RU2614149C1 - Способ получения дифталата бетулинола - Google Patents
Способ получения дифталата бетулинола Download PDFInfo
- Publication number
- RU2614149C1 RU2614149C1 RU2016108398A RU2016108398A RU2614149C1 RU 2614149 C1 RU2614149 C1 RU 2614149C1 RU 2016108398 A RU2016108398 A RU 2016108398A RU 2016108398 A RU2016108398 A RU 2016108398A RU 2614149 C1 RU2614149 C1 RU 2614149C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- betulinol
- phthalic acid
- diphthalate
- acylation
- diphtalate
- Prior art date
Links
- FVWJYYTZTCVBKE-ROUWMTJPSA-N betulin Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(CO)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C FVWJYYTZTCVBKE-ROUWMTJPSA-N 0.000 title claims abstract description 41
- ZNUAKACHFYTNFX-UHFFFAOYSA-N Wallichenol Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC1(C)C2CCC2C3C(C(=C)CO)CCC3(C)CCC21C ZNUAKACHFYTNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 40
- MVIRREHRVZLANQ-UHFFFAOYSA-N betulin Natural products CC(=O)OC1CCC2(C)C(CCC3(C)C2CC=C4C5C(CCC5(CO)CCC34C)C(=C)C)C1(C)C MVIRREHRVZLANQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 40
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 6
- XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N phthalic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1C(O)=O XNGIFLGASWRNHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 230000010933 acylation Effects 0.000 claims abstract description 12
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 12
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 claims description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 6
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 4
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 3
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N Phthalic anhydride Natural products C1=CC=C2C(=O)OC(=O)C2=C1 LGRFSURHDFAFJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N butyl 2,2-difluorocyclopropane-1-carboxylate Chemical compound CCCCOC(=O)C1CC1(F)F JHIWVOJDXOSYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 2
- 125000003179 lupane group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 description 1
- 230000000656 anti-yeast Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical group OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000481 chemical toxicant Toxicity 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 229910052573 porcelain Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000004576 sand Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J63/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by expansion of only one ring by one or two atoms
- C07J63/008—Expansion of ring D by one atom, e.g. D homo steroids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения дифталата бетулинола формулы
ацилированием бетулинола, в котором в качестве ацилируюшего агента используют фталевую кислоту, и ацилирование проводят сплавлением бетулинола с фталевой кислотой при температуре 180-200°С в течение 2-3 минут при мольном соотношении бетулинола и фталевой кислоты, равном 1:3, с последующей перекристаллизацией целевого продукта из этанола. Технический результат: упрощение процесса получения дифталата бетулинола, повышение его экономической эффективности за счет сокращения продолжительности процесса и исключения использования дорогих и токсичных реагентов. 2 пр.
Description
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и медицинской химии и касается получения дифталата бетулинола.
Дифталат бетулинола - 3β,28-дифталатокси-луп-20(29)-ен формулы (I) является сложным эфиром фталевой кислоты и бетулинола
Дифталат бетулинола (С46Н58O8) - биологически активное вещество, проявляющее гепатопротекторную, антигрибковую, антидрожжевую активность и представляющее большой интерес для химико-фармацевтической промышленности [Флехтер О.Б., Крачурина Л.Т., Поройков В.В., Нигматуллина Л.Р., Балтина Л.А., Зарудий Ф.С., Давыдова В.А., Спирихин Л.В., Байкова И.П., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. Синтез эфиров тритерпеноидов группы лупана и их гепатопротекторная активность // Биоорганическая химия. 2000. Т. 26, №3. С. 215-223; US 6642217, опубл. 04.11.2003].
Известно, что сложные эфиры бетулинола, содержащие остатки ароматических кислот, получают обработкой бетулинола ангидридами или хлорангидридами соответствующих кислот в органическом безводном растворителе.
Известен способ получения дифталата бетулинола кипячением бетулинола в смеси фталевого ангидрида и безводного пиридина в течение 15 часов в колбе с обратным холодильником [Флехтер О.Б., Крачурина Л.Т., Поройков В.В., Нигматуллина Л.Р., Балтина Л.А., Зарудий Ф.С., Давыдова В.А., Спирихин Л.В., Байкова И.П., Галин Ф.З., Толстиков Г.А. Синтез эфиров тритерпеноидов группы лупана и их гепатопротекторная активность // Биоорганическая химия. 2000. Т. 26, №3. С. 215-223]. Дифталат бетулинола выделяют разбавлением реакционной массы холодной водой, подкислением ее 10%-ным раствором соляной кислоты, экстрагированием бензолом, промывкой бензольного экстракта водой, 5%-ным раствором соляной кислоты, снова водой, сушкой бензольного экстракта безводным сульфатом натрия и упариванием в вакууме. В результате получают дифталат бетулинола с выходом 96% и температурой плавления 173-175°С.
