[go: up one dir, main page]

RU2614382C2 - Стабильная фармацевтическая композиция для перорального введения, включающая левоцетиризин или его фармацевтически приемлимую соль, и монтелукаст или его фармацевтически приемлимую соль - Google Patents

Стабильная фармацевтическая композиция для перорального введения, включающая левоцетиризин или его фармацевтически приемлимую соль, и монтелукаст или его фармацевтически приемлимую соль Download PDF

Info

Publication number
RU2614382C2
RU2614382C2 RU2014132428A RU2014132428A RU2614382C2 RU 2614382 C2 RU2614382 C2 RU 2614382C2 RU 2014132428 A RU2014132428 A RU 2014132428A RU 2014132428 A RU2014132428 A RU 2014132428A RU 2614382 C2 RU2614382 C2 RU 2614382C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
levocetirizine
montelukast
pharmaceutically acceptable
capsule
acid
Prior art date
Application number
RU2014132428A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2014132428A (ru
Inventor
Таек Кван КВОН
Донг Хо КИМ
Киеонг Соо Ким
Йонг Ил Ким
Дзае Хиун Парк
Дзонг Соо Воо
Original Assignee
Ханми Фарм. Ко., Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48745292&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2614382(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Ханми Фарм. Ко., Лтд. filed Critical Ханми Фарм. Ко., Лтд.
Publication of RU2014132428A publication Critical patent/RU2014132428A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2614382C2 publication Critical patent/RU2614382C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4704—2-Quinolinones, e.g. carbostyril
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2095—Tabletting processes; Dosage units made by direct compression of powders or specially processed granules, by eliminating solvents, by melt-extrusion, by injection molding, by 3D printing
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4808—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate characterised by the form of the capsule or the structure of the filling; Capsules containing small tablets; Capsules with outer layer for immediate drug release
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4833—Encapsulating processes; Filling of capsules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции в форме капсулы для перорального введения для предупреждения или лечения аллергического ринита или астмы. Композиция включает: (a) первую фракцию частиц в форме мини-таблетки, включающей левоцетиризин или его фармацевтически приемлемую соль и органическую кислоту; и (b) вторую фракцию частиц в форме мини-таблетки, включающей монтелукаст или его фармацевтически приемлемую соль. Органическая кислота представляет собой лимонную кислоту, винную кислоту, янтарную кислоту или аскорбиновую кислоту. Органическая кислота присутствует в количестве 100 частей по массе на 100 частей левоцетиризина. Указанные первая и вторая фракции частиц физически разделены и заполнены в капсулу. Также описан способ получения фармацевтической композиции капсулы. Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению ингибирует продукцию родственных примесей левоцетиризина и монтелукаста и проявляет хорошую стабильность. 3 н. и 6 з.п. ф-лы, 3 ил., 4 табл., 6 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для перорального введения для предупреждения или лечения аллергического ринита или астмы, которая включает (a) первую фракцию частиц, включающих левоцетиризин или его фармацевтически приемлемую соль и органическую кислоту; и (b) вторую фракцию частиц, включающих монтелукаст или его фармацевтически приемлемую соль.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
«Аллергический ринит» относится к симптоматическому заболеванию носа, индуцированному IgE-опосредованным воспалением после воздействия аллергена на оболочку носа. Аллергический ринит включает такие симптомы, как ринорея, заложенность носа, зуд носа, чихание, зуд глаз и так далее.
«Астма» относится к заболеванию, когда воспаление дыхательных путей вызывает отек слизистой оболочки и сокращение мышц бронхов, что ограничивает поток воздуха в легкие и из легких. Астма может вызывать такие симптомы, как одышка, тяжелый кашель и в некоторых тяжелых случаях, астматический статус, который может даже приводить к смерти.
Аллергический ринит и астма могут развиваться отдельно; однако существует исследование, показывающее, что приблизительно 58% пациентов с аллергическим ринитом также имеют астму и что 5~95% пациентов с астмой также страдают от аллергического ринита, демонстрируя высокую частоту взаимосвязей между указанными двумя группами пациентов. Следовательно, существует необходимость в разработке комбинированной композиции, которая обладает улучшенной стабильностью и эффективностью в лечении двух указанных состояний.
Между тем Цетиризин представляет собой (2-(4-((4-хлорфенил)фенилметил)-1-пиперазинил)этокси)уксусную кислоту, и ее левовращающий и правовращающий зеркальные энантиомеры описаны как «Левоцетиризин» и «Декстроцитиризин», соответственно.
Левоцетиризин может быть получен путем выделения из рацемической смеси Цетиризина, или асимметричного синтеза, например, обычными методами, описанными в патенте UK No. 2225321, или ферментативным биокаталитическим гидролизом, описанным в патентах США №№4800162 и 5057427. Левоцетиризин обладает антигистаминными свойствами и, следовательно, является применимым в качестве антиаллергического и антигистаминного средства, а также противосудорожного и бронходилатирующего средства. Также дигидрохлорид левоцетиризина одобрен для лечения аллергического ринита и продается под названием Ксизал (Yuhan Corporation).
Монтелукаст представляет собой антагонист, ингибирующий рецептор цистеиниллейкотриенов тип 1 (CysLTl), который используют для профилактики и лечения заболеваний, опосредованных лейкотриенами. В частности, сообщают, что монтелукаст является эффективным в лечении аллергического ринита, атопического дерматита, хронической крапивницы, синусита, полипов полости носа, хронической обструктивной болезни легких, конъюнктивита, включающего назальный конъюнктивит, мигрени, муковисцидоза, вирусного бронхиолита и подобного (см., например, S.E. Dahlen, Eur. J. Pharmacol, 533(1-3), 40-56(2006)). Кроме того, Сингуляр (MSD), включающий монтелукаст натрия, одобрен для лечения астмы у взрослых и детей старше 2 лет и в настоящее время одобрен на рынке.
Фармацевтическая композиция в форме двухслойной таблетки, включающей монтелукаст натрия, который является стабильным в основном состоянии, и дигидрохлорид левоцетиризина, который является стабильным в кислом состоянии, описана в [R.T. Rathod, J. Indian Med. Assoc., 107(8), 562-564(2009)]. При получении указанной композиции в форме таблетки очень трудно полностью отделить монтелукаст и левоцетиризин друг от друга. Даже в случае получения двухслойной таблетки, невозможно механически полностью отделить каждый активный ингредиент. Более того, для производства таких таблеток требуется прибор для получения двухслойных таблеток.
Кроме того, левоцетиризин также является нестабильным в отношении физико-химических свойств, и трудно получить продукт, стабильный при хранении. Существуют три основных продукта деградации левоцетиризина, которые включают родственную примесь A по формуле (I), родственную примесь B по формуле (II), и родственную примесь F по формуле (III). Родственные примеси A и B образуются вследствие гидролиза левоцетиризина, и родственная примесь F образуется вследствие побочной реакции левоцетиризина с вспомогательными веществами или разделительным средством твердой капсулы. Действительно, левоцетиризин демонстрирует высокую степень образования родственных примесей A, B, и F в условиях ускоренного старения и, следовательно, нелегко обеспечить стабильность во время процесса производства композиции капсулы.
Figure 00000001
Формула (I)
Figure 00000002
Формула (II)
Figure 00000003
Формула (III)
Известно, что монтелукаст нестабилен при воздействии света, тепла или влаги и дает такие продукты деградации, как сульфоксид монтелукаста по формуле (IV) и цис-изомер монтелукаста по формуле (V). В соответствии со ссылкой (см. M.M. Al Omari et al., J. Pharm. and Biomed. Anal., 45, 465-471(2007)), когда коммерчески доступные жевательные таблетки Сингуляр подвергали воздействию солнечного света, количество сульфоксида монтелукаста увеличивалось на 2,4% через 3 недели; и когда монтелукаст в 0,1 M растворе соляной кислоты подвергали воздействию солнечного света в течение 6 часов, количество цис-изомера монтелукаста увеличивалось на 14,6%. Как показано в сообщении, нелегко получить стабильный при хранении продукт монтелукаста.
Figure 00000004
Формула (IV)
Figure 00000005
Формула (V)
Во время процесса производства твердой капсулы, материалы капсулы и вспомогательные вещества используют таким образом, чтобы поддерживать форму капсулы и сделать поверхность капсулы гладкой. Примеры материалов капсулы включают желатин, пуллулан, гипромеллозу, поливиниловый спирт и подобные; и примеры вспомогательных веществ включают диацетилированный моноглицерид, сложный эфир сахарозы и жирной кислоты, лаурилсульфат натрия и подобные. Также разделительное средство, такое как минеральное масло, лецитин и подобные, используют для легкого высвобождения капсул из матрицы, которые дают форму капсулы.
