[go: up one dir, main page]

RS55815B1 - Kamsilatna so (1r,1'r,4r)- 4-metoksi-5"-metil-6'-[5-(prop-1-in-1-il)piridin- 3-il]-3'h-dispiro[cikloheksan-1,2'-inden-1'2'-imidazol]-4"-amina i njene kristalne forme za tretman a[beta]-povezanih patologija poput, na primer, alzheimer-ove bolesti - Google Patents

Kamsilatna so (1r,1'r,4r)- 4-metoksi-5"-metil-6'-[5-(prop-1-in-1-il)piridin- 3-il]-3'h-dispiro[cikloheksan-1,2'-inden-1'2'-imidazol]-4"-amina i njene kristalne forme za tretman a[beta]-povezanih patologija poput, na primer, alzheimer-ove bolesti

Info

Publication number
RS55815B1
RS55815B1 RS20170236A RSP20170236A RS55815B1 RS 55815 B1 RS55815 B1 RS 55815B1 RS 20170236 A RS20170236 A RS 20170236A RS P20170236 A RSP20170236 A RS P20170236A RS 55815 B1 RS55815 B1 RS 55815B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
disease
alzheimer
dementia
methyl
methoxy
Prior art date
Application number
RS20170236A
Other languages
English (en)
Inventor
Martin Hans Bohlin
Craig Robert Stewart
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of RS55815B1 publication Critical patent/RS55815B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

TEHNIČKA OBLAST PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na so kamforsulfonske kiseline (kamsilat) (lr, l'R,4R)-4-metoksi-5 "-metil-6'-[5 -(prop-1 -in-1 -il)piridin-3 -il] -3 'H-dispiro [cikloheksan-1,2'-inden-1 '2 '-imidazol] - 4"-amina, i na farmaceutske kompozicije koje sadrže pomenutu so. Takođe su opisani i terapeutski postupci za tretman i/ili prevenciju Ap-povezanih patologija poput Down-ovog sindroma, P-amiloidne angiopatije poput, ali bez ograničenja, cerebralne amiloidne angiopatije ili nasledne cerebralne hemoragije, poremećaja povezanih sa kognitivnim problemima poput, ali bez ograničenja, MCI ("blagi kognitivni poremećaj"), Alzheimer-ove bolesti, gubitka memorije, simptoma nedostatka pažnje povezanih sa Alzheimer-ovom bolesti, neurodegeneracije povezane sa bolestima poput Alzheimer-ove bolesti ili demencije uključujući demenciju mešanog vaskularnog i degenerativnog porekla, pre-senilnu demenciju, senilnu demenciju i demenciju povezanu sa Parkinson-ovom bolesti, progresivne supranuklearne paralize ili kortikalne bazalne degeneracije.
POZADINA
Primarni neuropatološki događaj koji karakterizuje Alzheimer-ovu bolest (AD) je taloženje amiloidnog p-peptida sa 40-42 ostatka (Ap) u moždanom parenhimu i cerebralnim krvnim sudovima. Ozbiljni genetički, biohemijski iin vivopodaci potkrepljuju ključnu ulogu Ap u patološkoj kaskadi koja konačno dovodi do AD. Pacijenti obično pokazuju rane simptome (uobičajeno, gubitak memorije) u šestoj ili sedmoj dekadi svoga života. Bolest napreduje uz povećanu demenciju i porasta taloženja Ap. Paralelno, a hiper-fosforilovana forma belančevine tau povezane sa mikrotubulama se akumulira u neuronima, koje dovodi do mnoštva štetnih cfckata koja zahvataju funkciju neurona. Prevladavajuća radna hipoteza o vremenskom odnosu između Ap i tau patoloških stanja govori da kod ljudi i kod životinjskih modela bolesti Ap taloženje prethodi tau-agregaciji. U tom kontekstu, vredi da se pomene daje tačna molekularna priroda Ap, koji posreduje ovom patološkom delovanju, trenutno predmet koji se intenzivno proučava. Najverovatnije postoji kontinuum toksičnih vrsta od Ap-oligomera niske vrste pa do supramolekularnih nakupina poput Ap-fibrila.
Ap peptid je integralni fragment belančevine APP Tipa I (Ap amiloidna prekursorska belančevina), koja je belančevina koja se svestrano eksprimira u ljudskim tkivima. Budući da topljivi Ap može da bude prisutan u plazmi i cerebrospinalnoj tečnosti (CSF), a i u medijumu ćelija u kulturi, APP mora da se podvrgne proteolizi. Postoje tri glavna cepanja APP koja su važna za patobiologiju AD, a to su takozvana a-, p-, i y-cepanja. a-cepanje, koje nastupa približno u sredini Ap-domena u APP, se provodi od strane metaloproteaza ADAM 10 ili ADAM17 (ova poslednja je takođe poznata kao TACE). P-cepanje, koje nastupa na N-terminusu Ap, se ostvaruje preko transmembranske aspartil proteazeBeta site APP Cleaving Encim 1(BACE1). y-cepanje, koje stvara Ap C-terminus i naknadno oslobađa peptid, se ostvaruje preko aspartil proteaze sa više podjedinica koja je poznata kao y-sekretaza. ADAM10/17 cepanje kojeg sledi cepanje sa y-sekretazom rezultuje oslobađanjem topljivog p3 peptida, N-terminalno skraćenog Ap-fragmenta koji ne može da formira amiloidni depozit kod ljudi. Ova proteolitička ruta se obično naziva ne-amiloidogeni put. Uzastopna cepanja sa BACE1 i y-sekretazom generiše intaktni Ap-peptid, a ova shema procesiranja je nazvana amiloidogeni put. Znajući ovo, moguće je da se predvide dve moguće avenije koje smanjuju proizvodnju Ap: preko stimulisanja ne-amiloidogenog procesiranja, ili preko inhibiranja ili moduliranja amiloidogenog procesiranja. Ova predmetna prijava uzima u obzir ovu drugu strategiju tj. inhibiranje ili moduliranje amiloidogenog procesiranja.
Amiloidogeni plakovi i vaskularna amiloidna angiopatija takođe karakterizuju mozgove pacijenata sa trisomijom 21 (Down-ov sindrom), naslednom cerebralnom hemoragijom sa amiloidozom holandskog tipa (HCHWA-D), i drugim neurodegenerativnim poremećajima. Neurofibrilarni čvorovi (nakupine) se takođe javljaju kod drugih neurodegenerativnih poremećaja uključujući poremećaje koji indukuju demenciju (Varghese, J., et al, Journal of Medicinal Chemistrv, 2003,46,4625-4630). fi-amiloidni depoziti su predominatno agregat Afi-peptida, koji je sa svoje strane produkt proteolize amiloidne prekursorske belančevine (APP). Još specifičnije, Afi peptid rezultuje iz cepanja APP u C-terminusu sa jednom ili više y-sekretaza, i u N-terminusu sa fl-sekretazom (BACE), takođe poznatom kao aspartil proteaza ili Asp2 iliBeta site APP Cleaving Encim(BACE), kao deo B-amiloidogenog puta.
BACE aktivnost direktno korelira sa generisanjem AB-peptida iz APP (Sinha, et al, Nature, 1999, 402, 537-540), a istraživanja snažno ukazuju na to da inhibicija BACE sprečava proizvodnju AB-peptida (Roberds, S. L., et al, Human Molecular Genetics, 2001, 10, 1317-1324). BACE membranska belančevina tipa 1 se sintetizuje kao delomično aktivni pro-encim i obilno se eksprimira u tkivu mozga. Smatra se da predstavlja glavni deo delovanja B-sekretaze, a pretpostavlja se da je korak koji ograničava stopu proizvodnje amiloidnog-P-pcptida (Ap).
Lekovi koji smanjuju ili blokiraju delovanje BACE trebali bi, prema tome, da smanje Ap nivoe i nivoe Ap-fragmenata u mozgu, ili na drugim mestima gde se Ap ili fragmenti talože, čime usporavaju formiranje amiloidnih plakova i napredovanje AD ili drugih bolesti koje podrazumevaju taloženje Ap ili njegovih fragmenata. BACE je, prema tome, važan kandidat za razvoj lekova za tretman i/ili profilaksu Ap-povezanih patologija poput Down-ovog sindroma, P-amiloidne angiopatije poput, ali bez ograničenja, cerebralne amiloidne angiopatije ili nasledne cerebralne hemoragije, poremećaja povezanih sa kognitivnim problemom poput, ali bez ograničenja, MCI ("blagi kognitivni poremećaj"), Alzheimer-ove bolesti, gubitka memorije, simptoma nedostatka pažnje povezanih sa Alzheimer-ovom bolesti, neurodegeneracije povezane sa bolestima poput Alzheimer-ove bolesti ili demencije uključujući demenciju mešanog vaskularnog i degenerativnog porekla, pre-senilnu demenciju, senilnu demenciju i demenciju povezanu sa Parkinson-ovom bolesti, progresivne supranuklearne paralize ili kortikalne bazalne degeneracije.
Prema tome, bilo bi korisno da se inhibira taloženje Ap i njegovih delova uz pomoć inhibiranja BACE pomoću inhibitora poput ovde obezbeđenih jedinjenja.
Terapeutski potencijal za inhibiranje taloženja Ap je motivisao mnoge grupe da izoluju i karakterizuju sekretaze i da identifikuju njihov inhibitorski potencijal, kao šta se diskutuje u dokumentima WO 2011/002408 Al i WO 2012/087237 Al.
KRATKI OPIS SLIKA
Slika 1 predstavlja difraktogram X-zraka na prahu kamsilatne soli (lr,l'R,4R)- 4-metoksi-5"-metil-6'-[5-(prop-l-in-l-il)piridin-3-il]-3'H-dispiro[cMoheksan-l,2'-inden-r2'-imidazol]-4" - amina.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Ovaj pronalazak se odnosi na kamsilatnu so jedinjenja (lr,rR,4R)-4-metoksi-5"-metil-6'-[5-(prop-1 -in-1 -il)piridin-3 -il] -3 'H-dispiro[cikloheksan-1,2 '-inden-1 '2'-imidazol] -4"-amin. Pomenuta kamsilatna so (lr,rR,4R)-4-metoksi-5"-metil-6'-[5-(prop-l-in-l-il)piridin-3-il]-3'H-dispiro[cikloheksan-l,2'-inden-r2'-imidazol]-4"-amina može alternativno da se opiše kao so kamforsulfonske kiseline (1 r, 1 'R,4R)-4-metoksi-5"-metil-6'-[5-(prop-1 -in-1 -il)piridin-3-il]-3'H-dispiro[cikloheksan-l,2'-inden-r2'-imidazol]-4"-amina.
