RU2621163C1 - Antifibrolytic means - Google Patents
Antifibrolytic means Download PDFInfo
- Publication number
- RU2621163C1 RU2621163C1 RU2016105143A RU2016105143A RU2621163C1 RU 2621163 C1 RU2621163 C1 RU 2621163C1 RU 2016105143 A RU2016105143 A RU 2016105143A RU 2016105143 A RU2016105143 A RU 2016105143A RU 2621163 C1 RU2621163 C1 RU 2621163C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ouabain
- effect
- patients
- tgf
- expression
- Prior art date
Links
- LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N Acolongiflorosid K Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OC1CC2(O)CCC3C4(O)CCC(C=5COC(=O)C=5)C4(C)CC(O)C3C2(CO)C(O)C1 LPMXVESGRSUGHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N Ouabain Natural products O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O1)[C@H]1C[C@@H](O)[C@@]2(CO)[C@@](O)(C1)CC[C@H]1[C@]3(O)[C@@](C)([C@H](C4=CC(=O)OC4)CC3)C[C@@H](O)[C@H]21 LPMXVESGRSUGHW-GHYGWZAOSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 244000166550 Strophanthus gratus Species 0.000 claims abstract description 33
- 229960003343 ouabain Drugs 0.000 claims abstract description 33
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- -1 ouabain glycoside Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 36
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 35
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 24
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 abstract description 23
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 abstract description 20
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 18
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N ouabain Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C[C@@]2(O)CC[C@H]3[C@@]4(O)CC[C@H](C=5COC(=O)C=5)[C@@]4(C)C[C@@H](O)[C@@H]3[C@@]2(CO)[C@H](O)C1 LPMXVESGRSUGHW-HBYQJFLCSA-N 0.000 description 38
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 22
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 20
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 19
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 17
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 16
- 210000000651 myofibroblast Anatomy 0.000 description 15
- ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N pirfenidone Chemical compound C1=C(C)C=CC(=O)N1C1=CC=CC=C1 ISWRGOKTTBVCFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 102000007469 Actins Human genes 0.000 description 13
- 108010085238 Actins Proteins 0.000 description 13
- 102000010907 Cyclooxygenase 2 Human genes 0.000 description 13
- 108010037462 Cyclooxygenase 2 Proteins 0.000 description 13
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 13
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 13
- 229940097217 cardiac glycoside Drugs 0.000 description 13
- 229930002534 steroid glycoside Natural products 0.000 description 13
- 239000002368 cardiac glycoside Substances 0.000 description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 10
- 229960003073 pirfenidone Drugs 0.000 description 10
- 210000003518 stress fiber Anatomy 0.000 description 9
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 7
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 7
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 7
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 7
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 6
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 6
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 6
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 150000008143 steroidal glycosides Chemical class 0.000 description 6
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 6
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 5
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 5
- 230000009471 action Effects 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 5
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 description 5
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 5
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 5
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 5
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 5
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 5
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 5
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 5
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 5
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 4
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 4
- 229940017733 esbriet Drugs 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 208000032467 Aplastic anaemia Diseases 0.000 description 3
- 102000008130 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Human genes 0.000 description 3
- 108010049894 Cyclic AMP-Dependent Protein Kinases Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 3
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 230000002152 alkylating effect Effects 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000003177 cardiotonic effect Effects 0.000 description 3
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 3
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 3
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 3
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 3
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 3
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 3
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 3
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 3
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 229940099456 transforming growth factor beta 1 Drugs 0.000 description 3
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 2
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 2
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 2
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 2
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 2
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 2
- 206010011793 Cystitis haemorrhagic Diseases 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 2
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 2
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- KPKZJLCSROULON-QKGLWVMZSA-N Phalloidin Chemical compound N1C(=O)[C@@H]([C@@H](O)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C[C@@](C)(O)CO)NC(=O)[C@H](C2)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](O)CN3C(=O)[C@@H]1CSC1=C2C2=CC=CC=C2N1 KPKZJLCSROULON-QKGLWVMZSA-N 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 2
- YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N arachidonic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O YZXBAPSDXZZRGB-DOFZRALJSA-N 0.000 description 2
- 208000037849 arterial hypertension Diseases 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N dinoprostone Chemical compound CCCCC[C@H](O)\C=C\[C@H]1[C@H](O)CC(=O)[C@@H]1C\C=C/CCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-ARSRFYASSA-N 0.000 description 2
- 229960002986 dinoprostone Drugs 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 201000002802 hemorrhagic cystitis Diseases 0.000 description 2
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 2
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 230000006651 lactation Effects 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 2
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 2
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N prostaglandin E2 Natural products CCCCCC(O)C=CC1C(O)CC(=O)C1CC=CCCCC(O)=O XEYBRNLFEZDVAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 210000002258 pulmonary myofibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 2
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethyl-N-[3-(trifluoromethyl)phenyl]benzenesulfonamide Chemical compound CC1=CC(C)=CC(C)=C1S(=O)(=O)NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 ZIIUUSVHCHPIQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940121819 ATPase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 1
- 206010000087 Abdominal pain upper Diseases 0.000 description 1
- 208000009304 Acute Kidney Injury Diseases 0.000 description 1
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 1
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000005223 Alkalosis Diseases 0.000 description 1
- 201000000736 Amenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010001928 Amenorrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 101100361233 Caenorhabditis elegans epac-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010007269 Carcinogenicity Diseases 0.000 description 1
- 206010048610 Cardiotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 208000008964 Chemical and Drug Induced Liver Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000031404 Chromosome Aberrations Diseases 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003322 Coinfection Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 102000001187 Collagen Type III Human genes 0.000 description 1
- 108010069502 Collagen Type III Proteins 0.000 description 1
- 102000002585 Contractile Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010068426 Contractile Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000014311 Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 206010014666 Endocarditis bacterial Diseases 0.000 description 1
- 206010014896 Enterocolitis haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000031969 Eye Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 206010020565 Hyperaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- 206010051364 Hyperuricosuria Diseases 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021074 Hypoplastic anaemia Diseases 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003838 Idiopathic interstitial pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 description 1
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 1
- 206010024570 Lip swelling Diseases 0.000 description 1
- 206010025327 Lymphopenia Diseases 0.000 description 1
- 208000030289 Lymphoproliferative disease Diseases 0.000 description 1
- 206010028400 Mutagenic effect Diseases 0.000 description 1
- 208000033214 Myopericarditis Diseases 0.000 description 1
- 206010028665 Myxoedema Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010029098 Neoplasm skin Diseases 0.000 description 1
- 206010033557 Palpitations Diseases 0.000 description 1
- 206010057249 Phagocytosis Diseases 0.000 description 1
- 108010009711 Phalloidine Proteins 0.000 description 1
- 102000015439 Phospholipases Human genes 0.000 description 1
- 108010064785 Phospholipases Proteins 0.000 description 1
- 206010034972 Photosensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 208000010067 Pituitary ACTH Hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 208000020627 Pituitary-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010035742 Pneumonitis Diseases 0.000 description 1
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 208000033626 Renal failure acute Diseases 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 102000004446 Serum Response Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010042291 Serum Response Factor Proteins 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 102000005393 Sodium-Potassium-Exchanging ATPase Human genes 0.000 description 1
- 108010006431 Sodium-Potassium-Exchanging ATPase Proteins 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000003734 Supraventricular Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 206010042674 Swelling Diseases 0.000 description 1
- 206010043275 Teratogenicity Diseases 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 108010082684 Transforming Growth Factor-beta Type II Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000004060 Transforming Growth Factor-beta Type II Receptor Human genes 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 101100537665 Trypanosoma cruzi TOR gene Proteins 0.000 description 1
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- 206010046851 Uveitis Diseases 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000009056 active transport Effects 0.000 description 1
- 201000011040 acute kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 208000012998 acute renal failure Diseases 0.000 description 1
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 1
- 239000000362 adenosine triphosphatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 230000002340 alkalosis Effects 0.000 description 1
- 231100000540 amenorrhea Toxicity 0.000 description 1
- 230000003941 amyloidogenesis Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940114079 arachidonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000021342 arachidonic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010003549 asthenia Diseases 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003883 azoospermia Diseases 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000009361 bacterial endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 210000003443 bladder cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000035584 blastogenesis Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000004856 capillary permeability Effects 0.000 description 1
- 231100000260 carcinogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000007670 carcinogenicity Effects 0.000 description 1
- 239000002371 cardiac agent Substances 0.000 description 1
- 230000001325 cardiostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 231100000259 cardiotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000012292 cell migration Effects 0.000 description 1
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000010353 central nervous system vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000005 chromosome aberration Toxicity 0.000 description 1
- 230000002057 chronotropic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 210000004292 cytoskeleton Anatomy 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000003292 diminished effect Effects 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000001091 dromotropic effect Effects 0.000 description 1
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009795 fibrotic process Effects 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000000069 hyperpigmentation Diseases 0.000 description 1
- 230000003810 hyperpigmentation Effects 0.000 description 1
- 230000001096 hypoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 201000007119 infective endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 1
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 1
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 108010003265 lipomodulin Proteins 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000527 lymphocytic effect Effects 0.000 description 1
- 210000003563 lymphoid tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100001023 lymphopenia Toxicity 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 206010025382 macrocytosis Diseases 0.000 description 1
- 208000020984 malignant renal pelvis neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 1
- 231100000243 mutagenic effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 1
- 208000003786 myxedema Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000000269 nucleophilic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 201000007407 panuveitis Diseases 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000008782 phagocytosis Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011422 pharmacological therapy Methods 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 230000036211 photosensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000009090 positive inotropic effect Effects 0.000 description 1
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000002250 progressing effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 210000003456 pulmonary alveoli Anatomy 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 201000007444 renal pelvis carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 210000000697 sensory organ Anatomy 0.000 description 1
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000006379 syphilis Diseases 0.000 description 1
- 231100000211 teratogenicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области фармакологии и пульмонологии, а именно к антифибролитическим средствам для лечения идиопатического фиброза легких.The invention relates to the field of pharmacology and pulmonology, in particular to antifibrolytic agents for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis.
