RU2621151C2 - Композиция костного наполнителя - Google Patents
Композиция костного наполнителя Download PDFInfo
- Publication number
- RU2621151C2 RU2621151C2 RU2014133859A RU2014133859A RU2621151C2 RU 2621151 C2 RU2621151 C2 RU 2621151C2 RU 2014133859 A RU2014133859 A RU 2014133859A RU 2014133859 A RU2014133859 A RU 2014133859A RU 2621151 C2 RU2621151 C2 RU 2621151C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- particles
- composition
- bisphosphonate
- polymer
- polymeric material
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 80
- 239000000945 filler Substances 0.000 title claims abstract description 45
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 title claims abstract description 44
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 149
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 claims abstract description 82
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 claims abstract description 80
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 72
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims abstract description 51
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 claims abstract description 41
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 41
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 40
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 claims abstract description 40
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 76
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 claims description 43
- JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N lactide Chemical compound CC1OC(=O)C(C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 29
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 claims description 28
- 239000000835 fiber Substances 0.000 claims description 13
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims description 9
- RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane-2,5-dione Chemical compound O=C1COC(=O)CO1 RKDVKSZUMVYZHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 4
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 3
- 238000002513 implantation Methods 0.000 abstract description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M alendronate sodium trihydrate Chemical compound O.O.O.[Na+].NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)([O-])=O DCSBSVSZJRSITC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 13
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940062527 alendronate Drugs 0.000 description 12
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 12
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 12
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 11
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 description 7
- 229920001244 Poly(D,L-lactide) Polymers 0.000 description 6
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J sodium diphosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O FQENQNTWSFEDLI-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 5
- 229940048086 sodium pyrophosphate Drugs 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 235000019818 tetrasodium diphosphate Nutrition 0.000 description 5
- 239000001577 tetrasodium phosphonato phosphate Substances 0.000 description 5
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K dicalcium;phosphate;dihydrate Chemical group O.O.[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O RBLGLDWTCZMLRW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 4511-42-6 Chemical compound C[C@@H]1OC(=O)[C@H](C)OC1=O JJTUDXZGHPGLLC-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 3
- OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 5-valerolactone Chemical compound O=C1CCCCO1 OZJPLYNZGCXSJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 3
- -1 bisphosphonate compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000012482 calibration solution Substances 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 238000001212 derivatisation Methods 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229920001432 poly(L-lactide) Polymers 0.000 description 3
- 229920001606 poly(lactic acid-co-glycolic acid) Polymers 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N (3'as,4r,7'as)-2,2,2',2'-tetramethylspiro[1,3-dioxolane-4,6'-4,7a-dihydro-3ah-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyran]-7'-one Chemical compound C([C@@H]1OC(O[C@@H]1C1=O)(C)C)O[C@]21COC(C)(C)O2 IVWWFWFVSWOTLP-YVZVNANGSA-N 0.000 description 2
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 2
- 241000463291 Elga Species 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010031264 Osteonecrosis Diseases 0.000 description 2
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 2
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 2
- 229920001610 polycaprolactone Polymers 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 2
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 2
- 238000002798 spectrophotometry method Methods 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N Acrylonitrile Chemical compound C=CC#N NLHHRLWOUZZQLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004135 Bone phosphate Substances 0.000 description 1
- IRPVMLXNMFLKCS-UHFFFAOYSA-N CN(C)CCC(O)(OP(O)=O)OP(O)=O Chemical compound CN(C)CCC(O)(OP(O)=O)OP(O)=O IRPVMLXNMFLKCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTNFYYLKCWGZOU-UHFFFAOYSA-N CN(CCC(O)(OP(O)=O)OP(O)=O)C1=CC=CC=C1 Chemical compound CN(CCC(O)(OP(O)=O)OP(O)=O)C1=CC=CC=C1 CTNFYYLKCWGZOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910014497 Ca10(PO4)6(OH)2 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102100022258 Disks large homolog 5 Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100063489 Homo sapiens DLG5 gene Proteins 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJQUCQCHCVTJJX-UHFFFAOYSA-N NCCCC(O)(OP(O)=O)OP(O)=O Chemical compound NCCCC(O)(OP(O)=O)OP(O)=O LJQUCQCHCVTJJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPALMTSCLFDMBR-UHFFFAOYSA-N NCCCCCC(O)(OP(O)=O)OP(O)=O Chemical compound NCCCCCC(O)(OP(O)=O)OP(O)=O DPALMTSCLFDMBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ALZBUNKFMZIVDG-UHFFFAOYSA-N OC(CC1=CC=CN=C1)(OP(O)=O)OP(O)=O Chemical compound OC(CC1=CC=CN=C1)(OP(O)=O)OP(O)=O ALZBUNKFMZIVDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NXPBKLSBDGFPAW-UHFFFAOYSA-N OC(CC1=CN=C2N1C=CC=C2)(OP(O)=O)OP(O)=O Chemical compound OC(CC1=CN=C2N1C=CC=C2)(OP(O)=O)OP(O)=O NXPBKLSBDGFPAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPVVOJYIXZTTSP-UHFFFAOYSA-N OC(CCN1CCCC1)(OP(O)=O)OP(O)=O Chemical compound OC(CCN1CCCC1)(OP(O)=O)OP(O)=O UPVVOJYIXZTTSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKKISNKHIWLXJR-UHFFFAOYSA-N OC(CN1C=NC=C1)(OP(O)=O)OP(O)=O Chemical compound OC(CN1C=NC=C1)(OP(O)=O)OP(O)=O BKKISNKHIWLXJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCDFLUMSXOELGE-UHFFFAOYSA-N OP(OC(OP(O)=O)(Cl)Cl)=O Chemical compound OP(OC(OP(O)=O)(Cl)Cl)=O KCDFLUMSXOELGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNKLGNLAIBORDD-UHFFFAOYSA-N P(O)(OC(C)(O)OP(O)=O)=O Chemical compound P(O)(OC(C)(O)OP(O)=O)=O XNKLGNLAIBORDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPYFOKNUDJNHQB-UHFFFAOYSA-N P(O)(OC(NC1CCCCCC1)OP(O)=O)=O Chemical compound P(O)(OC(NC1CCCCCC1)OP(O)=O)=O LPYFOKNUDJNHQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N Tiludronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(P(O)(O)=O)SC1=CC=C(Cl)C=C1 DKJJVAGXPKPDRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N [3-(dimethylamino)-1-hydroxy-1-phosphonopropyl]phosphonic acid Chemical compound CN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O UGEPSJNLORCRBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003160 anti-catabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019347 bone phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000316 bone substitute Substances 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N chelidonic acid Natural products OC(=O)C1=CC(=O)C=C(C(O)=O)O1 PBAYDYUZOSNJGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000012483 derivatization solution Substances 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 229960004585 etidronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 229920001519 homopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000010128 melt processing Methods 0.000 description 1
- 238000002074 melt spinning Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 1
- 230000001599 osteoclastic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000003854 p-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1Cl 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940046231 pamidronate Drugs 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- FPYMUXNASDOMBA-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;hydrate Chemical compound O.OP(O)(O)=O.OP(O)(O)=O FPYMUXNASDOMBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920002959 polymer blend Polymers 0.000 description 1
- 239000004810 polytetrafluoroethylene Substances 0.000 description 1
- 229920001343 polytetrafluoroethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 229940048084 pyrophosphate Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229940089617 risedronate Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000012798 spherical particle Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940019375 tiludronate Drugs 0.000 description 1
- 229940034610 toothpaste Drugs 0.000 description 1
- 239000000606 toothpaste Substances 0.000 description 1
- 229910000391 tricalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019731 tricalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940078499 tricalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N ε-Caprolactone Chemical compound O=C1CCCCCO1 PAPBSGBWRJIAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/02—Inorganic materials
- A61L27/12—Phosphorus-containing materials, e.g. apatite
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/001—Use of materials characterised by their function or physical properties
- A61L24/0015—Medicaments; Biocides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L24/00—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices
- A61L24/02—Surgical adhesives or cements; Adhesives for colostomy devices containing inorganic materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/14—Macromolecular materials
- A61L27/18—Macromolecular materials obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/54—Biologically active materials, e.g. therapeutic substances
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
- A61L27/50—Materials characterised by their function or physical properties, e.g. injectable or lubricating compositions, shape-memory materials, surface modified materials
- A61L27/58—Materials at least partially resorbable by the body
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/20—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials
- A61L2300/216—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices containing or releasing organic materials with other specific functional groups, e.g. aldehydes, ketones, phenols, quaternary phosphonium groups
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2300/00—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices
- A61L2300/40—Biologically active materials used in bandages, wound dressings, absorbent pads or medical devices characterised by a specific therapeutic activity or mode of action
- A61L2300/412—Tissue-regenerating or healing or proliferative agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
- A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
- A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Surgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Materials Engineering (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Materials For Medical Uses (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Compositions Of Macromolecular Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине. Описана композиция костного наполнителя, содержащая смесь отверждаемого костного наполнителя на основе фосфата кальция, который образуется из жидкого компонента и порошкового компонента на основе фосфата кальция, и композицию, содержащую бисфосфонат в виде частиц. Частицы бисфосфоната внедрены в частицы полимерного материала, который рассасывается после имплантации композиции. Механические свойства композиции костного наполнителя улучшены. 14 з.п. ф-лы, 4 ил., 2 табл.
