RU2747400C2 - СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОНОЗАЩИЩЕННЫХ α,ω-ДИАМИНОАЛКАНОВ - Google Patents
СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОНОЗАЩИЩЕННЫХ α,ω-ДИАМИНОАЛКАНОВ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2747400C2 RU2747400C2 RU2019118296A RU2019118296A RU2747400C2 RU 2747400 C2 RU2747400 C2 RU 2747400C2 RU 2019118296 A RU2019118296 A RU 2019118296A RU 2019118296 A RU2019118296 A RU 2019118296A RU 2747400 C2 RU2747400 C2 RU 2747400C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- acid
- optionally substituted
- antibody
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 70
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 97
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 31
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 31
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000000611 antibody drug conjugate Substances 0.000 claims abstract description 18
- 229940049595 antibody-drug conjugate Drugs 0.000 claims abstract description 18
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 18
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 18
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims abstract description 14
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 10
- 125000006647 (C3-C15) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 7
- -1 N -hydroxypiperidinyl Chemical group 0.000 claims description 47
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 25
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 claims description 19
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 claims description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 claims description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005587 carbonate group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 6
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 6
- MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N boron;methylsulfanylmethane Chemical compound [B].CSC MCQRPQCQMGVWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 claims description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 claims description 5
- XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M n-tert-butylcarbamate Chemical compound CC(C)(C)NC([O-])=O XBXCNNQPRYLIDE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 5
- AXTXAVIVKGDCLE-UHFFFAOYSA-N (1,1-dibromo-2-methylpropan-2-yl) carbamate Chemical compound BrC(Br)C(C)(C)OC(N)=O AXTXAVIVKGDCLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- FJANNOJSTOGZHK-UHFFFAOYSA-N 1-adamantyl carbamate Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(OC(=O)N)C3 FJANNOJSTOGZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 4
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910006074 SO2NH2 Inorganic materials 0.000 claims description 3
- UBWBOQCGFPIHOF-UHFFFAOYSA-N [2-[(2-nitrophenyl)disulfanyl]-1-phenylethyl]carbamic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(NC(=O)O)CSSC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O UBWBOQCGFPIHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DQEFBVRIBYYPLE-UHFFFAOYSA-N anthracen-9-ylmethyl carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N)=C(C=CC=C3)C3=CC2=C1 DQEFBVRIBYYPLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N boron;oxolane Chemical group [B].C1CCOC1 UWTDFICHZKXYAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 claims description 3
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 claims description 3
- XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O phosphonium Chemical compound [PH4+] XYFCBTPGUUZFHI-UHFFFAOYSA-O 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- HVLVVLDGZLLRBJ-UHFFFAOYSA-N (4-methoxyphenyl)methylcarbamic acid Chemical compound COC1=CC=C(CNC(O)=O)C=C1 HVLVVLDGZLLRBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XSXGGUVGOHDUPF-UHFFFAOYSA-N [4-(carbamoyloxymethyl)phenyl]boronic acid Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=C(B(O)O)C=C1 XSXGGUVGOHDUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000003158 alcohol group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- YTFJQDNGSQJFNA-UHFFFAOYSA-N benzyl dihydrogen phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OCC1=CC=CC=C1 YTFJQDNGSQJFNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 claims description 2
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SJUAOCARXAKPKI-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazol-5-ylmethylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NCC1=CC=C2ON=CC2=C1 SJUAOCARXAKPKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N borane Chemical group [10BH3] UORVGPXVDQYIDP-BJUDXGSMSA-N 0.000 claims 1
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical group OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 8
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 8
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 8
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 8
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 7
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 5
- 125000006241 alcohol protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 5
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 9-borabicyclo(3.3.1)nonane Chemical compound C1CCC2CCCC1B2 FEJUGLKDZJDVFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N methoxy(methoxymethoxy)methane Chemical compound COCOCOC NSPJNIDYTSSIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 4
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 4
- WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N triethyl(triethylsilyloxy)silane Chemical compound CC[Si](CC)(CC)O[Si](CC)(CC)CC WILBTFWIBAOWLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PPJVXZVTPWQOQS-UHFFFAOYSA-N 1-ethoxy-1-(1-ethoxyethoxy)ethane Chemical compound CCOC(C)OC(C)OCC PPJVXZVTPWQOQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde dimethyl acetal Natural products COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 229960001701 chloroform Drugs 0.000 description 3
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 3
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 3
- DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N heptamethylene Natural products C1CCCCCC1 DMEGYFMYUHOHGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000026 trimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([*])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- AGGWFDNPHKLBBV-YUMQZZPRSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-5-(carbamoylamino)pentanoic acid Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=O AGGWFDNPHKLBBV-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl) carbonochloridate Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OC(Cl)=O)C=C1 NXLNNXIXOYSCMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YERHJBPPDGHCRJ-UHFFFAOYSA-N 1-[4-(1-oxoprop-2-enyl)-1-piperazinyl]-2-propen-1-one Chemical compound C=CC(=O)N1CCN(C(=O)C=C)CC1 YERHJBPPDGHCRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URUJZHZLCCIILC-UHFFFAOYSA-N 1-chloro-4-(4-chlorophenoxy)benzene Chemical compound C1=CC(Cl)=CC=C1OC1=CC=C(Cl)C=C1 URUJZHZLCCIILC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-7-azabenzotriazole Chemical compound C1=CN=C2N(O)N=NC2=C1 FPIRBHDGWMWJEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPAAEZIXSQCCES-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-(2-methoxyethoxymethoxymethoxy)ethane Chemical compound COCCOCOCOCCOC GPAAEZIXSQCCES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBDLNOVOFXJEOB-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-(4-methoxyphenoxy)benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1OC1=CC=C(OC)C=C1 CBDLNOVOFXJEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- LVKKFNORSNCNPP-UHFFFAOYSA-N 2,2-bis(prop-2-enoylamino)acetic acid Chemical compound C=CC(=O)NC(C(=O)O)NC(=O)C=C LVKKFNORSNCNPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003821 2-(trimethylsilyl)ethoxymethyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si](C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C(OC([H])([H])[*])([H])[H] 0.000 description 2
- QCFAKTACICNQGT-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxymethoxymethoxy]propane Chemical compound CC(C)(C)OCOCOC(C)(C)C QCFAKTACICNQGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N Cyclopentane Chemical compound C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N [[(z)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-morpholin-4-ylmethylidene]-dimethylazanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.CCOC(=O)C(\C#N)=N/OC(=[N+](C)C)N1CCOCC1 GPDHNZNLPKYHCN-DZOOLQPHSA-N 0.000 description 2
- DSLOWNUUMZVCAC-UHFFFAOYSA-N [dimethyl(propan-2-yl)silyl]oxy-dimethyl-propan-2-ylsilane Chemical compound CC(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)C DSLOWNUUMZVCAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 2
- 150000001923 cyclic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 2
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 2
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N dibenzyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCC1=CC=CC=C1 MHDVGSVTJDSBDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical group 0.000 description 2
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisiloxane Chemical compound C[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C UQEAIHBTYFGYIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N hexamethylphosphoric triamide Chemical compound CN(C)P(=O)(N(C)C)N(C)C GNOIPBMMFNIUFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- TYZYRCHEVXXLSJ-UHFFFAOYSA-N phenylmethoxymethoxymethoxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COCOCOCC1=CC=CC=C1 TYZYRCHEVXXLSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LGSAOJLQTXCYHF-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)-tri(propan-2-yl)silyloxysilane Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)(C(C)C)O[Si](C(C)C)(C(C)C)C(C)C LGSAOJLQTXCYHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N veratrole Chemical compound COC1=CC=CC=C1OC ABDKAPXRBAPSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YASHSAMOKSQSHZ-UHFFFAOYSA-N (1,1,1-trichloro-2-methylpropan-2-yl) hydrogen carbonate Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(C)(C)OC(O)=O YASHSAMOKSQSHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPBOSUGVPBRYCA-UHFFFAOYSA-N (4-nitrophenyl)methyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 FPBOSUGVPBRYCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006653 (C1-C20) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006716 (C1-C6) heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006651 (C3-C20) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N (R)-(-)-Propylene glycol Chemical compound C[C@@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- QUSKGEMGNZXRRQ-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-2-(2,2,2-trichloroethoxy)ethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COCC(Cl)(Cl)Cl QUSKGEMGNZXRRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNKORVAXOJKDEO-UHFFFAOYSA-N 1,1,1-trichloro-2-(2,2,2-trichloroethoxymethoxymethoxy)ethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)COCOCOCC(Cl)(Cl)Cl DNKORVAXOJKDEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TTXKLVVJWALEOY-UHFFFAOYSA-N 1,2-benzoxazol-5-ylmethyl carbamate Chemical compound NC(=O)OCC1=CC=C2ON=CC2=C1 TTXKLVVJWALEOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITFCEERPJPLHPQ-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-2-[(2,6-dichlorophenyl)methoxymethyl]benzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Cl)=C1COCC1=C(Cl)C=CC=C1Cl ITFCEERPJPLHPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GDZNXYAOQBCEHE-UHFFFAOYSA-N 1-(trifluoromethyl)-2-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methoxymethyl]benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1COCC1=CC=CC=C1C(F)(F)F GDZNXYAOQBCEHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSNCOPOPGMQUNL-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxytetrazole Chemical compound ON1C=NN=N1 BSNCOPOPGMQUNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- STYGSBHAHIDTIA-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-2-[(2-methoxyphenyl)methoxymethoxymethoxymethyl]benzene Chemical compound COc1ccccc1COCOCOCc1ccccc1OC STYGSBHAHIDTIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUAKOKFSMXRGJP-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-[(4-methoxyphenyl)methoxymethoxymethoxymethyl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COCOCOCC1=CC=C(OC)C=C1 UUAKOKFSMXRGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-[(4-methoxyphenyl)methoxymethyl]benzene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1COCC1=CC=C(OC)C=C1 SDTORDSXCYSNTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLFXALFCMFNTQP-UHFFFAOYSA-N 1-methoxy-4-methylperoxybenzene Chemical compound COOC1=CC=C(OC)C=C1 YLFXALFCMFNTQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARARQWKFKMWCDL-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-2-[(2-nitrophenyl)methoxymethyl]benzene Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=CC=C1COCC1=CC=CC=C1[N+]([O-])=O ARARQWKFKMWCDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MWAGUKZCDDRDCS-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-4-(4-nitrophenoxy)benzene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 MWAGUKZCDDRDCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTJYSYQSGSOHNH-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-4-[(4-nitrophenyl)methoxymethoxymethoxymethyl]benzene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COCOCOCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XTJYSYQSGSOHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJJRVNGOHNKPHB-UHFFFAOYSA-N 1-nitro-4-[(4-nitrophenyl)methoxymethyl]benzene Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1COCC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 VJJRVNGOHNKPHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVZGLPYJHZGRBY-UHFFFAOYSA-N 1-phenyl-4-[(4-phenylphenyl)methoxymethyl]benzene Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1COCC(C=C1)=CC=C1C1=CC=CC=C1 YVZGLPYJHZGRBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUADWGHSDKHNMC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenoxypropan-2-yloxy)propan-2-yloxybenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC(C)(C)OC(C)(C)OC1=CC=CC=C1 FUADWGHSDKHNMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDRPMSNOKACXPD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-phenylmethoxypropan-2-yloxy)propan-2-yloxymethylbenzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(C)(C)OC(C)(C)OCC1=CC=CC=C1 KDRPMSNOKACXPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxan-2-yloxy)oxane Chemical compound O1CCCCC1OC1OCCCC1 HUHXLHLWASNVDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YFEXZJKJPFNYKB-UHFFFAOYSA-N 2-(oxolan-2-yloxy)oxolane Chemical compound C1CCOC1OC1OCCC1 YFEXZJKJPFNYKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GBWMWHHLQDBPFP-UHFFFAOYSA-N 2-(thian-2-yloxy)thiane Chemical compound S1CCCCC1OC1SCCCC1 GBWMWHHLQDBPFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTBNBFBHBCERV-UHFFFAOYSA-N 2-(thiolan-2-yloxy)thiolane Chemical compound C1CCSC1OC1SCCC1 JMTBNBFBHBCERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEGXABPZEXKSPG-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,6-difluorophenyl)methoxymethyl]-1,3-difluorobenzene Chemical compound FC1=CC=CC(F)=C1COCC1=C(F)C=CC=C1F UEGXABPZEXKSPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006012 2-chloroethoxy group Chemical group 0.000 description 1
