PT2165702E

PT2165702E - Composições estáveis e rapidamente dissolvidas de candesartan cilexetil preparadas com granulação húmida

Info

Publication number: PT2165702E
Application number: PT08016396T
Authority: PT
Inventors: Frank Gindullis; Sergio Simoes; Alberto Gabriel Leitao Da Silva
Original assignee: Helm Ag; Bluepharma Ind Farmaceutica S A
Priority date: 2008-09-17
Filing date: 2008-09-17
Publication date: 2012-02-07
Also published as: EP2165702B1; ES2377552T3; HRP20120134T1; SI2165702T1; DK2165702T3; EP2165702A1; PL2165702T3; ATE533474T1

Description

1

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES ESTÁVEIS E RAPIDAMENTE DISSOLVIDAS DE CANDESARTAN CILEXETIL PREPARADAS COM GRANULAÇÃO HÚMIDA"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção é destinada a novas composições farmacêuticas nas quais está contida Candesartan cilexetil numa forma estabilizada com solubilidade realçada e a partir da qual está rapidamente biodisponível quando aplicada em formas de dosagem farmacêutica convencionais e um método para preparação das mesmas. As composições farmacêuticas de Candesartan cilexetil ou as suas combinações com outros ingredientes ativos podem ser utilizadas em métodos para tratar indivíduos que sofrem de doenças cardiovasculares.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Candesartan cilexetil é a Denominação Comum Internacional (INN) para (±) -1 -(ciclohexiloxi-carboniloxi)etil 2-etoxi-1—{ [2,-(lH-tetrazol-5-ilo)bifenil-4-ilo]metil}-lH-benzimidazol-7-carboxilato, e pode ser representada pela seguinte fórmula estrutural:

Este composto é um recetor não-peptídeo de angiotensina-II antagonista amplamente utilizado com uma seletividade específica para recetores ATI. Como um Pro-medicamento, o cilexetil derivado da Candesartan é um transportador, que é 2 hidrolisado por esterases de modo a deixar a espécie Candesartan ativa durante a reabsorção a partir do trato gastrointestinal. Nesta degradação, o substituinte 1 (ciclohexiloxi-carboniloxil-etil) é clivado a partir do ácido original benzimidazol-7-carboxilico.

Tal como outros benzimidazole-7-carboxílicos, a Candesartan apresenta uma ação hipotensa forte e particularmente eficaz com reduzidos efeitos colaterais quando comparada com outros recetores do antagonista angiotensina-II. A

Candesartan cilexetil é administrada - numa dosagem diária relativamente baixa inferior a 32 mg - como uma preparação de substância única (mono preparação), mas também em combinação com outros componentes ativos, principalmente diuréticos, tais como a hidroclorotiazida, para o tratamento de doenças cardiovasculares. Além disso, a Candesartan cilexetil é geralmente extensivamente utilizada no uso clinico para um amplo espetro de indicações (ver, por exemplo, Arzneimittelwirkungen: Lehrbuch der

Pharmakologie und Toxikologie, E. Mutschler, G.

Geisslinger, Η. K. Kroemer, M Scháfer-Korting, Herausgeber, 8a Edição, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH Estugarda, 2001) .

Um dos principais problemas associados com a aplicação da Candesartan cilexetil como um medicamento oral é a baixa biodisponibilidade/solubilidade do ingrediente ativo, Candesartan. A partir de dados clínicos estimou-se que apenas entre 15 e 40 % da Candesartan contidos em medicamentos convencionais se tornam fisiologicamente disponíveis e ativos. 3

Desse modo, na formulação de medicamentos de Candesartan cilexetil é de primordial importância garantir a requerida biodisponibilidade reprodutível. A biodisponibilidade tem dois aspetos importantes: 1. Um ingrediente ativo pode ter menor ou maior solubilidade intrínseca no respetivo meio fisiológico e à temperatura fisiológica, conforme determinado pela termodinâmica. 2. Pode ter uma dissolução cinética lenta ou rápida, de tal modo que os equilíbrios da solução são apenas atingidos lentamente (assimptoticamente) ou rapidamente. É óbvio que para ação rápida são requeridas alta solubilidade intrínseca e rápida dissolução cinética.

