RU2699995C2 - Жидкая ингаляционная композиция, содержащая rpl 554 - Google Patents
Жидкая ингаляционная композиция, содержащая rpl 554 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2699995C2 RU2699995C2 RU2017108432A RU2017108432A RU2699995C2 RU 2699995 C2 RU2699995 C2 RU 2699995C2 RU 2017108432 A RU2017108432 A RU 2017108432A RU 2017108432 A RU2017108432 A RU 2017108432A RU 2699995 C2 RU2699995 C2 RU 2699995C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- liquid pharmaceutical
- rpl554
- concentration
- composition according
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 89
- 239000007788 liquid Substances 0.000 title claims abstract description 64
- CSOBIBXVIYAXFM-UHFFFAOYSA-N rpl-554 Chemical compound C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2CCN(C(N2CCNC(N)=O)=O)C1=CC2=NC1=C(C)C=C(C)C=C1C CSOBIBXVIYAXFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- CSOBIBXVIYAXFM-BYNJWEBRSA-N ensifentrine Chemical compound c-12cc(OC)c(OC)cc2CCn(c(n2CCNC(N)=O)=O)c-1c\c2=N/c1c(C)cc(C)cc1C CSOBIBXVIYAXFM-BYNJWEBRSA-N 0.000 claims abstract description 135
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 75
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 73
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 64
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 19
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 claims abstract description 16
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 22
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 claims description 19
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 18
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims description 17
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 15
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 14
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 13
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims description 12
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 12
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 12
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 11
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims description 10
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 9
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims description 8
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims description 7
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 6
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011341 adult acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims description 6
- 229940068977 polysorbate 20 Drugs 0.000 claims description 6
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 claims description 6
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 claims description 5
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 5
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 235000011008 sodium phosphates Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 claims description 4
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003883 Cystic fibrosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 claims description 3
- 206010015943 Eye inflammation Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 claims description 3
- 201000009267 bronchiectasis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029771 childhood onset asthma Diseases 0.000 claims description 3
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 claims description 3
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 3
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 claims description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 claims description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 claims 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 abstract description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 60
- OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N acetylcholine Chemical compound CC(=O)OCC[N+](C)(C)C OIPILFWXSMYKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 229960004373 acetylcholine Drugs 0.000 description 18
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 17
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 12
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 231100000607 toxicokinetics Toxicity 0.000 description 8
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 7
- 102100032341 PCNA-interacting partner Human genes 0.000 description 7
- 101710196737 PCNA-interacting partner Proteins 0.000 description 7
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 7
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 7
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 5
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 231100001072 toxicokinetic profile Toxicity 0.000 description 5
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 4
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 4
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 230000009325 pulmonary function Effects 0.000 description 4
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 4
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 4
- GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylic acid;phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O GHCZTIFQWKKGSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010006487 Bronchostenosis Diseases 0.000 description 3
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 3
- 101100135868 Dictyostelium discoideum pde3 gene Proteins 0.000 description 3
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 3
- 229940123263 Phosphodiesterase 3 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 229940123932 Phosphodiesterase 4 inhibitor Drugs 0.000 description 3
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 3
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 3
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 3
- 239000002570 phosphodiesterase III inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000002587 phosphodiesterase IV inhibitor Substances 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940121948 Muscarinic receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 101150034459 Parpbp gene Proteins 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N [(2r)-2-[(2r,3r,4s)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]-2-hydroxyethyl] dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O LWZFANDGMFTDAV-BURFUSLBSA-N 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000000048 adrenergic agonist Substances 0.000 description 2
- 229940126157 adrenergic receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 238000012863 analytical testing Methods 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001451 polypropylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 2
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000011067 sorbitan monolaureate Nutrition 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- 238000010947 wet-dispersion method Methods 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010003645 Atopy Diseases 0.000 description 1
- 208000031229 Cardiomyopathies Diseases 0.000 description 1
- 206010008469 Chest discomfort Diseases 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000009525 Myocarditis Diseases 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- YAJCHEVQCOHZDC-QMMNLEPNSA-N actrapid Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H]1CSSC[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3C=CC(O)=CC=3)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=3N=CNC=3)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC1=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)=O)CSSC[C@@H](C(N2)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)[C@H](C)CC)[C@H](C)CC)[C@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)C(N)=O)C1=CNC=N1 YAJCHEVQCOHZDC-QMMNLEPNSA-N 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910001508 alkali metal halide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008045 alkali metal halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000005215 alkyl ethers Chemical class 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000008485 antagonism Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000004044 bronchoconstricting agent Substances 0.000 description 1
- 230000003435 bronchoconstrictive effect Effects 0.000 description 1
- 229940124630 bronchodilator Drugs 0.000 description 1
- 239000000337 buffer salt Substances 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- SYELZBGXAIXKHU-UHFFFAOYSA-N dodecyldimethylamine N-oxide Chemical compound CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)[O-] SYELZBGXAIXKHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 206010014665 endocarditis Diseases 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011597 hartley guinea pig Methods 0.000 description 1
- 208000018578 heart valve disease Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000015210 hypertensive heart disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000824 inhalation exposure Toxicity 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 230000003601 intercostal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 1
- NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N methacholine Chemical compound C[N+](C)(C)CC(C)OC(C)=O NZWOPGCLSHLLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002329 methacholine Drugs 0.000 description 1
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000002663 nebulization Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007415 particle size distribution analysis Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000008180 pharmaceutical surfactant Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010483 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000249 polyoxyethylene sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 239000001818 polyoxyethylene sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000010989 polyoxyethylene sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940101027 polysorbate 40 Drugs 0.000 description 1
- 229940113124 polysorbate 60 Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 238000013105 post hoc analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000005549 size reduction Methods 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011071 sorbitan monopalmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001570 sorbitan monopalmitate Substances 0.000 description 1
- 229940031953 sorbitan monopalmitate Drugs 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 1
- 230000003033 spasmogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 238000012430 stability testing Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000001360 synchronised effect Effects 0.000 description 1
- 238000012353 t test Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000002888 zwitterionic surfactant Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0078—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a nebulizer such as a jet nebulizer, ultrasonic nebulizer, e.g. in the form of aqueous drug solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/08—Bronchodilators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к химико–фармацевтической промышленности и представляет собой распылитель, содержащий жидкую фармацевтическую композицию и саму композицию, подходящую для введения посредством ингаляции, содержащую фармацевтически приемлемый разбавитель и суспензию частиц 9,10-диметокси-2-(2,4,6-триметилфенилимино)-3-(N-карбамоил-2-аминоэтил)-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-она (RPL554) или его фармацевтически приемлемой соли, где частицы RPL554 имеют распределение частиц по размеру со значением Dv50 от 0.2 до около 5 мкм. Изобретения также включают способ лечения или профилактики респираторных заболеваний. Суспензия частиц RPL554 обладает улучшенными фармакокинетическими свойствами, стабильностью, обеспечивает профиль замедленного высвобождения по сравнению с композицией RPL554 в виде раствора. 3 н. и 18 з.п. ф-лы, 3 ил., 27 табл., 9 пр.
Description
Область изобретения
Настоящее изобретение относится к жидкой фармацевтической композиции, содержащей лекарственное средство, действующее на органы дыхания.
Уровень техники
Токсикокинетические свойства жидкой фармацевтической композиции не поддаются прогнозированию. Важно, чтобы была правило составлена композиция, содержащая активный фармацевтический ингредиент (API), чтобы обеспечить безопасную, эффективную и контролируемую дозировку при доставке композиции пациенту. Это особенно касается композиций для ингаляции. Кроме того, жидкие фармацевтические композиции должны иметь надежную долгосрочную стабильность, чтобы обеспечить поддержание профиля дозирования композиции после хранения. Это позволяет избежать введения некорректных дозировок. Фармацевтические композиции также должны быть составлены таким образом, чтобы введение не было неприятным для пациента, например, в отношении вкуса и кислотности.
RPL554 (9,10-Диметокси-2-(2,4,6-триметилфенилимино)-3-(N-карбамоил-2-аминоэтил)-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-он) представляет собой двойной PDE3/PDE4 ингибитор и описывается в WO 00/58308 (и также иногда упоминается как RPL554). В качестве комбинированного PDE3/PDE4 ингибитора, RPL554 обладает как противовоспалительной, так и бронхорасширяющей активностью и полезен для лечения респираторных расстройств, таких как астма и хроническое обструктивное заболевание легких (COPD). Структура RPL554 показана далее.
Часто предпочтительнее вводить RPL554 путем ингаляции из-за его эффективности при лечении респираторных расстройств. Эффективным методом введения является распыление. Franciosi et al. описывают раствор RPL554 в цитратно-фосфатном буфере (Efficacy and safety of RPL554, a dual PDE3 and PDE4 inhibitor, in healthy volunteers and in patients with asthma or chronic obstructive pulmonary disease: findings from four clinical trials, The Lancet: Respiratory Medicine 11/2013; 1 (9): 714-27. DOI: 10.1016/S2213-2600 (13)70187-5).
Сущность изобретения
В настоящем изобретении неожиданно было обнаружено, что оптимальная композиция для ингаляции, содержащая RPL554, представляет собой жидкую фармацевтическую композицию, содержащую суспензию частиц RPL554. Было обнаружено, что суспензии RPL554 обладают весьма желательными свойствами для клинического применения. Было обнаружено, что ряд преимуществ связан с жидкой фармацевтической композицией, которая содержит разбавитель и суспензию частиц RPL554 или его фармацевтически приемлемой соли.
Жидкая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению обладает значительно улучшенными свойствами по сравнению с предшествующими композициями, например, по сравнению с композицией RPL554 в виде раствора. Что касается токсикокинетических свойств, было обнаружено, что композиция в виде суспензии обладает характеристиками замедленного высвобождения по сравнению с таковыми для раствора. Это может уменьшить число лечений, которые должны быть назначены пациенту. Также было обнаружено, что суспензия позволяет вводить гораздо большую дозу RPL554, что можно увидеть из значений Сmax и AUC в плазме. Это также может сократить частоту требуемых введений.
Жидкая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению также демонстрирует отличную стабильность, при этом композиции не проявляют разложение ни через 12 месяцев при условиях окружающей среды (25°C), ни через 6 месяцев при ускоренных условиях (40°C). Разложение наблюдается в сопоставимой композиции в виде раствора при таких же условиях. Композиции могут не проявлять разложение ни через 12 месяцев при условиях окружающей среды (25°C/60%RH), ни через 6 месяцев при ускоренных условиях (40°C/75%RH).
Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает жидкую фармацевтическую композицию, содержащую разбавитель и суспензию частиц 9,10-диметокси-2-(2,4,6-триметилфенилимино)-3-(N-карбамоил-2-аминоэтил)-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-она (RPL554) или его фармацевтически приемлемой соли.
Настоящее изобретение также обеспечивает жидкую фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению для применения для лечения человека или животного. Жидкая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может применяться для лечения или профилактики заболевания или состояния, выбранного из астмы, аллергической астмы, сенной лихорадки, аллергического ринита, бронхита, эмфиземы, бронхоэктаза, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), синдрома расстройства дыхания у взрослых (ARDS), стероид-устойчивой астмы, тяжелой астмы, детской астмы, кистозного фиброза, фиброза легких, легочного фиброза, интерстициальной легочной болезни, кожных заболеваний, атопического дерматита, псориаза, воспаления глаз, церебральной ишемии, воспалительных заболеваний и аутоиммунных заболеваний. Как правило, указанным заболеванием или состоянием является астма или COPD, более часто COPD.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения или профилактики заболевания или состояния, как определено в настоящей заявке, у субъекта, причем способ включает введение указанному субъекту эффективного количества жидкой фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 - Концентрация провокации (PC) ацетилхолина, которая суммарно вызывала 50-ти % увеличение общей резистентности дыхательных путей (RL РС50 ацетилхолина) у животных, получавших физиологический раствор или композицию RPL554 в виде раствора: моменты времени 2 и 5 ч: RL РС50 ацетилхолина была логарифмически преобразована в целях статистического анализа. По полученным результатам t-критерий нетрансформированных данных показал различия между группами по сравнению с физиологическим раствором. *Непараметрический анализ показал значительную разницу между 2 ч (1 мг/мл раствор RPL554, P=0.0190 без корректировки) и 5 ч (2.5 мг/мл раствор, P=0.0095 без корректировки) по сравнению с группой с физиологическим раствором. N значения = 6, 4, 4; 4, 4 слева направо. (Примечание: 5 ч не нанесено на график).
Фиг. 2 - RL РС50 ацетилхолина у животных, обработанных средой или композицией RPL554 в виде суспензии: моменты времени 2 и 5 ч: RL РС50 ацетилхолина была логарифмически преобразована в целях статистического анализа (верхняя панель). Непараметрический анализ показал значительную разницу между 2 ч (10 мг/мл суспензия RPL554, P=0.0268 без корректировки) по сравнению с контрольной группой со средой. Повторный анализ данных путем объединения данных для среды (2+5 ч), показал общую значительную бронхопротекцию (P=0.0016), которая характеризуется значительной степенью бронхопротекции с 2.5 мг/мл суспензией RPL554 (2.52 раз (1-5.72), P<0.05 и 10 мг/мл суспензия RPL554 (4.67 раз (2-11), *P<0.05) по сравнению со средой. В момент времени 5 ч, 10 мг/мл суспензия RPL554 вызвала значительную степень бронхопротекции (2.77 раз (1.3-6.0), *P<0.05). (N=8,4,4,3, 6, слева направо) (нижняя панель).
Фиг. 3 показывает средние концентрации RPL554 в плазме здоровых людей-добровольцев после введения либо (i) композиции в виде суспензии, либо (ii) композиции в виде раствора посредством распылителя при нормальном уровне дозы около 1.5 мг.
Подробное описание изобретения
Частицы RPL554 могут быть любого подходящего размера для использования в жидкой фармацевтической композиции, пригодной для ингаляции. Как правило, частицами RPL554 являются микронизированными частицами. Например, частицы RPL554 могут иметь значение Dv50 (средний размер частиц по объему), меньше или равную 10 мкм, или от около 0,1 мкм до около 8 мкм.
Как правило, частицы имеют распределение частиц по размеру со значением Dv50 от около 0,2 мкм до около 5 мкм. Более конкретно, частицы RPL554 имеют распределение частиц по размеру со значением Dv50 от около 0,7 до около 3,0 мкм. Например, частицы RPL554 могут иметь распределение частиц по размеру со значением Dv50 от 0,9 мкм до 1,7 мкм или, альтернативно, от 1,7 мкм до 2,7 мкм. Часто частицы RPL554 имеют распределение частиц по размеру со значением Dv50 от около 1,1 мкм до около 2,6 мкм.
Значением Dv50 является средним размером частиц для распределения по объему. Таким образом, половина объема частиц находится в виде частиц, имеющих диаметры, меньшие, чем значение Dv50, и половина объема частиц находится в виде частиц, имеющих диаметры, превышающие значение Dv50. Это хорошо известный путь, которым описываются распределения частиц по размерам.
Частицы, как правило, имеют распределение частиц по размеру со значением Dv10 от около 0,4 мкм до около 1,0 мкм. Частицы, как правило, имеют распределение частиц по размеру со значением Dv90 от около 2,0 до около 4,0 мкм. Значение Dv10 отражает диаметр частиц, где 10% объема образца находится в виде частиц, имеющих диаметр меньше, чем значение Dv10. Значение Dv90 отражает диаметр частиц, где 90% объема образца находится в виде частиц, имеющих диаметр меньше, чем значение Dv90.
Методика, используемая для измерения значения Dv50, обычно представляет собой лазерную дифракцию. Например, частицы RPL554 обычно имеют распределение частиц по размеру со значением Dv50 от около 0,2 мкм до около 5 мкм, как измерено методом лазерной дифракции. Анализ распределения частиц по размерам может быть выполнен путем лазерной дифракции с использованием Malvern Spraytec в сочетании с влажной дисперсионной ячейкой. Как правило, параметры прибора для Malvern Spraytec следующие:
• частица - стандартная непрозрачная частица;
• показатель преломления частицы - 1.50;
• показатель преломления (воображаемый) - 0.50;
• плотность частицы - 1.00;
• показатель преломления диспергирующего средства - 1.33;
• блок командоаппарата - 1000RPM;
• тип измерения - синхронный; начальное время выборки - 30 с;
• матирование - 20% - 30%;
• диспергирующее средство - 1% Полисорбат 20 в деионизированной воде.
Частицы RPL554 могут быть получены любым фармацевтически приемлемым способом уменьшения размера или способом получения контролируемого размера частиц. Например, частицы могут быть получены путем распылительной сушки раствора RPL554 или путем контролируемой кристаллизации или путем уменьшения размера твердой формы RPL554, например, путем воздушно-струйного помола, механической микронизации или измельчения в среде.
Концентрация частиц RPL554 в жидкой фармацевтической композиции обычно составляет от около 0,01 мг/мл до около 40 мг/мл. Более конкретно, концентрация частиц RPL554 в жидкой фармацевтической композиции составляет от около 0,1 мг/мл до около 20 мг/мл. Например, концентрация частиц RPL554 в жидкой фармацевтической композиции может составлять от около 0,01 мг/мл до около 5 мг/мл или от 0,1 мг/мл до 5 мг/мл. Концентрация частиц RPL554 в жидкой фармацевтической композиции может составлять, например, от 0,1 мг/мл до 6 мг/мл.
Предпочтительно, значение pH суспензии составляет от около 6 до около 8, более предпочтительно от около 6.5 до около 7.
Жидкая фармацевтическая композиция может дополнительно содержать одно или более поверхностно-активных веществ. Поверхностно-активные вещества представляют собой фармацевтически приемлемые поверхностно-активные вещества. Поверхностно-активными веществами могут быть неионные поверхностно-активные вещества, анионные поверхностно-активные вещества, катионные поверхностно-активные вещества или цвиттерионные поверхностно-активные вещества. Предпочтительно одно или более поверхностно-активных веществ выбраны из одного или более неионных поверхностно-активных веществ.
Одно или более поверхностно-активных веществ, как правило, выбирают из простых алкиловых эфиров полиоксиэтиленгликоля, простых алкиловых эфиров полиоксипропиленгликоля, простых алкиловых эфиров глюкозида, простых октилфенольных эфиров полиоксиэтиленгликоля, простых алкилфенольных эфиров полиоксиэтиленгликоля, сложных алкиловых эфиров глицерина, сложных алкиловых эфиров полиоксиэтиленгликоля и сорбитана (полисорбаты), сложных алкиловых эфиров сорбитана, кокамида МЕА, кокамида DEA, додецилдиметиламиноксида, блок-сополимеров полиэтиленгликоля и полипропиленгликоля (полоксамеры) и полиэтоксилированного таллового амина (РОЕА).
Предпочтительно одно или более поверхностно-активных веществ выбраны из алкиловых сложных эфиров полиоксиэтиленгликоля и сорбитана, например полисорбат 20 (полиоксиэтилен (20) сорбитан монолаурат), полисорбат 40 (полиоксиэтилен (20) сорбитан монопальмитат), полисорбат 60 (полиоксиэтилен (20) сорбитан моностеарат) и полисорбат 80 (полиоксиэтилен (20) сорбитан моноолеат), и алкиловых сложных эфиров сорбитана, например, сорбитан монолаурат, сорбитан монопальмитат, сорбитан моностеарат, сорбитан тристеарат и сорбитан моноолеат.
Общая концентрация одного или более поверхностно-активных веществ, как правило, составляет от около 0,01 мг/мл до около 2 мг/мл. Композиция часто содержит два или более поверхностно-активных вещества, например полисорбат и поверхностно-активное вещество Span.
Как правило, жидкая фармацевтическая композиция дополнительно содержит один или более буферов. Буферы представляют собой фармацевтически приемлемые буферы. Буферы могут представлять собой любые буферы, пригодные для использования в жидкой фармацевтической композиции, пригодной для ингаляции. Один или более буферов, как правило, выбирают из цитратных или фосфатных буферов. Цитратные буферы включают лимонную кислоту, цитрат натрия и их смеси. Фосфатные буферы включают фосфорную кислоту, мононатрия фосфат, двухосновный фосфат натрия и их смеси.
Общая концентрация одного или более буферов обычно составляет от около 5 мг/мл до около 40 мг/мл. Композиция часто содержит два или более буферных компонента, например две фосфатные соли, например соли фосфата натрия.
Жидкая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может включать: (а) частицы RLP554 при концентрации от около 0,01 мг/мл до около 40 мг/мл; (b) одно или более поверхностно-активных веществ при концентрации от около 0,01 мг/мл до около 5 мг/мл; и (с) буфер при концентрации от около 5 мг/мл до около 25 мг/мл.