- DTCYSRAEJHGSNY-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-2-(2-methoxypropan-2-yloxy)propane Chemical compound COC(C)(C)OC(C)(C)OC DTCYSRAEJHGSNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2,3-benzotriazin-4-one Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)N=NC2=C1 HJBLUNHMOKFZQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYMSNXTUZQZFSM-UHFFFAOYSA-N 4,6-dimethyl-[1,2]oxazolo[5,4-b]pyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC(C)=C2C(N)=NOC2=N1 DYMSNXTUZQZFSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KTFBMMKWTQVUIV-UHFFFAOYSA-N 4-[(3,4-dimethoxyphenyl)methoxymethyl]-1,2-dimethoxybenzene Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1COCC1=CC=C(OC)C(OC)=C1 KTFBMMKWTQVUIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800002638 Alpha-amanitin Proteins 0.000 description 1
- 102000000412 Annexin Human genes 0.000 description 1
- 108050008874 Annexin Proteins 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N Cyclobutane Chemical compound C1CCC1 PMPVIKIVABFJJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M Methanesulfonate Chemical compound CS([O-])(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VKEQBMCRQDSRET-UHFFFAOYSA-N Methylone Chemical compound CNC(C)C(=O)C1=CC=C2OCOC2=C1 VKEQBMCRQDSRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RXGJTYFDKOHJHK-UHFFFAOYSA-N S-deoxo-amaninamide Natural products CCC(C)C1NC(=O)CNC(=O)C2Cc3c(SCC(NC(=O)CNC1=O)C(=O)NC(CC(=O)N)C(=O)N4CC(O)CC4C(=O)NC(C(C)C(O)CO)C(=O)N2)[nH]c5ccccc35 RXGJTYFDKOHJHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- 101150117918 Tacstd2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 1
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 1
- LJWZOKOFCBPNAG-UHFFFAOYSA-N Trichothecin Natural products CC=CC(=O)OC1CC2OC3C=C(C)C(=O)CC3(C)C1(C)C21CO1 LJWZOKOFCBPNAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100027212 Tumor-associated calcium signal transducer 2 Human genes 0.000 description 1
- JKHXYJKMNSSFFL-IUCAKERBSA-N Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN JKHXYJKMNSSFFL-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- RDWDVLFMPFUBDV-PXMDEAMVSA-N [(e)-(1-cyano-2-ethoxy-2-oxoethylidene)amino]oxy-tripyrrolidin-1-ylphosphanium;hexafluorophosphate Chemical compound F[P-](F)(F)(F)(F)F.C1CCCN1[P+](N1CCCC1)(O/N=C(C(=O)OCC)\C#N)N1CCCC1 RDWDVLFMPFUBDV-PXMDEAMVSA-N 0.000 description 1
- PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N [benzhydryloxy(phenyl)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 PVQATPQSBYNMGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N [diphenyl(trityloxy)methyl]benzene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 XXFXTBNFFMQVKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001266 acyl halides Chemical class 0.000 description 1
- JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N adamantane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(C(=O)O)C3 JIMXXGFJRDUSRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000004007 alpha amanitin Substances 0.000 description 1
- CIORWBWIBBPXCG-SXZCQOKQSA-N alpha-amanitin Chemical compound O=C1N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N2C[C@H](O)C[C@H]2C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)[C@@H](O)CO)C(=O)N[C@@H](C2)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@H]1C[S@@](=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 CIORWBWIBBPXCG-SXZCQOKQSA-N 0.000 description 1
- CIORWBWIBBPXCG-UHFFFAOYSA-N alpha-amanitin Natural products O=C1NC(CC(N)=O)C(=O)N2CC(O)CC2C(=O)NC(C(C)C(O)CO)C(=O)NC(C2)C(=O)NCC(=O)NC(C(C)CC)C(=O)NCC(=O)NC1CS(=O)C1=C2C2=CC=C(O)C=C2N1 CIORWBWIBBPXCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000002494 anti-cea effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 108010044540 auristatin Proteins 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- LJWBIAMZBJWAOW-UHFFFAOYSA-N benzhydryloxysilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(O[SiH3])C1=CC=CC=C1 LJWBIAMZBJWAOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNQRPLGZFADFGA-UHFFFAOYSA-N benzyl(triphenyl)phosphanium Chemical compound C=1C=CC=CC=1[P+](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 BNQRPLGZFADFGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXXXZMDJQLPQPH-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl) carbonate Chemical compound CC(C)COC(=O)OCC(C)C UXXXZMDJQLPQPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N bis(4-nitrophenyl) carbonate Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1OC(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 ACBQROXDOHKANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001638 boron Chemical class 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- RYBVCZSZPZFJOK-UHFFFAOYSA-N butyl-[butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CCCC[Si](C)(C)O[Si](C)(C)CCCC RYBVCZSZPZFJOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 1
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000562 conjugate Substances 0.000 description 1
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 1
- WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N cyclooctane Chemical compound C1CCCCCCC1 WJTCGQSWYFHTAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004914 cyclooctane Substances 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229940127276 delta-like ligand 3 Drugs 0.000 description 1
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 1
- PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N dibenzyl carbonate Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC(=O)OCC1=CC=CC=C1 PIZLBWGMERQCOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGFGWXCJHHZQBS-UHFFFAOYSA-N diethylsilyloxy(diethyl)silane Chemical compound CC[SiH](CC)O[SiH](CC)CC SGFGWXCJHHZQBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 125000004119 disulfanediyl group Chemical group *SS* 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical class COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001033 ether group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- LCFXLZAXGXOXAP-DAXSKMNVSA-N ethyl (2z)-2-cyano-2-hydroxyiminoacetate Chemical compound CCOC(=O)C(=N/O)\C#N LCFXLZAXGXOXAP-DAXSKMNVSA-N 0.000 description 1
- KXMQZUMVYPEKCA-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-hydroxy-5-methyltriazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C=1N=NN(O)C=1C KXMQZUMVYPEKCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FIRHQRGFVOSDDY-UHFFFAOYSA-N ethyl 1-hydroxytriazole-4-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=CN(O)N=N1 FIRHQRGFVOSDDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-M ethyl carbonate Chemical compound CCOC([O-])=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000005905 mesyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- TUDYPXFSYJRWDP-UHFFFAOYSA-N methoxy methyl carbonate Chemical compound COOC(=O)OC TUDYPXFSYJRWDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M methyl carbonate Chemical compound COC([O-])=O CXHHBNMLPJOKQD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- CPZBTYRIGVOOMI-UHFFFAOYSA-N methylsulfanyl(methylsulfanylmethoxy)methane Chemical compound CSCOCSC CPZBTYRIGVOOMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 229920000962 poly(amidoamine) Polymers 0.000 description 1
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N pyrrolo[2,3-i][1,2]benzodiazepine Chemical compound C1=CN=NC2=C3C=CN=C3C=CC2=C1 YUOCYTRGANSSRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003439 radiotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 description 1
- FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxy-dimethylsilane Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)O[Si](C)(C)C(C)(C)C FGTJJHCZWOVVNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTULOVPMGUBJS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-[tert-butyl(diphenyl)silyl]oxy-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C(C)(C)C)O[Si](C(C)(C)C)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KJTULOVPMGUBJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 125000005424 tosyloxy group Chemical group S(=O)(=O)(C1=CC=C(C)C=C1)O* 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 238000010555 transalkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 1
- LJWZOKOFCBPNAG-HULHSAFCSA-N trichothecin Chemical compound C([C@@]12[C@@]3(C)[C@@]4(C)CC(=O)C(C)=C[C@H]4O[C@@H]1C[C@H]3OC(=O)\C=C/C)O2 LJWZOKOFCBPNAG-HULHSAFCSA-N 0.000 description 1
- IVZTVZJLMIHPEY-UHFFFAOYSA-N triphenyl(triphenylsilyloxy)silane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)O[Si](C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 IVZTVZJLMIHPEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001573 trophoblastic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 1
- 229960005502 α-amanitin Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/12—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C281/00—Derivatives of carbonic acid containing functional groups covered by groups C07C269/00 - C07C279/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
- C07C281/02—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates
- C07C281/04—Compounds containing any of the groups, e.g. carbazates the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C269/00—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C269/06—Preparation of derivatives of carbamic acid, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups by reactions not involving the formation of carbamate groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
- A61K47/6889—Conjugates wherein the antibody being the modifying agent and wherein the linker, binder or spacer confers particular properties to the conjugates, e.g. peptidic enzyme-labile linkers or acid-labile linkers, providing for an acid-labile immuno conjugate wherein the drug may be released from its antibody conjugated part in an acidic, e.g. tumoural or environment
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/06—Dipeptides
- C07K5/06008—Dipeptides with the first amino acid being neutral
- C07K5/06017—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic
- C07K5/06034—Dipeptides with the first amino acid being neutral and aliphatic the side chain containing 2 to 4 carbon atoms
- C07K5/06052—Val-amino acid
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу синтеза монозащищенных α,ω-диаминоалканов, а именно к способу синтеза соединения формулы (III). Способ включает стадии a) и b). На стадии a) осуществляют превращение соединения формулы (I) в соединение формулы (II) путем реакции соединения формулы (I) с соединением формулы (IV) в присутствии связывающего реагента. На стадии b) осуществляют обработку соединения формулы (II) борановым реагентом с последующим кислотным гидролизом с получением соединения формулы (III). В указанных формулах R и R1 независимо выбраны из H, (CH2)nOCH3, (CH2CH2O)nH, (CH2CH2O)nCH3, (CH2)nNHP, (CH2)nN(CH3)2, (CH2)nNHCONH2, (CH2)nNHSO2CH3, (CH2)nSO2NH2, C1-8 алкила, возможно замещенного, C3-15 циклоалкила, возможно замещенного, и C3-15 гетероциклоалкила, возможно замещенного, P является защитной группой, m означает целое число от 1 до 3 и n означает целое число от 1 до 12. Предлагаемый способ является эффективным и позволяет получать соединение формулы (III) с хорошим выходом и химической чистотой. Изобретение относится также к применению указанного способа в процессе синтеза лекарственного соединения-линкера, содержащего α,ω-диаминоалкановый фрагмент, а также в процессе получения конъюгатов антитело-лекарственное средство. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 2 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к усовершенствованному способу получения монозащищенных α,ω-диаминоалканов.
