорода, линейную (С1-С8)алкильную группу, группу -CHRaRb или группу гетероарилалкил(С1-С6),
R8 представляет собой линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу, линейную или разветвленную (С2-С6)алкенильную группу, линейную (С2-С6)алкинильную группу, -Су2, атом галогена или -С(О)-R11,
R9 и R9' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
или заместители пары (R9, R9') вместе с атомом азота, несущим их, образуют неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота 1 гетероатом, выбранный из кислорода и азота, при этом следует понимать, что данный азот может быть замещен группой, представляющей собой линейную или разветвленную (C1-С6)алкильную группу,
R10 представляет собой -Су3 или -Су3-алкил(С0-С6)-Су4,
R11 представляет собой незамещенную линейную (С1-С6)алкильную группу,
причем арильные, гетероарильные, циклоалкильные и гетероциклоалкильные группы, определенные таким образом, и алкильные, алкоксигруппы могут быть замещены 1-4 группами, выбранными из необязательно замещенного линейного или разветвленного (С1-С6)алкила, незамещенного линейного (С1-С6)алкокси, гидрокси, -C(O)-OR', -NR'R'', -O-P(O)(OR')2, галогена,
при этом следует понимать, что R' и R'' независимо друг от друга представляют собой атом водорода или незамещенную линейную (C1-С6)алкильную группу.
3. Соединения по п. 1, где n означает целое число, равное 1.
4. Соединения по п. 1, где по меньшей мере одна группа, выбранная из R2, R3, R4 и R5, не представляет собой атом водорода.
5. Соединения по п. 1, где R12 представляет собой атом водорода.
6. Соединения по п. 1, где R1 представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу или атом галогена.
7. Соединения по п. 1, где R2 представляет собой линейную (C1-С6)алкокси группу, гидроксигруппу или атом галогена.
8. Соединения по п. 1, где X представляет собой группу C-R4.
9. Соединения по п.1, где Y представляет собой группу C-R3.
10. Соединения по п. 1, где R4 и R5 представляют собой атом водорода.
11. Соединение по п. 1, где заместители пары (R1, R5) являются одинаковыми и заместители пары (R2, R4) являются одинаковыми.
12. Соединения по п. 1, где:
где R1, R2, R9 и R9' являются такими, как определено в п. 1.
13. Соединения по п. 1, где:
где R9 и R9' являются такими, как определено в п. 1.
14. Соединения по п. 1, где Е представляет собой фенильную группу, пиридин-2-ильную группу, циклогексильную группу, пиразол-1-ильную группу, циклопентильную группу, индол-4-ильную группу, циклопропильную группу, пиридин-3-ильную группу, индол-3-ильную группу, нафт-1-ильную группу, имидазол-4-ильную группу или пиридин-4-ильную группу.
15. Соединения по п. 1, которые являются соединениями формулы (I-b):
где R1, R2, R5, R6, R7, R12, X, Y, А и n являются такими, как определено для формулы (I).
16. Соединения по п. 1, где R6 представляет собой атом водорода; атом фтора; атом хлора; атом брома; метильную группу; трифторметильную группу; гидроксигруппу; метоксигруппу; линейную (С1-С6)алкоксигруппу, замещенную атомами галогена, или группу -NR'R''; цианогруппу; нитрогруппу; аминометильную группу; бензильную группу; -O-алкил(С1-С6)-R10; -С(О)-NR9R9'.
17. Соединения по п. 1, где R7 представляет собой атом водорода, линейную (С1-С6)алкильную группу, группу -CHRaRb или группу гетероарилалкил(С1-С6).
18. Соединения по п. 1, где R8 представляет собой линейную (С2-С6)алкинильную группу, арильную группу или гетероарильную группу.
19. Соединения по п. 1, где R9 и R9' независимо друг от друга представляют собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, или заместители пары (R9, R9') вместе с атомом азота, несущим их, образуют неароматическое кольцо, состоящее из 5-7 кольцевых членов, которое может содержать в дополнение к атому азота 1 гетероатом, выбранный из кислорода и азота, при этом следует понимать, что данный азот может быть замещен линейной или разветвленной (С1-С6)алкильной группой.