Жидкая фармацевтическая композиция, как правило, дополнительно содержит регулятор тоничности. Регулятором тоничности может быть любой фармацевтически приемлемый регулятор тоничности. Примеры регуляторов тоничности включают простые нетоксичные соли, такие как галогениды щелочных металлов, например хлорид натрия и йодид калия. Как правило, регулятором тоничности является хлорид натрия. Концентрация регулятора тоничности будет зависеть от количества, необходимого для достижения желаемого тоничности, например, изотоничности с организмом или легкими. Концентрация регулятора тоничности, как правило, составляет от около 2 мг/мл до около 8 мг/мл, и более конкретно от около 3,5 мг/мл до 6 мг/мл.
Жидкая фармацевтическая композиция может содержать другие компоненты. Альтернативно, другие компоненты могут быть исключены. В некоторых случаях жидкая фармацевтическая композиция не содержит агониста β2-адренергических рецепторов или антагониста мускариновых рецепторов (или не содержит более 0.1 мас. % в общем агониста β2-адренергических рецепторов и антагониста мускариновых рецепторов).
Разбавителем может быть любой фармацевтически приемлемый разбавитель. Разбавитель подходит для введения путем ингаляции. Примеры подходящих разбавитель включают воду, этанол и глицерин. Разбавителем предпочтительно является вода. Разбавитель предпочтительно является стерильным.
Жидкая фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению, как правило, содержит:
(а) частицы RLP554 при концентрации от 0.01 мг/мл до 40 мг/мл;
(b) алкиловый сложный эфир полиоксиэтиленгликоля и сорбитана при концентрации от 0.1 мг/мл до 2 мг/мл;
(c) алкиловый сложный эфир сорбитана при концентрации от 0.01 мг/мл до 0.1 мг/мл;
(d) первый фосфатный буферный компонент при концентрации от 5 мг/мл до 10 мг/мл;
(e) второй фосфатный буферный компонент при концентрации от 5 мг/мл до 10 мг/мл; и
(f) регулятор тоничности при концентрации от 2 мг/мл до 8 мг/мл.
Например, жидкая фармацевтическая композиция может содержать:
(a) частицы RLP554 при концентрации 0.05 мг/мл-25 мг/мл;
(b) полиоксиэтилен (20) сорбитан монолаурат (Полисорбат 20, Tween 20) при концентрации от 0.1 мг/мл до 2 мг/мл;
(c) сорбитан монолаурат (Span 20) при концентрации от 0.01 мг/мл до 0.1 мг/мл;
(d) моногидрат мононатрий фосфата при концентрации от 5 мг/мл до 10 мг/мл;
(e) двухосновный безводный фосфат натрия при концентрации от 5 мг/мл до 10 мг/мл; и
(f) хлорид натрия при концентрации от 2 мг/мл до 8 мг/мл.
Как правило, жидкая фармацевтическая композиция подходит для введения посредством распылителя.
Настоящее изобретение также обеспечивает распылитель, содержащий жидкую фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению. Распылитель, как правило, загружен жидкой фармацевтической композицией. Распылитель, как правило, содержит от около 1 мл до около 200 мл, более конкретно от 1 мл до 20 мл жидкой фармацевтической композиции.
В распылителях применяется сжатый воздух для аэрозолизации жидкой фармацевтической композиции в аэрозоль, который вдыхается в дыхательные пути субъекта. Примеры распылителей включают мягкий аэрозольный распылитель, вибрирующий сетчатый распылитель, инжекционный распылитель и распылитель ультразвуковой водой. Подходящие распылительные устройства включают Philips I-neb™ (Philips), Pari LC Sprint (Pari GmbH), AERxR™ Pulmonary Delivery System (Aradigm Corp.) и Pari LC Plus Reusable Nebulizer (Pari GmbH).
Настоящее изобретение также обеспечивает жидкую фармацевтическую композицию для применения для лечения человека или животного. Композиция является такой, как определено в настоящей заявке. Жидкая фармацевтическая композиция, как правило, предназначена для применения для лечения человека или животного, где лечение включает введение путем ингаляции.
Композиции согласно настоящему мнению позволяют отсрочить высвобождение RPL554 в кровоток. Таким образом, концентрация RPL554 в плазме через определенное время увеличивается по сравнению с использованием известных композиций RPL554. Как правило, концентрация RPL554 в плазме крови больше или равна 1 нг/мл за время, большее или равное четырем часам после введения распыленной дозы композиции. Распыляемая доза, как правило, составляет от 0.02 мг/кг до 0.6 мг/кг. Например, распыленная доза может составлять от 0.2 мг/кг до 0.6 мг/кг. Например, настоящее изобретение обеспечивает жидкую фармацевтическую композицию, как определено в настоящей заявке, для применения для лечения человека или животного, где концентрация RPL554 в плазме крови больше или равна 1 нг/мл за время, большее или равное четырем часам после введения распыленной дозы от 0.2 мг/кг до 0.6 мг/кг посредством ингаляции распыленной композиции согласно настоящему изобретению. Концентрация RPL554 в плазме крови, как правило, больше или равна 1 нг/мл за время, большее или равное трем, четырем или пяти часам после введения распыленной дозы композиции.
Настоящее изобретение также обеспечивает способ лечения или профилактики заболевания или состояния, как определено в настоящей заявке, у субъекта, причем способ включает введение указанному субъекту эффективного количества жидкой фармацевтической композиции, как определено в настоящей заявке. Как правило, способ предназначен для лечения заболевания или состояния. Заболевание или состояние, как правило, выбирается из астмы, аллергической астмы, сенной лихорадки, аллергического ринита, бронхита, эмфиземы, бронхоэктаза, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), синдрома расстройства дыхания у взрослых (ARDS), стероид-устойчивой астмы, тяжелой астмы, детской астмы, кистозного фиброза, фиброза легких, легочного фиброза, интерстициальной легочной болезни, кожных заболеваний, атопического дерматита, псориаза, воспаления глаз, церебральной ишемии, воспалительных заболеваний и аутоиммунных заболеваний. Предпочтительно способ включает лечение астмы или хронического обструктивного заболевания легких (COPD), более предпочтительно COPD.
Эффективное количество RPL554, как правило, составляет от около 0.01 мг/кг до 50 мг/кг для однократной дозы. Эффективное количество RPL554 часто составляет от около 0.01 мг/кг до 1 мг/кг для однократной дозы. Например, эффективным количеством может быть доза от около 0.1 мг до около 500 мг, или от около 0.1 мг до 100 мг, предпочтительно от около 0.1 мг до около 6 мг. Эффективное количество может составлять от 0.1 мг до 12 мг. Однократная доза RPL554 может составлять от 0.5 мг до 3 мг, например около 1.5 мг. Доза может вводиться ежедневно. Например, доза RPL554 может составлять от 0.01 мг/кг/день до 50 мг/кг/день, как правило, от 0.01 мг/кг/день до 10 мг/кг/день или от 0.01 мг/кг/день до 1 мг/кг/день. Эти дозы, как правило, представляют собой номинальную дозу, выделяемую ингалятором. Жидкая фармацевтическая композиция может вводиться один, два или три раза в день или может вводиться дважды, три раза, четыре или пять раз в неделю. Композицию можно вводить так часто, как этого требуется пациенту.
Эффективным количеством может быть доза от около 0.1 мг до около 500 мг, или от около 0.1 мг до 100 мг, предпочтительно от около 0.5 мг до около 6 мг. Эффективное количество может составлять от 0.1 мг до 12 мг. Однократная доза RPL554 может составлять от 0.5 мг до 24 мг, что может вводиться путем распыления. Однократная доза RPL554 может составлять от 0.5 мг до 6 мг, например около 1.5 мг. Дозы можно вводить один, два или три раза в день. Например, доза RPL554 может составлять от 0.1 мг/день до 50 мг/день, как правило, от 1.5 мг/день до 18 мг/день. Эти дозы обычно представляют собой номинальную дозу, испускаемую ингалятором. Жидкая фармацевтическая композиция может вводиться один, два или три раза в день или может вводиться дважды, три раза, четыре или пять раз в неделю. Композицию можно вводить так часто, как этого требуется пациенту.
В настоящем изобретении неожиданно было обнаружено, что композиция в виде RPL554 суспензии позволяет вводить пациенту более высокие дозы RPL554 без сопутствующего увеличения сердечно-сосудистой патологии. Таким образом, жидкая фармацевтическая композиция подходит для применения для лечения пациентов, страдающих сердечно-сосудистыми заболеваниями или подверженных риску сердечно-сосудистых заболеваний.
Например, композиция может применяться для лечения заболевания или состояния, как определено выше, у пациента, страдающего сердечно-сосудистой уязвимостью. Пациенты, страдающие сердечно-сосудистой уязвимостью, как правило, подвержены повышенному риску неблагоприятных событий, связанных с тахикардией или гипертонией. Более конкретно, пациентами, страдающими сердечно-сосудистой уязвимостью, являются страдающие от ранее существующего состояния сердца или состояния, которое усугубляется тахикардией или гипертонией. К таким пациентам относятся страдающие ишемической болезнью сердца, кардиомиопатией, гипертонией, гипертонической болезнью сердца, сердечной недостаточностью, аритмией, сердечной дисритмией, эндокардитом, миокардитом, клапанной болезнью сердца и инсультом. Также включены пациенты, перенесшие сердечный приступ.
Настоящее изобретение далее описывается более подробно с помощью следующих примеров.
Примеры
Пример 1 - состав и стабильность композиции RPL554 в виде суспензии
Жидкие фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению получили с составами, приведенными в Таблицах 1 и 2 далее.
Анализ основного вещества провели дважды. Ключевые параметры способа были следующими:
• подвижная фаза : ацетонитрил : вода : ТFА (45:55:0.1);
• колонка: Waters X-Bridge phenyl, 3.5 мкм, 150×4.6 мм;
• скорость потока: 1.5 мл/мин;
• объем инъекции: 10 мкл;
• обнаружение: УФ при 254 нм;
• время выполнения: 6 минут; и
• образец и стандартная концентрация: 0.1 мг/мл.
Вариант 1а хранили при условиях либо (i) температура 25°C и относительная влажность (RH) 60%, либо (ii) температура 40°C и RH 75%. Внешний вид, pH, основное вещество, примеси и распределение частиц по размеру (PSD) измерили первоначально, в момент времени 1 месяц, 2 месяца и 6 месяцев (6 месяцев только для условий 25°C и RH 60%). Количество примесей измерили посредством ВЭЖХ при относительном времени удерживания (RRT) указанных примесей.
Результаты показаны в Таблицах 3 и 4 далее.
