RU2638175C2 - Камсилатная соль - Google Patents
Камсилатная соль Download PDFInfo
- Publication number
- RU2638175C2 RU2638175C2 RU2014148305A RU2014148305A RU2638175C2 RU 2638175 C2 RU2638175 C2 RU 2638175C2 RU 2014148305 A RU2014148305 A RU 2014148305A RU 2014148305 A RU2014148305 A RU 2014148305A RU 2638175 C2 RU2638175 C2 RU 2638175C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- disease
- dementia
- alzheimer
- salt
- methoxy
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 16
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims abstract description 74
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Substances C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 51
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 41
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical class C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims abstract description 24
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 claims abstract description 16
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 claims abstract description 16
- 206010059245 Angiopathy Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 201000010374 Down Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 5
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 35
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 31
- -1 prop-1-yn-1-yl Chemical group 0.000 claims description 31
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 24
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims description 21
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 17
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 16
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 claims description 13
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 claims description 13
- 208000026139 Memory disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 230000006984 memory degeneration Effects 0.000 claims description 13
- 208000023060 memory loss Diseases 0.000 claims description 13
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 13
- 208000005145 Cerebral amyloid angiopathy Diseases 0.000 claims description 12
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 12
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 12
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 claims description 12
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 claims description 11
- 230000003412 degenerative effect Effects 0.000 claims description 11
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 11
- 206010036631 Presenile dementia Diseases 0.000 claims description 10
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 claims description 10
- 230000002792 vascular Effects 0.000 claims description 10
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 6
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 5
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 claims 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 206010044688 Trisomy 21 Diseases 0.000 abstract 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 40
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 14
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 101710137189 Amyloid-beta A4 protein Proteins 0.000 description 11
- 101710151993 Amyloid-beta precursor protein Proteins 0.000 description 11
- 102100022704 Amyloid-beta precursor protein Human genes 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 10
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 10
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 9
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical class C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 8
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 8
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical class CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 7
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 108010043324 Amyloid Precursor Protein Secretases Proteins 0.000 description 6
- 102000002659 Amyloid Precursor Protein Secretases Human genes 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 6
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N Methyl acrylate Chemical compound COC(=O)C=C BAPJBEWLBFYGME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 6
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 6
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 5
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N Adenosine triphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O ZKHQWZAMYRWXGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100021257 Beta-secretase 1 Human genes 0.000 description 4
- DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N Butyl acetate Natural products CCCCOC(C)=O DKPFZGUDAPQIHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- DPXQBNIZPADHOT-UHFFFAOYSA-N 6-bromospiro[3h-indene-2,4'-cyclohexane]-1,1'-dione Chemical compound O=C1C2=CC(Br)=CC=C2CC21CCC(=O)CC2 DPXQBNIZPADHOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000043279 ADAM17 Human genes 0.000 description 3
- 108091007505 ADAM17 Proteins 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N Ala-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O HJCMDXDYPOUFDY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- 208000037259 Amyloid Plaque Diseases 0.000 description 3
- 102000004580 Aspartic Acid Proteases Human genes 0.000 description 3
- 108010017640 Aspartic Acid Proteases Proteins 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 3
- 230000006933 amyloid-beta aggregation Effects 0.000 description 3
- 230000003943 amyloidogenic processing Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 3
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 3
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 3
- 238000002877 time resolved fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091007504 ADAM10 Proteins 0.000 description 2
- 102000036664 ADAM10 Human genes 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000009091 Amyloidogenic Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010048112 Amyloidogenic Proteins Proteins 0.000 description 2
- 101710150192 Beta-secretase 1 Proteins 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000894895 Homo sapiens Beta-secretase 1 Proteins 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006096 absorbing agent Substances 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000007450 amyloidogenic pathway Effects 0.000 description 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000000544 cholinesterase inhibitor Substances 0.000 description 2
- QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N clozapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC(Cl)=CC=C2NC2=CC=CC=C12 QZUDBNBUXVUHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N cyclohexane-1,3-dione Chemical compound O=C1CCCC(=O)C1 HJSLFCCWAKVHIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 description 2
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 2
- 238000009790 rate-determining step (RDS) Methods 0.000 description 2
- 239000011535 reaction buffer Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 2
- NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC NHGXDBSUJJNIRV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N titanium ethoxide Chemical compound [Ti+4].CC[O-].CC[O-].CC[O-].CC[O-] JMXKSZRRTHPKDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N trimethyl orthoformate Chemical compound COC(OC)OC PYOKUURKVVELLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 description 2
- QICKHKWSOJEAII-UHFFFAOYSA-N (5-prop-1-ynylpyridin-3-yl)boronic acid Chemical compound CC#CC1=CN=CC(B(O)O)=C1 QICKHKWSOJEAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N (R)-fluoxetine Chemical compound O([C@H](CCNC)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- LQOCXPOKEPYGTJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-[3-(3-methoxyphenyl)phenyl]-3,6-dimethyl-5h-pyrimidin-4-one Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=C(C=CC=2)C2(C)N=C(N)N(C)C(=O)C2)=C1 LQOCXPOKEPYGTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CUDPUYMADCMXBY-UHFFFAOYSA-N 2-oxopropanethioamide Chemical compound CC(=O)C(N)=S CUDPUYMADCMXBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPNPRWMRUCIEMN-UHFFFAOYSA-N 3-ditert-butylphosphaniumylpropane-1-sulfonate Chemical compound CC(C)(C)P(C(C)(C)C)CCCS(O)(=O)=O JPNPRWMRUCIEMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEQHEDQNODAFIU-UHFFFAOYSA-N 6-bromo-2,3-dihydroinden-1-one Chemical compound BrC1=CC=C2CCC(=O)C2=C1 SEQHEDQNODAFIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000582 ATP assay Toxicity 0.000 description 1
- ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J ATP(4-) Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP([O-])(=O)OP([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O)[C@@H](O)[C@H]1O ZKHQWZAMYRWXGA-KQYNXXCUSA-J 0.000 description 1
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122041 Cholinesterase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 1
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N N-methyl-3-phenyl-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propan-1-amine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CCNC)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 RTHCYVBBDHJXIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001294 Nociceptive Pain Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000007801 affinity label Substances 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000007792 alzheimer disease pathology Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003942 amyloidogenic effect Effects 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 229940125681 anticonvulsant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000000164 antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960004170 clozapine Drugs 0.000 description 1
- 229940068796 clozaril Drugs 0.000 description 1
- 239000002475 cognitive enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000037411 cognitive enhancing Effects 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 210000004748 cultured cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 229960002464 fluoxetine Drugs 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 108091007739 gamma-secretases Proteins 0.000 description 1
- 102000038383 gamma-secretases Human genes 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N levobunolol Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)CNC(C)(C)C IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000003695 memory enhancer Substances 0.000 description 1
- MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N methyl methanesulfonate Chemical compound COS(C)(=O)=O MBABOKRGFJTBAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000004050 mood stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229940127237 mood stabilizer Drugs 0.000 description 1
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical class C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 210000002682 neurofibrillary tangle Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000003955 neuronal function Effects 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000004845 protein aggregation Effects 0.000 description 1
- 230000002797 proteolythic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004431 quetiapine Drugs 0.000 description 1
- URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N quetiapine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 URKOMYMAXPYINW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTHJULTYCAQOIJ-WXXKFALUSA-N quetiapine fumarate Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O.C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12.C1CN(CCOCCO)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C12 ZTHJULTYCAQOIJ-WXXKFALUSA-N 0.000 description 1
- 229940106887 risperdal Drugs 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- 238000005464 sample preparation method Methods 0.000 description 1
- 229940035004 seroquel Drugs 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012089 stop solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940034173 symbyax Drugs 0.000 description 1
- CESUXLKAADQNTB-UHFFFAOYSA-N tert-butanesulfinamide Chemical compound CC(C)(C)S(N)=O CESUXLKAADQNTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N tert-butylamine Chemical compound CC(C)(C)N YBRBMKDOPFTVDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- YZYKBQUWMPUVEN-UHFFFAOYSA-N zafuleptine Chemical compound OC(=O)CCCCCC(C(C)C)NCC1=CC=C(F)C=C1 YZYKBQUWMPUVEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940039925 zyprexa Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области органической химии, а именно к камсилатной соли (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амина. Также изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей эту соль, и способу лечения, основанному на использовании указанной камсилатной соли. Технический результат: получена новая соль, полезная при лечении связанных с Aβ патологий, таких как болезнь Альцгеймера, синдром Дауна, β-амилоидная ангиопатия и др. 6 н. и 4 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 табл., 7 пр.