Идиопатический фиброз легких (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) - быстро прогрессирующая болезнь со смертельным исходом, обусловленная нарушением структурной организации легочных альвеол. Заболевание чаще всего встречается у пациентов в возрасте старше 50 лет. Отмечается преобладание заболевания у мужчин, соотношение полов составляет примерно 1,7:1 в пользу мужчин [1]. Прогноз заболевания неблагоприятный. В настоящее время отсутствуют какие-либо эффективные фармакологические подходы лечения этой болезни, поддерживаемые официальными медицинскими учреждениями, включая Food & Drag Administration (FDA). Трансплантация легкого успешна у больных терминальной стадией идиопатического фиброза легких, не страдающих сопутствующей патологией, в возрасте не старше 55 лет (что составляет <40% всех больных идиопатическим фиброзом легких). Следует особо отметить, что к настоящему времени в РФ было проведено около 50 успешно проведенных операций по пересадке легких, в то время как по данным НИИ Пульмонологии МЗ РФ количество больных с диагностированным фиброзом легких приближается к 500 тысяч. Сердечные гликозиды могут быть первым успешным подходом терапии этой болезни. Следует особо отметить, что для внедрения сердечных гликозидов в клинику не требуется дорогостоящих токсикологических исследований, т.к. эти соединения более 50 лет используются при лечении сердечной недостаточности [2].Idiopathic pulmonary fibrosis (idiopathic pulmonary fibrosis, IPF) is a rapidly progressing fatal disease caused by a violation of the structural organization of pulmonary alveoli. The disease most often occurs in patients over the age of 50 years. The prevalence of the disease in men is noted, the sex ratio is approximately 1.7: 1 in favor of men [1]. The prognosis of the disease is unfavorable. Currently, there are no effective pharmacological approaches to the treatment of this disease supported by official medical institutions, including the Food & Drag Administration (FDA). Lung transplantation is successful in patients with end-stage idiopathic pulmonary fibrosis, not suffering from concomitant pathology, at the age of not older than 55 years (which is <40% of all patients with idiopathic pulmonary fibrosis). It should be especially noted that to date, about 50 successfully performed lung transplant operations have been performed in the Russian Federation, while according to the Research Institute of Pulmonology of the Ministry of Health of the Russian Federation, the number of patients with diagnosed pulmonary fibrosis is approaching 500 thousand. Cardiac glycosides may be the first successful treatment for this disease. It should be especially noted that expensive toxicological studies are not required to introduce cardiac glycosides into the clinic. these compounds have been used in the treatment of heart failure for more than 50 years [2].
Известны лекарственные средства, применяемые для лечения фиброзных заболеваний легких. В настоящее время для лечения фиброзных заболеваний легких используют препараты из группы глюкокортикостероидов (преднизолон), цитостатиков (циклофосфамид), иммунодепрессанты (азатиоприн), а также колхицин - препарат из группы средств, влияющих на обмен мочевой кислоты, обладающий также антифиброзным действием. Основным препаратом, назначаемым при идиопатическом фиброзе легких, является преднизолон. Однако эффективность терапии глюкокортикостероидами при идиопатическом легочном фиброзе составляет лишь 20-30%. В случае его неэффективности или противопоказаний, которые ограничивают область его применения, в качестве дополнительных препаратов назначают лекарственные средства из других групп (иммунодепрессанты и цитостатики). Предпочтение отдают комбинированным режимам терапии [1].Known drugs used to treat fibrotic lung diseases. Currently, drugs from the group of glucocorticosteroids (prednisone), cytostatics (cyclophosphamide), immunosuppressants (azathioprine), and colchicine, a drug from the group of drugs that affect the metabolism of uric acid, which also has antifibrotic effects, are used to treat fibrotic lung diseases. The main drug prescribed for idiopathic pulmonary fibrosis is prednisone. However, the effectiveness of glucocorticosteroid therapy for idiopathic pulmonary fibrosis is only 20-30%. In case of its ineffectiveness or contraindications, which limit the scope of its application, drugs from other groups (immunosuppressants and cytostatics) are prescribed as additional drugs. Combination therapy regimens are preferred [1].
В феврале 2011 года Европейская комиссия одобрила для лечения взрослых пациентов, страдающих фиброзом легких, новый лекарственный препарат пирфенидон (коммерческое название Эсбриет). Управление контроля качества лекарственных средств и продуктов питания США (FDA) одобрило Эсбриет (пирфенидон) для лечения идиопатического легочного фиброза в США. В настоящее время препарат доступен на рынке 28-ми европейских стран и ряда стран мира (Канада, Япония, Южная Корея, Китай, Индия, Аргентина, Мексика и т.д.) [3, 4].In February 2011, the European Commission approved the treatment of adult patients with pulmonary fibrosis, the new drug pirfenidone (trade name Esbriet). The US Food and Drug Administration (FDA) approved Esbriet (pirfenidone) for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis in the United States. Currently, the drug is available on the market in 28 European countries and several countries of the world (Canada, Japan, South Korea, China, India, Argentina, Mexico, etc.) [3, 4].
Все эти препараты имеют выраженные побочные эффекты, ухудшающие качество жизни пациентов. Одним из них является иммуносупрессорное действие, приводящее к ряду нежелательных эффектов.All these drugs have pronounced side effects that worsen the quality of life of patients. One of them is an immunosuppressive effect, leading to a number of undesirable effects.
Преднизолон (рег. №: П N013537/01, Код ATX: Н02АВ06 (Prednisolone))-иммунодепрессивное, противоаллергическое, противовоспалительное лекарственное средство. Тормозит развитие симптомов воспаления: угнетает фагоцитоз, высвобождение лизосомальных ферментов, а также синтез и высвобождение медиаторов воспаления. Вызывает уменьшение проницаемости капилляров, торможение миграции лейкоцитов. Усиливает синтез липомодулина, ингибитора фосфолипазы А2, высвобождающей арахидоновую кислоту из фосфолипидных мембран, с одновременным ингибированием ее синтеза. Механизм иммунодепрессивного действия до конца не изучен. Известно, что преднизолон уменьшает количество Т-лимфоцитов, моноцитов и ацидофильных гранулоцитов. Уменьшает связывание иммуноглобулинов с рецепторами на поверхности клеток и тормозит синтез или высвобождение интерлейкинов путем уменьшения бластогенеза Т-лимфоцитов и уменьшения раннего иммунологического ответа. Тормозит проникновение иммунологических комплексов через мембраны и уменьшает концентрацию компонентов комплемента и иммуноглобулинов.Prednisolone (reg. No: P N013537 / 01, Code ATX: Н02АВ06 (Prednisolone)) is an immunosuppressive, anti-allergic, anti-inflammatory drug. It inhibits the development of symptoms of inflammation: inhibits phagocytosis, the release of lysosomal enzymes, as well as the synthesis and release of inflammatory mediators. It causes a decrease in capillary permeability, inhibition of white blood cell migration. Enhances the synthesis of lipomodulin, an inhibitor of phospholipase A 2 , releasing arachidonic acid from phospholipid membranes, while inhibiting its synthesis. The mechanism of immunosuppressive action is not fully understood. Prednisone is known to reduce the number of T-lymphocytes, monocytes, and acidophilic granulocytes. It reduces the binding of immunoglobulins to receptors on the surface of cells and inhibits the synthesis or release of interleukins by reducing the blastogenesis of T-lymphocytes and decreasing the early immunological response. It inhibits the penetration of immunological complexes through membranes and reduces the concentration of complement components and immunoglobulins.
Противопоказания включают артериальную гипертензию, болезнь Иценко-Кушинга, психозы, почечную недостаточность, остеопороз, язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, сахарный диабет, бактериальный эндокардит, сифилис, туберкулез, беременность. К побочным эффектам относятся возбуждение, бессонница, артериальная гипертензия, отеки, гипокалиемия, алкалоз, аменорея, остеопороз, синдром Иценко-Кушинга, гипергликемия, иммунодефицит [5, 6].Contraindications include arterial hypertension, Itsenko-Cushing's disease, psychosis, renal failure, osteoporosis, gastric and duodenal ulcer, diabetes mellitus, bacterial endocarditis, syphilis, tuberculosis, pregnancy. Side effects include agitation, insomnia, arterial hypertension, edema, hypokalemia, alkalosis, amenorrhea, osteoporosis, Itsenko-Cushing's syndrome, hyperglycemia, immunodeficiency [5, 6].