Para a Candesartan cilexetil, foram descobertas várias modificações cristalinas (polimorfas) e também está disponível uma forma amorfa. Cada uma destas formas tem a sua solubilidade intrínseca e solubilidade cinética. Além disso, foi observado que as formas cristalinas podem ser solvatos (incluindo hidratos) e que estas polimorfas têm diferentes escalas de estabilidade e que, por isso, podem ser interconvertidas. A forma amorfa pode ser cristalizada. Em geral, foi verificado que a forma amorfa pura tem uma forma mais limitada no sentido da estabilidade de temperatura e ataque hidrolitico ou oxidativo, quando comparada com as polimorfias cristalinas. No entanto, em certas matrizes essa pode ser estabilizada. 0 segundo principal problema associado com a aplicação de Candesartan cilexetil é a estabilidade limitada deste composto, em especial em combinação com outros componentes e excipientes. Na preparação de formulações atualmente disponíveis parece ser quase inevitável alguma degradação, 4 conduzindo principalmente para o composto des-etilico, (ver o documento EP 0546 358 Bl).

Na presente invenção foi descoberto que a Candesartan cilexetil que é formulada de acordo com o novo processo divulgado abaixo tem estabilidade grandemente melhorada e solubilidade realçada em comparação com formulações preparadas por métodos de compressão direta conhecidos na técnica.

DESCRIÇÃO DA TÉCNICA RELACIONADA

A Candesartan e a Candesartan cilexetil foram primeiramente introduzidas nos documentos EP 0 459 136 Bl e EP 0 720 982 Bl: o processo para preparação da Candesartan cilexetil e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis é descrito no documento EP 0 459 136 Bl, referência exemplos 2 - 8. A preparação da Candesartan cilexetil na sua forma cristalina do tipo C e na sua forma amorfa também é descrita no documento EP 0 459 136 Bl. A Candesartan cilexetil de forma cristalina do tipo C (Forma C) é obtida através da cristalização de álcoois reduzidos (metanol, etanol), mistura de um álcool reduzido e água, e misturas de uma cetona alquilo reduzida (como a acetona) e água.

Formulações convencionais de medicamentos (e pro-medicamentos), incluindo, entre outros, Candesartan cilexetil incluíram até aqui preparações onde os componentes ativos estão contidos em excipientes oleosos ou de reduzida fusão, que permitem uma produção conveniente de comprimidos e formas relacionadas para administração oral: (ver o documento EP 0 546 358 Bl, EP 0 782 852 Bl e EP 1 468 683 Al). 5 0 Pedido de Patente Europeia EP 1 997 479 (Helm AG) descreve composições de candesartan cilexetil amorfas estabilizadas para administração oral, compreendendo candesartan cilexetil amorfa e/ou os seus solvatos ou hidratos, um agente de estabilização e, opcionalmente, pelo menos um excipiente farmaceuticamente adequado, que é insolúvel ou fracamente solúvel em solventes orgânicos que têm dissolução melhorada e reduzidas caracteristicas de degradação. 0 documento EP 1 952 806 AI (Helm AG) é destinado a um processo de preparação de adsorvatos de Candesartan cilexetil e/ou dos seus hidratos, em que se começa a partir de uma solução que consiste em candesartan cilexetil e/ou nos seus hidratos em pelo menos um solvente orgânico, dispersa em si um material adsorvente e remove o solvente e em que os materiais absorventes são selecionados em particular a partir do grupo dos hidratos de carbono e dos polióis relacionados, incluindo celuloses, derivados da celulose, açúcares, derivados do açúcar, ciclodextrinas, amidos, derivados de amido, polidextroses ou misturas desses.

Em outras formulações para aplicação oral, as substâncias ativas (incluindo, entre outros, Candesartan, Candesartan cilexetil) são combinadas com excipientes de superfície ativa, por exemplo lauril sulfato de sódio em combinação com derivados da taurina, que se acredita melhorarem a absorção dos medicamentos (ver o documento EP 1 407 785

Al) .

Para ingredientes ativos líquidos, têm sido descritos formulações com excipientes anfípáticos, tais como certas ceras, os quais também podem conter outros componentes 6 ativos. A Candesartan é mencionada apenas como um dos muitos compostos ativos farmaceuticamente tratados deste modo (ver o documento EP 1 441 705 Al) .

Formulações também foram baseadas nas dispersões de ingredientes ativos com baixa solubilidade (incluindo Candesartan) em polímeros lipofilicos que também podem conter um agente de humedecimento (ver o documento EP 1 592 406 A3).