Jedna izvedba ovoga pronalaska je kamsilatna so jedinjenja (lr,l'R,4R)-4-metoksi-5"-metil-6'-[5 -(prop-1 -in-1 -il)piridin-3 -il] -3 'H-dispiro [cikloheksan-1,2'-inden-1 '2'-imidazol] -4"-amin, koja je karakterizovana sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu (XRPD), koji uglavnom sadrži šiljke (signale) sa vrednostima d-razmaka koji su prikazani u Tabeli 1: Druga izvedba ovoga pronalaska je kamsilatna so jedinjenja (lr,l'R,4R)-4-metoksi-5"-metil-6'- [5 -(prop-1 -in-1 -il)piridin-3 -il] -3 'H-dispiro [cikloheksan-1,2 '-inden-1 '2 '-imidazol] -4"-amin, koja je karakterizovana sa obrascem difrakcije X-zraka na prahu, koji uglavnom sadrži veoma jake, jake i srednje šiljke sa vrednostima d-razmaka koji su prikazani u Tabeli 2:
Kao šta se ovde koristi, termin kamsilatna so jedinjenja (lr,l'R,4R)-4-metoksi-5"-metil-6'-[5-(prop-l-in-l-il)piridin-3-il]-3'H-dispiro[cikloheksan-l,2'-inden-r2'-imidazol]-4"-amin takođe obuhvata sve njegove solvate i ko-kristale.
Alternativne soli jedinjenja (1 r, 1 'R,4R)-4-metoksi-5"-metil-6'-[5-(prop-1 -in-1 -il)piridin-3-il]-3'H-dispiro[cikloheksan-1,2'-inden-1 '2'-imidazol]-4"-amin uključuju sukcinatnu-, hlorovodoničnu-, fosfatnu-, sulfatnu-, fumaratnu- i 1.5 naftalendisulfonatnu so.
U jednom posebnom aspektu ovoga pronalaska je obezbeđena farmaceutska kompozicija koja kao aktivni sastojak sadrži terapeutski efektivnu količinu kamsilatne soli jedinjenja (1 r, 1 'R,4R)-4-metoksi-5 "-metil-6'- [5 -(prop-1 -in-1 -il)piridin-3 -il] -3 'H-dispiro [cikloheksan-l,2'-inden-l'2'-imidazol]-4"-amin, zajedno sa farmaceutski prihvatljivim ekscipijentima, nosiocima ili razrcđivačima.
U drugom aspektu ovog pronalaska je obezbeđena kamsilatna so jedinjenja (lr,l'R,4R)-4-metoksi-5"-metil-6'-[5-(prop-l-in-l-il)piridin-3-il]-3'H-dispiro[cikloheksan-l,2'-inden-r2'-imidazol]-4"-amin za upotrebu kao medikament.
Opisana je i upotreba kamsilatne soli jedinjenja (lr,l'R,4R)-4-metoksi-5"-metil-6'-[5-(prop-l-in-1 -il)piridin-3 -il] -3 'H-dispiro [cikloheksan-1,2'-inden-1 '2 -imidazol] -4"-amin kao medikament za tretiranje ili sprečavanje Ap-povezanih patologija.
Opisana je i upotreba kamsilatne soli jedinjenja (lr,l'R,4R)-4-metoksi-5"-metil-6'-[5-(prop-l-in-1 -il)piridin-3 -il] -3 'H-dispiro [cikloheksan-1,2'-inden-1 '2 -imidazol] -4"-amin kao medikament za tretiranje ili sprečavanje Ap-povezanih patologija, gde pomenuta Ap-povezana patologija je Down-ov sindrom, P-amiloidna angiopatija, cerebralna amiloidna angiopatija, nasledna cerebralna hemoragija, poremećaj povezan sa kognitivnim problemom, MCI ("blagi kognitivni poremećaj"), Alzheimer-ova bolest, gubitak memorije, simptomi nedostatka pažnje povezani sa Alzheimer-ovom bolesti, neurodegeneracija povezana sa Alzheimer-ovom bolesti, demencija mešanog vaskularaog porekla, demencija degenerativnog porekla, pre-senilna demencija, senilna demencija, demencija povezana sa Parkinson-ovom bolesti, progresivna supranuklearna paraliza ili kortikalna bazalna degeneracija.
Opisana je i upotreba kamsilatne soli jedinjenja (lr,l'R,4R)-4-metoksi-5"-metil-6'-[5-(prop-l-in-1 -il)piridin-3 -il] -3 'H-dispiro [cikloheksan-1,2'-inden-1 '2 -imidazol] -4"-amin kao medikament za tretiranje ili sprečavanje Alzheimer-ove bolesti.
U drugom aspektu ovoga pronalaska je obezbeđena upotreba kamsilatne soli jedinjenja (1 r, 1 'R,4R)-4-metoksi-5 "-metil-6'- [5 -(prop-1 -in-1 -il)piridin-3 -il] -3 'H-dispiro [cikloheksan-l,2'-inden-l'2'-imidazol]-4"-amin u proizvodnji medikamenta za tretiranje ili sprečavanje Ap-povezanih patologija.
U drugom aspektu ovoga pronalaska je obezbeđena upotreba kamsilatne soli jedinjenja (1 r, 1 'R,4R)-4-metoksi-5 "-metil-6'- [5 -(prop-1 -in-1 -il)piridin-3 -il] -3 'H-dispiro [cikloheksan-l,2'-inden-l'2'-imidazol]-4"-amin u proizvodnji medikamenta za tretiranje ili sprečavanje Ap-povezanih patologija, pri čemu pomenuta Ap-povezana patologija je Down-ov sindrom, P-amiloidna angiopatija, cerebralna amiloidna angiopatija, nasledna cerebralna hemoragija, poremećaj povezan sa kognitivnim problemom, MCI ("blagi kognitivni poremećaj"), Alzheimer-ova bolest, gubitak memorije, simptomi nedostatka pažnje povezani sa Alzheimer-ovom bolesti, neurodegeneracija povezana sa Alzheimer-ovom bolesti, demencija mešanog vaskularnog porekla, demencija degenerativnog porekla, pre-senilna demencija, senilna demencija, demencija povezana sa Parkinson-ovom bolesti, progresivna supranuklearna paraliza ili kortikalna bazalna degeneracija.
U drugom aspektu ovoga pronalaska je obezbeđena upotreba kamsilatne soli jedinjenja (1 r, 1 'R,4R)-4-metoksi-5 "-metil-6'- [5 -(prop-1 -in-1 -il)piridin-3 -il] -3 'H-dispiro [cikloheksan-l,2'-inden-l'2'-imidazol]-4"-amin u proizvodnji medikamenta za tretiranje ili sprečavanje Alzheimer-ove bolesti.
Opisan je postupak za inhibiranje delovanja BACE koji podrazumeva kontaktiranje pomenutog BACE sa kamsilatnom soli jedinjenja (lr,l'R,4R)-4-metoksi-5"-metil-6'-[5-(prop-l-in-l-il)piridin-3-il]-3'H-dispiro[cikloheksan-l,2'-inden-l'2'-imidazol]-4"-amin.
Opisan je postupak za tretiranje ili sprečavanje AB-povezane patologije u pacijenta u potrebi, pri čemu pomenuti postupak obuhvata administriranje pomenutom pacijentu terapeutski efektivnu količinu kamsilatne soli jedinjenja (lr,l'R,4R)-4-metoksi-5"-metil-6'-[5-(prop-l-in-l-il)piridin-3-il]-3'H-dispiro[cMoheksan-l,2'-inden-r2'-imidazol]-4"-amin.
Opisan je postupak za tretiranje ili sprečavanje AB-povezane patologije u pacijenta u potrebi, pri čemu pomenuti postupak obuhvata administriranje pomenutom pacijentu terapeutski efektivu količinu kamsilatne soli jedinjenja (lr,l 'R,4R)-4-metoksi-5 "-metil-6'-[5-(prop- 1-in-l - il)piridin-3-il]-3'H-dispiro[cikloheksan-l,2'-inden-r2'-imidazol]-4"-amin, i pri čemu pomenuta Ap-povezana patologija je Down-ov sindrom, P-amiloidna angiopatija, cerebralna amiloidna angiopatija, nasledna cerebralna hemoragija, poremećaj povezan sa kognitivnim problemom, MCI ("blagi kognitivni poremećaj"), Alzheimer-ova bolest, gubitak memorije, simptomi nedostatka pažnje povezani sa Alzheimer-ovom bolesti, neurodegeneracija povezana sa Alzheimer-ovom bolesti, demencija mešanog vaskularnog porekla, demencija degenerativnog porekla, pre-senilna demencija, senilna demencija, demencija povezana sa Parkinson-ovom bolesti, progresivna supranuklearna paraliza ili kortikalna bazalna degeneracija.
Opisan je postupak za tretiranje ili sprečavanje Alzheimer-ove bolesti kod pacijenta u potrebi, pri čemu pomenuti postupak obuhvata administriranje pomenutom pacijentu terapeutski efektivnu količinu kamsilatne soli jedinjenja (lr,l'R,4R)-4-metoksi-5"-metil-6'-[5-(prop-l-in-l-il)piridin-3-il]-3'H-dispiro[cMoheksan-l,2'-inden-r2'-imidazol]-4"-amin.
