[go: up one dir, main page]

RU2743014C2 - Фармацевтическая композиция, включающая производное хинолина или его соль - Google Patents

Фармацевтическая композиция, включающая производное хинолина или его соль Download PDF

Info

Publication number
RU2743014C2
RU2743014C2 RU2018128411A RU2018128411A RU2743014C2 RU 2743014 C2 RU2743014 C2 RU 2743014C2 RU 2018128411 A RU2018128411 A RU 2018128411A RU 2018128411 A RU2018128411 A RU 2018128411A RU 2743014 C2 RU2743014 C2 RU 2743014C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
cancer
methylpyrrolidin
ylmethoxy
phenylamino
Prior art date
Application number
RU2018128411A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2018128411A3 (ru
RU2018128411A (ru
Inventor
Юнь ЛУ
Синьхуа ЧЖАН
Чэньян ВАНЬ
Original Assignee
Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд. filed Critical Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд.
Publication of RU2018128411A publication Critical patent/RU2018128411A/ru
Publication of RU2018128411A3 publication Critical patent/RU2018128411A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2743014C2 publication Critical patent/RU2743014C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/56—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule
    • A61K47/58—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an organic macromolecular compound, e.g. an oligomeric, polymeric or dendrimeric molecule obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. poly[meth]acrylate, polyacrylamide, polystyrene, polyvinylpyrrolidone, polyvinylalcohol or polystyrene sulfonic acid resin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к области фармацевтики, а именно к фармацевтической композиции и ее применению для лечения рака желудочно-кишечного тракта, рака легких и рака молочной железы, а также к способу приготовления фармацевтической композиции. Композиция включает (R,E)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7- этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)пропенамид или его фармакологически приемлемую соль, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, лактозу и микрокристаллическую целлюлозу в качестве наполнителя, поливинилпирролидон в качестве связующего вещества, стеарат магния в качестве смазывающего вещества в определенных количествах. Способ приготовления фармацевтической композиции включает стадию смешивания (R,E)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)пропен-амида или его фармакологически приемлемой соли и поперечно-сшитого поливинилпирролидона. Группа изобретений обеспечивает создание быстро растворяющейся фармацевтической композиции для лечения рака. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 9 ил., 3 табл., 17 пр.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к области фармацевтических композиций и, в частности, относится к фармацевтической композиции, включающей (R,E)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)пропенамид или его фармакологически приемлемую соль. Фармацевтическая композиция обладает свойством быстрого растворения.
Предшествующий уровень техники
В патентном документе CN 102471312 B раскрыто низкомолекулярное соединение (R,Е)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)пропенамид, имеющее структуру, изображенную формулой I.
Figure 00000001
Это соединение известно как низкомолекулярный ингибитор рецепторной тирозинкиназы, ингибирующий рецептор эпидермального фактора роста (EGFR, от англ. epidermal growth factor receptor) и рецептор 2 эпидермального фактора роста человека (ERBB2). Он может ковалентно связываться с АТФ-связывающим сайтом киназного домена EGFR и ERBB2 в клетках, предотвращать образование гомогенных и гетерогенных димеров EGFR и ERBB2 в опухолевых клетках, ингибировать свое собственное фосфорилирование и блокировать активацию нисходящего сигнального пути, тем самым ингибируя рост опухолевых клеток. Это соединение может найти применение в клинической практике для лечения различных опухолей, таких как рак желудочно-кишечного тракта, рак легких и рак молочной железы и т.д.
В патентном документе CN 102933574 В раскрыто соединение формулы I в форме соли малеиновой кислоты, имеющей больше преимуществ в плане растворимости, биологической доступности и фармакокинетических свойств по сравнению с другими солями и непосредственно с соединением формулы I.
В патентном документе CN 103974949 В раскрыта кристаллическая форма I кислой соли малеиновой кислоты соединения формулы I. Такая кристаллическая форма обладает хорошей стабильностью кристаллов и высокой химической стойкостью и может использоваться при получении лекарственного средства для лечения заболеваний, связанных с рецепторной тирозинкиназой EGFR или рецепторной тирозинкиназой HER-2.
