RU2686110C1 - Производное хромона в качестве антагониста дофаминового рецептора d3 для применения при лечении расстройства аутистического спектра - Google Patents
Производное хромона в качестве антагониста дофаминового рецептора d3 для применения при лечении расстройства аутистического спектра Download PDFInfo
- Publication number
- RU2686110C1 RU2686110C1 RU2016125829A RU2016125829A RU2686110C1 RU 2686110 C1 RU2686110 C1 RU 2686110C1 RU 2016125829 A RU2016125829 A RU 2016125829A RU 2016125829 A RU2016125829 A RU 2016125829A RU 2686110 C1 RU2686110 C1 RU 2686110C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dopamine
- receptor
- pharmaceutically acceptable
- asd
- autism spectrum
- Prior art date
Links
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 title claims abstract description 12
- 229940088353 Dopamine D3 receptor antagonist Drugs 0.000 title abstract description 3
- 239000002300 dopamine 3 receptor blocking agent Substances 0.000 title abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 25
- 230000003997 social interaction Effects 0.000 claims abstract description 18
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 10
- KLOYLPZTHLSRRB-UHFFFAOYSA-N n-[3-[4-[4-(8-oxo-[1,3]dioxolo[4,5-g]chromen-7-yl)butyl]piperazin-1-yl]phenyl]methanesulfonamide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=CC(N2CCN(CCCCC=3C(C4=CC=5OCOC=5C=C4OC=3)=O)CC2)=C1 KLOYLPZTHLSRRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- -1 phenobam (phenobam) Chemical compound 0.000 claims description 9
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 7
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- KPYSYYIEGFHWSV-QMMMGPOBSA-N Arbaclofen Chemical compound OC(=O)C[C@@H](CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 2
- KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N Baclofen Chemical compound OC(=O)CC(CN)C1=CC=C(Cl)C=C1 KPYSYYIEGFHWSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 claims description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 102100031951 Oxytocin-neurophysin 1 Human genes 0.000 claims description 2
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 claims description 2
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 claims description 2
- AFCGFAGUEYAMAO-UHFFFAOYSA-N acamprosate Chemical compound CC(=O)NCCCS(O)(=O)=O AFCGFAGUEYAMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004047 acamprosate Drugs 0.000 claims description 2
- DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N amantadine Chemical compound C1C(C2)CC3CC2CC1(N)C3 DKNWSYNQZKUICI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003805 amantadine Drugs 0.000 claims description 2
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000794 baclofen Drugs 0.000 claims description 2
- NWPJLRSCSQHPJV-UHFFFAOYSA-N carpipramine Chemical compound C1CN(CCCN2C3=CC=CC=C3CCC3=CC=CC=C32)CCC1(C(=O)N)N1CCCCC1 NWPJLRSCSQHPJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000700 carpipramine Drugs 0.000 claims description 2
- BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N memantine Chemical compound C1C(C2)CC3(C)CC1(C)CC2(N)C3 BUGYDGFZZOZRHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960004640 memantine Drugs 0.000 claims description 2
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 claims description 2
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 claims description 2
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 claims description 2
- ZPPHFUACQVCJTO-UHFFFAOYSA-N [1,3]dioxolo[4,5-g]chromen-8-one Chemical compound C1=C2C(=O)C=COC2=CC2=C1OCO2 ZPPHFUACQVCJTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M sodium valproate Chemical compound [Na+].CCCC(C([O-])=O)CCC AEQFSUDEHCCHBT-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 15
- NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N di-n-propyl-acetic acid Natural products CCCC(C(O)=O)CCC NIJJYAXOARWZEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 229940084026 sodium valproate Drugs 0.000 abstract description 6
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 abstract description 5
- 150000004777 chromones Chemical class 0.000 abstract description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 208000035478 Interatrial communication Diseases 0.000 description 25
- 206010003664 atrial septal defect Diseases 0.000 description 25
- 108090000525 Dopamine D3 Receptors Proteins 0.000 description 18
- 102000004073 Dopamine D3 Receptors Human genes 0.000 description 17
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 15
- 208000020706 Autistic disease Diseases 0.000 description 14
- 206010003805 Autism Diseases 0.000 description 13
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 13
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 12
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940102566 valproate Drugs 0.000 description 9
- 108700028369 Alleles Proteins 0.000 description 8
- 206010042602 Supraventricular extrasystoles Diseases 0.000 description 8
- 238000011161 development Methods 0.000 description 8
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 8
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 7
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 6
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 6
- 102220300572 rs167771 Human genes 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 5
- 230000006870 function Effects 0.000 description 5
- 102220005833 rs6280 Human genes 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 4
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 4
- 125000003630 glycyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 3
- 101000865224 Homo sapiens D(3) dopamine receptor Proteins 0.000 description 3
- 125000002842 L-seryl group Chemical group O=C([*])[C@](N([H])[H])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 description 3
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000004031 partial agonist Substances 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 102000054765 polymorphisms of proteins Human genes 0.000 description 3
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 3
- 230000003989 repetitive behavior Effects 0.000 description 3
- 208000013406 repetitive behavior Diseases 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 229960000604 valproic acid Drugs 0.000 description 3