Азатиоприн (рег. №: Р N001426/01, Код ATX: L04AX01 (Azathioprine)) - является структурным аналогом (антиметаболитом) аденина, гипоксантина и гуанина, входящих в состав нуклеиновых кислот (ДНК и РНК), нарушает биосинтез нуклеотидов и подавляет пролиферацию тканей. Иммунодепрессивное действие обусловлено гипоплазией лимфоидной ткани, снижением количества Т-лимфоцитов, нарушением синтеза иммуноглобулинов, появлением в крови атипичных фагоцитов и в конечном итоге подавлением клеточно-опосредованных реакций гиперчувствительности. К противопоказаниям относятся гиперчувствительность, угнетение гемопоэза (гипопластическая и апластическая анемия, лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения), печеночная недостаточность, беременность, период лактации, детский возраст.Azathioprine (reg. No: P N001426 / 01, ATX Code: L04AX01 (Azathioprine)) - is a structural analogue (antimetabolite) of adenine, hypoxanthine and guanine, which are part of nucleic acids (DNA and RNA), disrupts the biosynthesis of nucleotides and inhibits tissue proliferation . The immunosuppressive effect is due to hypoplasia of lymphoid tissue, a decrease in the number of T-lymphocytes, a violation of the synthesis of immunoglobulins, the appearance of atypical phagocytes in the blood, and ultimately the suppression of cell-mediated hypersensitivity reactions. Contraindications include hypersensitivity, inhibition of hematopoiesis (hypoplastic and aplastic anemia, leukopenia, lymphopenia, thrombocytopenia), liver failure, pregnancy, lactation, childhood.
К побочным эффектам относятся: угнетение костномозгового кроветворения (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), мегалобластный эритропоэз, макроцитоз, гемолитическая анемия; диспепсические и аллергические реакции, в также панувеит, острая почечная недостаточность, развитие вторичных инфекций, менингеальные реакции, интерстициальный пневмонит, алопеция, при длительном применении может оказывать мутагенное действие, вызывая хромосомные аберрации у человека, тератогенность, канцерогенность (злокачественные опухоли: лимфоретикулярные, эпителиальные, опухоли кожи на участках, подвергаемых воздействию солнечных лучей) [5, 6].Side effects include: inhibition of bone marrow hematopoiesis (leukopenia, thrombocytopenia, anemia), megaloblastic erythropoiesis, macrocytosis, hemolytic anemia; dyspeptic and allergic reactions, as well as panuveitis, acute renal failure, the development of secondary infections, meningeal reactions, interstitial pneumonitis, alopecia, with prolonged use can have a mutagenic effect, causing chromosomal aberrations in humans, teratogenicity, carcinogenicity (malignant tumors, lymphoretic, skin tumors in areas exposed to sunlight) [5, 6].
Циклофосфамид (рег. №: ЛС-001048, Код ATX: L01AA01 (Cyclophosphamide)) - противоопухолевое, цитостатическое, иммунодепрессивное, алкилирующее лекарственное средство. Биотрансформируется в печени с образованием активных метаболитов, оказывающих алкилирующее действие. Алкилирующие метаболиты атакуют нуклеофильные центры белковых молекул, образуют поперечные сшивки между нитями ДНК и блокируют митоз клеток. Иммунодепрессивное действие проявляется в подавлении пролиферации лимфоцитарных клонов (преимущественно В-лимфоцитов), участвующих в иммунном ответе. Противопоказания: гиперчувствительность, тяжелые нарушения функции почек, гипоплазия костного мозга, лейкопения (число лейкоцитов менее 3,5⋅109/л) и/или тромбоцитопения (число тромбоцитов менее 120⋅109/л), выраженная анемия, выраженная кахексия, терминальные стадии онкологических заболеваний, беременность, кормление грудью.Cyclophosphamide (reg. No: LS-001048, ATX Code: L01AA01 (Cyclophosphamide)) is an antitumor, cytostatic, immunosuppressive, alkylating drug. It is biotransformed in the liver with the formation of active metabolites that have an alkylating effect. Alkylating metabolites attack the nucleophilic centers of protein molecules, form cross-links between DNA strands and block cell mitosis. The immunosuppressive effect is manifested in the suppression of proliferation of lymphocytic clones (mainly B-lymphocytes) involved in the immune response. Contraindications: hypersensitivity, severe renal impairment, bone marrow hypoplasia, leukopenia (white blood cell count less than 3.5⋅10 9 / l) and / or thrombocytopenia (platelet count less than 120⋅10 9 / l), severe anemia, severe cachexia, terminal stages of cancer, pregnancy, breastfeeding.
Побочные действия: 1) со стороны органов ЖКТ: анорексия, стоматит, сухость во рту, тошнота, рвота, диарея, боль в желудке, желудочно-кишечные кровотечения, геморрагический колит, токсический гепатит, желтуха; 2) со стороны нервной системы и органов чувств: астения, головокружение, головная боль, спутанность сознания, нарушение зрения; 3) со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): миелодепрессия, лейкопения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, анемия, кровотечения и кровоизлияния, прилив крови к лицу, кардиотоксичность, сердечная недостаточность, сердцебиение, геморрагический миоперикардит, перикардит; 4) со стороны респираторной системы: одышка, пневмонит, интерстициальный пневмосклероз; 5) со стороны мочеполовой системы: геморрагический цистит, уретрит, фиброз мочевого пузыря, атипия клеток мочевого пузыря, гематурия, учащенное, болезненное или затрудненное мочеиспускание, гиперурикемия, нефропатия, отеки нижних конечностей, гиперурикозурия, некроз почечных канальцев, аменорея, угнетение функции яичников, азооспермия; 6) со стороны кожных покровов: алопеция, гиперпигментация (ногтей на пальцах рук, ладоней), в/к кровоизлияния, покраснение лица, сыпь, крапивница, зуд, гиперемия, отечность, боль в месте инъекции; 7)прочие: анафилактоидные реакции, болевой синдром (боль в спине, боку, костях, суставах), лихорадочный синдром, озноб, развитие инфекций, синдром неадекватной секреции АДГ, микседема (отечность губ), гипергликемия, повышение активности трансаминаз в крови.Side effects: 1) from the digestive tract: anorexia, stomatitis, dry mouth, nausea, vomiting, diarrhea, stomach pain, gastrointestinal bleeding, hemorrhagic colitis, toxic hepatitis, jaundice; 2) from the nervous system and sensory organs: asthenia, dizziness, headache, confusion, impaired vision; 3) on the part of the cardiovascular system and blood (hematopoiesis, hemostasis): myelode depression, leukopenia, agranulocytosis, thrombocytopenia, anemia, bleeding and hemorrhage, flushing of the face, cardiotoxicity, heart failure, palpitations, hemorrhagic myopericarditis; 4) from the respiratory system: shortness of breath, pneumonitis, interstitial pneumosclerosis; 5) from the genitourinary system: hemorrhagic cystitis, urethritis, fibrosis of the bladder, atypia of bladder cells, hematuria, rapid, painful or difficult urination, hyperuricemia, nephropathy, edema of the lower extremities, hyperuricosuria, necrosis of the tubules, azoospermia; 6) on the part of the skin: alopecia, hyperpigmentation (nails on the fingers, palms), intraocular hemorrhage, facial redness, rash, urticaria, itching, hyperemia, swelling, pain at the injection site; 7) others: anaphylactoid reactions, pain (back, side, bones, joints), fever, chills, development of infections, inadequate secretion of ADH, myxedema (lip swelling), hyperglycemia, increased transaminase activity in the blood.
При длительном применении (в течение нескольких лет) возможно развитие вторичных злокачественных опухолей (отдаленный эффект): миело- и лимфопролиферативные заболевания, рак мочевого пузыря (особенно у больных с геморрагическим циститом), рак почечной лоханки (отмечен у больного, находившегося на лечении по поводу церебрального васкулита) [5, 6].With prolonged use (for several years), the development of secondary malignant tumors (long-term effect) is possible: myelogenous and lymphoproliferative diseases, bladder cancer (especially in patients with hemorrhagic cystitis), renal pelvis cancer (noted in a patient who was being treated for cerebral vasculitis) [5, 6].