Description
ТЕХНИЧЕСКАЯ ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к соли камфорсульфоновой кислоты (камсилату) (1r,1R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6ʺ-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амина и к фармацевтическим композициям, содержащим эту соль. Кроме того, настоящее изобретение относится к терапевтическим способам, при которых эту соль используют для лечения и/или предупреждения связанных с Aβ патологий, таких как синдром Дауна, β-амилоидная ангиопатия, такая как, без ограничения, церебральная амилоидная ангиопатия или наследственное церебральное кровоизлияние, расстройства, ассоциированные с когнитивным нарушением, такие как, без ограничения, MCI (ʺумеренное когнитивное нарушениеʺ), болезнь Альцгеймера, потеря памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерация, ассоциированная с такими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера, или деменция, включая деменцию смешанного сосудистого и дегенеративного происхождения, пресенильную деменцию, сенильную деменцию и деменцию, ассоциированную с болезнью Паркинсона, прогрессивный надъядерный паралич или кортикальная базальная дегенерация.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
На начальной стадии невропатологическим явлением, отличающим болезнь Альцгеймера (AD), является отложение состоящего из 40-42 остатков амилоидного β-пептида (Aβ) в паренхиме головного мозга и церебральных сосудах. Большой массив генетических, биохимических данных и данных in vivo подтверждает центральную роль Aβ в патологическом каскаде, который в конце приводит к AD. У пациентов обычно имеются ранние симптомы (чаще всего потеря памяти) в их шестой или седьмой декаде жизни. Заболевание прогрессирует с нарастанием деменции и повышением отложения Aβ. Параллельно в нейронах аккумулируется гиперфосфорилированная форма ассоциированного с микротрубочками белка тау, что приводит к плеторе опасных воздействий на нейрональную функцию. Превалирующая рабочая гипотеза касательно преходящей взаимосвязи между Aβ и тау патологиями констатирует, что в моделях этого заболевания у людей и животных отложение Aβ предшествует агрегации тау-белка. В этих обстоятельствах стоит отметить, что точная молекулярная структура Aβ, опосредующая эту патологическую функцию, в настоящее время является предметом интенсивных исследований. Вероятней всего, существует континуум токсических молекулярных структур в диапазоне от Aβ-олигомеров низшего порядка до надмолекулярных агрегатов, таких как Aβ-фибриллы.
Aβ-пептид представляет собой интегральный фрагмент типа I белка АРР (белок-предшественник амилоида Aβ), белка, который повсеместно экспрессируется в тканях человека. Поскольку растворимый Aβ может присутствовать как в плазме крови, так и в спинномозговой жидкости (CSF) и в среде из культивированных клеток, АРР должен претерпевать протеолиз. Существует три основных типа расщепления АРР, которые имеют отношение к патологии AD, так называемые α-, β- и γ-расщепления. α-Расщепление, которое происходит приблизительно в середине Аβ-домена в АРР, осуществляется металлопротеазами ADAM10 или ADAM17 (последняя также известна как ТАСЕ (TNFα-конвертирующий фермент). β-Расщепление, происходящее по N-концу Aβ, производится трансмембранным аспартилпротеазным ферментом, расщепляющим белок-предшественник амилоида по бета-сайту (Beta site АРР Cleaving Enzyme 1 (ВАСЕ1)). γ-Расщепление, создающее С-концы Aβ и последующее высвобождение пептида, осуществляется мультисубъединичной аспартилпротеазой, именуемой γ-секретазой. Расщепление, осуществляемое ADAM10/17, с последующим расщеплением γ-секретазой приводит к высвобождению растворимого пептида р3, усеченного по N-концу фрагмента Aβ, который не образует амилоидные отложения у людей. Этот протеолитический путь обычно называется неамилоидогенным путем метаболизма. Последующие расщепления, осуществляемые ВАСЕ1 и γ-секретазой, образуют интактный Аβ-пептид, поэтому эта схема процессинга называется амилоидогенным путем метаболизма. Зная это, можно предвидеть два возможных пути снижения продуцирования Aβ: стимулирование неамилоидогенного процессинга или ингибирование или модулирование амилоидогенного процессинга. Данная заявка фокусируется на последней стратегии, а именно на ингибировании или модулировании амилоидогенного процессинга.
Амилоидогенные бляшки и сосудистая амилоидная ангиопатия также служат отличительными характеристиками головного мозга пациентов с трисомией 21 (синдром Дауна), наследственным церебральным кровоизлиянием с амилоидозом голландского типа (HCHWA-D) и другими нейродегенеративными расстройствами. Нейрофибриллярные клубки также возникают при других нейродегенеративных расстройствах, включая расстройства, вызывающие деменцию (Varghese, J., et al, Journal of Medicinal Chemistry, 2003, 46, 4625-4630). β-Амилоидные отложения представляют собой преимущественно агрегат Аβ-пептида, который, в свою очередь, является продуктом протеолиза белка-предшественника амилоида (АРР). Более конкретно, Аβ-пептид образуется в результате расщепления АРР по С-концу одной или более γ-секретазами и по N-концу ферментом β-секретазой (ВАСЕ), также известным как аспартилпротеаза, или Asp2, или фермент, расщепляющий АРР по бета-сайту (ВАСЕ), как часть β-амилоидогенного пути.
Активность ВАСЕ напрямую связана с образованием Aβ-пептида из АРР (Sinha, et al, Nature, 1999, 402, 537-540), и исследования все больше показывают, что ингибирование ВАСЕ ингибирует продуцирование Аβ-пептида (Roberds, S. L, et al, Human Molecular Genetics, 2001, 10, 1317-1324). BACE является мембраносвязанным белком типа 1, который синтезируется как частично активный профермент и обильно экспрессируется в ткани головного мозга. Считается, что он проявляет основную β-секретазную активность и является скорость-ограничивающей стадией в продуцировании амилоид-β-пептида (Aβ).
Следовательно, лекарственные средства, которые снижают или блокируют активность ВАСЕ, должны снижать уровни Aβ и уровни фрагментов Aβ в головном мозге или везде, где происходит отложение Aβ или его фрагментов, и поэтому должны замедлять образование амилоидных бляшек и прогрессирование AD или других болезней, в которые вовлечено отложение Aβ или его фрагментов. Таким образом, ВАСЕ является важным кандидатом для разработки лекарственных средств для лечения и/или профилактики связанных с Aβ патологий, таких как синдром Дауна, β-амилоидная ангиопатия, такая как, без ограничения, церебральная амилоидная ангиопатия, или наследственное церебральное кровоизлияние, расстройства, ассоциированные с когнитивным нарушением, таким как, без ограничения, MCI (ʺумеренное когнитивное нарушениеʺ), болезнь Альцгеймера, потеря памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерация, ассоциированная с такими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера, или деменция, включая деменцию смешанного сосудистого и нейродегенеративного происхождения, пресенильную деменцию, сенильную деменцию и деменцию, ассоциированную с болезнью Паркинсона, прогрессивный надъядерный паралич или кортикальная базальная дегенерация.
Поэтому будет полезным ингибировать отложение Aβ и его фрагментов путем ингибирования ВАСЕ ингибиторами, такими как соединения, предложенные в данной заявке.
Терапевтический потенциал ингибирования отложения Аβ побудил многие исследовательские группы изолировать и определять характеристики секретаз и идентифицировать их потенциальные ингибиторы.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фиг. 1 представляет собой рентгеновскую порошковую дифрактограмму камсилатной соли (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амина.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к камсилатной соли соединения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин. Камсилатная соль (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амина альтернативно может быть описана как соль камфорсульфоновой кислоты (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амина.
Одним воплощением настоящего изобретения является камсилатная соль соединения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин, характеризующаяся тем, что она дает картину дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП), демонстрирующую пики со значениями d-межплоскостного расстояния, которые представлены в Таблице 1.
Другим воплощением настоящего изобретения является камсилатная соль соединения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин, характеризующаяся тем, что она дает картину дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП), демонстрирующую пики со значениями d-межплоскостного расстояния, которые представлены в Таблице 2.
Использованный в данном документе термин “камсилатная соль соединения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин” также охватывает все его сольваты и сокристаллы.
Альтернативные соли соединения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин включают сукцинатную, гидрохлоридную, фосфатную, сульфатную, фумаратную и 1,5-нафталиндисульфонатную соль.
В конкретном аспекте изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество камсилатной соли соединения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин совместно с фармацевтически приемлемыми эксципиентами, носителями или разбавителями.
В другом аспекте изобретения предложена камсилатная соль соединения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'H-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин для использования в качестве лекарственного средства.
В другом аспекте изобретения предложено применение камсилатной соли соединения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин в качестве лекарственного средства для лечения или предупреждения связанной с Aβ патологии.
В другом аспекте изобретения предложено применение камсилатной соли соединения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин в качестве лекарственного средства для лечения или предупреждения связанной с Aβ патологии, где указанной связанной с Aβ патологией является синдром Дауна, Р-амилоидная ангиопатия, церебральная амилоидная ангиопатия, наследственное церебральное кровоизлияние, расстройство, ассоциированное с когнитивным нарушением, MCI (“умеренное когнитивное нарушение”), болезнь Альцгеймера, потеря памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерация, ассоциированная с болезнью Альцгеймера, деменция смешанного сосудистого происхождения, деменция дегенеративного происхождения, пресенильная деменция, сенильная деменция, деменция, ассоциированная с болезнью Паркинсона, прогрессивный надъядерный паралич или кортикальная базальная дегенерация.
В другом аспекте изобретения предложено применение камсилатной соли соединения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин в качестве лекарственного средства для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера.
В другом аспекте изобретения предложено применение камсилатной соли соединения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин в изготовлении лекарственного средства для лечения или предупреждения связанной с Aβ патологии.