Однако при приготовлении из (R,Е)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)пропенамида или его фармацевтически приемлемой соли твердой фармацевтической композиции при растворении активного ингредиента в воде будет происходить локальное повышение вязкости. Это не способствует приготовлению фармацевтической композиции и вызывает снижение скорости растворения действующего вещества.
Сущность изобретения
Целью настоящего изобретение является создание быстро растворяющейся фармацевтической композиции. Способ приготовления фармацевтической композиции является простым и удобным для крупномасштабного производства.
Фармацевтическая композиция, предлагаемая настоящим изобретением, включает активный фармацевтический ингредиент и поперечно-сшитый поливинилпирролидон. Активный фармацевтический ингредиент представляет собой (R,Е)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)пропенамид или его фармакологически приемлемую соль, например, гидрохлорид, малеат, гидробромид, пара-толуолсульфонат, метансульфонат, сульфат или этансульфонат, предпочтительно, малеат и, еще более предпочтительно, дималеат. Активный ингредиент может присутствовать в количестве от 5 до 70%, предпочтительно, от 10 до 50% и, еще более предпочтительно, от 20 до 40 мас. % от общей массы композиции. Поперечно-сшитый поливинилпирролидон может присутствовать в количестве приблизительно от 2 до 20%, предпочтительно, от 4 до 15% и, еще более предпочтительно, от 6 до 10 мас. % от общей массы композиции.
Фармацевтическая композиция, предлагаемая настоящим изобретением, может также включать наполнитель, например, один или более из микрокристаллической целлюлозы, вторичного кислого фосфата кальция, маннита, прежелатинизированного крахмала и лактозы и т.д. Наполнитель присутствует в количестве приблизительно от 5 до 80 мас. % от общей массы композиции.
Фармацевтическая композиция, предлагаемая настоящим изобретением, может также включать связующее вещество, например, одно или более из гидроксипропилметилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, натриевой соли карбоксиметилцеллюлозы, поливинилпирролидона и метилцеллюлозы и т.д. Связующее вещество присутствует в количестве приблизительно от 0,5 до 15 мас. % от общей массы композиции.
Фармацевтическая композиция, предлагаемая настоящим изобретением, может также включать другой разрыхлитель (разрыхлители), например, один или более из кроскармеллозы натрия, карбоксиметилкрахмала натрия, крахмала и гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения и т.д. Разрыхлитель присутствует в количестве приблизительно от 0 до 20 мас. % от общей массы композиции.
Фармацевтическая композиция, предлагаемая настоящим изобретением, может также включать одно или более смазывающее вещество (вещества), облегчающее заполнение капсул или таблетирование. Смазывающее вещество включает тальк, стеарат магния, стеарат цинка, бегенат глицерина, лаурилсульфат натрия, гидрогенизированное растительное масло, коллоидный диоксид кремния и тому подобное. Смазывающее вещество присутствует в количестве приблизительно от 0,5 до 5 мас. % от общей массы композиции.
Настоящее изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, включающую:
1) от 5 до 70 мас. % (R,Е)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)пропенамида или его фармакологически приемлемой соли;
2) от 2 до 20 мас. % поперечно-сшитого поливинилпирролидона;
3) от 5 до 80 мас. % наполнителя, где наполнитель является одним или более, выбранным из группы, состоящей из лактозы и микрокристаллической целлюлозы;
4) от 0,5 до 15 мас. % связующего вещества, где связующее вещество является одним или более, выбранным из группы, состоящей из поливинилпирролидона, гидроксипропилметилцеллюлозы и гидроксипропилцеллюлозы; и
5) от 0,5 до 5 мас. % смазывающего вещества, где смазывающее вещество является одним или более, выбранным из группы, состоящей из стеарата магния и талька.
На основании испытания на растворение можно заметить, что благодаря добавлению в фармацевтическую композицию по настоящему изобретению поперечно-сшитого поливинилпирролидона скорость растворения активного ингредиента значительно повышается. Растворение становится быстрым и полным, что является благоприятным для поступления действующего вещества в организм и оперативного воздействия и быстрого проявления его эффективности.