Авторы настоящего изобретения провели исследование комбинированной композиции, включающей в качестве активных ингредиентов левоцетиризин или его фармацевтически приемлемую соль и монтелукаст или его фармацевтически приемлемую соль. Они обнаружили, что когда левоцетиризин и монтелукаст получают в отдельных таблетках и затем помещают в твердую капсулу, количество родственных примесей повышается быстрее по сравнению с композицией в форме таблеток с одним активным ингредиентом из-за материалов, происходящих из вспомогательных веществ и разделительных средств, а также содержания влаги, существующего в капсуле, и, следовательно, стабильность активных ингредиентов нарушается. Следовательно, авторы настоящего изобретения попытались решить проблему и обнаружили, что образование родственных примесей левоцетиризина и монтелукаста может эффективно ингибироваться при использовании органической кислоты, такой как лимонная кислота, во фракции частиц, включающих левоцетиризин, и, следовательно, достигается хорошая стабильность при длительном хранении даже после помещения активных ингредиентов в твердую капсулу.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Следовательно, задачей настоящего изобретения является предоставление фармацевтической композиции для перорального введения, включающей левоцетиризин или его фармацевтически приемлемую соль, и монтелукаст или его фармацевтически приемлемую соль, где активные ингредиенты помещают в твердую капсулу для хорошей длительной стабильности при хранении, для предупреждения или лечения аллергического ринита или астмы.
Другой задачей настоящего изобретения является обеспечение метода для получения вышеуказанной фармацевтической композиции для перорального введения.
В соответствии с задачей настоящего изобретения обеспечивают фармацевтическую композицию для перорального введения для предупреждения или лечения аллергического ринита или астмы, которая включает:
(a) первую фракцию частиц, включающую левоцетиризин или его фармацевтически приемлемую соль и органическую кислоту; и
(b) вторую фракцию частиц, включающую монтелукаст или его фармацевтически приемлемую соль.
В соответствии с другой задачей настоящего изобретения обеспечивают способ для получения фармацевтической композиции, который включает стадии:
(i) смешивания левоцетиризина или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемых добавок и органической кислоты, и таблетирования смеси, где органическую кислоту используют в количестве 40-1000 частей по массе на основании 100 частей левоцетиризина;
(ii) смешивания монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемых добавок и таблетирования смеси; и
(iii) помещения таблетки левоцетиризина, полученной на стадии (i), и таблетки монтелукаста, полученной на стадии (ii), в твердую капсулу.
В соответствии с дополнительной задачей настоящего изобретения обеспечивают композицию капсулы, полученную вышеуказанным методом.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Вышеуказанные и другие задачи и характеристики настоящего изобретения будут очевидны из следующего описания изобретения в сочетании с сопутствующими чертежами:
на фиг. 1 показано количество родственных примесей левоцетиризина для композиций капсул, полученных в примерах 1-6 и сравнительном примере 1, в условиях ускоренного хранения (40°C/75% ОВ) в течение 6 месяцев;
на фиг. 2 показано количество родственных примесей монтелукаста для композиций капсул, полученных в примерах 1-6 и сравнительном примере 1, в условиях ускоренного хранения (40°C/75% ОВ) в течение 6 месяцев; и
на фиг. 3 показано схематическое изобретение композиции капсулы по настоящему изобретению.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Далее настоящее описание объяснено подробно.
Настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции для предупреждения или лечения аллергического ринита или астмы, которая включает (a) первую фракцию частиц, включающих левоцетиризин или его фармацевтически приемлемую соль и органическую кислоту; и (b) вторую фракцию частиц, включающую монтелукаст или его фармацевтически приемлемую соль.
В фармацевтической композиции по настоящему изобретению используют антигистаминное средство, левоцетиризин, в качестве первого активного ингредиента для уменьшения раннего аллергического ринита и астматической реакции, а также анти-лейкотриеновое средство, монтелукаст, в качестве второго активного ингредиента для лечения и профилактики одного из основных симптомов позднего аллергического ринита, т.е. заложенности носа и астмы.
Левоцетиризин или его фармацевтически приемлемая соль, содержащиеся в первой фракции частиц в настоящем изобретении, например, описаны в Европейской Патентной Заявке №№0058146, 0601028 и 0801064, патентах UK №№2225320 и 2225321, патенте США №5478941, и Международной Патентной Публикации № WO 97/37982. Фармацевтически приемлемая соль левоцетиризина может включать, без ограничения, аддитивные соли фармацевтически приемлемых нетоксичных органических или неорганических кислот, такие как соли уксусной кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, аскорбиновой кислоты, соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты и подобных; соли металлов (например, натриевая соль или калиевая соль), соль аммония, соль амина и соль аминокислоты, предпочтительно соль дигидрохлорид левоцетиризина. Суточная дозировка левоцетиризина или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,4 до 100 мг, предпочтительно от 1 до 50 мг, более предпочтительно от 2,5 до 20 мг на стандартную лекарственную форму.
Монтелукаст или его фармацевтически приемлемая соль, содержащиеся во второй фракции частиц в настоящем изобретении, предпочтительно представляют собой монтелукаст натрия. Суточная дозировка монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 0,4 до 100 мг, предпочтительно от 1 до 50 мг, более предпочтительно от 2,5 до 20 мг на стандартную лекарственную форму.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению включает органическую кислоту в качестве стабилизирующего средства, в количестве от 40 до 1000 частей по массе, предпочтительно от 50 до 500 частей по массе на основании 100 частей левоцетиризина.
Органическая кислота может снижать продукцию родственных примесей левоцетиризина и родственных примесей монтелукаста, образующихся из-за вспомогательного вещества и разделительного средства капсулы. Если количество органической кислоты составляет менее чем 40 частей по массе, эффект в отношении стабильности левоцетиризина и монтелукаста становится несущественным; между тем, количество, превосходящее 1000 частей по массе органической кислоты может вызывать раздражение при введении в организм и излишняя органическая кислота может абсорбироваться в системы организма.
Примеры органических кислот могут быть выбраны из группы, состоящей из лимонной кислоты, винной кислоты, янтарной кислоты, глютаминовой кислоты, аспарагиновой кислоты, щавелевой кислоты, яблочной кислоты, уксусной кислоты, сорбиновой кислоты, аскорбиновой кислоты, альгиновой кислоты, фумаровой кислоты, молочной кислоты и их смеси.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может быть получена в форме пероральной твердой фармацевтической композиции, выбираемой из группы, состоящей из порошка, гранул, таблеток или капсул, предпочтительно в форме капсул.
В одном варианте осуществления настоящего изобретения фармацевтическая композиция по настоящему изобретению представляет собой композицию капсулы, которая включает (a) первую фракцию частиц, включающих левоцетиризин или его фармацевтически приемлемую соль и органическую кислоту; и (b) вторую фракцию частиц, включающих монтелукаст или его фармацевтически приемлемую соль, где указанные фракции частиц помещают физически разделенными в капсулу.
Первая или вторая фракции частиц могут находиться в форме таблеток, предпочтительно в форме мини-таблеток.
Первая или вторая фракции частиц могут дополнительно включать фармацевтически приемлемые добавки. Фармацевтически приемлемые добавки могут быть выбраны из группы, состоящей из разбавителя, дезинтегрирующего средства, вяжущего средства, смазывающего средства и их смеси.
Подходящие примеры разбавителей могут включать микрокристаллическую целлюлозу, лактозу, лудипресс, маннит, одноосновный фосфат кальция, крахмал, гидроксипропилцеллюлозу с низкой степенью замещения и их смеси. Разбавитель может быть использован в количестве, варьирующемся от 1 до 99 мас.%, предпочтительно от 5 до 95 мас.% на основании общей массы таблетки.
Примеры дезинтегрирующих средств могут включать любой материал, проявляющий стабильное разложение в жидком окружении, который выбирают из группы, состоящей из кросповидона, гликолата крахмала натрия, кроскармеллозы натрия, гидроксипропилцеллюлозы с низкой степенью замещения, крахмала, альгината или его натриевой соли, и их смеси. Предпочтительно дезинтегрирующим средством может быть кросповидон, гликолат крахмала натрия, кроскармеллоза натрия, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения или их смеси. Дезинтегрирующее средство может быть использовано в количестве, варьирующемся от 1 до 30 мас.%, предпочтительно от 2 до 20 мас.% на основании общей массы таблетки.