Уровень техники
α,ω-Диаминоалканы являются важными синтетическими интермедиатами, использующимися в органической химии. Они применяются в синтезе, например, противотуберкулезных препаратов этамбутол и SQ109 (K.A. Sacksteder et al., Future Microbiol., 2012, 7(7), 823-837), в полимерах, например, при сополимеризации 2,2-бис(акриламидо)уксусной кислоты (BAC) и 1,4-бис(акрилоил)пиперазина (BP) с N-трифенилметил-монозамещенными 1,2-диаминами (B. Malgesini et al., Macromol. Biosci., 2003, 3, 59-66), и в дендримерах, таких, как дендример полиамидоамина (D.A. Tomalia et al., Polymer Journal, 1985, 17, 117-132).
Кроме того, α,ω-диаминоалканы применяются в качестве самоотщепляющихся циклизационных спейсерах в пролекарствах (F.M.H. de Groot et al., J. Med. Chem., 2000, 43 (16), 3039-3102, S.C. Jeffrey et al., ACS Med. Chem. Lett., 2010, 1, 277-280). Такие циклизационные спейсеры имеют следующую структуру:
Пролекарства, содержащие спейсерную систему, состоящую из α,ω-диаминоалканового циклизационного спейсера и электронного каскадного спейсера, показали повышенную скорость выделения активного лекарственного соединения после ферментативной активации (F.M.H. de Groot et al., J. Org. Chem., 2001, 66(26), 8815-8830). Быстрое высвобождение активного лекарственного соединения в целевом участке особенно важно в области конъюгатов антитело-лекарственное средство (ADC).
Стабильность в плазме ADC, содержащих α,ω-диаминоалкан в качестве самоотщепляющегося циклизационного спейсера, зависит от замещения на аминах α,ω-диаминоалкана. ADC, в которых замещение на этих аминах является несимметричным, демонстрируют самую высокую стабильность в плазме (R. Elgersma et al., Mol. Pharmaceutics, 2015, 12, 1813-1835).
Для синтеза соединений, содержащих несимметрично замещенные α,ω-диаминоалкановые фрагменты, необходимо использовать α,ω-диаминоалкан, в котором одна аминогруппа является защищенной, т.е., монозащищенное производное, чтобы предотвратить образование двух разных соединений, чего не происходит в случае синтеза соединений, содержащих симметричные α,ω-диаминоалкильные фрагменты. Однако, и для синтеза соединений, содержащих симметричные α,ω-диаминоалкильные фрагменты, тоже выгодно использовать монозащищенные α,ω-диаминоалкановые фрагменты, так как на технологической стадии, приводящей к соединению незащищенных симметричных α,ω-диаминоалканов в молекулу, необходимо использовать избыток незащищенного симметричного α,ω-диаминоалкана, чтобы предотвратить образование побочных продуктов. При использовании монозащищенного α,ω-диаминоалкана такой избыток не требуется.
Однако известные в настоящее время способы синтеза монозащищенных α,ω-диаминоалканов имеют ряд недостатков.
В примере 1 документа WO2011133039 описывается синтез монозащищенных α,ω-диаминоалканов путем восстановительного аминирования (путь А) или путем алкилирования (путь В).
Выход монозащищенных α,ω-диаминоалканов по пути А является низким (27-63%) из-за сложности очистки. Кроме того, реакцию Сверна проводят при температуре -60°C, что невыгодно для промышленного масштаба, например реакция включает использование растворителя ДМСО, который нелегко удалить, и в реакции образуются альдегидные интермедиаты, которые являются нестабильными и поэтому проблематичными в обращении и очистке. В результате процесс восстановительного аминирования требует двух неизбежных и сложных этапов хроматографической очистки.
Путь B также приводит к низкому выходу монозащищенных α,ω-диаминоалканов и имеет ряд дополнительных недостатков. В частности, наблюдается разложение промежуточного мезилата и переалкилирование (двукратное алкилирование амина), что приводит к различным побочным продуктам. Поэтому неизбежна сложная хроматографическая очистка для отделения желаемого продукта от побочных продуктов является неизбежной. Кроме того, последняя стадия процесса проводится в течение ночи при температуре 60°C, а такие условия не являются предпочтительными для промышленного масштаба.
Таким образом, существует потребность в усовершенствованном способе получения монозащищенных α,ω-диаминоалканов. В частности, было бы желательным иметь способ, эффективный с точки зрения выхода и химической чистоты, недорогой в отношении реагентов и реакционных условий, и подходящий для применения на промышленном масштабе.
Краткое описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу синтеза монозащищенных α,ω-диаминоалканов, применению указанного способа в процессе синтеза лекарственного соединения-линкера, содержащего α,ω-диаминоалкановый фрагмент, и к применению способа по настоящему изобретению в процессе получения конъюгата антитело-лекарственное средство, содержащего α,ω-диаминоалкановый фрагмент.
Подробное описание изобретения
α,ω-Диаминоалканы, в частности, монозащищенные α,ω-диаминоалканы, являются важными интермедиатами синтеза, использующимися в органической химии. Наряду с прочим, α,ω-диаминоалканы применяются в качестве самоотщепляющегося циклизационного спейсера в пролекарствах, таких, как ADC.
ADC, содержащие спейсерную систему, состоящую из α,ω-диаминоалкана как циклизационного спейсера и электронного каскадного спейсера, демонстрируют повышенную скорость выделения активного лекарственного соединения после ферментативной активации.
Для синтеза таких пролекарств, содержащих α,ω-диаминоалкан, выгодно использовать α,ω-диаминоалкан, в котором одна аминогруппа является защищенной, т.е., монозащищенный α,ω-диаминоалкан.
В одном варианте осуществления изобретение относится к способу синтеза соединения формулы (III)
включающему стадии: a) превращение соединения формулы (I) в соединение формулы (II) путем реакции соединения формулы (I) с соединением формулы (IV) в присутствии связыващего реагента
и b) обработка соединения формулы (II) борановым реагентом, с последующим кислотным гидролизом;
причем R и R1 независимо выбраны из H, (CH2)nOCH3, (CH2CH2O)nH, (CH2CH2O)nCH3, (CH2)nNHP, (CH2)nN(CH3)2, (CH2)nNHCONH2, (CH2)nNHSO2CH3, (CH2)nSO2NH2, C1-8 алкилов, возможно замещенного, C3-15 циклоалкила, возможно замещенного, и C3-15 гетероциклоалкила, возможно замещенного,
P является защитной группой,
m означает целое число от 1 до 3, и
n означает целое число от 1 до 12.
Исходные материалы для настоящего изобретения, т.е., соединения формулы (I) и (IV), либо имеются в продаже, либо могут быть получены способами и по методикам, хорошо известным в уровне техники.
В типичных структурах во всем настоящем описании и в формуле изобретения буквы, кроме R, R1, и R2, используются для определения структурных элементов. Чтобы не принять ошибочно эти буквы за обозначения атомов, они выделены жирным шрифтом, когда не представляют атом.
Разработка пути синтеза позволяет комбинировать стадию образования пептидной связи с высоким выходом и эффективную стадию восстановления бора (относительно такой стадии восстановления бора смотри E.R. Burkhardt et al., Chem. Rev., Am. Chem. Soc., 2006, 106(7), 2617-2650). Со способом по настоящему изобретению соединения формулы (III) можно получить с выходом выше 70%, предпочтительно выше 75%, более предпочтительно выше 80%, и с химической чистотой выше 90% без необходимости каких-либо стадий хроматографической очистки.
Термин "алкил", используемый в настоящем описании, относится к линейной или разветвленной насыщенной углеводородной цепи. Подходящие примеры C1-8 алкильных групп включают метил, этил, изопропил и бутил.
Термин "циклоалкил", используемый в настоящем описании, относится к циклической насыщенной углеводородной цепи. Подходящие примеры циклоалкильных групп включают циклопропан, циклобутан, циклопентан, циклогексан, циклогептан и циклооктан.
Термин "гетероциклоалкил", используемый в настоящем описании, относится к циклической насыщенной углеводородной цепи, в которой один или несколько атомов углерода замещены гетероатомом. Подходящие примеры гетероатомов включают N, O и S.
Термин "циклический насыщенный углеводород", используемый в настоящем описании, относится к циклическим соединениям, в которых все атомы, входящие в состав циклического соединения, соединены одинарной связью с другими атомами, без двойных или тройных связей.
Термин "замещенный", когда он используется в качестве определения к "алкилу", "циклоалкилу" или "гетероциклоалкилу", указывает, что указанный "алкил", "циклоалкил" или "гетероциклоалкил" содержит один или более заместителей, которые замещают водород. Примеры заместителей включают OH, C1-8 алкил и (CH2CH2O)iH, где i означает целое число от 1 до 6.
В одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R и R1 независимо выбраны из H, (CH2)nOCH3, (CH2CH2O)nH, (CH2CH2O)nCH3, (CH2)nNHP, (CH2)nN(CH3)2, (CH2)nNHCONH2, (CH2)nNHSO2CH3, (CH2)nSO2NH2, C1-8 алкила, возможно замещенного, C3-15 циклоалкила, возможно замещенного, и C3-15 гетероциклоалкила, возможно замещенного, причем n означает целое число от 1 до 12, предпочтительно от 1 до 6.
Во втором предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R и R1 независимо выбраны из H, (CH2)nOCH3, (CH2CH2O)nH, (CH2CH2O)nCH3, C1-8 алкила, возможно замещенного, где n означает целое число от 1 до 12, предпочтительно от 1 до 6.
В третьем предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R является C1-8 алкилом, и R1 выбран из H, (CH2)nOCH3, (CH2CH2O)nH, (CH2CH2O)nCH3, (CH2)nNHP, (CH2)nN(CH3)2, (CH2)nNHCONH2, (CH2)nNHSO2CH3, (CH2)nSO2NH2, C1-8 алкила, возможно замещенного, C3-15 циклоалкила, возможно замещенного, и C3-15 гетероциклоалкила, возможно замещенного; причем n означает целое число от 1 до 12, предпочтительно от 1 до 6.
В следующем предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R означает CH3, и R1 выбран из (CH2)nOCH3, (CH2CH2O)nH, (CH2CH2O)nCH3 и C1-8 алкила, возможно замещенного; причем n означает целое число от 1 до 12, предпочтительно от 1 до 6.
В следующем предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R означает CH3, и R1 выбран из (CH2CH2O)nH, (CH2CH2O)nCH3 и C1-8 алкила, возможно замещенного; причем n означает целое число от 1 до 12, предпочтительно от 1 до 6.
Типично P является аминозащитной группой. Подходящие аминозащитные группы широко описаны в литературе, например, P.G.M. Wuts и T.W. Greene в "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", Fourth Edition, 2006 (ISBN: 978-0-471-69754-1). Специалист в данной области способен выбрать подходящие защитные группы для применения в соответствии со способом по настоящему изобретению.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения P выбран из группы, состоящей из 1,1-диметил-2-галоэтилкарбамата, 1,1-диметил-2,2-дибромэтилкарбамата, трет-бутилкарбамата, 1-адамантилкарбамата, N-(2-пивалоиламино)-1,1-диметилэтил карбамата, 2-[(2-нитрофенил)дитио]-1-фенилэтилкарбамата, 9-антрилметилкарбамата, метилкарбамата, этилкарбамата, п-метоксибензилкарбамата, N-гидроксипиперидинил,п-нитробензил карбамата, дифенилметилкарбамата, м-хлор-п-ацилоксибензил карбамата, п-(дигидроксиборил)бензилкарбамата, 5-бензизоксазолилметил карбамата, бензил,N-2,4,6-триметилбензолсульфонила, N-толуолсульфонила, N-бензилсульфонила и N-трифторметилсульфонила.
Предпочтительно, P выбран из группы, состоящей из 1,1-диметил-2-галоэтилкарбамата, 1,1-диметил-2,2-дибромэтил карбамата, трет-бутилкарбамата, 1-адамантилкарбамата, N-(2-пивалоиламино)-1,1-диметилэтилкарбамата, 2-[(2-нитрофенил)дитио]-1-фенилэтилкарбамата и 9-антрилметилкарбамата.
Более предпочтительно, P является трет-бутилкарбаматом (Boc).
В одном варианте осуществления способ по изобретению применяется для синтеза соединения формулы (III), выбранного из
где j означает целое число от 1 до 12, предпочтительно от 1 до 6.
В одном предпочтительном варианте осуществления способ по изобретению применяется для синтеза соединения формулы (III), выбранного из
где j означает целое число от 1 до 12, предпочтительно от 1 до 6.
Более предпочтительно, способ по изобретению применяется для синтеза соединения формулы (III), выбранного из
Еще более предпочтительно, способ по изобретению применяется для синтеза соединения формулы (III), представляющего собой
Термин "связывающий реагент" используемый в настоящем описании, означает реагент для образования пептидной связи, известный специалистам в данной области. Подходящими реагентами для образования пептидной связи являются карбодиимидные реагенты, фосфониевые реагенты и аминиевые реагенты. Подходящие примеры описаны в литературе, например, в статье Ayman El-Faham et al., Chem. Rev., 2011, 111, 6557-6602.
Предпочтительным связывающим реагентом является карбодиимидный реагент. Более предпочтителен карбодиимидный реагент, выбранный из группы, состоящей из DCC (N,N′-дициклогексилкарбодиимид), DIC (N,N'-диизопропилкарбодиимид) и EDC (1-[(3-диметиламинопропил)]-3-этилкарбодиимидгидрохлорид). Наиболее предпочтительным карбодиимидным реагентом является EDC.
Подходящий фосфониевый реагент выбран из группы, состоящей из BOP (бензотриазол-1-илокси-трис-(диметиламино)фосфоний гексафторфосфат), PyBOP (бензотриазол-1-илокси-трипирролидинофосфоний гексафторфосфат), PyBrOP (бром-трипирролидинофосфоний гексафторфосфат), PyAOP (7-аза-бензотриазол-1-илокси-трипирролидинофосфоний гексафторфосфат) и PyOxim (этилциано(гидроксиимино)ацетато-O2)-три-(1-пирролидинил)-фосфоний гексафторфосфат).
Подходящий аминиевый реагент выбран из группы, состоящей из TBTU (O-(бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний тетрафторборат), HCTU (2-(6-хлор-1H-бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний гексафторфосфат), HDMC (N-[(5-хлор-1H-бензотриазол-1-ил)-диметиламиноморфолино]уроний гексафторфосфата N-оксид), HATU (O-(7-азабензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат), COMU (1-[1-(циано-2-этокси-2-оксоэтилиденаминоокси)-диметиламиноморфолино]уроний гексафторфосфат), TOTT (2-(1-оксипиридин-2-ил)-1,1,3,3-тетраметилизотиоуроний тетрафторборат), HBTU (N,N,N′,N′-тетраметил-O-(1H-бензотриазол-1-ил)уроний гексафторфосфат) и TFFH (фтор-N,N,N′,N′-тетраметилформамидиний гексафторфосфат). В настоящем изобретении аминиевый реагент для использования в реакции сочетания может использоваться с или без основания.
Подходящим растворителем для использования в реакции сочетания является, без ограничений, органический растворитель, предпочтительно полярный апротонный растворитель. Предпочтительно, растворитель выбран из группы, состоящей из DMA (N,N-диметилацетамид), DMF (диметилформамид), DMSO (диметилсульфоксид), NMP (метилпирролидон), HMPA (гексаметилфосфорамид), метилэтилкетона, ацетонитрила, THF (тетрагидрофуран), DCM (дихлорметан), ацетона, EtOAc (этилацетат) и 2-бутанона. Предпочтительным растворителем является DCM.
Можно использовать типичную температуру реакции от 0°C до 40°C. В одном частном варианте осуществления настоящего изобретения реакционную смесь сначала охлаждают до 0°C, добавляют соединение формулы (IV), и затем реакционную смесь нагревают до комнатной температуры.
Термин "комнатная температура" используемый в настоящем описании, означает температуру в интервале от 17°C до 27°C.
Подходящим борановым реагентом для реакции с соединением формулы (II) является боран, диборан или комплекс боран-лиганд. Предпочтительно, комплекс боран-лиганд представляет собой боран-тетрагидрофуран, 9-борабицикло[3.3.1]нонан (9-BBN) или борансульфид. Более предпочтительными боран-лигандными комплексами являются боран-тетрагидрофуран или боран-диметилсульфид. Боран-диметилсульфид является особенно предпочтительным комплексом боран-лиганд. Согласно настоящему изобретению боран, диборан или комплекс боран-лиганд используются в количестве от 1 до 10 эквивалентов. Специалист в данной области сможет выбрать подходящее количество борана, диборана или комплекса боран-лиганд для использования в соответствии со способом по настоящему изобретению.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения реакция проводится с использованием около 5 эквивалентов борандиметилсульфида.
Подходящим растворителем для реакции соединения формулы (II) с борановым реагентом является, без ограничений, органический растворитель, предпочтительно апротонный растворитель. Предпочтительным растворителем является эфирный растворитель, особенно предпочтителен THF.
Типично можно использовать температуру реакции от 0°C до 50°C. В одном частном варианте осуществления настоящего изобретения реакционную смесь сначала охлаждают до 0°C, добавляют борный реагент и затем смесь нагревают до комнатной температуры. Затем смесь перемешивают при комнатной температуре.
Полученный борановый интермедиат гидролизуют путем кислотного гидролиза, получая циклизационное спейсерное соединение формулы (III). Согласно настоящему изобретению, кислота, подходящая для применения в указанном кислотном гидролизе, является сильной неорганической или органической кислотой. Подходящую кислоту предпочтительно выбирать из группы, состоящей из алкил- или (факультативно замещенный алкил)сульфоновой кислоты, арил- или (факультативно замещенный арил)сульфоновой кислоты, гидросульфата калия, серной кислоты, соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, фосфорной кислоты, трифторуксусной кислоты, трихлоруксусной кислоты, хлоруксусной кислоты, фосфоновой кислоты, бензилфосфорной кислоты, уксусной кислоты и муравьиной кислоты.
Предпочтительная кислота выбрана из группы, состоящей из алкил- или (факультативно замещенный алкил)сульфоновой кислоты и арил- или (факультативно замещенный арил)сульфоновой кислоты.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения кислота представляет собой алкил- или (факультативно замещенный алкил)сульфоновую кислоту, выбранную из группы, состоящей из метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, камфорсульфоновой кислоты, нонанфторбутан-1-сульфоновой кислоты и 2-гидроксиэтансульфоновой кислоты.
В еще более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения кислота представляет собой арил- или (факультативно замещенный арил)сульфоновую кислоту, выбранную из группы, состоящей из бензолсульфоновой кислоты, 4-толуолсульфоновой кислоты и нафталинсульфоновой кислоты.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления кислота является 4-толуолсульфоновой кислотой.
Кислотный гидролиз может протекать в органическом растворителе, воде или смеси того и другого. Предпочтительным растворителем является низший спирт (т.е., C1-C4 алифатический спирт), особенно предпочтительным растворителем является MeOH (метанол). Можно использовать температуру реакции от 0°C до 80°C, но в одном предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения реакция проводится при температуре ниже 30°C. В следующем предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения реакция проводится при температуре от 17°C до 27°C. В одном частном варианте осуществления настоящего изобретения реакция проводится при 25°C.