Description
Это изобретение относится к бисфосфонатной композиции для присадки к отверждаемому костному наполнителю на основе фосфата кальция и к составу костного наполнителя, который включает в себя бисфосфонатную композицию.
Известно, что бисфосфонаты могут использоваться при лечении остеопороза. Бисфосфонаты действуют путем сцепления с поверхностью кости, что приводит к снижению скорости резорбции костной ткани. Считается, что бисфосфонаты подавляют миграцию прекурсоров остеокластов на поверхность кости, а, следовательно, и образование на поверхности кости активных резорбирующих остеокластов. Кроме того, предполагалось, что бисфосфонаты могут вызывать повышенное образование остеобластов (см. статью Reinholz G G et al. под названием «Bisphosphonates directly regulate cell proliferation, differentiation, and gene expression in human osteoblasts», опубликованную в журнале Cancer Research, том 60, 6001–6007, 2000 г.).
В WO-A-02/062352 описано средство для доставки бисфосфонатов с целью снижения степени костной резорбции. Бисфосфонат обеспечивается в виде лекарственной формы с пролонгированным высвобождением, имеющей возможность выступать в качестве имплантируемого депо, из которого препарат может, высвобождаясь, поступать в систему кровообращения пациента. Кроме того, лекарственная форма может быть имплантирована на участке, который находится рядом с необходимым местом воздействия, чтобы препарат при высвобождении мог попадать к месту воздействия путем диффузии. Препарат можно изготовить в виде суспензии в жидкости или встроить в полимерную матрицу.
Материалы костного наполнителя на основе фосфата кальция были предложены для использования при лечении пациентов с остеопорозом. Материалы могут вводиться в тело позвонка, где они отверждаются, при этом тело позвонка укрепляется. WO-A-02/062351 относится к использованию бисфосфонатов при лечении остеонекроза, остеонекроз может привести к образованию костной ткани с остеопорозом. В настоящем документе раскрывается непосредственное нанесение на поверхность кости трансплантата костного заменителя, который может содержать трикальцийфосфат в сочетании с действенным количеством бисфосфоната, и рассасывающийся органический материал в качестве среды-носителя.
Было обнаружено, что введение частиц бисфосфоната в костный наполнитель на основе фосфата кальция может влиять на скорость отверждения костного наполнителя.
Настоящее изобретение описывает композицию для добавления к отверждаемому костному наполнителю на основе фосфата кальция, которая содержит бисфосфонат в виде частиц, при этом частицы бисфосфоната внедрены в частицы полимерного материала, резорбирующегося после имплантации композиции.
Композиция, являющаяся предметом данного изобретения, обладает преимуществом, выражающимся в способности передачи своих свойств костному наполнителю на основе фосфата кальция, а это означает, что наполнитель может использоваться при лечении остеопороза. Кроме того, было обнаружено, что обеспечение внедрения частиц бисфосфонатов в частицы резорбируемого полимерного материала может способствовать ослаблению неблагоприятного воздействия на скорость отверждения костного наполнителя с фосфатом кальция в результате вступления в реакцию в ходе реакции отверждения. Это может означать, что для наполнителя с внедренными частицами бисфосфоната время с момента смешивания компонентов костного наполнителя, необходимое для достижения состояния, при котором наполнитель можно вводить, ненамного больше, чем соответствующее время, требующееся наполнителю без внедренных частиц бисфосфоната для достижения такого же состояния. Это может означать, что продолжительность периода, в течение которого наполнитель с внедренными частицами бисфосфоната может вводиться или наноситься иным образом, ненамного короче, чем соответствующий период для наполнителя без внедренных частиц бисфосфоната. Данные аспекты предоставляют значительные практические преимущества для хирурга.
Композиция, составляющая предмет изобретения, имеет преимущество, выражающееся в том, что механические свойства композиции костного наполнителя на основе фосфата кальция (например, одно или несколько таких свойств, как прочность на разрыв, прочность на сжатие и жесткость (сопротивление излому)), содержащей бисфосфонат, внедренный в полимер, могут быть улучшены по сравнению с соответствующими свойствами композиции костного наполнителя на основе фосфата кальция, содержащей бисфосфонат, который не внедрен в полимер. В некоторых случаях предполагается, что механические свойства композиции по данному изобретению могут быть по меньшей мере сопоставимы со свойствами композиции костного наполнителя на основе фосфата кальция, не содержащей бисфосфоната.
Бисфосфонаты - это класс препаратов, основанный на связи «фосфат-кислород-фосфат» (POP) пирофосфата (широко распространенного естественного продукта обмена веществ человека, имеющего высокое сродство с костной тканью). При замещении кислорода атомом углерода (P-C-P) получаем группу костно-селективных препаратов, которые не могут быть метаболизированы с помощью обычных ферментов, расщепляющих пирофосфаты (см. статью Gatti D и Adami S под названием «New bisphosphonates in the treatment of bone diseases», опубликованную в журнале Drugs & Aging, том 15, стр. 285–296, 1999 г.). Бисфосфонаты, которые нашли применение в настоящем изобретении, вообще говоря, обладают антикатаболическими характеристиками. Примеры бисфосфонатных соединений описываются в документах US-6090410, US-6008207, US-6008206, US-5994329, US-5958908, US-5854227, US-5849726, US-5804570, US-5681590, US-5583122, US-5574024, US-5431920, US-5358941, US-5356887, US-5344825, US-5270365, US-5237094, US-5227506, US-5183815, US-5070108, US-5041428, US-4980171, US-4963681, US-4942157, US-4927814, US-4922007, US-4876248, US-4711880, US-4621077, US-4267108 и US-4054598.
Конкретные примеры бисфосфонатных соединений, которые могут найти применение в составе данного изобретения, включают в себя алендронат (4-амино-1-гидроксибутилиден) бисфосфонат (Gentili, Merck Sharp & Dohme), этидронат (1-гидроксиэтилиден) бисфосфонат (Gentili; Procter & Gamble), клодронат (дихлорметилен) бисфосфонат (Astra; Boehringer Mannheim; Gentili; Leiras; Rhone-Poulenc Rorer), тилудронат [[(4-хлорфенил)тио]-метилен] бисфосфонат (Sanofi), памидронат (3-амино-1-гидроксипропан-1,1-диил) бисфосфонат (Ciba-Geigy; Gador), неридронат (6-амино-1-гидроксигексилиден) бисфосфонат (Gentili), кимадронат [(циклогептиламино)-метилен] бисфосфонат (Yamanouchi), EB-1053 [1-гидрокси-3-(1-пирролидинил)-пропилиден] бисфосфонат (Leo), олпадронат [3-(диметиламино)-1-гидроксипропилиден] бисфосфонат (Gador), ибандронат [1-гидрокси-3-(метилфентиламино) пропилиден] бисфосфонат (Boehringer Mannheim), ризедронат ([1-гидрокси-2-(3-пиридинил)-этилиден] бисфосфонат (Procter & Gamble), YH 529 [1-гидрокси-2-имидазо-(1,2-a)-пиридин-3-ил этилиден] бисфосфонат (Yamanouchi) и золендронат [1-гидрокси-2-(1H-имидазол-1-ил)-этилиден] бисфосфонат (Ciba-Geigy).
Преимущества, получаемые при использовании композиции, являющейся данным изобретением, зависят от способности полимерного материала маскировать воздействие бисфосфонатов на материал, содержащий фосфат кальция, во время процесса отверждения. Полимерный материал должен быть в основном нерастворим в водных средах за время, в течение которого происходит отверждение материала, содержащего фосфат кальция. Полимерный материал должен обладать способностью к резорбции в течение длительного периода времени после имплантации композиции данного изобретения, чтобы полимерный материал исчезал либо в результате растворения, либо в результате другого механизма, либо в результате сочетания механизмов. Резорбция полимерного материала может включать в себя рассасывание. Резорбция полимерного материала может включать в себя реакции с материалами, с которыми он вступает в контакт при имплантации композиции, например, включая гидролиз. Такой гидролиз может привести к разрыву цепей полимерного материала.
Возможно, предпочтительнее, чтобы полимерный материал имел гидрофобные характеристики. Такие материалы характеризуются углом контакта с водой по меньшей мере 90°.
Полимерный материал может содержать мономер, который имеет гидрофобные свойства, и мономер, который имеет гидрофильные свойства. Такие материалы характеризуются углом контакта с водой не более 90°.
Полимерный материал может включать в себя концевые группы, которые отличаются от повторяющихся последовательностей, из которых состоят полимерные цепи. Концевые группы могут повлиять на взаимодействие полимерного материала с другими компонентами композиции. Концевые группы могут повлиять на взаимодействие полимерного материала с материалами, с которыми композиция вступает в контакт после ее имплантирования. Например, когда повторяющиеся последовательности, из которых состоят полимерные цепи, имеют гидрофобные характеристики, цепи могут включать в себя концевые группы, которые имеют более ярко выраженные гидрофильные свойства. Это может использоваться, например, для улучшения взаимодействия между полимерным материалом и частицами бисфосфонатов, которые внедряются в полимерный материал. Примером гидрофильной концевой группы является кислотная группа. Полимер может иметь концевую группу, имеющую гидрофобный характер. Такой концевой группой может быть группа сложного эфира.