Примеры вяжущих веществ могут включать гидроксипропилцеллюлозу, гипромеллозу, поливинилпирролидон, коповидон, макрогол, легкую безводную кремниевую кислоту, синтетический алюмосиликат, силикатные производные, такие как силикат кальция или алюминат метасиликата магния, фосфатные соли, такие как двухосновный фосфат кальция, карбонатные соли, такие как двухосновный фосфат кальция, карбонатные соли, такие как карбонат кальция, и их смеси. Вяжущее вещество может быть использовано в количестве, варьирующемся от 1 до 30 мас.%, предпочтительно от 2 до 20 мас.% на основании общей массы таблетки.
Примеры смазывающих веществ могут включать стеариновую кислоту, соли металлов стеариновой кислоты, такие как стеарат кальция или стеарат магния, тальк, коллоидный диоксид кремния, сложный эфир сахарозы и жирной кислоты, гидрогенизированное растительное масло, воск с высокой температурой плавления, сложный эфир глицерина и жирных кислот, дибегенат глицерина и их смеси. Смазывающее вещество может быть использовано в количестве, варьирующемся от 0,3 до 5 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 3 мас.% на основании общей массы таблетки.
Кроме того, каждая таблетка, включающая первую или вторую фракции частиц, могут дополнительно включать слой оболочки. Слой оболочки может быть образован на поверхности, по меньшей мере, одной выбранной из указанных таблеток, так чтобы полностью разделить монтелукаст и левоцетиризин.
В настоящем изобретении субстратом оболочки, используемым для слоя оболочки, может быть обычное высокомолекулярное соединение. Примеры субстратов для оболочки могут включать гипромеллозу, гидроксипропилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, поливиниловый спирт, поливинилпирролидон, гидроксиэтилцеллюлозу, без ограничения. Количество субстрата для оболочки предпочтительно поддерживают на минимальном уровне, так чтобы улучшить эффективность получения и обеспечить композицию оптимального размера для введения. Следовательно, субстрат для оболочки может быть использован в количестве, варьирующемся от 0,5 до 20 мас.%, предпочтительно от 1 до 10 мас.% на основании общей массы таблетки.
В композиции капсулы по настоящему изобретению, капсулой могут быть любые обычные твердые капсулы, которые обычно используют в получении лекарственных препаратов. Субстраты твердых капсул, используемые в настоящем изобретении, могут быть выбраны из группы, состоящей из желатина, пуллулана (NP caps™, и др.; Capsugel), гипромеллозы и поливинилового спирта.
В настоящем изобретении твердые капсулы могут иметь любой обычный размер капсул, используемый в получении лекарственных средств. Внутренний объем твердых капсул варьируется в зависимости от их размера: No. 00 (0,95 мл), No. 0 (0,68 мл), No. 1 (0,47 мл), No. 2 (0,37 мл), No. 3 (0,27 мл) и No. 4 (0,20 мл) (Suheung Capsule Co, Korea). Размер капсулы предпочтительно небольшой для удобства пациента; однако, из-за массового предела содержимого для заполнения в капсулу, размер капсулы, используемой в настоящем изобретении, может включать No. 0, No. 1, No. 2, No. 3, и No. 4, предпочтительно No. 1, No. 2, и No. 3.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретения может быть использована для профилактики или лечения аллергического ринита или астмы, и аллергический ринит может быть выбран из группы, состоящей из симптомов, таких как ринорея, заложенность носа, зуд носа, чихание и зуд глаз.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает способ для получения фармацевтической композиции, который включает стадии: (i) смешивания левоцетиризина или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемых добавок и органической кислоты и таблетирования смеси, где органическую кислоту используют в количестве от 40 до 1000 частей по массе на основании 100 частей левоцетиризина; (ii) смешивания монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемых добавок и таблетирования смеси; и (iii) помещения таблетки левоцетиризина, полученной на стадии (I), и таблетки монтелукаста, полученной на стадии (ii), в твердую капсулу.
Метод может дополнительно включать стадию покрытия таблетки, полученной на стадии (i) или (ii), оболочкой. Композиция капсулы, полученной по настоящему изобретению, может вводиться пероральным путем или подобными.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает композицию капсулы, полученную методом, указанным выше.
Композиция капсулы по настоящему изобретению включает монтелукаст и левоцетиризин, физически разделенные в твердой капсуле и, следовательно, два полностью отдельных активных ингредиента. Следовательно, реакция между двумя активными ингредиентами может быть минимизирована и стабильность композиции улучшена, таким образом оптимизируя терапевтическую эффективность. Это также преимущественно, так как ранее существующий аналитический метод оценки зависимой от времени стабильности отдельной композиции также может быть использован для композиции по изобретению, вместо разработки нового аналитического метода. Кроме того, органическая кислота, содержащаяся в первой фракции частиц, может не только улучшать стабильность левоцетиризина, но также стабилизирует монтелукаст.
Следующие примеры предназначены для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения без ограничения его рамок.
Пример 1: Получение комбинированной композиции I
Слой левоцетиризина Количество
Дигидрохлорид левоцетиризина 5,0 мг
Лудипресс 60,5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 25,0 мг
Лимонная кислота 5,0 мг
Кроскармеллоза натрия 3,0 мг
Легкая безводная кремниевая кислота 0,5 мг
Стеарат магния 1,0 мг
Opadry белый (Y-1-7000) 3,0 мг
Дистиллированная вода (15,0 мг)
Слой монтелукаста Количество
Монтелукаст натрия 10,4 мг (монтелукаст 10 мг)
D-маннит 74,3 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 74,3 мг
Легкая безводная кремниевая кислота 5,0 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 4,0 мг
Гликолат крахмала натрия 30,0 мг
Стеарат магния 2,0 мг
Гипромеллоза 1,73 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 1,73 мг
Диоксид титана 1,5 мг
Желтый оксид железа 0,036 мг
Красный оксид железа 0,004 мг
Дистиллированная вода (50,0 мг)
Дигидрохлорид левоцетиризина, лудипресс (BASF), микрокристаллическую целлюлозу, лимонную кислоту, легкую безводную кремниевую кислоту и стеарат магния пропускали через сито и смешивали, и смесь прессовали в таблетки с использованием круглого штампа, имеющего диаметр 5,5 мм, для получения таблетки левоцетиризина. Затем таблетку левоцетиризина покрывали раствором оболочки, полученным путем растворения Opadry белого (Y-1-7000, Colorcon) в дистиллированной воде.
Между тем монтелукаст натрия, D-маннит, микрокристаллическую целлюлозу, легкую безводную кремниевую кислоту, гидроксипропилцеллюлозу, гликолат крахмала натрия и стеарат магния пропускали через сито и смешивали, и смесь прессовали с использованием круглого штампа, имеющего диаметр 5,5 мм, для получения таблетки монтелукаста. Затем таблетку монтелукаста покрывали раствором оболочки, полученным путем растворения гипромеллозы, гидроксипропилцеллюлозы, диоксида титана, желтого оксида железа, красного оксида железа в дистиллированной воде.
Наконец, две указанные таблетки, полученные таким образом, помещали в твердую капсулу No. 1, которая преимущественно состоит из желатина, для получения композиции капсулы, включающей 10 мг монтелукаста и 5 мг левоцетиризина.
Пример 2: Получение комбинированной композиции II
Методику примера 1 повторяли за исключением использования твердой капсулы, которая преимущественно состояла из пуллулана, для получения композиции капсулы, включающей 10 мг монтелукаста и 5 мг левоцетиризина.
Пример 3: Получение комбинированной композиции III
Методику примера 1 повторяли за исключением использования твердой капсулы, которая преимущественно состояла из гипромеллозы, для получения композиции капсулы, включающей 10 мг монтелукаста и 5 мг левоцетиризина.
Пример 4: Получение комбинированной композиции IV
Слой левоцетиризина Количество
Дигидрохлорид левоцетиризина 5,0 мг
Лудипресс 60,5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 25,0 мг
Винная кислота 5,0 мг
Кроскармеллоза натрия 3,0 мг
Легкая безводная кремниевая кислота 0,5 мг
Стеарат магния 1,0 мг
Opadry белый (Y-1-7000) 3,0 мг
Дистиллированная вода (15,0 мг)
Слой монтелукаста Количество
Монтелукаст натрия 10,4 мг (монтелукаст 10 мг)
D-маннит 74,3 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 74,3 мг
Легкая безводная кремниевая кислота 5,0 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 4,0 мг
Гликолат крахмала натрия 30,0 мг
Стеарат магния 2,0 мг
Гипромеллоза 1,73 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 1,73 мг
Диоксид титана 1,5 мг
Желтый оксид железа 0,036 мг
Красный оксид железа 0,004 мг
Дистиллированная вода (50,0 мг)
Дигидрохлорид левоцетиризина, лудипресс, микрокристаллическую целлюлозу, винную кислоту, кроскармеллозу натрия, легкую безводную кремниевую кислоту и стеарат магния пропускали через сито и смешивали, и смесь прессовали в таблетки с использованием круглого штампа, имеющего диаметр 5,5 мм, для получения таблетки левоцетиризина. Затем таблетку левоцетиризина покрывали раствором оболочки, полученным путем растворения Opadry белого (Y-1-7000) в дистиллированной воде.
