RU2696874C2 - 1,20-dibromo-3,6,9,12,15,18-hexaoxaperfluoro-4,7,10,11,14,17-hexamethyleicosan as starting compound for emulsions for medical and biological purposes and method for production thereof - Google Patents
1,20-dibromo-3,6,9,12,15,18-hexaoxaperfluoro-4,7,10,11,14,17-hexamethyleicosan as starting compound for emulsions for medical and biological purposes and method for production thereof Download PDFInfo
- Publication number
- RU2696874C2 RU2696874C2 RU2016145848A RU2016145848A RU2696874C2 RU 2696874 C2 RU2696874 C2 RU 2696874C2 RU 2016145848 A RU2016145848 A RU 2016145848A RU 2016145848 A RU2016145848 A RU 2016145848A RU 2696874 C2 RU2696874 C2 RU 2696874C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dibromo
- emulsions
- hexamethyleicosan
- hexaoxaperfluoro
- medical
- Prior art date
Links
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 239000007858 starting material Substances 0.000 title description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 7
- 150000004812 organic fluorine compounds Chemical class 0.000 claims 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 6
- 230000001706 oxygenating effect Effects 0.000 abstract description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- XVOXYJGBOVBMHU-UHFFFAOYSA-N 2,5,8-trimethylundecanoic acid Chemical compound CC(C(=O)O)CCC(CCC(CCC)C)C XVOXYJGBOVBMHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 7
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 7
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 7
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 206010039509 Scab Diseases 0.000 description 3
- 241000970890 Streptomyces purpurogeneiscleroticus Species 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 3
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 238000005868 electrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 3
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- IYVCXLAGSZWAEQ-UHFFFAOYSA-N 1,1,2,2,3,3,4,4,4a,5,5,6,6,7,7,8,8,8a-octadecafluoronaphthalene;1-[1,2,2,3,3,4,5,5,6,6-decafluoro-4-(trifluoromethyl)cyclohexyl]-2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-decafluoropiperidine Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C2(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C21F.FC1(F)C(F)(F)C(C(F)(F)F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)N1C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F IYVCXLAGSZWAEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFNJCXSSBWWIHI-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3,4,4,5,5,6-nonafluoro-6-(trifluoromethyl)-1-(1,2,2,3,3,4,4,5,5,6,6-undecafluorocyclohexyl)piperidine Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(C(F)(F)F)(F)N1C1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C1(F)F WFNJCXSSBWWIHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 2
- 241001655322 Streptomycetales Species 0.000 description 2
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011138 biotechnological process Methods 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229950008618 perfluamine Drugs 0.000 description 2
- JAJLKEVKNDUJBG-UHFFFAOYSA-N perfluorotripropylamine Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)N(C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)F JAJLKEVKNDUJBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 2
- TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N tetrafluoromethane Chemical class FC(F)(F)F TXEYQDLBPFQVAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010015548 Euthanasia Diseases 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001260 Pt alloy Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 1
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 1
- 229910052741 iridium Inorganic materials 0.000 description 1
- GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N iridium atom Chemical compound [Ir] GKOZUEZYRPOHIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000000865 liniment Substances 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000009629 microbiological culture Methods 0.000 description 1
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 239000007908 nanoemulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N perflubron Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)Br WTWWXOGTJWMJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001217 perflubron Drugs 0.000 description 1
- 229950011087 perflunafene Drugs 0.000 description 1
- UWEYRJFJVCLAGH-IJWZVTFUSA-N perfluorodecalin Chemical compound FC1(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)[C@@]2(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)C(F)(F)[C@@]21F UWEYRJFJVCLAGH-IJWZVTFUSA-N 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/08—Ethers or acetals acyclic, e.g. paraformaldehyde
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C41/00—Preparation of ethers; Preparation of compounds having groups, groups or groups
- C07C41/01—Preparation of ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C43/00—Ethers; Compounds having groups, groups or groups
- C07C43/02—Ethers
- C07C43/03—Ethers having all ether-oxygen atoms bound to acyclic carbon atoms
- C07C43/04—Saturated ethers
- C07C43/12—Saturated ethers containing halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/02—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving viable microorganisms
-
- C25B3/02—
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Zoology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biotechnology (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области фармацевтической химии и технологии, а именно к синтезу 1,20-дибром-3,6,9,12,15,18-гексаоксаперфтор-4,7,10,11,14,17-гексаметилэйкозана (1) в качестве исходного соединения для получения оксигенирующих эмульсий, используемых как терапевтические средства наружного применения (кремы, мази, линименты), а также как оксигенирующий компонент культуральных сред в биотехнологических процессах [1].The invention relates to the field of pharmaceutical chemistry and technology, namely to the synthesis of 1,20-dibromo-3,6,9,12,15,18-hexaoxaperfluoro-4,7,10,11,14,17-hexamethaleicosan (1) as the starting compound for producing oxygenating emulsions used as therapeutic agents for external use (creams, ointments, liniments), and also as an oxygenating component of culture media in biotechnological processes [1].