20. Соединения по п. 1, где R10 представляет собой -Су3 или -Су3-алкил(С0-С6)-Су4.
21. Соединения по п. 20, где Су3 представляет собой циклоалкильную группу, арильную группу или гетероарильную группу.
22. Соединения по п. 20, где Су4 представляет собой фенильную группу или морфолинильную группу.
23. Соединения по п. 20, где
где р означает целое число, равное 0 или 1, и R15 представляет собой атом водорода, гидроксигруппу, необязательно замещенную линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу, необязательно замещенную линейную (С1-С6)алкоксигруппу, группу -O-P(O)(OR')2, атом галогена,
при этом следует понимать, что R' представляет собой атом водорода или линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу.
24. Соединения по п. 1, которые представляют собой
-N-[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d)пиримидин-4-ил]-2-[(1-метил-1H-пиразол-5-ил)метокси]-D-фенилаланин,
-N-[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-[(2-этоксипиримидин-4-ил)метокси]-D-фенилаланин,
-N-[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин,
-N-[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(фуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-метокси-D-фенилаланин,
-N-[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-метокси-D-фенилаланин,
-N-[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(2,2,2-трифторэтокси)-D-фенилаланин,
-N-[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-(пиридин-2-илметокси)-D-фенилаланин,
-N-[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-[(1-метил-1H-пиразол-5-ил)метокси]-D-фенилаланин,
-N-[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-[(1-этил-1H-пиразол-5-ил)метокси]-1)-фенилаланин,
-N-[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-[(2-этоксипиримидин-4-ил)метокси]-D-фенилаланин,
-2-[(1-бутил-1H-пиразол-5-ил)метокси]-N-[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин,
-N-[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин,
-N-[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(5-фторфуран-2-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин,
-N-[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-метокси-D-фенилаланин,
-2-[(1-трет-бутил-1H-пиразол-5-ил)метокси]-N-[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-D-фенилаланин,
-N-[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксиэтил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин,
-N-[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}-D-фенилаланин,
-N-[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин,
-N-[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин,
-N-[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин,
-N-[(5Sa)-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[1-(2,2,2-трифторэтил)-1H-пиразол-5-ил]метокси}-D-фенилаланин,
-N-[(5Sa)-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(морфолин-4-ил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин,
-N-[(5Sa)-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2,2,2-трифторэтокси)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин,
-N-[(5Sa)-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин,
-N-[(5Sa)-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-({2-[2-(2-метоксиэтокси)фенил]пиримидин-4-ил}метокси)-D-фенилаланин;
- этил N-[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланинат;
- этил N-[(5Sa)-5-{3-хлор-2-метил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланинат;
- этил N-[(5Sa)-5-{3-хлор-4-[2-(диметиламино)этокси]-2-метилфенил}-6-(проп-1-ин-1-ил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланинат;
-N-[5-{3,5-дихлор-2,6-диметил-4-[2-(4-метилпиперазин-1-ил)этокси]фенил}-6-(4-фторфенил)тиено[2,3-d]пиримидин-4-ил]-2-{[2-(2-метоксифенил)пиримидин-4-ил]метокси}-D-фенилаланин.
25. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, отличающийся тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (II-а):
где Z представляет собой бром или йод и А является таким, как определено для формулы (I), в которой 1 означает место присоединения к атому хлора и 2 означает место присоединения к группе Z,
причем соединение формулы (II-а) подвергают сочетанию с соединением формулы (III):
где R6, R12, Е и n являются такими, как определено для формулы (I), и Alk представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
с получением соединения формулы (IV):
где R6, R12, A, E и n являются такими, как определено для формулы (I), и Z и Alk являются такими, как определено выше,
соединение формулы (IV) далее подвергают сочетанию с соединением формулы (V):
где R1, R2, R5, X и Y являются такими, как определено для формулы (I), и RB1 и RB2 представляют собой атом водорода, или RB1 и RB2 вместе с атомами кислорода, несущими их, образуют необязательно метилированное кольцо,
с получением соединения формулы (VI):
где R1, R2, R5, R6, R12, X, Y, А, Е и n являются такими, как определено для формулы (I), и Alk является таким, как определено выше,
Alk-O-C(O)- сложноэфирную группу соединения формулы (VI) гидролизуют с получением карбоновой кислоты, которую необязательно можно подвергнуть реакции со спиртом формулы R7'-OH или хлорированным соединением формулы R7'-Cl, где R7' представляет собой линейную (C1-С8)алкильную группу, группу -CHRaRb, или группу гетероарилалкил(С1-С6), Ra и Rb являются такими, как определено для формулы (I),
с получением соединения формулы (I).