Opisan je postupak za inhibiranje delovanja BACE koji podrazumeva kontaktiranje pomenutog BACE sa kamsilatnom soli jedinjenja (lr,l 'R,4R)-4-metoksi-5"-metil-6'-[5-(prop- 1-in-l - il)piridin-3-il]-3'H-dispiro[ciklohcksan-l,2'-indcn-r2'-imidazol]-4"-amin. BACE se smatra da pokriva glavninu delovanja p-sekretaze, a pretpostavlja se da je korak koji ograničava proizvodnju amiloidne-p-belančevine (Ap). Tako, inhibiranje BACE uz pomoć inhibitora poput ovde obezbeđenih jedinjenja može da bude korisno za inhibiranje taloženja Ap i njegovih delova. Zbog toga šta je taloženje Ap i njegovih delova povezano sa bolestima poput Alzheimer-ove bolesti, BACE je veoma važan kandidat za razvoj lekova za tretman i/ili profilaksu Ap-povezane patologije poput Down-ovog sindroma i P-amiloidne angiopatije, poput, ali bez ograničenja, cerebralne amiloidne angiopatije, nasledne cerebralne hemoragije, poremećaja povezanih sa kognitivnim problemom, poput, ali bez ograničenja, MCI ("blagi kognitivni poremećaj"), Alzheimer-ove bolesti, gubitka memorije, simptoma nedostatka pažnje povezanih sa Alzheimer-ovom bolesti, neurodegeneracija povezana sa bolestima poput Alzheimer-ove bolesti ili demencije uključujući demenciju mešanog vaskularnog i degenerativnog porekla, pre-senilnu demenciju, senilnu demenciju i demenciju povezanu sa Parkinson-ovom bolesti, progresivne supranuklearne paralize ili kortikalne bazalne degeneracije.
Opisan je postupak za profilaksu Ap-povezanih patologija poput Down-ovog sindroma i P-amiloidne angiopatije, poput, ali bez ograničenja, cerebralne amiloidne angiopatije, nasledne cerebralne hemoragije, poremećaja povezanih sa kognitivnim problemom, poput, ali bez ograničenja, MCI ("blagi kognitivni poremećaj"), Alzheimer-ove bolesti, gubitka memorije, simptoma nedostatka pažnje povezanih sa Alzheimer-ovom bolesti, neurodegeneracija povezana sa bolestima poput Alzheimer-ove bolesti ili demencije uključujući demenciju mešanog vaskularnog i degenerativnog porekla, pre-senilnu demenciju, senilnu demenciju i demenciju povezanu sa Parkinson-ovom bolesti, progresivne supranuklearne paralize ili kortikalne bazalne degeneracije, pri čemu pomenuti postupak obuhvata administriranje sisaru (uključujući čoveka) terapeutski efektivu količinu kamsilatne soli jedinjenja (lr,l'R,4R)-4-metoksi-5"-metil-6'-[5-(prop-l-in-l-il)piridin-3-il]-3'H-dispiro[cikloheksan-l,2'-inden-r2'-imidazol]-4"-amin.
Opisan je postupak za tretiranje ili sprečavanje Ap-povezanih patologija poput Down-ovog sindroma i P-amiloidne angiopatije, poput, ali bez ograničenja, cerebralne amiloidne angiopatije, nasledne cerebralne hemoragije, poremećaja povezanih sa kognitivnim problemom, poput, ali bez ograničenja, MCI ("blagi kognitivni poremećaj"), Alzheimer-ove bolesti, gubitka memorije, simptoma nedostatka pažnje povezanih sa Alzheimer-ovom bolesti, neurodegeneracija povezana sa bolestima poput Alzheimer-ove bolesti ili demencije uključujući demenciju mešanog vaskularnog i degenerativnog porekla, pre-senilnu demenciju, senilnu demenciju i demenciju povezanu sa Parkinson-ovom bolesti, progresivne supranuklearne paralize ili kortikalne bazalne degeneracije uz pomoć administriranja nekom sisaru (uključujući čoveka) kamsilatne soli jedinjenja (lr,l'R,4R)-4-metoksi-5"-metil-6'-[5-(prop-l-in-l-il)piridin-3-il]-3'H-dispiro[cikloheksan-l,2'-inden-r2'-imidazol]-4"-amin i nekog agensa za pojačavanje kognitivnih sposobnosti i/ili sposobnosti pamćenja.
Opisan je postupak za tretiranje ili sprečavanje AB-povezanih patologija poput Down-ovog sindroma i B-amiloidne angiopatije, poput, ali bez ograničenja, cerebralne amiloidne angiopatije, nasledne cerebralne hemoragije, poremećaja povezanih sa kognitivnim problemom, poput, ali bez ograničenja, MCI ("blagi kognitivni poremećaj"), Alzheimer-ove bolesti, gubitka memorije, simptoma nedostatka pažnje povezanih sa Alzheimer-ovom bolesti, neurodegeneracije povezane sa bolestima poput Alzheimer-ove bolesti ili demencije uključujući demenciju mešanog vaskularnog i degenerativnog porekla, pre-senilnu demenciju, senilnu demenciju i demenciju povezanu sa Parkinson-ovom bolesti, progresivne supranuklearne paralize ili kortikalne bazalne degeneracije uz pomoć administriranja nekom sisaru (uključujući čoveka) kamsilatne soli jedinjenja (lr,l'R,4R)-4-metoksi-5"-metil-6'-[5-(prop-1 -in-1 -il)piridin-3 -il] -3 'H-dispiro[cikloheksan-1,2 '-inden-1 '2 '-imidazol] -4"-amin i nekog inhibitora holin esteraze ili nekog anti-upalnog agensa.
Opisan je postupak za tretiranje ili sprečavanje Ap-povezanih patologija poput Down-ovog sindroma i P-amiloidne angiopatije, poput, ali bez ograničenja, cerebralne amiloidne angiopatije, nasledne cerebralne hemoragije, poremećaja povezanih sa kognitivnim problemom, poput, ali bez ograničenja, MCI ("blagi kognitivni poremećaj"), Alzheimer-ove bolesti, gubitka memorije, simptoma nedostatka pažnje povezanih sa Alzheimer-ovom bolesti, neurodegeneracije povezane sa bolestima poput Alzheimer-ove bolesti ili demencije uključujući demenciju mešanog vaskularnog i degenerativnog porekla, pre-senilnu demenciju, senilnu demenciju i demenciju povezanu sa Parkinson-ovom bolesti, progresivne supranuklearne paralize ili kortikalne bazalne degeneracije, ili bilo koje druge bolesti, poremećaja, ili stanja koje je ovde opisano, uz pomoć administriranja nekom sisaru (uključujući čoveka) nekog jedinjenja iz ovoga pronalaska i nekog atipičnog anti-psihotičnog agensa. Atipični anti-psihotični agensi uključuju, ali bez ograničenja, Olanzapin (označen kao Ziprcksa), Aripiprazol (označen kao Abilifi), Rispcridon (označen kao Rispcrdal), Quctiapin (označen kao Seroquel), Klozapin (označen kao Klozaril), Ziprasidon (označen kao Geodon) i Olanzapin/Fluoksetin (označen kao Simbiaks).
U nekim izvedbama, pomenutom sisaru ili čovekukoji se tretira sa kamsilatnom soli jedinjenja (1 r, 1 'R,4R)-4-metoksi-5 "-metil-6'- [5 -(prop-1 -in-1 -il)piridin-3 -il] -3 'H-dispiro [cikloheksan-l,2'-inden-l'2'-imidazol]-4"-aminje dijagnosticirana specifična bolest ili poremećaj poput onih koje su ovde opisani. U tim slučajevima, pomenuti sisar ili čovek koji se tretira pokazuje potrebu za pomenutim tretmanom. Dijagnoza, međutim, ne mora biti prethodno utvrđena. Definicije navedene u ovoj predmetnoj prijavi imaju za cilj da pojasne termine koji se koriste u prijavi. Termin "u ovoj predmetnoj prijavi" se odnosi na celu predmetnu prijavu.
Kao šta se ovde upotrebljava, "farmaceutski primenjivi" se odnosi na ona jedinjenja, materijale, kompozicije, i/ili dozne forme koje su, na osnovi stručne medicinske procene, prikladne za upotrebu koja podrazumeva kontakt sa tkivima ljudskih bića i životinja bez da uzrokuju prekomernu toksičnost, iritaciju, alergijski odgovor, ili druge probleme ili komplikacije, uzimajući u obzir da se ostvaruje razuman omer korist/rizik.
Ovde definisani tretman protiv demencije može da se primeni kao pojedinačna terapija ili može da uključuje, osim jedinjenja iz ovoga pronalaska, i konvencionalnu hemoterapiju. Takva hemoterapija može da uključuje jednu ili više od sledećih kategorija agenasa: inhibitore acetil holinsteraze, anti-upalne agense, agense koji pojačavaju kognitivne mogućnosti i/ili mogućnosti pamćenja ili atipične anti-psihotične agense.
Takav kombinovani tretman može da se postigne uz pomoć dodatnog, istovremenog, simultanog, uzastopnog ili odvojenog doziranja pojedinačnih komponenata koji čine tretman. Takvi kombinovani produkti uključuju jedinjenja iz ovoga pronalaska.
Dodatna konvencionalna hemoterapija može da obuhvata jednu ili više od sledećih kategorija agenasa: (i) anti-depresive, (ii) atipične anti-psihotike, (iii) anti-psihotike, (iv) anksiolitike, (v) anti-konvulzante, (vi) trenutno primenjivane terapije protiv Alzheimer-ove bolesti, (vii) terapije protiv Parkinson-ove bolesti, (viii) terapije protiv migrene, (ix) terapije protiv kapi, (x) terapije protiv mokraćne inkontinencije, (xi) terapije protiv neuropatske boli, (xii) terapije protiv nociccptivnc boli, (xiii) terapije protiv nesanice i (xiv) stabilizatore raspoloženja. Poznati tretmani za malopre pomenute terapije mogu da se primene u kombinaciji sa ovde opisanim pronalaskom.
Takvi kombinovani produkti uključuju kamsilatnu so jedinjenja (lr,l'R,4R)-4-metoksi-5"-metil-6'-[5-(prop-l-in-l-il)piridin-3-il]-3'H-dispiro[cMoheksan-l,2'-mden-r2'-imidazol]-4"-amin u doznom rasponu koji je ovde opisan, pri čemu drugo farmaceutski aktivno jedinjenje ili jedinjenja se koriste u odobrenim doznim rasponima i/ili kao šta je određeno od strane stručnjaka.