Ранее было показано, что оксигенирующие композиции для наружного применения, полученные на основе перфтордекалина и/или его смеси с перфторметилциклогексилпиперидином (препарат «Перфторан»), перфтороктилбромида, перфтортрипропиламина, при местном применении ускоряют процесс заживления зубных лунок, ожоговых ран и нарушения трофики [RU 2237473, RU 2225209, RU 2259819; КЛИГУНЕНКО Е.Н. и др. 1999; Хрупкин В.И. и др. 1997]. Ключевые механизмы: подавление развития патогенной анаэробной микрофлоры, значимое улучшение кровотока (микрокатализ с участием NO) у животных и у людей, а также трофики в целом, подавление вторичного повреждения, вызываемого активными формами кислорода, которые продуцируют гиперактивированные лейкоциты, уменьшение гнойной инфильтрации и соответствующее ускорение регенерации при подсадке лоскута, выдержанного сутки в оксигенирующей эмульсии (например, в перфторане).It has been previously shown that oxygenating compositions for external use, obtained on the basis of perfluorodecalin and / or its mixture with perfluoromethylcyclohexylpiperidine (Perftoran drug), perfluorooctyl bromide, perfluorotripropylamine, accelerate the healing process of dental holes, burn wounds and trophism 22373 when applied topically [RU , RU 2225209, RU 2259819; KLIGUNENKO E.N. et al. 1999; Khrupkin V.I. et al. 1997]. Key mechanisms: inhibition of the development of pathogenic anaerobic microflora, a significant improvement in blood flow (microcatalysis involving NO) in animals and humans, as well as trophism in general, inhibition of secondary damage caused by reactive oxygen species that produce hyperactive white blood cells, a decrease in purulent infiltration, and corresponding acceleration regeneration when replanting a flap aged for 24 hours in an oxygenating emulsion (for example, in perfluorane).
В то же время вышеперечисленные фторуглероды и эмульсии на их основе имеют ряд существенных недостатков. Температуры кипения этих фторуглеродов лежат в интервале 130°C (перфтортрипропиламин) - 185°C (перфторметилциклогексилпиперидин), т.е. обладают достаточно высокой летучестью, а их эмульсии недостаточно стабильны при стерилизации в автоклаве при 120°C и длительном хранении (эмульсия перфторана должна храниться в замороженном состоянии при минусовых температурах).At the same time, the above fluorocarbons and emulsions based on them have a number of significant drawbacks. The boiling points of these fluorocarbons are in the range 130 ° C (perfluorotripropylamine) - 185 ° C (perfluoromethylcyclohexylpiperidine), i.e. have a sufficiently high volatility, and their emulsions are not stable enough when sterilized in an autoclave at 120 ° C and long-term storage (perftoran emulsion should be stored in a frozen state at sub-zero temperatures).
Целью настоящего изобретения является синтез фторсодержащих соединений, обладающих, подобно другим фторуглеродам, высокой растворяющей способностью по отношению к кислороду и характеризующихся пониженной летучестью, повышенной, по сравнению с перфторалканами, липофильностью, и образующие эмульсии, устойчивые как при длительном хранении при плюсовых температурах, так и при стерилизации в автоклаве при 120°C.The aim of the present invention is the synthesis of fluorine-containing compounds having, like other fluorocarbons, high solubility with respect to oxygen and characterized by reduced volatility, increased compared to perfluoroalkanes, lipophilicity, and forming emulsions that are stable both during long-term storage at positive temperatures and when sterilized in an autoclave at 120 ° C.
Указанная цель достигается синтезом 1,20-дибром-3,6,9,12,15,18-гексаоксаперфтор-4,7,10,11,14,17-гексаметилэйкозана формулы
Кислота 2 легко получается омылением соответствующего фторангидрида формулы
Дибромид 1 характеризуется высокой растворяющей способностью по отношению к кислороду (53 об. % при рО2 760 мм. рт.ст.) и в присутствии эмульгаторов при экструзии под высоким давлением образует 10%-ные водные субмикронные эмульсии, стабильные при длительном хранении без замораживания при 8÷10°C, выдерживающие стерилизацию в автоклаве при 121°C.Dibromide 1 is characterized by a high solubility with respect to oxygen (53 vol.% At pO 2 760 mm Hg) and in the presence of emulsifiers it forms 10% aqueous submicron emulsions during extrusion under high pressure, which are stable during long-term storage without freezing at 8 ÷ 10 ° C, able to withstand sterilization in an autoclave at 121 ° C.