Специалист в данной области способен выбрать подходящую кислоту и подходящий растворитель, чтобы провести гидролиз при температуре ниже 30°C.
В дополнительном варианте осуществления способ синтеза соединения формулы (III) используется в процессе синтеза лекарственного соединения-линкера формулы (VIII)
где RM означает химически активный фрагмент;
L означает связывающую группу, связывающую RM с V 1 ;
V 1 означает пептид, моно, ди- или олигосахарид;
Y либо отсутствует, либо означает электронный каскадный спейсер;
Z означает терапевтический или диагностический фрагмент;
R и R1 независимо выбраны из H, (CH2)nOCH3, (CH2CH2O)nH, (CH2CH2O)nCH3, (CH2)nNHP, (CH2)nN(CH3)2, (CH2)nNHCONH2, (CH2)nNHSO2CH3, (CH2)nSO2NH2, C1-8 алкила, возможно замещенного, C3-15 циклоалкила, возможно замещенного, и C3-15 гетероциклоалкила, возможно замещенного;
P означает защитную группу;
m означает целое число от 1 до 3; и
n означает целое число от 1 до 12.
Предпочтительно, n означает целое число от 1 до 6.
В настоящем изобретении RM является химически активным фрагментом. Термин "химически активный фрагмент" относится здесь к функциональной группе, которая может реагировать со второй функциональной группой в относительно мягких условиях и без необходимости предварительной функционализации химически активного фрагмента. Примеры химически активных фрагментов включают, без ограничений, карбамоилгалогенид, ацилгалогенид, активный сложный эфир, ангидрид, α-галоацетил, α-галоацетамид, малеимид, изоцианат, изотиосианат, дисульфид, тиол, гидразин, гидразид, сульфонилхлорид, альдегид, метилкетон, винилсульфон, галометил и метилсульфонат.
Предпочтительно, RM выбран из группы, состоящей из
где
X выбран из галогенида, гидроксила, OC(O)Ra и OC(O)ORa, или C(O)-X является активным сложным эфиром;
X ' выбран из галогенида, мезилокси, трифлилокси и тозилокси; и
Ra выбран из C1-10 алкила, C1-10 гетероалкила, C3-10 циклоалкила, C1-10 гетероциклоалкила, C5-10 арила и C1-10 гетероарила, возможно замещенных.
В более предпочтительном варианте осуществления RM выбран из
В наиболее предпочтительном варианте осуществления RM представляет собой
В настоящем изобретение L является связывающей группой. Термин "связывающая группа" относится к химической структуре, которая ковалентно связывает структурный элемент RM с V 1 . Вместе с V 1 , Y и указанным ниже диамином
L образует спейсерную систему (линкер), которая ковалентно связывает структурный элемент RM с Z. Такая спейсерная система может использоваться в конъюгатах антитело-лекарственное средство (ADC) (L. Ducry et al., Antibody-drug conjugates: linking cytotoxic payloads to monoclonal antibodies. Bioconjug Chem. 2010, 21(1), 5-13).
Предпочтительно, L выбран из группы, состоящей из
где h и h' независимо друг от друга лежат в интервале от 1 до 8.
Более предпочтительно, L выбран из группы, состоящей из
В наиболее предпочтительном варианте осуществления L представляет собой
V 1 означает пептид или моно-, ди- или олигосахарид.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения V 1 является пептидом. В более предпочтительном варианте осуществления V 1 является дипептидом, выбранным из валилцитруллина, валиллизина, фенилаланиллизина, аланилфенилаланиллизина и D-аланилфенилаланиллизина. В наиболее предпочтительном варианте осуществления фрагмент V 1 является валилцитруллином.
Y или отсутствует, или является электронным каскадным спейсером. Термин "электронный каскадный спейсер" относится к самоотщепляющемуся спейсеру, разветвленному или неразветвленному, который может сам отщепляться, например, в результате одного или более 1,2+2n электронных каскадных элиминирований (n≥1). Подходящие электронные каскадные спейсеры известны в данной области, смотри, например, F.M.H. de Groot et al., Cascade Elongated Multiple Electronic Cascade and Cyclization Spacer Systems in Activatible Anticancer Prodrugs for Enhanced Drug Release, J. Org. Chem. 2001, 66, 8815-8830; и Drug Delivery in Oncology: From Basic Research to Cancer Therapy, F. Kratz, et al., p. 558-561. Обычно электронный каскадный спейсер содержит фенильное кольцо или гетероциклическое ароматическое кольцо, замещенное сильной электронодонорной группой и связанное в орто- или пара-положении с уходящей группой через CH2, или сопряженную систему с уходящей группой, например, п-аминобензилоксикарбонил.
В предпочтительном варианте осуществления Y выбран из группы, состоящей из
где Rb, Rc, Rd и Re независимо выбраны из H, OH, SH, NH2, N3, NO2, NO, CF3, CN, C(O)NH2, C(O)H, C(O)OH, галогена, Rz, SRz, S(O)Rz, S(O)2Rz, S(O)ORz, S(O)2ORz, OS(O)Rz, OS(O)2Rz, OS(O)ORz, OS(O)2ORz, ORz, NHRz, N(Rz)Rz1, +N(Rz)(Rz1)Rz2, P(O)(ORz)(ORz1), OP(O)(ORz)(ORz1), C(O)Rz, C(O)ORz, C(O)N(Rz1)Rz, OC(O)Rz, OC(O)ORz, OC(O)N(Rz)Rz1, N(Rz1)C(O)Rz, N(Rz1)C(O)ORz, и N(Rz1)C(O)N(Rz2)Rz; причем Rz, Rz1, и Rz2 независимо выбраны из H и C1-6 алкила, C1-6 гетероалкила, C3-20 циклоалкила, C1-20 гетероциклоалкила, C6-20 арила или C1-20 гетероарила, возможно замещенных, причем Rz, Rz1, и Rz2 факультативно соединены одной или более связями, образуя один или более факультативно замещенных углеродных циклов и/или гетероциклов, причем два или более заместителей Rb, Rc, Rd, и Re факультативно соединены одной или более связями, образуя один или более факультативно замещенных углеродных циклов и/или гетероциклов;
Rf и Rh независимо выбраны из H и метила, и
k и p независимо означают целое число от 0 до 10.
В более предпочтительном варианте осуществления Y выбран из группы, состоящей из:
В наиболее предпочтительном варианте осуществления Y представляет собой
В настоящем изобретении Z является терапевтическим или диагностическим фрагментом.
Термин "диагностический фрагмент" относится к веществу, использующемуся для анализа или обнаружения заболевания или другого медицинского состояния.
Термин "терапевтический фрагмент" относится к веществу, использующемуся для лечения заболевания или состояния. Предпочтительно, терапевтический фрагмент Z представляет собой антипролиферативный или противоопухолевый агент, такой как цитотоксический агент, цитостатик, антиангиогенный агент и радиотерапевтический агент. В предпочтительном варианте осуществления Z представляет собой майтансиноид, ауристатин, доластатин, трихотецин, производное дуокармицина, димер дуокармицина, пирролобензодиазепин, α-аманитин, доксорубицин, калихеамицин или другой ендииновый антибиотик, таксан, антрациклин, или их стереоизомеры, изостеры, аналоги или производные.
В одном варианте осуществления Z является производным дуокармицина.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения Z представляет собой
где R3 означает CH3, CH2CH3, OCH3, OCH2CH3, CF3, OCF3, Cl или F;
R4, R5, R6 независимо означают H или C1-6 алкил, или
R3 и R4 вместе образуют 5- или 6-звенную (гетеро)циклоалкильную группу;
X 1 означает C или N; и
X 2 и X 3 независимо означают C или N.
В наиболее предпочтительном варианте осуществления изобретения, Z представляет собой
Описанный выше способ синтеза лекарственного соединения-линкера формулы (VIII) дополнительно включает стадию реакции соединения формулы (IX) с соединением формулы (III) с получением соединения формулы (X)
где A означает активированный карбонатный фрагмент;
Z' означает Z, или Z' означает Z, содержащий одну или более спирто-защищающих групп P', когда Z содержит несколько гидроксильных функциональных групп; и
R, R1, P и m таковы, как определено выше.
В настоящем изобретении A обозначает активированный карбонатный фрагмент. Термин "активированный карбонатный фрагмент" относится к сложному карбонатному эфиру с повышенной реакционной способностью в реакции с нуклеофилом, содержащему карбонатный фрагмент и уходящую группу.
Активированные карбонатные фрагменты A, подходящие для использования в соответствии с изобретением, специалистам в данной области известны. Примеры подходящих активированных карбонатных фрагментов можно найти, например, в A.K. Ghosh et al. J. Med Chem. 2015, 58, 2895-2940.
Предпочтительно, A выбран из группы, состоящей из
Наиболее предпочтительно, A представляет собой
Z' обычно получают по реакции Z с алкоксикарбонилирующим агентом, например, 4-нитрофенилхлорформиатом, 2-нитрофенилхлорформиатом, пентафорфенилхлорформиатом или бис-(4-нитрофенил)карбонатом, в присутствии основания.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения Z' получен по реакции Z с 4-нитрофенилхлороформиатом.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения Z' представляет собой
Термин "спирто-защищающая группаʺ относится к защитной группе, подходящей для защиты спиртовой группы. Подходящие спирто-защищающие группы широко описаны в литературе, смотри, например, P.G.M. Wuts, T.W. Greene в "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", Fourth Edition, 2006 (ISBN: 978-0-471-69754-1). Специалист в данной области способен выбрать подходящие защитные группы для использования в соответствии со способом по настоящему изобретению.
Спирто-защищающая группа, подходящая для применения в соответствии со способом по настоящему изобретению, является группой, которая стабильна в присутствии слабого основания, такого как триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин или коллидин.