Jedinjenja iz ovoga pronalaska mogu da se administriraju oralno, parenteralno, bukalno, vaginalno, rektalno, uz pomoć inhalacije, uz pomoć insuflacije, suplingvalno, intramišićno, supkutano, topikalno, intranazalno, intraperitonealno, intratorakalno, intravenozno, epiduralno, intratekalno, intracerebroventrikularno i uz pomoć injekcije u zglobove.
Doza zavisi o ruti za administriranje, ozbiljnosti bolesti, starosti i težini pacijenta i o drugim faktorima koji se uobičajeno razmatraju od strane lekara kada se određuje individualni režim i dozni nivo koji su najprikladniji za određenog pacijenta.
Efektiva količina jedinjenje iz ovog pronalaska za upotrebu u terapiji demencije je ona količina koja je dovoljna da dovede do nestanka simptoma kod neke toplo-krvne životinji, posebno čoveka, sa simptomima demencije, da uspori napredovanje demencije, ili da kod pacijenta sa simptomima demencije smanji rizik da se stanje pogorša.
Osim jedinjenja iz ovoga pronalaska, farmaceutska kompozicija iz ovoga pronalaska može takođe da sadrži, ili da se ko-administrira (simultano ili uzastopno) sa, jednim ili više farmakoloških agenasa koji mogu da tretiraju jedno ili više bolesnih stanja koja su ovde pomenuta.
Količina kamsilatne soli jedinjenja (lr,l'R,4R)-4-metoksi-5"-metil-6'-[5-(prop-l-in-l-il)piridin-3-il]-3'H-dispiro[cikloheksan-l,2'-inden-r2'-imidazol]-4"-amin koja treba da se administrira varira šta se tiče tretiranih pacijenata od oko 10 ng/kg telesne težine do 100 mg/kg telesne težine po danu, a preferirano varira od 10 ng/kg do 10 mg/kg po danu. Na primer, doze mogu lako da se odrede od strane stručnjaka na osnovu ovog opisa i znanja iz stanja tehnike. Tako, stručnjak može lako da odredi količinu jedinjenja i opcionc aditivc, prenosnike, i/ili nosioce u kompozicijama koje mogu da se administriraju uz pomoć postupaka iz ovoga pronalaska.
POSTUPCI ZA PRIPREMU
Kamsilatna so (lr,l'R,4R)-4-metoksi-5"-metil-6'-[5-(prop-l-in-l-il)piridin-3-il]-3'H-dispiro [cikloheksan-1,2 '-inden-1 '2 '-imidazol] -4 " -amina
Kamsilatna so jedinjenja (lr,l'R,4R)-4-metoksi-5"-metil-6'-[5-(prop-1-in-l-il)piridin-3-il]-3'H-dispiro[cikloheksan-l,2'-inden-r2'-imidazol]-4"-amin može da se dobije tako da se započne sa rastvorom (lr,rR,4R)-4-metoksi-5"-metil-6'-[5-(prop-l-in-l-il)piridin-3-il]-3'H-dispiro[cikloheksan-l,2'-inden-r2'-imidazol]-4"-amina u nekom prikladnom rastvaraču, na primer 2-propanol, acetonitril, ili aceton ili smeša pomenutih u vodi, nakon čega sledi mešanje dobivenog rastvora direktno sa (lS)-(+)-10-kamforsulfonskom kiselinom ili rastvorenom u nekom prikladnom rastvaraču, na primer 2-propanol ili voda, na temperaturi između sobna temperature i 80° C. Kristalizovanje može da se ostvari uz pomoć isparavanja rastvarača i/ili uz pomoć hlađenja rastvora ili direktno kao reakcija kristalizovanja soli. Za pokretanje kristalizovanja može da se upotrebi seme kristala. Seme može da se pripremi iz same serije uz pomoć uzimanja malog volumena rastvora koji se tada naglo hladi kako bi se potaknulo kristalizovanje. Kristali se tada dodaju u seriju kao seme.
XRPD Analiza:
Analiza difrakcije X-zraka na prahu (XRPD) je bila provedena na primercima koji su bili pripremljeni u skladu sa standardnim postupcima, na primer takvih koji su opisali autori Giacovazzo, C. et al (1995), Fundamentals of Crystallography, Oxford Universitv Press; Jenkins, R. & Snvder, R. L. (1996), Introduction to X-Ray Powder Diffractometrv, John Wiley & Sons, New York; Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; ili Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-ray Diffraction Procedures, John Wiley and Sons, New York. Analize difrakcije X-zraka su provedene na difraktometruPANanlytical X' Pert PRO MPDtokom 96 min u rasponu od 1 do 60° 20. Vrcdnosti XRPD razmaka mogu da variraju na poslednoj decimali u rasponu od ±2.
Relativni intenziteti su izvedeni iz merenja difraktograma sa varijabilnim prorezima.
Izmereni relativni intenziteti u odnosu na snagu šiljka su označeni kao veoma jaki (vs) iznad 50%, jaki (s) između 25 i 50%, srednji (m) između 10 i 25%, slabi (w) između 5 i 10% i veoma slabi (vw) ispod 5% relativne visine šiljka. Stručnjaci će razumeti da XRPD intenziteti mogu da variraju između različitih primeraka i različitih preparata primeraka zbog brojnih razloga uključujući preferiranu orijentaciju. Stručnjacima će takođe biti jasno da manji pomaci izmerenog ugla, a time i d-razmak, mogu da nastupe usled brojnih razloga uključujući varijaciju površinskog nivoa primerka u difraktometru.
PRI M ERI
Primer 1
6'-bromospiro[cikloheksan-l,2'-inden]-l',4(3'H)-dion
Kalijum tert-butoksid (223 g, 1.99 mol) je nabijen u reaktor od 100 L koji je sadržavao mešanu smešu 6-bromo-l-indanona (8.38 kg, 39.7 mol) u THF (16.75 L) na 20-30° C. Tada je u smešu dodan metil akrilat (2.33 L, 25.8 mol) tokom 15 min uz održavanje temperature između 20-30° C. Dodan je rastvor kalijum tert-butoksida (89.1 g, 0.79 mol) rastvoren u THF (400 mL) nakon čega je dodan metil akrilat (2.33 L, 25.8 mol) tokom 20 min na 20-30° C. Tada je dodana treća porcija kalijum tert-butoksida (90 g, 0.80 mol) rastvorenog u THF (400 mL), nakon čega je dodana treća porcija metil akrilata (2.33 L, 25.8 mol) tokom 20 min na 20-30° C. U reaktor je dodan kalijum tert-butoksid (4.86 kg, 43.3 mol) rastvoren u THF (21.9 L) tokom 1 h na 20-30° C. Reakciona smeša je grejana do približno 65° C, a 23 L rastvarača je odstranjeno uz pomoć destilacije. Reakciona temperature je snižena do 60° C, a tada je dodan 50% vodeni kalijum hidroksid (2.42 L, 31.7 mol) rastvoren u vodi (51.1 L) tokom 30 min na 55-60° C nakon šta je smeša mešana tokom 6 h na 60° C i ohlađena do 20° C tokom 2 h. Nakon mešanja tokom 12 h na 20° C, čvrsta materija je odstranjena filtriranjem, isprana dva puta sa smešom vode (8.4 L) i THF (4.2 L), a tada je osušena na 50° C u vakuumu kako bi se dobio 6'-bromospiro[cikloheksan-l,2'-inden]-l',4(3'H)-dion (7.78 kg; 26.6 mol).<l>RNMR (500 MHz, DMSO-t/e) 5 ppm 1.78 - 1.84 (m, 2 H), 1.95 (td, 2 H), 2.32 - 2.38 (m, 2 H), 2.51 - 2.59 (m, 2 H), 3.27 (s, 2 H), 7.60 (d, 1 H), 7.81 (m, 1 H), 7.89 (m, 1 H).
Primer 2
(lr^rJ-ć'-bromo-^metoksispiroIcikloheksan-l^'-indenl-l^S'HJ-on
Kompleks boran tert-butilamin (845 g, 9.7 mol) rastvoren u DCM (3.8 L) je nabijen u gustu masu 6'-bromospiro[cikloheksan-lJ2'-inden]-l',4(3'H)-diona (7.7 kg, 26.3 mol) u DCM (42.4 L) na približno 0-5° C tokom približno 25 min. Reakcija je ostavljena na 0-5° C tokom 1 h uz mešanje sve dok analiza potvrdi da je konverzija >98%. Tada je dodan rastvor koji je pripremljen iz natrijum hlorida (2.77 kg), vode (13.3 L) i 37% hlorovodonične kiseline (2.61 L, 32 mol). Smeša je zagrejana do približno 15° C, a faze se razdvajaju nakon šta se podele na slojeve. Organska faza je vraćena u reaktor zajedno sa metil metansulfonatom (2.68 L, 31.6 mol) i tetrabutilamonijum hloridom (131 g, 0.47 mol), a smeša je snažno mešana na 20° C. Tada je dodan 50% natrijum hidroksid (12.5 L, 236 mol) u snažno mešanu reakcionu smešu tokom približno 1 h, a reakcija je ostavljena preko noći uz snažno mešanje na 20° C. Dodana je voda (19 L), a vodena faza je odbačena nakon razdvajanja. Organski sloj je grejan do približno 40° C, a 33 L rastvarača je odstranjeno destilacijom. Dodan je etanol (21 L), a sa destilacijom je nastavljeno uz povećanje temperature (22 L je odstranjeno destilacijom na najviše 79° C). Dodan je etanol (13.9 L) na približno 75° C. Dodana je voda (14.6 L) tokom 30 min uz održavanje temperature između 72-75° C. Približno 400 mL rastvora je spremljeno u politensku bocu od 500 mL, a primerak je spontano kristalizovao. Serija je ohlađena do 50° C, a kristalizovana gusta masa je ponovo vraćena u rastvor. Smeša je ohlađena do 40° C. Smeša je ohlađena do 20° C tokom 4 h nakon čega je mešana preko noći. Čvrsta materija je odstranjena filtriranjem, isprana sa smešom etanola (6.6 L) i vode (5 L) pa je osušena na 50° C u vakuumu koje daje (lr,4r)-6'-bromo-4-metoksispiro[cikloheksan-l,2'-inden]-r(3'H)-on (5.83 kg, 18.9 mol) 1HNMR(500MHz, DMSO-ć/6) 5ppm 1.22-1.32 (m, 2 H), 1.41 - 1.48 (m, 2 H), 1.56 (td, 2 H), 1.99 - 2.07 (m, 2 H), 3.01 (s, 2 H), 3.16 - 3.23 (m, 1 H), 3.27 (s, 3 H), 7.56 (d, 1 H), 7.77 (d, 1 H), 7.86 (dd, 1 H).