Полимерный материал может включать в себя полимер лактида. Полимер может включать лактидные группы в сополимере, например как в сополимере лактида/гликолида или с ε-капролактоном или δ-валеролактоном. Лактид может быть D-энантиомером. Лактид может быть L-энантиомером. Лактид может включать D-энантиомер и L-энантиомер.
Полимерный материал может включать в себя полимер гликолида.
Конкретные примеры полимерных материалов, которые могут найти применение в композиции изобретения, включают в себя гликолид/лактид-сополимеры (PGA/PLA), поли-L-лактид (PLLA), поли-D-лактид (PDLA), поли-DL-лактид (PDLLA), L-лактид/D-лактид-сополимеры, L-лактид/DL-лактид сополимеры, сополимеры лактида/δ-капролактона и сополимеры лактида/δ-валеролактона.
Полимерный материал, основанный на лактид-полимере или сополимере лактида/гликолида, может иметь концевые кислотные группы. Такие концевые группы могут иметь гидрофильный характер. Полимеры с концевыми кислотными группами могут вступать с другими видами в реакцию нуклеофильного замещения. Это может способствовать повышению устойчивости полимера к процессам резорбции. Например, полимер с концевыми кислотными группами может вступать в реакцию со спиртом, чтобы получить полимер с концевыми сложноэфирными группами. Получаемые при этом концевые группы могут иметь гидрофобный характер. Подверженность полимера процессам резорбции может зависеть от молекулярной массы замещающей группы (например, спирта, если конечным полимерным продуктом является полимер со сложноэфирными концевыми группами). Может оказаться предпочтительнее, чтобы спирт, который используется в качестве замещающей группы, имел длину цепи не более C5, предпочтительно не более C4, особенно не более C3, например этанол.
Способность полимерного материала к резорбции после имплантации может зависеть от кристалличности полимерного материала. Кристалличность полимера можно измерить с помощью дифференциальной сканирующей калориметрии. Полимеры с относительно высокой кристалличностью резорбируются медленнее, чем полимеры с относительно низкой кристалличностью. Может быть предпочтительно в настоящем изобретении использовать полимерные материалы, обладающие низкой кристалличностью, чтобы они могли резорбироваться за достаточно короткий период после имплантирования композиции. В то же время полимеры, обладающие более высокой кристалличностью (например, включая по меньшей мере некоторые поли(L-лактиды)), можно использовать в составах, которые предназначены для применения в тех случаях, когда бисфосфонаты высвобождаются в течение более длительного периода.
Способность полимерного материала к резорбции после имплантации может зависеть от молекулярной массы полимерного материала. Композиция, основанная на полимерном материале с относительно высокой молекулярной массой, будет высвобождать бисфосфонаты в течение времени, более длительного, чем при использовании полимерного материала с более низкой молекулярной массой. Предпочтительнее, чтобы полимерный материал имел молекулярную массу по меньшей мере около 10 кДа, более предпочтительно по меньшей мере около 15 кДа, особенно по меньшей мере около 20 кДа. Может оказаться подходящим для некоторых применений значение молекулярной массы по меньшей мере около 25 кДа. Вообще говоря, полимерный материал должен иметь молекулярную массу не более чем около 150 кДа, предпочтительно не более чем около 140 кДа, особенно не более чем около 130 кДа. Значения молекулярной массы, упомянутые в данном документе, являются средневзвешенными.
Может быть предпочтительно, чтобы полимерным материалом был лактид-полимер или сополимер лактида/гликолида, например сополимер (D, L) лактида/гликолида или поли(D,L)-лактид. Полимеры с гликолевой кислотой частично аморфные, а частично кристаллические (полукристаллические). Они имеют тенденцию к гидрофильности. Гомополимеры с лактидной кислотой являются полукристаллическими и гидрофобными. Полимерный материал предпочтительно должен быть гидрофобным. Материал предпочтительно должен быть аморфным или полукристаллическим. Полимерный материал предпочтительно должен иметь молекулярную массу по меньшей мере около 15 кДа. Полимерный материал предпочтительно должен иметь молекулярную массу не более чем около 200 кДа, предпочтительнее не более чем около 175 кДа, особенно не более чем около 150 кДа, например не более 140 кДа. Многие предпочитаемые материалы имеют молекулярную массу не более чем около 130 кДа.
Предпочтительно, чтобы характеристическая средняя вязкость полимерного материала, которым является полимер лактида или сополимер лактида/гликолида, была по меньшей мере около 0,10 дл.г-1, более предпочтительно по меньшей мере около 0,15 дл.г-1. Предпочтительно, чтобы средняя характеристическая вязкость полимерного материала, которым является полимер лактида или сополимер лактида/гликолида, была не более чем около 6,0 дл.г-1, предпочтительно не более чем около 4,5 дл.г-1, например не более чем около 3,0 дл.г-1, или не более чем около 1,50 дл.г-1, или не более чем около 1,0 дл.г-1, или не более чем около 0,60 дл.г-1. Характеристическая вязкость может быть измерена для этих полимеров с помощью раствора полимера 1,0 дл.г-1 в CHCl3 в капиллярном вискозиметре при 25°C.
Подходящим полимерным материалом для использования в составе композиции изобретения является поли-DL-лактид с концевыми кислотными группами и со средней характеристической вязкостью по меньшей мере около 0,20 дл.г-1. Пример этого материала выпускается подразделением Purac от CSM N V под товарным знаком PURASORB PDL-02A.
Подходящим полимерным материалом для использования в составе композиции изобретения является поли-DL-лактид с концевыми кислотными группами и со средней характеристической вязкостью по меньшей мере около 0,50 дл.г-1. Пример этого материала выпускается подразделением Purac от CSM N V под товарным знаком PURASORB PDL-05.
Подходящие для применения в композиции изобретения сополимеры - это сополимеры лактида/гликолида. Предпочтительно, чтобы значение молярного соотношения (D, L) лактида и гликолида в подходящих сополимерах составляло по меньшей мере около 0,75, особенно по меньшей мере около 0,9, например по меньшей мере около 1,0. Предпочтительно, чтобы значение молярного соотношения было не более чем около 4,5, более предпочтительно не более чем около 4,0, например не более чем около 3,5.
Примеры подходящих сополимерных материалов с концевыми кислотными группами выпускаются подразделением Purac от CSM N V под товарными знаками PURASORB PDLG-5002A, PDLG-5004A и PDLG-7502A. Характеристики этих материалов изложены в следующей таблице.
| PDLG-5002A | PDLG-5004A | PDLG-7502A | PDL-02A | |
| Содержание DL-лактида (мольных %) | 47–53 | 47–53 | 72–78 | 100 |
| Содержание гликолида (мольных %) | 53–47 | 53–47 | 28–22 | 0 |
| Характеристическая вязкость (дл.г-1) | 0,16–0,24 | 0,32–0,48 | 0,16–0,24 | 0,16–0,24 |
Примеры подходящих сополимерных материалов с концевыми группами сложных полиэфиров выпускаются подразделением Purac от CSM N V под товарными знаками PURASORB, PDLG-5004, PDLG-5010 и PDLG-7507. Характеристики этих материалов изложены в следующей таблице.
| PDLG-5004 | PDLG-5010 | PDLG-7507 | PDL-05 | |
| Содержание DL-лактида (мольных %) | 47–53 | 47–53 | 72–78 | 100 |
| Содержание гликолида (мольных %) | 53–47 | 53–47 | 28–22 | 0 |
| Характеристическая вязкость (дл.г-1) | 0,32–0,48 | 0,84–1,24 | 0,61–0,91 | 0,4–0,6 |
Изменение соотношения компонентов сополимера лактида и гликолида может использоваться для обеспечения управления скоростью, с которой полимер резорбируется после имплантации.
Предпочтительно, чтобы весовая доля бисфосфонатов, выраженная в виде доли от массы композиции, составляла не более чем около 30%, более предпочтительно не более чем около 25%, особенно не более чем около 20%, например не более чем около 15%. Предпочтительно, чтобы массовая доля бисфосфонатов, выраженная в виде доли от массы композиции, составляла по меньшей мере около 0,5%, более предпочтительно по меньшей мере около 1,0%, особенно по меньшей мере около 1,5%.
Частицы полимерного материала, в который внедрены частицы бисфосфонатов, могут иметь малое соотношение размеров. Частицы с малым соотношением размеров обладают небольшой разницей между наибольшим и наименьшим поперечными размерами. Часто частицы полимерного материала будут приблизительно сферическими. Сферические частицы имеют отношение размеров, равное единице. Частицы полимерного материала, которые имеют эллиптическую форму, обладают соотношением размеров больше единицы. Частицы данного изобретения могут обладать соотношением размеров, которое не более чем около 3, или не более чем около 2, или не более чем около 1,5. Такие частицы могут быть сформированы с помощью способа эмульгирования. Информация о способах эмульгирования включена в статью Nafea et al., «Alendronate PLGA microspheres with high loading efficiency for dental applications» (Journal of Microencapsulation, 2007 г., том 24(6), стр. 525–528). Подходящие способы включают в себя способы одиночной эмульсии, такие как способ «твердая фаза-масло-вода» и способы двойной эмульсии, такие как способ «вода-масло-масло». Способ «вода-масло-масло» включает эмульгирование внутреннего водного раствора препарата в органической фазе М1, состоящей из полимера, растворенного в системе двухатомных растворителей. Первичная эмульсия В/М1 была эмульгирована в безводную рабочую среду М2, содержащую эмульгатор, образующий водомасляно1-масляную2 эмульсию. Растворители были удалены путем выпаривания при перемешивании эмульсии в течение ночи. Использовалось переменное соотношение объема фаз В-М1-М2. Использовавшаяся концентрация раствора полимера составляла 6,25% массы/объема. Использование способа «вода-масло-масло» может обладать преимуществами, если требуется внедрить водорастворимый препарат в полимер, поскольку данный способ может увеличить эффективность, с которой препарат обволакивается частицами.