Настоящее изобретение также предлагает фармацевтическую композицию, где во время приготовления фармацевтической композиции в нее может быть добавлен увлажняющий агент. Увлажняющий агент может включать по меньшей мере один органический растворитель, а также может включать воду, где органический растворитель может быть органическим растворителем с низкой токсичностью, предпочтительно, этанолом и ацетоном и тому подобным, более предпочтительно - этанолом. Органический растворитель может присутствовать в количестве от 20 до 100%, предпочтительно, от 50 до 95% и, еще более предпочтительно, от 50 до 80 мас. % от общей массы увлажняющего агента.
Поскольку увлажняющий агент, добавляемый во время приготовления фармацевтической композиции, включает органический растворитель с низкой токсичностью, такой как этанол и тому подобное, получаемые в результате гранулы имеют требуемый гранулометрический состав, а растворение активного ингредиента является быстрым и полным, что облегчает проявление эффективности лекарственного средства.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению быстро растворяется, имеет выраженный эффект и может применяться для лечения раковых заболеваний, таких как рак желудочно-кишечного тракта, рак легких или рак молочной железы и т.д.
Настоящее изобретение также предлагает способ приготовления фармацевтической композиции, включающий стадию смешивания (R,E)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)пропенамида или его фармакологически приемлемой соли и поперечно-сшитого поливинилпирролидона. Фармацевтическая композиция может быть приготовлена в виде гранул с помощью общепринятых способов, таких как влажное гранулирование, и в конечном итоге может быть приготовлена в виде композиции для перорального применения, такой как таблетка или капсула.
Краткое описание графических материалов
На Фиг. 1 показаны профили растворимости таблеток Примера 1 и Сравнительных примеров 1-4 в 0,1 моль/л растворе соляной кислоты.
На Фиг. 2 показаны профили растворимости таблеток Примеров со 2 по 7 в 0,1 моль/л растворе соляной кислоты.
На Фиг. 3 показан гранулометрический состав Примеров 8-12 и Сравнительного примера 5.
Фиг. 4 показаны профили растворимости нескольких образцов таблеток из Сравнительного примера 5 в 0,1 моль/л растворе соляной кислоты.
Фиг. 5 показаны профили растворимости нескольких образцов таблеток Примера 8 в 0,1 моль/л растворе соляной кислоты.
Фиг. 6 показаны профили растворимости нескольких образцов таблеток Примера 9 в 0,1 моль/л растворе соляной кислоты.
Фиг. 7 показаны профили растворимости нескольких образцов таблеток Примера 10 в 0,1 моль/л растворе соляной кислоты.
Фиг. 8 показаны профили растворимости нескольких образцов таблеток Примера 11 в 0,1 моль/л растворе соляной кислоты.
Фиг. 9 показаны профили растворимости нескольких образцов таблеток Примера 12 в 0,1 моль/л растворе соляной кислоты.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение будет дополнительно подробно описано с помощью следующих примеров и экспериментальных примеров. Эти примеры и экспериментальные примеры приведены исключительно для иллюстрации и не предназначены для ограничения объема изобретения.
Описание примеров осуществления изобретения
Пример 1, сравнительные примеры 1-4
Малеат (R,Е)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)пропенамида (далее называемый соединением А), лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон и поперечно-сшитый поливинилпирролидон смешивали в соотношении, указанном в Таблице 1 для Примера 1. При влажном гранулировании в качестве увлажняющего агента использовали соответствующее количество 93,75 мас. % раствора этанола в воде. Гранулы сушили до тех пор, пока содержание влаги не стало менее 2%, после чего выполняли сухой размол. Добавляли предписанное количество стеарата магния, и смесь перемешивали с помощью вращающегося смесителя. Полученную общую смесь гранул таблетировали, наносили покрытие и получали таблетки. Таблетки из Сравнительных примеров 1-4, содержащие гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, карбоксиметилкрахмал натрия, кроскармеллозу натрия или крахмал, получали с помощью такого же способа.
Figure 00000002
Figure 00000003
Единица: мас. %
Экспериментальный пример 1: испытание на растворение
Испытания на растворение таблеток Примера 1 и Сравнительных примеров 1-4 выполняли в соответствии со вторым способом (способом с использованием лопастной мешалки) тестирования скорости растворения, описанным в дополнении ко II тому Фармакопеи Китая (редакция 2010 г.), используя в качестве среды для растворения 900 мл 0,1 моль/л раствора соляной кислоты при температуре 37 плюс/минус 0,5°С и скорости вращения лопастей 50 об./мин. Результаты показали, что в случае таблеток Примера 1, содержащих поперечно-сшитый поливинилпирролидон, растворение соединения А является быстрым и полным, тогда как в случае таблеток из Сравнительных примеров 1-4, содержащих гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения, карбоксиметилкрахмал натрия, кроскармеллозу натрия или крахмал, растворение соединения А происходит медленно и неполно.