Formulações estáveis de Candesartan cilexetil para aplicação oral foram obtidas através da introdução de co-solventes (propileneglicol e dos seus ésteres, glicerina etc.) e ésteres de ácidos gordos (palmitato de gliceril, caprato e oleato, etc. (ver o documento WO 05/070398 A3)). A Candesartan cilexetil também é contida em formulações estáveis para aplicação oral obtidas em combinação com ácidos gordos (ácido oleico e esteárico, etc.) ou os seus ésteres (gliceril caprate etc.), mas também com fosfolipidos como a lecitina (ver o documento EP 1 711 168 A3) . A Candesartan cilexetil foi integrada do mesmo modo em formulações estáveis para aplicação oral, obtida através da utilização de polímeros solúveis em água tais como o polivinil álcool, maltodextrina, xanteno, etc. (ver o documento WO 05/084648 Al).

Para um número de ingredientes ativos com características de baixa solubilidade, foram obtidos granulados com base em lactose aquosa como um ligante. A Candesartan tem sido referida não especificamente como um desses ingredientes 7 ativos que podem ser formulados depois deste processo (ver o documento EP 1 793 801 Al).

Em outra formulação, a Candesartan cilexetil foi integrada em coloides hidrofilicos, como a Carragenina, como excipientes hidrofílicos (ver o documento EP 1 843 754 Al).

Dispersões sólidas de Candesartan e antagonistas totais relacionados para aplicação oral foram obtidas através da aplicação de agentes de solubilização especiais, para o qual os glicéridos de macrogel de estearilo (Gelucire®) servem como um exemplo proeminente. As formulações - feitas a partir da aplicação de um processo de granulação de fusão - mostraram realçada biodisponibilidade dos medicamentos (ver o documento WO 06/113631 A3).

Formulações melhoradas de ingredientes ativos hidrofóbicos, incluindo a Candesartan, foram preparadas utilizando excipientes de separação de partículas, para os quais o Poloxamero é um exemplo típico (ver o documento WO 07/077581 A2).

As formulações de Candesartan nanoparticulada (ou Candesartan cilexetil) (tamanho de partícula <2.000 nm) foram obtidas com um conjunto complexo de excipientes, incluindo polióis tais como hipromelose, sacarose, lactose, celulose microcristalina silificada, ingredientes de estabilização de superfície e de superfície ativa, bem como lubrificantes como estearato de magnésio e outros: (ver o documento WO 06/074218 A2). DESCRIÇÃO E RESUMO DA INVENÇÃO Objetivo da invenção 8 0 objetivo dos estudos e experiências que conduzem à presente invenção tem sido a conceção e a preparação de formas de dosagem farmacêuticas convencionais de

Candesartan cilexetil, nas quais o ingrediente ativo (Candesartan cilexetil) tem tanta estabilidade aumentada como biodisponibilidade/solubilidade realçada, quando comparado com as formulações existentes. As formulações também devem ser convenientemente acessíveis utilizando os procedimentos conforme geralmente estabelecido em farmácia. Devem ser evitados solventes desnecessários.

MEIOS PARA RESOLVER OS OBJETIVOS ACIMA REFERIDOS

De acordo com isso, um primeiro aspeto da presente invenção é um método para a preparação de uma composição granulada húmida de Candesartan cilexetil e/ou dos seus solvatos ou hidratos compreendendo: a) a combinação de Candesartan cilexetil ou dos seus solvatos ou hidratos com uma solução aquosa de docusato sódico como um primeiro tensioativo e com lauril sulfato de sódio como um segundo tensioativo, de forma que a Candesartan cilexetil seja homogeneamente dispersa na solução; b) a combinação da referida dispersão a partir da etapa (a) com pelo menos um excipiente farmacêutico, de preferência lactose e/ou amido pré-gelanitizado e/ou carmelose de cálcio e/ou hidroxipropilcelulose, através do cisalhamento de modo a gerar grânulos húmidos; c) a triagem e peneiração opcional dos referidos grânulos húmidos; d) a secagem dos referidos grânulos; e) a mistura, opcional, em outros excipientes; e 9 f) a formaçao, opcional, da composição em formas de dosagem unitárias.