Типично спирто-защищающую группу P' выбирают из группы простых эфиров, сложных эфиров и карбонатов.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения P' является простым эфиром, выбранным из группы, состоящей из MOM (метоксиметиловый эфир), MTM (метилтиометиловый эфир), SMOM [(фенилдиметилсилил)метоксиметиловый эфир], BOM (бензилоксиметиловый эфир), PMBM (п-метоксибензилоксиметиловый эфир), п-нитробензилоксиметиловый эфир, NBOM (о-метоксибензилоксиметиловый эфир), (4-метоксифенокси)метиловый эфир, GUM (гваяколметиловый эфир), трет-бутоксиметиловый эфир, MEM (2-метоксиэтоксиметиловый эфир), 2,2,2-трихлорэтоксиметиловый эфир, бис(2-хлорэтокси)метиловый эфир, SEM [2-(триметилсилил)этоксиметиловый эфир], MM (метоксиметиловый эфир), THP (тетрагидропираниловый эфир), тетрагидротиопираниловый эфир, тетрагидрофураниловый эфир, тетрагидротиофураниловый эфир, EE (1-этоксиэтиловый эфир), CEE [1-(2-хлорэтокси)этиловый эфир], SEE {1-[2-(триметилсилил)этокси]этиловый эфир}, MIP (1-метил-1-метоксиэтиловый эфир), MBE (1-метил-1-бензилоксиэтиловый эфир), 1-метил-1-феноксиэтиловый эфир, 2,2,2-трихлорэтиловый эфир, 2-триметилсилилэтиловый эфир, 2-(бензилтио)этиловый эфир, 2-(фенилселенил)этиловый эфир, трет-бутиловый эфир, п-хлорфениловый эфир, п-метоксифениловый эфир, п-нитрофениловый эфир, бензиловый эфир, MPM (п-метоксибензиловый эфир), DMPM (3,4-диметоксибензиловый эфир), о-нитробензиловый эфир, п-нитробензиловый эфир, 2,6-дихлорбензиловый эфир, п-фенилбензиловый эфир, 2,6-дифторбензиловый эфир, 2-трифторметилбензиловый эфир, дифенилметиловый эфир, трифенилметиловый эфир, TMS (триметилсилиловый эфир), TES (триэтилсилиловый эфир), TIPS (триизопропилсилиловый эфир), IPDMS (диметилизопропилсилиловый эфир), DEIPS (диэтилизопропилсилиловый эфир), TDS (диметилгексилсилиловый эфир), TBDMS (трет-бутилдиметилсилиловый эфир), TBDPS (трет-бутилдифенилсилиловый эфир), трибензилсилиловый эфир, TPS (трифенилсилиловый эфир) и DPMS (дифенилметилсилиловый эфир); или
P' является сложным эфиром, выбранный из группы, состоящей из сложного эфира муравьиной кислоты, уксусной кислоты, никотиновой кислоты, 3-фенилпропионовой кислоты, 4-оксопентановой кислоты, 4,4-(этилендитио)пентановой кислоты, триметилуксусной кислоты, 1-адамантанкарбоновой кислоты и бензойной кислоты; или
P' является карбонатом, выбранным из группы, состоящей из метилкарбоната, метоксиметилкарбоната, алкил-2,2,2-трихлорэтил карбоната, TCBOC (1,1-диметил-2,2,2-трихлорэтилкарбонат), TMSEC [2-(триметилсилил)этилкарбонат], изобутилкарбоната и бензилкарбоната.
В более предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения P' является простым эфиром, выбранным из группы, состоящей из MOM (метоксиметиловый эфир), BOM (бензилоксиметиловый эфир), трет-бутоксиметилового эфира, SEM [2-(триметилсилил)этоксиметиловый эфир], EE (1-этоксиэтиловый эфир), SEE {1-[2-(триметилсилил)этокси]этиловый эфир}, трет-бутилового эфира, п-хлорфенилового эфира, п-метоксифенилового эфира, бензилового эфира, TMS (триметилсилиловый эфир), TES (триэтилсилиловый эфир), TIPS (триизопропилсилиловый эфир) и TBDMS (трет-бутилдиметилсилиловый эфир).
В наиболее предпочтительном варианте осуществления P' является сложным метоксиметиловым эфиром (MOM).
Реакция между соединением формулы (IX) и соединением формулы (III) проводится в подходящем растворителе, предпочтительно в присутствии основания. Основание будет захватывать уходящую группу. Альтернативно, реакция может быть проведена с использованием избытка соединения формулы (III).
Предпочтительно основание присутствует в количестве, эквимолярном количеству соединения (IX). Подходящим основанием является третичный амин, например триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин или коллидин. Предпочтительным основанием является триэтиламин.
Более предпочтительно, реакцию между соединением формулы (IX) и соединением формулы (III) проводят в присутствии добавки, которая дополнительно активирует карбонат соединения (IX). Добавка повышает эффективность синтеза. Подходящие добавки широко описаны в литературе (смотри, например, So-Yeop et al., Tetrahedron, 2004, 60, 2447-2467; и WO2009138985). Специалист в данной области сможет выбрать подходящую добавку для использования в соответствии со способом по настоящему изобретению.
В предпочтительном варианте осуществления добавка выбрана из группы, состоящей из HOBt (гидроксибензотриазол), HOAt (1-гидрокси-7-азабензотриазол), HODhbt (3-гидрокси-1,2,3-бензотриазин-4(3H)-он), N-гидрокситетразола, HOCt (этил-1-гидрокси-5-метил-1Н-1,2,3-триазол-4-карбоксилат), PTF (трифенил(фенилметил)фосфоний дигидротрифторид) и COMU (этил(гидроксиимино)цианоацетат.
В более предпочтительном варианте осуществления добавка представляет собой HOBt.
Подходящим растворителем для реакции между соединением формулы (IX) и соединением формулы (III) является апротонный растворитель. В предпочтительном варианте осуществления растворитель представляет собой DCM, трихлорметан, 1,2-дихлорэтан, толуол, THF, DME (диметоксиэтан), диоксан, EtOAc, ацетонитрил, ацетон, DMF или DMA. Более предпочтительно, растворитель представляет собой THF, диоксан или DMF.
Еще более предпочтительно, растворитель представляет собой DMF.
В одном частном варианте осуществления способа синтеза лекарственного соединения-линкера формулы (VIII) соединение формулы (IX) представляет собой
а соединение формулы (X) представляет собой
где R, R1, R2, R3, R4, R5, X 1 , X 2 , X 3 и m определены выше.
В следующем частном варианте осуществления изобретения соединение формулы (IX) представляет собой
а соединение формулы (X) представляет собой
В другом варианте осуществления способ синтеза лекарственного соединения-линкера формулы (VIII) дополнительно включает стадию a) удаления защиты с соединения формулы (X), чтобы получить соединение формулы (Xa); и b) реакцию соединения формулы (Xa) с соединением формулы (XI) в присутствии основания:
где RM, L, V 1 , Y, A, R, R1, Z и m определены выше.
Реакцию удаления защиты проводят путем обработки соединения формулы (X) кислотой в подходящем растворителе. Подходящей кислотой для реакции удаления защиты является сильная кислота. Предпочтительными сильными кислотами являются трифторуксусная кислота и соляная кислота.
Подходящим растворителем для реакции удаления защиты является неводный апротоновый растворитель. Предпочтительными растворителями являются DCM, трихлорметан, 1,2-дихлорэтан, толуол, THF, DME, EtOAc или диоксан. Наиболее предпочтительным растворителем является DCM.
Реакцию между соединением формулы (Xa) и соединением формулы (XI) проводят в присутствии основания в подходящем растворителе. Подходящим основанием для реакции соединения формулы (Xa) с соединением формулы (XI) является третичный амин. Предпочтительными основаниями являются триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, пиридин или коллидин. Наиболее предпочтителен триэтиламин.
Подходящим растворителем для реакции соединения формулы (Xa) с соединением формулы (XI) является неводный апротонный растворитель, предпочтительно DCM, трихлорметан, 1,2-дихлорэтан, толуол, THF, DME, диоксан, EtOAc, ацетонитрил, ацетон, DMF или DMA. Наиболее предпочтителен DMF.
Предпочтительно, способ по изобретению применяется для синтеза лекарственного соединения-линкера формулы (VIII), которое представляет собой
где RM, L, V 1 , R, R1, Z и m определены выше.
Более предпочтительно, способ по изобретению применяется для синтеза лекарственного соединения-линкера формулы (VIII), которое представляет собой
где RM, L, V 1 , R, R1, R3, R4, R5, R6, X 1 , X 2 , X 3 и m определены выше.
Более предпочтительно, способ по изобретению применяется для синтеза лекарственного соединения-линкера формулы (VIII), которое представляет собой
Кроме того, настоящее изобретение относится также к применению способа синтеза лекарственного соединения-линкера формулы (VIII), какое определено выше, в процессе получения ADC. Процесс получения ADC из лекарственного соединения-линкера формулы (VIII) можно реализовать, используя процедуры и оборудование, хорошо известные специалисту в данной области, как показано, например, в примере 15 на странице 218 документа WO2011133039 и на странице 32 документа WO2015177360.
В контексте настоящего изобретения любое антитело, в частности, любое антитело, известное как обладающее терапевтической активностью, или любое антитело, известное в области ADC, или любой его антигенсвязывающий фрагмент, например, фрагмент F(ab')2 или Fab', одноцепочечное (sc) антитело, scFv, однодоменное (sd) антитело, диатело или миниантитело может быть использовано для конъюгации (дикого типа или сайт-специфической) лекарственного соединения-линкера формулы (VIII), какое определено выше. Антитела могут иметь любой изотип, как, например, антитела IgG, IgA или IgM. Предпочтительно, антитело представляет собой антитело IgG, более предпочтительно антитело IgG1 или IgG2.
Антитело может быть моноспецифическим антителом (то есть специфическим для одного антигена, такой антиген может быть общим для видов или иметь родственные антигены между видами) или биспецифическим антителом (то есть специфическим для двух разных антигенов). В одном варианте осуществления настоящего изобретения антитело представляет собой моноспецифическое антитело или его антигенсвязывающий фрагмент.
Эти антитела могут быть получены рекомбинантным, синтетическим или другими подходящими способами, известными в данной области.
Предпочтительно, антитело связывается с антигеном-мишенью, которая экспрессируется в или на клеточной мембране опухолевой клетки (например, на поверхности клетки). Более предпочтительно, антитело поглощается клеткой после связывания с мишенью (антигеном), после чего токсин высвобождается внутриклеточно.