26. Способ получения соединения формулы (I) по п. 1, отличающийся тем, что в качестве исходного вещества применяют соединение формулы (II-b):
где А является такими, как определено для формулы (I), в которой 1 означает место присоединения к атому хлора и 2 означает место присоединения к атому йода,
причем соединение формулы (II-b) подвергают сочетанию с соединением формулы (V):
где R1, R2, R5, X и Y являются такими, как определено для формулы (I), и RB1 и RB2 представляют собой атом водорода, или RB1 и RB2 вместе с атомами кислорода, несущими их, образуют необязательно метилированное кольцо,
с получением соединения формулы (VII):
где R1, R2, R5, А, X и Y являются такими, как определено для формулы (I),
причем соединение формулы (VII) далее подвергают сочетанию с соединением формулы (III):
где R6, R12, E и n являются такими, как определено для формулы (I), и Alk представляет собой линейную или разветвленную (С1-С6)алкильную группу,
с получением соединения формулы (VI):
где R1, R2, R5, R6, R12, X, Y, А, Е и n являются такими, как определено для формулы (I), и Alk является таким, как определено выше,
Alk-O-C(O)- сложноэфирную группу соединения формулы (VI) гидролизуют с получением карбоновой кислоты, которую необязательно можно подвергнуть реакции со спиртом формулы R7'-OH или хлорированным соединением формулы R7'-Cl, где R7' представляет собой линейную (C1-С8)алкильную группу, группу -CHRaRb, или группу гетероарилалкил(С1-С6), Ra и Rb являются такими, как определено для формулы (I),
с получением соединения формулы (I).
27. Фармацевтическая композиция, ингибирующая Mcl-1, содержащая соединение формулы (I) по любому из пп. 1-24 в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
28. Применение фармацевтической композиции по п. 27 в качестве проапоптотических средств.
29. Применение фармацевтической композиции по п. 27 для лечения злокачественных новообразований и аутоиммунных заболеваний, и заболеваний иммунной системы.
30. Применение фармацевтической композиции по п. 29 для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острых миелоидных лейкозов, лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легкого.
31. Применение фармацевтической композиции по п. 27 для изготовления лекарственных средств для применения в качестве проапоптотических средств.
32. Применение фармацевтической композиции по п. 27 для изготовления лекарственных средств для применения для лечения злокачественных новообразований и аутоиммунных заболеваний, и заболеваний иммунной системы.
33. Применение фармацевтической композиции по п. 27 для изготовления лекарственных средств для применения для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острых миелоидных лейкозов, лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легкого.
34. Применение соединения формулы (I) по любому из пп. 1-24 для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острых миелоидных лейкозов, лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легкого.
35. Применение соединения формулы (I) по любому из пп. 1-24 для изготовления лекарственных средств для применения для лечения рака мочевого пузыря, головного мозга, молочной железы и матки, хронических лимфоидных лейкозов, рака ободочной кишки, пищевода и печени, лимфобластных лейкозов, острых миелоидных лейкозов, лимфом, меланом, злокачественных заболеваний крови, миелом, рака яичников, немелкоклеточного рака легкого, рака предстательной железы, рака поджелудочной железы и мелкоклеточного рака легкого.
36. Комбинация, ингибирующая Mcl-1 соединения формулы (I) по любому из пп. 1-24 с противоопухолевым средством, выбранным из генотоксичных средств, митотических ядов, антиметаболитов, ингибиторов протеасом, ингибиторов киназ и антител.
37. Фармацевтическая композиция, ингибирующая Mcl-1, содержащая комбинацию по п. 36 в комбинации с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми наполнителями.
38. Применение комбинации по п. 36 для лечения злокачественных новообразований.