При внутривенном введении прямых субмикронных эмульсий дибромида 1 в воде, полученных на гомогенизаторе модели «Донор» при давлении до 800 кг/см2 со средним диаметром частиц от 30 до 120 нм (по показаниям лазерного наносайзера Coulter 15 фирмы Becman-Coulte, США), лабораторным крысам линии Wistar в дозе 50 мл на кг массы тела признаков токсического воздействия на животных не обнаружено. После внутривенного введения полученных эмульсий в дозе 20 мл на кг кроликам - высокочувствительным к эмульсионным препаратам - также признаков повреждения не выявлено, и кролики прожили более года до искусственной?? (есть естественная?) эвтаназии.With the intravenous administration of direct submicron emulsions of dibromide 1 in water, obtained on a homogenizer of the Donor model at a pressure of up to 800 kg / cm 2 with an average particle diameter of 30 to 120 nm (according to the testimony of a Coulter 15 laser nanosizer manufactured by Becman-Coulte, USA), 50 ml of laboratory Wistar rats per kg of body weight showed no signs of toxic effects in animals. After intravenous administration of the resulting emulsions at a dose of 20 ml per kg to rabbits - highly sensitive to emulsion preparations - there were also no signs of damage, and the rabbits lived more than a year before the artificial ?? (is there natural?) euthanasia.
Использование дибромида 1 в качестве оксигенирующего компонента питательной среды при глубинном культивировании S. purpurogeniscleroticus ВБМ 81 (по методике, описанной в работе [1]) привело к ускорению роста и увеличению выхода биомассы стрептомицета в ~3,5 раз и выхода даунорубицина в ~10 раз. Потери дибромида 1 в цикле культивирование-стерилизация составляют не более 0,5%. Таким образом, полученные данные свидетельствуют об эффективности применения дибромида 1 в биотехнологических процессах.The use of dibromide 1 as an oxygenating component of the nutrient medium during the deep cultivation of S. purpurogeniscleroticus VBM 81 (according to the method described in [1]) led to an acceleration of growth and an increase in the yield of streptomycete biomass by ~ 3.5 times and the yield of daunorubicin by ~ 10 times . The loss of dibromide 1 in the culture-sterilization cycle is not more than 0.5%. Thus, the data obtained indicate the effectiveness of the use of dibromide 1 in biotechnological processes.
Для лучшего понимания настоящего изобретения приводим примеры получения дибромида 1 и эмульсий на его основе.For a better understanding of the present invention, we give examples of the preparation of dibromide 1 and emulsions based on it.
Пример 1. Получение кислоты 2.Example 1. Obtaining acid 2.
К смеси 30 г (44 ммол)
Пример 2. Получение дибромида 1.Example 2. Obtaining dibromide 1.
В электролизер снабженный водяной рубашкой, магнитной мешалкой и обратным холодильником загружают 9.8 г (14 ммол) кислоты 2, 0,122 г (2,2 ммол) КОН, 1 мл H2O и 29 мл CH3CN. Анод - сплав платина +10% иридия (15 см2). Катод - нержавеющая сталь (2 см2). Плотность тока 51.6 мА.см-2. Ток - 0,8 А, температура электролиза 20°C. Теоретическое количество электричества в расчете на израсходование 11,8 ммол кислоты 2 составляет 0,32 А⋅час. Всего пропущено 0,37 А⋅час электричества. Исходное напряжение на электролизере 24 В. Конечное напряжение на электролизере после 28 минут электролиза составило 40 В. По окончании электролиза электролит промыли водой, 40%-ным водным раствором K2CO3, органический слой отделили, перегнали и получили 7,1 г (80% выход по веществу) и (72% выход по току) 1,20-дибром-3,6,9,12,15,18-гексаоксаперфтор-4,7,10,11,14,17-гексаметилэйкозана 1, т. кип. 117-119°C/1Torr. Найдено %: С 19,09; F 60,43; Br 12,38. C20Br2F40O6. Вычислено %: С 19,11; F 60,51; Br 12,74.9.8 g (14 mmol) of acid 2 , 0.122 g (2.2 mmol) of KOH, 1 ml of H 2 O and 29 ml of CH 3 CN are charged into a cell equipped with a water jacket, a magnetic stirrer and a reflux condenser. The anode is an alloy of platinum + 10% iridium (15 cm 2 ). The cathode is stainless steel (2 cm 2 ). The current density is 51.6 mA.cm -2 . Current - 0.8 A, electrolysis temperature 20 ° C. The theoretical amount of electricity calculated for the consumption of 11.8 mmol of acid 2 is 0.32 A⋅h. A total of 0.37 Ah of electricity was missed. The initial voltage on the cell was 24 V. The final voltage on the cell after 28 minutes of electrolysis was 40 V. At the end of the electrolysis, the electrolyte was washed with water, a 40% aqueous solution of K 2 CO 3 , the organic layer was separated, distilled and 7.1 g was obtained (80 % material yield) and (72% current efficiency) 1,20-dibromo-3,6,9,12,15,18-hexaoxaperfluoro-4,7,10,11,14,17-hexamethyleicosan 1 , t. bale. 117-119 ° C / 1 Torr. Found%: C 19.09; F 60.43; Br 12.38. C 20 Br 2 F 40 O 6 . Calculated%: C 19.11; F 60.51; Br 12.74.