Профили растворимости изображены на Фиг. 1.
Примеры 2-7
Соединение А, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон и поперечно-сшитый поливинилпирролидон смешивали в соотношении, указанном в Таблице 2. При влажном гранулировании в качестве увлажняющего агента использовали соответствующее количество 93,75 мас. % раствора этанола в воде. Гранулы сушили до тех пор, пока содержание влаги не стало менее 2%, после чего выполняли сухой размол. Добавляли предписанное количество стеарата магния, и смесь перемешивали с помощью вращающегося смесителя. Полученную общую смесь гранул таблетировали, наносили покрытие и получали таблетки.
Figure 00000004
Figure 00000005
Единица: мас. %
Экспериментальный пример 2: испытание на растворение
Испытания на растворение таблеток Примеров 2-7 выполняли в соответствии со вторым способом (способом с использованием лопастной мешалки) тестирования скорости растворения, описанным в дополнении ко II тому Фармакопеи Китая (редакция 2010 г.), используя в качестве среды для растворения 900 мл 0,1 моль/л раствора соляной кислоты при температуре 37 плюс/минус 0,5°С и скорости вращения лопастей 50 об./мин. Результаты показали, что в случае таблеток Примеров 2-5, содержащих поперечно-сшитый поливинилпирролидон в различных соотношениях, и таблеток Примеров 6-7, содержащих соединение А в различных соотношениях, растворение соединения А является быстрым и полным.
Профили растворимости изображены на Фиг. 2.
Примеры 8-12, Сравнительный пример 5
Соединение А, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, поливинилпирролидон и поперечно-сшитый поливинилпирролидон смешивали в соотношении, указанном в Таблице 3. При влажном гранулировании в качестве увлажняющего агента использовали соответствующее количество очищенной воды, 20 мас. % раствора этанола в воде, 50 мас. % раствора этанола в воде, 80 мас. % раствора этанола в воде, 93,75 мас. % раствора этанола в воде и безводного этанола, соответственно. Гранулы сушили до тех пор, пока содержание влаги не стало менее 2%, после чего выполняли сухой размол. Добавляли предписанное количество стеарата магния, и смесь перемешивали с помощью вращающегося смесителя. 100 г полученной общей смеси гранул отделяли для просеивания, а остальные гранулы таблетировали и наносили покрытие с получением таблеток.
Figure 00000006
Единица: мас. %
Экспериментальный пример 3: ситовый анализ
100 г отделенных гранул, полученных в Примерах 8-12 и Сравнительном примере 5, встряхивали и просеивали с помощью сит с размером ячеек 50 меш и 100 меш. В Сравнительном примере 5, в котором в качестве увлажняющего агента использовали очищенную воду, в полученной грануле было много крупных частиц и мелкого порошка, и гранулометрический состав был неудовлетворительным. В Примерах 8-12 были использованы увлажняющие агенты, содержащие этанол, в этом случае в полученной грануле было меньше крупных частиц и мелкого порошка, а гранулометрический состав был более однородным.
Результаты просеивания изображены на Фиг. 3.
Экспериментальный пример 4: испытание на растворение
Испытания на растворение таблеток Примеров 8-12 и Сравнительного примера 5 выполняли в соответствии со вторым способом (способом с использованием лопастной мешалки) тестирования скорости растворения, описанным в дополнении ко II тому Фармакопеи Китая (редакция 2010 г.), используя в качестве среды для растворения 900 мл 0,1 моль/л раствора соляной кислоты при температуре 37 плюс/минус 0,5°С и скорости вращения лопастей 50 об./мин. Результаты показали, что когда в качестве увлажняющего агента в Примерах 8-12 использовали 20 мас. % раствор этанола в воде, 50 мас. % раствор этанола в воде, 80 мас. % раствор этанола в воде, 93,75 мас. % раствор этанола в воде и безводный этанол, соответственно, получаемые в результате гранулы имели требуемый гранулометрический состав, при этом растворение соединения А было быстрым и полным; когда в Сравнительном примере 5 в качестве увлажняющего агента использовали очищенную воду, в получаемых в результате таблетках равномерность растворения соединения А была плохой. Когда в качестве увлажняющих агентов в Примерах 8-12 использовали увлажняющие агенты, содержащие этанол, в получаемых в результате таблетках равномерность растворения соединения А была хорошей.
Профили растворимости изображены на Фиг. 4-9, a R1-R6, указанные на рисунках, соответствуют тестируемым образцам таблеток с 1 по 6.