Композицию изобретения можно изготовить с помощью способа обработки расплава, при которой препарат смешивается с полимером, пока полимер находится в жидкой фазе. Этот процесс может выполняться, если подвергнуть смесь частиц полимера и частиц препарата нагреву, вызывающему плавление полимера. Процесс может выполняться, если добавить частицы препарата к полимеру после доведения полимера до расплавления. Затем смеси полимера и частиц препарата дают затвердеть. Этот способ может включать этап формования смеси полимера и частиц препарата. Например, это можно сделать путем экструдирования смеси полимера и частиц препарата. Этот способ может использоваться для создания частиц полимерного материала, которые имеют удлиненную форму, например в виде волокон. Волокна, получаемые путем экструзии, можно модифицировать путем последующего прохождения таких технологических этапов, как, например, растяжение, вытягивание из расплава, предпочтительно пока волокна нагреты. Удлиненные частицы могут обладать преимуществом, заключающимся в том, что они способствуют укреплению материала костного наполнителя, который смешивается с композицией изобретения. Может быть предпочтительно, чтобы поперечный размер удлиненных частиц составлял по меньшей мере около 0,1 мм, более предпочтительно по меньшей мере около 0,5 мм, например по меньшей мере около 1,0 мм. Может быть предпочтительно, чтобы поперечный размер удлиненных частиц не был больше чем около 5,0 мм, например не более чем около 3,0 мм. Может быть предпочтительно, чтобы длина удлиненных частиц составляла по меньшей мере около 1,0 мм, более предпочтительно по меньшей мере около 2,0 мм, например по меньшей мере около 3,0 мм. Может быть предпочтительно, чтобы длина удлиненных частиц составляла не более чем около 25 мм, более предпочтительно не более чем около 15 мм, особенно не более чем около 10 мм, например не более чем около 7 мм.
Соответственно, может быть предпочтительно, чтобы частицы полимерного материала были в форме волокон. Волокна имеют, как правило, постоянное поперечное сечение по всей длине. Волокна часто будут иметь длину, которая по меньшей мере составляет удвоенный средний поперечный размер (диаметр волокон, если их сечение круглое). Может быть предпочтительно в некоторых случаях применения, чтобы значение отношения длины волокон к их среднему поперечному размеру было равно по меньшей мере около 1,5, или по меньшей мере около 2,0, или по меньшей мере около 2,5, например по меньшей мере около 3,0.
Факторы, влияющие на выбор размера частиц полимера, включают скорость высвобождения препарата из частиц полимера и влияние на физические свойства частиц полимера. Период, за который препарат может быть высвобожден из частиц полимера, может быть увеличен путем использования более крупных частиц, поскольку препарат менее доступен для физиологических жидкостей.
Использование обработки расплавлением для формования частиц обладает преимуществом, заключающимся в том, что скорость высвобождения препарата из частиц может быть сравнима с тем же показателем для частиц, которые изготовлены из эмульсии. Это может происходить из-за меньшей пористости.
Может быть предпочтительно, чтобы 90% частиц бисфосфонатов по массе, которые внедрены в частицы полимерного материала, имели размер частиц (D90) не более чем около 50 мкм, более предпочтительно не более чем около 30 мкм, особенно не более чем около 25 мкм. Использование мелких частиц бисфосфонатов может упростить инкапсуляцию частиц препарата в полимерный материал.
Может быть предпочтительно, чтобы 90% частиц полимерного материала по массе, в который внедрены частицы бисфосфонатов, имели размер частиц (D90) не более чем около 100 мкм, более предпочтительно не более чем около 85 мкм, особенно не более чем около 70 мкм. Предпочтительно, чтобы 90% частиц полимерного материала по массе имели, как правило, размер частиц (D90) по меньшей мере около 50 мкм.
Может быть предпочтительно, чтобы композиция использовалась с порошком фосфата кальция, в котором 90% частиц порошка фосфата кальция по массе имеют размер частиц (D90), который не более чем около 75 мкм, желательно не более чем около 50 мкм, более предпочтительно не более чем около 30 мкм, особенно не более чем около 25 мкм. Использование порошка фосфата кальция с частицами мелкого размера может способствовать получению отвержденного костного наполнителя с требуемыми механическими свойствами.
Может быть предпочтительно, чтобы композиция использовалась с порошком фосфата кальция, в которой соотношение порошка фосфата кальция с размером частиц D90 к полимерному материалу с размером частиц D90 составляло по меньшей мере около 0,1, предпочтительно по меньшей мере около 0,2, более предпочтительно по меньшей мере около 0,3, например по меньшей мере около 0,4. Может быть предпочтительно, чтобы использовалась с порошком фосфата кальция композиция, в которой соотношение порошка фосфата кальция с размером частиц D90 к полимерному материалу с размером частиц D90 составляло не более около 1,5, предпочтительно не более около 1,1. Использование порошка фосфата кальция с размером частиц, аналогичным размеру частиц полимерного материала, может способствовать получению отвержденного костного наполнителя с требующимися механическими свойствами.
Предпочтительно, чтобы частицы бисфосфоната были внедрены в полимерный материал так, чтобы площадь поверхности частиц бисфосфонатов, открытая для контакта с фосфатом кальция, была небольшой, а частицы бисфосфонатов почти или даже полностью были заключены в полимерный материал. Предполагается, что в некоторых вариантах осуществления может присутствовать бисфосфонат, который вышел на поверхность полимерных частиц и, следовательно, может контактировать с фосфатом кальция, когда частицы полимера/бисфосфоната смешиваются с порошком фосфата кальция.
Предпочтительно, чтобы частицы бисфосфоната были внедрены в полимерный материал так, чтобы частицы бисфосфоната были по меньшей мере частично покрыты полимерным материалом. Предполагается, что частицы бисфосфоната могут быть покрыты нанесенным на них полимерным материалом, чтобы они по меньшей мере частично были покрыты полимерным материалом. В этих вариантах осуществления размер частиц бисфосфоната может быть лишь немного меньше, чем частиц полимерного материала, в который внедрены частицы бисфосфоната.
Предпочтительно, чтобы по меньшей мере некоторые из частиц бисфосфоната были полностью внедрены в частицы полимерного материала с целью полного покрытия данных частиц бисфосфоната полимерным материалом.
Частицы бисфосфоната могут быть внедрены в полимерный материал со множеством частиц бисфосфоната в каждой из частиц полимерного материала и с каждой из частиц бисфосфоната в каждой частице полимерного материала, по меньшей мере частично покрытой, предпочтительно полностью покрытой полимерным материалом. Это часто имеет место, когда размер частиц бисфосфоната значительно меньше, чем размер частиц полимерного материала, например когда частицы бисфосфоната изготавливаются так, что 90% частиц по массе имеют размер, который не более около 25 мкм, а размер частиц полимера составляет по меньшей мере около 50 мкм. Следует понимать, что проба частиц бисфосфоната изготовлена так, что 90% частиц по массе имеют размер не более около 25 мкм, при этом проба будет включать в себя большую долю частиц, размер которых значительно меньше 30 мкм. Например, проба частиц бисфосфоната с размером D90 не более 25 мкм может иметь следующее распределение размеров.
| Максимальный размер частиц (мкм) | Доля по массе (%) |
| 0,39 | 10 |
| 7,37 | 50 |
| 24,56 | 90 |
Соответственно, частица полимера может включать в себя одну или несколько частиц бисфосфоната, которые полностью покрыты полимерным материалом, и одну или более частиц бисфосфоната, которые частично покрыты полимерным материалом.
Костный наполнитель на основе фосфата кальция основан на системе Ca3(PO4)2-H3PO4-H2O, которая переходит из жидкого или пастообразного состояния в твердое состояние, где конечным продуктом реакции является фосфат кальция. Система, как правило, включает в себя концентрированную смесь одного или более порошков фосфата кальция и воды или одного или нескольких водных растворов.
Конечный продукт в виде фосфата кальция должен обладать возможностью резорбции после имплантации материала. Подходящим конечным продуктом фосфата кальция является дикальцийфосфата дигидрат, так называемый брушит. Он может образовываться, когда первоначальный фосфат является β-трикальцийфосфатом. Образованием брушита как продуктом реакции можно управлять с помощью кислотности среды в процессе реакции.
Примером реакции, в которой брушит образуется из начального продукта β-трикальцийфосфата, является:
β-Ca3(PO4)2 + H3PO4 + 6H2O → 3CaHPO4.2H2O
Предпочтительно, чтобы порошковый компонент, из которого готовится костный наполнитель на основе фосфата кальция, содержал β-трикальцийфосфат в количестве по меньшей мере около 85% по массе из расчета на общую массу порошкового компонента костного наполнителя, более предпочтительно по меньшей мере около 90%, особенно по меньшей мере около 97,5%. Порошковый компонент может включать в себя другие материалы, такие как, например, пирофосфат натрия и гидроксиапатит (Ca10(PO4)6(OH)2).