- 208000036640 Asperger disease Diseases 0.000 description 2
- 201000006062 Asperger syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 description 2
- 102100029808 D(3) dopamine receptor Human genes 0.000 description 2
- 208000012239 Developmental disease Diseases 0.000 description 2
- 102000043136 MAP kinase family Human genes 0.000 description 2
- 108091054455 MAP kinase family Proteins 0.000 description 2
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 2
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 description 2
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 229940075925 depakote Drugs 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003557 neuropsychological effect Effects 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 230000003252 repetitive effect Effects 0.000 description 2
- 230000011273 social behavior Effects 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N Aripirazole Chemical compound ClC1=CC=CC(N2CCN(CCCCOC=3C=C4NC(=O)CCC4=CC=3)CC2)=C1Cl CEUORZQYGODEFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010012559 Developmental delay Diseases 0.000 description 1
- 102000004980 Dopamine D2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090001111 Dopamine D2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 229940087102 Dopamine D3 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 229940121891 Dopamine receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 206010064571 Gene mutation Diseases 0.000 description 1
- 101000931901 Homo sapiens D(2) dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010021030 Hypomania Diseases 0.000 description 1
- 206010022998 Irritability Diseases 0.000 description 1
- 206010027940 Mood altered Diseases 0.000 description 1
- 208000016285 Movement disease Diseases 0.000 description 1
- RGKLEUHEOPNTER-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-[4-(8-oxo-[1,3]dioxolo[4,5-g]chromen-7-yl)butyl]piperazin-1-yl]phenyl]methanesulfonamide hydrochloride Chemical compound Cl.O=C1C(=COC=2C=C3C(=CC12)OCO3)CCCCN3CCN(CC3)C=3C=C(C=CC3)NS(=O)(=O)C RGKLEUHEOPNTER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010057852 Nicotine dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000012202 Pervasive developmental disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038583 Repetitive speech Diseases 0.000 description 1
- 208000025569 Tobacco Use disease Diseases 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 1
- 201000007930 alcohol dependence Diseases 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000002547 anomalous effect Effects 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 description 1
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 229960004372 aripiprazole Drugs 0.000 description 1
- 239000003693 atypical antipsychotic agent Substances 0.000 description 1
- 229940127236 atypical antipsychotics Drugs 0.000 description 1
- 231100000871 behavioral problem Toxicity 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009194 climbing Effects 0.000 description 1
- 230000003930 cognitive ability Effects 0.000 description 1
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 1
- 238000007596 consolidation process Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 210000003520 dendritic spine Anatomy 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002298 dopamine 3 receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 230000006397 emotional response Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000007608 epigenetic mechanism Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 201000006517 essential tremor Diseases 0.000 description 1
- 230000005281 excited state Effects 0.000 description 1
- 230000008175 fetal development Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 230000003370 grooming effect Effects 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 102000057752 human DRD2 Human genes 0.000 description 1
- 102000049085 human DRD3 Human genes 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical class CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000003715 limbic system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000036651 mood Effects 0.000 description 1
- 230000007510 mood change Effects 0.000 description 1
- 230000004660 morphological change Effects 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 1
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 210000002442 prefrontal cortex Anatomy 0.000 description 1
- 206010036596 premature ejaculation Diseases 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- FTSUPYGMFAPCFZ-ZWNOBZJWSA-N quinpirole Chemical compound C([C@H]1CCCN([C@@H]1C1)CCC)C2=C1C=NN2 FTSUPYGMFAPCFZ-ZWNOBZJWSA-N 0.000 description 1
- 229950001037 quinpirole Drugs 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 229960001534 risperidone Drugs 0.000 description 1
- RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N risperidone Chemical compound FC1=CC=C2C(C3CCN(CC3)CCC=3C(=O)N4CCCCC4=NC=3C)=NOC2=C1 RAPZEAPATHNIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 239000012896 selective serotonin reuptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940124834 selective serotonin reuptake inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000003607 serino group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid group Chemical class S(O)(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4168—1,3-Diazoles having a nitrogen attached in position 2, e.g. clonidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
- A61K38/095—Oxytocins; Vasopressins; Related peptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к применению производного хромона. Предложены: применение N-(3-{4-[4-(8-оксо-8H-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-7-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-метансульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли в качестве медикамента для лечения дефицита социальных взаимодействий, связанного с расстройством аутистического спектра, и фармацевтическая композиция того же назначения на его основе. Технический результат: соединение, представляющее антагонист дофаминового рецептора D3, устраняет дефицит социальных взаимодействий, вызванный пренатальным действием вальпроата натрия. 2 н. и 2 з.п. ф-лы, 1 ил., 2 пр.
