RU2609198C1 - Твердая лекарственная форма имипрамина немедленного высвобождения и способ ее получения - Google Patents
Твердая лекарственная форма имипрамина немедленного высвобождения и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2609198C1 RU2609198C1 RU2016102292A RU2016102292A RU2609198C1 RU 2609198 C1 RU2609198 C1 RU 2609198C1 RU 2016102292 A RU2016102292 A RU 2016102292A RU 2016102292 A RU2016102292 A RU 2016102292A RU 2609198 C1 RU2609198 C1 RU 2609198C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- imipramine
- dragee
- dosage form
- sucrose
- solid dosage
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 24
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 title claims abstract description 17
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title abstract description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 title abstract 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 title description 3
- 239000008298 dragée Substances 0.000 claims abstract description 67
- XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N imipramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C1CC2=CC=CC=C2N(CCC[NH+](C)C)C2=CC=CC=C21 XZZXIYZZBJDEEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 229960002102 imipramine hydrochloride Drugs 0.000 claims abstract description 32
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims abstract description 28
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 25
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 24
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 22
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 16
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims abstract description 10
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 8
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 claims abstract description 8
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims abstract description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 26
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 23
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 20
- XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate dihydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].OP([O-])([O-])=O XAAHAAMILDNBPS-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 11
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 claims description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 11
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 10
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 9
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 9
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 9
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 claims description 8
- 238000003825 pressing Methods 0.000 claims description 8
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 claims description 6
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 5
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 5
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 5
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 claims description 3
- XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N Silicon Chemical compound [Si] XUIMIQQOPSSXEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000010703 silicon Substances 0.000 claims description 2
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 claims 2
- 239000007766 cera flava Substances 0.000 claims 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 claims 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 19
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000654 additive Substances 0.000 abstract description 4
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 abstract description 3
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 abstract 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 abstract 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 abstract 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 abstract 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 abstract 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 235000019967 yellow bee wax Nutrition 0.000 abstract 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 18
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 13
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 10
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 6
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 6
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 6
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 6
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 6
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 4
- UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N Iron oxide Chemical compound [Fe]=O UQSXHKLRYXJYBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010538 Lactose Intolerance Diseases 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000009495 sugar coating Methods 0.000 description 4
- -1 timoleptic Substances 0.000 description 4
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 3
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 3
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 description 3
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 3
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- 208000008967 Enuresis Diseases 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010059881 Lactase Proteins 0.000 description 2
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 2
- 208000024823 antisocial personality disease Diseases 0.000 description 2
- 108010005774 beta-Galactosidase Proteins 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000006255 coating slurry Substances 0.000 description 2
- 238000005336 cracking Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000887 face Anatomy 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 2
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000002582 psychostimulating effect Effects 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 102100026189 Beta-galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 239000004353 Polyethylene glycol 8000 Substances 0.000 description 1
- 229920003080 Povidone K 25 Polymers 0.000 description 1
- 241000375392 Tana Species 0.000 description 1
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 description 1
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 229910021486 amorphous silicon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000000973 cosmetic coloring agent Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 229940008099 dimethicone Drugs 0.000 description 1
- 239000004205 dimethyl polysiloxane Substances 0.000 description 1
- 235000013870 dimethyl polysiloxane Nutrition 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N ferrosoferric oxide Chemical compound O=[Fe]O[Fe]O[Fe]=O SZVJSHCCFOBDDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004407 iron oxides and hydroxides Substances 0.000 description 1
- JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N iron(III) oxide Inorganic materials O=[Fe]O[Fe]=O JEIPFZHSYJVQDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940116108 lactase Drugs 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 230000000873 masking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 229920000435 poly(dimethylsiloxane) Polymers 0.000 description 1
- 229940085678 polyethylene glycol 8000 Drugs 0.000 description 1
- 235000019446 polyethylene glycol 8000 Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920003077 povidone grade Polymers 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 210000000063 presynaptic terminal Anatomy 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 238000007665 sagging Methods 0.000 description 1
- 238000006748 scratching Methods 0.000 description 1
- 230000002393 scratching effect Effects 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 125000005372 silanol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 235000021309 simple sugar Nutrition 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 235000019605 sweet taste sensations Nutrition 0.000 description 1
- 230000000946 synaptic effect Effects 0.000 description 1
- 229940041597 tofranil Drugs 0.000 description 1
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2813—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/282—Organic compounds, e.g. fats
- A61K9/2826—Sugars or sugar alcohols, e.g. sucrose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к области фармацевтики. Описана твердая лекарственная форма имипрамина, представляющая собой драже. Указанная композиция содержит имипрамина гидрохлорид и целевые добавки при следующем соотношении компонентов, мас.%: ядро: имипрамина гидрохлорид - 12,50-14,0, сахароза - 36,0-45,00, кальция гидрофосфата дигидрат - 12,0-20,0, Просолв - 15,0-19,0, кроскармеллоза натрия (примеллоза) - 0,5-3,0, стеариновая кислота и/или ее соли - 0,5-1,0; оболочка: сахароза - 6,8-8,0, повидон - 0,10-0,20, кремния диоксид коллоидный (аэросил) - 0,10-0,20, желатин - 0,10-0,30, глицерин - 0,3-0,5, макрогол (полиэтиленгликоль) - 0,9-1,5, титана диоксид - 0,5-1,0, воск пчелиный желтый - 0,01-0,05, тальк - 0,10-0,30. Также описан способ получения указанной композиции. Драже характеризуется хорошей распадаемостью и прочностью, а также быстрой растворимостью. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 3 табл.