Спектр 19F ЯМР1:Spectrum 19 F NMR 1 :
BrCF2CF2OCF(CF3)CF2OCF(CF3)CF2OCF(CF3)CF(CF3)OCF2CF(CF3)OCF2CF(CF3)OC F2CF2BrBrCF 2 CF 2 OCF (CF 3 ) CF 2 OCF (CF 3 ) CF 2 OCF (CF 3 ) CF (CF 3 ) OCF 2 CF (CF 3 ) OCF 2 CF (CF3) OC F 2 CF 2 Br
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 201 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20
-71,1 + -72,0 (2F1 + 2F20); -80,45÷-86,14 (группа сигналов 30F2+4+5+7+8+10+12+13+15+16+18+19);.-143,2 (1F9+1F11); -147-147.5 (1F3+6+14+17).-71.1 + -72.0 (2F 1 + 2F 20 ); -80.45 ÷ -86.14 (signal group 30F 2 + 4 + 5 + 7 + 8 + 10 + 12 + 13 + 15 + 16 + 18 + 19 ); .- 143.2 (1F 9 + 1F 11 ) ; -147-147.5 (1F 3 + 6 + 14 + 17 ).
Масс-спектр 1 (M/Z, отнесение): 727 [C12BrF24O3]+; 705 [C12BrF22O4]+; 667 [C12F25O3]+; 611 [C12BrF22O3]+; 551 [C10F21O2]+; 529 [C10F19O3]+; 511 [C8BrF16O2]+; 395 [C6BrF12O2]+; 385 [C8BrF16O2]+; 345 [C5BrF10O]+; 335 [C6F13O]+; 313 [C6F11O2]+; 285 [C5F11O]+; 229 [C3BrF6]+; 219 [C4F9]+; 179 [C2BrF4]+ (100%); 147 [C3F5O]+; 131 [C3F5]+; 100 [C2F4]+; 69 [CF3]+.Mass spectrum 1 (M / Z, assignment): 727 [C 12 BrF 24 O 3 ] + ; 705 [C 12 BrF 22 O 4 ] + ; 667 [C 12 F 25 O 3 ] + ; 611 [C 12 BrF 22 O 3 ] + ; 551 [C 10 F 21 O 2 ] + ; 529 [C 10 F 19 O 3 ] + ; 511 [C 8 BrF 16 O 2 ] + ; 395 [C 6 BrF 12 O 2 ] + ; 385 [C 8 BrF 16 O 2 ] + ; 345 [C 5 BrF 10 O] + ; 335 [C 6 F 13 O] + ; 313 [C 6 F 11 O 2 ] + ; 285 [C 5 F 11 O] + ; 229 [C 3 BrF 6 ] + ; 219 [C 4 F 9 ] + ; 179 [C 2 BrF 4 ] + (100%); 147 [C 3 F 5 O] + ; 131 [C 3 F 5 ] + ; 100 [C 2 F 4 ] + ; 69 [CF 3 ] + .
Пример 3. Очистка дибромида 1.Example 3. Purification of dibromide 1.