Description
Изобретение относится к N-(3-{4-[4-(8-оксо-8Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-7-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-метансульфонамиду или к его фармацевтически приемлемой соли и к его применению в качестве медикамента для лечения расстройства аутистического спектра.
В патентной заявке WO 2011/027289 рассмотрены производные хромона, способ их получения и их терапевтическое применение при лечении неврологических или психиатрических заболеваний. Согласно WO 2011/027289, производные хромона представляют собой частичные агонисты или антагонисты дофаминового рецептора D3.
Следует отметить, что в документе WO 2011/027289 рассмотрен N-(3-{4-[4-(8-оксо-8Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-7-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-метансульфонамид (Пример №21 в заявке WO 2011/027289), соответствующий формуле 1:
Среди заболеваний, которые лечат с помощью производных хромона, в документе WO 2011/027289 указаны: болезнь Паркинсона, психоз, шизофрения, двигательные расстройства, связанные с болезнью Паркинсона, когнитивная недостаточность, необязательно связанная с возрастом или болезнью Альцгеймера, расстройство настроения, эссенциальное дрожание, беспокойство, депрессия, биполярное расстройство, половое бессилие, преждевременная эякуляция, алкоголизм и никотиновая зависимость. Следует отметить, что в документе WO 2011/027289 не рассмотрены и не упомянуты нарушения, связанные с нервно-психическим развитием.
Нарушения, связанные с нервно-психическим развитием, представляют собой группу состояний, начало развития которых приходится на период индивидуального развития. Эти нарушения обычно проявляются в детстве и характеризуются нарушениями развития, которые вызывают ухудшение персональной, социальной, учебной или профессиональной деятельности. Диапазон ограничений (инвалидизации, англ. disabilities) варьируется от весьма специфичных ограничений в обучении или регулировании исполнительных функций до всеобъемлющих нарушений социальных навыков или интеллекта.
Аутизм, являющийся нарушением, связанным с нервно-психическим развитием, характеризуют как нарушение, развивающееся в детском возрасте, которое следует отличать от психозов, и его признаки и симптомы, описанные Каннером в 1943 году (L. Kanner "Autistic Disturbances of Affective Contact (Аутистические нарушения эмоционального контакта)", Nervous Child 2:217-50, 1943), включают различные поведенческие проблемы и нарушения навыков. Ранее в аутизм включали классический инфантильный аутизм или аутизм Каннера, синдром Аспергера, при котором сохраняется владение языком и когнитивные функции, и неуточненное глубокое (первазивное) нарушение развития (англ. pervasive developmental disorder, not otherwise specified, сокращенно PDD-NOS), которое диагностируют, если наблюдается неполный набор критериев для постановки диагноза "аутизм" или "синдром Аспергера". В соответствии с другими классификациями, например, Международной статистической классификацией болезней и проблем, связанных со здоровьем (англ. International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems) 10-ая редакция (ICD-10), установленной Всемирной Организацией Здравоохранения, аутизм включает еще большее количество разновидностей. Изменчивость симптомов и проявлений аутизма, наблюдаемая среди этих разнообразных диагностических категорий, затрудняет понимание того, на какой конкретный симптом направлено терапевтическое лечение.
Однако, совсем недавно диагноз "аутизм" заметно изменился; это привело к отделению концепций аутизма и связанных с ним нарушений от других нарушений, связанных с нервно-психическим развитием (Rapin I., Tuchman R.F. Autism: definition, neurobiology, screening, diagnosis (Аутизм: определение, нейробиология, массовое обследование, диагноз). Pediatr. Clin. North. Am. 2008; 55(5):1129-46), и к объединению диагнозов под одним наименованием: "расстройства аутистического спектра (сокращенно "РАС") (англ. Autism Spectrum Disorder, сокращенно ASD)". Согласно данным Руководства по диагностике и статистическому учету психических расстройств (англ. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-5, American Psychiatric Association, American Psychiatric Publishing, Washington D.C., 2013), РАС характеризуются постоянной недостаточностью социального общения и социального взаимодействия в нескольких аспектах, включая недостаточность социальных реакций, невербального общения, используемого при социальном взаимодействии, и навыков создания, поддержания и понимания взаимоотношений. Кроме недостаточности социального общения, диагноз расстройства аутистического спектра характеризуется наличием ограниченных и повторяющихся схем поведения, интересов или действий.