Между тем монтелукаст натрия, D-маннит, микрокристаллическую целлюлозу, легкую безводную кремниевую кислоту, гидроксипропилцеллюлозу, гликолат крахмала натрия и стеарат магния пропускали через сито и перемешивали, и смесь прессовали в таблетки с использованием круглого штампа, имеющего диаметр 5,5 мм, для получения таблетки монтелукаста. Затем таблетку монтелукаста покрывали раствором оболочки, полученной путем растворения гипромеллозы, гидроксипропилцеллюлозы, диоксида титана, желтого оксида железа и красного оксида железа в дистиллированной воде.
Наконец, две указанные таблетки, полученные таким образом, помещали в твердую капсулу No. 1, которая преимущественно состояла из желатина, для получения композиции капсулы, включающей 10 мг монтелукаста и 5 мг левоцетиризина.
Пример 5: Получение комбинированной композиции V
Слой левоцетиризина Количество
Дигидрохлорид левоцетиризина 5,0 мг
Лудипресс 60,5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 25,0 мг
Янтарная кислота 5,0 мг
Кроскармеллоза натрия 3,0 мг
Легкая безводная кремниевая кислота 0,5 мг
Стеарат магния 1,0 мг
Opadry белый (Y-1-7000) 3,0 мг
Дистиллированная вода (15,0 мг)
Слой монтелукаста Количество
Монтелукаст натрия 10,4 мг (монтелукаст 10 мг)
D-маннит 74,3 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 74,3 мг
Легкая безводная кремниевая кислота 5,0 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 4,0 мг
Гликолат крахмала натрия 30,0 мг
Стеарат магния 2,0 мг
Гипромеллоза 1,73 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 1,73 мг
Диоксид титана 1,5 мг
Желтый оксид железа 0,036 мг
Красный оксид железа 0,004 мг
Дистиллированная вода (50,0 мг)
Дигидрохлорид левоцетиризина, лудипресс, микрокристаллическую целлюлозу, янтарную кислоту, кроскармеллозу натрия, легкую безводную кремниевую кислоту и стеарат магния пропускали через сито и смешивали, и смесь прессовали в таблетки с использованием круглого штампа, имеющего диаметр 5,5 мм, для получения таблетки левоцетиризина. Затем, таблетку левоцетиризина покрывали раствором оболочки, полученным путем растворения Opadry белого (Y-1-7000) в дистиллированной воде.
Между тем монтелукаст натрия, D-маннит, микрокристаллическую целлюлозу, легкую безводную кремниевую кислоту, гидроксипропилцеллюлозу, гликолат крахмала натрия и стеарат магния пропускали через сито и перемешивали, и смесь прессовали в таблетки с использованием круглого штампа, имеющего диаметр 5,5 мм, для получения таблетки монтелукаста. Затем таблетку монтелукаста покрывали раствором оболочки, полученной путем растворения гипромеллозы, гидроксипропилцеллюлозы, диоксида титана, желтого оксида железа и красного оксида железа в дистиллированной воде.
Наконец, две указанные таблетки, полученные таким образом, помещали в твердую капсулу No. 1, которая преимущественно состояла из желатина, для получения композиции капсулы, включающей 10 мг монтелукаста и 5 мг левоцетиризина.
Пример 6: Получение комбинированной композиции VI
Слой левоцетиризина Количество
Дигидрохлорид левоцетиризина 5,0 мг
Лудипресс 60,5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 25,0 мг
Аскорбиновая кислота 5,0 мг
Кроскармеллоза натрия 3,0 мг
Легкая безводная кремниевая кислота 0,5 мг
Стеарат магния 1,0 мг
Opadry белый (Y-1-7000) 3,0 мг
Дистиллированная вода (15,0 мг)
Слой монтелукаста Количество
Монтелукаст натрия 10,4 мг (монтелукаст 10 мг)
D-маннит 74,3 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 74,3 мг
Легкая безводная кремниевая кислота 5,0 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 4,0 мг
Гликолат крахмала натрия 30,0 мг
Стеарат магния 2,0 мг
Гипромеллоза 1,73 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 1,73 мг
Диоксид титана 1,5 мг
Желтый оксид железа 0,036 мг
Красный оксид железа 0,004 мг
Дистиллированная вода (50,0 мг)
Дигидрохлорид левоцетиризина, лудипресс, микрокристаллическую целлюлозу, аскорбиновую кислоту, кроскармеллозу натрия, легкую безводную кремниевую кислоту и стеарат магния пропускали через сито и смешивали, и смесь прессовали в таблетки с использованием круглого штампа, имеющего диаметр 5,5 мм, для получения таблетки левоцетиризина. Затем, таблетку левоцетиризина покрывали раствором оболочки, полученным путем растворения Opadry белого (Y-1-7000) в дистиллированной воде.
Между тем монтелукаст натрия, D-маннит, микрокристаллическую целлюлозу, легкую безводную кремниевую кислоту, гидроксипропилцеллюлозу, гликолат крахмала натрия и стеарат магния пропускали через сито и перемешивали, и смесь прессовали в таблетки с использованием круглого штампа, имеющего диаметр 5,5 мм, для получения таблетки монтелукаста. Затем таблетку монтелукаста покрывали раствором оболочки, полученной путем растворения гипромеллозы, гидроксипропилцеллюлозы, диоксида титана, желтого оксида железа и красного оксида железа в дистиллированной воде.
Наконец, две указанные таблетки, полученные таким образом, помещали в твердую капсулу No. 1, которая преимущественно состояла из желатина, для получения композиции капсулы, включающей 10 мг монтелукаста и 5 мг левоцетиризина.
Сравнительный пример 1: Получение комбинированной композиции VII
Слой левоцетиризина Количество
Дигидрохлорид левоцетиризина 5,0 мг
Лудипресс 60,5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 30,0 мг
Кроскармеллоза натрия 3,0 мг
Легкая безводная кремниевая кислота 0,5 мг
Стеарат магния 1,0 мг
Opadry белый (Y-1-7000) 3,0 мг
Дистиллированная вода (15,0 мг)
Слой монтелукаста Количество
Монтелукаст натрия 10,4 мг (монтелукаст 10 мг)
D-маннит 74,3 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 74,3 мг
Легкая безводная кремниевая кислота 5,0 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 4,0 мг
Гликолат крахмала натрия 30,0 мг
Стеарат магния 2,0 мг
Гипромеллоза 1,73 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 1,73 мг
Диоксид титана 1,5 мг
Желтый оксид железа 0,036 мг
Красный оксид железа 0,004 мг
Дистиллированная вода (50,0 мг)
Дигидрохлорид левоцетиризина, лудипресс, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, легкую безводную кремниевую кислоту и стеарат магния пропускали через сито и смешивали, и смесь прессовали в таблетки с использованием круглого штампа, имеющего диаметр 5,5 мм, для получения таблетки левоцетиризина. Затем таблетку левоцетиризина покрывали раствором оболочки, полученным путем растворения Opadry белого (Y-1-7000) в дистиллированной воде.
Между тем монтелукаст натрия, D-маннит, микрокристаллическую целлюлозу, легкую безводную кремниевую кислоту, гидроксипропилцеллюлозу, гликолат крахмала натрия и стеарат магния пропускали через сито и перемешивали, и смесь прессовали в таблетки с использованием круглого штампа, имеющего диаметр 5,5 мм, для получения таблетки монтелукаста. Затем таблетку монтелукаста покрывали раствором оболочки, полученной путем растворения гипромеллозы, гидроксипропилцеллюлозы, диоксида титана, желтого оксида железа и красного оксида железа в дистиллированной воде.
Наконец, две указанные таблетки, полученные таким образом, помещали в твердую капсулу No. 1, которая преимущественно состояла из желатина, для получения композиции капсулы, включающей 10 мг монтелукаста и 5 мг левоцетиризина.
Сравнительный пример 2: Получение комбинированной композиции VIII
Методику сравнительного примера 1 повторяли за исключением использования твердой капсулы, которая главным образом состояла из пуллулана, для получения композиции капсулы, включающей 10 мг монтелукаста и 5 мг левоцетиризина.
Сравнительный пример 3: Получение комбинированной композиции IX
Методику сравнительного примера 1 повторяли за исключением использования твердой капсулы, которая главным образом состояла из гипромеллозы, для получения композиции капсулы, включающей 10 мг монтелукаста и 5 мг левоцетиризина.
Сравнительный пример 4: Получение комбинированной композиции X
Слой левоцетиризина Количество
Дигидрохлорид левоцетиризина 5,0 мг
Лудипресс 60,5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 25,0 мг
Фосфорная кислота 5,0 мг
Кроскармеллоза натрия 3,0 мг
Легкая безводная кремниевая кислота 0,5 мг
Стеарат магния 1,0 мг
Opadry белый (Y-1-7000) 3,0 мг
Дистиллированная вода (15,0 мг)
Слой монтелукаста Количество
Монтелукаст натрия 10,4 мг (монтелукаст 10 мг)
D-маннит 74,3 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 74,3 мг
Легкая безводная кремниевая кислота 5,0 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 4,0 мг
Гликолат крахмала натрия 30,0 мг
Стеарат магния 2,0 мг
Гипромеллоза 1,73 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 1,73 мг
Диоксид титана 1,5 мг
Желтый оксид железа 0,036 мг
Красный оксид железа 0,004 мг
Дистиллированная вода (50,0 мг)
Дигидрохлорид левоцетиризина, лудипресс, микрокристаллическую целлюлозу, кроскармеллозу натрия, легкую безводную кремниевую кислоту и стеарат магния пропускали через сито и добавляли фосфорную кислоту, и смесь прессовали в таблетки с использованием круглого штампа, имеющего диаметр 5,5 мм, для получения таблетки левоцетиризина. Затем таблетку левоцетиризина покрывали раствором оболочки, полученным путем растворения Opadry белого (Y-1-7000) в дистиллированной воде.