39. Применение комбинации по п. 36 для изготовления лекарственных средств для применения для лечения злокачественных новообразований.
40. Применение соединения формулы (I) по любому из пп. 1-24 для лечения злокачественных новообразований, требующих проведения радиотерапии.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1555747A FR3037956B1 (fr) | 2015-06-23 | 2015-06-23 | Nouveaux derives d'acide amine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR1555747 | 2015-06-23 | ||
| PCT/EP2016/064436 WO2016207226A1 (en) | 2015-06-23 | 2016-06-22 | New aminoacid derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2018102372A RU2018102372A (ru) | 2019-07-23 |
| RU2018102372A3 RU2018102372A3 (ru) | 2019-11-06 |
| RU2747673C2 true RU2747673C2 (ru) | 2021-05-12 |
Family
ID=54260901
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2018102372A RU2747673C2 (ru) | 2015-06-23 | 2016-06-22 | Новые аминокислотные производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их |
Country Status (42)
Families Citing this family (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR3037958B1 (fr) * | 2015-06-23 | 2019-01-25 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives d'hydroxy-acide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3037959B1 (fr) * | 2015-06-23 | 2017-08-04 | Servier Lab | Nouveaux derives bicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3037957B1 (fr) * | 2015-06-23 | 2019-01-25 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives d'hydroxyester, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| WO2018015526A1 (en) | 2016-07-22 | 2018-01-25 | Les Laboratoires Servier | Combination of a bcl-2 inhibitor and a mcl-1 inhibitor, uses and pharmaceutical compositions thereof |
| UY37560A (es) | 2017-01-06 | 2018-07-31 | Servier Lab | Combinación de un inhibidor de mcl-1 y un compuesto taxano, usos y composiciones farmacéuticas de ésta |
| CA3049095C (en) * | 2017-01-06 | 2022-01-25 | Les Laboratoires Servier | Combination of a mcl-1 inhibitor and a taxane compound, uses and pharmaceutical compositions thereof |
| JP7186731B2 (ja) | 2017-06-22 | 2022-12-09 | レ ラボラトワール セルヴィエ | 血液ガンのためのｍｃｌ－１阻害剤と標準治療処置との組み合わせ、その使用及び医薬組成物 |
| CA3073113A1 (en) * | 2017-08-15 | 2019-02-21 | Abbvie Inc. | Macrocyclic mcl-1 inhibitors and methods of use |
| EP3652184A4 (en) | 2017-08-15 | 2020-05-20 | AbbVie Inc. | MACROCYCLIC INHIBITORS OF MCL-1 AND METHODS OF USE |
| CN110964034B (zh) * | 2018-09-29 | 2022-04-12 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 嘧啶并噻吩类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| AR116635A1 (es) * | 2018-10-15 | 2021-05-26 | Servier Lab | Proceso para la síntesis de derivados de piperazinil-etoxi-bromofenilo y su aplicación en la producción de compuestos que los contienen |
| TWI849001B (zh) | 2018-11-14 | 2024-07-21 | 法商施維雅藥廠 | Mcl-1抑制劑及米哚妥林(midostaurin)之組合，其用途及醫藥組合物 |
| CN111187277B (zh) * | 2018-11-14 | 2022-04-12 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 噻吩并嘧啶类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用 |
| US20230092679A1 (en) | 2019-05-20 | 2023-03-23 | Novartis Ag | Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use |
| AR119156A1 (es) | 2019-06-17 | 2021-11-24 | Servier Lab | Combinación de un inhibidor de mcl-1 y un tratamiento estándar de atención médica para cáncer de mama, usos y composiciones farmacéuticas de la misma |
| CN112457308B (zh) | 2019-09-09 | 2024-01-02 | 上海长森药业有限公司 | 新型三环芳香杂环化合物，及其制备方法、药物组合物和应用 |
| US20240042051A1 (en) | 2020-11-24 | 2024-02-08 | Francesca Rocchetti | Mcl-1 inhibitor antibody-drug conjugates and methods of use |