Как правило, антитело, которое может быть использовано в синтезе ADC с применением способа по настоящему изобретению, включает, без ограничений, антитела к аннексину Al, анти-B7H4 антитело, анти-CA6 антитело, анти-CA9 антитело, анти-CA15-3 антитело, анти-CA19-9 антитело, анти-CA125 антитело, анти-CA242 антитело, анти-CCR2 антитело, анти-CCR5 антитело, анти-CD2 антитело, анти-CD19 антитело, анти-CD20 антитело, анти-CD22 антитело, анти-CD30 антитело, анти-CD33 антитело, анти-CD37 антитело, анти-CD38 антитело, анти-CD40 антитело, анти-CD44 антитело, анти-CD47 антитело, анти-CD56 антитело, анти-CD70 антитело, анти-CD74 антитело, анти-CD79 антитело, анти-CD115 антитело, анти-CD123 антитело, анти-CD138 антитело, анти-CD203c антитело, анти-CD303 антитело, анти-CD333 антитело, анти-CEA антитело, анти-CEACAM антитело, анти-CLCA-1 антитело, анти-CLL-1 антитело, анти-c-MET антитело, анти-Cripto антитело, анти-CTLA4 антитело, анти-DLL3 антитело, анти-EGFL антитело, анти-EGFR антитело, анти-EPCAM антитело, антитела против EPh, такие, как анти-EphA2 антитело или анти-EPhB3 антитело, анти-ETBR антитело, анти-FAP антитело, анти-FcRL5 антитело, анти-FGF антитело, анти-FGFR3 антитело, анти-FOLR1 антитело, анти-GCC антитело, анти-GPNMB антитело, анти-HER2 антитело, анти-HMW-MAA антитело, анти-интегрин, анти-IGF1R антитело, анти-L6 антитело, антитело к углеводу подобному Льюису A, анти-Льюис X антитело, анти-Льюис Y антитело, анти-LIV1 антитело, анти-мезотелин антитело, анти-MUC1 антитело, анти-MUC16 антитело, анти-NaPi2b антитело, анти-нектин-4 антитело, анти-PSMA антитело, анти-PTK7 антитело, анти-SLC44A4 антитело, анти-STEAP-1 антитело, анти-5T4 (или анти-TPBG, трофобластический гликопротеин) антитело, анти-TF (тканевый фактор) антитело, анти-TF-Ag антитело, анти-Tag72 антитело, анти-TNF антитело, анти-TROP2 антитело, анти-VEGF антитело и анти-VLA антитело.
В одном предпочтительном варианте осуществления изобретения антитело представляет собой антитело против HER2, предпочтительно трастузумаб.
В следующем предпочтительном варианте осуществления изобретения конъюгат антитело-лекарственное средство представляет собой
В альтернативном варианте осуществления изобретение относится к способу синтеза соединения формулы (III)
включающему стадии:
a) превращение соединения формулы (V) в соединение формулы (VI) путем реакции соединения формулы (V) с соединением формулы (VII) в присутствии связывающего реагента
и
b) обработку соединения формулы (VI) борановым реагентом с последующим кислотным гидролизом;
причем R выбран из H, (CH2)nOCH3, (CH2CH2O)nH, (CH2CH2O)nCH3, (CH2)nNHP, (CH2)nN(CH3)2, (CH2)nNHCONH2, (CH2)nNHSO2CH3, (CH2)nSO2NH2, C1-8 алкила, возможно замещенного, C3-15 циклоалкила, возможно замещенного, и C3-15 гетероциклоалкила, возможно замещенного;
R2 выбран из H, (CH2)n-1OCH3, CH2O(CH2CH2O)n-1H, CH2O(CH2CH2O)n-1CH3 , (CH2)n-1NHP, (CH2)n-1N(CH3)2, (CH2)n-1NHCONH2, (CH2)n-1NHSO2CH3, (CH2)n-1SO2NH2 и C1-7 алкила, возможно замещенного;
P означает защитную группу, какая определена выше;
m означает целое число от 1 до 3, и
n означает целое число от 1 до 12.
Исходные материалы для описанного выше способа, т.е., соединения формулы (V) и (VII), либо доступны для приобретения, либо могут быть получены способами и процедурами, хорошо известными в уровне техники.
Превращение соединения (VI) в соединение (III) включает восстановление карбонильной группы, внешней по отношению к диаминоалкильной цепи, с образованием заместителя CH2R2, который соответствует заместителю R1 соединения формулы (III). Структура альтернативного способа также позволяет комбинировать стадию образования пептидной связи с высоким выходом и эффективную стадию восстановления бора.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R является C1-8 алкилом, а R2 выбран из H, (CH2)n-1OCH3, CH2O(CH2CH2O)n-1H, CH2O(CH2CH2O)n-1CH3 , (CH2)n-1NHP, (CH2)n-1N(CH3)2, (CH2)n-1NHCONH2, (CH2)n-1NHSO2CH3, (CH2)n 1SO2NH2 и C1-7 алкила, возможно замещенного; n означает целое число от 1 до 12, предпочтительно n от 1 до 6.
Во втором предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R означает CH3, а R2 выбран из (CH2)n-1OCH3, CH2O(CH2CH2O)n-1H, CH2O(CH2CH2O)n-1CH3 и C1-7 алкила, возможно замещенного; n означает целое число от 1 до 12, предпочтительно от 1 до 6.
В третьем предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения R означает CH3, а R2 выбран из CH2O(CH2CH2O)n-1H, CH2O(CH2CH2O)n-1CH3 и C1-7 алкила, возможно замещенного; n означает целое число от 1 до 12, предпочтительно от 1 до 6.
Технологические условия реакции сочетания, реакции с борановым реагентом и кислотного гидролиза аналогичны описанным выше для процесса, исходящего из соединения формулы (I).
Кроме того, в процессе синтеза вышеописанного соединения формулы (VIII) и в процессе синтеза ADC можно использовать альтернативный способ, исходящий из соединения формулы (V).
Примеры
Пример 1
Получение соединения (4) (соответствует соединению формулы (III)), из соединений (1) (соответствует соединению формулы (I)), и (5) (соответствует соединению формулы (IV)) согласно следующей схеме:
Соединение (1) (9,46 г, 50,0 ммоль) растворяли в DCM (100 мл), добавляли соединение (5) (5,52 г, 52,5 ммоль) и смесь охлаждали на льду. Добавляли EDC (9,59 г, 50,0 ммоль), смесь доводили до комнатной температуры (RT) и перемешивали 3 часа (ТСХ указывает на полную конверсию). Смесь промывали 0,5 М раствором KHSO4 (25 мл), сушили над MgSO4 и концентрировали в вакууме, получая 11,81 г соединения (2) в виде бесцветного масла (выход 85%) (химически чистое, согласно ТСХ и ЯМР).
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=1.47 (с, 9H, Boc), 2.75 (шир.с, 1H, OH), 2.94 (с, 3H, MeN), 3.48 (шир.кв., 2H, NCH2), 3.58 (м, 4H, OCH2), 3.73 (м, 2H, OCH2), 3.86 (с, 2H, NCH2C=O), 6.68 (шир. д, 1H, NH).
Соединение (2) (11,39 г, 41,2 ммоль) растворяли в сухом THF (200 мл) и охлаждали на льду. Затем по каплям добавляли боран диметилсульфид (19 мл, 200 ммоль) и перемешивании при RT в течение ночи. Реакционную смесь осторожно гасили МеОН (50 мл) с последующим добавлением воды (50 мл). Смесь THF/МеОН выпаривали и остаток подщелачивали NaOH (4М, 50 мл) и экстрагировали посредством DCM (4×50 мл). Затем объединенные органические слои сушили с использованием осушающего агента (например, MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 11,76 г боранового интермедиата (3) (99%). Борановый интермедиат (3) (11,76 г, 41,2 ммоль) растворяли в МеОН (100 мл), добавляли гидрат 4-толуолсульфоновой кислоты (8,98 г, 47,2 ммоль) и смесь перемешивали в течение 4 часов при RT. Смесь подщелачивали NaOH (4М, 12 мл) и концентрировали в вакууме. Остаток экстрагировали посредством DCM (4×50 мл) и затем объединенные органические слои промывали NaOH (4М, 50 мл), сушили с использованием осушающего агента (например, MgSO4), фильтровали и концентрировали в вакууме, получая 8,95 г соединения (4) (выход 80%, химическая чистота 94%) в виде бесцветного масла.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): δ=1.46 (с, 9H, Boc), 2.18 (шир.с, 2H, OH+NH), 2.75-2.87 (м, 4H, 2xCH 2 ), 2.88 (с, 3H, NMe), 3.35 (т, 2H, J=6.6 Гц, CH2), 3,56-3.63 (м, 4H, 2xCH2, CH), 3.70-3.75 (м, 2H, CH2, CH); MS(ESI) m/z=263,5 (M+H+).
Пример 2
Соединения формулы (III), полученные в соответствии с методикой примера 2, превращали в лекарственные соединения-линкеры формулы (XII) в соответствии с методикой примера 10 документа WO2011133039, страница 209.
Claims (38)
1. Способ синтеза соединения формулы (III)
включающий стадии:
a) превращение соединения формулы (I) в соединение формулы (II) путем реакции соединения формулы (I) с соединением формулы (IV) в присутствии связывающего реагента
и
b) обработка соединения формулы (II) борановым реагентом с последующим кислотным гидролизом;
причем R и R1 независимо выбраны из H, (CH2)nOCH3, (CH2CH2O)nH, (CH2CH2O)nCH3, (CH2)nNHP, (CH2)nN(CH3)2, (CH2)nNHCONH2, (CH2)nNHSO2CH3, (CH2)nSO2NH2, C1-8 алкила, возможно замещенного, C3-15 циклоалкила, возможно замещенного, и C3-15 гетероциклоалкила, возможно замещенного,
P является защитной группой,
m означает целое число от 1 до 3 и
n означает целое число от 1 до 12.
2. Способ по п. 1, причем R означает C1-8 алкил и R1 выбран из H, (CH2)nOCH3, (CH2CH2O)nH, (CH2CH2O)nCH3, (CH2)nNHP, (CH2)nN(CH3)2, (CH2)nNHCONH2, (CH2)nNHSO2CH3, (CH2)nSO2NH2, C1-8 алкила, возможно замещенного, C3-15 циклоалкила, возможно замещенного, и C3-15 гетероциклоалкила, возможно замещенного.
3. Способ по п. 1 или 2, причем R означает CH3, а R1 выбран из (CH2)nOCH3, (CH2CH2O)nH, (CH2CH2O)nCH3 и C1-8 алкила, возможно замещенного.
4. Способ по любому из пп. 1-3, причем связывающий реагент выбран из группы, состоящей из карбодиимидных реагентов, фосфониевых реагентов и аминиевых реагентов.
5. Способ по любому из пп. 1-4, причем борановый реагент представляет собой боран, диборан или комплекс боран-лиганд.
6. Способ по п. 5, причем комплекс боран-лиганд представляет собой боран-тетрагидрофуран или боран-диметилсульфид.