Между тем монтелукаст натрия, D-маннит, микрокристаллическую целлюлозу, легкую безводную кремниевую кислоту, гидроксипропилцеллюлозу, гликолат крахмала натрия и стеарат магния пропускали через сито и перемешивали, и смесь прессовали в таблетки с использованием круглого штампа, имеющего диаметр 5,5 мм, для получения таблетки монтелукаста. Затем таблетку монтелукаста покрывали раствором оболочки, полученной путем растворения гипромеллозы, гидроксипропилцеллюлозы, диоксида титана, желтого оксида железа и красного оксида железа в дистиллированной воде.
Наконец, две указанные таблетки, полученные таким образом, помещали в твердую капсулу No. 1, которая преимущественно состояла из желатина, для получения композиции капсулы, включающей 10 мг монтелукаста и 5 мг левоцетиризина.
Сравнительный пример 5: Получение комбинированной композиции XI
Слой левоцетиризина Количество
Дигидрохлорид левоцетиризина 5,0 мг
Лудипресс 60,5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 25,0 мг
Гидроксид натрия 5,0 мг
Кроскармеллоза натрия 3,0 мг
Легкая безводная кремниевая кислота 0,5 мг
Стеарат магния 1,0 мг
Opadry белый (Y-1-7000) 3,0 мг
Дистиллированная вода (15,0 мг)
Слой монтелукаста Количество
Монтелукаст натрия 10,4 мг (монтелукаст 10 мг)
D-маннит 74,3 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 74,3 мг
Легкая безводная кремниевая кислота 5,0 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 4,0 мг
Гликолат крахмала натрия 30,0 мг
Стеарат магния 2,0 мг
Гипромеллоза 1,73 мг
Гидроксипропилцеллюлоза 1,73 мг
Диоксид титана 1,5 мг
Желтый оксид железа 0,036 мг
Красный оксид железа 0,004 мг
Дистиллированная вода (50,0 мг)
Дигидрохлорид левоцетиризина, лудипресс, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксид натрия, кроскармеллозу натрия, легкую безводную кремниевую кислоту и стеарат магния пропускали через сито и смешивали, и смесь прессовали в таблетки с использованием круглого штампа, имеющего диаметр 5,5 мм, для получения таблетки левоцетиризина. Затем таблетку левоцетиризина покрывали раствором оболочки, полученным путем растворения Opadry белого (Y-1-7000) в дистиллированной воде.
Между тем монтелукаст натрия, D-маннит, микрокристаллическую целлюлозу, легкую безводную кремниевую кислоту, гидроксипропилцеллюлозу, гликолат крахмала натрия и стеарат магния пропускали через сито и перемешивали, и смесь прессовали в таблетки с использованием круглого штампа, имеющего диаметр 5,5 мм, для получения таблетки монтелукаста. Затем таблетку монтелукаста покрывали раствором оболочки, полученной путем растворения гипромеллозы, гидроксипропилцеллюлозы, диоксида титана, желтого оксида железа и красного оксида железа в дистиллированной воде.
Наконец, две указанные таблетки, полученные таким образом, заполняли в твердую капсулу No. 1, которая преимущественно состояла из желатина, для получения композиции капсулы, включающей 10 мг монтелукаста и 5 мг левоцетиризина.
Сравнительный пример 6: Получение таблетки левоцетиризина (отдельная таблетка)
Количество
Дигидрохлорид левоцетиризина 5,0 мг
Лудипресс 60,5 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 30,0 мг
Кроскармеллоза натрия 3,0 мг
Легкая безводная кремниевая кислота 0,5 мг
Стеарат магния 1,0 мг
Opadry белый (Y-1-7000) 3,0 мг
Дистиллированная вода (15,0 мг)
Дигидрохлорид левоцетиризина, лудипресс, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксид натрия, кроскармеллозу натрия, легкую безводную кремниевую кислоту и стеарат магния пропускали через сито и смешивали, и смесь прессовали в таблетки с использованием круглого штампа, имеющего диаметр 5,5 мм, для получения таблетки левоцетиризина. Затем, таблетку левоцетиризина покрывали раствором оболочки, полученным путем растворения Opadry белого (Y-1-7000) в дистиллированной воде.
Экспериментальный пример 1: Исследование стабильности в условиях ускоренной деградации
Комбинированные композиции капсул, включающие левоцетиризин и монтелукаст, полученные в примерах 1-6 и сравнительных примерах 1-5, и одиночную таблетку левоцетиризина, полученную в сравнительном примере 6, хранили в следующих условиях ускоренной деградации. Количество родственных примесей левоцетиризина и монтелукаста (примеси) измеряли таким образом, чтобы сравнить стабильность композиций. Результаты показаны в таблицах 3 и 4, и фиг. 1 и 2.
Условия ускоренного хранения
Условия хранения: содержание в бутыли HDPE при 40°C, 75% ОВ
Продолжительность теста: Исходно и 6 месяцев
Предмет анализа: левоцетиризин и родственные примеси левоцетиризина, и монтелукаст и родственные примеси монтелукаста.
Условия анализа левоцетиризина и его родственных примесей
Колонка: колонка с симметричным экраном RP18 для ВЭЖХ (Waters), имеющая трубу из нержавеющей стали (внутренний диаметр 4,6 мм × длина 25 см), заполненную октадецилсилиловым силикагелем (размер частиц: 5 мкм)
Элюенты: A — дистиллированная вода (DW) : ацетонитрил : 10% трифторуксусная кислота (TFA) = 69:30:1 (об/об/об)
B - DW : Ацетонитрил : 10% TFA = 29:70:1 (об/об/об)
Таблица 1
Условия элюции
Время (мин) А (%) В (%)
0 100 0
2 100 0
30 25 75
40 100 0
50 100 0
Детектор: Детектор УФ-поглощения (поглощение при 230 нм)
Скорость тока: 1,2 мл/мин
Температура колонки: 30°C
Условия анализа монтелукаста и его родственных примесей
Колонка: Колонка Zorbax SB-Phenyl для ВЭЖХ (Agilent Zorbax), имеющая трубу из нержавеющей стали (внутренний диаметр 4,6 мм × длина 25 см) заполненную диизопропилфенетил силикагелем (размер частиц: 5 мкм)
Элюенты: A — Дистиллированная вода, содержащая 0,1% TFA
B — Ацетонитрил, содержащий 0,1% TFA
Таблица 2
Условия элюции
Время (мин) А (%) В (%)
0 60 40
20 10 90
30 10 90
31 60 40
35 60 40
Детектор: детектор УФ поглощения (поглощение при 238 нм)
Скорость тока: 1,5 мл/мин
Температура колонки: 25°C
Изменения содержания родственных примесей левоцетиризина A, B и F показаны в таблице 3, и изменения родственных примесей монтелукаста, т.е. сульфоксида монтелукаста и цис-изомера монтелукаста, показаны в таблице 4.
Таблица 3
Изменения родственных примесей левоцетиризина
Образец Исходно 6 месяцев
Родств. прим. А (%) Родств. прим. В (%) Родств. прим. F (%) Общее родств. прим. (%) Родств. прим. А (%) Родств. прим. В (%) Родств. прим. F (%) Общее родств. прим. (%)
Пр. 1 0,01 0,02 0,00 0,08 0,04 0,04 0,02 0,14
Пр. 2 0,01 0,01 0,00 0,06 0,03 0,03 0,01 0,11
Пр. 3 0,01 0,01 0,00 0,06 0,03 0,03 0,01 0,10
Пр. 4 0,01 0,02 0,00 0,07 0,04 0,05 0,03 0,18
Пр. 5 0,01 0,02 0,00 0,08 0,04 0,04 0,03 0,17
Пр. 6 0,01 0,02 0,00 0,08 0,04 0,04 0,03 0,17
Сравн. пр. 1 0,01 0,02 0,00 0,12 0,32 0,31 0,35 1,13
Сравн. пр. 2 0,01 0,02 0,00 0,08 0,22 0,19 0,26 0,86
Сравн. пр. 3 0,01 0,02 0,00 0,08 0,15 0,13 0,15 0,62
Сравн. пр. 4 0,01 0,02 0,00 0,09 0,27 0,29 0,23 0,93
Сравн. Пр. 5 0,01 0,02 0,00 0,09 0,56 0,62 0,52 2,13
Сравн. пр. 6 0,01 0,02 0,00 0,08 0,04 0,04 0,00 0,12
Таблица 4
Изменения веществ, связанных с монтелукастом
Образец Исходно 6 месяцев
Сульфоксид монтелукаста (%) Цис-изомер монтелукаста (%) Общее родств. прим. (%) Сульфоксид монтелукаста (%) Цис-изомер монтелукаста (%) Общее родств. прим.
(%)
Пр. 1 0,08 0,03 0,15 0,15 0,06 0,28
Пр. 2 0,09 0,03 0,16 0,12 0,05 0,23
Пр. 3 0,08 0,03 0,15 0,10 0,04 0,19
Пр. 4 0,08 0,03 0,16 0,15 0,06 0,30
Пр. 5 0,08 0,03 0,16 0,16 0,07 0,31
Пр. 6 0,09 0,03 0,15 0,17 0,06 0,33
Сравн. пр. 1 0,08 0,04 0,16 0,33 0,12 0,65
Сравн. пр. 2 0,08 0,03 0,15 0,25 0,09 0,55
Сравн. пр. 3 0,08 0,03 0,15 0,26 0,08 0,52
Сравн. пр. 4 0,08 0,03 0,15 0,34 0,13 0,67
Сравн. пр. 5 0,08 0,03 0,15 0,14 0,06 0,25
Как показано в таблицах 3 и 4 и фиг. 1 и 2, комбинированные композиции капсул левоцетиризина и монтелукаста, в которых используют органическую кислоту в качестве стабилизирующего средства в соответствии с примерами 1-6, и одиночная таблетка в соответствии со сравнительным примером 6, проявляли недостоверные изменения в условиях ускоренного хранения после 6 месяцев и таким образом проявляли исключительно хорошую стабильность при хранении.
Наоборот комбинированная композиция капсулы левоцетиризина и монтелукаста без органической кислоты в соответствии со сравнительными примерами 1-3 показала увеличение родственных примесей в приблизительно 2-10 раз по сравнению с композициями капсул по примерам изобретения 1-6 в условиях ускоренного хранения после 6 месяцев. Также комбинированная композиция капсулы левоцетиризина и монтелукаста, включающая неорганическую кислоту, т.е. Сравнительный пример 4, и включающая щелочное вещество, т.е. Сравнительный пример 5, проявляли повышенный уровень родственных примесей по сравнению с образцами, включающими органическую кислоту. В частности, было отмечено, что образцы с органической кислотой в соответствии с примерами 1-6 проявляли только незначительное количество родственной примеси левоцетиризина F, по сравнению с другими образцами. Следовательно, было обнаружено, что органическая кислота в качестве стабилизирующего средства может быть добавлена к композиции капсулы, включающей левоцетиризин и монтелукаст, для улучшения общей стабильности композиции.
Тогда как изобретение было описано в отношении вышеуказанных специфических вариантов осуществления изобретения, необходимо понимать, что различные модификации и изменения могут быть осуществлены в изобретении специалистом в области техники, что также попадает в рамки изобретения, как определено приложенной формулой изобретения.