В другом аспекте изобретения предложено применение камсилатной соли соединения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин в изготовлении лекарственного средства для лечения или предупреждения связанной с Aβ патологии, где указанной связанной с Aβ патологией является синдром Дауна, β-амилоидная ангиопатия, церебральная амилоидная ангиопатия, наследственное церебральное кровоизлияние, расстройство, ассоциированное с когнитивным нарушением, MCI (ʺумеренное когнитивное нарушениеʺ), болезнь Альцгеймера, потеря памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерация, ассоциированная с болезнью Альцгеймера, деменция смешанного сосудистого происхождения, деменция дегенеративного происхождения, пресенильная деменция, сенильная деменция, деменция, ассоциированная с болезнью Паркинсона, прогрессивный надъядерный паралич или кортикальная базальная дегенерация.
В другом аспекте изобретения предложено применение камсилатной соли соединения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин в изготовлении лекарственного средства для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера.
В другом аспекте изобретения предложен способ ингибирования активности ВАСЕ, включающий приведение указанного ВАСЕ в контакт с камсилатной солью соединения (1r,1R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин.
В другом аспекте изобретения предложен способ лечения или предупреждения связанной с Aβ патологии у пациента, нуждающегося в таком лечении или предупреждении, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества камсилатной соли соединения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин.
В другом аспекте изобретения предложен способ лечения или предупреждения связанной с Aβ патологии у пациента, нуждающегося в таком лечении или предупреждении, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества камсилатной соли соединения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин, где указанной связанной с Аβ патологией является синдром Дауна, β-амилоидная ангиопатия, церебральная амилоидная ангиопатия, наследственное церебральное кровоизлияние, расстройство, ассоциированное с когнитивным нарушением, MCI (ʺумеренное когнитивным нарушениеʺ), болезнь Альцгеймера, потеря памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерация, ассоциированная с болезнью Альцгеймера, деменция смешанного сосудистого происхождения, деменция дегенеративного происхождения, пресенильная деменция, сенильная деменция, деменция, ассоциированная с болезнью Паркинсона, прогрессивный надъядерный паралич или кортикальная базальная дегенерация.
В другом аспекте изобретения предложен способ лечения или предупреждения болезни Альцгеймера у пациента, нуждающегося в таком лечении или предупреждении, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества камсилатной соли соединения (1r,1R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения предложен способ ингибирования активности ВАСЕ, включающий приведение ВАСЕ в контакт с камсилатной солью соединения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин. Считается, что ВАСЕ показывает основную β-секретазную активность и рассматривается как скоростьограничивающая стадия в продуцировании амилоидного белка (Aβ). Таким образом, ингибирование ВАСЕ ингибиторами, такими как соединения, предложенные в данной заявке, может быть полезным для ингибирования отложения Aβ его фрагментов. Поскольку отложение Aβ и его фрагментов связано с такими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера, ВАСЕ является важным кандидатом для разработки лекарственных средств для лечения и/или профилактики связанных с Aβ патологий, таких как синдром Дауна и β-амилоидная ангиопатия, такая как, без ограничения, церебральная амилоидная ангиопатия, наследственное церебральное кровоизлияние, расстройства, ассоциированные с когнитивным нарушением, таким как, без ограничения, MCI (ʺумеренное когнитивное нарушениеʺ), болезнь Альцгеймера, потеря памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерация, ассоциированная с такими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера, или деменция, включая деменцию смешанного сосудистого и дегенеративного происхождения, пресенильную деменцию, сенильную деменцию и деменцию, ассоциированную с болезнью Паркинсона, прогрессивный надъядерный паралич или кортикальная базальная дегенерация.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения предложен способ профилактики связанных с Aβ патологий, таких как синдром Дауна и β-амилоидная ангиопатия, такая как, без ограничения, церебральная амилоидная ангиопатия, наследственное церебральное кровоизлияние, расстройства, ассоциированные с когнитивным нарушением, таким как, без ограничения, MCI (ʺумеренное когнитивное нарушениеʺ), болезнь Альцгеймера, потеря памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерация, ассоциированная с такими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера, или деменция, включая деменцию смешанного сосудистого и дегенеративного происхождения, пресенильную деменцию, сенильную деменцию и деменцию, ассоциированную с болезнью Паркинсона, прогрессивный надъядерный паралич или кортикальная базальная дегенерация, включающий введение млекопитающему (включая человека) терапевтически эффективного количества камсилатной соли соединения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения предложен способ лечения или предупреждения связанных с Aβ патологий, таких как синдром Дауна и β-амилоидная ангиопатия, такая как, без ограничения, церебральная амилоидная ангиопатия, наследственное церебральное кровоизлияние, расстройства, ассоциированные с когнитивным нарушением, таким как, без ограничения, MCI (ʺумеренное когнитивным нарушениеʺ), болезнь Альцгеймера, потеря памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерация, ассоциированная с такими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера, или деменция, включая деменцию смешанного сосудистого и дегенеративного происхождения, пресенильную деменцию, сенильную деменцию и деменцию, ассоциированную с болезнью Паркинсона, прогрессивный надъядерный паралич или кортикальная базальная дегенерация, путем введения млекопитающему (включая человека) камсилатной соли соединения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин и агента, улучшающего когнитивную способность, и/или агента, улучшающего память. В некоторых воплощениях настоящего изобретения предложен способ лечения или предупреждения связанных с Аβ патологий, таких как синдром Дауна и β-амилоидная ангиопатия, такая как, без ограничения, церебральная амилоидная ангиопатия, наследственное церебральное кровоизлияние, расстройства, ассоциированные с когнитивным нарушением, таким как, без ограничения, MCI (ʺумеренное когнитивное нарушениеʺ), болезнь Альцгеймера, потеря памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерация, ассоциированная с такими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера, или деменция, включая деменцию смешанного сосудистого и дегенеративного происхождения, пресенильную деменцию, сенильную деменцию и деменцию, ассоциированную с болезнью Паркинсона, прогрессивный надъядерный паралич или кортикальная базальная дегенерация, путем введения млекопитающему (включая человека) камсилатной соли соединения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин и ингибитора холинэстеразы или противовоспалительного агента.
В некоторых воплощениях настоящего изобретения предложен способ лечения или предупреждения связанных с Aβ патологий, таких как синдром Дауна и β-амилоидная ангиопатия, такая как, без ограничения, церебральная амилоидная ангиопатия, наследственное церебральное кровоизлияние, расстройства, ассоциированные с когнитивным нарушением, таким как, без ограничения, MCI (ʺумеренное когнитивное нарушениеʺ), болезнь Альцгеймера, потеря памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерация, ассоциированная с такими заболеваниями, как болезнь Альцгеймера, или деменция, включая деменцию смешанного сосудистого и дегенеративного происхождения, пресенильную деменцию, сенильную деменцию и деменцию, ассоциированную с болезнью Паркинсона, прогрессивный надъядерный паралич или кортикальная базальная дегенерация, или любого другого заболевания, расстройства или состояния, описанного в данном документе, путем введения млекопитающему (включая человека) соединения по настоящему изобретению и атипичного антипсихотического агента. Атипичные антипсихотические агенты включают, без ограничения, оланзапин (продаваемый как Zyprexa), арипипразол (продаваемый как Ability), рисперидон (продаваемый как Risperdal), кветиапин (продаваемый как Seroquel), клозапин (продаваемый как Clozaril), зипразидон (продаваемый как Geodon) и оланзапин/флуоксетин (продаваемый как Symbyax).
В некоторых воплощениях у млекопитающего или человека, которого лечат камсилатной солью соединения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин, диагностировано конкретное заболевание или расстройство, такое, как описано в данном документе. В этих случаях млекопитающее или человек, которого лечат, нуждается в таком лечении. Диагностику, однако, не обязательно осуществляют заранее.
Определения, изложенные в этой заявке, предназначены для разъяснения терминов, использованных в тексте данной заявки. Термин ʺв данном документеʺ означает всю заявку.
В данном документе ʺфармацевтически приемлемыйʺ относится к тем соединениям, веществам, композициям и/или лекарственным формам, которые в рамках обоснованного медицинского суждения являются подходящими для использования в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения, аллергической реакции или другой проблемы или осложнения, соизмеримыми с разумным соотношением польза/риск.
Лечение деменции, определенное в данном документе, можно применять в качестве монотерапии, или оно может включать в себя, в дополнение к соединению по изобретению, традиционную химиотерапию. Такая химиотерапия может включать одну или более из следующих категорий агентов: ингибиторы ацетил-холинэстеразы, противовоспалительные агенты, агенты, улучшающие когнитивную способность, и/или агенты, улучшающие память, или атипичные антипсихотические агенты.
Такое совместное лечение может быть осуществлено путем вспомогательного, параллельного, одновременного, последовательного или раздельного введения доз индивидуальных компонентов лечения. В таких комбинированных продуктах используются соединения по данному изобретению.