Колхицин (пр., в составе препарата колхикум-дисперт, рег. №: П №014955/01-2003, Код ATX: М04АС01 (Colchicin)) - колхицин угнетает синтез коллагена III типа и пролиферацию фибробластов, но не влияет на выработку медиаторов инициального повреждения (в особенности фактора а некроза опухолей и интерлейкина-1), угнетает лейко- и лимфопоэз, уменьшает утилизацию глюкозы фагоцитирующими и нефагоцитирующими лейкоцитами, стабилизирует мембраны лизосом нейтрофилов, препятствует образованию амилоидных фибрилл. Однако достоверных преимуществ по сравнению с преднизолоном не обнаружено [7]. К противопоказаниям относятся гиперчувствительность, заболевания желудочно-кишечного тракта и костного мозга, нейтропения, нарушения функции печени и почек, сердечно-сосудистая патология, гнойные инфекции, алкоголизм, беременность, пожилой возраст. В числе побочных эффектов диспептические явления, миелосупрессию (лейкопения, агранулоцитоз, апластическая анемия, тромбоцитопения - как правило, при длительном лечении), печеночная и почечная недостаточность [5, 6].Colchicine (eg, as part of a colchicum-dispersant preparation, reg. No: P No. 014955 / 01-2003, ATX code: M04AC01 (Colchicin)) - colchicine inhibits the synthesis of type III collagen and the proliferation of fibroblasts, but does not affect the production of initial mediators damage (especially tumor necrosis factor a and interleukin-1), inhibits leuko- and lymphopoiesis, reduces glucose utilization by phagocytic and non-phagocytic leukocytes, stabilizes neutrophil lysosome membranes, and prevents the formation of amyloid fibrils. However, significant advantages compared with prednisone were not found [7]. Contraindications include hypersensitivity, diseases of the gastrointestinal tract and bone marrow, neutropenia, impaired liver and kidney function, cardiovascular pathology, purulent infections, alcoholism, pregnancy, old age. Among the side effects are dyspeptic phenomena, myelosuppression (leukopenia, agranulocytosis, aplastic anemia, thrombocytopenia - as a rule, with long-term treatment), hepatic and renal failure [5, 6].
Таким образом, все вышеуказанные препараты обладают широким кругом противопоказаний, что ограничивает их использование у пациентов с соответствующей сопутствующей патологией, а также нежелательными побочными эффектами, среди которых - подавление иммунной системы. Наряду с этим, данные препараты не обладают достаточной эффективностью. Так, положительные результаты при терапии с использованием глюкокортикостероидов (преднизолон) наблюдаются только у 15-20% больных, а увеличение дозы препарата приводит к проявлению побочных эффектов у 90% пациентов [8], а применение таких препаратов, как азатиоприн и циклофосфамид существенно ограничено высоким риском развития побочных эффектов [9]. В связи с этим результаты использования данных препаратов терапии идиопатического фиброза легких нельзя назвать удовлетворительными - смертность от данного заболевания по-прежнему остается достаточно высокой [10].Thus, all of the above drugs have a wide range of contraindications, which limits their use in patients with appropriate concomitant pathology, as well as undesirable side effects, among which is suppression of the immune system. Along with this, these drugs do not have sufficient effectiveness. Thus, positive results in therapy using glucocorticosteroids (prednisone) are observed only in 15-20% of patients, and an increase in the dose of the drug leads to side effects in 90% of patients [8], and the use of drugs such as azathioprine and cyclophosphamide is significantly limited by high the risk of side effects [9]. In this regard, the results of using these drugs for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis cannot be called satisfactory - mortality from this disease is still quite high [10].
Пирфенидон (входит в состав лекарственного препарата Esbriet, производитель Roche (Германия)) - новый препарат, обладающий антифибротическим действием и предназначенный для лечения идиопатического фиброза легких. Проникая в организм, он оказывает противовоспалительный эффект, блокирует фактор роста фибробластов, тромбоцитов, контролирует производство фиброзассоциированных белков и цитокинов [4]. Препарат также отнесен к группе иммунодепрессантов.Pirfenidone (part of the Esbriet drug, manufactured by Roche (Germany)) is a new drug with antifibrotic effect and intended for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis. Penetrating into the body, it has an anti-inflammatory effect, blocks the growth factor of fibroblasts, platelets, and controls the production of fibrosassociated proteins and cytokines [4]. The drug is also assigned to the group of immunosuppressants.
Пирфенидон представляет собой непептидную синтетическую молекулу с выраженным антифибротическим действием, основанным на снижении экспрессии TGF-β1, TNF-α, PDGF и коллагена I типа, благодаря чему снижается избыточное образование соединительной ткани в различных органах.Pirfenidone is a non-peptide synthetic molecule with a pronounced antifibrotic effect, based on a decrease in the expression of TGF-β1, TNF-α, PDGF and type I collagen, thereby reducing the excessive formation of connective tissue in various organs.
Инкубация с 500 и 1000 мг/мл существенно подавляет экспрессию коллагена I типа в течение 6 ч, стимулированную TGF-β1 в концентрации 5 нг/мл [11]. Клинические исследования также подтверждают способность препарата замедлять развитие фиброза [12]. В группе больных, получавших Пирфенидон, отмечалось повышение общей выживаемости. В ходе клинических испытаний Пирфенидон применялся в высоких (1800 мг) и низких дозах (1200 мг). У больных, которые получали Пирфенидон в высокой дозе, отмечалось существенное увеличение емкости легких по сравнению с пациентами, которые не принимали препарат.Incubation with 500 and 1000 mg / ml significantly suppresses the expression of type I collagen for 6 h, stimulated by TGF-β1 at a concentration of 5 ng / ml [11]. Clinical studies also confirm the ability of the drug to slow the development of fibrosis [12]. In the group of patients receiving Pirfenidone, there was an increase in overall survival. In clinical trials, Pirfenidone was used in high (1800 mg) and low doses (1200 mg). In patients who received high-dose Pirfenidone, there was a significant increase in lung capacity compared with patients who did not take the drug.
К противопоказаниям относятся детский возраст до 18 лет; беременность; период лактации и индивидуальная непереносимость компонентов лекарственного средства. Побочные эффекты включают диспептические расстройства и аллергические реакции, фоточувствительность. Все это позволяет использовать препарат у широкого круга пациентов в независимости от сопутствующей патологии.Contraindications include children under 18 years of age; pregnancy; lactation and individual intolerance to the components of the drug. Side effects include dyspeptic disorders and allergic reactions, photosensitivity. All this allows the use of the drug in a wide range of patients, regardless of the concomitant pathology.
Тем не менее существенным недостатком данного препарата является его высокая цена (от 800 евро), что существенно снижает его доступность для пациентов [3].Nevertheless, a significant disadvantage of this drug is its high price (from 800 euros), which significantly reduces its availability to patients [3].
Таким образом, в результате исследования уровня техники можно сделать вывод о том, что имеющийся ассортимент средств для лечения идиопатического фиброза легких ограничен, а известные для применения лекарственные средства обладают большим количеством осложнений и ограниченной в связи с этим, областью применения.Thus, as a result of a study of the prior art, it can be concluded that the available range of drugs for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis is limited, and known drugs have a large number of complications and, therefore, the scope of application is limited.
Новый технический результат - поиск новых лекарственных средств, обладающих антифибролитическим действием, дающих наименьшее число осложнений, для лечения идиопатического фиброза.A new technical result is the search for new drugs with antifibrolytic action, giving the least number of complications, for the treatment of idiopathic fibrosis.
Для достижения нового технического результата предложено использовать сердечный гликозид уабаин.To achieve a new technical result, it was proposed to use cardiac glycoside ouabain.
Новое свойство известного лекарственного средства было обнаружено в ходе проведения экспериментальных исследований.A new property of the well-known drug was discovered during experimental studies.
Сердечные гликозиды на протяжении длительного времени с успехом используются в терапии сердечной недостаточности. Основными представителями являются уабаин.Cardiac glycosides have long been used successfully in the treatment of heart failure. The main representatives are ouabain.
Уабаин - действующее вещество в составе препарата Строфантин-Г (Strophanthin-G) (рег. №: П №016231/01, Код ATX: С01АС01 (Strophantin G)). Оказывает кардиостимулирующее и антиаритмическое действие за счет угнетения Na+-K+-АТФазы клеточной мембраны миокардиоцитов [13]. Оказывает положительный инотропный эффект, отрицательный дромотропный эффект, отрицательный хронотропный эффект и стимулирует образование гетеротропных импульсов вследствие снижения порога возбудимости. При сердечной недостаточности увеличивает ударный и минутный объем сердца, улучшает опорожнение желудочков, уменьшает размеры сердца и понижает потребность миокарда в кислороде. Препараты, содержащие уабаин, используют при сердечной недостаточности IIb-III стадии (III и IV стадии по классификации NYHA), суправентрикулярной тахикардии, трепетании и мерцании предсердий [5, 6].Uabain - the active substance in the composition of the drug Strofantin-G (Strophanthin-G) (reg. No: P No. 016231/01, ATX code: C01AC01 (Strophantin G)). It has a cardiostimulating and antiarrhythmic effect due to inhibition of Na + -K + -ATPase of the cell membrane of myocardiocytes [13]. It has a positive inotropic effect, a negative dromotropic effect, a negative chronotropic effect and stimulates the formation of heterotropic impulses due to a decrease in the excitability threshold. In heart failure, it increases the stroke and minute volume of the heart, improves the emptying of the ventricles, reduces the size of the heart and lowers the need for oxygen in the myocardium. Preparations containing ouabain are used for heart failure stage IIb-III (stage III and IV according to NYHA classification), supraventricular tachycardia, flutter and atrial fibrillation [5, 6].