Вариант 1b хранили при условиях либо (i) температура 25°C и относительная влажность (RH) 60%, либо (ii) температура 40°C и RH 75%. Внешний вид, pH, примеси и распределение частиц по размеру (PSD) измерили первоначально, в момент времени 1 месяц и 2 месяца. Количество примесей измерили посредством ВЭЖХ при относительном времени удерживания (RRT) указанных примесей.
Результаты показаны в Таблицах 5 и 6 далее.
Как можно видеть из Таблиц 3-6, жидкая фармацевтическая композиция согласно настоящему состоянию демонстрирует отличную долгосрочную стабильность без существенных изменений pH или количества присутствующих примесей. Эта стабильность наблюдается даже через 2 месяца при 40°C.
Сравнительный пример 1 - состав и стабильность композиции RPL554 в виде раствора
Аналогичный тест на стабильность был проведен для композиции RPL554 в виде раствора. Раствор 1,0 мкл/мл RPL554 в водном растворе цитрат-фосфатного буфера при значении pH около 3,2 выдерживали в условиях температуры 25°C и относительной влажности (RH) 60% в течение шести месяцев. Внешний вид, pH, основное вещество и присутствующие примеси измерены первоначально и через 6 месяцев. Результаты показаны в Таблице 7 далее.
Хотя во внешнем виде раствора нет изменений, наблюдается значительное увеличение количества примеси при значении RRT 0,87. Эта примесь была идентифицирована как продукт гидролиза RPL554. Раствор RPL554 менее стабилен, чем композиция в виде суспензии согласно настоящему изобретению.
Пример 2 - распределение частиц по размеру
Распределение частиц по размеру образца микронизированного RPL554, подходящего для использования в распыляемых составах, оценивали с использованием лазерной дифракции. Распределение частиц по размеру проводили методом лазерной дифракции с использованием Malvern Spraytec в сочетании с влажной дисперсионной ячейкой.
Результаты являются следующими: Dv10=0.69 мкм; Dv50=1.35 мкм; Dv90=2.5 мкм.
Пример 3 - композиции
Композиции RPL554 в виде суспензии и раствора получили следующим образом. Эти композиции применялись в Примерах 4-6.
Способ получения (Суспензия)
Буферный раствор RPL554: Требуемое количество эксципиентов среды взвешивали в подходящем контейнере и доводили до необходимого объема водой для инъекции. Эксципиенты магнитно перемешивали в течение 10 минут до полного растворения буферных солей. РН измеряли, регистрировали и при необходимости доводили до pH 7,0±0,3 с помощью HCl/NaOH и фильтровали через фильтр 0,22 мкм.
Смачивающий раствор RPL554: Требуемое количество полисорбата 20 взвешивали в подходящем контейнере, и требуемое количество сорбитан монолаурата добавили. Смачивающий раствор магнитно перемешивали в течение 10 минут, затем перенесли в более большой контейнер с буферным раствором и довели до конечного объема с помощью буферного раствора. Раствор магнитно перемешивали в течение 10 минут и фильтровали через фильтр 0,22 мкм.
Среда: Требуемый объем смачивающего раствора RPL554 измерили в подходящем контейнере и довели до конечного объема с помощью буферного раствора RPL554, перемешали с помощью магнитной мешалки в течение 10 минут. Значение pH измеряли, регистрировали и при необходимости доводили до pH 7,0±0,3 с помощью HCl/NaOH.
Суспензия 20 мг/мл RPL554: Необходимое количество RPL554 взвешивают в небольшом стакане и добавляют необходимое количество смачивающего раствора. Суспензию смешивали, используя смеситель Silverson, снабженный 5/8''-дюймовым экраном с высокой прозрачностью, в течение около 1 минуты при 8000 об/мин. Смесь переносили в новый чистый сухой химический стакан, промытый буферным раствором. Необходимую массу получили с помощью буферного раствора и смешали с применением смесителя Silverson, оборудованного 1-дюймовым экраном с высокой прозрачностью в течение около 1 минуты при 8000 об/мин. Значение pH измеряли, регистрировали и при необходимости доводили до pH 7,0±0,3 с использованием HCl/NaOH. Раствор переносили в конечный контейнер.
Для более низких концентраций суспензий RPL554, требуемое количество 20 мг/мл композиции взвесили и разбавили до необходимого объема средой, применяя шприц, оборудованный фильтром 0.22 мкм. Композицию осторожно перемешивали на магнитной мешалке в течение 5 минут.
Композиция Раствор RPL554 1 мг/мл (pH 3.5)
Способ получения (Раствор)
0.1М Раствор лимонной кислоты RPL554: Необходимое количество получения лимонной кислоты взвесили в подходящем контейнере, довели до требуемого объема с помощью 0.9% физиологического раствора и магнитно перемешали до полного растворения.
0.2М Раствор двухосновного фосфата натрия RPL554: Необходимое количество двухосновного безводного фосфата натрия взвесили в подходящем контейнере, довели до требуемого объема с помощью 0.9% физиологического раствора и магнитно перемешали до полного растворения.
Среда: Требуемый объем раствора лимонной кислоты, раствора двухосновного фосфата натрия и 0.9% физиологического раствора измерили в подходящем контейнере и тщательно смешали. Значение pH измерили и при необходимости урегулировали (pH 3.5 (±0.3) или pH 2.5 (±0.2)) посредством добавления по каплям еще лимонной кислоты или раствора фосфата натрия, как требуется.
Раствор RPL554: Требуемое количество тестируемого вещества взвесили в подходящем контейнере, довели до конечного объема с помощью среды и магнитно перемешивали до полного растворения. Значение pH измерили и при необходимости урегулировали.
Пример 4 - Токсикокинетический профиль у крыс
Сущность
Крысам Han Wistar (5/пол/группа) вводили дозы посредством только назальной ингаляции один раз ежедневно при целевых дозах 2.4, 8.4 или 21.6 мг/кг/день суспензии RPL554 согласно настоящему изобретению в течение 7 последовательных дней (группы 2, 3 и 4). Еще 5 крыс/пол/группа получали суспензию среды и действовали в качестве контролей (группа 1). Продолжительность введения дозы составляла 240 минут на каждый день. В конце периода лечения все выжившие животные подвергались эвтаназии и вскрытию. Сопутствующим животным (3/пол/группа) подобным образом вводили дозы, и кровь на день 7 подвергли токсикокинетическому анализу. Дополнительной группе сопутствующих животных (3/пол) вводили дозы путем только назальной ингаляции один раз ежедневно при целевой дозе 2.4 мг/кг/день раствора RPL554 для сравнения со суспензией RPL554, и кровь на день 7 подвергли токсикокинетическому анализу (группа 5). Среднее значение аэрозольных концентраций и достигнутые дозы представлены в Таблице 8 далее.
Токсикокинетические результаты
Токсикокинетический профиль суспензии RPL554 измерялся при разных дозах (группы 2, 3 и 4). Это сравнивали с токсикокинетическим профилем известного раствор RPL554 (группа 5). Дозы, вводимые в группу 2 и группу 5, одинаковы. Группа 1 является контрольной группой.
Токсикокинетические параметры RPL554 в форме суспензии (согласно изобретению) или раствора (сравнительной) оценивали на 7-й день 1-й недели ежедневного ингаляционного воздействия композиций RPL554 на крыс. Результаты показаны в таблицах 10 и 11 ниже. Измеряемые параметры - максимальная концентрация RPL554 в плазме крови крыс (Сmax), время, необходимое для достижения Сmax (Тmax), и площадь под кривой дозы через 8 часов (AUC8ч).
Эти результаты показывают, что можно достичь значительно более высоких значений Сmax, используя жидкую фармацевтическую композицию согласно настоящему изобретению (например, группы 3 и 4) по сравнению с композицией в виде раствора (группа 5). Ограниченная доза растворимости из раствора RPL554 предотвращает достижение таких значений Сmax с композицией в виде раствора. Композиции в виде суспензии, как также показано, имеют замедленное высвобождение, с более высокими значениями Тmax, наблюдаемыми для групп 2-4.
Пример 5 - Токсикокинетический профиль у собак
Токсикокинетический профиль суспензий RPL554 согласно настоящему изобретению оценили для собак породы бигля. Модель исследования представлена в Таблице 12 далее.
* Аэрозольная концентрация, вычисленная исходя из предполагаемой продолжительности воздействия 120 минут и массы тела 12 кг
Животным вводили тестируемое вещество, RPL554, посредством ингаляции в течение 3 дней при каждой дозе в фазе с изменяющейся дозой (Фаза 1) с периодом вымывания не менее 2 дней между дозами. В фазе постоянной дозы (фаза 2) животные получали тестируемое вещество в течение 7 последовательных дней. В перекрестной фазе (фаза 3), животные получали тестируемое вещество в виде однократного воздействия композицией в виде суспензии, за чем следует два дня без введения дозы, за чем следует однократное воздействие сравнительной концентрацией в виде раствора.
Токсикокинетические результаты
Через 7 дней дозировок при 9.82 мг/кг/день суспензии RPL554 (группа 2), значения Сmax для самцов и самок составляли 116 нг/мл и 95.9 нг/мл, соответственно, и значения AUС6ч для самцов и самок составляли 389 нг.ч/мл и 289 нг.ч/мл, соответственно.
После однократного воздействия суспензией RPL554 при 0.395 мг/кг, значения Сmax для самцов и самок составляли 13.4 нг/мл и 12.7 нг/мл, соответственно, и значения AUC6ч для самцов и самок составляли 33.9 нг.ч/мл и 31.5 нг.ч/мл, соответственно.
После однократного воздействия раствором RPL554 при 0.543 мг/кг, значения Сmax для самцов и самок составляли 40.9 нг/мл и 34.2 нг/мл, соответственно, и значения AUC6h для самцов и самок составляли 74.6 нг.ч/мл и 62.8 нг.ч/мл, соответственно.
Наблюдается, что можно достичь высоких значений Сmax и AUC с использованием суспензии RPL554 согласно настоящему мнению (например, 116 нг/мл и 95.9 нг/мл).
Токсикокинетические результаты также подтверждают, что композиция в виде суспензии дает замедленное высвобождение по сравнению с композицией в виде раствора. Это можно видеть из данных эксперимента фазы 3 (отдельные однократные дозы композиции в виде суспензии). Эти данные представлены в таблице 13 ниже, где композиция в виде раствора (целевая доза 0.5 мг/кг/день, точная 0.543 мг/кг/день) сравнивается с композицией в виде суспензии (целевая доза 0.5 мг/кг/день, точная 0.395 мг/мг/день). Таблица 13 показывает концентрации в плазме (нг/мл) с течением времени после обработки однократной дозой суспензией или однократной дозой раствора. Две обработки проводились с разницей в два дня. Представлены данные для всех трех собак: одна собака мужского пола (61) и две собаки женского пола (62 и 64). BLQ относится к плазменным концентрациям менее 1.00 нг/мл.