| EP4351564A1 (en) | 2021-06-11 | 2024-04-17 | Gilead Sciences, Inc. | Combination mcl-1 inhibitors with anti-cancer agents |
| WO2022261310A1 (en) | 2021-06-11 | 2022-12-15 | Gilead Sciences, Inc. | Combination mcl-1 inhibitors with anti-body drug conjugates |
| WO2023225359A1 (en) | 2022-05-20 | 2023-11-23 | Novartis Ag | Antibody-drug conjugates of antineoplastic compounds and methods of use thereof |
| WO2025111450A1 (en) | 2023-11-22 | 2025-05-30 | Les Laboratoires Servier | Anti-cd74 antibody-drug conjugates and methods of use thereof |
| WO2025111431A1 (en) | 2023-11-22 | 2025-05-30 | Les Laboratoires Servier | Anti-cd7 antibody-drug conjugates and methods of use thereof |
| WO2025126157A1 (en) | 2023-12-15 | 2025-06-19 | Advesya | Anti-il-1rap binding domains and antibody-drug conjugates thereof |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2003117478A (ru) * | 2000-11-25 | 2004-11-27 | Мерк Патент ГмбХ (DE) | Применение тиенопиримидинов |
| WO2013072694A1 (en) * | 2011-11-15 | 2013-05-23 | Xention Limited | Thieno- and furo - pyrimidines and pyridines, useful as potassium channel inhibitors |
| WO2013110890A1 (fr) * | 2012-01-24 | 2013-08-01 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| CN102464667B (zh) * | 2010-11-03 | 2014-06-04 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类五元杂环并嘧啶类化合物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL96531A (en) * | 1989-12-11 | 1995-08-31 | Univ Princeton | History of Acid N- (Diomeric-H1-Pyrolo] D-2,3 [Pyrimidine-3-Ilacyl (-glutamic, preparation and pharmaceutical preparations containing them) |
| US20070213305A1 (en) * | 2005-11-02 | 2007-09-13 | Cytovia, Inc. | N-alkyl-N-aryl-thienopyrimidin-4-amines and analogs as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
| ES2616255T3 (es) * | 2008-04-30 | 2017-06-12 | National Health Research Institutes | Compuestos de pirimidina bicíclicos condensados como inhibidores de las aurora cinasas |
| WO2012044993A1 (en) * | 2010-09-30 | 2012-04-05 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating or preventing neurodegenerative diseases or disorders |
| EP2655377B1 (en) * | 2010-12-20 | 2016-03-30 | Glenmark Pharmaceuticals S.A. | 2-amino-4-arylthiazole compounds as trpa1 antagonists |
| EP2922858A4 (en) * | 2012-11-20 | 2016-06-15 | Univ Mcgill | THIENOPYRIMIDININHIBITORS OF FARNESYL AND / OR GERANYL GERANYL PYROPHOSPHATE SYNTHASE |
| FR3015483B1 (fr) * | 2013-12-23 | 2016-01-01 | Servier Lab | Nouveaux derives de thienopyrimidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3037958B1 (fr) * | 2015-06-23 | 2019-01-25 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives d'hydroxy-acide, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3037957B1 (fr) * | 2015-06-23 | 2019-01-25 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives d'hydroxyester, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3037959B1 (fr) * | 2015-06-23 | 2017-08-04 | Servier Lab | Nouveaux derives bicycliques, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR3046792B1 (fr) * | 2016-01-19 | 2018-02-02 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives d'ammonium, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
-
2015
- 2015-06-23 FR FR1555747A patent/FR3037956B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2016
- 2016-06-16 UY UY0001036733A patent/UY36733A/es unknown
- 2016-06-22 US US15/737,783 patent/US10457687B2/en active Active
- 2016-06-22 JP JP2017566280A patent/JP6741698B2/ja active Active
- 2016-06-22 CN CN201680039612.9A patent/CN107709334B/zh active Active
- 2016-06-22 EP EP16731158.8A patent/EP3313850B1/en active Active