Um segundo aspeto da presente invenção é uma composição farmacêutica granulada húmida de Candesartan cilexetil e/ou dos seus solvatos ou hidratos, preparada através do método acima mencionado, compreendendo: a) Candesartan cilexetil ou os seus solvatos ou hidratos, pré-tratados com uma solução aquosa de docusato sódico como um primeiro tensioativo e lauril sulfato de sódio como um segundo tensioativo; e b) pelo menos um excipiente farmaceuticamente adequado.

Um terceiro aspeto da invenção é a forma de dosagem unitária preparada a partir da composição granulada húmida de Candesartan cilexetil. Preferencialmente esta forma de dosagem unitária é um comprimido ou cápsula e em que a referida forma de dosagem (comprimido) é de preferência revestida. 0 revestimento pode ser na forma de um filme de dissolução rápida ou polímero ou pode ser um revestimento funcional.

Um quarto aspeto da invenção é a combinação de outros medicamentos ativos adicionais na mesma forma de dosagem unitária com as referidas composições granuladas húmidas de Candesartan cilexetil. De preferência o outro medicamento adicional referido é selecionado do grupo dos diuréticos, de preferência hidroclorotiazida, de agentes anti-hipertónicos, de preferência amiodipina e os seus sais e inibidores da redutase, de preferência Atorvastatina e os seus sais. 10 O outro medicamento ativo referido pode ser combinado com a composição que contém candesartan cilexetil através de vários métodos. É possível adicionar o referido outro medicamento ativo à solução da etapa (a) e/ou adicionar à mistura da etapa (b) e/ou adicionar os grânulos à etapa (e) para combinar a composição com o outro medicamento ativo referido.

EFEITO DA INVENÇÃO

Foi surpreendentemente verificado que a preparação de uma dispersão de Candesartan cilexetil numa solução aquosa mesmo com uma baixa concentração de docusato sódico (1:6 [p/p] em relação à Candesartan cilexetil) antes da sua adição a uma mistura de excipientes farmaceuticamente aceitáveis resulta numa solubilidade/biodisponibilidade e estabilidade reforçada do medicamento, quando comparado com outras formulações obtidas por métodos comummente utilizados para a preparação de formas de dosagem sólida de Candesartan cilexetil. DESCRIÇÃO DAS FIGURAS: A presente invenção é descrita em maior detalhe através das seguintes figuras que mostram:

Figura 1: fluxograma do processo que conduz aos produtos da presente invenção seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1.

Figura la: Figura 2: Figura 2a:

Dissolução vs. diagrama de tempo do produto obtido de acordo com o Exemplo 1 e do produto comercial.

Fluxograma da preparação de um produto comparativo (Exemplo 2).

Dissolução vs. diagrama de tempo do produto comparativo e um produto comercial. 11

Figura 3: Lançamento do medicamento (Candesartan cilexetil) a partir de produtos obtidos de acordo com o Exemplo 1 da presente invenção e um material comparativo obtido por compressão direta (70 N).

Figura 4: Perfis de impurezas do produto do Exemplo 1, do produto comparativo do Exemplo 2, do ingrediente farmaceuticamente ativo puro (API = Candesartan cilexetil) e de um produto comercial (Atacand® 8 mg) detetado depois de 0,15 e 30 dias: a) Candesartan cilexetil des-etil b) Impureza desconhecida em RRT 1,09 (ver texto) c) Impurezas totais.

Os métodos analíticos utilizados foram conforme se segue:

Perfis de dissolução:

De acordo com Ph. Eur. 2.9.3 e USP <711> - Método 2 (Aparelho de Paddle)

Meio Tampão fosfato pH 6,5 + 0,35 Tween 20 Volume 900 mL Temperatura 37,0 °C ± 0,5o C Método UV Velocidade de 50 rpm agitação

Perfis de impureza:

Condições cromatográficas

Coluna: Deteção: Fase móvel:

Fase móvel B:

Zorbax SB-CN UV 210 nm. Fase móvel A mM, pH 3,0 acetonitrilo tampao de fosfato de 20 12

Descrição da Invenção

No trabalho preliminar foi observado que a Candesartan cilexetil (API) é apenas libertada muito lentamente e incompletamente a partir de qualquer um dos comprimidos convencionais. Foi, então, surpreendentemente verificado que o tratamento do API com uma solução aquosa do agente de humedecimento (ou tensioativo) docusato sódico aumenta bastante e melhora a libertação do componente ativo.