Дополнительная традиционная химиотерапия может включать агенты одной или более следующих категорий: (1) антидепрессанты, (2) атипичные антипсихотические агенты, (3) антипсихотические агенты, (4) анксиолитики, (5) противосудорожные средства, (6) применяемые в настоящее время терапии болезни Альцгеймера, (7) терапии болезни Паркинсона, (8) терапии мигрени, (9) терапии инсульта, (10) терапии недержания мочи, (11) терапии невропатической боли, (12) терапии ноцицептивной боли, (13) терапии бессонницы и (14) стабилизаторы настроения. Известные виды лечения для вышеуказанных терапий могут быть использованы в комбинации с описанным в данном документе изобретением.
В таких комбинированных продуктах используют камсилатную соль соединения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин в диапазоне дозировок, указанном в данном документе, и другое фармацевтически активное соединение или соединения в пределах одобренных диапазонов дозировок и/или определенных специалистом в данной области.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить перорально, парентерально, трансбуккально, вагинально, ректально, ингаляцией, инсуффляцией, сублингвально, внутримышечно, подкожно, местно, интраназально, интраперитонеально, интраторакально, внутривенно, эпидурально, интратекально, интрацеребровентрикулярно и инъекцией в суставы.
Дозировка будет зависеть от пути введения, тяжести заболевания, возраста и массы тела пациента и других факторов, на которые обычно обращает внимание лечащий врач при определении индивидуального режима и уровня дозировки, наиболее подходящих для конкретного пациента.
Эффективным количеством соединения по настоящему изобретению для применения в лечении деменции является количество, достаточное для облегчения симптомов у теплокровного животного, в частности человека, симптомов деменции, для снижения прогрессирования деменции или для снижения у пациентов с симптомами деменции риска ухудшения состояния.
В дополнение к соединениям по настоящему изобретению фармацевтическая композиция по данному изобретению может также содержать один или более фармакологических агентов, ценных для лечения одного или более болезненных состояний, упомянутых в данном документе, или ее можно вводить совместно (одновременно или последовательно) с одним или более такими агентами.
Количество камсилатной соли соединения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин, которое нужно вводить, будет варьировать для пациента, которого лечат, и будет варьировать от примерно 10 нг/кг массы тела до 100 мг/кг массы тела в сутки и предпочтительно будет составлять от 10 нг/кг до 10 мг/кг в сутки. Например, дозировки без труда могут быть определены специалистами в данной области из этого описания изобретения и из знаний в данной области. Таким образом, специалист без труда сможет определить количество соединения и возможных добавок, разбавителей и/или носителей в композициях и количество, которое нужно вводить в способах по изобретению.
СПОСОБЫ ПОЛУЧЕНИЯ
Камсилатная соль (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амина
Камсилатная соль соединения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин может быть получена, начиная с растворения (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амина в подходящем растворителе, например 2-пропаноле, ацетонитриле или ацетоне или их смесях с водой с последующим смешиванием полученного раствора с самой (1S)-(+)-10-камфорсульфоновой кислотой или с (1S)-(+)-10-камфорсульфоновой кислотой, растворенной в подходящем растворителе, например 2-пропаноле или воде, при температуре от комнатной температуры до 80°C. Кристаллизация может быть осуществлена путем выпаривания растворителя и/или охлаждения раствора или непосредственно в результате реакции кристаллизации соли. Для запуска кристаллизации могут быть использованы затравочные кристаллы. Затравки могут быть получены из самой партии путем взятия образца раствора небольшого объема и последующего быстрого охлаждения его, чтобы вызвать кристаллизацию. Кристаллы затем добавляют в партию в качестве затравок.
ДРЛП анализ
Анализ дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП) выполняли на образцах, приготовленных стандартными методамами, например как описано в Giacovazzo, С.et al (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford University Press; Jenkins, R. and Snyder, R.L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometry, John Wiley & Sons, New York; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; или Klug, H.P. & Alexander, L.E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York. Рентгеновские дифракционные анализы выполняли с использованием дифрактометра PANanlytical X'Pert PRO MPD в течение 96 минут от 1 до 60° 2θ. Значения расстояний при ДРЛП могут варьировать в пределах ±2 в позиции последнего знака после десятичной запятой.
Относительные интенсивности получали из дифрактограмм, измеренных с переменными щелями. Измеренные относительные интенсивности по отношению к наибольшему пику приведены как очень сильные (vs) выше 50%, как сильные (s) от 25 до 50%, как средние (m) от 10 до 25%, как слабые (w) от 5 до 10% и как очень слабые (vw) ниже 5% относительно высоты пика. Для специалиста в данной области будет очевидно, что ДРЛП интенсивности могут варьировать между разными образцами и разными подготовками образцов по множеству различных причин, включая предпочтительную ориентацию. Для специалиста в данной области будет очевидно также, что меньшие сдвиги в измеренном угле и, следовательно, d-межплоскостном расстоянии могут возникать по разным причинам, включая колебание уровня поверхности образца в дифрактометре.
ПРИМЕРЫ
Пример 1
6'-Бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-дион
трет-Бутоксид калия (223 г, 1,99 моль) загружали в реактор вместимостью 100 л, содержащий перемешиваемую смесь 6-бром-1-инданона (8,38 кг, 39,7 моль) в THF (16,75 л) при 20-30°C. Затем в эту смесь загружали метилакрилат (2,33 л, 25,8 моль) в течение 15 минут, поддерживая температуру 20-30°C. Добавляли раствор трет-бутоксида калия (89,1 г, 0,79 моль) в THF (400 мл), затем добавляли метилакрилат (2,33 л, 25,8 моль) в течение 20 минут при 20-30°C. Затем добавляли третью порцию трет-бутоксида калия (90 г, 0,80 моль) в THF (400 мл), после чего добавляли третью порцию метилакрилата (2,33 л, 25,8 моль) в течение 20 минут при 20-30°C. трет-Бутоксид калия (4,86 кг, 43,3 моль), растворенный в THF (21,9 л), загружали в реактор в течение 1 часа при 20-30°C. Реакционную смесь нагревали до приблизительно 65°C, и 23 л растворителя отгоняли. Температуру реакции снижали до 60°C, и в смесь добавляли 50%-ный водный раствор гидроксида калия (2,42 л, 31,7 моль) в воде (51,1 л) в течение 30 минут при 55-60°C, после чего смесь перемешивали в течение 6 часов при 60°C, охлаждали до 20°C в течение 2 часов. После перемешивания в течение 12 часов при 20°C твердое вещество отфильтровывали, промывали дважды смесью воды (8,4 л) и THF (4,2 л) и затем сушили при 50°C в вакууме с получением 6'-бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-диона (7,78 кг; 26,6 моль). 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. (миллионные доли) 1.78-1.84 (m, 2Н), 1.95 (td, 2Н), 2.32-2.38 (m, 2Н), 2.51-2.59 (m, 2Н), 3.27 (s, 2Н), 7.60 (d, 1Н), 7.81 (m, 1Н), 7.89 (m, 1Н).
Пример 2
(1r,4r)-6'-Бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он
Комплекс бора с трет-бутиламином (845 г, 9,7 моль), растворенный в DCM (3,8 л), загружали в суспензию 6'-бромспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1',4(3'Н)-диона (7,7 кг, 26,3 моль) в DCM (42,4 л) при приблизительно 0-5°C в течение приблизительно 25 минут. Реакционную смесь перемешивали при 0-5°C в течение 1 часа, после чего анализ подтвердил, что конверсия составила >98%. Загружали раствор, приготовленный из хлорида натрия (2,77 кг), воды (13,3 л) и 37%-ной соляной кислоты (2,61 л, 32 моль). Смесь нагревали до приблизительно 15°C, и после расслоения фазы разделяли. Органическую фазу возвращали в реактор вместе с метилметансульфонатом (2,68 л, 31,6 моль) и хлоридом тетрабутиламмония (131 г, 0,47 моль), и смесь энергично перемешивали при 20°C. Затем в энергично перемешиваемую реакционную смесь загружали 50%-ный гидроксид натрия (12,5 л, 236 моль) в течение приблизительно 1 часа, и реакционную смесь энергично перемешивали в течение ночи при 20°C. Добавляли воду (19 л), и водную фазу после отделения отбрасывали. Органический слой нагревали до приблизительно 40°C, и 33 л растворителя отгоняли. Загружали этанол (21 л), и возобновляли перегонку с увеличением температуры (22 л отгоняли при повышении температуры до 79°C). Загружали этанол (13,9 л) при приблизительно 75°C. Загружали воду (14,6 л) в течение 30 минут, поддерживая температуру 72-75°C. Приблизительно 400 мл раствора выводили в полиэтиленовую бутылку вместимостью 500 мл, и образец спонтанно кристаллизовался. Эту порцию охлаждали до 50°C, и образец закристаллизовавшейся суспензии добавляли назад в раствор. Смесь охлаждали до 40°C. Смесь охлаждали до 20°C в течение 4 часов, после чего ее перемешивали в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали, промывали смесью этанола (6,6 л) и воды (5 л) и сушили при 50°C в вакууме с получением (1r,4r)-6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-она (5,83 кг, 18,9 моль) 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 1.22-1.32 (m, 2Н), 1.41-1.48 (m, 2Н), 1.56 (td, 2Н), 1.99-2.07 (m, 2Н), 3.01 (s, 2Н), 3.16-3.23 (m, 1Н), 3.27 (s, 3Н), 7.56 (d, 1Н), 7.77 (d, 1Н), 7.86 (dd, 1Н).