- 2016-06-22 JO JOP/2016/0126A patent/JO3430B1/ar active
- 2016-06-22 AU AU2016282837A patent/AU2016282837B2/en active Active
- 2016-06-22 WO PCT/EP2016/064436 patent/WO2016207226A1/en not_active Ceased
- 2016-06-22 PL PL16731158T patent/PL3313850T3/pl unknown
- 2016-06-22 CA CA2990089A patent/CA2990089C/en active Active
- 2016-06-22 KR KR1020187002016A patent/KR102620905B1/ko active Active
- 2016-06-22 GE GEAP201614679A patent/GEP20207075B/en unknown
- 2016-06-22 CR CR20170590A patent/CR20170590A/es unknown
- 2016-06-22 ES ES16731158T patent/ES2703997T3/es active Active
- 2016-06-22 MA MA42232A patent/MA42232B1/fr unknown
- 2016-06-22 PE PE2017002702A patent/PE20190111A1/es unknown
- 2016-06-22 MX MX2017016996A patent/MX368845B/es active IP Right Grant
- 2016-06-22 MD MDE20180440T patent/MD3313850T2/ro unknown
- 2016-06-22 RU RU2018102372A patent/RU2747673C2/ru active
- 2016-06-22 PT PT16731158T patent/PT3313850T/pt unknown
- 2016-06-22 MY MYPI2017704883A patent/MY189472A/en unknown
- 2016-06-22 CU CUP2017000164A patent/CU20170164A7/xx unknown
- 2016-06-22 DK DK16731158.8T patent/DK3313850T3/en active
- 2016-06-22 SI SI201630123T patent/SI3313850T1/sl unknown
- 2016-06-22 EA EA201890123A patent/EA034587B1/ru unknown
- 2016-06-22 CR CR20170571A patent/CR20170571A/es unknown
- 2016-06-22 HK HK18109702.0A patent/HK1250234A1/zh unknown
- 2016-06-22 TN TNP/2017/000521A patent/TN2017000521A1/en unknown
- 2016-06-22 HK HK18111502.8A patent/HK1252113B/en unknown
- 2016-06-22 HR HRP20181806TT patent/HRP20181806T1/hr unknown
- 2016-06-22 TW TW105119598A patent/TWI631124B/zh active
- 2016-06-22 RS RS20181327A patent/RS57961B1/sr unknown
- 2016-06-22 UA UAA201800620A patent/UA123267C2/uk unknown
- 2016-06-22 LT LTEP16731158.8T patent/LT3313850T/lt unknown
- 2016-06-23 AR ARP160101879A patent/AR105101A1/es active IP Right Grant
-
2017
- 2017-12-07 IL IL256191A patent/IL256191B/en active IP Right Grant
- 2017-12-11 CL CL2017003163A patent/CL2017003163A1/es unknown
- 2017-12-11 PH PH12017502266A patent/PH12017502266B1/en unknown
- 2017-12-12 SV SV2017005588A patent/SV2017005588A/es unknown
- 2017-12-13 CO CONC2017/0012830A patent/CO2017012830A2/es unknown
- 2017-12-14 EC ECIEPI201782546A patent/ECSP17082546A/es unknown
- 2017-12-21 SA SA517390583A patent/SA517390583B1/ar unknown
-
2018
- 2018-12-10 CY CY181101321T patent/CY1120991T1/el unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2003117478A (ru) * | 2000-11-25 | 2004-11-27 | Мерк Патент ГмбХ (DE) | Применение тиенопиримидинов |
| CN102464667B (zh) * | 2010-11-03 | 2014-06-04 | 中国科学院上海药物研究所 | 一类五元杂环并嘧啶类化合物及其制备方法和用途 |
| WO2013072694A1 (en) * | 2011-11-15 | 2013-05-23 | Xention Limited | Thieno- and furo - pyrimidines and pyridines, useful as potassium channel inhibitors |
| WO2013110890A1 (fr) * | 2012-01-24 | 2013-08-01 | Les Laboratoires Servier | Nouveaux derives d'indolizine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2747673C2 (ru) | Новые аминокислотные производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
| US10618909B2 (en) | Bicyclic derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| RU2734418C2 (ru) | Новые гидроксисложноэфирные производные, способ их получения и фармацевтические композиции, содержащие их | |
| BR112017027645B1 (pt) | Derivados de aminoácido, processo para sua preparação,composições farmacêuticas contendoos, combinação e uso dos mesmos | |
| OA18890A (en) | New aminoacid derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| HK1254657B (en) | New hydroxyester derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them |