Смесь 20 г дибромида 1 и 10 мл 40%-ного водн. раствора K2CO3 интенсивно перемешивали 5 час при 50-70°C, летучие продукты отогнали в охлаждаемый приемник (-78°C) в вакууме сначала водоструйного, а затем масляного насоса. Дистиллят отогрели, органический слой отделили, высушили над MgSO4 и перегонкой в вакууме получили 19 г дибромида 1 (т. кип. 117-119°C/1 Torr) с содержанием фторид-иона 1,5×10-5%.A mixture of 20 g of dibromide 1 and 10 ml of 40% aq. K 2 CO 3 solution was intensively stirred for 5 hours at 50-70 ° C, volatile products were driven to a cooled receiver (-78 ° C) in a vacuum, first of a water-jet and then an oil pump. The distillate was warmed up, the organic layer was separated, dried over MgSO 4 and distillation in vacuo gave 19 g of dibromide 1 (mp. 117-119 ° C / 1 Torr) with a fluoride ion content of 1.5 × 10 -5 %.
Пример 4. Получение эмульсии на основе дибромида 1.Example 4. Obtaining an emulsion based on dibromide 1.
В 100 весовых частях дистиллированной воды растворяли 10 весовых частей неионогенного поверхносто-активного соединения Плюроника F68 и при постоянном интенсивном перемешивании на турбинной мешалке при скорости вращения 8000 оборотов в мин к полученному раствору добавляли 20 объемных частей дибромида 1. В результате получали грубодисперсную эмульсию с распределением частиц по размерам от 10 мкм до 1000 мкм. Грубодисперсную эмульсии измельчали путем экструзии по давлением от 350 до 800 ат (кг/см2) до достижения среднего размера 100 нм при распределении частиц по размерам от 30 нм до 160 нм. Далее полученную нанодисперную эмульсию, содержащую 20 об. % бромированного перфторуглерода, смешивали с равным объемом водно-солевого раствора. Таким образом получалась изотоничная биологическим жидкостям готовая форма, содержащую 10 об. % бромированного перфторуглерода, 4% Плюроника F68,100 mM NaCl, 5 mМ KCl, 1 mM MgCl2, 2 mM Na2HPO4,8 mM NaHCO3, (pH 7,3). NaCl - 5,85 g, KCl - 0,375 g, MgCl2 - 0,1 g, Na2HPO4 - 0,376 g, NaHCO3 - 0,67 g. (В расчете на 1 л. эмульсии)In 100 parts by weight of distilled water, 10 parts by weight of the Pliononic F68 nonionic surfactant were dissolved, and with constant vigorous stirring on a turbine mixer at a speed of 8000 rpm, 20 parts by volume of dibromide 1 were added to the resulting solution. As a result, a coarse emulsion was obtained with a particle size distribution of 10 μm to 1000 μm. Coarse emulsions were crushed by extrusion at a pressure of 350 to 800 atm (kg / cm 2 ) to achieve an average size of 100 nm with a particle size distribution of 30 nm to 160 nm. Next, the resulting nanodispersed emulsion containing 20 vol. % brominated perfluorocarbon was mixed with an equal volume of water-salt solution. Thus, a finished form containing 10 vol.% Isotonic with biological fluids was obtained. % brominated perfluorocarbon, 4% Pluronic F68,100 mM NaCl, 5 mM KCl, 1 mM MgCl 2 , 2 mM Na 2 HPO 4 , 8 mM NaHCO 3 , (pH 7.3). NaCl - 5.85 g, KCl - 0.375 g, MgCl 2 - 0.1 g, Na 2 HPO 4 - 0.376 g, NaHCO 3 - 0.67 g. (Based on 1 liter of emulsion)
Готовую форму 10% эмульсии хранили без замораживания при температуре
Пример 5. Получение эмульсии на основе бромида 1 (вариант 2).Example 5. Obtaining an emulsion based on bromide 1 (option 2).
Аналогично получена эмульсии на основе бромида 1 с использованием Проксанола 268 в качестве ПАВ со средним размером частиц 100 нм при распределении частиц в интервале 30-180 нм. Готовую форму 10% эмульсии хранили без замораживания при температуре 2÷6°C. Размер частиц контролировали с помощью лазерного наносайзера.Similarly, bromide 1 emulsions were obtained using Proxanol 268 as a surfactant with an average particle size of 100 nm with a particle distribution in the range of 30-180 nm. The finished form of a 10% emulsion was stored without freezing at a temperature of 2 ÷ 6 ° C. Particle size was monitored using a laser nanosizer.
Пример 6. Применение эмульсии для лечения Ожеговых ран.Example 6. The use of emulsions for the treatment of burn wounds.