Claims (15)

1. Фармацевтическая композиция в форме капсулы для перорального введения для предупреждения или лечения аллергического ринита или астмы, которая включает:
(a) первую фракцию частиц в форме мини-таблетки, включающей левоцетиризин или его фармацевтически приемлемую соль и органическую кислоту в количестве 100 частей по массе на 100 частей левоцетиризина или его фармацевтически приемлемой соли; и
(b) вторую фракцию частиц, в форме мини-таблетки, включающей монтелукаст или его фармацевтически приемлемую соль, где указанная органическая кислота выбрана из группы, состоящей из лимонной кислоты, винной кислоты, янтарной кислоты и аскорбиновой кислоты,
где указанные первая и вторая фракции частиц физически разделены и заполнены в капсулу.
2. Фармацевтическая композиция для перорального введения по п. 1, где указанная капсула является твердой капсулой.
3. Фармацевтическая композиция для перорального введения по п. 1, где указанная капсула сделана из материала, выбранного из группы, состоящей из желатина, пуллулана, гипромеллозы и поливинилового спирта.
4. Фармацевтическая композиция для перорального введения по п. 1, где указанная первая и вторая фракции частиц каждая независимо дополнительно включают фармацевтически приемлемые добавки, выбранные из группы, состоящей из разбавителя, дезинтегрирующего вещества, связующего вещества, смазывающего вещества и их смеси.
5. Фармацевтическая композиция для перорального введения по 1, где указанная мини-таблетка дополнительно включает слой покрытия.
6. Фармацевтическая композиция для перорального введения по 1, где указанный аллергический ринит выбирают из группы, состоящей из ринореи, заложенности носа, зуда носа, чихания и зуда глаз.
7. Способ получения фармацевтической композиции капсулы по п. 1, который включает стадии:
(i) смешивания левоцетиризина или его фармацевтически приемлемой соли, фармацевтически приемлемой добавки и органической кислоты, и таблетирования смеси, где органическую кислоту используют в количестве 100 частей по массе, на 100 частей левоцетиризина или его фармацевтически приемлемой соли;
(ii) смешивания монтелукаста или его фармацевтически приемлемой соли и фармацевтически приемлемых добавок и таблетирования смеси; и
(iii) заполнения твердой капсулы указанной таблеткой левоцетиризина, полученной на стадии (i) и указанной таблеткой монтелукаста, полученной на стадии (ii).
8. Способ по п. 7, который дополнительно включает нанесение покрытия на указанную таблетку, полученную на стадии (i) или (ii).
9. Фармацевтическая композиция капсулы по п. 1, полученная способом по п. 7.
RU2014132428A 2012-01-06 2013-01-04 Стабильная фармацевтическая композиция для перорального введения, включающая левоцетиризин или его фармацевтически приемлимую соль, и монтелукаст или его фармацевтически приемлимую соль RU2614382C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2012-0001954 2012-01-06
KR1020120001954A KR101418404B1 (ko) 2012-01-06 2012-01-06 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정한 경구투여용 약학 제제
PCT/KR2013/000057 WO2013103262A1 (en) 2012-01-06 2013-01-04 Stable pharmaceutical formulation for oral administration comprising levocetirizine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and montelukast or a pharmaceutically acceptable salt thereof