7. Способ по любому из пп. 1-6, причем защитная группа P выбрана из группы, состоящей из 1,1-диметил-2-галоэтилкарбамата, 1,1-диметил-2,2-дибромэтилкарбамата, трет-бутилкарбамата, 1-адамантилкарбамата, N-(2-пивалоиламино)-1,1-диметилэтилкарбамата, 2-[(2-нитрофенил)дитио]-1-фенилэтилкарбамата, 9-антрилметилкарбамата, метилкарбамата, этилкарбамата, п-метоксибензилкарбамата, N-гидроксипиперидинил,п-нитробензилкарбамата, дифенилметилкарбамата, м-хлоро-п-ацилоксибензилкарбамата, п-(дигидроксиборил)бензилкарбамата, 5-бензизоксазолилметилкарбамата, бензил,N-2,4,6-триметилбензолсульфонила, N-толуолсульфонила, N-бензилсульфонила и N-трифторметилсульфонила.
8. Способ по любому из пп. 1-7, причем защитная группа P выбрана из группы, состоящей из 1,1-диметил-2-галоэтилкарбамата, 1,1-диметил-2,2-дибромэтилкарбамата, трет-бутилкарбамата, 1-адамантилкарбамата, N-(2-пивалоиламино)-1,1-диметилэтилкарбамата, 2-[(2-нитрофенил)дитио]-1-фенилэтилкарбамата и 9-антрилметилкарбамата.
9. Способ по любому из пп. 1-8, причем кислотный гидролиз проводят с кислотой, выбранной из группы, состоящей из алкил- или (факультативно замещенный алкил)сульфоновой кислоты, арил- или (факультативно замещенный арил)сульфоновой кислоты, гидросульфата калия, серной кислоты, соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, фосфорной кислоты, трифторуксусной кислоты, трихлоруксусной кислоты, хлоруксусной кислоты, фосфоновой кислоты, бензилфосфорной кислоты, уксусной кислоты и муравьиной кислоты.
10. Способ по любому из пп. 1-9, причем кислотный гидролиз проводят с кислотой, выбранной из группы, состоящей из алкил- или (факультативно замещенный алкил)сульфоновой кислоты и арил- или (факультативно замещенный арил)сульфоновой кислоты.
11. Способ по любому из пп. 1-10, причем соединение формулы (III) представляет собой
12. Применение способа по любому из пп. 1-11 в процессе синтеза лекарственного соединения-линкера формулы (VIII)
где RM означает химически активный фрагмент;
L означает связывающую группу, соединяющую RM с V1;
V1 означает пептид, моно, ди- или олигосахарид;
Y либо отсутствует, либо означает электронный каскадный спейсер;
Z означает терапевтический или диагностический фрагмент.
13. Применение по п. 12, причем способ синтеза лекарственного соединения-линкера дополнительно включает стадию реакции соединения формулы (IX) с соединением формулы (III) с получением соединения формулы (X)
где A означает активированный карбонатный фрагмент и
Z' означает Z, или Z' означает Z, содержащий одну или более спиртозащищающих групп P', когда Z содержит более одной спиртовой группы.
14. Применение по п. 13, причем способ синтеза лекарственного соединения-линкера дополнительно включает стадию
a) удаления защиты с соединения формулы (X), чтобы получить соединение формулы (Xa), и
b) реакцию соединения формулы (Xa) с соединением формулы (XI) в присутствии основания:
15. Применение способа синтеза соединения формулы (III) по любому из пп. 1-11 или применение способа синтеза лекарственного соединения-линкера формулы (VIII) по любому из пп. 12-14 в процессе получения конъюгатов антитело-лекарственное средство.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP16198696.3 | 2016-11-14 | ||
| EP16198696 | 2016-11-14 | ||
| PCT/EP2017/078132 WO2018086993A1 (en) | 2016-11-14 | 2017-11-03 | PROCESS FOR THE PREPARATION OF MONO-PROTECTED alpha,omega-DIAMINO ALKANES |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2019118296A RU2019118296A (ru) | 2020-12-14 |
| RU2019118296A3 RU2019118296A3 (ru) | 2021-03-09 |
| RU2747400C2 true RU2747400C2 (ru) | 2021-05-04 |
Family
ID=57442444
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019118296A RU2747400C2 (ru) | 2016-11-14 | 2017-11-03 | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОНОЗАЩИЩЕННЫХ α,ω-ДИАМИНОАЛКАНОВ |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10815194B2 (ru) |
| EP (1) | EP3538510B1 (ru) |
| KR (1) | KR102614466B1 (ru) |
| CN (1) | CN109963833B (ru) |
| DK (1) | DK3538510T3 (ru) |
| ES (1) | ES2853999T3 (ru) |
| RU (1) | RU2747400C2 (ru) |
| WO (1) | WO2018086993A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2840789C2 (ru) * | 2021-11-02 | 2025-05-28 | МэбПлекс Интернэшнл Ко., Лтд. | Промежуточное соединение конъюгата антитело-лекарственное средство, содержащее sn38, и способ его получения |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU503508A3 (ru) * | 1973-12-21 | 1976-02-15 | К.Х.Берингер Зон (Фирма) | Способ получени -бис/ -оксиарилэтил- диаминоалканов |
| WO2011133039A2 (en) * | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Syntarga B.V. | Novel conjugates of cc-1065 analogs and bifunctional linkers |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001512441A (ja) | 1997-02-07 | 2001-08-21 | ザ スクリップス リサーチ インスティテュート | コンビナトリアルライブラリーの収束的合成 |
| US6153655A (en) * | 1998-04-17 | 2000-11-28 | Enzon, Inc. | Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same |
| US20030060632A1 (en) * | 1999-09-29 | 2003-03-27 | Lain-Yen Hu | Calcium channel blockers |
| WO2009138985A2 (en) | 2008-05-15 | 2009-11-19 | Luxembourg Bio Technologies Ltd. | Coupling agents for the synthesis of polypeptides and polynucleotides |
| JP5671453B2 (ja) | 2009-04-28 | 2015-02-18 | 中外製薬株式会社 | スピロイミダゾロン誘導体 |
| WO2013051632A1 (ja) | 2011-10-04 | 2013-04-11 | 武田薬品工業株式会社 | 含窒素縮合複素環化合物 |
| EP2628721A1 (en) * | 2012-02-20 | 2013-08-21 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylic acid |
| DK2861573T3 (da) | 2012-06-18 | 2017-11-13 | Geistlich Pharma Ag | Oxathiazin-derivater som antibakterielle og anticancer-stoffer |
| AU2013308081A1 (en) * | 2012-08-27 | 2015-02-26 | Lupin Atlantis Holdings Sa | Arylalkylamine compounds as calcium sensing receptor modulators |
| MX374342B (es) | 2014-05-22 | 2025-03-06 | Byondis Bv | Conjugacion especifica de sitio de farmacos enlazadores con anticuerpos y conjugados farmaco-anticuerpo (adc) resultantes. |
-
2017
- 2017-11-03 RU RU2019118296A patent/RU2747400C2/ru active
- 2017-11-03 US US16/348,779 patent/US10815194B2/en active Active
- 2017-11-03 ES ES17792089T patent/ES2853999T3/es active Active
- 2017-11-03 WO PCT/EP2017/078132 patent/WO2018086993A1/en not_active Ceased
- 2017-11-03 KR KR1020197017160A patent/KR102614466B1/ko active Active
- 2017-11-03 DK DK17792089.9T patent/DK3538510T3/da active
- 2017-11-03 CN CN201780070088.6A patent/CN109963833B/zh active Active
- 2017-11-03 EP EP17792089.9A patent/EP3538510B1/en active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU503508A3 (ru) * | 1973-12-21 | 1976-02-15 | К.Х.Берингер Зон (Фирма) | Способ получени -бис/ -оксиарилэтил- диаминоалканов |
| WO2011133039A2 (en) * | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Syntarga B.V. | Novel conjugates of cc-1065 analogs and bifunctional linkers |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| R.C. ELGERSMA, Design, Synthesis, and Evaluation of Linker-Duocarmycin Payloads: Toward Selection of HER2-Targeting Antibody-Drug Conjugate SYD985, MOL. PHARMACEUTICS, 2015, 12, pp. 1813-1835. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2840789C2 (ru) * | 2021-11-02 | 2025-05-28 | МэбПлекс Интернэшнл Ко., Лтд. | Промежуточное соединение конъюгата антитело-лекарственное средство, содержащее sn38, и способ его получения |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3538510B1 (en) | 2021-01-06 |
| ES2853999T3 (es) | 2021-09-20 |
| RU2019118296A3 (ru) | 2021-03-09 |
| KR20190086715A (ko) | 2019-07-23 |
| WO2018086993A1 (en) | 2018-05-17 |
| RU2019118296A (ru) | 2020-12-14 |
| CN109963833A (zh) | 2019-07-02 |
| CN109963833B (zh) | 2022-02-22 |
| US20200010408A1 (en) | 2020-01-09 |
| DK3538510T3 (da) | 2021-03-01 |
| KR102614466B1 (ko) | 2023-12-14 |
| US10815194B2 (en) | 2020-10-27 |
| EP3538510A1 (en) | 2019-09-18 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US12144864B2 (en) | Tubulysins and protein-tubulysin conjugates | |
| AU2022228004A9 (en) | Anti-her2 antibody-drug conjugates and uses thereof | |
| CN110156874B (zh) | 环缩肽化合物 | |
| RU2747400C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ МОНОЗАЩИЩЕННЫХ α,ω-ДИАМИНОАЛКАНОВ | |
| JP7636350B2 (ja) | 切断可能なリンカーを有する抗体薬物複合体 | |
| US10508081B2 (en) | Intermediates and methods for synthesizing calicheamicin derivatives | |
| KR20250112850A (ko) | Pcta 유도체, 이의 접합체 및 이의 용도 | |
| CN111556870B (zh) | 用于合成接头-药物vc-seco-duba的改进方法 | |
| RU2777160C2 (ru) | Улучшенный способ синтеза линкер-лекарственного средства vc-seco-duba | |
| US10106560B2 (en) | Process and intermediates for making tubulysin analogs | |
| WO2024243706A1 (en) | Amatoxin analogs and uses thereof | |
| EA047625B1 (ru) | Тубулизины и конъюгаты белок-тубулизин | |
| NZ793831A (en) | Steroids and protein-conjugates thereof | |
| HK1219721B (zh) | 用於合成加利车霉素衍生物的中间体和方法 | |
| HK1229723B (zh) | 制备环缩肽的方法 |