Além disso, o tratamento com docusato sódico claramente também afetou muito significativamente a estabilidade das formulações, conduzindo a um produto que é mais robusto contra a degradação térmica e química. Isto é verdade, particularmente em relação à formação do derivativo des-etílico e de uma impureza desconhecida com uma relativa retenção de tempo de 1,09. Mesmo pequenas impurezas destes compostos são farmaceuticamente inaceitáveis.

Neste processo, o ingrediente farmacêutico ativo (API; Candesartan cilexetil) é primeiramente homogeneamente suspenso numa solução aquosa de docusato sódico. Esta dispersão é filtrada por filtração e sujeita a uma granulação húmida em conjunto com excipientes comuns tais como lactose, amido, carmelose de cálcio, e/ou hidroxietilcelulose etc... 0 lauril sulfato de sódio é adicionado de modo a reduzir a dureza dos comprimidos (Exemplo 1) . O produto é finalmente seco a 30 - 35 °C e o material granulado seco é classificado conforme o seu grau de peneira e revestido com estearato de magnésio como um lubrificante. O produto obtido pode ser prensado para comprimidos que são comparáveis nas suas propriedades fármaco-técnicas de modo a estabelecer produtos comerciais. A concentração do API no comprimido individual (4, 8, 16, ou 32 mg) pode ser ajustada pela quantidade relativa de 13

Candesartan cilexetil introduzida na mistura primária com docusado sódico e os excipientes ou através da alteração do peso do comprimido. A vantagem dos produtos obtidos de acordo com este processo é o aumento e o realce da solubilidade da Candesartan cilexetil contida nos mesmos, quando comparado com produtos de compressão direta de Candesartan cilexetil pura ou de Candesartan cilexetil com outros excipientes conforme descrito na técnica anterior.

Os produtos obtidos de acordo com a presente invenção são também mais estáveis quimicamente conforme demonstrado nas experiências de testes de estabilidade.

Finalmente, os produtos podem ser preparados a baixo custo, sem a utilização de qualquer solvente além da água e através da utilização de equipamento padrão da indústria farmacêutica. A presente invenção divulga um processo de granulação húmida o qual fornece formulações de Candesartan cilexetil numa forma estável que contem quantidades de impurezas significativamente reduzidas (produtos de decomposição e de degradação).

Na formulação da Candesartan cilexetil num processo de granulação húmida, são utilizadas combinações de diluentes, ligantes, desintegrantes, lubrificantes e outros aditivos conhecidos na técnica de modo a conferir as propriedades necessárias para a forma de dosagem unitária conforme é conhecida na técnica. Por exemplo, para preparação de comprimidos, a combinação confere adequada dureza do Comprimido depois da compressão enquanto confere rápida 14 desintegração in vivo. Embora exista um amplo grau de latitude na formulação da Candesartan cilexetil para ir de encontro a essas condições, tipicamente essas formulações de comprimidos contêm cerca de 1 - 40% de peso: peso (p:p) de medicamento (pré-tratado com os tensioativos) , cerca de 1 - 15% de desintegrante, cerca de 0 - 10 % de ligante e cerca de 0,1 - 4% de lubrificante, com a maioria composta por um diluente e/ou outros componentes. Ligantes preferidos incluem carboximetilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropilcelulose, dextrina, gelatina, goma de guar, hidroxipropilmetilcelulose, maltodextrina, metilcelulose, óxido de polietileno, polimetacrilatos e alginato de sódio; um ligante particularmente preferido é a hidroxipropilcelulose. Um lubrificante preferido é o estearato de magnésio. Os diluentes preferidos incluem fosfato de cálcio, sulfato de cálcio, acetato de celulose, dextratos, dextrina, dextrose, frutose, caulim, lactitol, lactose, maltitol, maltodextrina, maltose, celulose microcristalina, polimetacrilatos, celulose em pó, celulose microcristalina silicada, cloreto de sódio, sorbitol, sacarose e talco.