Данные таблицы 13 показывают, что композиция в виде суспензии RPL554 приводит к более замедленному профилю высвобождения, чем композиция в виде раствора RPL554. Например, концентрация RPL554 в плазме ниже обнаруживаемого порога через 4 часа после ингаляции композиции в виде раствора для всех собак, тогда как по меньшей мере 1.4 нг/мл RPL554 присутствует через 4 часа в плазме крови для всех собак после ингаляции суспензии.
Пример 6 - легочная функция у морских свинок
Введение
RPL554 вызывает бронхопротекцию против внутривенно введенных спазмогенных агентов при введении в виде сухого порошка или при приготовлении в виде раствора в подкисленном физиологическом растворе (pH 2,5). Этот функциональный антагонизм (1,5 двойных разведение, т.е. в 2,8 раза) против метахолина также был проверен у людей, страдающих астматическими нарушениями (Franciosi et al., 2013). Эта примерная оценка бронхопротекции, обеспечиваемой RPL554, когда он представлен в виде новый композиции в виде суспензии для распыления.
Методология
Воздействие лекарственного средства
Самцов морских свинок Dunkin Hartley (300-400 г) помещали в специально созданную аэрозольную камеру и подвергали воздействию либо среды (0,9% физиологический раствор, pH 2,5), либо RPL554 (раствор 2,5 мг/мл), либо RPL554 (раствор 1 мг/мл) в течение 15 мин. Аэрозоли генерировали с использованием ультразвукового распылителя (Ultraneb 99), а скорость потока 1 л/мин использовали для направления распыленного раствора в аэрозольную камеру, которая содержала 4 рамки, что позволяет удерживать животных с помощью их верхних дыхательных путей (то есть носа), выступающих в аэрозольную камеру.
После этого 15-минутного периода воздействия животным позволяли восстанавливаться, а затем до 2 ч и 5 ч после воздействия лекарственного средства анестезировали животных уретаном (1,5 г/кг), и делали срединный разрез, чтобы обнажить трахею. Трахеостомию проводили, и канюлю для трахеи устанавливали на место и прикрепляли к пневмотахографу, который, в свою очередь, соединяли с датчиком давления Validyne (+2 см H2O) для обнаружения потока. Изменения дыхания в воздушном потоке измерялись с использованием системы регистрации функции легких (LFR, версия 9, Mumed UK) и отображались в реальном времени на ПК. Сигнал потока был интегрирован, чтобы дать измерение дыхательного объема.
Канюлю вводили в грудную полость между 3-м и 5-м межреберным пространством и соединяли с отрицательной стороной датчика давления Validyne (+20 см Н2O). Положительная сторона датчика давления была соединена со стороной пневмотахографа, ближайшей к животному, чтобы получить меру транспульмонарного давления (ТРР: разница между давлением во рту и грудным давлением). Параметры легочной функции, полное сопротивление дыхательных путей (RL, см Н2O.с/л) и динамическая растяжимость легких (мл / см Н2О) были получены из каждого измерения потока, дыхательного объема и ТРР методом интеграции. Сонную артерию канюлировали для измерения кровяного давления, соответственно. Установлены кумулятивные кривые зависимости эффекта от концентрации провокации (ПК) ацетилхолина, что в совокупности вызывало 50%-ное увеличение RL (РС50).
Воздействие ацетилхолина
Бронхостеноз к ацетилхолину (0.25-16 мг/мл, воздействие в течение 4 с) контролировали через 2 ч и 5 после введения раствора RPL554 (1 и 2.5 мг/мл) или среды (подкисленный физиологический раствор pH 3.5 или pH 2.5). Аэрозоли ацетилхолина были получены с помощью распылителя Aeroneb® Lab (Aerogen Inc). Приток направлялся либо с помощью пневмотахографа для измерения дыхательной механики легких, либо отводился через распылитель с целью доставки лекарственного средства непосредственно в легкие (механика дыхания не измерялась в течение 4-х секундного периода воздействия).
В отдельной серии экспериментов легочная функция производилась через 2 и 5 ч после ингаляции новой композиции RPL554 в виде суспензии (2.5 мг/мл и 10 мг/мл) и среды.
Результаты
Основные параметры
Основные параметры: общая легочная резистентность (RL), динамическая растяжимость легких (Cdyn), среднее значение артериального кровяного давления (BP) и выход распылителя измерялись у животных, ранее подвергавшихся контролю среде (физиологический раствор pH 2.5) и композициям RPL554 в виде раствора (1 мг/мл или 2.5 мг/мл, Фиг. 1) и новым композициям RPL554 в виде суспензии (2.5 мг/мл и 10 мг/мл, Фиг. 2). Основные респираторные и сердечно-сосудистые параметры были получены перед воздействием ацетилхолина и контролировались через 2 и 5 ч после воздействия физиологическим раствором или RPL554 у анестезированных морских свинок.
Параметры легочной функции
В общем, RL показывает изменения в диаметре дыхательных путей в центральных дыхательных путях после активации мускариновых рецепторов на гладких мышцах дыхательных путей в этой области легкого. Ацетилхолин был выбран благодаря короткой продолжительности его действия.
1. Композиция RPL554 в виде раствора
Ацетилхолин, вводимый анестезированным морским свинкам ингаляционным путем, вызывал дозозависимый ответ бронхоконстриктора, как определено изменениями RL, измеренными через 2 ч и 5 ч после воздействия физиологического раствора и RPL554 (1 мг/мл, 2,5 мг/мл раствор).
1.1 - Анализ RL РС50 ацетилхолина
Анализ Post hoc арифметического среднего значения продемонстрировал значительную бронхопротекцию в момент времени 2 ч для раствора RPL554 1 мг/мл (среднее значение разности = 3.5 (0.11-8.83) мг/мл, Р=0.0445) и 2.5 мг/мл в момент времени 2 и (4.7 (0.4-9) мг/мл, Р=0.0357) и в момент времени 5 ч (3.4 (0.9-6) мг/мл, Р=0.0133). Степень бронхопротекции менее выражена в момент времени 5 ч для 1 мг/мл раствора RPL554 (2.5 (-0.17-5.2) мг/мл, P=0.0628).
Наблюдалось достоверное различие между 2 ч (1 мг/мл RPL554, P=0.0190 без корректировки) и 5 ч (2.5 мг/мл, P=0.0095 без корректировки) для раствора RPL554 по сравнению с группой физиологического раствора (Фиг. 1).
2. Новая композиция RPL554 в виде суспензии
Ацетилхолин, вводимый анестезированным морским свинкам ингаляционным путем, вызывал дозозависимый бронхостеноз, определяемый изменениями RL, измеренными через 2 ч и 5 ч после введения физиологического раствора и суспензии RPL554 (2,5 мг/мл и 10 мг/мл). Дозозависимое снижение исходной растяжимости легкого (Cdyn) также регистрировалось одновременно с увеличением концентраций ацетилхолина через 2 ч и через 5 ч после воздействия физиологическим раствором или суспензией RPL554 (2,5 мг/мл и 10 мг/мл).
2.1 - Анализ RL РС50 ацетилхолина
Анализ расхождения log2 трансформированных данных для RL РС50 ацетилхолина показал общий эффект лекарственного средства в момент времени 2 ч (P=0.0238). Для 2-часовой группы это отразилось в значительной разнице между 10 мг/мл суспензией RPL554 и группой среды (Среднее значение разницы складки = 2,67 (1,12-6,36), P<0,05). Несмотря на большую разницу среднего значения между RPL554 (10 мг/мл суспензия) по сравнению со средой в момент времени 5 ч при 14-ти кратном сдвиге (0.5-400), большой доверительный интервал является причиной того, почему статистическая разница не была достигнута (Фиг. 2, верхняя панель).
Данные для среды для моментов времени 2 и 5 ч были объединены и проанализированы (Фиг. 2, нижняя панель). Был отмечен общий значительный лечебный эффект (P=0.0016), который был выражен значительной степенью бронхопротекции с 2.5 мг/мл суспензией RPL554 (2.52 раз (1-5.72), P<0.05 и 10 мг/мл RPL554 (4.67 раз (2-11), Р<0.05). В момент времени 5 ч, RPL554 10 мг/мл суспензия вызывала значительную степень бронхопротекции (2.77 раз (1.3-6.0) (Фиг. 2, нижняя панель).
В общем
RPL554 ингибировал бронхостеноз, индуцированный аэрозольно введенным ацетилхолином, при измерении через 2 и 5 ч после воздействия лекарственного средства. Как композиции RPL554 в виде раствора (1 мг/мл, 2.5 мг/мл), так и новые композиции RPL554 в виде суспензии (2.5 мг/мл, 10 мг/мл) вызывали статистически значимую бронхопротекцию.
Пример 7 - Фармакокинетические исследования у людей
Была проведена фаза I рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования для оценки безопасности, переносимости и фармакокинетики однократных ингаляционных доз композиции RPL554 в виде суспензии согласно настоящему изобретению, вводимой распылителем здоровым мужчинам в возрасте от 18 до 50 включительно.
Номинальная доза композиции в виде суспензии составляла около 1.5 мг, что по существу эквивалентной дозе 0.018 мг/кг, которая ранее была показана хорошо переносимой в клинических исследованиях с композицией в виде раствора.
В качестве композиции в виде суспензии использовали стерильную суспензию для распыления, содержащую 1,5 мг микронизированного лекарственного вещества RPL554 в 5 мл фосфат-буферизованного физиологического раствора при pH 7 с поверхностно-активными веществами (Tween 20 и Span 20) (как описано в Примере 1 выше, но с другой концентрацией RPL554). Дозирование суспензии осуществляли с использованием стандартного струйного распылителя (PARI LC Sprint).
Образцы крови (по 4 мл в каждый момент времени) собирались через соответствующие интервалы времени после введения. Образцы собирали путем венепункции или с помощью канюли в предплечье в литиевые гепариновые трубки и немедленно охлаждали (ледяная ванна). Кровь центрифугировали в течение 15 минут после сбора. Плазму отделяли в охлаждаемой центрифуге (около 4°C) при 1100g в течение 15 минут и переносили в полипропиленовые пробирки. Затем измеряли концентрацию активного вещества.