Description
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, в частности к твердой лекарственной форме имипрамина немедленного высвобождения, обладающей антидепрессивным, тимолептическим, психостимулирующим, антидизурическим действиями, предназначенной для лечения депрессивных состояний различной этиологии: астенодепрессивный синдром, депрессия (эндогенная, инволюционная, климактерическая, реактивная, алкогольная), депрессивные состояния при психопатии и неврозах, панические расстройства, функциональный энурез у детей.
Уровень техники
Имипрамина гидрохлорид - 5-(3-диметил-аминопропил)-10,11-дигидро-5Н-дибензо-[b, f]-азепина гидрохлорид - относится к классу трициклических антидепрессантов:
Имипрамин впервые описан в качестве средства для лечения депрессии в публикации патента US3454698 А, 08.07.1969 г. В настоящее время известно, что имипрамин оказывает антидепрессивное, тимолептическое, психостимулирующее и антидизурическое действия (http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_633.htm). Ингибирует обратный захват нейромедиаторных моноаминов (норадреналина, дофамина, серотонина и др.) пресинаптическими нервными окончаниями нейронов, увеличивая их уровень в синаптической щели и усиливая физиологическую активность. Обладает м-холино- и альфа-адреноблокирующим действием. Улучшает настроение, снижает чувство тоски, уменьшает двигательную заторможенность, повышает психический и общий тонус организма (http://www.rlsnet.ru/mnn_index_id_633.htm).
Лекарственное средство с активным веществом имипрамин применяется для лечения депрессивных состояний различной этиологии: астенодепрессивный синдром, депрессия (эндогенная, инволюционная, климактерическая, реактивная, алкогольная), депрессивные состояния при психопатии и неврозах, панические расстройства, функциональный энурез у детей.
Известна твердая лекарственная форма имипрамина - драже «Мелипрамин»® (ОАО "Фармацевтический завод ЭГИС", Венгрия), содержащая 25 мг имипрамина гидрохлорида, а также вспомогательные вещества: глицерол 85% (глицерин), титана диоксид (Е 171), макрогол 35000, краситель E 172 (железа оксид красный), желатин, магния стеарат, тальк, сахароза и лактозы моногидрат. Однако лекарственной форме драже присущи определенные недостатки: трудно обеспечиваемые точность дозирования, распадаемость в требуемые сроки и быстрое высвобождение лекарственных веществ. Кроме того, драже не рекомендуется детям, что также ограничивает возможности его применения.
Известна твердая лекарственная форма имипрамина - таблетки, покрытые пленочной оболочкой, «Мелипрамин»® (ОАО "Фармацевтический завод ЭГИС", Венгрия), содержащая 25 мг имипрамина гидрохлорида, а также вспомогательные вещества: лактозы моногидрат 110,5 мг, магния стеарат 1,5 мг, кросповидон 3 мг, тальк 3 мг, повидон К-25 7 мг; оболочка таблетки: гипромеллоза 2,61 мг, магния стеарат 0,24 мг, краситель косметический красно-коричневый (представляет собой смесь: краситель железа оксид красный, краситель железа оксид желтый, краситель железа оксид черный) 0,8 мг, диметикон Е-1049 39% 0,35 мг. К недостаткам данной лекарственной формы имипрамина можно отнести применение в составе композиции талька, поскольку он обладает раздражающим действием на желудочно-кишечный тракт. Именно поэтому количество талька согласно требованиям Государственной Фармакопеи (XI изд., вып. 2, стр. 155) не должно превышать 3% от массы таблетки (драже). Поэтому предпочтительными являются фармацевтические композиции, в составе которых количество талька менее 0,5%, либо он вообще отсутствует.
Известна твердая лекарственная форма имипрамина - таблетки, покрытые сахарной оболочкой, «Тофранил» («Indus Pharma (Pvt.) Ltd.», Пакистан), содержащая 25 мг имипрамина гидрохлорида, а также вспомогательные вещества: аэросил, глицерин, лактозы моногидрат, магния стеарат, кукурузный крахмал, стеариновую кислоту, тальк, гипромеллозу, сополивидон, диоксид титана, микрокристаллическую целлюлозу, железа оксид красный, полиэтиленгликоль 8000, повидон, сахароза. Покрытие сахарной оболочкой имеет ряд недостатков, в частности недостаточную стабильность и необходимость строгого соблюдения режима хранения (значительное влияние таких факторов, как температура, влажность, свет). Для покрытия таблеток сахарной оболочкой в производстве используются дражировочные котлы, которые имеют низкие показатели тепло- и массопереноса, поэтому при использовании водных растворов (суспензий) процесс нанесения сахарной оболочки протекает медленно, что снижает производительность аппарата.