Na preparação das composições de Candesartan cilexetil através da granulação húmida, para o propósito da presente invenção pode ser utilizada qualquer técnica conhecida na técnica da granulação húmida (por exemplo também a granulação por spray e, opcionalmente, também a secagem por spray). desse modo,

Um elemento importante para estes processos é que o solvente de granulação que contem a Candesartan cilexetil dispersa é adicionado enquanto a mistura de pó sofre cisalhamento. O cisalhamento serve para quebrar os aglomerados incipientes e, desse modo, confere uma 15 granulação mais uniforme. Exemplos não limitativos de processos de cisalhamento incluem granulações húmidas de alto cisalhamento, granulações de leito fluido, granulações de extrusão e granulações húmidas de baixo cisalhamento (tais como agitadores, ligantes e misturadores, incluindo copos misturadores). A quantidade de solvente de granulação húmida adicionado é determinada com base num adequado humedecimento de forma a ligar a maioria das partículas finas. A adição de solventes de granulação húmida pode ser efetuada utilizando qualquer técnica conhecida na técnica. Por exemplo, o líquido pode ser adicionado de uma vez ou em múltiplas adições rápidas, pulverizado sobre uma cama de agitação de pó, bombeado diretamente para o pó ou introduzido no gás de fluidização. Os tempos de mistura com o líquido são geralmente otimizados de tal modo que a maioria das partículas finas é ligada em grânulos, no entanto, os próprios grânulos não são sobre-endurecidos.

Uma vez que os grânulos estejam formados, é por vezes vantajoso moer e/ou peneirar o material enquanto esse está húmido (amolecido), conforme é conhecido na técnica. A composição húmida é preferencialmente seca antes da utilização na formação de formas de dosagem unitárias. Tal secagem pode ser efetuada utilizando qualquer método conhecido na técnica. Exemplos não limitativos desses métodos incluem secagem ao ar, secagem em leito fluido, secagem por micro-ondas, secagem no forno, secagem por radiofrequência, secagem em forno de vácuo e secagem em forno de convecção. Descobrimos que o controlo da temperatura de secagem é importante para fornecer baixos níveis de impurezas de Candesartan cilexetil. Preferencialmente a temperatura de secagem não excede cerca 16 de 60° C; mais preferencialmente, a temperatura não excede cerca de 50° C; mais preferencialmente, a temperatura não excede cerca de 35° C. Uma vez que os grânulos estejam secos, é por vezes desejável ajustar o tamanho da partícula através de trituração e/ou peneiração, conforme é conhecido na técnica. Depois desse ponto, é geralmente adicionado um lubrificante seguido por um período curto de mistura (cerca de 1-10 minutos), tipicamente efetuado por um baixo misturador de cisalhamento tal como um misturador de rotação em tambor. Exemplos dos referidos misturadores de rotação em tambor incluem copos misturadores, misturadores em V e misturadores Turbula™. O lubrificante preferido é o estearato de magnésio. Uma vez que a mistura esteja efetuada, as formas de dosagem unitária são preparadas por procedimentos conhecidos na técnica. Preferencialmente as formas de dosagem unitária incluem comprimidos ou cápsulas. Os comprimidos são feitos através do enchimento de um molde com a composição que contem Candesartan cilexetil, sendo depois prensados com uma punção correspondente. As cápsulas são preparadas através do enchimento de conchas em forma de cápsulas e, sendo posteriormente seladas. Tais operações são efetuadas preferencialmente através da utilização de uma máquina de pressão de comprimido rotativa ou de enchimento de cápsula comercial.

Quando a Candesartan cilexetil é preparada sob a forma de um comprimido, é desejável conferir um desintegrante para a rápida desintegração do comprimido no trato gastrointestinal e, desse modo, assegurar que o medicamento está rapidamente disponível para absorção. Um elevado número de desintegrantes é divulgado na técnica anterior para utilização com a Candesartan cilexetil. Por exemplo, a seguinte lista de desintegrantes é divulgada na Publicação da Patente Internacional Número WO 03/011283A1 em 17 combinação com um segundo ingrediente farmaceuticamente ativo: carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilcelulose de sódio, silica, croscarmelose sódica, crospovidona, goma de guar, silicato de magnésio e alumínio, metilcelulose, potássio polacrilino, celulose, amido pré gelatinizado, alginato de sódio, glicolato de amido de sódio e amido.

Desintegrantes preferidos para composições úteis para a granulação húmida da Candesartan cilexetil incluem amidos, derivados de amido, celulose em pó e celulose de ligação cruzada e polivinilpirrolidona.

Amidos particularmente preferidos incluem amido de milho e amido pré gelatinizado. Estes desintegrantes são utilizados preferencialmente em composições de Candesartan cilexetil a níveis entre cerca de 1 e cerca de 20% (p:p) da formulação total; mais preferencialmente entre cerca de 8 e cerca de 20% (p:p) .