Предпочтительно, чтобы содержание брушита в отвержденном материале костного наполнителя составляло по меньшей мере 50% по массе, выраженное в виде доли от общей массы материала костного наполнителя (не включая частицы полимера, заполненные бисфосфонатом), более предпочтительно по меньшей мере около 60%, особенно по меньшей мере около 70%.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к композиции костного наполнителя, который содержит смесь отверждаемого костного наполнителя на основе фосфата кальция, который образуется из жидкого компонента, и порошкового компонента на основе фосфата кальция, а также состава, который описан выше.
Может быть предпочтительно, чтобы порошковый компонент костного наполнителя содержал по меньшей мере 50% по массе β-трикальцийфосфата, выраженных в процентах от общей массы порошкового компонента костного наполнителя.
Может быть предпочтительно, чтобы частицы полимерного материала, заполненные бисфосфонатом, присутствовали в количестве не более чем около 60% по массе, более предпочтительно не более чем около 50% по массе, например не более 45% или не более чем 40%, выраженных в процентах от общей массы порошкового компонента костного наполнителя.
Может быть предпочтительно, чтобы заполненные бисфосфонатом частицы полимерного материала присутствовали в количестве по меньшей мере около 10% по массе, выраженной в процентах от общей массы порошкового компонента костного наполнителя. Количество заполненного бисфосфонатом полимерного материала в композиции по меньшей мере около 10% может быть особенно целесообразным, когда частицы изготавливаются способом эмульгирования.
Может быть предпочтительно, чтобы частицы полимерного материала, заполненные бисфосфонатом, присутствовали в композиции костного наполнителя в количестве не более чем около 25% по массе, предпочтительно не более чем около 20% по массе, например не более 15% по массе, выраженных в процентах от общей массы порошкового компонента костного наполнителя. Количество заполненного бисфосфонатом полимерного материала в композиции, не превышающее 25% (или не более чем нижний предел, указанный выше), может быть особенно целесообразно, когда частицы изготовлены с помощью технологии расплавления, когда количество бисфосфоната в заполненных бисфосфонатом частицах полимерного материала не ограничено растворимостью бисфосфоната в растворителе.
Может быть предпочтительно, чтобы частицы полимерного материала, заполненные бисфосфонатом, присутствовали в композиции костного наполнителя в количестве по меньшей мере около 1% по массе, более предпочтительно по меньшей мере около 3% по массе, например по меньшей мере около 5%, выраженных в процентах от общей массы порошкового компонента костного наполнителя.
Может быть предпочтительно, чтобы массовая доля бисфосфонатов, выраженная в виде доли от массы композиции, составляла не более чем около 6%, более предпочтительно не более чем около 5%, например не более чем около 4%. Может быть предпочтительно, чтобы массовая доля бисфосфонатов, выраженная в виде доли от массы композиции, составляла по меньшей мере около 0,01%, более предпочтительно по меньшей мере около 0,05%, особенно по меньшей мере около 1,0%, например по меньшей мере около 1,5%. Количество бисфосфоната в композиции не более 6% (или не более чем нижний предел, указанный выше) может быть особенно целесообразно, когда частицы изготовлены способом эмульгирования.
ПРИМЕР 1. Способ эмульгирования «твердая фаза-масло-вода»
Изготовление частиц
Использовались следующие материалы для получения частиц.
• Сополимер лактид/гликолид с концевыми кислотными группами Purasorb PDLG-5004A (ХВ = 0,41 дл.г-1; М.м. = 53 кДа) поставляется компанией Purac.
• Сополимер лактид/гликолид с концевыми кислотными группами Purasorb PDLG-5002A (ХВ = 0,21 дл.г-1; М.м. = 20 кДа) поставляется компанией Purac.
• Сополимер лактид/гликолид с концевыми кислотными группами Purasorb PDLG-7502A (ХВ = 0,18 дл.г-1; М.м. = 17 кДа) поставляется компанией Purac.
• Поли-DL-лактид Purasorb PDL-02A с концевыми кислотными группами (ХВ = 0,21 дл.г-1; М.м. = 22 кДа) поставляется компанией Purac.
• Сополимер лактид/гликолид с концевыми группами сложных полиэфиров Purasorb PDLG-5004 (ХВ = 0,41 дл.г-1; М.м. = 42 кДа) поставляется компанией Purac.
• Сополимер лактид/гликолид с концевыми группами сложных полиэфиров Purasorb PDLG-5010 (ХВ = 1,04 дл.г-1; М.м. = 128 кДа) поставляется компанией Purac.
• Сополимер лактид/гликолид с концевыми группами сложных полиэфиров Purasorb PDLG-7507 (ХВ = 0,76 дл.г-1; М.м. = 101 кДа) поставляется компанией Purac.
• Поли-DL-лактид Purasorb PDL-05 с концевыми группами сложных эфиров (ХВ = 0,50 дл.г-1; М.м. = 62 кДа) поставляется компанией Purac.
• Алендронат натрия, поставляемый Polpharma S A, измельченный до размера частиц D90 менее 25 мкм.
• Поли(виниловый спирт), поставляемый Sigma Aldrich, от 87 до 89%, гидролизованный с молекулярной массой от 13 до 124 кДа (код продукта 363170).
• Дихлорметан для ВЭЖХ, поставляемый BDH Prolabo VWR.
• Хлорид натрия, класса Европ. фармакоп., поставляется BDH Prolabo VWR.
• Деионизированная вода, очищенная с помощью водоочистителя, выпускаемого Veolia Water Solutions & Technologies SA под товарным знаком ELGA Purelab Option Q DV25.
Эти материалы использовались для изготовления частиц полимера с заключенным в них алендронатом с целевым содержанием препарата 9% при использовании способа эмульгирования «твердая фаза-масло-вода» следующим образом.
1,00 г полимера растворили в 4 мл дихлорметана (ДХМ). 100 мг алендроната натрия добавили к раствору. Суспензию гомогенизировали в вихревом смесителе на самой высокой скорости, пока полимер не растворится.
Полученную суспензию медленно ввели из 10 мл стеклянного шприца в раствор 0,1% массовой доли поли(винилового спирта) (ПВС) и 4% массовой доли хлорида натрия при перемешивании с помощью магнитной мешалки.
Суспензию частиц полимера в воде затем гомогенизировали с помощью ротор-статорного гомогенизатора IKA T25 при 6400 об/мин и дополнительно перемешали с помощью магнитной мешалки при условиях, когда растворитель ДХМ может испаряться.
Частицы полимера отделили от жидкой фазы центрифугированием и фильтрацией, а затем промыли деионизированной водой. Частицы полимера затем лиофилизировали.
Этапы способа эмульгирования «твердая фаза-масло-вода» изображены графически на фиг.1.
Эффективность внедрения препарата и размер частиц полимера оценивали следующим образом.
Измерение эффективности внедрения препарата в частицы полимера
ВЭЖХ
Хроматографический анализ проводится на системе Agilent 1200 HPLC (Agilent) с помощью детектора аэрозоля, заряженного коронным разрядом (ЭЗА) для измерения содержания алендроната натрия, заключенного в частицы полимера. Используемые подвижные фазы представляют собой 5% ацетонитрила (BDH Prolabo VWR) в деионизированной воде (ELGA, Purelab Option Q DV25) в качестве подвижной фазы А и 5% ацетонитрила в деионизированной воде с 0,03% трифторуксусной кислоты (Sigma Aldrich) в качестве подвижной фазы B. Градиент линейно возрастал от 30 до 100% в течение 5 мин со временем выдержки 2 мин. Скорость потока составляет 0,5 мл.мин-1 с объемом впрыска 10 мкл. Разделение проводилось на колонке размерами 3,2×50 мм, толщина 5 мкм, поставляемой Sielc Technologies под товарным знаком Primesep SB. Температура колонки поддерживалась равной 40°С. Стандарты выполнены в двух экземплярах до концентрации 0,5 мг.мл-1 алендроната натрия (Polpharma SA) в разбавителе (подвижная фаза А). Пробы готовят путем обработки ультразвуком частиц полимера с дихлорметаном (BDH Prolabo VWR), чтобы растворить полимер. Затем добавляется деионизированная вода для растворения алендроната натрия. Алендронат натрия не растворяется в ДХМ, а вода и ДХМ не смешиваются, что приводит к образованию двуслойной пробы, где верхний слой содержит воду и алендронат натрия. Пробу из верхнего слоя центрифугируют при 3500 об/мин в течение 5 мин (Clifton), а затем центрифугат фильтруется и помещается во флаконы для ВЭЖХ-анализа.
Спектрофотометрия в УФ/видимом участке спектра
Раствор алендроната натрия (10 625 мг.мл-1) приготовлен с использованием 162,5 мг алендроната натрия, который взвешивается в мерной колбе 100 мл. Мерную колбу заполняют приблизительно наполовину деионизированной водой и раствор нагревают на водяной бане при 40°С, пока весь алендронат не растворится (приблизительно от 5 до 10 минут). Раствор доводят до объема деионизированной водой и охлаждают до комнатной температуры. После охлаждения раствор доливают до объема деионизированной водой при необходимости.
Дериватизационный реагент (5,5 мМ CuSO4, 3 мМ HNO3) готовится с использованием 0,8778 г CuSO4 и 0,19 мл 70%-й азотной кислоты, раствор доводится до метки деионизированной водой в мерной колбе 1000 мл.