Новое свойство известного лекарственного средства уабаина, а именно применение в качестве антифибролитического средства для лечения идиопатического фиброза легких, было обнаружено в ходе проведения экспериментальных исследований.A new property of the well-known drug ouabain, namely, the use as an antifibrolytic agent for the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis, was discovered during experimental studies.
В активации процесса образования патологической фиброзной ткани важную роль играет трансформирующий ростовой фактор -β1 (TGF-β1) [14]. Под действием TGF-β1 в фибробластах происходит увеличение экспрессии белков цитоскелета и сократительных белков (среди них - гладкомышечный α-актин), которые в норме обнаруживаются в гладкомышечных клетках [15]. Дополнительно происходит усиление секреции белков внеклеточного матрикса (коллагена и фибронектина). Такие фибробласты, имеющие промежуточный фенотип между фибробластами и гладкомышечными клетками, называются миофибробласты [16]. Миофибробласты неизменно обнаруживаются в гистологических пробах из легких больных легочным фиброзом, а их дифференцировка является ключевым процессом в патогенезе фиброзных заболеваний [15].An important role in the activation of the formation of pathological fibrous tissue is played by the transforming growth factor -β1 (TGF-β1) [14]. Under the influence of TGF-β1, fibroblasts increase the expression of cytoskeleton proteins and contractile proteins (among them smooth muscle α-actin), which are normally found in smooth muscle cells [15]. Additionally, there is an increase in the secretion of extracellular matrix proteins (collagen and fibronectin). Such fibroblasts having an intermediate phenotype between fibroblasts and smooth muscle cells are called myofibroblasts [16]. Myofibroblasts are invariably found in histological samples from the lungs of patients with pulmonary fibrosis, and their differentiation is a key process in the pathogenesis of fibrotic diseases [15].
На основе экспериментальных исследований защитное действие сердечных гликозидов было обнаружено при исследовании маркеров дифференцировки миофибробластов и экспрессии стрессовых волокон (α- и β-актина) в фибробластах, изолированных из легких пациентов, подвергшихся трансплантации легких. При этом была выявлена возможность лечения фиброзных заболеваний легких с применением сердечных гликозида уабаина.Based on experimental studies, the protective effect of cardiac glycosides was found in the study of markers of differentiation of myofibroblasts and expression of stress fibers (α- and β-actin) in fibroblasts isolated from the lungs of patients undergoing lung transplantation. At the same time, the possibility of treating pulmonary fibrotic diseases with the use of cardiac ouabain glycoside was revealed.
Фибробласты легких для экспериментальных исследований изолировали согласно описанной ранее методике [17].Lung fibroblasts for experimental studies were isolated according to the previously described method [17].
Уабаин. Влияние уабаина на образование стрессовых волокон (α- и β-актин) в фибробластах легких человека (HLF) исследовали методом флуоресцентной микроскопии, как описано в [18]. Для визуализации стрессовых волокон клетки, выращенные на подложке, фиксировали в 4% фармальдегиде и PBS и обрабатывали 0.2% Triton Х-100 в PBS. Клетки инкубировали с фаллоидином, конъюгированным с родамином (Life Technologies, Grand Island, NY) в течение 1 часа при комнатной температуре, отмывали и помещали на покровные стекла с использованием фиксирующей среды Vectashield, содержащей DAPI для окрашивания ядер клеток (Vector Laboratories, Burlingame, СА).Ouabain. The effect of ouabain on the formation of stress fibers (α- and β-actin) in human lung fibroblasts (HLF) was studied by fluorescence microscopy, as described in [18]. To visualize stress fibers, cells grown on a substrate were fixed in 4% farmaldehyde and PBS and treated with 0.2% Triton X-100 in PBS. Cells were incubated with rhodamine-conjugated phalloidin (Life Technologies, Grand Island, NY) for 1 hour at room temperature, washed and placed on coverslips using Vectashield fixation medium containing DAPI for staining of cell nuclei (Vector Laboratories, Burlingame, CA) )
Изменение экспрессии α- и β- актина оценивали методом вестерн-блот анализа. Для этого клетки обрабатывали индуктором образования стрессовых волокон трансформирующим ростовым фактором β1 (TGF-β1) [18]. Изолирование стрессовых волокон и последующий вестерн-блот анализ проводили согласно методикам, описанным в [18, 19].The change in the expression of α- and β-actin was evaluated by Western blot analysis. For this, the cells were treated with a transforming growth factor β1 (TGF-β1) inducer of the formation of stress fibers [18]. Isolation of stress fibers and subsequent Western blot analysis were performed according to the procedures described in [18, 19].
Как показано на Фиг. 1, уабаин вдвое уменьшал общее содержание актина и нарушал структуру стрессовых волокон.As shown in FIG. 1, ouabain halved the total actin content and disturbed the structure of stress fibers.
Чтобы определить влияние уабаина на дифференцировку миофибробластов, последние обрабатывали трансформирующим ростовым фактором β1 (TGF-β1) - индуктором процессов дифференцировки. Влияние уабаина на дифференцировку миофибробластов оценивали по изменению экспрессии маркеров дифференцировки миофибробластов: гладкомышечного α-актина, фибронектина и коллагена-1 согласно методике, описанной в [18]. Для этого клетки инкубировали 48 ч в присутствии 1 нг/мл TGF-b1, 30 и 100 нМ уабаина, после чего клетки лизировали и определяли экспрессию белков мотодом вестерн-блот анализа с использованием первичных антител против коллагена-1, фибронектина, гладкомышечного α-актина. Как показано на Фиг. 2А, обработка фибробластов легких человека TGF-β1 вызывала выраженное увеличение экспрессии маркеров дифференцировки миофибробластов (специфического гладкомышечного α-актина, фибронектина и коллагена-1). Уабаин (30 и 100 нМ) ингибировал экспрессию маркеров миофибробластов в ответ на действие TGF-β1.To determine the effect of ouabain on the differentiation of myofibroblasts, the latter were treated with transforming growth factor β1 (TGF-β1), an inducer of differentiation processes. The effect of ouabain on the differentiation of myofibroblasts was assessed by the change in the expression of differentiation markers of myofibroblasts: smooth muscle α-actin, fibronectin and collagen-1 according to the method described in [18]. For this, the cells were incubated for 48 h in the presence of 1 ng / ml TGF-b1, 30 and 100 nM ouabain, after which the cells were lysed and protein expression was determined by Western blot analysis using primary antibodies against collagen-1, fibronectin, smooth muscle α-actin . As shown in FIG. 2A, treatment of human lung fibroblasts with TGF-β1 caused a marked increase in the expression of differentiation markers of myofibroblasts (specific smooth muscle α-actin, fibronectin and collagen-1). Uabain (30 and 100 nM) inhibited the expression of myofibroblast markers in response to the action of TGF-β1.
Полученные данные указывают на то, что уабаин снижает TGF-P-индуцированную дифференцировку миофибробластов посредством разрушения актиновых стрессовых волокон.The data obtained indicate that ouabain reduces TGF-P-induced differentiation of myofibroblasts by breaking down actin stress fibers.
Основной мишенью действия сердечного гликозида уабаина, является Na+-K+-АТФаза. Ингибирование Na+-K+-АТФазы приводит к увеличению соотношения внутриклеточных концентраций ионов натрия и калия ([Na+]i/[K+]i), которое может стимулировать экспрессию циклооксигеназы-2 (СОХ-2) - фермента, ограничивающего скорость синтеза простагландинов [20, 21]. Учитывая антифибротическое действие простагландинов через активацию протеинкиназы А (PKA) [22], изучили, оказывают ли сердечные гликозиды стимулирующее действие на экспрессию СОХ-2 в фибробластах легких человека (HLF) и как они влияют на дифференцировку миофибробластов.The main target of the action of cardiac glycoside of ouabain is Na + -K + -ATPase. Inhibition of Na + -K + -ATPase leads to an increase in the ratio of intracellular concentrations of sodium and potassium ions ([Na + ] i / [K + ] i), which can stimulate the expression of cyclooxygenase-2 (COX-2), an enzyme that limits the synthesis rate prostaglandins [20, 21]. Considering the antifibrotic effect of prostaglandins through the activation of protein kinase A (PKA) [22], it was studied whether cardiac glycosides have a stimulating effect on the expression of COX-2 in human lung fibroblasts (HLF) and how they affect the differentiation of myofibroblasts.
Используя в качестве ингибитора Na+, K+-АТФазы уабаин, исследовали действие уабаина на [Na+]i/[K+]i, содержание СОХ-2 и экспрессию маркеров миофибробластов.Using ouabain as Na + , K + -ATPase inhibitor, we studied the effect of ouabain on [Na + ] i / [K + ] i, the content of COX-2 and the expression of myofibroblast markers.