Tendo em conta a combinação de Candesartan cilexetil com outros ingredientes farmacêuticos ativos nas formulações preparadas de acordo com a presente invenção, exemplos particularmente proeminentes são adições de diuréticos (tais como a hidroclorotiazida), agentes anti-hipertensores (tais como a Amlodipina e os seus sais) ou inibidores da HMG-CoA-redutase (tais como a atorvastatina). Dependendo da sua solubilidade, miscibilidade e estabilidade, esses componentes adicionais podem ser adicionados ao líquido suportando a granulação húmida, para a mistura dos excipientes sujeitos à granulação, ou para os produtos de granulação.

Exemplo 1: 18

No procedimento padrão de acordo com a presente invenção, os ingredientes mostrados na Tabela 1 são utilizados e processados de acordo com o fluxograma mostrado na Figura 1. Comprimidos com um peso total de 130 mg preparados a partir deste produto, contendo desse modo 8 mg do ingrediente farmacêutico ativo e podem ser diretamente comparados com um produto comercial (ver a Figura la e 4a -4c) . A relação da dissolução com os diagramas de tempo do produto e do material comercial é mostrada na Figura la.

Tabela 1

Substância Percentagem Candesartan cilexetil 6,2% Carmelose de cálcio, Ph. Eur 3,0% Hidroxipropilcelulose, Ph. Eur 3,5% Monoidratado de lactose, Ph. Eur 68,3% Amido de milho pre-gel, Ph. Eur 16,7% Docusato sódico, Ph.Eur 1,0% Lauril sulfato de sódio, Ph. Eur 1, 0% Estearato de magnésio, Ph. Eur 0,3% Total 100,0%

Exemplo 2 (exemplo comparativo): Para a preparação de um material comparativo (comprimidos de 13 0 mg com 8 mg de Candesartan cilexetil) contendo apenas excipientes padrão (sem docusato sódico, sem lauril sulfato de sódio, compressão direta) os ingredientes mostrados na Tabela 2 foram utilizados e processados de acordo com o fluxograma mostrado na Figura 2. As Figuras 2a e 3 comparam a dissolução com os diagramas de tempo dos produtos dos exemplos 1 e 2 e o produto comercial, respetivamente. 19

Tabela 2

Substância Percentagem Candesartan cilexetil 6,2% Carmelose de cálcio, Ph. Eur 8,0% Hidroxipropilcelulose, Ph. Eur 5, 5% Monoidratado de lactose, Ph. Eur 65, 0% Amido de milho pre-gel, Ph. Eur 15, 0% Estearato de magnésio, Ph. Eur 0,3% Total 100,0% A estabilidade dos produtos dos Exemplos 1 - 2 e dos materiais comerciais (API puro = Candesartan cilexetil e Atacand 8 mg, uma amostra comercial) foi monitorizada através de análise cromatográfica durante um período de 30 dias (Figuras 4a - c). A partir dos resultados é óbvio que a) a formação dos dois produtos de decomposição proeminente Candesartan cilexetil des-etílica e uma espécie com RRT = 1,09 é apenas ligeiramente aumentado para os produtos obtidos depois do processo divulgado nesta invenção pelo Exemplo 1 (mostrado na Fig. 1), quando comparado com o API puro (sem excipientes); b) a formação destes produtos de decomposição é grandemente realçada para o produto do Exemplo 2, onde o API foi formulado depois do processo convencional mostrado na Fig. 2. c) a estabilidade do produto de acordo com o Exemplo 1 é pelo menos comparável ou até mesmo melhor do que as formulações comerciais (como Atacand 8 mg).

Exemplo 3:

Comprimidos de peso total de 500 mg contendo 32 mg de Candesartan cilexetil e 40 mg de Atorvastatina são preparados seguindo o processo mostrado na Figura 1. A 20

Atorvastatina (ou um dos seus sais) tanto pode ser adicionada ao liquido de apoio ao processo de granulação, como à mistura de pós dos excipientes sujeitos à granulação, ou ao produto granulado.