Калибровочные растворы изготовлены путем переноса аликвот 1,0; 3,0; 5,0 и 10,0 мл раствора алендроната в мерные колбы 100 мл. 50 мл дериватизационного реагента добавляют в колбы, и растворы доливаются до объема деионизированной водой. Конечные концентрации калибровочных растворов составят 0,01625; 0,04875; 0,08125 и 0,1625 мг.мл-1. Калибровочный раствор сравнения готовится тем же способом с использованием дериватизационного раствора и воды.
55 мг пробы алендроната/частиц полимера, подвергаемых тестированию, обрабатывают ультразвуком с 4,0 мл дихлорметана в течение 15 минут. Пробу обрабатывают ультразвуком в течение еще 5 минут после добавления 10 мл деионизированной воды. Пробу верхнего слоя воды 5,0 мл сливают и переносят в центрифужную пробирку, а затем центрифугируют при 3500 об/мин в течение 5 минут. 2,0 мл пробы центрифугата переносят в сосуд и подвергают реакции с 2,0 мл дериватизационного реагента.
Калибровочная кривая построена путем измерения оптической плотности при 235 нм. Концентрацию алендроната в пробе получают по калибровочной кривой.
Измерение размера частиц заключенного препарата
Размер частиц измерялся с помощью прибора HELOS & RODOS (Sympatec GmbH), представляющего собой лазерный дифракционный анализатор размера частиц (АРЧ). Частицы были помещены на модуль дозирования VIBRI и проанализированы с помощью способа сухого диспергирования RODOS. Каждое испытание повторяется три раза. Материал из передней части вибрационного модуля транспортируется в дисперсионную воронку со скоростью подачи 30% и под давлением 0,25 МПа (2,5 бар). Измерение расхода воздуха было проведено в качестве контрольного параметра перед каждым анализом. Результаты измерений были проанализированы с использованием уравнения Фраунгофера анализатором размера частиц для вычисления их размера.
Полученные результаты приведены в таблице ниже.
| Полимер | Эффективность заключения в полимер (%) | Размер частиц D50 (мкм) |
| PDLG-5004A | 70 | 35 |
| PDLG-5002A | 57 | 64 |
| PDLG-7502A | 41 | 30 |
| PDL-02A | 69 | 42 |
Были приготовлены контрольные частицы с использованием того же способа, но без алендроната натрия.
Приготовление цемента фосфата кальция
Было приготовлено четыре смеси порошков следующим образом.
I. Контрольная (цемент фосфата кальция без препарата и полимера): 9,75 г порошка β-трикальцийфосфата (поставляется Plasma Biotal Ltd) с размером частиц D90 менее 25 мкм были смешаны с 0,25 г пирофосфата натрия (поставляется Alfa Aesar GmbH) с использованием смесителя порошков. Смеситель порошков использовался в течение от 10 до 90 минут при скорости смешивания от 35 до 90 об/мин до тех пор, пока порошки не смешались полностью. Условия смешивания зависят от общей массы смеси порошков.
II. Цемент фосфата кальция с препаратом: 9,7 г порошка β-трикальцийфосфата с размером частиц D90 менее 25 мкм смешали с 0,25 г пирофосфата натрия и 0,05 г алендроната натрия (поставляется Polpharma SA) при помощи смесителя порошков.
III. Контрольная (цемент фосфата кальция с частицами полимера без препарата): 8,587 г порошка β-трикальцийфосфата с размером частиц D90 менее 25 мкм смешали с 0,25 г пирофосфата натрия и 1,163 г контрольными частицами полимера без препарата при помощи смесителя порошков.
IV. Цемент фосфата кальция с препаратом, заключенным в частицах полимера: 8,587 г порошка β-трикальцийфосфата с размером частиц D90 менее 25 мкм смешали с 0,25 г пирофосфата натрия и 1,163 г частиц с заключенным в них алендронатом при помощи смесителя порошков.
Смеси порошков были перемешаны с водным раствором 4 М ортофосфорной кислоты (Sigma-Aldrich) и 0,1 М серной кислоты (Sigma-Aldrich). Подробности этого подхода описываются в US-6018095. Продукт представляет собой резорбируемый фосфат кальция, являющийся дигидратом дикальцийфосфата (брушит). Соотношение «жидкость-порошок» составляло 0,5 мл.г-1, при этом смесь перемешивалась с помощью шпателя в течение 30–60 секунд, чтобы она могла перейти из консистенции молока в пасту. Часть пасты была набрана в шприц 10 мл, а остаток был сохранен для измерения времени окончательного отверждения.
Время отверждения было измерено в соответствии с ASTM C66-99 с помощью игольного аппарата Гиллмора (поставляется компанией Labquip Projects Ltd) для определения начального и конечного времени схватывания (ti и tf). Аппарат состоит из легкой иглы массой 113,4 ± 0,5 г с диаметром кончика иглы 2,12 ± 0,05 мм для определения ti и тяжелой иглы массой 453,6 ± 0,5 г с диаметром кончика иглы 1,06 ± 0,05 мм для определения tf.
Партия из 10 г порошка замешивалась с 5 мл жидкости в течение 1 минуты. Максимум 4 минуты было отпущено для ручного нанесения в формы из ПТФЭ, снабженные тремя образцами цилиндров высотой 6 мм и диаметром 12 мм. Форма была помещена в печь при 37°C для имитации клинических условий. Образец цемента подвергался испытанию каждую минуту путем установки игл на поверхность цемента. Время первоначального схватывания определяется как время, когда образец из цемента сможет удерживать вес более легкой иглы без заметного отпечатка. Время окончательного схватывания - это время, когда образец удерживает вес более тяжелой иглы без заметного отпечатка.
Цемент выдавливался из шприца на стеклянный брусок в фиксированные интервалы времени от 15 до 45 секунд в зависимости от текущего этапа общих характеристик работы с материалом. Начало периода рабочего времени смеси было зафиксировано, как только цемент приобрел консистенцию зубной пасты; время, предшествующее данному этапу, называется временем смешивания и ожидания. Период рабочего времени для материала цемента начинается, когда консистенция материала такова, что материал не стекает свободно и в значительной степени не провисает при выдавливании на стеклянную поверхность в количестве около 0,3-0,5 мл. Окончание периода рабочего времени будет достигнуто, когда консистенция цемента становится такой, что больше невозможно выдавливание цемента вручную из шприца через канюлю диаметром около 2 мм. Это означает начало периода времени схватывания, как показано на фиг.4.
ПРИМЕР 2. Способ эмульгирования «вода-масло-масло»
Изготовление частиц
Использовались следующие материалы для получения частиц.
• Сополимер лактид/гликолид с концевыми группами сложных полиэфиров Purasorb PDLG-5004 (ХВ = 0,41 дл.г-1; М.м. = 42 кДа) поставляется компанией Purac.
• Алендронат натрия, поставляемый Polpharma S A, измельченный до размера частиц D90 менее 25 мкм.
• Жидкий парафин, поставляемый компанией Merck.
• Триолеат сорбитана, поверхностно-активное вещество, поставляемое компанией SigmaAldrich под товарным знаком Span 85.
• н-гексан, поставляется компанией Fisher Scientific.
• Дихлорметан для ВЭЖХ, поставляемый BDH Prolabo VWR.
• Ацетонитрил, поставляемый компанией Acros Organics.
В небольшой стеклянный сосуд поместили навеску 50 мг алендроната натрия. Некоторое количество деионизированной воды (см. таблицу ниже) добавили в стеклянный сосуд и слегка взболтали. 0,4% массы/объема поли(винилового спирта) добавили в качестве эмульгатора в водную фазу для образования первичной эмульсии. Раствор алендроната нагрели до 40–50°C, чтобы растворился алендронат. Навеску 250 мг сополимера PLGA (PDLG 5004) взяли в стеклянный шприц (с закрытым колпачком) и растворили в смеси 1:1 дихлорметана и акрилонитрила. Шприц слегка взболтали для растворения полимера. Водный раствор алендроната добавили в шприц, содержащий раствор полимера, и гомогенизировали при ускорении в 1750 g (14400 об/мин) в течение 1 минуты для получения первичной водомасляной1 эмульсии.
Первичная эмульсия (вода-масло1) была добавлена в смесь парафина и поверхностно-активного вещества триолеата сорбитана (96:4 по весу), который обеспечил (вторую, неводную фазу (O2)) и гомогенизировался дважды для образования вторичной эмульсии (вода-масло1-масло2). После 30 минут получившуюся эмульсию перемешивали магнитной мешалкой, чтобы дать возможность растворителям испариться. После перемешивания эмульсию центрифугировали. Осадок промывали 8 раз, каждый раз порциями н-гексана 15 мл и центрифугировали на заданной скорости, чтобы смыть парафин. Полученный осадок распустили в 2 мл н-гексана и оставили испаряться на воздухе на ночь для получения микрочастиц.
Этапы способа эмульгирования «вода-масло-масло» изображены графически на фиг.2.