К недостаткам указанных известных лекарственных средств, кроме всего прочего, можно отнести использование в их составе лактозы, которая противопоказана пациентам, обладающим ее непереносимостью. Непереносимость лактозы - это неспособность переваривать и усваивать лактозу (http://www.vidal.ru/encyclopedia/Narusheniya-obmena-veshestv-endocrinoligiya/neperenosimost-laktozi). Во время пищеварительного процесса лактоза расщепляется с помощью лактазы (фермента, выделяемого в тонкой кишке) на простые сахара (моносахариды глюкозу и галактозу), которые всасываются в кровоток. «Непереносимость» означает неспособность переваривать лактозу, часто связанную с недостаточностью фермента лактазы. Непереносимость лактозы проявляется в виде поноса, жидкого стула, повышенного газообразования, спазмов в животе. В этой связи пациентам с непереносимостью лактозы следует избегать приема лекарственных препаратов, имеющим в своем составе лактозу.
Раскрытие изобретения
Имипрамина гидрохлорид представляет собой порошок, имеющий неприятный вкус, следовательно, при получении твердой лекарственной формы необходимо предусмотреть покрытие оболочкой, которое предназначено для обеспечения маскирования неприятного вкуса, ощущаемого пациентом при проглатывании, защиты драже от влаги, а также обеспечения стабильности при хранении.
Заявляемая твердая лекарственная форма имипрамина содержит в своем составе набор фармацевтически приемлемых и коммерчески доступных вспомогательных компонентов, использование которых позволяет получать драже методом прямого прессования драже-ядер, содержащих действующее вещество, и дальнейшим наслоением суспензионного «дражированного покрытия».
Метод прямого прессования обладает рядом преимуществ. Он позволяет достичь высокой производительности труда, значительно сократить время технологического цикла за счет упразднения ряда операций и стадий, исключить использование нескольких позиций оборудования, уменьшить производственные площади, снизить энерго- и трудозатраты. Прямое прессование дает возможность получить продукт из влаго-, термолабильных и несовместимых веществ. На сегодняшний день, однако, этим методом получают менее 20 наименований лекарственных средств. Это объясняется тем, что большинство лекарственных веществ не обладают свойствами, обеспечивающими непосредственное их прессование. К этим свойствам относятся: изодиаметрическая форма кристаллов, хорошая сыпучесть (текучесть) и прессуемость, низкая адгезионная способность к пресс-инструменту таблеточной машины.
Прямое прессование - это совокупность различных технологических приемов, позволяющих улучшить основные технологические свойства таблетируемого материала: сыпучесть и прессуемость и получить из него продукт, минуя стадию грануляции.
При использовании суспензионного метода дражирования нанесение покрытий происходит в современных установках барабанного типа, которые обеспечивают бережную обработку лекарственных форм, прежде всего чувствительных к температуре и ломких лекарственных форм. При сахарном дражировании, а также для покрытия пленкой компания используют метод, при котором сверху при помощи двухкомпонентной форсунки на частицу наносится покрывающий раствор. Перемещение и смешивание частиц в установке обеспечивается за счет вращения барабана. Подаваемый технологический воздух испаряет жидкость и высушивает слой. Размягчение и липкость поверхности частиц предотвращаются путем выбора соответствующих параметров технологического процесса. Необходимый эффективный теплообмен достигается благодаря сплошной перфорации цилиндрической части барабана, обеспечивая к тому же минимальную продолжительность технологического процесса.
Суспензионные покрытия надежно защищают драже от механических повреждений, повышают стабильность и устойчивость к воздействию неблагоприятных факторов окружающей среды, придает обтекаемую, удобную для приема форму, имеют привлекательный внешний вид и вкус, позволяют уменьшить среднюю массу драже. Суспензионный метод позволяет автоматизировать и значительно ускорить процесс дражирования, минимизировать воздействие влаги и воздуха на лекарственное вещество.
Настоящее изобретение решает задачу расширения арсенала средств заявленного назначения путем получения усовершенствованной фармацевтической композиции, содержащей имипрамина гидрохлорид, в виде драже, при использовании доступных вспомогательных веществ и несложным в аппаратурном исполнении способом прямого прессования драже-ядер и дальнейшим нанесением покрытия из дражированной суспензии.
Заявляемая твердая лекарственная форма имипрамина является единственным отечественным дженериком. Драже имипрамина состава, согласно настоящему изобретению, могут принимать пациенты с непереносимостью лактозы, так как заявляемая лекарственная форма не содержит в составе лактозу. Драже имеют в составе меньшее количество талька, по сравнению с известными аналогами, что снижает вероятность раздражающего действия на желудок.