Primer 3
Hidrohlorid (lr,4r)-6'-bromo-4-metoksispiro[cikloheksan-l,2'-inden]-l'(3'H)-imina
(lr,4r)-6'-bromo-4-metoksispiro[cMoheksan-l,2'-inden]-r(3'H)-ori (5.82 kg; 17.7 mol) je nabijen u reaktor od 100 L na ambijentalnoj temperaturi nakon čega su dodani titanijum (IV)etoksid (7.4 L; 35.4 mol) i rastvor tert-butilsulfinamida (2.94 kg; 23.0 mol) u 2-metiltetrahidrofuranu (13.7 L). Smeša je mešana i ugrejana do 82° C. Nakon 30 min na 82° C, temperatura je dodatno povećana (do 97° C), a 8 L rastvarača je odstranjeno filtriranjem. Reakcija je ohlađena do 87° C, a tada je dodan 2- metiltetrahidrofuran (8.2 L) koje uzrokuje da temperatura padne na 82° C. Reakciona smeša je ostavljena na 82° C preko noći uz mešanje. Reakciona temperatura je podignuta (do 97° C), a 8.5 L rastvarača je odstranjeno filtriranjem. Reakciona smeša je ohlađena do 87° C, a tada je dodan 2- metiltetrahidrofuran (8.2 L) koje uzrokuje da temperatura padne na 82° C. Nakon 3.5 h, reakciona temperature je dodatno povećana (do 97° C), a 8 L rastvarača je odstranjeno destiliran]'em. Reakciona smeša je ohlađena do 87° C, a tada je dodan 2-metiltetrahidrofuran (8.2 L) koje uzrokuje da temperatura padne na 82° C. Nakon 2 h reakciona temperatura je dodatno povećana (do 97° C), a 8.2 L rastvarača je odstranjeno destiliran]'em. Reakciona smeša je ohlađena do 87 °C, a tada je dodan 2-metiltetrahidrofuran (8.2 L) koje uzrokuje da temperatura padne na 82° C. Reakciona smeša je mešana preko noći na 82° C. Reakciona temperatura je dodatno povećana (do 97° C), a 8 L rastvarača je odstranjeno destiliranjem. Reakciona smeša je ohlađena do 25° C. Dodan je dihlorometan (16.4 L). U odvojenom reaktoru je dodana voda (30 L) pa je snažno mešana uz dodavanje natrijum sulfata (7.54 kg), a nastao rastvor je ohlađen do 10° C. U vodeni rastvor je dodana sumporna kiselina (2.3 L, 42.4 mol), a temperatura je podešena na 20° C. 6 L kiselog vodenog rastvora je odstranjeno i spremljeno za kasnije. Smeša organske reakcije je nabijena u kiseli vodeni rastvor tokom 5 min uz dobro mešanje. Posuda organske reakcije je isprana sa dihlorometanom (16.4 L), a dihlorometan iz ispiranja je takođe dodan u zakiseljenu vodu. Smeša je mešana tokom 15 min, a tada je ostavljena da se slegne tokom 20 min. Niža vodena faza je istekla, a preostalih 6 L zakiseljenog ispiranja je vraćeno nazad nakon čega je dodana voda (5.5 L). Smeša je mešana tokom 15 min, a tada je ostavljena da se slegne tokom 20 min.
Niži organski sloj je istekao u boce, a gornji vodeni sloj je odbačen. Organski sloj je nabijen nazad u posudu nakon čega je dodan natrijum sulfat (2.74 kg), a smeša je mešana tokom 30 min. Natrijum sulfat je odstranjen filtriranjem, sve je isprano sa dihlorometanom (5.5 L), a spojene organske faze su nabijene u čistu posudu. Serija je grejana za destilaciju (sakupljeno je 31 L; maks. temperatura 57° C). Serija je ohlađena do 40° C pa je dodan dihlorometan (16.4 L). Serija je grejana za destilaciju (sakupljeno je 17 L; maks. temperatura 54° C). Serija je ohlađena do 20° C pa su dodani dihlorometan (5.5 L) i etanol (2.7 L). 2 M hidrogen hlorid u dietil etru (10.6 L; 21.2 mol) je nabijen u reakcionu smešu tokom 45 min uz održavanje temperature između 16-23° C. Nastala gusta masa je mešana na 20° C tokom 1 h nakon čega je čvrsta materija odstranjena filtriranjem pa je isprana 3 puta sa smešom dihlorometana i dietil etra (1:1; 3 x 5.5 L). Čvrsta materija je osušena na 50° C u vakuumu koje daje (lr,4r)-6'-bromo-4-metoksispiro[cikloheksan-1,2'-inden]-l'(3'H)-imin hidrohlorid (6.0 kg; 14.3 mol; test 82% w/w sa<J>H NMR)<J>H NMR (500 MHz, DMSO-</6) 5 ppm 130 (m, 2 H), 1.70 (d, 2 H), 1.98 (m, 2 H), 2.10 (m, 2 H), 3.17 (s, 2 H), 3.23 (m, 1 H), 3.29 (s, 3 H), 7.61 (d, 1 H), 8.04 (dd, 1 H), 8.75 (d, 1 H), 12.90(br s,2H).
Primer 4
(lr,4r)-6'-bromo-4-metoksi-5''-metil-3,H-dispiro[cikloheksan-l,2,-inden-l,2'-imidazol]-4"(3"H)-tion
Trimetilortoformat (4.95 L; 45.2 mol) i diizopropiletilamin (3.5 L; 20.0 mol) su nabijeni u reaktor koji je sadržavao (lr,4r)-6'-bromo-4-metoksispiro[cikloheksan-l,2'-inden]-r(3'H)-imin hidrohlorid (6.25 kg; 14.9 mol) u izopropanolu (50.5 L). Reakciona smeša je mešana i ugrejana do 75° C tokom 1 h tako daje dobiven bistar rastvor. Temperatura je podešena na 70° C, a tadaje dodan 2 M rastvor 2-oksopropantioamida u izopropanolu (19.5 kg; 40.6 mol) tokom 1 h, nakon čega je reakcija mešana preko noći na 69° C. Serija je posejana sa (lr,4r)-6'-bromo-4-metoksi-5"-metil-3'H-dispiro[cikloheksan-l,2'-inden-17'-imidazol]-4"(3"H)-tionom (3 g ; 7.6 mmol), a temperatura je snižena do 60° C i sve je mešano tokom 1 h. Smeša je koncentrovana uz pomoć destilacije (destilaciona temperature je približno bila 60° C; 31 L je odstranjeno destiliran]'em). Voda (31 L) je dodavana tokom 1 h na 60° C pre no je temperatura snižena do 25° C tokom 90 min nakon čega je smeša mešana tokom 3 h. Čvrsta materija je odstranjena filtriranjem, isprana sa izopropanolom dva puta (2 x 5.2 L) pa je osušena u vakuumu na 40° C koje daje (lr,4r)-6'-bromo-4-metoksi-5"-metil-3'H-dispiro[cikloheksan-l,2'-inden-r2'-imidazol]-4"(3"H)-tion (4.87 kg; 10.8 mol; test 87% w/w uz pomoć<l>R NMR).
Primer 5
So (lr,l'R,4R)-6'-bromo-4-metoksi-5"-metil-3'H-dispiro[cikloheksan-l,2'-inden-l'2'-imidazol]-4"-amina D(+)-10-kamforsulfonske kiseline
7 M amonijak u metanolu (32 L; 224 mol) je nabijen u reaktor koji je sadržavao (lr,4r)-6'-bromo-4-metoksi-5"-metil-3'H-dispiro[cikloheksan-l,2'-mden-r2'-imidazol]-4''(3"H)-tion
(5.10 kg; 11.4 mol) i cink acetat dihidrat (3.02 kg ; 13.8 mol). Reaktor je začepljen, a smeša je ugrejana do 80° C i mešana tokom 24 h, nakon čega je ohlađena do 30° C. Dodan je 1-butanol (51 L), a reakciona smeša je koncentrovana u vakuumu uz odstranjivanje približno 50 L uz pomoć destilacijom. Dodan je 1-butanol (25 L), a smeša je koncentrovana u vakuumu uz odstranjivanje 27 L destilovanjem. Smeša je ohlađena do 30° C, a tada je dodan 1 M natrijum hidroksid (30 L; 30 mol). Bifazna smeša je mešana tokom 15 min. Niža vodena faza je odvojena. Dodana je voda (20 L), a smeša je mešana tokom 30 min. Niža vodena faza je odstranjena. Organska faza je ugrejana do 70 °C nakon čega je dodana (lS)-(+)-10-kamforsulfonska kiselina (2.4 kg; 10.3 mol). Smeša je mešana tokom 1 h na 70° C, a tada na 20° C tokom 3 h. Čvrsta materija je odstranjena filtriranjem, isprana sa etanolom (20 L) i osušena u vakuumu na 50° C koje daje (lr,4r)-6'-bromo-4-metoksi-5"-metil-3'H-dispiro[cikloheksan-l,2'-inden-r2'-imidazol]-4"-amin, so (+)-10-kamforsulfonske kiseline (3.12 kg; 5.13 mol; test 102%w/w uz pomoć<!>H NMR).