Условия процесса
| Партия | 2-я эмульсия 1-я гомогенизация | 2-я эмульсия 2-я гомогенизация | Время испарения | Объемная доля (вода:масло1:масло2) | Промывка в центрифуге |
| ВММ1 | 10800 об/мин 2 мин | 14000 об/мин 30 мин | 24 мин | 0,5:4:50 | Парафин: 2400 об/мин Гексан: 2400 об/мин |
| ВММ2 | 16000 об/мин 2 мин | 15000 об/мин 30 мин | 24 мин | 0,7:4:50 | Парафин: 5000 об/мин Гексан: 3500 об/мин |
| ВММ3 | 10800 об/мин 2 мин | 14000 об/мин 30 мин | 27 мин | 1:4:50 | Парафин: 5000 об/мин Гексан 3500 об/мин |
Свойства частиц
| Партия | Эффективность заключения в полимер (%) | Размер частиц (мкм) |
| ВММ1 | 72 | x10 -1,65 x50 -18,35 x90 -141,79 |
| ВММ2 | 57 | x10 -2,095 x50 -60,245 x90 -159,6 |
| ВММ3 | 89 | x10 -3,44 x50 -29,335 x90 -110,07 |
ПРИМЕР 3. Технология расплава
Изготовление частиц
Использовались следующие материалы для получения частиц.
• Сополимер L-лактида/DL-лактида с концевыми группами сложных эфиров (70:30) резомер LR706 (ХВ = 4,0 дл.г-1 (от 3,3 до 4,2 дл.г-1)), поставляемый компанией Boehringer Ingelheim.
• Поли(ε-капролактон) резомер C (ХВ = 1,0 дл.г-1), поставляемый компанией Boehringer Ingelheim.
• Сополимер лактид/гликолид с концевыми кислотными группами Purasorb PDLG-5004A (ХВ = 0,41 дл.г-1; М.м. = 53 кДа) поставляется компанией Purac.
• Алендронат натрия, поставляемый Polpharma S A, измельченный до размера частиц D90 менее 25 мкм.
Препарат, содержащий волокна, был изготовлен с использованием двухшнекового экструдера (Leistritz, тип ZSE 18 HP-40D) с диаметром головки 3 мм. Шнеки имеют диаметр 18 мм, а отношение длины шнека к его диаметру равно 40. Препарат был добавлен в полимер в массовой пропорции «препарат:полимер», равной 1:4. Пробы были изготовлены из каждого из полимеров, упомянутых выше. Температуры экструзии для трех полимеров составляли от 170 до 175, от 70 до 75 и от 100 до 110°C соответственно.
Смеси полимеров с препаратом были гомогенизированы во встряхивателе (RETSCH, AS 200, базовый) и высушены в вакуумном сушильном шкафу (<500 Па (5 мбар)) при 40°C в течение 24 часов.
Волокна изготавливались с помощью головки необходимого диаметра или путем вытягивания экструдированных волокон из головки экструдера. Можно использовать формование из расплава для получения более тонких волокон.
Этапы способа изготовления расплавлением изображены графически на фиг.3.
Свойства частиц
Концентрации алендроната в частицах определялись с помощью способа спектрофотометрии в УФ/видимой части спектра следующим образом.
| Партия | Эффективность заключения в полимер (%) |
| Поли(L-DL)лактид | 78 |
| Поли(капролактон) | 69 |
| PLGA | 55 |
Claims (15)
1. Композиция костного наполнителя, которая содержит смесь отверждаемого костного наполнителя на основе фосфата кальция, который образуется из водного раствора и порошкового компонента на основе фосфата кальция, и состав, содержащий бисфосфонат в виде частиц, при этом частицы бисфосфоната внедрены в частицы полимерного материала, резорбирующего, когда состав имплантируют.
2. Композиция по п. 1, в которой порошковый компонент содержит по меньшей мере 50% β-трикальцийфосфата по массе, выраженные в процентах от общей массы порошкового компонента костного наполнителя.
3. Композиция по п. 1, в которой частицы полимерного материала, содержащие бисфосфонат, присутствуют в количестве не более чем около 50% по массе, выраженной в процентах от общей массы порошкового компонента костного наполнителя.
4. Композиция по п. 1, в которой частицы полимерного материала, содержащие бисфосфонат, присутствуют в количестве по меньшей мере около 1% по массе, выраженной в процентах от общей массы порошкового компонента костного наполнителя.
5. Композиция по п. 1, в которой 90% частиц полимерного материала по массе имеет размер частиц не более 100 мкм.
6. Композиция по п. 1, в которой массовая доля бисфосфоната, выраженная в процентах от массы композиции, составляет не более чем около 30%.
7. Композиция по п. 1, в которой массовая доля бисфосфоната, выраженная в процентах от массы композиции, составляет по меньшей мере около 0,5%.
8. Композиция по п. 1, в которой частицы бисфосфоната, внедренные в частицы полимерного материала, имеют размер частиц не более чем около 70 мкм.
9. Композиция по п. 1, в которой полимерный материал является гидрофобным.
10. Композиция по п. 1, в которой полимерный материал содержит мономер, который обладает гидрофобными свойствами, и мономер, который обладает гидрофильными свойствами.
11. Композиция по п. 1, в которой цепи полимерного материала имеют концевые гидрофильные группы.
12. Композиция по п. 1, в которой полимерный материал является полукристаллическим и/или аморфным.
13. Композиция по п. 1, в которой полимерный материал содержит полимер лактида или сополимер лактида и гликолида.
14. Композиция по п. 1, в которой полимерный материал имеет молекулярную массу по меньшей мере около 15 кДа и/или не более чем около 200 кДа.
15. Композиция по п. 1, в которой частицы полимерного материала изготовлены в форме волокон, которые необязательно получают путем экструзии.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1200868.6 | 2012-01-19 | ||
| GB201200868A GB201200868D0 (en) | 2012-01-19 | 2012-01-19 | Bone filler composition |
| PCT/GB2013/050107 WO2013108035A1 (en) | 2012-01-19 | 2013-01-18 | Bone filler composition |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014133859A RU2014133859A (ru) | 2016-03-20 |
| RU2621151C2 true RU2621151C2 (ru) | 2017-05-31 |
Family
ID=45814216
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014133859A RU2621151C2 (ru) | 2012-01-19 | 2013-01-18 | Композиция костного наполнителя |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20140370100A1 (ru) |
| EP (2) | EP3150235B1 (ru) |
| JP (1) | JP6184980B2 (ru) |
| KR (1) | KR102145734B1 (ru) |
| CN (1) | CN104105509B (ru) |
| AU (1) | AU2013210877B2 (ru) |
| BR (1) | BR112014017836B1 (ru) |
| CA (1) | CA2861590C (ru) |
| ES (2) | ES2616484T3 (ru) |
| GB (1) | GB201200868D0 (ru) |
| RU (1) | RU2621151C2 (ru) |
| WO (1) | WO2013108035A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2702520C1 (ru) * | 2019-04-17 | 2019-10-08 | Анна Владимировна Алабут | Способ эндопротезирования коленного сустава у пациентов с остеопорозом |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN105056298B (zh) * | 2015-08-25 | 2018-01-02 | 华南理工大学 | 一种具有表面大孔的多孔磷酸钙微球材料、制备方法及应用 |
| CN108367095B (zh) | 2015-10-08 | 2022-02-08 | 捷迈膝盖创造有限公司 | 与多孔结构一起使用的可固化磷酸钙组合物和其使用方法 |
| JP2018019944A (ja) * | 2016-08-04 | 2018-02-08 | 国立大学法人 名古屋工業大学 | 生分解性繊維からなる骨再生用材料、及び骨再生用材料を製造するための方法 |
| EP3509654B1 (de) * | 2016-09-08 | 2023-07-12 | Karl Leibinger Medizintechnik GmbH & Co. KG | Verfahren zum herstellen eines implantats mittels calciumsalz-enthaltendem verbundpulver mit mikrostrukturierten teilchen |
| CN113116858A (zh) * | 2021-03-26 | 2021-07-16 | 张皓轩 | 一种载伊班膦酸钠plga微球及采用该微球的复合组织工程骨的制备方法 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002062352A2 (en) * | 2001-02-07 | 2002-08-15 | Durect Corporation | Devices and methods for management of bone density |
| WO2002080933A1 (en) * | 2001-04-03 | 2002-10-17 | The Royal Alexandra Hospital For Children | A drug for use in bone grafting |
| RU2238736C2 (ru) * | 2000-01-20 | 2004-10-27 | Ф.Хоффманн - Ля Рош АГ | Фармацевтическая парентеральная композиция, содержащая бифосфонат |
Family Cites Families (37)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2534391C2 (de) | 1975-08-01 | 1983-01-13 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | 1-Hydroxy-3-aminoalkan-1,1-diphosphonsäuren |
| DE2745083C2 (de) | 1977-10-07 | 1985-05-02 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Hydroxydiphosphonsäuren und Verfahren zu deren Herstellung |
| IT1201087B (it) | 1982-04-15 | 1989-01-27 | Gentili Ist Spa | Bifosfonati farmacologicamente attivi,procedimento per la loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche |
| FR2531088B1 (fr) | 1982-07-29 | 1987-08-28 | Sanofi Sa | Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation |
| US4639338A (en) | 1984-08-06 | 1987-01-27 | Ciba-Geigy Corporation | Preparation of crystalline disodium 3-amino-1-hydroxypropane-1,1-diphosphonate pentahydrate |