Claims (11)

1. Фармацевтическая композиция для лечения рака, выбранного из рака желудочно-кишечного тракта, рака легких и рака молочной железы, включающая:
1) от 15,5 до 46,6 мас.% (R,E)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихинолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)пропенамида или его фармакологически приемлемой соли;
2) от 2 до 20 мас.% поперечно-сшитого поливинилпирролидона;
3) наполнитель, где наполнитель представляет собой 21,1-42,6 мас.% лактозы и 20 мас.% микрокристаллической целлюлозы;
4) 3,3 мас.% связующего вещества, где связующее вещество представляет собой поливинилпирролидон; и
5) 1 мас.% смазывающего вещества, где смазывающее вещество представляет собой стеарат магния.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что во время приготовления фармацевтической композиции добавляют увлажняющий агент, при этом увлажняющий агент представляет собой водный или безводный раствор этанола.
3. Фармацевтическая композиция по п. 2, где этанол присутствует в количестве от 20 до 100 мас.%, предпочтительно от 50 до 95 мас.% и еще более предпочтительно от 50 до 80 мас.% от общей массы увлажняющего агента.
4. Фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-3, являющаяся твердой композицией для перорального применения, предпочтительно таблеткой и капсулой и еще более предпочтительно таблеткой.
5. Применение фармацевтической композиции по любому из пп. 1-4 при приготовлении лекарственного средства для лечения рака, выбранного из рака желудочно-кишечного тракта, рака легких или рака молочной железы.
6. Способ приготовления фармацевтической композиции по п. 1, включающий стадию смешивания (R,E)-N-(4-(3-хлор-4-(пиридин-2-илметокси)фениламино)-3-циано-7-этоксихи-нолин-6-ил)-3-(1-метилпирролидин-2-ил)пропенамида или его фармакологически приемлемой соли и поперечно-сшитого поливинилпирролидона.
RU2018128411A 2016-01-27 2017-01-23 Фармацевтическая композиция, включающая производное хинолина или его соль RU2743014C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201610056739.3 2016-01-27
CN201610056739 2016-01-27
PCT/CN2017/072155 WO2017129087A1 (zh) 2016-01-27 2017-01-23 一种含有喹啉衍生物或其盐的药物组合物

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2018128411A RU2018128411A (ru) 2020-02-27
RU2018128411A3 RU2018128411A3 (ru) 2020-04-30
RU2743014C2 true RU2743014C2 (ru) 2021-02-12

Family

ID=59397432

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2018128411A RU2743014C2 (ru) 2016-01-27 2017-01-23 Фармацевтическая композиция, включающая производное хинолина или его соль

Country Status (13)

Country Link
US (1) US11065241B2 (ru)
EP (1) EP3378478B1 (ru)
JP (1) JP6864691B2 (ru)
KR (1) KR102720987B1 (ru)
CN (2) CN107405344B (ru)
AU (1) AU2017212452B2 (ru)
BR (1) BR112018014559A2 (ru)
CA (1) CA3011525C (ru)
HK (1) HK1243358B (ru)
MX (1) MX382054B (ru)
RU (1) RU2743014C2 (ru)
TW (1) TWI726978B (ru)
WO (1) WO2017129087A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2019080830A1 (zh) 2017-10-24 2019-05-02 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种含有喹啉衍生物的药物组合物

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013131424A1 (zh) * 2012-03-09 2013-09-12 上海恒瑞医药有限公司 4-喹唑啉胺类衍生物及其用途
US20130338172A1 (en) * 2012-06-04 2013-12-19 Pharmacyclics, Inc. Crystalline forms of a bruton's tyrosine kinase inhibitor
EP2684877A2 (en) * 2011-03-11 2014-01-15 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co. Ltd. Pharmaceutically acceptable salt of (e)-n-[4-[[3-chloro-4-(2-pyridylmethoxy)phenyl]amino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolyl]-3-[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]prop-2-enamide, preparation method therefor, and medical use thereof
RU2536102C2 (ru) * 2009-09-14 2014-12-20 Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд. Производные 6-аминохиназолина или 3-цианохинолина, способы их получения и их применение в качестве ингибитора рецепторных тирозинкиназ egfr или her-2