Задачей изобретения является получение драже имипрамина с высокой механической прочностью и быстрым высвобождением активного компонента, что обеспечивает уменьшение времени наступления лечебного эффекта. Высокая биодоступность активного компонента достигается строгим соблюдением технологии изготовления твердой лекарственной формы, тщательно подобранным качественным составом и количественным соотношением вспомогательных компонентов.
Поставленная задача решается тем, что твердая лекарственная форма, обладающая антидепрессивным, тимолептическим, психостимулирующим, антидизурическим действиями, содержит в качестве активного вещества имипрамина гидрохлорид и в качестве целевых добавок - сахарозу, кальция гидрофосфата дигидрат, Просолв, натрия кроскармеллозу (примеллозу), стеариновую кислоту и/или ее соли, и оболочку, в состав которой входят: сахароза, повидон (поливинилпирролидон), кремния диоксид коллоидный (аэросил), желатин, глицерин, макрогол (полиэтиленгликоль), титана диоксид (Е 171), воск пчелиный желтый, тальк, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Ядро:
| Имипрамина гидрохлорид | 12,50-14,0 |
| Сахароза | 36,0-45,00 |
| Кальция гидрофосфата дигидрат | 12,0-20,0 |
| Просолв | 15,0-19,0 |
| Кроскармеллоза натрия (примеллоза) | 0,5-3,0 |
| Магния стеарат | 0,5-1,0 |
Оболочка:
| Сахароза | 6,80-8,0 |
| Повидон (поливинилпирролидон) | 0,10-0,20 |
| Кремния диоксид коллоидный (аэросил) | 0,10-0,20 |
| Желатин | 0,10-0,3 |
| Глицерин | 0,3-0,5 |
| Макрогол (полиэтиленгликоль) | 0,9-1,5 |
| Титана диоксид | 0,5-1,0 |
| Воск пчелиный желтый | 0,01-0,05 |
| Тальк | 0,1-0,3 |
В табл. 1 представлены примеры составов в соответствии с заявленным изобретением.
Поставленная задача решается также способом изготовления твердой лекарственной формы, включающим тщательное перемешивание активного компонента и вспомогательных веществ, их равномерное распределение в общей массе, последующее опудривание, прессование на ротационном таблеточном прессе с использованием метода прогрессивного прессования и одновременное обеспыливание полученных драже-ядер и покрытие их дражировочной оболочкой.
Твердая лекарственная форма имипрамина гидрохлорида должна обладать достаточной механической прочностью, так как прессование, как правило, происходит на высокоскоростных прессах под давлением.
Кроме того, согласно требованиям Государственной Фармакопеи драже должны быть стабильны при хранении.
В этой связи необходимо выбрать среди фармацевтически приемлемых такие целевые добавки, которые позволят сформировать драже имипрамина гидрохлорида удовлетворительного качества с хорошей стабильностью при хранении.
Таким образом, выбор приемлемых целевых добавок для получения фармацевтической композиции имипрамина гидрохлорида в твердой лекарственной форме обусловлен необходимостью не только совместимости вспомогательных компонентов с активным веществом и возможностью формования прочного драже-ядра, но и достижения высокой скорости его высвобождения для обеспечения доступности имипрамина гидрохлорида для всасывания, а также минимальным проявлением побочных эффектов.
Субстанция имипрамина гидрохлорида представляет собой белый или почти белый кристаллический порошок и обладает низкой адгезивностью, что не приводит к налипанию на пресс-инструмент, поэтому возможно применение метода прямого прессования.
Основными формообразующими вспомогательными веществами в составе заявляемой твердой лекарственной формы являются сахароза, Просолв и кальция гидрофосфата дигидрат. Формообразующие вещества обладают хорошей сыпучестью и прессуемостью, поэтому создают необходимую массу и объем и способствуют сохранению определенной формы драже.
Сахароза характеризуется как многофункциональное вспомогательное вещество, обладающее превосходной прессуемостью, текучестью, смешиваемостью и распадаемостью. Великолепные прессуемость, текучесть и смешиваемость сахарозы дают возможность заменять многие вспомогательные вещества, которые традиционно используются в разработке рецептур.
Просолв (ProSolv) - силикатированная микрокристаллическая целлюлоза. Этот продукт получен путем сопроцессинга 98% микрокристаллической целлюлозы (МКЦ) и 2% коллоидного диоксида кремния (КДК). КДК равномерно распределяется по поверхности целлюлозы, в пять раз увеличивая удельную поверхность по сравнению с традиционной МКЦ. Просолв характеризуется как усовершенствованное многофункциональное вспомогательное вещество, обладающее превосходными прессуемостью, текучестью, смешиваемостью и распадаемостью - качествами, которые дают возможность заменять многие вспомогательные вещества, которые традиционно используются в разработке рецептур для влажной грануляции. Увеличившиеся удельная поверхность и уровень шероховатости частиц Просолва по сравнению с традиционной МКЦ улучшают дисперсность активных веществ, а также стабильность порошковой смеси и драже.