Полученную по примеру 4 наноэмульсию с содержанием 20 об % фторгулеродной фазы без солевого раствора со средним размером частиц 120 нм в количестве 50 мл добавляли порционно по 5 мл в официнальную мазь, предназначенной для стимуляции заживления кожных покровов, полученную согласно описанию патента Российского патентна №2026072, перемешивали с помощью механической мешалки до получения однородной массы. Полученную модифицированную мазь в количестве 1 г. наносили дважды с интервалом 2 дня на обожженную кожу крыс в межлопаточной области. В контрольных экспериментах, выполненных на 7 крысах-самцах линии Вистар общей массой 300 г, использовали мазь исходной рецептуры. В опытной группе, также состоящей из 7 животных использовали для лечения ожога модифицированную эмульсией мазь. При ежедневном контроле состояния ожоговой раны фиксировали изменение площади ожога и время освобождения раны от ожогового струпа. При использовании полученной согласно описанию модифицированной мази площадь ожога уменьшалась существенно быстрее так, что рана освободилась от струпа в опытной группе через 6-7 дней, тогда как в контрольной группе процесс эпителизации и освобождения раны от струпа занимал в среднем 11 дней.Obtained in example 4, a nanoemulsion with a content of 20% vol. Fluoride phase without saline with an average particle size of 120 nm in an amount of 50 ml was added in portions of 5 ml in an official ointment designed to stimulate healing of the skin, obtained according to the description of the patent of Russian patent No. 2026072, stirred using a mechanical stirrer until a homogeneous mass. The obtained modified ointment in an amount of 1 g was applied twice with an interval of 2 days on the burnt skin of rats in the interscapular region. In control experiments performed on 7 male Wistar rats with a total weight of 300 g, the ointment of the original formulation was used. In the experimental group, also consisting of 7 animals, emulsion-modified ointment was used to treat the burn. With daily monitoring of the state of the burn wound, a change in the area of the burn and the time the wound was released from the burn scab were recorded. When using the modified ointment obtained according to the description, the burn area decreased significantly faster so that the wound was freed from the scab in the experimental group after 6-7 days, while in the control group the process of epithelization and releasing the wound from the scab took an average of 11 days.
Пример 7. Использование дибромида 1 в качестве компонента культуральных сред. Влияние дибромида 1 на биосинтез даунорубицина культурой Example 7. The use of dibromide 1 as a component of culture media. The effect of dibromide 1 on the biosynthesis of daunorubicin culture S. PurpurogeniscleroticusS. purpurogeniscleroticus ВБМ 81. VBM 81.
Культивирование стрептомицета S. Purpurogeniscleroticus ВБМ 81 в среде на основе соевой муки (исходная концентрация микробной культуры - 0,5 мг/см3, инкубирование выполняли на шуттеле в течение 10 суток при 28-29°C, 230 об/мин) в присутствии 2 об. % дибромида 1, что привело к увеличению биомассы стрептомицета в 3,5 раза и выхода даунорубицина в 10,2 раза по сравнению с контрольным опытом.Cultivation of streptomycete S. Purpurogeniscleroticus VBM 81 in a medium based on soy flour (initial concentration of microbial culture - 0.5 mg / cm 3 , incubation was performed on the shunt for 10 days at 28-29 ° C, 230 rpm) in the presence of 2 about. % dibromide 1, which led to an increase in the biomass of streptomycete by 3.5 times and the yield of daunorubicin by 10.2 times compared with the control experiment.
ЛитератураLiterature
1. А.Ю. Плетнева, диссертация на соискание ученой степени кандидата биологических наук, М., МГА ветеринарной медицины и биотехнологии им. К.И. Скрябина, 2007.1. A.Yu. Pletnev, dissertation for the degree of candidate of biological sciences, M., Moscow State Medical Academy of Veterinary Medicine and Biotechnology. K.I. Scriabin, 2007.
2. RU 2237473 Дроботов В.Н. Кричевский А.Л. (RU); Галеев И.К. (RU); Лоскутников С.Ю. (RU); Казанин К.С. СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ РАН2. RU 2237473 Drobotov V.N. Krichevsky A.L. (RU); Galeev I.K. (RU); Loskutnikov S.Yu. (RU); Kazanin K.S. METHOD FOR TREATING RAS
3. RU 2225209 Захаров В.Ю. Горшков Ю.В. Дедов А.С. Любимов А.Н. Осипов А.П. Средство для лечения ожогов и ран.3. RU 2225209 Zakharov V.Yu. Gorshkov Yu.V. Dedov A.S. Lyubimov A.N. Osipov A.P. The treatment for burns and wounds.