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2014132428A RU2014132428A (ru) 2016-02-27
RU2614382C2 true RU2614382C2 (ru) 2017-03-24

Family

ID=48745292

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2014132428A RU2614382C2 (ru) 2012-01-06 2013-01-04 Стабильная фармацевтическая композиция для перорального введения, включающая левоцетиризин или его фармацевтически приемлимую соль, и монтелукаст или его фармацевтически приемлимую соль

Country Status (20)

Country Link
US (1) US9486528B2 (ru)
EP (1) EP2800558B1 (ru)
JP (1) JP6163165B2 (ru)
KR (1) KR101418404B1 (ru)
CN (1) CN104039314B (ru)
AR (1) AR089666A1 (ru)
BR (1) BR112014016472B1 (ru)
ES (1) ES2671428T3 (ru)
JO (1) JO3388B1 (ru)
MX (1) MX354073B (ru)
PH (1) PH12014501545B1 (ru)
PL (1) PL2800558T3 (ru)
PT (1) PT2800558T (ru)
RU (1) RU2614382C2 (ru)
SG (1) SG11201403811VA (ru)
SI (1) SI2800558T1 (ru)
TR (1) TR201807978T4 (ru)
TW (1) TWI565482B (ru)
WO (1) WO2013103262A1 (ru)
ZA (1) ZA201405756B (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP6488003B2 (ja) 2014-04-25 2019-03-20 アールピー シーラー テクノロジーズ リミテッド ライアビリティ カンパニー 安定なモンテルカスト溶液
KR101669556B1 (ko) * 2014-07-02 2016-10-28 한미약품 주식회사 몬테루카스트 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 경구투여용 액상제제
JP6575031B2 (ja) * 2014-07-28 2019-09-18 日本ケミファ株式会社 モンテルカストナトリウム製剤
RU2580303C1 (ru) * 2015-02-18 2016-04-10 Общество с ограниченной ответственностью "ПРОФИТ ФАРМ" Состав таблетированной формы лекарственного средства с действующим веществом пророксан
PL3222279T3 (pl) 2016-03-21 2022-05-09 Invest Bielany Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością Doustny preparat farmaceutyczny montelukastu i lewocetyryzyny oraz sposób jego wytwarzania
KR102481517B1 (ko) * 2021-08-30 2022-12-27 주식회사 클라시아 약제학적 제제
WO2023068839A1 (ko) * 2021-10-21 2023-04-27 한화제약주식회사 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정성이 개선된 필름코팅 정제
KR20240045586A (ko) 2022-09-30 2024-04-08 주식회사 제뉴원사이언스 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 안정성이 향상된 이층정 정제 및 그의 제조방법
KR20250005771A (ko) 2023-07-03 2025-01-10 경동제약 주식회사 레보세티리진 및 몬테루카스트를 포함하는 복합 조성물
KR20250081149A (ko) * 2023-11-29 2025-06-05 알리코제약(주) 안정성이 향상된 몬테루카스트 및 루파타딘 함유 조성물 및 이의 제조 방법