Использование Просолва совместно с другими ингредиентами, подобранными экспериментальным путем, позволило получить драже-ядра имипрамина гидрохлорида наиболее простым и эффективным для производства методом прямого прессования.
Просолв в составе лекарственной формы применяют совместно с кальция гидрофосфата дигидратом, представляющим собой порошок с четко выраженными белыми гранулами, которые обеспечивают хорошую сыпучесть и прессуемость, за счет гладкости поверхности.
Применение Просолва в сочетании с кальция гидрофосфата дигидратом в качестве формообразующих веществ обусловлено еще и тем, что данные компоненты улучшают сжимаемость массы для драже.
Присутствие сахарозы, Просолва и кальция гидрофосфата дигидрата в больших количественных соотношениях, чем заявленные, не обеспечивает хорошую скорость высвобождения активного вещества, а в меньших - ухудшает стабильность и формообразующие свойства драже-ядра. Предпочтительным в составе твердой лекарственной формы имипрамина является применение Просолва марки 90 и сахарозы марки Compri Sugar О.
В качестве вещества, обеспечивающего быстрое механическое разрушение драже в жидкой среде, способствующего скорейшему высвобождению действующего вещества и быстрому его всасыванию, а следовательно, и оказанию лечебного эффекта, применяется натрия кроскармеллоза (примеллоза).
Действие натрия кроскармеллозы, как дезинтегранта, обусловлено тем, что благодаря своей высокой поглощающей способности она увеличивает пористость драже за счет образования гидрофильных пор, по которым жидкость проникает в драже и разрушает ее.
Присутствие натрия кроскармеллозы в заявленном количестве создает оптимальные условия для проникновения в поры жидкости и обеспечивает быстрое всасывание имипрамина гидрохлорида.
Присутствие натрия кроскармеллозы в больших количественных соотношениях, чем заявленные, не обеспечивает необходимую скорость высвобождения активного вещества, а в меньших - не обеспечивает необходимую растворимость драже, вследствие чего уменьшается скорость высвобождения активного вещества.
В качестве опудривающего вещества, защищающего пресс-инструмент от налипания массы для драже на стенки пуансонов и матриц и придающего массе для драже текучесть, используют стеариновую кислоту и/или ее соли, предпочтительно стеарат магния.
Использование стеариновой кислоты и/или ее солей в заявленных количествах обеспечивает равномерное истечение массы для драже из бункера в матрицу, что гарантирует точность дозирования имипрамина гидрохлорида, способствует облегченному выталкиванию драже-ядер из матрицы, предотвращает образование царапин на гранях матриц, предотвращает налипание массы для драже на стенки пуансонов и матриц, а также слипание частичек между собой. Кроме того, скользящее вещество снимает электростатический заряд с частичек веществ, что также улучшает их сыпучесть.
Поскольку стеариновая кислота и/или ее соли, в том числе магния стеарат, являются гидрофобными веществами, то они затрудняют проникновение жидкости в пористую структуру драже, что ухудшает ее распадаемость. Поэтому большее, чем заявленное количество опудривающего вещества ухудшает распадаемость, а меньшее его количество ухудшает сыпучесть массы для драже.
Так как имипрамина гидрохлорид является веществом, обладающим неприятным вкусом, то для получения драже предусматривается покрытие их дражировочной оболочкой, которая способствует легкому проглатыванию без раздражения слизистой оболочки пищевода. Оболочка маскирует вкус активного компонента, способствует легкому проглатыванию, придает лекарственному средству эстетический внешний вид, обеспечивает надежную защиту от воздействия физических факторов (воздуха, солнечных лучей).
Состав дражировочной оболочки подобран таким образом, чтобы драже обладали немедленным высвобождением активного вещества. Технологический процесс нанесения суспензионной дражированной оболочки состоит из трех основных операций: 1) нанесение на драже-ядра покрытия из неокрашенной суспензии; 2) нанесение на драже-ядра покрытия из окрашенной суспензии; 3) глянцевание драже.
Состав дражировочной суспензии №1 (неокрашенной суспензии) включает: сахарозу, повидон и кремния диоксид коллоидный.
Основным пленкообразователем в дражировочном покрытии является сахароза. Сахароза очень хорошо растворима в горячей воде, отлично смешивается с компонентами различной природы. Обладает приятным сладким вкусом, что обеспечивает комфортный прием лекарственной формы.
Повидон (поливинилпирролидон) используется в качестве связующего вещества. В растворе макромолекулы поливинилпирролидона образуют пространственную сетку с молекулами сахарозы, растворенными в воде. В процессе сущки обрабатываемых драже-ядер вода, находящаяся в отдельных ячейках сетки, удаляется. Оставшийся в ячейках сетки сахар, кристаллизуясь, не имеет возможности соединяться в агломераты. В таких условиях образуются мелкодисперсные кристаллы, обладающие меньшей хрупкостью и большей пластичностью.