Пример 3
Гидрохлорид (1r,4r)-6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имина
(1r,4r)-6'-Бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-он (5,82 кг; 17,7 моль) загружали в реактор вместимостью 100 л при температуре окружающей среды, затем добавляли этоксид титана(IV) (7,4 л; 35,4 моль) и раствор трет-бутилсульфинамида (2,94 кг; 23,0 моль) в 2-метилтетрагидрофуране (13,7 л). Смесь перемешивали и нагревали до 82°C.После 30 минут при 82°C температуру дальше увеличивали (вплоть до 97°C), и 8 л растворителя отгоняли. Реакционную смесь охлаждали до 87°C и добавляли 2-метилтетрагидрофуран (8,2 л) при реакционной температуре 82°C. Реакционную смесь перемешивали при 82°C в течение ночи. Реакционную температуру повышали (до 97°C), и 8,5 л растворителя отгоняли. Реакционную смесь охлаждали до 87°C и добавляли 2-метилтетрагидрофуран (8,2 л), что дало реакционную температуру 82°C.Через 3,5 часа реакционную температуру опять увеличивали (до 97°C), и 8 л растворителя отгоняли. Реакционную смесь охлаждали до 87°C и добавляли 2-метилтетрагидрофуран (8,2 л), что дало реакционную температуру 82°C. Через 2 часа реакционную температуру опять увеличивали (до 97°C), и 8,2 л растворителя отгоняли. Реакционную смесь охлаждали до 87°C и добавляли 2-метилтетрагидрофуран (8,2 л), что дало реакционную температуру 82°C. Реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 82°C. Реакционную температуру опять увеличивали (до 97°C), и 8 л растворителя отгоняли. Реакционную смесь охлаждали до 25°C. Загружали дихлорметан (16,4 л). В отдельный реактор добавляли воду (30 л) и при энергичном перемешивании добавляли сульфат натрия (7,54 кг), и полученный раствор охлаждали до 10°C. В этот водный раствор добавляли серную кислоту (2,3 л, 42,4 моль), и температуру доводили до 20°C. Отбирали 6 л кислотного водного раствора и сохраняли его на будущее. Органическую реакционную смесь загружали в кислотный водный раствор в течение 5 минут, хорошо перемешивая. Сосуд с органической реакционной смесью промывали дихлорметаном (16,4 л), и дихлорметановый промывочный раствор также добавляли в кислотную воду. Смесь перемешивали в течение 15 минут и затем оставляли отстаиваться в течение 20 минут. Нижнюю водную фазу удаляли и добавляли сохраненные 6 л кислотной промывочной жидкости, затем добавляли воду (5,5 л). Смесь перемешивали в течение 15 минут и затем оставляли расслаиваться в течение 20 минут. Нижний органический слой отбирали в бутыли, а верхний водный слой отбрасывали. Органический слой загружали назад в сосуд, затем добавляли сульфат натрия (2,74 кг), и смесь перемешивали в течение 30 минут. Сульфат натрия отфильтровывали и промывали дихлорметаном (5,5 л), и объединенные органические фазы загружали в чистый сосуд. Эту партию нагревали для дистилляции (собирали 31 л, максимальная температура 57°C). Партию охлаждали до 40°C и добавляли дихлорметан (16,4 л). Партию нагревали для дистилляции (собирали 17 л, максимальная температура 54°C). Партию охлаждали до 20°C и добавляли дихлорметан (5,5 л) и этанол (2,7 л). В реакционную загружали смесь 2М раствора хлористого водорода в диэтиловом эфире (10,6 л; 21,2 моль) в течение 45 минут, поддерживая температуру 16-23°C.Полученную суспензию перемешивали при 20°C в течение 1 часа, после чего твердое вещество отфильтровывали и промывали 3 раза смесью 1:1 дихлорметана и диэтилового эфира (3×5,5 л). Твердое вещество сушили при 50°C в вакууме с получением гидрохлорида (1r,4r)-6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имина (6,0 кг; 14,3 моль; выход 82% (масс.) по результатам 1Н ЯМР) 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 130 (m, 2Н), 1.70 (d, 2Н), 1.98 (m, 2Н), 2.10 (m, 2Н), 3.17 (s, 2Н), 3.23 (m, 1Н), 3.29 (s, 3Н), 7.61 (d, 1Н), 8.04 (dd, 1Н), 8.75 (d, 1Н), 12.90 (br s, 2Н). Пример 4
(1r,4r)-6'-Бром-4-метокси-5ʺ-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ(3ʺН)-тион
Триметилортоформиат (4,95 л; 45,2 моль) и диизопропилэтиламин (3,5 л; 20,0 моль) загружали в реактор, содержащий гидрохлорид (1r,4r)-6'-бром-4-метоксиспиро[циклогексан-1,2'-инден]-1'(3'Н)-имина (6,25 кг; 14,9 моль) в изопропаноле (50,5 л). Реакционную смесь перемешивали и нагревали до 75°C в течение 1 часа с получением прозрачного раствора. Устанавливали температуру 70°C, и 2М раствор 2-оксопропантиоамида в изопропаноле (19,5 кг; 40,6 моль) загружали в течение 1 часа, после чего реакционную смесь перемешивали в течение ночи при 69°C. В эту партию вносили затравку (1r,4r)-6'-бром-4-метокси-5ʺ-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ(3ʺН)-тиона (3 г; 7,6 ммоль), температуру понижали до 60°C, и смесь перемешивали в течение 1 часа. Смесь концентрировали дистилляцией (температура дистилляции приблизительно 60°C; 31 л отгоняли). Добавляли воду (31 л) в течение 1 часа, и температуру понижали с 60°C до 25°C в течение 90 минут, после чего смесь перемешивали в течение 3 часов. Твердое вещество отфильтровывали, промывали дважды изопропанолом (2×5,2 л) и сушили в вакууме при 40°C с получением (1r,4r)-6'-бром-4-метокси-5ʺ-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ(3ʺН)-тиона (4,87 кг; 10,8 моль; выход 87% (масс.) по результатам 1Н ЯМР).
Пример 5
Соль (1r,1'R,4R)-6'-бром-4-метокси-5ʺ-метил-3'Н-диспиро-[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амина с D(+)-10-камфорсульфоновой кислотой
7М раствор аммиака в метаноле (32 л; 224 моль) загружали в реактор, содержащий (1r,4r)-6'-бром-4-метокси-5ʺ-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ(3ʺН)-тион (5,10 кг; 11,4 моль) и дигидрат ацетата цинка (3,02 кг; 13,8 моль). Реактор герметично закрывали, и смесь нагревали до 80°C и перемешивали в течение 24 часов, после чего ее охлаждали до 30°C. Загружали 1-бутанол (51 л), и реакционную смесь концентрировали в вакууме, отгоняя приблизительно 50 л. Добавляли 1-бутанол (25 л), и смесь концентрировали в вакууме, отгоняя 27 л. Смесь охлаждали до 30°C и загружали 1М раствор гидроксида натрия (30 л; 30 моль). Двухфазную смесь перемешивали в течение 15 минут. Нижнюю водную фазу отделяли. Загружали воду (20 л), и смесь перемешивали в течение 30 минут. Нижнюю водную фазу отделяли. Органическую фазу нагревали до 70°C, после чего загружали (1S)-(+)-10-камфорсульфоновую кислоту (2,4 кг; 10,3 моль). Смесь перемешивали в течение 1 часа при 70°C и затем охлаждали до 20°C в течение 3 часов. Твердое вещество отфильтровывали, промывали этанолом (20 л) и сушили в вакууме при 50°C с получением соли (1r,4r)-6'-бром-4-метокси-5ʺ-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амина с (+)-10-камфорсульфоновой кислотой (3,12 кг; 5,13 моль; выход 102% (масс.) по результатам 1Н ЯМР).