Результаты в виде средних значений представлены на Фиг. 3, которая показывает кривые средних значений концентрации для субъектов после введения композиции в виде раствора или композиции в виде суспензии. Результаты для композиции в виде раствора были получены из предыдущего клинического исследования (The Lancet Respiratory Medicine Volume 1, No.9, p. 714-727, November 2013), в котором использовали стерильный раствор для распыления, содержащий RPL554, растворенный в цитрат-фосфат буферизованном физиологическом растворе при pH 3.2. Количество, вводимое растворителем, было таким, что номинальная доза RPL554 составляла 0.018 мг/кг (~1.26 мг для 70 кг субъекта).
Среднее значение фармакокинетических параметров, измеренных во время исследования, представлено в таблице 14 ниже.
Значения в таблице 14 показывают, что композиция в виде суспензии согласно настоящему изобретению обладает значительно улучшенным фармакокинетическим профилем по сравнению со сравнительной композицией в виде раствора. В частности, площадь под кривой (AUC) и период полуразложения значительно увеличены. Это демонстрирует, что композиция в виде суспензии обеспечивает неожиданно улучшенный путь, посредством которого RPL554 может вводиться путем ингаляции.
Пример 8 - исследование стабильности за двенадцать месяцев
Три партии композиции в виде суспензии согласно настоящему изобретению получили с составами, представленными в Таблице 15, приведенной далее.
Аналитическое тестирование
Аналитическое тестирование проводили после хранения композиций в течение 1, 3, 6 и 12 месяцев при 25°C и 60% RH. Результаты для 12 месяцев описаны далее.
Внешний вид
Тестирование внешнего вида осуществили визуально на одном образце, проводилось визуально на одном образце. Было обнаружено, что образец плацебо представляет собой прозрачный бесцветный раствор. Образцы с концентрацией 0.5 мг/мл представляли собой суспензию светло-желтого цвета, не содержащую видимых агломератов, тогда как образцы с концентрацией 2.5 мг/мл и 10 мг/мл представляли собой суспензии желтого цвета, не содержащие видимых агломератов.
pH
Значение pH определили на одном образце. Результаты показаны в Таблице 16.
Было установлено, что все три активные концентрации и плацебо имеют значение pH, равное 6.7, в момент времени, равный двенадцати месяцам. С начального момента времени никаких изменений не наблюдалось.
Анализ на содержание основного вещества
Анализ на содержание основного вещества осуществили дважды. Ключевыми параметрами способа являются следующие:
Результаты анализа показаны в Таблице 17.
Результаты анализа для активных суспензий каждой концентрации в момент времени, равный двенадцати месяцем, не показывают никаких изменений с начальной точки времени.
Сопутствующие вещества
Определение сопутствующих веществ осуществляли дважды. Ключевыми параметрами способа являются следующие.
Результаты определения связанных веществ суспензий представлены в Таблице 18.
Таблица 18 - Результаты анализа связанных веществ для суспензий RPL554 (в виде %LC)
Партия BN011/14 - (0.5 мг/мл) - 25°C/60%RH
Партия BN010/14- (2.5 мг/мл) - 25°C/60%RH
Партия BN009/14 - (10 мг/мл) - 25°C/60%RH
Результаты для связанных веществ для активных суспензий каждой концентрации в момент времени, равный двенадцати месяцам, подобны начальной точке времени
Распределение частиц по размеру (PSD)
Способ определения распределения частиц по размеру осуществили, применяя Spraytec, с параметрами, приведенными далее.
Оптические свойства: частица: RI (реальная): 1.50 (стандартная непрозрачная частица); RI (воображаемая): 0.50; плотность: 1.00; диспергирующее средство (вода); RI диспергирующего средства: 1.33
Диспергирующее средство, применяемое для анализа образца: 1% полисорбат 20 в деионизированной воде
Параметры блока командоаппарата: скорость мешалки 1000 оборотов в минуту
Время измерения: время взятия образца: 30 с; перерыв: 10 с
Результаты показаны в Таблице 19.
Профили распределения частиц по размеру были подобны для всех 3 концентраций в момент времени, равный двенадцати месяцам, и не показали значительных изменений по сравнению с начальной точкой времени.
Микроскопическая оценка
Микроскопическую оценку проводили путем визуальной оценки композиций с использованием микроскопа G3. Агрегаты не наблюдались ни в одной из тестируемых партий, хотя иногда наблюдались некоторые крупные рыхлые агломераты для суспензий 2,5 мг/мл и 10 мг/мл. Оценка показала, что не было изменений по сравнению с первоначальной временной точкой.
Скорость доставки и общая доставляемая доза
Скорость доставки и общую доставляемую дозу определили на 3 ампулах на партию. Суспензии дозировались и доставляли с помощью комбинации распылителя PARI LC PLUS® / компрессора PARI TurboBOY S®. Результаты измерения скорости доставки и общей доставляемой дозы представлены в Таблице 20.
Таблица 20 - Результаты определения скорости доставки и общей доставляемой дозы с применением распылителя PARI LC PLUS
Партия BN011/14 0.5 мг/мл
Партия BNO10/14 2.5 мг/мл
Партия BN009/14 10 мг/мл
*оценка означает общую доставку
эффективность в % означает общую точную доставленную дозу/теоретическую доставленную дозу (вычислено, применяя доставленную массу и концентрацию композиции из анализа)
Общая доставляемая доза и скорость доставки для всех концентраций были подобны начальному моменту времени. Эффективность доставки всех суспензий соответствовала предыдущим моментам времени.
Аэродинамическое распределение частиц по размеру (APSD)
Определение аэродинамического распределения частиц по размеру (APSD) проводилось на трех ампулах на партию в условиях применения Next Generation Impactor (NGI). Суспензии дозировали и доставляли, применяя комбинацию распылителя PARI LC PLUS® / компрессора PARI TurboBOY S®. Результаты определения APSD приведены в Таблице 21. Результаты были внесены в программу CITDAS (версия 3.10) для вычисления дозы тонкодисперсных частиц с использованием порогового значения 5 мкм, и результаты, полученные на основании вычислений, также представлены в Таблице 21.
Таблица 21 - Результаты определения аэродинамического распределения частиц по размеру посредством NGI (в виде мг RPL554), применяя распылитель PARI LC PLUS
Партия BN011/14 - (0.5 мг/мл) 25°C/60%RH
Партия BN010/14 - (2.5 мг/мл) 25°C/60%RH
Партия BN009/14 - (10 мг/мл) 25°C/60%RH
* - вычислено, применяя CITDAS для неокругленных данных. Аббревиатуры: FPD: доза мелких частиц; FPF: фракция мелких частиц; GSD: геометрическое распределение по размеру; MMAD: масс-медианный аэродинамический диаметр; МОС: коллектор с микроотверстиями.
Стабильность через 12 месяцев
Таблицы 22 (для 0.5 мг/мл), 23 (для 2.5 мг/мл) и 24 (для 10 мг/мл) далее объединяют данные для 12 месяцев, описанные выше, с соответствующими данными для моментов времени 1, 3 и 6 месяцев для композиций RPL554 в виде суспензии согласно настоящему изобретению.
(Необходимо отметить: пики примесей, отмеченные знаком * в Таблицах 22, 23 и 24, наблюдались в виде дублета, но ранее наблюдались как единственный пик в первоначальный момент времени. Вероятно, это связано с использованием новой колонки, которая обеспечивает более хорошее разделение, и это, как полагают, не является признаком разложения.)
Суммарно
Суспензии RPL554 для распыления 0.5 мг/мл (BN011/14), 2.5 мг/мл (BN010/14) и 10 мг/мл (BN009/14) и связанное плацебо (BN008/14) были получены и поставлены в условия проверки на стабильность при 25°C/60%RH и протестированы в момент времени 12 месяцев
Результаты показали, что по существу никаких изменений ни в одной из партий, прошедших проверку в 12-ти месячный момент времени, и подтверждено, что суспензия RPL554 для распыления была стабильна в течение 12 месяцев при 25°C/60%RH.
Пример 9 - анализ в течение шести месяцев при ускоренных условиях (40°C/75% RH)
Ускоренные исследования стабильности при 40°C/75% RH также проводились до шести месяцев. Результаты приведены в Таблице 25 (для 0.5 мг/мл), Таблице 26 (для 2.5 мг/мл) и Таблице 27 (для 10 мг/мл).
(Как отмечено в Примере 8, пики примесей, отмеченные знаком *, наблюдались в виде дублета, но ранее наблюдались как единственный пик в первоначальный момент времени. Вероятно, это связано с использованием новой колонки, которая обеспечивает более хорошее разделение, и это, как полагают, не является признаком разложения.)
Результаты показали, что по существу никаких изменений ни в одной из партий, прошедших тестирование в момент времени 6 месяцев, и подтвердили, что суспензии RPL554 для распыления имеют отличную стабильность, будучи стабильными в течение 6 месяцев при 40°C/75%RH.
Claims (36)
1. Жидкая фармацевтическая композиция, подходящая для введения посредством ингаляции, содержащая фармацевтически приемлемый разбавитель и суспензию частиц 9,10-диметокси-2-(2,4,6-триметилфенилимино)-3-(N-карбамоил-2-аминоэтил)-3,4,6,7-тетрагидро-2Н-пиримидо[6,1-а]изохинолин-4-она (RPL554) или его фармацевтически приемлемой соли, где частицы RPL554 имеют распределение частиц по размеру со значением Dv50 (средний размер частиц по объему) от около 0.2 до около 5 мкм.
2. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 1, в которой частицы RPL554 имеют распределение частиц по размеру со значением Dv50 от 0.7 до 2.5 мкм.
3. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 1 или 2, причем концентрация частиц RPL554 в жидкой фармацевтической композиции составляет от 0.01 до 40 мг/мл.
4. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 1, причем композиция имеет значение рН от 6 до 8.
5. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 1, которая дополнительно содержит одно или более поверхностно-активных веществ.
6. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 5, в которой одно или более поверхностно-активных веществ выбираются из одного или более неионных поверхностно-активных веществ.
7. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 6, в которой одно или более поверхностно-активных веществ выбираются из сложных алкиловых эфиров полиоксиэтиленгликоля и сорбитана и сложных алкиловых эфиров сорбитана.
8. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 1, которая дополнительно содержит один или более буферов.
9. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 8, в которой один или более буферов выбираются из цитратного или фосфатного буферов.
10. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 1, причем композиция содержит:
(a) частицы RLP554 при концентрации от 0.01 до 40 мг/мл;
(b) одно или более поверхностно-активных веществ при концентрации от 0.01 до 5 мг/мл; и
(c) буфер при концентрации от 5 до 20 мг/мл.
11. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 1, причем композиция дополнительно содержит регулятор тоничности, где регулятором тоничности необязательно является хлорид натрия.
12. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 1, в которой фармацевтически приемлемым разбавителем является вода.
13. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 1, причем композиция содержит:
(a) частицы RLP554 при концентрации от 0.01 до 30 мг/мл;
(b) сложный алкиловый эфир полиоксиэтиленгликоля и сорбитана при концентрации от 0.1 до 2 мг/мл;
(c) сложный алкиловый эфир сорбитана при концентрации от 0.01 до 0.1 мг/мл;
(d) первый фосфатный буферный компонент при концентрации от 5 до 10 мг/мл;
(e) второй фосфатный буферный компонент при концентрации от 5 до 10 мг/мл; и
(f) регулятор тоничности при концентрации от 2 до 8 мг/мл.
14. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 1, причем композиция содержит:
(a) частицы RLP554 при концентрации от 0.05 до 25 мг/мл;
(b) полиоксиэтилен (20) сорбитан монолаурат при концентрации от 0.1 до 2 мг/мл;
(c) сорбитан монолаурат при концентрации от 0.01 до 0.1 мг/мл;
(d) моногидрат мононатрия фосфата при концентрации от 5 до 10 мг/мл;
(e) двухосновный безводный фосфат натрия при концентрации от 5 до 10 мг/мл; и
(f) хлорид натрия при концентрации от 2 до 8 мг/мл.
15. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 1, в которой полиоксиэтилен (20) сорбитан монолаурат представляет собой полисорбат 20.
16. Жидкая фармацевтическая композиция по п. 15, которая подходит для введения с помощью распылителя.
17. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-16 для применения для лечения человека или животного.
18. Жидкая фармацевтическая композиция по любому из пп. 1-16 для применения для лечения или профилактики заболевания или состояния, выбранного из астмы, аллергической астмы, сенной лихорадки, аллергического ринита, бронхита, эмфиземы, бронхоэктаза, хронического обструктивного заболевания легких (COPD), синдрома расстройства дыхания у взрослых (ARDS), стероид-устойчивой астмы, тяжелой астмы, детской астмы, кистозного фиброза, фиброза легких, легочного фиброза, интерстициальной легочной болезни, кожных заболеваний, атопического дерматита, псориаза, воспаления глаз, церебральной ишемии, воспалительных заболеваний и аутоиммунных заболеваний.
19. Жидкая фармацевтическая композиция для применения по п. 18, где заболеванием или состоянием является хроническое обструктивное заболевание легких (COPD).
20. Способ лечения или профилактики заболевания или состояния, как определено в п. 18 или 19, у субъекта, причем способ включает введение указанному субъекту эффективного количества жидкой фармацевтической композиции по любому из пп. 1-16.
21. Распылитель, содержащий жидкую фармацевтическую композицию по любому из пп. 1-16.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB1416274.7 | 2014-09-15 | ||
| GBGB1416274.7A GB201416274D0 (en) | 2014-09-15 | 2014-09-15 | Formulation |
| GBGB1504662.6A GB201504662D0 (en) | 2015-03-19 | 2015-03-19 | Formulation |
| GB1504662.6 | 2015-03-19 | ||
| PCT/GB2015/052668 WO2016042313A1 (en) | 2014-09-15 | 2015-09-15 | Liquid inhalation formulation comprising rpl554 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2017108432A RU2017108432A (ru) | 2018-10-17 |
| RU2017108432A3 RU2017108432A3 (ru) | 2019-04-01 |
| RU2699995C2 true RU2699995C2 (ru) | 2019-09-12 |
Family
ID=54196992
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017108432A RU2699995C2 (ru) | 2014-09-15 | 2015-09-15 | Жидкая ингаляционная композиция, содержащая rpl 554 |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US9956171B2 (ru) |
| EP (3) | EP3494962B1 (ru) |
| JP (2) | JP6860477B2 (ru) |
| KR (1) | KR102379309B1 (ru) |
| CN (3) | CN110051627A (ru) |
| AU (3) | AU2015316592B2 (ru) |
| CA (1) | CA2959943C (ru) |
| CY (3) | CY1120264T1 (ru) |
| DK (3) | DK3193835T3 (ru) |
| ES (3) | ES2875584T3 (ru) |
| HK (1) | HK1249415B (ru) |
| HR (3) | HRP20180833T1 (ru) |
| HU (3) | HUE038433T2 (ru) |
| IL (1) | IL250895B (ru) |
| LT (3) | LT3332767T (ru) |
| MX (1) | MX2017003102A (ru) |
| MY (1) | MY196072A (ru) |
| NO (1) | NO3193835T3 (ru) |
| PH (1) | PH12017500479B1 (ru) |
| PL (3) | PL3332767T3 (ru) |
| PT (3) | PT3193835T (ru) |
| RS (3) | RS57227B1 (ru) |
| RU (1) | RU2699995C2 (ru) |
| SG (1) | SG11201701854WA (ru) |
| SI (3) | SI3332767T1 (ru) |
| SM (3) | SMT201800242T1 (ru) |
| WO (1) | WO2016042313A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2831388C1 (ru) * | 2020-02-27 | 2024-12-05 | ВЕРОНА ФАРМА ПиэЛСи | Жидкая фармацевтическая композиция, содержащая энсифентрин и гликопирролат |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PT3142701T (pt) | 2014-05-12 | 2018-10-18 | Verona Pharma Plc | Novo tratamento |
| DK3193835T3 (en) * | 2014-09-15 | 2018-05-07 | Verona Pharma Plc | Liquid inhalation formulation comprising RPL554 |
| GB201502260D0 (en) | 2015-02-11 | 2015-04-01 | Verona Pharma Plc | Salt of Pyrimido[6,1-A]Isoquinolin-4-one compound |
| WO2017016982A1 (en) | 2015-07-24 | 2017-02-02 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Bace1 inhibitor peptides |
| GB201613054D0 (en) | 2016-07-28 | 2016-09-14 | Verona Pharma Plc | New compound and process |
| GB2578093B (en) | 2018-10-09 | 2020-11-18 | Verona Pharma Plc | Liquid pharmaceutical composition comprising RPL554 and HFA-134A |
| JP6994061B2 (ja) * | 2019-02-15 | 2022-01-14 | ノバルティス アーゲー | ４－（７－ヒドロキシ－２－イソプロピル－４－オキソ－４ｈ－キナゾリン－３－イル）－ベンゾニトリルの製剤 |
| GB201911517D0 (en) | 2019-08-12 | 2019-09-25 | Verona Pharma Plc | Pharmaceutical composition |
| JP7712276B2 (ja) * | 2020-01-15 | 2025-07-23 | チア タイ ティエンチン ファーマシューティカル グループ カンパニー リミテッド | 三環式ｐｄｅ３／ｐｄｅ４二重阻害剤化合物の医薬組成物 |
| GB202002786D0 (en) * | 2020-02-27 | 2020-04-15 | Verona Pharma Plc | Liquid pharmaceutical composition |
| GB202202297D0 (en) | 2022-02-21 | 2022-04-06 | Verona Pharma Plc | Formulation production process |
| WO2024033627A1 (en) * | 2022-08-08 | 2024-02-15 | Verona Pharma Plc | Liquid pharmaceutical composition |
| CA3263546A1 (en) * | 2022-08-08 | 2024-02-15 | Verona Pharma Plc | ENSIFENTRINE (RPL-554) FOR THE TREATMENT OF MODERATE CHRONIC OBSTRUCTIVE PULMONARY DISEASE |
| CA3272038A1 (en) * | 2022-10-28 | 2025-06-11 | Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd | Pharmaceutical composition containing isoquinolinone compound, and preparation method therefor |
| EP4378942A1 (en) | 2022-12-02 | 2024-06-05 | Sandoz AG | Crystal form of a pde3/4 inhibitor |
| WO2025003643A1 (en) * | 2023-06-26 | 2025-01-02 | Verona Pharma Plc | Particulate composition comprising ensifetrine |
| TW202506117A (zh) | 2023-06-26 | 2025-02-16 | 英商維羅納製藥Ｐｌｃ公司 | 顆粒組成物 |
| US20250073240A1 (en) * | 2023-09-06 | 2025-03-06 | Verona Pharma Plc | New treatment |
| WO2025168546A1 (en) * | 2024-02-05 | 2025-08-14 | Verona Pharma Plc | Ensifentrine for the treatment of copd |
| WO2025168708A1 (en) * | 2024-02-07 | 2025-08-14 | Verona Pharma Plc | Pharmaceutical compositions of ensifentrine for chronic obstructive pulmonary disease |
| US20250249007A1 (en) * | 2024-02-07 | 2025-08-07 | Verona Pharma Plc | Pharmaceutical compositions of ensifentrine for chronic obstructive pulmonary disease |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2440972C2 (ru) * | 2004-12-17 | 2012-01-27 | Сипла Лимитед | Кристаллический сульфат левосальбутамола, способ его получения и фармацевтическая композиция, содержащая его |
| WO2014037727A1 (en) * | 2012-09-06 | 2014-03-13 | Verona Pharma Plc | Carcainium salts |
| RU2012155716A (ru) * | 2010-06-22 | 2014-06-27 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Алкалоидные производные на основе сложных аминоэфиров и композиции лекарственных средств, содержащие их |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9410222D0 (en) | 1994-05-21 | 1994-07-06 | Glaxo Wellcome Australia Ltd | Medicaments |
| ATE216244T1 (de) | 1997-10-09 | 2002-05-15 | Schering Corp | Mometasonfuroat-suspensionen zum zerstäuben |
| SE9704186D0 (sv) | 1997-11-14 | 1997-11-14 | Astra Ab | New composition of matter |
| JP4685243B2 (ja) | 1999-03-31 | 2011-05-18 | ベローナ・ファーマ・ピーエルシー | ピリミド［６，１−ａ］イソキノリン−４−オン誘導体 |
| US6630169B1 (en) * | 1999-03-31 | 2003-10-07 | Nektar Therapeutics | Particulate delivery systems and methods of use |
| GB0008660D0 (en) * | 2000-04-07 | 2000-05-31 | Arakis Ltd | The treatment of respiratory diseases |
| GB0122031D0 (en) | 2001-09-12 | 2001-10-31 | Pfizer Ltd | Use of pde4 inhibitors in a dry powder inhaler |
| ITMI20051999A1 (it) | 2005-10-21 | 2007-04-22 | Eratech S R L | Formulazioni inalatorie di farmaci in fora di polvere secca per somministrazione come tale o con nebulizzatore e dotate di elevata erogabilita' respirabilita' e stabilita' |