Аэросил (аморфная двуокись кремния), применяемый в суспензии, является ее стабилизатором. Механизм стабилизации заключается в том, что на поверхности частичек аэросила имеются силаноловые группы, образующие с водой гель при помощи водородных мостиков. Образовавшийся гель препятствует седиментации взвешенных частиц.
Присутствие сахарозы, аэросила и повидона в заявленных количествах создает оптимальные условия для маскировки неприятного вкуса активного компонента, создают абсолютно гладкую поверхность драже-ядер без видимых краев (граней) и обеспечивает высокую скорость высвобождения действующего вещества в желудке. Использование меньшего количества сахарозы, аэросила и повидона, чем заявлено, приводит к ощущению неприятного вкуса в связи с быстрым высвобождением имипрамина гидрохлорида в полости рта и к отсутствию округлой формы, а использование больших количеств, чем заявлено, ухудшает высвобождение активного вещества и замедляет наступление терапевтического эффекта. В предпочтительном варианте изобретения в качестве повидона используют повидон марки К30.
Состав дражировочной суспензии №2 (окрашенная суспензия) включает: сахарозу, желатин, глицерин, макрогол (полиэтиленгликоль), титана диоксид.
Желатин используется в качестве связующего вещества и пленкообразователя. Действие желатина обусловлено способностью образовывать с водой вязкие коллоидные растворы, обладающие способностью склеивать частицы суспензии между собой. Использование большего количества желатина, чем заявлено, ухудшает растворимость оболочки, а меньшего - уменьшает ее прочность.
Наличие в суспензии пластификатора обусловлено необходимостью равномерного распределения пигмента в пленкообразующей суспензии и равномерного нанесения покрытия на драже-ядра, а также необходимостью повышения пластичности и упругости, предотвращения растрескивания оболочки при высыхании. В данном случае в качестве такового используется макрогол. Наличие пластификатора в больших количественных соотношениях, чем заявленные, технологически нецелесообразно, а в меньших - наблюдается неравномерность нанесения цвета на драже, появление трещин оболочки.
Введение в состав дражировочной суспензии глицерина дополнительно повышает пластичность суспензии. Как гигроскопическое вещество глицерин способствует замедлению высыхания оболочки, что предотвращает растрескивание. Наличие глицерина в больших количественных соотношениях, чем заявленные, приводит к неполному высыханию оболочки, появлению потеков и налипаний, а в меньших - наблюдается появление трещин оболочки
Наличие в составе оболочки красителей значительно улучшает ее внешний вид за счет придания однородного цвета. В качестве красителя используется титана диоксид. Наличие красителя в больших количественных соотношениях, чем заявленные, нецелесообразно усиливает интенсивность окраски лекарственной формы, а в меньших - наблюдается отсутствие или недостаточность красящего эффекта.
В смесь для глянцевания драже входят воск пчелиный желтый и тальк.
Воск пчелиный желтый необходим для придания драже глянцевого блеска и привлекательного внешнего вида. Тальк ускоряет появление блеска и улучшает скольжение, уменьшая трение массы драже при перемешивании во время глянцевания. Использование смеси для глянцевания в больших количественных соотношениях, чем заявленные, может вызвать налипания смеси и склеивание драже, а в меньших - наблюдается отсутствие или недостаточность глянца.
Способ изготовления заявляемой твердой лекарственной формы обусловлен физико-химическими свойствами имипрамина гидрохлорида и применяемых вспомогательных веществ. Имипрамина гидрохлорид обладает низкой адгезивностью, что не приводит к налипанию на пресс-инструмент и не требует дополнительного изменения свойств субстанции имипрамина гидрохлорида. Предлагаемая согласно настоящему изобретению комбинация вспомогательных веществ позволяет применять для получения драже-ядер метод прямого прессования.
Осуществление изобретения
Согласно заявляемому способу, взвешенное сырье: имипрамина гидрохлорид, сахарозу, кальция гидрофосфата дигидрат и Просолв с помощью вакуумного загрузчика пропускают через калибратор с ситом 1,0 мм и помещают в бин. Бин устанавливается на направляющие смесителя и фиксируется с помощью натяжных винтов и проводится тщательное перемешивание компонентов для достижения однородности их распределения в массе в течение заданного времени.
Смешивание является очень важной и довольно сложной технологической операцией, так как порошки обладают различными физико-химическими свойствами: дисперсностью, насыпной плотностью, влажностью, текучестью и др. Для равномерного распределения сыпучих компонентов смесь порошков имипрамина гидрохлорида, сахарозы, кальция гидрофосфата дигидрата и Просолва перемешивают.
Затем в бин с сырьем загружают магния стеарат и масса опудривается. После завершения смешивания и опудривания полученная однородная масса направляется на стадию формирования драже-ядер.
Механическая прочность драже-ядер зависит от применяемого давления прессования. Согласно заявляемому способу в изобретении используют прогрессивное прессование, т.е. нарастающее постепенно, в ротационной таблеточной машине. Прессование осуществляется с одновременным обеспыливанием получаемых драже-ядер.