Недостатками данного способа являются:
- длительность процесса ацилирования (15 часов);
- сложный процесс выделения дифталата бетулинола из смеси;
- использование токсичных химикатов - пиридина и бензола.
Наиболее близким к предлагаемому способу является способ получения дифталата бетулинола ацилированием бетулинола фталевым ангидридом в присутствии имидазола в 1-метил-1-пироллидиноне при температуре 70°С в течение 48 часов [US 6642217, опубл. 04.11.2003]. Дифталат бетулинола выделяют разбавлением реакционной массы водой при рН 2 и перемешиванием до образования осадка. Полученный осадок отфильтровывают, промывают на фильтре 1% водным раствором соляной кислоты и высушивают. Выход дифталата бетулинола составляет 90,8%, температура плавления 166,8-168,6°С.
Недостатком данного способа являются:
- длительность процесса ацилирования (48 часов);
- использование в процессе ацилирования дорогих и дефицитных реактивов - имидазола и 1-метил-1-пирролидинона.
Задача изобретения - усовершенствовать способ получения дифталата бетулинола, упростив его технологию, повысив экономическую эффективность и экологичность.
Технический результат изобретения - упрощен способ получения дифталата бетулинола за счет сокращения его продолжительности, повышена экономическая эффективность способа за счет исключения дорогих, дефицитных и токсичных реагентов.
Технический результат изобретения достигается тем, что в способе получения дифталата бетулинола ацилированием бетулинола согласно изобретению ацилирование проводят сплавлением бетулинола с фталевой кислотой при температуре 180-200°С в течение 2-3 минут при мольном соотношении бетулинола и фталевой кислоты, равном 1:3, с последующей перекристаллизацией целевого продукта из этанола.
Сопоставительный анализ предлагаемого изобретения с прототипом показывает, что отличительными признаками являются:
- использование в качестве ацилирующего агента фталевой кислоты;
- проведение ацилирования методом сплавления бетулинола с фталевой кислотой при соотношении реагентов 1:3;
- условия ацилирования: температура 180-200°С, продолжительность сплавления 2-3 минуты;
- выделение целевого продукта перекристаллизацией из этанола.
Благодаря данным отличительным признакам удалось упростить способ получения дифталата бетулинола, значительно сократив продолжительность процесса, а также повысить его экономическую эффективность за счет исключения дорогих, дефицитных и токсичных реагентов.
Способ поясняется конкретными примерами.
Пример 1. В круглодонную двугорлую колбу объемом 50 мл, снабженную термометром, помещают 4,42 г (0,01 моль) бетулинола, 4,98 г (0,03 моль) фталевой кислоты и перемешивают. Полученную смесь нагревают на масляной бане до расплавления и выдерживают при температуре 180°C в течение 3 минут. Далее, реакционную смесь охлаждают, в колбу добавляют 40-50 мл этилового спирта, ставят обратный холодильник и кипятят на водяной бане до полного растворения реакционной массы, затем горячий спиртовой раствор отфильтровывают, фильтрат переносят в стакан для кристаллизации. Структурная формула, состав и чистота дифталата бетулинола подтверждены с использованием физико-химических методов: элементного анализа, тонкослойной хроматографии, ИК- и ЯМР-спектроскопии. Выход 3,28-дифталата бетулинола составил 6,7 г (90,5%). Тпл 174-175°С.
Структурная формула, состав и чистота дифталата бетулинола подтверждены с использованием физико-химических методов: элементного анализа, тонкослойной хроматографии, ИК- и ЯМР-спектроскопии.
Пример 2. Аналогично примеру 1, отличие в температуре и продолжительности процесса.
В небольшую фарфоровую чашку помещают 2,21 г (0,005 моль) бетулинола и 2,49 г (0,015 моль) фталевой кислоты. Нагревают смесь на песочной бане до расплава реакционной смеси и выдерживают при температуре 200°С в течение 2 минут. Далее реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и полученную стеклообразную массу перекристаллизовывают из этанола. Выход 3,28-дифталата бетулинола составил 6,8 г (92,0%). Тпл 174-175°С.
Таким образом, предложен простой, экономически эффективный и экологичный способ получения дифталата бетулинола. В предлагаемом изобретении значительно упрощен процесс получения дифталата бетулинола, повышена его экономическая эффективность за счет резкого сокращения продолжительности процесса и исключения использования дорогих и токсичных реагентов.