| IL77243A (en) | 1984-12-21 | 1996-11-14 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds |
| DE3623397A1 (de) | 1986-07-11 | 1988-01-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US4963681A (en) | 1987-07-06 | 1990-10-16 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Process for synthesis of aminomethylene phosphonoalkylphosphinates |
| IL86951A (en) | 1987-07-06 | 1996-07-23 | Procter & Gamble Pharma | Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them |
| CA1339805C (en) | 1988-01-20 | 1998-04-07 | Yasuo Isomura | (cycloalkylamino)methylenebis(phosphonic acid) and medicines containing the same as an active |
| FR2629716B1 (fr) | 1988-04-07 | 1991-07-19 | Sanofi Sa | Composition pharmaceutique pour administration orale a base d'un derive d'acide diphosphonique |
| US4922007A (en) | 1989-06-09 | 1990-05-01 | Merck & Co., Inc. | Process for preparing 4-amino-1-hydroxybutylidene-1,1-bisphosphonic acid or salts thereof |
| US5227506A (en) | 1989-09-06 | 1993-07-13 | Merck & Co., Inc. | Acyloxymethyl esters of bisphosphonic acids as bone resorption inhibitors |
| FI83657C (fi) | 1989-09-08 | 1991-08-12 | Huhtamaeki Oy | Foerfarande foer framstaellning av metylenbisfosfonsyror. |
| US5356887A (en) | 1990-01-31 | 1994-10-18 | Merck & Co., Inc. | Pharmaceutical compositions containing insoluble calcium salts of amino-hydroxybutylidene bisphoshonic acids |
| US5070108A (en) | 1990-10-12 | 1991-12-03 | Trustees Of The University Of Pennsylvania | Methods of treating osteoporosis, increasing bone mineral content and preventing the occurrence of compression fractures in a mammal |
| US5183815A (en) | 1991-01-22 | 1993-02-02 | Merck & Co., Inc. | Bone acting agents |
| US5270365A (en) | 1991-12-17 | 1993-12-14 | Merck & Co., Inc. | Prevention and treatment of periodontal disease with alendronate |
| TW237386B (ru) | 1992-04-15 | 1995-01-01 | Ciba Geigy | |
| US5358941A (en) | 1992-12-02 | 1994-10-25 | Merck & Co., Inc. | Dry mix formulation for bisphosphonic acids with lactose |
| US5431920A (en) | 1993-09-21 | 1995-07-11 | Merck Frosst, Canada, Inc. | Enteric coated oral compositions containing bisphosphonic acid antihypercalcemic agents |
| US5854227A (en) | 1994-03-04 | 1998-12-29 | Hartmann; John F. | Therapeutic derivatives of diphosphonates |
| JP3411690B2 (ja) | 1994-09-21 | 2003-06-03 | 帝人株式会社 | 局所投与用アレンドロン酸ナトリウム製剤 |
| US6008206A (en) | 1994-09-21 | 1999-12-28 | Merck & Co., Inc. | Sodium alendronate preparation for local administration |
| AU690431B2 (en) | 1995-02-17 | 1998-04-23 | Merck & Co., Inc. | Method of lessening the risk of non-vertebral bone fractures |
| DK0833643T3 (da) | 1995-06-06 | 2005-05-30 | Merck & Co Inc | Formuleringer af vandfrit mononatriumsalt af alendronat og deres anvendelse til behandling af knoglesygdomme |
| EP0831756A1 (en) * | 1995-06-06 | 1998-04-01 | Merck & Co., Inc. | Bisphosphonate cement composition to prevent aseptic loosening of orthopedic implant devices |
| FR2749756B1 (fr) | 1996-06-14 | 1998-09-11 | Bioland | Procede de preparation d'un materiau composite implantable, materiau obtenu, implant comprenant ce materiau et kit de mise en oeuvre |
| US5994329A (en) | 1997-07-22 | 1999-11-30 | Merck & Co., Inc. | Method for inhibiting bone resorption |
| IL125336A0 (en) * | 1998-07-14 | 1999-03-12 | Yissum Res Dev Co | Compositions for inhibition and treatment of restinosis |
| US6008207A (en) | 1998-08-13 | 1999-12-28 | Merck & Co., Inc. | Anhydrous alendronate monosodium salt formulations |
| ATE496624T1 (de) * | 2001-02-06 | 2011-02-15 | Sydney Children S Hospitals Network Randwick And Westmead Incorporating The Royal Alexandra Hospital | Arzneimittel zur behandlung von osteonekrose und zur versorgung von patienten mit risiko für die entstehung von osteonekrose |
| US8029755B2 (en) * | 2003-08-06 | 2011-10-04 | Angstrom Medica | Tricalcium phosphates, their composites, implants incorporating them, and method for their production |
| US9050391B2 (en) * | 2005-10-27 | 2015-06-09 | Nexilis Ag | Implant and production method for said implant |
| US20080182823A1 (en) * | 2007-01-26 | 2008-07-31 | Hidesmasa Katsumi | Polymer-linked-biophosphonate inhalant formulations and methods for using the same |
| EP1958649A1 (en) * | 2007-02-14 | 2008-08-20 | Graftys | Injectable calcium-phosphate cement releasing a bone resorption inhibitor |
| CA2720418A1 (en) * | 2008-04-04 | 2009-10-08 | Novartis Ag | Pharmaceutical composition with bisphosphonate |
-
2012
- 2012-01-19 GB GB201200868A patent/GB201200868D0/en not_active Ceased
-
2013
- 2013-01-18 EP EP16195130.6A patent/EP3150235B1/en active Active
- 2013-01-18 JP JP2014552692A patent/JP6184980B2/ja active Active
- 2013-01-18 RU RU2014133859A patent/RU2621151C2/ru active
- 2013-01-18 US US14/370,618 patent/US20140370100A1/en not_active Abandoned
- 2013-01-18 CA CA2861590A patent/CA2861590C/en active Active
- 2013-01-18 WO PCT/GB2013/050107 patent/WO2013108035A1/en not_active Ceased
- 2013-01-18 BR BR112014017836-4A patent/BR112014017836B1/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-01-18 ES ES13702091.3T patent/ES2616484T3/es active Active
- 2013-01-18 KR KR1020147022748A patent/KR102145734B1/ko active Active
- 2013-01-18 EP EP13702091.3A patent/EP2804636B1/en active Active
- 2013-01-18 AU AU2013210877A patent/AU2013210877B2/en active Active
- 2013-01-18 CN CN201380006022.2A patent/CN104105509B/zh active Active
- 2013-01-18 ES ES16195130.6T patent/ES2687117T3/es active Active
-
2017
- 2017-12-21 US US15/850,308 patent/US20180110899A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2238736C2 (ru) * | 2000-01-20 | 2004-10-27 | Ф.Хоффманн - Ля Рош АГ | Фармацевтическая парентеральная композиция, содержащая бифосфонат |
| WO2002062352A2 (en) * | 2001-02-07 | 2002-08-15 | Durect Corporation | Devices and methods for management of bone density |
| WO2002080933A1 (en) * | 2001-04-03 | 2002-10-17 | The Royal Alexandra Hospital For Children | A drug for use in bone grafting |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2702520C1 (ru) * | 2019-04-17 | 2019-10-08 | Анна Владимировна Алабут | Способ эндопротезирования коленного сустава у пациентов с остеопорозом |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2013108035A1 (en) | 2013-07-25 |
| ES2687117T3 (es) | 2018-10-23 |
| CA2861590A1 (en) | 2013-07-25 |
| GB201200868D0 (en) | 2012-02-29 |
| CA2861590C (en) | 2020-04-21 |
| US20140370100A1 (en) | 2014-12-18 |
| BR112014017836A8 (pt) | 2017-07-11 |
| CN104105509B (zh) | 2016-08-24 |
| ES2616484T3 (es) | 2017-06-13 |
| EP3150235B1 (en) | 2018-08-01 |
| EP3150235A1 (en) | 2017-04-05 |
| US20180110899A1 (en) | 2018-04-26 |
| AU2013210877A1 (en) | 2014-07-10 |
| BR112014017836A2 (ru) | 2017-06-20 |
| JP2015509018A (ja) | 2015-03-26 |
| EP2804636B1 (en) | 2016-11-30 |
| CN104105509A (zh) | 2014-10-15 |
| KR20140121846A (ko) | 2014-10-16 |
| RU2014133859A (ru) | 2016-03-20 |
| JP6184980B2 (ja) | 2017-08-23 |
| AU2013210877B2 (en) | 2016-01-07 |
| BR112014017836B1 (pt) | 2019-10-22 |
| KR102145734B1 (ko) | 2020-08-19 |
| EP2804636A1 (en) | 2014-11-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6053083B2 (ja) | 徐放性薬剤キャリア組成物 | |
| US20180110899A1 (en) | Bone filler composition | |
| Shamma et al. | Design of novel injectable in-situ forming scaffolds for non-surgical treatment of periapical lesions: in-vitro and in-vivo evaluation | |
| WO2013163705A1 (pt) | Material injetável biorreabsorvível bioativo e processos de preparação de material injetável biorreabsorvível bioativo | |
| Goto et al. | The biocompatibility and osteoconductivity of a cement containing β–TCP for use in vertebroplasty | |
| CN110882418B (zh) | 可生物降解的聚合物纳米复合材料及其应用 | |
| Gaikwad et al. | Tricalcium phosphate in drug delivery | |
| Dabiri | Developing drug delivery systems based on alginate and brushite | |
| IL210437A (en) | The drug carries a drug for sustained release | |
| HK1161069A (en) | Sustained-release drug carrier composition | |
| HK1161069B (en) | Sustained-release drug carrier composition |