Primer 6
(lr,l'R,4R)-4-metoksi-5"-metil-6,-[5-(prop-l-in-l-il)piridin-3-il]-3'H-dispiro [cikloheksan-1,2 '-inden-1 '2 '-imidazol] -4 " -amin
Na2PdCU (1.4 g; 4.76 mmol) i 3-(di-tert-butilfosfonijum)propan sulfonat (2.6 g; 9.69 mmol) rastvoren u vodi (0.1 L) je nabijen u posudu koja sadrži (lr,4r)-6'-bromo-4-metoksi-5"-metil-3'H-dispiro[cikloheksan-l,2'-inden-r2'-imidazol]-4"-amin, so (+)-10-kamforsulfonske kiseline (1 kg; 1.58 mol), kalijum karbonat (0.763 kg; 5.52 mol) u smeši 1-butanola (7.7 L) i vode (2.6 L). Smeša je pažljivo dovedena u inertno stanje uz pomoć azota nakon čega je dodana 5-(prop-l-inil)piridin-3-il boronska kiselina (0.29 kg; 1.62 mol), a smeša je ponovo pažljivo dovedena u inertno stanje uz pomoć azota. Reakciona smeša je ugrejana do 75° C pa je mešana tokom 2 h nakon čega je analiza pokazala da je nastupila puna konverzija. Temperatura je podešena na 45° C. Mešanje je zaustavljeno, a niža vodena faza je odvojena. Organski sloj je ispran 3 puta sa vodom (3x4 L). Reakciona temperature je podešena na 22° C, dodan je lovac( scavenger) Phosphonics SPM32(0.195 kg), a smeša je mešana preko noći. Lovac je odstranjen filtriranjem, a sve je isprano sa 1-butanolom (1 L). Reakciona smeša je koncentrovana do 3 L uz pomoć destilacije pod smanjenim pritiskom. Dodan je butil acetat (7.7 L), a smeša je ponovo koncentrovana do 3 L uz pomoć destilacije pod smanjenim pritiskom. Dodan je butil acetat (4.8 L), a smeša je grejana do 60° C. Smeša je mešana tokom 1 h nakon čega je koncentrovana do približno 4 L uz pomoć destilacije pod smanjenim pritiskom. Temperatura je podešena na 60° C pa su dodani heptani (3.8 L) tokom 20 min. Smeša je ohlađena do 20° C tokom 3 h, a tada je ostavljena preko noći uz mešanje. Čvrsta materija je odstranjena filtriranjem pa je isprana dva puta sa smešom butil acetatheptan (1:1;
2 x 2 L). Produkt je osušen u vakuumu na 50° C koje daje (lr,rR,4R)-4-metoksi-5"-metil-6'-[5 -(prop-1 -in-1 -il)piridin-3 -il] -3 'H-dispiro [cikloheksan-1,2'-inden-1 '2'-imidazol] -4"-amin
(0.562 kg; 1.36 mol; test 100% w/w uz pomoć<l>K NMR).<l>KNMR (500 MHz, DMSO-^e) 5 ppm 0.97 (d, 1 H), 1.12-1.30 (m, 2 H), 1.37-1.51 (m, 3 H), 1.83 (d, 2 H), 2.09 (s, 3 H), 2.17 (s, 2 H), 2.89-3.12 (m, 3 H), 3.20 (s, 3 H), 6.54 (s, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 7.40 (d, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.90(s,lH). 8.51(d,lH), 8.67(d,lH).
Primer 7
Priprema kamsilatne soli (lr,l'R,4R)-4-metoksi-5"-metil-6'-[5-(prop-l-in-l-il)piridin-3-
il] -3'H-dispir o [cikloheksan-1,2 '-inden-1 '2 '-imidazol] -4 " -amina
1.105 kg (lr, 1 'R,4R)-4-metoksi-5"-metil-6'-[5-(prop-1 -in-1 -il)piridin-3-il]-3'H-dispiro[cikloheksan-l,2'-inden-r2'-imidazol]-4"-amina je rastvoreno u 8.10 L 2-propanola i 475 mL vode na 60° C. Tada je dodan 1.0 molarni ekvivalent (622 g) (lS)-(+)-10 kamforsulfonske kiseline na 60° C. Gusta masa je mešana do rastvaranja celokupne (lS)-(+)-10 kamforsulfonske kiseline. Dodana je druga porcija 2-propanola (6.0 L) na 60° C, a tada je sadržaj bio destilovan do tačke kada je sakupljeno 4.3 L destilata. Tada je dodano 9.1 Lheptana na 65° C. Nakon zastoja od jednog časa, serija je postala neprozirna. Tada je provedena dodatna destilacija na oko 75° C pa je sakupljeno 8.2 L destilata. Serija je tada ohlađena do 20° C tokom 2 h pa je držana na istoj temperaturi preko noći. Tada je serija filtrirana i isprana sa smešom od 1.8 L 2-propanola i 2.7 L heptana. Konačno, supstancija je osušena pod smanjenim pritiskom i na 50° C. Prinos je iznosio 1.44 kg (83.6 % w/w).<l>HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 12.12 (IH, s), 9,70 (2H, d, J40.2), 8.81 (IH, d, J2.1), 8.55 (IH, d,J1.7), 8.05 (IH, dd, J2.1, 1.7), 7.77 (IH, dd, J7.8, 1.2), 7.50 (2H, m), 3.22 (3H, s), 3.19 (IH, d,J16.1),3.10(IH, d, J16.1), 3.02 (IH, m), 2.90 (IH, d,J14.7), 2.60 (IH, m), 2.41 (IH, d,J14.7), 2.40 (3H, s), 2.22 (lH,m),2.10(3H, s), 1.91 (3H, m), 1.81 (IH, m), 1.77 (IH, d, .718.1), 1.50 (2H, m), 1.25 (6H, m), 0.98 (3H, s), 0.69 (3H, s).
BIOLOŠKI OGLEDI
Nivo aktivnosti kamsilatne soli (lr,rR,4R)-4-metoksi-5"-metil-6'-[5-(prop-l-in-l-il)piridin-3-il]-3'H-dispiro[cikloheksan-l,2'-inden-r2'-imidazol]-4"-amina može da se testira primenom sledećih postupaka:
TR - FRETosled
Encim B-sekretaza koji je korišćen u TR-FRET ogledu je pripremljen kako sledi:
cDNA topljivog dela ljudske P-sekretaze (AA1-AA460) je klonirana uz pomoć vektoraASP2- Fcl0- 1- IRES- GFP- neoK zaekspresiju u ćelijama sisara. Gen je fuzionisan sa Fc-domenom IgGl (afinitetni privesak) i stabilno kloniran u HEK 293 ćelije. Prečišćeni sBACE-Fc je uskladišten na -80° C u 50 mM glicinu, pH 2.5, podešen do pH 7.4 uz pomoć IM Tris uz čistoću od 40%.
Encim (skraćena forma) je razređen do 6 (ig/mL (stok 1.3 mg/mL), aTruPointBACE1supstrat do 200 nM (stok 120 uM) u reakcionom pufer (NaAcetat,chaps,triton x-100, EDTA pH 4.5). Encim i jedinjenje u dimetilsulfoksidu (finalna koncentracija DMSO je 5%) su pomešani i pre-inkubirani tokom 10 min na ST. Tada je dodan supstrat, a reakciona smeša je inkubirana tokom 15 min na ST. Reakcija je zaustavljena uz pomoć dodavanja 0.35 volumena Stop-rastvora (NaAcetat, pH 9). Fluorescencija produkta je izmerena u čitaću pločicaVictor II kodtalasne dužine eksitacije od 340-485 nm i emisije od 590-615 nm. Finalna koncentracija encima je bila 2.7[ig/ml; finalna koncentracija supstrata je bila 100 nM (Km~250 nM). Kontrola sa dimetilsulfoksidom, umesto sa testiranim jedinjenj em, definiše nivo 100% aktivnosti, a 0% aktivnost je definisana u rupicama u kojima nije bio dodan encim (zamenjen sa reakcionim puferom) ili uz pomoć zasićujuće doze poznatog inhibitora, 2-amino-6-[3-(3-metoksifenil)fenil]-3,6-dimetil-5H-pirimidin-4-on. Kontrola sa inhibitorom je takođe upotrebljena u testovima odgovora na dozu pri čemu je IC50iznosio~150 nM.
U ovom testu, kamsilatna so (lr,rR,4R)-4-metoksi-5"-metil-6'-[5-(prop-l-in-l-il)piridin-3-il]-3'H-dispiro[cikloheksan-l,2'-inden-r2'-imidazol]-4"-amina je imala prosečni IC50od 0.2 nM.
Ogled oslobađanja sAPPH
SH-SY5Y ćelije sukultivisaneuDMEM/F-12 sa glutamaksom, 10% FCS i l%ne-esencijalnim amino-kiselinama, a tada su krioprezervirane i uskladištene na -140° C u koncentraciji od 7.5-9.5 x 10<6>ćelija po bočici. Ćelije su otopljene i posejane u konc. od oko 10000 ćelija/rupici u DMEM/F-12 sa glutamaksom, 10% FCS i 1% ne-esencijalnim amino-kiselinama u mikrotitarskim pločicama za kulturu tkiva sa 384-rupica, 100 uL ćelijske susp./rupici. Pločice sa ćelijama su tada inkubirane tokom 7-24 h na 37° C uz 5% CO2. Celijski medijum je odstranjen nakon čega je usledilo dodavanje 30 uL jedinjenja razređenog u DMEM/F-12 sa glutamaksom, 10% FCS, 1% ne-esencijalnim amino-kiselinama i 1% PeSt u finalnoj konc. od 1% DMSO. Jedinjenja su inkubirana sa ćelijama tokom 17 h (preko noći) na 37° C uz 5% CO2. PločiceMeso Scale Discovery(MSD) su upotrebljavane za detektovanje oslobađanja sAPPp. MSD sAPPp pločice su blokirane u 1% BSA u Tris puferu za ispiranje (40 uL/rupici) tokom 1 h uz potresanje na s.t, a tada su jednom isprane sa Tris puferom za ispiranje (40 uL/rupici). 20 uL medijuma je preneseno u pre-blokirane i isprane MSD sAPPp mikropločice, a ćelijske pločice su dodatno kasnije upotrebljene u ATP-ogledu sa ciljem da se izmeri citotoksičnost. MSD-pločice su inkubirane uz potresanje na s.t. tokom 2 h, a medijum je odstranjen. Dodano je 10 uL anti-tela za detekciju (1 nM) po rupici nakon čega je usledila inkubacija uz poteresanje na s.t. tokom 2 h, a tada su pomenuta odstranjena. Dodano je 40(iL ?g? Bufferpo rupici, a pločice su očitane u aparatuSECTOR Imager.