Дражирование осуществляется в машине барабанного типа. Дражировочные суспензии распыляются через форсунки на драже, которые одновременно сушатся потоком теплого воздуха при постоянном перемешивании во вращающемся перфорированном барабане. В последнюю очередь проводится полировка драже расплавленным воском пчелиным желтым и тальком. В результате драже приобретают белый цвет и блестящую поверхность.
При определении распадаемости драже, полученных согласно заявляемому изобретению, установлено, что все драже распадались за 7:11-7:20 мин, при этом на сетке диска частиц не оставалось, что соответствует требованиям ГФ XI, вып. 2.
По данным, полученным в результате исследования показателя растворения драже, установлено, что все испытуемые серии препарата соответствуют установленным в ОФС требованиям (в раствор высвобождалось более 75% (Q) имипрамина гидрохлорида через 45 минут при распадаемости драже в течение не более 30 мин). Экспериментальные данные по распадаемости и растворению составов из таблицы 1 представлены в табл. 3.
Для установления чистоты препарата определяли «Посторонние примеси», используя метод ВЭЖХ. Все проведенные испытания по определению посторонних примесей в лекарственном препарате показали соответствие требованиям, заявленным в ФСП.
Полученные согласно заявленному изобретению драже обладают высокой прочностью - не менее 20 Н, прочностью на истираемость - не менее 98,5%, а также хорошей стабильностью при хранении. Срок годности драже составляет 3 года.
Тщательно подобранный качественный состав и количественные соотношения компонентов обусловливают высокую технологичность производства с использованием доступных вспомогательных веществ при обеспечении высокой скорости распадаемости и быстрого высвобождения из драже активного вещества.
Настоящий способ обеспечивает полную механизацию процесса изготовления, обеспечивающую высокую производительность, чистоту и гигиеничность драже, фармацевтическую совместимость и оптимальное сочетание имипрамина гидрохлорида и вспомогательных веществ, точность дозирования и быстроту высвобождения имипрамина гидрохлорида, его высокую биодоступность, хорошую стабильность твердой лекарственной формы при хранении.
Claims (14)
1. Твердая лекарственная форма имипрамина, представляющая собой драже, содержащее в составе ядра имипрамина гидрохлорид, сахарозу, кальция гидрофосфата дигидрат, Просолв, натрия кроскармеллозу (примеллозу), стеариновую кислоту и/или ее соли, а в составе оболочки - сахарозу, повидон (поливинилпирролидон), кремния диоксид коллоидный (аэросил), желатин, глицерин, макрогол (полиэтиленгликоль), титана диоксид, воск пчелиный желтый, тальк, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
Ядро:
Оболочка:
2. Твердая лекарственная форма по п. 1, в которой содержание имипрамина гидрохлорида составляет 13,16%.
3. Твердая лекарственная форма по п. 1, в которой используют Просолв марки 90.
4. Твердая лекарственная форма по п. 1, в которой используют сахарозу марки Compri Sugar О.
5. Твердая лекарственная форма по п. 1, в которой в качестве соли стеариновой кислоты используют магния стеарат.
6. Твердая лекарственная форма по п. 1, в которой в дражированной оболочке используют повидон марки K30.
7. Способ получения твердой лекарственной формы имипрамина, по любому из пп. 1-5, в котором смешивают имипрамина гидрохлорид, сахарозу, кальция гидрофосфата дигидрат, Просолв, натрия кроскармеллозу (примеллозу), опудривают стеариновой кислотой и/или ее солью, прессуют с одновременным обеспыливанием драже-ядер, полученные драже-ядра покрывают дражированной оболочкой.
8. Способ получения по п. 7, в котором получение драже-ядер проводят методом прямого прессования.
9. Способ получения по п. 8, в котором применяют метод прогрессивного прессования.