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001060407A2 (de) * 2000-02-17 2001-08-23 Viatris Gmbh & Co. Kg Neue kombination nichtsedierender antihistaminika mit substanzen, die die leukotrienwirkung beeinflussen, zur behandlung der rhinitis/konjunktivitis
EP1274457B1 (en) * 2000-04-12 2005-11-30 Merck Frosst Canada & Co. Method and compositions for the treatment of allergic conditions using pgd2 receptor antagonists
WO2007078110A1 (en) * 2006-01-03 2007-07-12 Neomedics Co., Ltd. Pharmaceutical formulation containing amlodipine and aspirin
WO2010107404A1 (en) * 2009-03-16 2010-09-23 Mahmut Bilgic Stable pharmaceutical combinations

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1204580A (en) 1968-10-05 1970-09-09 Aspro Nicholas Ltd Pharmaceutical dosage forms
FI75816C (fi) 1981-02-06 1988-08-08 Ucb Sa Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiv 2-/4-(difenylmetyl)-1-piperazinyl/-aettiksyror eller dess amid.
US4800162A (en) 1987-04-01 1989-01-24 Sepracor, Inc. Method for resolution of steroisomers in multiphase and extractive membrane reactors
US5057427A (en) 1988-04-07 1991-10-15 Sepracor, Inc. Method for resolution of stereoisomers
GB8827390D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride
GB8827391D0 (en) 1988-11-23 1988-12-29 Ucb Sa Process for preparation of 2-(2-(4-((4-chlorophenyl)phenylmethyl)-1-pipera-zinyl)ethoxy)-acetic acid & its dihydrochloride
DE4209824A1 (de) 1991-09-06 1993-03-11 Schaeffler Waelzlager Kg Waelzlager fuer linearbewegungen
GB9305282D0 (en) 1993-03-15 1993-05-05 Ucb Sa Enantiomers of 1-(4-chlorophenyl)phenylmethyl)-4-(4-methylphenyl)sulphonyl)piperazine
BE1010095A3 (fr) 1996-04-10 1997-12-02 Ucb Sa Procede de preparation de l'acide 2-[2-[4-[(4-chlorophenyl)phenylmethyl]-1-piperazinyl] ethoxy]-acetique et de ses sels.
BE1010094A3 (fr) 1996-04-10 1997-12-02 Ucb Sa Nouveaux [2-(1-piperazinyl)ethoxy] methyle substitues.
KR100910848B1 (ko) 2007-09-13 2009-08-06 재단법인서울대학교산학협력재단 알러지성 비염 치료약물을 유효성분으로 함유하는 비강분무용 마이크로스피어 및 이의 제조방법
KR20130009553A (ko) 2011-07-15 2013-01-23 한미약품 주식회사 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 캡슐 제제
KR101861307B1 (ko) * 2011-10-13 2018-07-06 한미약품 주식회사 정제를 포함하는 경질 캡슐 복합 제형

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2001060407A2 (de) * 2000-02-17 2001-08-23 Viatris Gmbh & Co. Kg Neue kombination nichtsedierender antihistaminika mit substanzen, die die leukotrienwirkung beeinflussen, zur behandlung der rhinitis/konjunktivitis
EP1274457B1 (en) * 2000-04-12 2005-11-30 Merck Frosst Canada & Co. Method and compositions for the treatment of allergic conditions using pgd2 receptor antagonists
WO2007078110A1 (en) * 2006-01-03 2007-07-12 Neomedics Co., Ltd. Pharmaceutical formulation containing amlodipine and aspirin
WO2010107404A1 (en) * 2009-03-16 2010-09-23 Mahmut Bilgic Stable pharmaceutical combinations

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
R.T. Rathod, D. Misra, FDC of montelukast with levocetirizine: focus on bilayer technology, J. INDIAN MED. ASSOC., v.107, no. 8, August 2009, p. 562 - 564. *

Also Published As

Publication number Publication date
EP2800558B1 (en) 2018-04-11
JP2015503579A (ja) 2015-02-02
JP6163165B2 (ja) 2017-07-12
US20140356422A1 (en) 2014-12-04
TW201332590A (zh) 2013-08-16
EP2800558A1 (en) 2014-11-12
TWI565482B (zh) 2017-01-11
KR20130081013A (ko) 2013-07-16
US9486528B2 (en) 2016-11-08
HK1200337A1 (en) 2015-08-07
PH12014501545A1 (en) 2014-10-08
RU2014132428A (ru) 2016-02-27
TR201807978T4 (tr) 2018-06-21
BR112014016472A8 (pt) 2017-07-04
AR089666A1 (es) 2014-09-10
PL2800558T3 (pl) 2018-08-31
SI2800558T1 (en) 2018-06-29
ZA201405756B (en) 2016-08-31
WO2013103262A1 (en) 2013-07-11
BR112014016472B1 (pt) 2022-03-15
CN104039314B (zh) 2017-07-14
SG11201403811VA (en) 2014-08-28
MX354073B (es) 2018-02-12
ES2671428T3 (es) 2018-06-06
PT2800558T (pt) 2018-06-05
PH12014501545B1 (en) 2017-09-06
BR112014016472A2 (pt) 2017-06-13
CN104039314A (zh) 2014-09-10
EP2800558A4 (en) 2015-08-12
KR101418404B1 (ko) 2014-07-10
JO3388B1 (ar) 2019-03-13
MX2014008059A (es) 2014-10-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2614382C2 (ru) Стабильная фармацевтическая композиция для перорального введения, включающая левоцетиризин или его фармацевтически приемлимую соль, и монтелукаст или его фармацевтически приемлимую соль
RU2606857C2 (ru) Капсулированная лекарственная форма, содержащая монтелукаст и левоцетиризин
EP2540318B1 (en) Sustained-release solid preparation for oral use
KR101843086B1 (ko) 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정한 경구투여용 약학 제제
EP2243468A1 (en) Orally Disintegrating Dimebolin Compositions
KR102885257B1 (ko) 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정성이 개선된 필름코팅 정제
KR102481517B1 (ko) 약제학적 제제
RU2677649C2 (ru) Фармацевтические композиции монтелукаста и левоцетиризина
EA007288B1 (ru) Новые фармацевтические комбинации, содержащие эпинастин и псевдоэфедрин
CA2507042A1 (en) Tablet comprising efletirizine and pseudoephedrine
HK1200337B (en) Stable pharmaceutical formulation for oral administration comprising levocetirizine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and montelukast or a pharmaceutically acceptable salt thereof
KR20240045586A (ko) 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 안정성이 향상된 이층정 정제 및 그의 제조방법
HK1195730A (en) Capsule formulation comprising montelukast and levocetirizine

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20200105