ATP - oeled
Kao šta je navedeno u ogledu za oslobađanje sAPPB, nakon prenošenja 20 uL medijuma iz ćelijskih pločica za detektovanje sAPPp, pločice su upotrebljene sa ciljem da se analizira citotoksičnost primenom kompleta hemikalijaViaLightTMPlus cellproliferation/ cytotoxicityodCambrex BioSciencekoji meri ukupni ćelijski ATP. Ogled je proveden prema instrukcijama proizvođača. Ukratko, po rupici je dodano 10 uL reagensa za lizu ćelija. Pločice su inkubirane na s.t. tokom 10 min. Dve minute nakon dodavanja 25 uL reagensaViaLightTM Plus ATP,izmerena je luminiscencija. 7b;t-prag je signal ispod 75% kontrole.

Claims (13)

1. Kamsilatna so (lr,l'R,4R)-4-metoksi-5"-metil-6'-[5-(prop-l-in-l-il)piridin-3-il]-3'H-dispiro[cikloheksan-l,2'-inden-r2"-imidazol]-4"-amina,naznačena time,što ima sledeću formulu:
2. Kamsilatna so u skladu sa zahtevom 1,naznačena time,što ima obrazac difrakcije X-zraka na prahu (XRPD) koji uglavnom sadrži sledeće veoma jake, jake i srednje šiljke (signale) za d-vrednosti:
3.Kamsilatna so u skladu sa zahtevom 1,naznačena time,što ima obrazac difrakcije X-zraka na prahu koji je uglavnom kao i onaj na Slici 1.
4. Farmaceutska kompozicija,naznačena time,što kao aktivni sastojak sadrži terapeutski efektivu količinu soli u skladu sa zahtevom 1, 2 ili 3, zajedno sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim ekscipijentom, nosiocem ili razređivačem.
5. So u skladu sa zahtevom 1, 2 ili 3,naznačena time,što se upotrebljava kao medikament.
6. So u skladu sa zahtevom 5,naznačena time,što se upotrebljava kao medikament za tretiranje ili sprečavanje Ap-povezane patologije.
7. So u skladu sa zahtevom 6,naznačena time,što se upotrebljava kao medikament za tretiranje ili sprečavanje Ap-povezane patologije, pri čemu pomenuta Ap-povezana patologija je Down-ov sindrom, P-amiloidna angiopatija, cerebralna amiloidna angiopatija, nasledna cerebralna hemoragija, poremećaj povezan sa kognitivnim problemom, MCI ("blagi kognitivni poremećaj"), Alzheimer-ova bolest, gubitak memorije, simptomi nedostatka pažnje povezani sa Alzheimer-ovom bolesti, neurodegeneracija povezana sa Alzheimer-ovom bolesti, demencija mešanog vaskularnog porekla, demencija degenerativnog porekla, pre-senilna demencija, senilna demencija, demencija povezana sa Parkinson-ovom bolesti, progresivna supranuklearna paraliza ili kortikalna bazalna degeneracija.
8. So u skladu sa zahtevom 7,naznačena time,što se upotrebljava kao medikament za tretiranje ili sprečavanje Alzheimer-ove bolesti.
9. So u skladu sa zahtevom 1,2 ili 3,naznačena time,što se upotrebljava kao medikament za tretiranje ili sprečavanje Ap-povezane patologije zajedno sa najmanje jednim agensom za pojačavanje kognitivnih mogućnosti, agensom za poboljšavanje pamćenja, ili inhibitorom holin esteraze.
10. Farmaceutska kompozicija u skladu sa zahtevom 4,naznačena time,što se upotrebljava kao medikament.
11. Farmaceutska kompozicija u skladu sa zahtevom 4,naznačena time,što se upotrebljava za tretiranje ili sprečavanje AB-povezane patologije.
12. Farmaceutska kompozicija u skladu sa zahtevom 4,naznačena time,što se upotrebljava za tretiranje ili sprečavanje AB-povezane patologije, pri čemu pomenuta AB-povezana patologija je Down-ov sindrom, B-amiloidna angiopatija, cerebralna amiloidna angiopatija, nasledna cerebralna hemoragija, poremećaj povezan sa kognitivnim problemom, MCI ("blagi kognitivni poremećaj"), Alzheimer-ova bolest, gubitak memorije, simptomi nedostatka pažnje povezani sa Alzheimer-ovom bolesti, neurodegeneracija povezana sa Alzheimer-ovom bolesti, demencija mešanog vaskularnog porekla, demencija degenerativnog porekla, pre-senilna demencija, senilna demencija, demencija povezana sa Parkinson-ovom bolesti, progresivna supranuklearna paraliza ili kortikalna bazalna degeneracija.
13. Farmaceutska kompozicija u skladu sa zahtevom 4,naznačena time,što se upotrebljava za tretiranje ili sprečavanje Alzheimer-ove bolesti.
RS20170236A 2012-06-21 2013-06-20 Kamsilatna so (1r,1'r,4r)- 4-metoksi-5"-metil-6'-[5-(prop-1-in-1-il)piridin- 3-il]-3'h-dispiro[cikloheksan-1,2'-inden-1'2'-imidazol]-4"-amina i njene kristalne forme za tretman a[beta]-povezanih patologija poput, na primer, alzheimer-ove bolesti RS55815B1 (sr)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261662592P 2012-06-21 2012-06-21
EP13733415.7A EP2864316B1 (en) 2012-06-21 2013-06-20 Camsylate salt of (1r,1'R,4R)- 4-methoxy-5"-methyl-6'-[5-(prop-1-yn-1-yl)pyridin- 3-yl]-3'H-dispiro[cyclohexane-1,2'-inden-1'2'-imidazole]-4"-amine and crystalline forms thereof for the treatment of A[beta]-related pathologies such as e.g. Alzheimer's disease
PCT/GB2013/051606 WO2013190302A1 (en) 2012-06-21 2013-06-20 Camsylate salt

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55815B1 true RS55815B1 (sr) 2017-08-31

Family

ID=48746084

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20170236A RS55815B1 (sr) 2012-06-21 2013-06-20 Kamsilatna so (1r,1'r,4r)- 4-metoksi-5"-metil-6'-[5-(prop-1-in-1-il)piridin- 3-il]-3'h-dispiro[cikloheksan-1,2'-inden-1'2'-imidazol]-4"-amina i njene kristalne forme za tretman a[beta]-povezanih patologija poput, na primer, alzheimer-ove bolesti

Country Status (42)

Country Link
US (1) US10548882B2 (sr)
EP (2) EP2864316B1 (sr)
JP (2) JP2015520221A (sr)
KR (1) KR102123708B1 (sr)
CN (2) CN106279102A (sr)
AP (2) AP2014008137A0 (sr)
AR (2) AR091495A1 (sr)
AU (2) AU2013279109B2 (sr)
BR (2) BR122016014302B1 (sr)
CA (1) CA2875589C (sr)
CL (1) CL2014003374A1 (sr)
CO (1) CO7151486A2 (sr)
CR (2) CR20140571A (sr)
CY (1) CY1119505T1 (sr)
DK (1) DK2864316T3 (sr)
DO (1) DOP2014000268A (sr)
EC (1) ECSP14032215A (sr)
ES (1) ES2618939T3 (sr)
HR (1) HRP20170359T1 (sr)
HU (1) HUE033376T2 (sr)
IL (1) IL236131A0 (sr)
IN (1) IN2014DN10088A (sr)
LT (1) LT2864316T (sr)
MA (2) MA39259B1 (sr)
ME (1) ME02633B (sr)
MX (1) MX354214B (sr)
NI (1) NI201400146A (sr)
NZ (2) NZ727045A (sr)
PE (1) PE20150670A1 (sr)
PH (2) PH12014502803A1 (sr)
PL (1) PL2864316T3 (sr)
PT (1) PT2864316T (sr)
RS (1) RS55815B1 (sr)
RU (1) RU2638175C2 (sr)
SG (1) SG11201407934UA (sr)
SI (1) SI2864316T1 (sr)
SM (1) SMT201700142T1 (sr)
TN (1) TN2014000491A1 (sr)
TW (2) TWI588140B (sr)
UA (1) UA114196C2 (sr)
WO (1) WO2013190302A1 (sr)
ZA (1) ZA201500408B (sr)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8415483B2 (en) 2010-12-22 2013-04-09 Astrazeneca Ab Compounds and their use as BACE inhibitors
US9650336B2 (en) 2011-10-10 2017-05-16 Astrazeneca Ab Mono-fluoro beta-secretase inhibitors
US9000184B2 (en) 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cyclohexane-1,2′-naphthalene-1′,2″-imidazol compounds and their use as BACE inhibitors
US9000185B2 (en) 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cycloalkyl ether compounds and their use as BACE inhibitors
US9000183B2 (en) 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cyclohexane-1,2′-indene-1′,2″-imidazol compounds and their use as BACE inhibitors
US9000182B2 (en) 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab 2H-imidazol-4-amine compounds and their use as BACE inhibitors
WO2016055858A1 (en) 2014-10-07 2016-04-14 Astrazeneca Ab Compounds and their use as bace inhibitors
JP6546410B2 (ja) * 2015-02-23 2019-07-17 ローム株式会社 電力供給装置、ａｃアダプタ、ａｃチャージャ、電子機器および電力供給システム
WO2017158064A1 (en) 2016-03-15 2017-09-21 Astrazeneca Ab Combination of a bace inhibitor and an antibody or antigen-binding fragment for the treatment of a disorder associated with the accumulation of amyloid beta
TW201740944A (zh) 2016-03-15 2017-12-01 美國禮來大藥廠 組合療法
EP3937935A1 (en) * 2019-03-14 2022-01-19 Astrazeneca AB Lanabecestat for weight loss