Концентрации ионов K+ и Na+оценивали по распределению вне- и внутри клеток 86Rb и 22Na соответственно согласно методике, описанной в [23]. Было выявлено, что в клетках, обработанных TGF-β, уабаин (10 нМ) приводил к 3-кратному увеличению [Na+]i и 2-кратному снижению [K+]i (Фиг. 3А).The concentrations of K + and Na + ions were estimated by the distribution of 86 Rb and 22 Na outside and inside the cells, respectively, according to the procedure described in [23]. It was found that in cells treated with TGF-β, ouabain (10 nM) led to a 3-fold increase in [Na + ] i and a 2-fold decrease in [K + ] i (Fig. 3A).
Исследование влияния уабаина на экспрессию СОХ-2 и маркеров дифференцировки фибробластов проводили методом вестерн-блот анализа, как описано выше. Уабаин (10, 30 и 100 нМ) существенно ингибировал экспрессию гладкомышечного -α-актина, коллагена-1 и фибронектина, при этом стимулирующее влияние на экспрессию СОХ-2 наблюдалось при действии уабаина в концентрациях свыше 10 нМ (Фиг. 3Б).A study of the effect of ouabain on the expression of COX-2 and fibroblast differentiation markers was carried out by Western blot analysis, as described above. Uabain (10, 30, and 100 nM) significantly inhibited the expression of smooth muscle α-actin, collagen-1, and fibronectin, while a stimulating effect on the expression of COX-2 was observed with ouabain at concentrations above 10 nM (Fig. 3B).
Таким образом, действие сердечного гликозида уабаина, связанное с подавлением TGF-β1-индуцированной дифференцировки фибробластов, обусловлено частичным ингибированием Na+-K+-АТФазы и увеличением соотношения внутриклеточных концентрации ионов натрия и калия ([Na+]i/[K+]i).Thus, the action of cardiac ouabain glycoside associated with the suppression of TGF-β1-induced differentiation of fibroblasts is due to partial inhibition of Na + -K + -ATPase and an increase in the ratio of intracellular concentrations of sodium and potassium ions ([Na + ] i / [K + ] i )
Следует особо отметить, что при исследовании влияния уабаина на экспрессию маркеров дифференцировки миофибробластов и циклоокисгеназы СОХ-2 в фибробластах, изолированных из легких трех больных идиопатическим фиброзом методом вестерн-блот анализа, описанным выше, были получены схожие результаты: наблюдалось снижение экспрессии маркеров дифференцировки миофиоброластов и увеличение экспрессии СОХ-2 в фибробластах, изолированных у 3 больных идиопатическим фиброзом легких (IPF-1,2,3) (Фиг. 4). Полученные данные однозначно указывают на перспективность применения этого соединения для лечения данной формы легочной патологии.It should be especially noted that when studying the effect of ouabain on the expression of differentiation markers of myofibroblasts and COX-2 cyclooxygenase in fibroblasts isolated from the lungs of three patients with idiopathic fibrosis using the Western blot analysis described above, similar results were obtained: a decrease in the expression of differentiation markers of myofiobrolast and increased expression of COX-2 in fibroblasts isolated in 3 patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF-1,2,3) (Fig. 4). The data obtained clearly indicate the promise of using this compound for the treatment of this form of pulmonary pathology.
Предлагаемый препарат сердечный гликозид уабаин на протяжении длительного периода времени с успехом используются в медицинской практике, как кардиотонический и антиаритмический препарат, в связи с чем, для внедрения сердечных гликозидов в клинику не требуется дорогостоящих токсикологических исследований. Как показали наши исследования, сердечный гликозид уабаин полностью подавляет дифференцировку фибробластов, индуцированную TGF-β1 (Фиг. 1, 2). Такое действие обусловлено частичным ингибированием Na+, K+-АТФ-азы и увеличением соотношения внутриклеточных концентраций ионов натрия и калия. The proposed drug, cardiac glycoside ouabain for a long period of time, has been successfully used in medical practice as a cardiotonic and antiarrhythmic drug, and therefore, expensive toxicological studies are not required to introduce cardiac glycosides into the clinic. As our studies have shown, cardiac glycoside ouabain completely suppresses the differentiation of fibroblasts induced by TGF-β1 (Fig. 1, 2). This effect is due to a partial inhibition of Na + , K + -ATPase and an increase in the ratio of intracellular concentrations of sodium and potassium ions.
Приведенные выше экспериментальные данные, демонстрирующие антифибролитическое действие сердечного гликозида, получены для уабаина.The above experimental data demonstrating the antifibrolytic effect of cardiac glycoside were obtained for ouabain.
Известно, что к побочным эффектам данного препарата относятся диспептические расстройства, изменения со стороны центральной нервной системы (головная боль, депрессия, галлюцинации) [5]. Однако сердечные гликозид уабаин не оказывают иммуносупрессорного действия.Side effects of this drug are known to include dyspeptic disorders, changes in the central nervous system (headache, depression, hallucinations) [5]. However, cardiac glycoside ouabain does not have an immunosuppressive effect.
Еще одним важным преимуществом сердечного гликозида уабаина, помимо эффективного подавления фибротических процессов, является низкая по сравнению с пирфенидоном цена препаратов, что повышает его доступность для более широкого круга населения.In addition to the effective suppression of fibrotic processes, another important advantage of ouabain cardiac glycoside is the low cost of drugs compared to pirfenidone, which increases its availability for a wider population.
Источники информацииInformation sources
1) Клинические рекомендации. Пульмонология // Под редакцией А.Г. Чучалина. - Москва: ГЭОТАР. - 2007. - 225 с.1) Clinical recommendations. Pulmonology // Edited by A.G. Chuchalina. - Moscow: GEOTAR. - 2007 .-- 225 s.
2) Dmitrieva R.I. and Doris PA. Cardiotonic steroids: potential endogenous sodium pump ligands with diverse function / R.I. Dmitrieva, P.A. Doris // Experimental biology and medicine. - 2002. - 227. - P. 561-569.2) Dmitrieva R.I. and Doris PA. Cardiotonic steroids: potential endogenous sodium pump ligands with diverse function / R.I. Dmitrieva, P.A. Doris // Experimental biology and medicine. - 2002. - 227. - P. 561-569.
3) Esbriet: EPAR - European Medicines Agency - Europa [Электронный ресурс] URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002154/WC500103049.pdf3) Esbriet: EPAR - European Medicines Agency - Europa [Electronic resource] URL: http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002154/WC500103049.pdf
4) Pirfenidone and anti-fibrotic therapy in selected patients: патент WO 2012162592 A1. № PCT/US 2012/039538; заявл. 25.05.2012; опубл. 29.11.2012.4) Pirfenidone and anti-fibrotic therapy in selected patients: patent WO 2012162592 A1. No. PCT / US 2012/039538; declared 05/25/2012; publ. 11/29/2012.
5) Энциклопедия лекарств [Электронный ресурс] URL: http://www.rlsnet.ru/.5) Encyclopedia of drugs [Electronic resource] URL: http://www.rlsnet.ru/.
6) Vidal.ru - справочник лекарственных препаратов [Электронный ресурс] URL: http://www.vidal.ru/drugs/6) Vidal.ru - a directory of medicines [Electronic resource] URL: http://www.vidal.ru/drugs/
7) Douglas W.W. Colchicine versus prednisone in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: a randomized prospective study / W.W. Douglas, J.H. Ryu, S.J. Swensen, K.P. Offord, D.R. Schroeder, G.M. Caron, R.A. DeRemee // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1998. - V. 158. - P. 220-225.7) Douglas W.W. Colchicine versus prednisone in the treatment of idiopathic pulmonary fibrosis: a randomized prospective study / W.W. Douglas, J.H. Ryu, S.J. Swensen, K.P. Offord, D.R. Schroeder, G.M. Caron, R.A. DeRemee // Am. J. Respir. Crit. Care Med. - 1998. - V. 158. - P. 220-225.
8) Daniels C.E. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis / C.E. Daniels, J.H. Ryu // Semin Respir Crit Care Med. - 2006. - V. 27. - P. 668-676.8) Daniels C.E. Treatment of idiopathic pulmonary fibrosis / C.E. Daniels, J.H. Ryu // Semin Respir Crit Care Med. - 2006. - V. 27. - P. 668-676.
9) Авдеев C.H. Идиопатические интерстициальные пневмонии: особенности клинической картины и лечения / С.Н. Авдеев // Фарматека. - 2009. - №19. - С.12-19.9) Avdeev C.H. Idiopathic interstitial pneumonia: features of the clinical picture and treatment / S.N. Avdeev // Farmateka. - 2009. - No. 19. - S.12-19.
10) Spagnolo P. Idiopathic pulmonary fibrosis: Recent advances on pharmacological therapy / P. Spagnolo, T.M. Maher, L. Richeldi // Pharmacol Ther. - 2015. - 152. - P. 18-27.10) Spagnolo P. Idiopathic pulmonary fibrosis: Recent advances on pharmacological therapy / P. Spagnolo, T.M. Maher, L. Richeldi // Pharmacol Ther. - 2015. - 152. - P. 18-27.