Пример 6
(1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амин
Na2PdCl4 (1,4 г; 4,76 ммоль) и 3-(ди-трет-бутилфосфоний)-пропан-сульфонат (2,6 г; 9,69 ммоль), растворенный в воде (0,1 л), загружали в сосуд, содержащий соль (1r,4r)-6'-бром-4-метокси-5ʺ-метил-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амина с (+)-10-камфорсульфоновой кислотой (1 кг; 1,58 моль), карбонат калия (0,763 кг; 5,52 моль) в смеси 1-бутанола (7,7 л) и воды (2,6 л). Смесь осторожно продували азотом, после чего загружали 5-(проп-1-инил)пиридин-3-ил-бороновую кислоту (0,29 кг; 1,62 моль), и смесь снова осторожно продували азотом. Реакционную смесь нагревали до 75°C и перемешивали в течение 2 часов, после чего анализ показал полную конверсию. Температуру доводили до 45°C. Перемешивание останавливали, и нижнюю водную фазу отделяли. Органический слой промывали 3 раза водой (3×4 л). Реакционную температуру доводили до 22°C и загружали поглотитель Phosphonics SPM32 (0,195 кг), и эту смесь перемешивали в течение ночи. Поглотитель отфильтровывали и промывали 1-бутанолом (1 л). Реакционную смесь концентрировали дистилляцией при пониженном давлении до 3 л. Загружали бутилацетат (7,7 л), и смесь снова концентрировали до 3 л дистилляцией при пониженном давлении. Загружали бутилацетат (4,8 л), и смесь нагревали до 60°C.Смесь перемешивали в течение 1 часа, после чего ее концентрировали до приблизительно 4 л дистилляцией при пониженном давлении. Устанавливали температуру 60°C и добавляли гептаны (3,8 л) в течение 20 минут. Смесь охлаждали до 20°C в течение 3 часов и затем перемешивали в течение ночи. Твердое вещество отфильтровывали и промывали дважды смесью 1:1 бутилацетат:гептан (2×2 л). Продукт сушили в вакууме при 50°C с получением (1r,R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амина (0,562 кг; 1,36 моль; выход 100% (масс.) по результатам 1Н ЯМР). 1Н ЯМР (500 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 0.97 (d, 1Н), 1.12-1.30 (m, 2Н), 1.37-1.51 (m, 3Н), 1.83 (d, 2H), 2.G9 (s, 3Н), 2.17 (s, 2Н), 2.89-3.12 (m, 3Н), 3.20 (s, 3Н), 6.54 (s, 2Н), 6.83 (s, 1Н), 7.40 (d, 1Н), 7.54 (d, 1Н), 7.90 (s, 1Н). 8.51 (d, 1Н), 8.67(d, 1Н)
Пример 7
Получение камсилатной соли (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амина
1,105 кг (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амина растворяли в 8,10 л 2-пропанола и 475 мл воды при 60°C. Затем загружали 1,0 моль-эквивалент (622 г) (1S)-(+)-10-камфорсульфоновой кислоты при 60°C.Суспензию перемешивали до тех пор, пока вся (1S)-(+)-10-камфорсульфоновая кислота не растворилась. Добавляли вторую порцию 2-пропанола (6,0 л) при 60°C, и затем содержимое дистиллировали, собирая 4,3 л дистиллята. Затем загружали 9,1 л гептана при 65°C. После выдержки в течение одного часа реакционная смесь становилась мутной. Затем осуществляли дополнительную дистилляцию при примерно 75°C, и собирали 8,2 л дистиллята. Реакционную смесь затем охлаждали до 20°C в течение 2 ч и выдерживали при этой температуре в течение ночи. Затем партию фильтровали и промывали смесью 1,8 л 2-пропанола и 2,7 л гептана. В конце вещество сушили при пониженном давлении и при 50°C. Выход составил 1,44 кг (83,6% (масс.)). 1Н ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ м.д. 12.12 (1Н, s), 9,70 (2Н, d, J40.2), 8.81 (1Н, d, J2.1), 8.55 (1Н, d, J1.7), 8.05 (1Н, dd, J2.1, 1.7), 7.77 (1Н, dd, J7.8, 1.2), 7.50 (2Н, m), 3.22 (3Н, s), 3.19 (1Н, d, J16.1), 3.10 (1H, d, J16.1), 3.02 (1H, m), 2.90 (1H, d, J14.7), 2.60 (1H, m), 2.41 (1H, d, J14.7), 2.40 (3H, s), 2.22 (1H, m), 2.10 (3H, s), 1.91 (3H, m), 1.81 (1H, m), 1.77 (1H, d, J18.1), 1.50 (2H, m), 1.25 (6H, m), 0.98 (3H, s), 0.69 (3H, s).
БИОЛОГИЧЕСКИЕ АНАЛИЗЫ
Уровень активности камсилатной соли (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1'2'-имидазол]-4ʺ-амина может быть протестирован с использованием следующих методов:
Анализ методом TR-FRET
Фермент β-секретазу, используемую в анализе методом TR-FRET (резонансный перенос энергии флуоресценции с временным разрешением), получали следующим образом.
кДНК для растворимой части В-секретазы человека (АА1-АА460) клонировали с использованием экспрессионного вектора млекопитающих ASP2-Fc10-1-IRES-GFP-neoK. Осуществляли слияние гена с Fc доменом IgGI (метка аффинности) и стабильно клонировали в клетки НЕК 293. Очищенный sBACE-Fc хранили при -80°C в 50 мМ глицине с рН 2,5, доводили до рН 7,4 1М Tris, и он имел чистоту 40%.
Фермент (усеченная форма) разводили до 6 мкг/мл (исходный раствор 1,3 мг/мл) и субстрат TruPoint ВАСЕ1 до 200 нМ (исходный 120 мкМ) в реакционном буфере (ацетат натрия, chaps (3-((3-холамидопропил)диметиламмонио)-1-пропансульфоновая кислота), triton х-100, EDTA, рН 4,5). Фермент и соединение в диметилсульфоксиде (конечная концентрация DMSO 5%) смешивали и преинкубировали в течение 10 минут при комнатной температуре. Затем добавляли субстрат, и реакционную смесь инкубировали в течение 15 минут при комнатной температуре. Реакцию останавливали добавлением 0,35 об. стоп-раствора (ацетат натрия, рН 9). Флуоресценцию продукта измеряли на планшет-ридере Victor II при длине волны возбуждения 340-485 нм и длине волны эмиссии 590-615 нм. Конечная концентрация фермента составляла 2,7 мкг/мл; конечная концентрация субстрата составляла 100 нМ (Km примерно 250 нМ). Контрольный диметилсульфоксид, вместо тестируемого соединения, определял уровень активности 100%, и активность 0% определяли по лункам без фермента (заменен реакционным буфером) или по дозе насыщения известного ингибитора, 2-амино-6-[3-(3-метоксифенил)фенил]-3,6-диметил-5Н-пиримидин-4-она. Контрольный ингибитор также использовали в анализах зависимости доза-эффект, и он имел IC50 примерно 150 нМ.
В этом анализе камсилатная соль (1r,1'R,4R)-4-метокси-5ʺ-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2'-имидазол]-4ʺ-амина имела среднюю IC50 0,2 нМ.
Анализ высвобождения sAPPβ
Клетки SH-SY5Y культивируют в среде, содержащей DMEM/F-12 с Glutamax, 10% FCS и 1% не являющихся незаменимыми аминокислот, и криоконсервируют и хранят при -140°C в концентрации 7,5-9,5×106 клеток на флакон. Клетки оттаивают и засевают в концентрации примерно 10000 клеток на лунку в среде, содержащей DMEM/F-12 с Glutamax, 10% FCS и 1% не являющихся незаменимыми аминокислот, в 384-луночный планшет, обработанный культурой ткани, 100 мкл клеточной суспензии на лунку. Планшеты с клетками затем инкубируют в течение 7-24 ч при 37°C, 5% CO2. Клеточную среду удаляют, затем добавляют 30 мкл соединения, разведенного в среде, содержащей DMEM/F-12 с Glutamax, 10% FCS, 1% не являющихся незаменимыми аминокислот и 1% PeSt, до конечной концентрации 1% DMSO. Соединения инкубируют с клетками в течение 17 ч (в течение ночи) при 37°C, 5% CO2. Планшеты Meso Scale Discovery (MSD) используют для детектирования высвобождения sAPPB. Планшеты MSD с sAPPB блокируют в 1% BSA в Tris промывочном буфере (40 мкл на лунку) в течение 1 ч на шейкере при комнатной температуре и промывают 1 раз Tris промывочным буфером (40 мкл на лунку). 20 мкл среды переносят в предварительно блокированные и промытые микропланшеты MSD с sAPPG, и планшеты с клетками затем используют в анализе АТР (аденозинтрифосфат) для измерения цитотоксичности. Планшеты MSD инкубируют при встряхивании при комнатной температуре в течение 2 ч, и среду отбрасывают. Добавляют 10 мкл детекторного антитела (1 нМ) на лунку, затем инкубируют при встряхивании при комнатной температуре в течение 2 ч и затем отбрасывают. Добавляют 40 мкл на лунку буфера для считывания, и планшеты считывают в визуализаторе SECTOR Imager.
Анализ АТР
Как указано в анализе высвобождения sAPPB, после переноса 20 мкл среды из планшетов с клетками на детекцию sAPPB планшеты используют для анализа цитотоксичности, используя набор для определения клеточной пролиферации/цитотоксичности ViaLightTM Plus компании Cambrex Bioscience, который позволяет измерять общий клеточный уровень АТР. Анализ выполняют согласно протоколу производителя. Коротко, добавляют 10 мкл на лунку реагента для лизиса клеток. Планшеты инкубируют при комнатной температуре в течение 10 мин. Через две минуты после добавления 25 мкл разведенного ViaLightTM Plus АТР реагента измеряют люминесценцию. Тох (токсикологическим) порогом является сигнал ниже 75% от контроля.
Claims (17)
1. Камсилатная соль (1r,1'R,4R)-4-метокси-5''-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2''-имидазол]-4''-амина:
2. Камсилатная соль (1r,1'R,4R)-4-метокси-5''-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2''-имидазол]-4''-амина:
характеризующаяся тем, что указанная камсилатная соль имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке (ДРЛП), демонстрирующую, по существу, следующие очень сильные (vs), сильные (s) и средние (m) пики с d-значениями:
3. Камсилатная соль (1r,1'R,4R)-4-метокси-5''-метил-6'-[5-(проп-1-ин-1-ил)пиридин-3-ил]-3'Н-диспиро[циклогексан-1,2'-инден-1',2''-имидазол]-4''-амина:
характеризующаяся тем, что указанная камсилатная соль имеет картину дифракции рентгеновских лучей на порошке, по существу такую, как показанная на Фиг.1.