Claims (3)
- Способ получения дифталата бетулинола формулы
-
- ацилированием бетулинола, отличающийся тем, в качестве ацилируюшего агента используют фталевую кислоту, при этом ацилирование проводят сплавлением бетулинола с фталевой кислотой при температуре 180-200°С в течение 2-3 минут при мольном соотношении бетулинола и фталевой кислоты, равном 1:3, с последующей перекристаллизацией целевого продукта из этанола.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016108398A RU2614149C1 (ru) | 2016-03-09 | 2016-03-09 | Способ получения дифталата бетулинола |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016108398A RU2614149C1 (ru) | 2016-03-09 | 2016-03-09 | Способ получения дифталата бетулинола |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2614149C1 true RU2614149C1 (ru) | 2017-03-23 |
Family
ID=58453262
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016108398A RU2614149C1 (ru) | 2016-03-09 | 2016-03-09 | Способ получения дифталата бетулинола |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2614149C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2729621C1 (ru) * | 2020-03-11 | 2020-08-11 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный исследовательский центр "Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук" (ФИЦ КНЦ СО РАН, КНЦ СО РАН) | Способ получения 3-ацетата-28 фталата бетулинола |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002026761A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Regents Of The University Of Minnesota | Triterpenes having fungicidal activity against yeast |
-
2016
- 2016-03-09 RU RU2016108398A patent/RU2614149C1/ru active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002026761A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Regents Of The University Of Minnesota | Triterpenes having fungicidal activity against yeast |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| О. Б. Флехтер и др. "Синтез эфиров тритерпеноидов группы лупана и их гепатопротекторная активность". БИООРГАНИЧЕСКАЯ ХИМИЯ, т.26, N3, 2000, 215-223. M. Kvasnica et al. "Synthesis of phthalates of betulinic acid and betulin wich cytotoxic activity" Bioorganic & Medicanal Chemistry, vol.13, N10, 2005, 3447-3454. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2729621C1 (ru) * | 2020-03-11 | 2020-08-11 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Федеральный исследовательский центр "Красноярский научный центр Сибирского отделения Российской академии наук" (ФИЦ КНЦ СО РАН, КНЦ СО РАН) | Способ получения 3-ацетата-28 фталата бетулинола |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111170855B (zh) | 一种化合物及采用该化合物合成8-羟基-2,2,14,14-四甲基十五烷二酸的方法 | |
| CA2954276C (en) | Process for the preparation of 4-alkoxy-3-hydroxypicolinic acids | |
| CN110590635A (zh) | 左乙拉西坦及其中间体的制备方法 | |
| CN106256824A (zh) | 一种高纯度德拉沙星葡甲胺盐的制备方法 | |
| US10815216B2 (en) | Process for the preparation of aripiprazole lauroxil | |
| RU2614149C1 (ru) | Способ получения дифталата бетулинола | |
| RU2779623C1 (ru) | Способ получения 3-ацетата-28-сукцината бетулинола | |
| JP6773693B2 (ja) | オルチプラズを調製する方法 | |
| RU2729621C1 (ru) | Способ получения 3-ацетата-28 фталата бетулинола | |
| EP2963007B1 (en) | Synthesis of Calebin-A and its biologically active analogs | |
| US20120022282A1 (en) | Process for the preparation of 2,4,6-octatriene-1-oic acid and 2,4,6-octatriene-1-ol | |
| RU2807379C1 (ru) | Способ получения 3-ацетата-28-малеата бетулина | |
| RU2638160C1 (ru) | Способ получения дисукцината бетулинола | |
| RU2658838C1 (ru) | Способ получения сукцината аллобетулина | |
| RU2665578C1 (ru) | Способ получения дициннамата бетулина | |
| RU2458050C2 (ru) | Способ получения неостигмина метилсульфата и неостигмина йодида | |
| CN107200729B (zh) | 一种4-（2-甲氧基苯基）-5-（2-吡啶基)-3-氨基异恶唑的制备方法 | |
| CN116082181A (zh) | 一种制备3-氨基-5-乙氧基-苯甲酸的方法 | |
| RU2459803C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 4,4'-(м-ФЕНИЛЕНДИОКСИ)ДИФТАЛОНИТРИЛА | |
| RU2400476C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ N-НИКОТИНОИЛ-γ-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ | |
| JP6256469B2 (ja) | スピロ［２．５］オクタン−５，７−ジオンの調製プロセス | |
| JP7018840B2 (ja) | フェニルピペラジンピリジンメチルアセテートの製造方法 | |
| JPS6072885A (ja) | トリフルオロベンゾイル化合物類 | |
| SU418036A1 (ru) | Способ получения производных 8н-пиримидо- [5,4-&] [1,4]-оксазинона-7 | |
| US4080326A (en) | Acetic acid derivatives and processes for their production |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20180525 |