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100452491B1 (ko) * 2001-03-29 2004-10-12 한미약품 주식회사 신규한 결정형 암로디핀 캠실레이트 염 및 그의 제조방법
WO2002098462A1 (en) 2001-06-01 2002-12-12 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Remedies containing aldose reductase inhibitor as the active ingredient for demyelinating diseases or diseases associated with demyelination
US7592348B2 (en) 2003-12-15 2009-09-22 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
EP1729771B1 (en) 2004-03-22 2009-10-14 Eli Lilly &amp; Company Pyridyl derivatives and their use as mglu5 receptor antagonists
AR054617A1 (es) 2005-06-14 2007-07-04 Schering Corp Derivados de pirrol[3, 4 - d]pirimidina como inhibidores de aspartil proteasas y composiciones farmacéuticas que los comprenden
US20090176850A1 (en) 2005-11-21 2009-07-09 Astrazeneca Ab Novel 2-Amino-Imidazole-4-One Compounds And Their Use In The Manufacture Of A Medicament To Be Used In The Treatment Of Cognitive Impairment, Alzheimer's Disease, Neurodegeneration And Dementia
TW200734311A (en) * 2005-11-21 2007-09-16 Astrazeneca Ab New compounds
CA2633992A1 (en) 2005-12-21 2007-07-05 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidine derivatives useful as inhibitors of pkc-theta
WO2007100536A1 (en) 2006-02-24 2007-09-07 Wyeth DIHYDROSPIRO[DIBENZO[A,D][7]ANNULENE-5,4'-IMIDAZOL] COMPOUNDS FOR THE INHIBITION OF β-SECRETASE
CA2653650A1 (en) 2006-06-12 2007-12-21 Schering Corporation Heterocyclic aspartyl protease inhibitors
WO2008076043A1 (en) 2006-12-20 2008-06-26 Astrazeneca Ab Novel 2-amino-5,5-diaryl-imidazol-4-ones
JP2010517963A (ja) 2007-02-01 2010-05-27 グラクソ グループ リミテッド 神経学的および神経精神病学的障害の治療におけるＧｌｙＴ１トランスポーター阻害薬としての８−オキサ−１，４−ジアザスピロ［４，５］デク−３−エン−１−イルおよび１，４，８−トリアザスピロ［４，５］デク−３−エン−１−イルアセトアミド誘導体
JP5209043B2 (ja) 2007-05-07 2013-06-12 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション ガンマセクレターゼ調節剤
EP2249646A4 (en) 2008-02-06 2013-09-25 Glaxo Group Ltd PDE4 muscarinic Antagonist-DOPPELPHARMACOPHOREN
FR2929943B1 (fr) * 2008-04-15 2010-09-24 Inst Rech Developpement Ird Sels de quinoleines 2-substituees
CN102105475B (zh) 2008-07-28 2014-04-09 卫材R&D管理有限公司 螺氨基二氢噻嗪衍生物
WO2010021680A2 (en) 2008-08-19 2010-02-25 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
KR20110073511A (ko) 2008-09-11 2011-06-29 암젠 인크 베타세크레타제 조절제로서의 스피로-테트라사이클릭 고리 화합물 및 사용 방법
EP2801570A1 (en) 2009-03-13 2014-11-12 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
TW201105650A (en) 2009-07-02 2011-02-16 Astrazeneca Ab New compounds
UY32750A (es) 2009-07-02 2011-01-31 Astrazeneca Ab Imidazoles sustituidos y uso de los mismos
EP2539322B1 (en) 2010-02-24 2014-01-01 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of beta-secretase
WO2011123674A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Array Biopharma Inc. Compounds for treating neurodegenerative diseases
WO2011130741A1 (en) 2010-04-16 2011-10-20 Array Biopharma Inc. Compounds for treating neurodegenerative diseases
EP2601197B1 (en) 2010-08-05 2014-06-25 Amgen Inc. Amino-iso-indole, amino-aza-iso-indole, amino-dihydroisoquinoline and amino-benzoxazine compounds as beta-secretase modulators and methods of use
AR083169A1 (es) 2010-09-24 2013-02-06 Array Biopharma Inc Compuestos para tratar enfermedades neurodegenerativas
TW201307357A (zh) 2010-11-22 2013-02-16 Array Biopharma Inc 治療神經退化性疾病之化合物
US8415483B2 (en) * 2010-12-22 2013-04-09 Astrazeneca Ab Compounds and their use as BACE inhibitors
US9650336B2 (en) 2011-10-10 2017-05-16 Astrazeneca Ab Mono-fluoro beta-secretase inhibitors
US9000183B2 (en) 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cyclohexane-1,2′-indene-1′,2″-imidazol compounds and their use as BACE inhibitors
US9000182B2 (en) 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab 2H-imidazol-4-amine compounds and their use as BACE inhibitors
US9000185B2 (en) 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cycloalkyl ether compounds and their use as BACE inhibitors
US9000184B2 (en) 2012-06-20 2015-04-07 Astrazeneca Ab Cyclohexane-1,2′-naphthalene-1′,2″-imidazol compounds and their use as BACE inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IN2014DN10088A (sr) 2015-08-21
AP2017009693A0 (en) 2017-01-31
TWI588140B (zh) 2017-06-21
TWI639591B (zh) 2018-11-01
AU2013279109B2 (en) 2017-08-31
DOP2014000268A (es) 2015-04-15
MA39259A1 (fr) 2017-12-29
RU2638175C2 (ru) 2017-12-12
JP6509393B2 (ja) 2019-05-08
NZ702742A (en) 2016-12-23
KR102123708B1 (ko) 2020-06-16
CL2014003374A1 (es) 2015-02-27
PH12014502803B1 (en) 2015-02-23
BR122016014302A2 (pt) 2019-08-27
KR20150023388A (ko) 2015-03-05
BR112014031531B1 (pt) 2022-08-02
CN106279102A (zh) 2017-01-04
MX2014014709A (es) 2015-03-04
CN104411697A (zh) 2015-03-11
WO2013190302A1 (en) 2013-12-27
TW201730177A (zh) 2017-09-01
CY1119505T1 (el) 2018-03-07
MA37666A1 (fr) 2016-04-29
AP2014008137A0 (en) 2014-12-31
PL2864316T3 (pl) 2017-09-29
SG11201407934UA (en) 2015-01-29
CN104411697B (zh) 2016-08-10
PH12016500498A1 (en) 2017-04-10
RU2014148305A (ru) 2016-08-10
TW201406745A (zh) 2014-02-16
CA2875589C (en) 2020-08-25
JP2015520221A (ja) 2015-07-16
SI2864316T1 (sl) 2017-04-26
MX354214B (es) 2018-02-19
US10548882B2 (en) 2020-02-04
MA37666B1 (fr) 2016-12-30
ES2618939T3 (es) 2017-06-22
HUE033376T2 (en) 2017-11-28
ECSP14032215A (es) 2015-12-31
MA39259B1 (fr) 2018-09-28
BR122016014302B1 (pt) 2022-08-23
ZA201500408B (en) 2016-10-26
UA114196C2 (uk) 2017-05-10
CO7151486A2 (es) 2014-12-29
JP2018104448A (ja) 2018-07-05
HRP20170359T1 (hr) 2017-05-05
CR20160202A (es) 2016-07-26
LT2864316T (lt) 2017-03-27
AU2017254965B2 (en) 2019-05-09
SMT201700142T1 (it) 2017-05-08
BR112014031531A2 (pt) 2017-06-27
PE20150670A1 (es) 2015-06-03
NZ727045A (en) 2018-06-29
EP3064494A1 (en) 2016-09-07
PT2864316T (pt) 2017-02-24
HK1206349A1 (en) 2016-01-08
EP2864316B1 (en) 2016-12-14
ME02633B (me) 2017-06-20
PH12014502803A1 (en) 2015-02-23
IL236131A0 (en) 2015-02-01
AU2017254965A1 (en) 2017-11-23
EP2864316A1 (en) 2015-04-29
CR20140571A (es) 2015-02-04
DK2864316T3 (en) 2017-03-20
AR105176A2 (es) 2017-09-13
NI201400146A (es) 2016-09-21
AU2013279109A1 (en) 2015-01-15
CA2875589A1 (en) 2013-12-27
TN2014000491A1 (en) 2016-03-30
US20140031379A1 (en) 2014-01-30
AR091495A1 (es) 2015-02-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RS55815B1 (sr) Kamsilatna so (1r,1&#39;r,4r)- 4-metoksi-5&#34;-metil-6&#39;-[5-(prop-1-in-1-il)piridin- 3-il]-3&#39;h-dispiro[cikloheksan-1,2&#39;-inden-1&#39;2&#39;-imidazol]-4&#34;-amina i njene kristalne forme za tretman a[beta]-povezanih patologija poput, na primer, alzheimer-ove bolesti
EP2485736B1 (en) Iminothiadiazine dioxide compounds as bace inhibitors, compositions, and their use
US20070197509A1 (en) Compositions and methods for modulating gated ion channels
CA3103048A1 (en) Oga inhibitor compounds
CN104870000A (zh) 作为bace抑制剂的c5,c6氧杂环稠合的亚胺基噻嗪二氧化物化合物,组合物及其用途
JP2016513092A (ja) 骨関節炎の処置のためのアグリカナーゼ阻害剤としての置換カルボン酸誘導体
CA2458388A1 (en) Novel benzothiazine derivatives, their preparation and use
HK1229787A1 (en) A process for the preparation of a camsylate salt ((1s)-(+)-10 camphorsulfonic acid) of (1r,1&#39;r,4r)- 4-methoxy-5&#34;-methyl-6&#39;-[5-(prop-1-yn-1-yl)pyridin- 3-yl]-3&#39;h-dispiro[cyclohexane-1,2&#39;-inden-1&#39;2&#39;-imidazole]-4&#34;-amine
HK1206349B (en) Camsylate salt of (1r,1&#39;r,4r)- 4-methoxy-5&#34;-methyl-6&#39;-[5-(prop-1-yn-1-yl)pyridin- 3-yl]-3&#39;h-dispiro[cyclohexane-1,2&#39;-inden-1&#39;2&#39;-imidazole]-4&#34;-amine and crystalline forms thereof for the treatment of a[beta]-related pathologies such as e.g. alzheimer&#39;s disease
CA3194653A1 (en) Compositions and methods of treating kidney disease and fibrosis
US20130245064A1 (en) Novel neurotrypsin inhibitors
MX2008007889A (en) Compositions and methods for modulating gated ion channels