4. Фармацевтическая композиция для лечения или предупреждения связанной с Аβ (амилоидный β-пептид) патологии, содержащая в качестве активного ингредиента терапевтически эффективное количество соли по пп.1, 2 или 3 совместно с по меньшей мере одним фармацевтически приемлемым эксципиентом, носителем или разбавителем.
5. Соль по пп.1, 2 или 3 для использования в качестве лекарственного средства для лечения или предупреждения связанной с Аβ патологии.
6. Соль по п.5 для использования в качестве лекарственного средства для лечения или предупреждения связанной с Аβ патологии, где указанной связанной с Аβ патологией является синдром Дауна, β-амилоидная ангиопатия, церебральная амилоидная ангиопатия, наследственное церебральное кровоизлияние, расстройство, ассоциированное с когнитивным нарушением, MCI ("умеренное когнитивное нарушение"), болезнь Альцгеймера, потеря памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерация, ассоциированная с болезнью Альцгеймера, деменция смешанного сосудистого происхождения, деменция дегенеративного происхождения, пресенильная деменция, сенильная деменция, деменция, ассоциированная с болезнью Паркинсона, прогрессивный надъядерный паралич или кортикальная базальная дегенерация.
7. Соль по п.6 для использования в качестве лекарственного средства для лечения или предупреждения болезни Альцгеймера.
8. Способ лечения или предупреждения связанной с Аβ патологии у пациента, нуждающегося в таком лечении или предупреждении, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соли по пп.1, 2 или 3.
9. Способ по п.8, где указанной связанной с Аβ патологией является синдром Дауна, β-амилоидная ангиопатия, церебральная амилоидная ангиопатия, наследственное церебральное кровоизлияние, расстройство, ассоциированное с когнитивным нарушением, MCI ("умеренное когнитивное нарушение"), болезнь Альцгеймера, потеря памяти, симптомы дефицита внимания, ассоциированные с болезнью Альцгеймера, нейродегенерация, ассоциированная с болезнью Альцгеймера, деменция смешанного сосудистого происхождения, деменция дегенеративного происхождения, пресенильная деменция, сенильная деменция, деменция, ассоциированная с болезнью Паркинсона, прогрессивный надъядерный паралич или кортикальная базальная дегенерация.
10. Способ лечения или предупреждения болезни Альцгеймера у пациента, нуждающегося в таком лечении или предупреждении, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соли по пп.1, 2 или 3.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261662592P | 2012-06-21 | 2012-06-21 | |
| US61/662,592 | 2012-06-21 | ||
| PCT/GB2013/051606 WO2013190302A1 (en) | 2012-06-21 | 2013-06-20 | Camsylate salt |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014148305A RU2014148305A (ru) | 2016-08-10 |
| RU2638175C2 true RU2638175C2 (ru) | 2017-12-12 |
Family
ID=48746084
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014148305A RU2638175C2 (ru) | 2012-06-21 | 2013-06-20 | Камсилатная соль |
Country Status (42)
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8415483B2 (en) | 2010-12-22 | 2013-04-09 | Astrazeneca Ab | Compounds and their use as BACE inhibitors |
| WO2013054108A1 (en) | 2011-10-10 | 2013-04-18 | Astrazeneca Ab | Mono-fluoro beta-secretase inhibitors |
| US9000182B2 (en) | 2012-06-20 | 2015-04-07 | Astrazeneca Ab | 2H-imidazol-4-amine compounds and their use as BACE inhibitors |
| US9000185B2 (en) | 2012-06-20 | 2015-04-07 | Astrazeneca Ab | Cycloalkyl ether compounds and their use as BACE inhibitors |
| US9000183B2 (en) | 2012-06-20 | 2015-04-07 | Astrazeneca Ab | Cyclohexane-1,2′-indene-1′,2″-imidazol compounds and their use as BACE inhibitors |
| US9000184B2 (en) | 2012-06-20 | 2015-04-07 | Astrazeneca Ab | Cyclohexane-1,2′-naphthalene-1′,2″-imidazol compounds and their use as BACE inhibitors |
| AR102202A1 (es) | 2014-10-07 | 2017-02-08 | Astrazeneca Ab | Compuestos de oxazol y su uso como inhibidores de bace de oxazol |
| JP6546410B2 (ja) * | 2015-02-23 | 2019-07-17 | ローム株式会社 | 電力供給装置、ａｃアダプタ、ａｃチャージャ、電子機器および電力供給システム |
| KR20180119670A (ko) | 2016-03-15 | 2018-11-02 | 아스트라제네카 아베 | 아밀로이드 베타의 축적과 관련된 질환의 치료를 위한 bace 억제제와 항체 또는 항원 결합 단편의 조합 |
| TW201740944A (zh) | 2016-03-15 | 2017-12-01 | 美國禮來大藥廠 | 組合療法 |
| CA3131753A1 (en) * | 2019-03-14 | 2020-09-17 | Astrazeneca Ab | Lanabecestat for weight loss |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2008121756A (ru) * | 2005-11-21 | 2009-12-27 | Астразенека Аб (Se) | Новые соединения 2-амино-имидазол-4-онов и их применение в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении когнитивной недостаточности, болезни альцгеймера, нейродегенерации и деменции |
| WO2011002408A1 (en) * | 2009-07-02 | 2011-01-06 | Astrazeneca Ab | Novel compounds for treatment of neurodegeneration associated with diseases, such as alzheimer's disease or dementia |
Family Cites Families (31)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100452491B1 (ko) * | 2001-03-29 | 2004-10-12 | 한미약품 주식회사 | 신규한 결정형 암로디핀 캠실레이트 염 및 그의 제조방법 |
| JP4273406B2 (ja) | 2001-06-01 | 2009-06-03 | 小野薬品工業株式会社 | アルドース還元酵素阻害剤を有効成分とする脱髄性疾患または脱髄を伴う疾患治療剤 |
| US7592348B2 (en) | 2003-12-15 | 2009-09-22 | Schering Corporation | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors |
| ES2332184T3 (es) | 2004-03-22 | 2010-01-28 | ELI LILLY & COMPANY | Derivados de piridilo y su uso como antagonistas del receptor mglu5. |
| EP1896478B1 (en) | 2005-06-14 | 2014-05-21 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aspartyl protease inhibitors |
| WO2007058601A1 (en) | 2005-11-21 | 2007-05-24 | Astrazeneca Ab | Novel 2-amino-imidazole-4-one compounds and their use in the manufacture of a medicament to be used in the treatment of cognitive impairment, alzheimer’s disease, neurodegeneration and dementia |
| EP1966163A1 (en) | 2005-12-21 | 2008-09-10 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Pyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta |
| WO2007100536A1 (en) | 2006-02-24 | 2007-09-07 | Wyeth | DIHYDROSPIRO[DIBENZO[A,D][7]ANNULENE-5,4'-IMIDAZOL] COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF β-SECRETASE |
| AU2007258435A1 (en) | 2006-06-12 | 2007-12-21 | Schering Corporation | Heterocyclic aspartyl protease inhibitors |
| WO2008076044A1 (en) | 2006-12-20 | 2008-06-26 | Astrazeneca Ab | Novel 2-amino-5, 5-diaryl-imidazol-4-ones |
| WO2008092877A2 (en) | 2007-02-01 | 2008-08-07 | Glaxo Group Limited | 8-oxa-1, 4-diazaspiro [4,5] dec-3-en-1-yl and 1,4, 8-triazaspiro [4,5] dec- 3-en-1-yl acetamides as glyti transporter inhibitors in treatment of neurological and neuropsychiatric disorders |
| RU2009144998A (ru) | 2007-05-07 | 2011-06-20 | Шеринг Корпорейшн (US) | Модуляторы гамма-секретазы |
| EP2249646A4 (en) | 2008-02-06 | 2013-09-25 | Glaxo Group Ltd | PDE4 muscarinic Antagonist-DOPPELPHARMACOPHOREN |
| FR2929943B1 (fr) * | 2008-04-15 | 2010-09-24 | Inst Rech Developpement Ird | Sels de quinoleines 2-substituees |
| ES2433223T3 (es) | 2008-07-28 | 2013-12-10 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Derivados de espiroaminodihidrotiazina |
| US8450308B2 (en) | 2008-08-19 | 2013-05-28 | Vitae Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of beta-secretase |
| BRPI0918449A2 (pt) | 2008-09-11 | 2019-09-24 | Amgen Inc | compostos de anel espiro-tricíclico como moduladores de beta-secretas e métodos de uso |