| RU2577541C2 (ru) * | 2010-08-09 | 2016-03-20 | ВЕРОНА ФАРМА ПиЛСи | КРИСТАЛЛИЧЕСКАЯ ФОРМА СОЕДИНЕНИЯ ПИРИМИДО [6, 1-а]ИЗОХИНОЛИН-4-ОНА |
| US8945605B2 (en) | 2011-06-07 | 2015-02-03 | Parion Sciences, Inc. | Aerosol delivery systems, compositions and methods |
| WO2012170677A1 (en) * | 2011-06-07 | 2012-12-13 | Parion Sciences, Inc. | Methods of treatment |
| EP2647627A1 (en) * | 2012-04-02 | 2013-10-09 | Almirall, S.A. | Salts of 5-[(1r)-2-({2-[4-(2,2-difluoro-2-phenylethoxy)phenyl] ethyl}amino)-1-hydroxyethyl]-8-hydroxyquinolin-2(1h)-one. |
| SI2968313T1 (en) * | 2013-03-15 | 2018-05-31 | Verona Pharma Plc | Combination of medicines |
| PT3142701T (pt) | 2014-05-12 | 2018-10-18 | Verona Pharma Plc | Novo tratamento |
| DK3193835T3 (en) * | 2014-09-15 | 2018-05-07 | Verona Pharma Plc | Liquid inhalation formulation comprising RPL554 |
| GB201502260D0 (en) | 2015-02-11 | 2015-04-01 | Verona Pharma Plc | Salt of Pyrimido[6,1-A]Isoquinolin-4-one compound |
-
2015
- 2015-09-15 DK DK15770593.0T patent/DK3193835T3/en active
- 2015-09-15 HU HUE15770593A patent/HUE038433T2/hu unknown
- 2015-09-15 CA CA2959943A patent/CA2959943C/en active Active
- 2015-09-15 PL PL17207623T patent/PL3332767T3/pl unknown
- 2015-09-15 PL PL19152629T patent/PL3494962T3/pl unknown
- 2015-09-15 LT LTEP17207623.4T patent/LT3332767T/lt unknown
- 2015-09-15 RS RS20180519A patent/RS57227B1/sr unknown
- 2015-09-15 NO NO15770593A patent/NO3193835T3/no unknown
- 2015-09-15 HU HUE19152629A patent/HUE055527T2/hu unknown
- 2015-09-15 CN CN201811561721.4A patent/CN110051627A/zh active Pending
- 2015-09-15 MX MX2017003102A patent/MX2017003102A/es active IP Right Grant
- 2015-09-15 PL PL15770593T patent/PL3193835T3/pl unknown
- 2015-09-15 EP EP19152629.2A patent/EP3494962B1/en active Active
- 2015-09-15 SI SI201530774T patent/SI3332767T1/sl unknown
- 2015-09-15 AU AU2015316592A patent/AU2015316592B2/en active Active
- 2015-09-15 SG SG11201701854WA patent/SG11201701854WA/en unknown
- 2015-09-15 HU HUE17207623A patent/HUE045303T2/hu unknown
- 2015-09-15 RS RS20190765A patent/RS58897B1/sr unknown
- 2015-09-15 SM SM20180242T patent/SMT201800242T1/it unknown
- 2015-09-15 EP EP17207623.4A patent/EP3332767B1/en active Active
- 2015-09-15 WO PCT/GB2015/052668 patent/WO2016042313A1/en not_active Ceased
- 2015-09-15 DK DK17207623.4T patent/DK3332767T3/da active
- 2015-09-15 LT LTEP15770593.0T patent/LT3193835T/lt unknown
- 2015-09-15 SM SM20210479T patent/SMT202100479T1/it unknown
- 2015-09-15 CN CN201580053062.1A patent/CN106794157B/zh active Active
- 2015-09-15 JP JP2017514346A patent/JP6860477B2/ja active Active
- 2015-09-15 SI SI201530213T patent/SI3193835T1/en unknown
- 2015-09-15 LT LTEP19152629.2T patent/LT3494962T/lt unknown
- 2015-09-15 ES ES19152629T patent/ES2875584T3/es active Active
- 2015-09-15 EP EP15770593.0A patent/EP3193835B1/en active Active
- 2015-09-15 SI SI201531657T patent/SI3494962T1/sl unknown
- 2015-09-15 SM SM20190340T patent/SMT201900340T1/it unknown
- 2015-09-15 US US15/509,943 patent/US9956171B2/en active Active
- 2015-09-15 ES ES17207623T patent/ES2730810T3/es active Active
- 2015-09-15 KR KR1020177006862A patent/KR102379309B1/ko active Active
- 2015-09-15 CN CN202010090019.5A patent/CN111249260B/zh active Active
- 2015-09-15 HR HRP20180833TT patent/HRP20180833T1/hr unknown
- 2015-09-15 PT PT157705930T patent/PT3193835T/pt unknown
- 2015-09-15 PT PT17207623T patent/PT3332767T/pt unknown
- 2015-09-15 RU RU2017108432A patent/RU2699995C2/ru active
- 2015-09-15 RS RS20211044A patent/RS62252B1/sr unknown
- 2015-09-15 MY MYPI2017000391A patent/MY196072A/en unknown
- 2015-09-15 ES ES15770593.0T patent/ES2670025T3/es active Active
- 2015-09-15 PT PT191526292T patent/PT3494962T/pt unknown
- 2015-09-15 DK DK19152629.2T patent/DK3494962T3/da active
-
2017
- 2017-03-02 IL IL250895A patent/IL250895B/en active IP Right Grant
- 2017-03-14 PH PH12017500479A patent/PH12017500479B1/en unknown
-
2018
- 2018-03-21 US US15/927,517 patent/US10945950B2/en active Active
- 2018-05-03 CY CY20181100455T patent/CY1120264T1/el unknown
- 2018-07-10 HK HK18108909.3A patent/HK1249415B/en unknown
- 2018-12-20 JP JP2018238014A patent/JP6795574B2/ja active Active
- 2018-12-24 AU AU2018286571A patent/AU2018286571B2/en active Active
-
2019
- 2019-06-18 CY CY20191100622T patent/CY1121698T1/el unknown
- 2019-06-19 HR HRP20191122TT patent/HRP20191122T1/hr unknown
-
2020
- 2020-05-11 AU AU2020203081A patent/AU2020203081B2/en active Active
-
2021
- 2021-06-30 HR HRP20211035TT patent/HRP20211035T1/hr unknown
- 2021-08-10 CY CY20211100720T patent/CY1124546T1/el unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2440972C2 (ru) * | 2004-12-17 | 2012-01-27 | Сипла Лимитед | Кристаллический сульфат левосальбутамола, способ его получения и фармацевтическая композиция, содержащая его |
| RU2012155716A (ru) * | 2010-06-22 | 2014-06-27 | КЬЕЗИ ФАРМАЧЕУТИЧИ С.п.А. | Алкалоидные производные на основе сложных аминоэфиров и композиции лекарственных средств, содержащие их |
| WO2014037727A1 (en) * | 2012-09-06 | 2014-03-13 | Verona Pharma Plc | Carcainium salts |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| C. Compton et al. The Novartis view on emerging drugs and novel targets for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease // Pulmonary Pharmacology & Therapeutics. 2013. - 26.- 562-573. * |
| Lui G Franciosi et al. Efficacy and safety of RPL554, a dual PDE3 and PDE4 inhibitor, in healthy volunteers and in patients with asthma or chronic obstructive pulmonary disease: fi ndings from four clinical trials // Lancet Respir Med.- 2013.- V. 1.- 714-727. * |
| Luigino Calzetta et al. Effect of the Mixed Phosphodiesterase 3/4 Inhibitor RPL554 on Human Isolated Bronchial Smooth Muscle Tone // THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS. - 2013.- P. 414-423. * |
| Mario Cazzola et al. Emerging anti-inflammatory strategies for COPD // European Respiratory Journal.- 2012.- 40: 724-741. * |
| Mario Cazzola et al. Emerging anti-inflammatory strategies for COPD // European Respiratory Journal.- 2012.- 40: 724-741. Victoria Boswell-Smith et al. The Pharmacology of Two Novel Long-Acting Phosphodiesterase 3/4 Inhibitors, RPL554 [9,10-Dimethoxy2(2,4,6-trimethylphenylimino)-3-(N-carbamoyl-2-aminoethyl)- 3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one] and RPL565 [6,7-Dihydro-2-(2,6-diisopropylphenoxy)-9,10- dimethoxy-4H-pyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one] // THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS. - 2006. - P. 840-848. C. Compton et al. The Novartis view on emerging drugs and novel targets for the treatment of chronic obstructive pulmonary disease // Pulmonary Pharmacology & Therapeutics. 2013. - 26.- 562-573. Luigino Calzetta et al. Effect of the Mixed Phosphodiesterase 3/4 Inhibitor RPL554 on Human Isolated Bronchial Smooth Muscle Tone // THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS. - 2013.- P. 414-423. * |
| Victoria Boswell-Smith et al. The Pharmacology of Two Novel Long-Acting Phosphodiesterase 3/4 Inhibitors, RPL554 [9,10-Dimethoxy2(2,4,6-trimethylphenylimino)-3-(N-carbamoyl-2-aminoethyl)- 3,4,6,7-tetrahydro-2H-pyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one] and RPL565 [6,7-Dihydro-2-(2,6-diisopropylphenoxy)-9,10- dimethoxy-4H-pyrimido[6,1-a]isoquinolin-4-one] // THE JOURNAL OF PHARMACOLOGY AND EXPERIMENTAL THERAPEUTICS. - 2006. - P. 840-848. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2831388C1 (ru) * | 2020-02-27 | 2024-12-05 | ВЕРОНА ФАРМА ПиэЛСи | Жидкая фармацевтическая композиция, содержащая энсифентрин и гликопирролат |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2699995C2 (ru) | Жидкая ингаляционная композиция, содержащая rpl 554 | |
| HK1249415A1 (en) | Liquid inhalation formulation comprising rpl554 | |
| CN106535889A (zh) | 用于治疗肺疾病的肥大细胞稳定剂 | |
| ES2970571T3 (es) | Composición farmacéutica líquida que comprende ensifentrina y glicopirrolato | |
| HK40007474B (en) | Liquid inhalation formulation comprising rpl554 | |
| HK40007474A (en) | Liquid inhalation formulation comprising rpl554 | |
| HK1233919A1 (en) | Liquid inhalation formulation comprising rpl554 | |
| HK1233919B (en) | Liquid inhalation formulation comprising rpl554 | |
| BR112017005050B1 (pt) | Composições farmacêuticas líquidas, nebulizador e usos da composição farmacêutica líquida |