4. RU 2259819 Кузнецова И.Н., Маевский Е.И., Германов Евгений Павлович. ЭМУЛЬСИЯ ПЕРФТОРОРГАНИЧЕСКИХ СОЕДИНЕНИЙ МЕДИЦИНСКОГО НАЗНАЧЕНИЯ И СПОСОБ ЕЕ ПОЛУЧЕНИЯ4. RU 2259819 Kuznetsova I.N., Mayevsky E.I., Germanov Evgeny Pavlovich. EMULSION OF PERFUORORGANIC COMPOUNDS OF MEDICAL PURPOSE AND METHOD FOR ITS PREPARATION
5. RU 2026072 Оксиноид О.Э„ Сидляров Д.П., Захаров В.В., Николаев А.В., Ахсянов У.У., Литвиненко Ю.А., Краснопольский Ю.М., Темиров Ю.П.. СРЕДСТВО ДЛЯ СТИМУЛЯЦИИ РЕПАРАТИВНЫХ ПРОЦЕССОВ5. RU 2026072 Oksinoid O.E. “Sidlyarov D.P., Zakharov V.V., Nikolaev A.V., Akhsyanov U.U., Litvinenko Yu.A., Krasnopolsky Yu.M., Temirov Yu.P. MEANS FOR STIMULATION OF REPAIR PROCESSES
6. КЛИГУНЕНКО Е.Н. и др. Местное применение перфторана в комплексном лечении длительно заживающих ран, в кн.: Перфторорганические соединения в биологии и медицине. - Пущино, 1999, с. 146-149.6. KLIGUNENKO E.N. Topical use of perfluoran in the complex treatment of long-term healing wounds, in the book: Organofluorine compounds in biology and medicine. - Pushchino, 1999, p. 146-149.
7. Хрупкин В.И. Писаренко Л.В. Мороз В.В. Хоменчук А.И Использование эмульсии перфторуглеродов в местном лечении ран, осложненных хирургичекой инфекцией Вестник хирургии им. И.И. Грекова. 1997, T. 156, N4. C. 53-55.7. Khrupkin V.I. Pisarenko L.V. Moroz V.V. Khomenchuk A.I. Use of an emulsion of perfluorocarbons in the local treatment of wounds complicated by surgical infection I.I. Grekov. 1997, T. 156, N4. C. 53-55.
8. RU 2497801 Михайлова З.А., Тютюнов А.А., Игумнов С.М., Стерлин С.Р. Окса- и полиоксаперфторалкилбромиды и способ их получения.8. RU 2497801 Mikhailova Z.A., Tyutyunov A.A., Igumnov S.M., Sterlin S.R. Oxa and polyoxaperfluoroalkyl bromides and method for their preparation.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016145848A RU2696874C2 (en) | 2016-11-23 | 2016-11-23 | 1,20-dibromo-3,6,9,12,15,18-hexaoxaperfluoro-4,7,10,11,14,17-hexamethyleicosan as starting compound for emulsions for medical and biological purposes and method for production thereof |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016145848A RU2696874C2 (en) | 2016-11-23 | 2016-11-23 | 1,20-dibromo-3,6,9,12,15,18-hexaoxaperfluoro-4,7,10,11,14,17-hexamethyleicosan as starting compound for emulsions for medical and biological purposes and method for production thereof |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016145848A RU2016145848A (en) | 2018-05-23 |
| RU2016145848A3 RU2016145848A3 (en) | 2019-06-25 |
| RU2696874C2 true RU2696874C2 (en) | 2019-08-07 |
Family
ID=62202221
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016145848A RU2696874C2 (en) | 2016-11-23 | 2016-11-23 | 1,20-dibromo-3,6,9,12,15,18-hexaoxaperfluoro-4,7,10,11,14,17-hexamethyleicosan as starting compound for emulsions for medical and biological purposes and method for production thereof |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2696874C2 (en) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2237473C1 (en) * | 2003-06-16 | 2004-10-10 | Муниципальное учреждение здравоохранения больница № 11 | Method for treating wounds |
| RU2259819C1 (en) * | 2004-03-01 | 2005-09-10 | Кузнецова Ирина Николаевна | Emulsion of perfluoroorganic compounds of medicinal indication and method for its obtaining |
| RU2497801C1 (en) * | 2012-07-18 | 2013-11-10 | Закрытое акционерное общество научно-производственное Объединение "ПиМ-Инвест" (ЗАО НПО "Пим-Инвест") | Oxa- and polyoxaperfluoroalkylbromides and method of their obtaining |
-
2016
- 2016-11-23 RU RU2016145848A patent/RU2696874C2/en active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2237473C1 (en) * | 2003-06-16 | 2004-10-10 | Муниципальное учреждение здравоохранения больница № 11 | Method for treating wounds |
| RU2259819C1 (en) * | 2004-03-01 | 2005-09-10 | Кузнецова Ирина Николаевна | Emulsion of perfluoroorganic compounds of medicinal indication and method for its obtaining |