Tabela 3

Substância Percentagem Candesartan cilexetil 6, 4% Hemicalcio de atorvastatina 1,5 H20 8, 7% Celulose microcristalina, Ph. Eur 12,0% Hidroxipropilcelulose, Ph. Eur 4,5% Monoidratado de lactose, Ph. Eur 61,6% Carmelose de Sódio, Ph. Eur 4, 0% Docusato sódico, Ph. Eur 1,5% Lauril sulfato de sódio, Ph. Eur 0,6% Estearato de magnésio, Ph. Eur 0,7% Total 100,0%

Os comprimidos obtidos podem ser revestido por película através de técnicas conhecidas na técnica.

Lisboa, 30 de Janeiro de 2012

Claims

1 REIVINDICAÇÕES 1. Um método para preparação de uma composição granulada húmida de Candesartan cilexetil e/ou dos seus solvatos ou hidratos compreendendo: a) combinação de Candesartan cilexetil ou dos seus solvatos ou hidratos com uma solução aquosa de docusato sódico como um primeiro tensioativo e com lauril sulfato de sódio como um segundo tensioativo, de forma que a Candesartan cilexetil seja homogeneamente dispersa na solução; b) combinação da referida dispersão a partir da etapa (a) com pelo menos um excipiente farmacêutico, de preferência lactose e/ou amido pré-gelatinizado e/ou carmelose de cálcio e/ou hidroxipropilcelulose, através do cisalhamento de modo a gerar grânulos húmidos; c) triagem e peneiração opcional dos referidos grânulos húmidos; d) secagem dos referidos grânulos; e) mistura, opcional, em outros excipientes; e f) formação, opcional, da composição em formas de dosagem unitárias.

2. 0 método de acordo com a reivindicação 1, em que é utilizada uma solução aquosa do primeiro tensioativo, em que o referido tensioativo está presente numa concentração entre cerca de 1% a 20% (p:p), de preferência entre 2% a 8% (p : P) ·

3. Um método de preparação de uma forma de dosagem unitária contendo Candesartan cilexetil e/ou os seus solvatos ou hidratos e pelo menos um outro medicamento 2 ativo, em que a composição preparada de acordo com o método das reivindicações 1 e 2 é combinada com pelo menos um outro medicamento ativo e opcionalmente excipientes adicionais.

4. 0 método de acordo com a reivindicação 3, em que o outro medicamento ativo referido é adicionado à solução da etapa (a) e/ou adicionado à mistura da etapa (b) e/ou adicionado aos grânulos da etapa (e) de modo a combinar a composição com o outro medicamento ativo referido.

5. Uma composição farmacêutica granulada húmida de Candesartan cilexetil e/ou dos seus solvatos ou hidratos, compreendendo: a) Candesartan cilexetil ou os seus solvatos ou hidratos, pré-tratados com uma solução aquosa de docusato sódico como um primeiro tensioativo e lauril sulfato de sódio como um segundo tensioativo; e b) pelo menos um excipiente farmaceuticamente adequado, obtido pelo método de acordo com as reivindicações 1 a 4 .

6. A composição farmacêutica granulada húmida de acordo com a reivindicação 5, em que o excipiente farmacêutico aceitável é selecionado a partir das celulose e dos derivados da celulose, lactose, amidos e derivados do amido, ciclodextrinas, polidextroses ou misturas das substâncias referidas e é preferência selecionada a partir de hidroxipropilcelulose, lactose e carmelose de cálcio e amido pré-gelatinizado.

7. Uma forma de dosagem unitária preparada a partir da composição granulada húmida de acordo com a reivindicação 5 3 ou 6, em que a referida forma de dosagem unitária é um comprimido ou cápsula, em que de preferência a referida forma de dosagem é revestida.

8. A composição farmacêutica granulada húmida de acordo com a reivindicação 5 ou 6, em que a referida combinação de tensioativos está presente numa escala de concentrações entre cerca de 0,1% e 10% (p:p) da referida composição, de preferência na escala entre 0,5% a 5% (p:p) da referida composição.

9. A composição farmacêutica granulada húmida de acordo com a reivindicação 5 ou 6, em que a referida composição também contém pelo menos um medicamento ativo de Candesartan cilexetil.

10. A composição farmacêutica granulada húmida de acordo com a reivindicação 9, em que o referido medicamento ativo adicional é selecionado a partir do grupo dos diuréticos, preferencialmente hidroclorotiazida, de agentes anti-hipertensivos, de preferência amlodipina e os seus sais e de inibidores da redutase, de preferência atorvastatina e os seus sais. Lisboa, 30 de Janeiro de 2012