10. Способ получения по п. 7, в котором для покрытия драже-ядер дражированной оболочкой применяют метод распыления.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016102292A RU2609198C1 (ru) | 2016-01-25 | 2016-01-25 | Твердая лекарственная форма имипрамина немедленного высвобождения и способ ее получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016102292A RU2609198C1 (ru) | 2016-01-25 | 2016-01-25 | Твердая лекарственная форма имипрамина немедленного высвобождения и способ ее получения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2609198C1 true RU2609198C1 (ru) | 2017-01-30 |
Family
ID=58457067
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016102292A RU2609198C1 (ru) | 2016-01-25 | 2016-01-25 | Твердая лекарственная форма имипрамина немедленного высвобождения и способ ее получения |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2609198C1 (ru) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1068434A (en) * | 1963-07-26 | 1967-05-10 | Brunel Henri | Pharmaceutical compositions comprising therapeutic agents having a drying section on mucous membranes and therapeutic agents for inhibiting such drying action |
| US3454698A (en) * | 1960-10-14 | 1969-07-08 | Colgate Palmolive Co | Treatment of depression with desmethylimipramine |
| SU1111458A1 (ru) * | 1982-06-11 | 1988-06-23 | Научно-исследовательский институт фармакологии АМН СССР | @ -Хлор-N-(3-Морфолинопропил)-бензамид или его гидрохлорид,обладающий антидепрессивной и психостимулирующей активност ми |
| WO1990014089A1 (fr) * | 1989-05-24 | 1990-11-29 | Rhone-Poulenc Sante | Nouvelles compositions a base d'imipramine |
| EP0475482A1 (en) * | 1990-09-13 | 1992-03-18 | Akzo Nobel N.V. | Stabilized solid chemical compositions |
-
2016
- 2016-01-25 RU RU2016102292A patent/RU2609198C1/ru active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3454698A (en) * | 1960-10-14 | 1969-07-08 | Colgate Palmolive Co | Treatment of depression with desmethylimipramine |
| GB1068434A (en) * | 1963-07-26 | 1967-05-10 | Brunel Henri | Pharmaceutical compositions comprising therapeutic agents having a drying section on mucous membranes and therapeutic agents for inhibiting such drying action |
| SU1111458A1 (ru) * | 1982-06-11 | 1988-06-23 | Научно-исследовательский институт фармакологии АМН СССР | @ -Хлор-N-(3-Морфолинопропил)-бензамид или его гидрохлорид,обладающий антидепрессивной и психостимулирующей активност ми |
| WO1990014089A1 (fr) * | 1989-05-24 | 1990-11-29 | Rhone-Poulenc Sante | Nouvelles compositions a base d'imipramine |
| EP0475482A1 (en) * | 1990-09-13 | 1992-03-18 | Akzo Nobel N.V. | Stabilized solid chemical compositions |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| WO/1990/014089, 29.11.1990. * |
| Инструкция по применению лекарственного препарата для медицинского применения "Мелипрамин", таблетки покрытые пленочной оболочкой, ЗАО "Фармацевтический завод ЭГИС", Венгрия, ЛП 001750 с изменениями от 30.10.2015. TOFRANIL TM (Imipramine hydrochoride tablets), prescribing information. Manufactured for Mallinckrodt Inc., Hazerwood, MO 63042 USA, опубл.05/2014. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4743321B2 (ja) | フェソテロジンを含む安定した医薬組成物 | |
| RU2428178C2 (ru) | Сахарные покрытия и способы их применения | |
| RS55174B1 (sr) | Formulacija i metod obložene tablete | |
| CA2618212C (fr) | Association d'un agent hypnotique a duree d'action longue et d'un agent hypnotique a duree d'action courte et son application therapeutique | |
| NZ205894A (en) | Pharmaceutical compositions containing mopidamol(2,6-bis(diethanolamino)-4-piperidino-pyrimido(5,4-d)pyrimidine) | |
| EA021792B1 (ru) | Твердый препарат, растворяющийся во рту | |
| KR102233757B1 (ko) | 유기 화합물의 제제 | |
| CN101442990A (zh) | 消旋卡多曲的新型给药形式 | |
| TW201206501A (en) | Pharmaceutical compositions comprising hydromorphone and naloxone | |
| BRPI0619384A2 (pt) | comprimido de neramexano com matriz de liberação modificada | |
| CN112618505B (zh) | 一种宠物用含有贝那普利和匹莫苯丹的复方药物组合物及其制备方法 | |
| CN107530294B (zh) | 含有质子泵抑制剂的肠溶包衣丸剂 | |
| CA2901166C (en) | Enteric coated tablet | |
| JP2005533774A (ja) | ジバルプロエクスソジウムの放出遅延剤 | |
| US8529953B2 (en) | Process for production of spherical microparticles comprising tamsulosin hydrochloride | |
| RU2580656C1 (ru) | Твердая лекарственная форма гидроксихлорохина немедленного высвобождения и способ ее получения | |
| US20060240101A1 (en) | Orally disintegrating pharmaceutical tablet formulations of olanzapine | |
| PL237391B1 (pl) | Preparat doustny zawierający maślan sodu | |
| RU2609198C1 (ru) | Твердая лекарственная форма имипрамина немедленного высвобождения и способ ее получения | |
| Refaat et al. | A dual strategy to improve psychotic patients' compliance using sustained release quetiapine oral disintegrating tablets | |
| RU2619213C1 (ru) | Твердая лекарственная форма зафирлукаста немедленного высвобождения и способ ее получения | |
| CN117440800A (zh) | 用于对水分敏感的药物组合物的保护性包衣 | |
| RU2254854C2 (ru) | Анальгезирующий, жаропонижающий, противовоспалительный препарат и способ его получения | |
| EP3035919B1 (en) | Duloxetine enteric coated tablet | |
| TW201431553A (zh) | Ｎ－［５－［２－（３，５－二甲氧基苯基）乙基］－２ｈ－吡唑－３－基］－４－［（３ｒ，５ｓ）－３，５－二甲基哌□－１－基］苯甲醯胺之醫藥調配物 |