| RU2497801C1 (en) * | 2012-07-18 | 2013-11-10 | Закрытое акционерное общество научно-производственное Объединение "ПиМ-Инвест" (ЗАО НПО "Пим-Инвест") | Oxa- and polyoxaperfluoroalkylbromides and method of their obtaining |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Хрупкин В.И. и др. "Использование эмульсии перфторуглеродов в местном лечении ран, осложненных хирургической инфекцией" Вестник хирургии им. И.И.Грекова, 1997, т.156, 4, с. 53-55. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2016145848A (en) | 2018-05-23 |
| RU2016145848A3 (en) | 2019-06-25 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN1771021B (en) | Preparations for chemical peels | |
| RU2014144501A (en) | DEPOT COMPOSITIONS OF A HYDROPHOBIC ACTIVE INGREDIENT AND METHODS FOR PRODUCING THEM | |
| JP6185452B2 (en) | Use of antibacterial agents to treat epithelial related conditions | |
| CN113912651B (en) | Cationic iridium complex and preparation method and application thereof | |
| KR20170039258A (en) | Dimethylphenylammonium long-chain compound, preparation, self-assembled structure and use thereof | |
| Wan et al. | Counterion-induced antibiotic-based small-molecular micelles for methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections | |
| ES2689070T3 (en) | Topical pharmaceutical composition, method for producing the topical pharmaceutical composition, use of the topical pharmaceutical composition and method for the topical treatment of psoriasis, atopic dermatitis or chronic eczema | |
| WO2024230800A1 (en) | Penetration-enhancing composition comprising ionic liquids and sponge spicules, active composition comprising penetration-enhancing composition, and uses | |
| RU2696874C2 (en) | 1,20-dibromo-3,6,9,12,15,18-hexaoxaperfluoro-4,7,10,11,14,17-hexamethyleicosan as starting compound for emulsions for medical and biological purposes and method for production thereof | |
| BRPI0923494B1 (en) | diol and polyunsaturated fatty acid ester as anti-acne agent, pharmaceutical or cosmetic composition, method of cosmetic treatment of acne or seborrheic dermatitis and process of preparing said compound | |
| RU2707553C2 (en) | α,ω-DIBROMO-POLYOXAPERFLUOROALKANES, METHOD FOR PRODUCTION THEREOF AND EMULSIONS FOR MEDICAL-BIOLOGICAL PURPOSES BASED THEREON | |
| US10172777B2 (en) | Phytospingosine derivative and composition containing same | |
| BG66625B1 (en) | Antitumor medicine, a method for the production of said medicine and a method for its stabilization | |
| FR3050455B1 (en) | POLYCAFEOYLQUINIC ACID AMIDE DERIVATIVES, PROCESS FOR PREPARATION AND USES | |
| WO2004075906A1 (en) | Antiinflammtory agent and antiinflammatory medical material | |
| Yang et al. | Eutectogel based on multi-functional deep eutectic solvent for acne infection treatment | |
| JP4783010B2 (en) | Antifungal | |
| RU2263662C2 (en) | Perfluorinated cycle-containing tertiary amines as base of gas-transferring emulsions (variants) and method for their preparing | |
| Hu et al. | Natural quercetin-derived carbon nanodots for dual antibacterial and anti-inflammatory therapy against bacterial infections | |
| RU2696871C2 (en) | 2-bromotetrafluoroethylperfluoroalkyl esters for producing emulsions for medical and biological purposes | |
| Luo et al. | Biomimetic Nanocatalysts Enhance Oxidative Damage against Cancer Cells | |
| CN106821981A (en) | A kind of infrared light increases activity RNA（RNAa）Sequence enters skin and produces the medication of bioactivity | |
| RU2623153C2 (en) | Silicon-zinc-boron-containing glycerogydrogel for local application, facilitating for vulnerary, regenerative, bactericidal and antifungal activity | |
| RU2471787C1 (en) | Dimephosphone nicotinoylhydrazone possessing anti-tuberculosis activity | |
| RU2581467C1 (en) | Antidote for carbon monoxide |