11) Hisatomi K. Pirfenidone inhibits TGF-β1-induced over-expression of collagen type I and heat shock protein 47 in A549 cells / K. Hisatomi, H. Mukae, N. Sakamoto, Y. Ishimatsu, T. Kakugawa, S. Hara, H. Fujita, S. Nakamichi, H. Oku, Y. Urata, H. Kubota, K. Nagata, S. Kohno // BMC Pulmonary Medicine. - 2012. - 12. - P. 24.11) Hisatomi K. Pirfenidone inhibits TGF-β1-induced over-expression of collagen type I and heat shock protein 47 in A549 cells / K. Hisatomi, H. Mukae, N. Sakamoto, Y. Ishimatsu, T. Kakugawa, S. Hara, H. Fujita, S. Nakamichi, H. Oku, Y. Urata, H. Kubota, K. Nagata, S. Kohno // BMC Pulmonary Medicine. - 2012. - 12. - P. 24.
12) Raghu G. Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis with a New Antifibrotic Agent, Pirfenidone Results of a Prospective, Open-label Phase II Study / G. Raghu, W.C. Johnson, D. Lockhart, Y. Mageto // AM J RESPIR CRIT CARE MED. - 1999. - 159. - P. 1061-1069.12) Raghu G. Treatment of Idiopathic Pulmonary Fibrosis with a New Antifibrotic Agent, Pirfenidone Results of a Prospective, Open-label Phase II Study / G. Raghu, W.C. Johnson, D. Lockhart, Y. Mageto // AM J RESPIR CRIT CARE MED. - 1999. - 159. - P. 1061-1069.
13) Skou J.C. Further investigation on a Mg2++-Na+-activated adenosinetriphosphatase possibly related to the active transport of Na+ and K+across the nerve cell membrane / J.C. Skou // BiochimB iophys Acta. - 1960. - 42. - P. 6-23.13) Skou J.C. Further investigation on a Mg2 ++ - Na + -activated adenosinetriphosphatase possibly related to the active transport of Na + and K + across the nerve cell membrane / J.C. Skou // Biochim B iophys Acta. - 1960 .-- 42. - P. 6-23.
14) Sime P.J. Adenovector-mediated gene transfer of active transforming growth factor-betal induces prolonged severe fibrosis in rat lung / P.J. Sime, Z. Xing, F.L. Graham, K.G. Csaky, J. Gauldie // The Journal of clinical investigation. - 1997. - 100. - P. 768-776.14) Sime P.J. Adenovector-mediated gene transfer of active transforming growth factor-betal induces prolonged severe fibrosis in rat lung / P.J. Sime, Z. Xing, F.L. Graham, K.G. Csaky, J. Gauldie // The Journal of clinical investigation. - 1997. - 100. - P. 768-776.
15) Leask A. TGF-beta signaling and the fibrotic response / A. Leask, D.J. Abraham // Faseb J. - 2004. - 18. - P. 816-827.15) Leask A. TGF-beta signaling and the fibrotic response / A. Leask, D.J. Abraham // Faseb J. - 2004 .-- 18. - P. 816-827.
16) Hinz B. The Myofibroblast. One Function, Multiple Origins / B. Hinz, S.H. Phan, V.J. Thannickal, A. Galli, M.L. Bochaton-Piallat, G. Gabbiani // Am J Pathol. - 2007. - 170(6). P. 1807-16.16) Hinz B. The Myofibroblast. One Function, Multiple Origins / B. Hinz, S.H. Phan, V.J. Thannickal, A. Galli, M.L. Bochaton-Piallat, G. Gabbiani // Am J Pathol. - 2007 .-- 170 (6). P. 1807-16.
17) Sandbo N. Critical role of serum response factor in pulmonary myofibroblast differentiation induced by TGF-beta / N. Sandbo, S. Kregel, S. Taurin, S. Bhorade, N.O. Dulin // American journal of respiratory cell and molecular biology. - 2009. - 41. - P. 332-338.17) Sandbo N. Critical role of serum response factor in pulmonary myofibroblast differentiation induced by TGF-beta / N. Sandbo, S. Kregel, S. Taurin, S. Bhorade, N.O. Dulin // American journal of respiratory cell and molecular biology. - 2009. - 41. - P. 332-338.
18) Sandbo N. Delayed stress fiber formation mediates pulmonary myofibroblast differentiation in response to TGF-beta / N. Sandbo, A. Lau, J. Kach, C. Ngam, D. Yau, N.O. Dulin // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2011. - 301. - P. L656-666.18) Sandbo N. Delayed stress fiber formation mediates pulmonary myofibroblast differentiation in response to TGF-beta / N. Sandbo, A. Lau, J. Kach, C. Ngam, D. Yau, N.O. Dulin // Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol. - 2011. - 301. - P. L656-666.
19) Katoh К. Isolation and in vitro contraction of stress fibers / K. Katoh, Y. Kano, K. Fujiwara // Methods Enzymol. 2000. - 325. P. 369-380.19) Katoh K. Isolation and in vitro contraction of stress fibers / K. Katoh, Y. Kano, K. Fujiwara // Methods Enzymol. 2000. - 325.P. 369-380.
20) Wilborn J. Cultured lung fibroblasts isolated from patients with idiopathic pulmonary fibrosis have a diminished capacity to synthesize prostaglandin E2 and to express cyclooxygenase-2 / J. Wilborn, L.J. Crofford, M.D. Burdick, S.L. Kunkel, R.M. Strieter, M. Peters-Golden // The Journal of clinical investigation. 1995. - 95. P. 1861-1868.20) Wilborn J. Cultured lung fibroblasts isolated from patients with idiopathic pulmonary fibrosis have a diminished capacity to synthesize prostaglandin E2 and to express cyclooxygenase-2 / J. Wilborn, L.J. Crofford, M.D. Burdick, S.L. Kunkel, R.M. Strieter, M. Peters-Golden // The Journal of clinical investigation. 1995.- 95. P. 1861-1868.
21) Xaubet A. Cyclooxygenase-2 is up-regulated in lung parenchyma of chronic obstructive pulmonary disease and down-regulated in idiopathic pulmonary fibrosis / A. Xaubet, J. Roca-Ferrer, L. Pujols, J. Ramirez, J. Mullol, A. Marin-Arguedas, A. Torrego, J.M. Gimferrer, C. Picado // Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. - 2004. - 21. - P. 35-42.21) Xaubet A. Cyclooxygenase-2 is up-regulated in lung parenchyma of chronic obstructive pulmonary disease and down-regulated in idiopathic pulmonary fibrosis / A. Xaubet, J. Roca-Ferrer, L. Pujols, J. Ramirez, J. Mullol , A. Marin-Arguedas, A. Torrego, JM Gimferrer, C. Picado // Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. - 2004. - 21. - P. 35-42.
22) Huang S.K. Prostaglandin E2 Inhibits Specific Lung Fibroblast Functions Via Selective Actions of PKA and Epac-1 / S.K. Huang, S.H. Wettlaufer, J. Chung, M. Peters-Golden // American journal of respiratory cell and molecular biology. - 2008. - 39(4). - P. 482-489.22) Huang S.K. Prostaglandin E2 Inhibits Specific Lung Fibroblast Functions Via Selective Actions of PKA and Epac-1 / S.K. Huang, S.H. Wettlaufer, J. Chung, M. Peters-Golden // American journal of respiratory cell and molecular biology. - 2008 .-- 39 (4). - P. 482-489.
23) Akimova O.A. Cardiotonic steroids differentially affect intracellular Na+ and [Na+]i/[K+]i-independent signaling in C7-MDCK cells / O.A. Akimova, A.Y. Bagrov, O.D. Lopina, A.V. Kamernitsky, J. Tremblay, P. Hamet, S.N. Orlov // The Journal of biological chemistry. - 2005. - 280. P. 832-839.23) Akimova O.A. Cardiotonic steroids differentially affect intracellular Na + and [Na +] i / [K +] i-independent signaling in C7-MDCK cells / O.A. Akimova, A.Y. Bagrov, O.D. Lopina, A.V. Kamernitsky, J. Tremblay, P. Hamet, S.N. Orlov // The Journal of biological chemistry. - 2005 .-- 280.P. 832-839.
Приложениеapplication
Фиг. 1. Уабаин подавляет образование фибриллярного актина в ответ на стимуляцию клеток TGF-β. Синим прокрашены ядра, красный показан фибриллярный актин.FIG. 1. Uabain inhibits the formation of fibrillar actin in response to stimulation of TGF-β cells. The nuclei are stained with blue, fibrillar actin is shown in red.
Фиг. 2. (А) Эффект уабаина и TGF-b1 на экспрессию коллагена-1, фибронектина, гладкомышечного а-актина в фибробластах легких человека. Клетки инкубировали 48 ч в присутствии 1 нг/мл TGF-b1, 30 и 100 нМ уабаина, после чего был приготовлен клеточный лизат и проанализирован методом иммуноблотинга с использованием первичных антител против коллагена-1, фибронектина, гладкомышечного а-актина.FIG. 2. (A) The effect of ouabain and TGF-b1 on the expression of collagen-1, fibronectin, smooth muscle a-actin in human lung fibroblasts. Cells were incubated for 48 h in the presence of 1 ng / ml TGF-b1, 30 and 100 nM ouabain, after which a cell lysate was prepared and analyzed by immunoblotting using primary antibodies against collagen-1, fibronectin, smooth muscle a-actin.