| ES2571057T3 (es) | 2009-03-13 | 2016-05-23 | Vitae Pharmaceuticals Inc | Inhibidores de beta-secretasa |
| TW201105650A (en) | 2009-07-02 | 2011-02-16 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| JP5828848B2 (ja) | 2010-02-24 | 2015-12-09 | ヴァイティー ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | ベータセクレターゼインヒビター |
| US20120065195A1 (en) | 2010-03-31 | 2012-03-15 | Clark Christopher T | Compounds for treating neurodegenerative diseases |
| WO2011130741A1 (en) | 2010-04-16 | 2011-10-20 | Array Biopharma Inc. | Compounds for treating neurodegenerative diseases |
| WO2012019056A1 (en) | 2010-08-05 | 2012-02-09 | Amgen Inc. | Amino-iso-indole, amino-aza-iso-indole, amino-dihydroisoquinoline and amino-benzoxazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use |
| TW201219400A (en) | 2010-09-24 | 2012-05-16 | Array Biopharma Inc | Compounds for treating neurodegenerative diseases |
| TW201307357A (zh) | 2010-11-22 | 2013-02-16 | Array Biopharma Inc | 治療神經退化性疾病之化合物 |
| US8415483B2 (en) | 2010-12-22 | 2013-04-09 | Astrazeneca Ab | Compounds and their use as BACE inhibitors |
| WO2013054108A1 (en) | 2011-10-10 | 2013-04-18 | Astrazeneca Ab | Mono-fluoro beta-secretase inhibitors |
| US9000185B2 (en) | 2012-06-20 | 2015-04-07 | Astrazeneca Ab | Cycloalkyl ether compounds and their use as BACE inhibitors |
| US9000183B2 (en) | 2012-06-20 | 2015-04-07 | Astrazeneca Ab | Cyclohexane-1,2′-indene-1′,2″-imidazol compounds and their use as BACE inhibitors |
| US9000184B2 (en) | 2012-06-20 | 2015-04-07 | Astrazeneca Ab | Cyclohexane-1,2′-naphthalene-1′,2″-imidazol compounds and their use as BACE inhibitors |
| US9000182B2 (en) | 2012-06-20 | 2015-04-07 | Astrazeneca Ab | 2H-imidazol-4-amine compounds and their use as BACE inhibitors |
-
2013
- 2013-06-13 US US13/916,754 patent/US10548882B2/en active Active
- 2013-06-19 AR ARP130102162 patent/AR091495A1/es unknown
- 2013-06-20 CA CA2875589A patent/CA2875589C/en active Active
- 2013-06-20 LT LTEP13733415.7T patent/LT2864316T/lt unknown
- 2013-06-20 NZ NZ727045A patent/NZ727045A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-06-20 PL PL13733415T patent/PL2864316T3/pl unknown
- 2013-06-20 EP EP13733415.7A patent/EP2864316B1/en active Active
- 2013-06-20 AP AP2017009693A patent/AP2017009693A0/en unknown
- 2013-06-20 NZ NZ702742A patent/NZ702742A/en not_active IP Right Cessation
- 2013-06-20 JP JP2015517850A patent/JP2015520221A/ja active Pending
- 2013-06-20 SG SG11201407934UA patent/SG11201407934UA/en unknown
- 2013-06-20 SI SI201330561A patent/SI2864316T1/sl unknown
- 2013-06-20 DK DK13733415.7T patent/DK2864316T3/en active
- 2013-06-20 PE PE2014002451A patent/PE20150670A1/es active IP Right Grant
- 2013-06-20 CN CN201610570484.2A patent/CN106279102A/zh active Pending
- 2013-06-20 CN CN201380033030.6A patent/CN104411697B/zh active Active
- 2013-06-20 AU AU2013279109A patent/AU2013279109B2/en active Active
- 2013-06-20 MX MX2014014709A patent/MX354214B/es active IP Right Grant
- 2013-06-20 MA MA39259A patent/MA39259B1/fr unknown
- 2013-06-20 RU RU2014148305A patent/RU2638175C2/ru active
- 2013-06-20 ES ES13733415.7T patent/ES2618939T3/es active Active
- 2013-06-20 HR HRP20170359TT patent/HRP20170359T1/hr unknown
- 2013-06-20 EP EP16162104.0A patent/EP3064494A1/en not_active Withdrawn
- 2013-06-20 BR BR112014031531-0A patent/BR112014031531B1/pt active IP Right Grant
- 2013-06-20 PT PT137334157T patent/PT2864316T/pt unknown
- 2013-06-20 UA UAA201412619 patent/UA114196C2/uk unknown
- 2013-06-20 BR BR122016014302-3A patent/BR122016014302B1/pt active IP Right Grant
- 2013-06-20 KR KR1020147035069A patent/KR102123708B1/ko active Active
- 2013-06-20 SM SM20170142T patent/SMT201700142T1/it unknown
- 2013-06-20 HU HUE13733415A patent/HUE033376T2/en unknown
- 2013-06-20 WO PCT/GB2013/051606 patent/WO2013190302A1/en not_active Ceased
- 2013-06-20 AP AP2014008137A patent/AP2014008137A0/xx unknown
- 2013-06-20 IN IN10088DEN2014 patent/IN2014DN10088A/en unknown
- 2013-06-20 RS RS20170236A patent/RS55815B1/sr unknown
- 2013-06-21 TW TW102122259A patent/TWI588140B/zh not_active IP Right Cessation
- 2013-06-21 TW TW106115007A patent/TWI639591B/zh not_active IP Right Cessation
-
2014
- 2014-11-25 DO DO2014000268A patent/DOP2014000268A/es unknown
- 2014-11-25 TN TN2014000491A patent/TN2014000491A1/fr unknown
- 2014-12-08 IL IL236131A patent/IL236131A0/en active IP Right Grant
- 2014-12-10 MA MA37666A patent/MA37666B1/fr unknown
- 2014-12-11 CR CR20140571A patent/CR20140571A/es unknown
- 2014-12-11 CL CL2014003374A patent/CL2014003374A1/es unknown
- 2014-12-16 PH PH12014502803A patent/PH12014502803B1/en unknown
- 2014-12-18 CO CO14278352A patent/CO7151486A2/es unknown
- 2014-12-18 EC ECIEPI201432215A patent/ECSP14032215A/es unknown
- 2014-12-18 NI NI201400146A patent/NI201400146A/es unknown
-
2015
- 2015-01-20 ZA ZA2015/00408A patent/ZA201500408B/en unknown
-
2016
- 2016-03-14 PH PH12016500498A patent/PH12016500498A1/en unknown
- 2016-04-29 CR CR20160202A patent/CR20160202A/es unknown
- 2016-06-28 AR ARP160101953A patent/AR105176A2/es unknown
-
2017
- 2017-03-08 ME MEP-2017-61A patent/ME02633B/me unknown
- 2017-03-13 CY CY20171100314T patent/CY1119505T1/el unknown
- 2017-11-03 AU AU2017254965A patent/AU2017254965B2/en not_active Ceased
-
2018
- 2018-02-09 JP JP2018021595A patent/JP6509393B2/ja active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2008121756A (ru) * | 2005-11-21 | 2009-12-27 | Астразенека Аб (Se) | Новые соединения 2-амино-имидазол-4-онов и их применение в изготовлении лекарственного средства для использования в лечении когнитивной недостаточности, болезни альцгеймера, нейродегенерации и деменции |
| WO2011002408A1 (en) * | 2009-07-02 | 2011-01-06 | Astrazeneca Ab | Novel compounds for treatment of neurodegeneration associated with diseases, such as alzheimer's disease or dementia |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2638175C2 (ru) | Камсилатная соль | |
| EP2485736B1 (en) | Iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use | |
| EP2485591B1 (en) | Iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use | |
| JP2011518225A (ja) | Ｂａｃｅ−１阻害剤としてのフェニル置換２−イミノ−３−メチルピロロピリミジノン化合物、組成物、およびそれらの使用 | |
| US20160326155A1 (en) | C-6 Spirocarbocyclic Iminothiadiazine Dioxides as BACE Inhibitors, Compositions, and Their Use | |
| WO2013190301A1 (en) | Cycloalkyl ether compounds and their use as bace inhibitors | |
| JP2015520219A (ja) | シクロヘキサン−１，２’−ナフタレン−１’，２’’−イミダゾール化合物およびｂａｃｅ阻害物質としてのその使用 | |
| JP2015520217A (ja) | ２ｈ−イミダゾール−４−アミン化合物およびｂａｃｅ阻害物質としてのその使用 | |
| JP2015520218A (ja) | シクロヘキサン−１，２’−インデン−１’，２’’−イミダゾール化合物およびｂａｃｅ阻害物質としてのその使用 | |
| EP3148996B1 (en) | C2-carbocyclic iminothiazine dioxides as bace inhibitors, compositions, and their use | |
| HK1206349B (en) | Camsylate salt of (1r,1'r,4r)- 4-methoxy-5"-methyl-6'-[5-(prop-1-yn-1-yl)pyridin- 3-yl]-3'h-dispiro[cyclohexane-1,2'-inden-1'2'-imidazole]-4"-amine and crystalline forms thereof for the treatment of a[beta]-related pathologies such as e.g. alzheimer's disease | |
| HK1229787A1 (en) | A process for the preparation of a camsylate salt ((1s)-(+)-10 camphorsulfonic acid) of (1r,1'r,4r)- 4-methoxy-5"-methyl-6'-[5-(prop-1-yn-1-yl)pyridin- 3-yl]-3'h-dispiro[cyclohexane-1,2'-inden-1'2'-imidazole]-4"-amine |