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101824029A (zh) * 2009-03-05 2010-09-08 厦门艾德生物医药科技有限公司 酪氨酸激酶不可逆抑制剂、其药物组合物及其用途
CN103539783A (zh) * 2012-07-12 2014-01-29 江苏恒瑞医药股份有限公司 一种酪氨酸激酶抑制剂的二马来酸盐的i型结晶及制备方法

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2536102C2 (ru) * 2009-09-14 2014-12-20 Цзянсу Хэнжуй Медицин Ко., Лтд. Производные 6-аминохиназолина или 3-цианохинолина, способы их получения и их применение в качестве ингибитора рецепторных тирозинкиназ egfr или her-2
EP2684877A2 (en) * 2011-03-11 2014-01-15 Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co. Ltd. Pharmaceutically acceptable salt of (e)-n-[4-[[3-chloro-4-(2-pyridylmethoxy)phenyl]amino]-3-cyano-7-ethoxy-6-quinolyl]-3-[(2r)-1-methylpyrrolidin-2-yl]prop-2-enamide, preparation method therefor, and medical use thereof
WO2013131424A1 (zh) * 2012-03-09 2013-09-12 上海恒瑞医药有限公司 4-喹唑啉胺类衍生物及其用途
US20130338172A1 (en) * 2012-06-04 2013-12-19 Pharmacyclics, Inc. Crystalline forms of a bruton's tyrosine kinase inhibitor

Also Published As

Publication number Publication date
CN107405344A (zh) 2017-11-28
CN108354909A (zh) 2018-08-03
TW201726135A (zh) 2017-08-01
CA3011525C (en) 2023-12-05
TWI726978B (zh) 2021-05-11
CA3011525A1 (en) 2017-08-03
CN107405344B (zh) 2018-08-14
RU2018128411A3 (ru) 2020-04-30
AU2017212452A1 (en) 2018-08-02
US20200138803A1 (en) 2020-05-07
KR102720987B1 (ko) 2024-10-24
JP6864691B2 (ja) 2021-04-28
EP3378478A1 (en) 2018-09-26
EP3378478A4 (en) 2018-12-26
HK1243358B (zh) 2019-08-16
RU2018128411A (ru) 2020-02-27
MX2018008549A (es) 2018-09-19
EP3378478B1 (en) 2022-05-11
WO2017129087A1 (zh) 2017-08-03
US11065241B2 (en) 2021-07-20
JP2019503366A (ja) 2019-02-07
BR112018014559A2 (pt) 2018-12-11
MX382054B (es) 2025-03-13
AU2017212452B2 (en) 2022-04-14
CN108354909B (zh) 2021-05-14
KR20180103089A (ko) 2018-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6498658B2 (ja) 複素環化合物およびその使用
AU2014240104B2 (en) Heterocyclic compounds and their uses
BR112013000980B1 (pt) Composições farmacêuticas moduladoras de c-met
TW201729812A (zh) 一種含有ｊａｋ激酶抑制劑或其可藥用鹽的醫藥組成物
TW202112376A (zh) 一種含有布魯頓氏酪胺酸激酶抑制劑的口服固體錠劑及其製備方法
WO2017028660A1 (zh) 一种含有喹啉衍生物或其盐的药物组合物
BRPI0609962A2 (pt) composição farmacêutica oral, e, método para tratar um distúrbio em um mamìfero
PT2165702E (pt) Composições estáveis e rapidamente dissolvidas de candesartan cilexetil preparadas com granulação húmida
RU2743014C2 (ru) Фармацевтическая композиция, включающая производное хинолина или его соль
RU2735807C2 (ru) Способ получения фармацевтической композиции, включающей производное хинолина или его соль
HK1243358A1 (en) Pharmaceutical composition comprising quinoline derivative or salt thereof
HK1244703B (zh) 一种含有咪唑啉类衍生物的药物组合物
JP2015110540A (ja) イマチニブモノメシル酸塩α形結晶を含む顆粒を製造する方法、並びに当該α形結晶を含む顆粒及び当該顆粒を含む錠剤