Фиг. 3. Дозо-зависимое действие уабаина на внутриклеточное содержание Na+ и K+ экспрессию СОХ-2, и экспрессию маркеров дифференцировки миофибробластов. A, HLF обрабатывали уабаином в течение 48 часов и оценивали его влияние на внутриклеточные концентрации Na+и K+. Данные представлены как среднее ± ошибка среднего в экспериментах, полученных в трех пробах. Б, Клетки HLF обрабатывали TGF-β (1 нг/мл) в присутствии возрастающих доз уабаина в течение 48 часов. Экстракты клеток исследовали методом Вестерн-блоттинга для определения экспрессии СОХ-2 и маркеров дифференцировки миофибробластов.FIG. 3. The dose-dependent effect of ouabain on the intracellular content of Na + and K + expression of COX-2, and the expression of markers of differentiation of myofibroblasts. A, HLF was treated with ouabain for 48 hours and its effect on intracellular concentrations of Na + and K + was evaluated. Data are presented as mean ± error of the mean in experiments obtained in three samples. B, HLF cells were treated with TGF-β (1 ng / ml) in the presence of increasing doses of ouabain for 48 hours. Cell extracts were examined by Western blotting to determine the expression of COX-2 and differentiation markers of myofibroblasts.
Фиг. 4. Действие уабаина и TGF-b на содержание TGFBR2, СОХ-2 и маркеров дифференцировки миофиобробластов в фибробластах, изолированных у 3 больных идиопатическим фиброзом легких (IPF-1,2,3).FIG. 4. The effect of ouabain and TGF-b on the content of TGFBR2, COX-2 and markers of differentiation of myofiobroblasts in fibroblasts isolated in 3 patients with idiopathic pulmonary fibrosis (IPF-1,2,3).
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016105143A RU2621163C1 (en) | 2016-02-16 | 2016-02-16 | Antifibrolytic means |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016105143A RU2621163C1 (en) | 2016-02-16 | 2016-02-16 | Antifibrolytic means |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2621163C1 true RU2621163C1 (en) | 2017-05-31 |
Family
ID=59032142
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016105143A RU2621163C1 (en) | 2016-02-16 | 2016-02-16 | Antifibrolytic means |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2621163C1 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2769446C1 (en) * | 2018-09-25 | 2022-03-31 | Шэньчжэнь Чипскрин Байосайенсиз Ко., Лтд. | Use of chiglitazar and related compounds |
| RU2802996C1 (en) * | 2022-12-20 | 2023-09-05 | Наталия Юрьевна Родионова | Method of treatment of myocardial fibrosis in patients with ischemic heart disease |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA017856B1 (en) * | 2008-06-17 | 2013-03-29 | Элиас Боурас | Compositions for the treatment of hair loss |
| RU2494470C1 (en) * | 2012-04-04 | 2013-09-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Саентифик Фьючер Менеджмент" (ООО "Саентифик Фьючер Менеджмент") | Method of treating pulmonary fibrosis |
| EA019084B1 (en) * | 2007-06-06 | 2014-01-30 | Торрент Фармасьютикалс Лтд. | Novel thyroid compounds for treating diseases associated with metabolism |
-
2016
- 2016-02-16 RU RU2016105143A patent/RU2621163C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA019084B1 (en) * | 2007-06-06 | 2014-01-30 | Торрент Фармасьютикалс Лтд. | Novel thyroid compounds for treating diseases associated with metabolism |
| EA017856B1 (en) * | 2008-06-17 | 2013-03-29 | Элиас Боурас | Compositions for the treatment of hair loss |
| RU2494470C1 (en) * | 2012-04-04 | 2013-09-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Саентифик Фьючер Менеджмент" (ООО "Саентифик Фьючер Менеджмент") | Method of treating pulmonary fibrosis |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| Клинические рекомендации. Пульмонология // Под редакцией А.Г. Чучалина. - Москва: ГЭОТАР. - 2007. - 225 с. Jin-Qiang Chen et al. Sodium/potasium ATPase (Na+, K+-ATPase) and ouabain/related cardiac glycosides: A new paradigm for development of anti-breast cancer drugs? Breast Cancer Research and Treatment 96(1):1-15, April 2006. Тверской А.М. и др. Влияние уабаина на пролиферацию эндотелиальных клеток человека коррелирует с изменением активности Na{ +} ,K{ +} -АТРазы и соотношением внутриклеточных концентраций Na{ +} и K{ +} / Биохимия. - 2016. - Т. 81, N 8. - С. 1112-1121. * |
| Краткий курс молекулярной фармакологии под ред. П.В.Сергеева, М., 1975, с.10. * |
| Краткий курс молекулярной фармакологии под ред. П.В.Сергеева, М., 1975, с.10. Л.Е.Холодов и др. "Клиническая фармакокинетика", М., "Медицина", 1985, с. 83-98, 134-138, 160, 378-380. * |
| Л.Е.Холодов и др. "Клиническая фармакокинетика", М., "Медицина", 1985, с. 83-98, 134-138, 160, 378-380. * |
| С. М. Антонов и др. Нейропротекторное действие уабаина и экспрессия пептида Bcl-2 при гиперактивации NMDA-рецепторов в нейронах коры головного мозга крыс in vitro / Доклады Академии наук. - июнь 2009. - Т. 426, N 4. Л. В. Карпова и др. Участие Na{ +} -насоса в механизмах внутриклеточной сигнализации / Биофизика. - 2010. - Т. 55, N 6. - С. 1022-1029. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2769446C1 (en) * | 2018-09-25 | 2022-03-31 | Шэньчжэнь Чипскрин Байосайенсиз Ко., Лтд. | Use of chiglitazar and related compounds |
| RU2802996C1 (en) * | 2022-12-20 | 2023-09-05 | Наталия Юрьевна Родионова | Method of treatment of myocardial fibrosis in patients with ischemic heart disease |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Xu et al. | Rosuvastatin treatment activates JAK-STAT pathway and increases efficacy of allogeneic mesenchymal stem cell transplantation in infarcted hearts | |
| JP2016540014A (en) | Pharmaceutical composition for treating cerebrovascular disease comprising exosome derived from stem cell as active ingredient | |
| JP2001504443A (en) | Use of artichoke (Cynara) extract | |
| CN110312515B (en) | Novel anti-angiogenic extracellular vesicles | |
| CN115869304A (en) | Application of ROCK inhibitor in preparation of medicine for preventing and/or treating radiation pneumonitis | |
| JP2023509687A (en) | Composition for prevention or treatment of ocular diseases containing exosomes derived from amniotic epithelial cells as an active ingredient | |
| CN110339232A (en) | A kind of Chinese medicine composition prevented and/or treat ischemical reperfusion injury | |
| TWI711456B (en) | Extract from inflamed tissue inoculated with vaccinia virus and its use and method for determining or evaluating the same | |
| JP2017530977A (en) | Cardiomyocyte-derived cells (CDC) as therapeutic agents for pulmonary hypertension | |
| RU2621163C1 (en) | Antifibrolytic means | |
| CN114028407A (en) | Application of withaferin A in preparation of antitumor drugs | |
| CN111996247A (en) | Glycolysis inhibitor and application thereof in repairing endothelial cell injury | |
| JP2001502305A (en) | Mistletoe (Viscum) extract | |
| US20250057885A1 (en) | Platelet-derived extracellular vessicles for treatment of cardiogenic shock and sepsis | |
| EP3323411B1 (en) | Composition for inhibiting angiogenesis containing nanoparticle-vitreous body-based protein complex as active ingredient, and use thereof | |
| RU2621299C1 (en) | Antifibrolytic means | |
| TW201800102A (en) | Momordica charantia extract for increasing expressions of CLOCK gene, ARNTL gene, and/or PER2 gene and uses of the same | |
| CN108125974A (en) | Application of the tilianin and combinations thereof in anti-angiogenic medicaments are prepared | |
| CN119424402A (en) | Application of L-kynurenine in the treatment of immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis | |
| KR102536805B1 (en) | Composition for promoting proliferation of human mesenchymal stem cell and promoting skin and bone regeneration, comprising human trophoblast cell derivatives as an active ingredient | |
| JP7618191B2 (en) | Preventive or therapeutic agent for organ fibrosis | |
| EP3139944B1 (en) | Dsg2-derived short peptide for use in treating ocular angiogenic diseases | |
| US20150238438A1 (en) | Composition comprising scirpusin a and scirpusin b and anti-obesity potential thereof | |
| Guo et al. | Investigation on the mechanism of Qiangxinhuoli prescription in the treatment of chronic heart failure based on p38-MAPK signaling pathway | |
| Deng et al. | Complement Cross Talks With HK-ATPase to Upregulate Runx2 in Human Aortic Valve Interstitial Cells |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180217 |