В диагнозе РАС различают индивидуальные клинические характеристики, которые определяют, используя спецификаторы, описывающие аутистические симптомы и степень их проявления. Таким образом, согласно DSM-5, расстройство диагностируют в соответствии со следующими диагностическими критериями:
А: Социальное общение и взаимодействие в нескольких аспектах (должны наблюдаться все 3 признака):
- дефицит социально-эмоциональных ответных реакций;
- дефицит невербального общения, используемого при социальном взаимодействии;
- дефицит в установлении и поддержании отношений.
В: Ограниченное и повторяющееся поведение (должны наблюдаться любые 2 признака):
- стереотипная или повторяющаяся речь, механические движения или механическое использование предметов;
- чрезмерная приверженность к однообразным действиям, ритуалам в вербальном или невербальном поведении, или избыточное сопротивление переменам;
- чрезвычайно ограниченные, фиксированные интересы, характеризующиеся аномальной интенсивностью концентрации;
- гипер- или гипореакции на внешние раздражители или необычный интерес к органолептическому аспекту окружающей среды.
С: Симптомы должны наблюдаться в течение периода раннего развития.
D: Симптомы вызывают клинически значимые нарушения в социальном, профессиональном или других важных аспектах жизнедеятельности.
Е: Умственная недостаточность или общая задержка развития не являются более приемлемым объяснением выявленных нарушений.
РАС является связанным с наследственностью нейропсихиатрическим расстройством: у монозиготных близнецов показатель соответствия достигает 90%, а у дизиготных близнецов - 10% (обзор имеется в публикации Won с соавт., Front. Mol. Neurosci. 2013, т. 6, статья 19). Однако, РАС является этиологически гетерогенным расстройством, поскольку ни одна генная мутация не отвечает более чем за 1-2% случаев его появления (Abrahams с соавт., Nat. Rev. Genet. 2008, т. 9, стр. 341-355). К настоящему времени, анализ выявления генетической связи и исследования генов-кандидатов, общегеномное исследование ассоциаций (англ. genomewide association study, сокращенно GWAS) и оценки хромосомных вариантов позволили определить широкий спектр генов, предрасположенных к мутациям и полиморфизму, связанным с РАС (Persico с соавт., Behav. Brain Res. 2013, т. 251, стр. 95-112). Ни в одном из этих исследований не было показано, что геном предрасположенности к РАС является DRD3.
В 2009 году de Krom с сотрудниками провели исследование генетической связи 1536 однонуклеотидных полиморфизмов (англ. Single Nucleotide Polymorphisms, сокращенно SNPs), содержащихся в 132 генах-кандидатах выборки из 144 пациентов, страдающих РАС, и выборки из 404 лиц контрольной группы (de Krom с соавт., Biol. Psychiatr., 2009, т.65, стр. 625-630). Они обнаружили 31 однонуклеотидный полиморфизм, положительно связанный со значением Р, составляющим менее 0,01, которые были исследованы во второй выборке из 128 пациентов с РАС и 124 лиц контрольной группы. Было обнаружено, что только однонуклеотидный полиморфизм rs167771 положительно связан в двух выборках РАС и в объединенном статистическом анализе. Связь, не подтвержденная при последующем вычислении статистической поправки для множественных сравнений, также была обнаружена между аллелем риска rs167771 и пониженным риском развития повторяющегося поведения у пациентов с РАС, но не в других РАС симптоматических доменах (Staal с соавт., J. Autism Dev. Disord. 2012, т. 42, стр. 885-888).
Однонуклеотидный полиморфизм rs167771 присутствует во втором интроне гена дофаминового рецептора D3. Дофаминовый рецептор D3 экспрессируется практически исключительно в центральной нервной системе, в частности, в вентральной области стриатума, т.е. в части мозга, играющей важную роль в управлении эмоциями и когнитивными способностями (Sokoloff с соавт., Nature 1990, т. 347, стр. 146-151). Дофаминовый рецептор D3 существует в двух аллельных формах, обусловленных однонуклеотидным полиморфизмом, называемым rs6280 (также известным как полиморфизм СМ033372 или Ball), в кодирующей последовательности, что приводит к образованию двух аминокислотных последовательностей, содержащих либо остаток серина (Ser), либо остаток глицина (Gly) в положении 9 (Lannfelt с соавт., Psychiatric Genetics 1992, т. 2, стр. 249-256). Аллель Gly/Gly представляет собой аллель, который может приобретать функции, поскольку его сродство к дофамину в четыре раза выше, чем у аллеля Ser/Ser, и он более восприимчив к дофамину, чем аллель Ser/Ser (Jeanneteau с соавт., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2006, т. 103, стр. 10753-10758). Если подвергаемое лечению расстройство связано либо с приобретением функции (Gly/Gly аллель), либо с потерей функции (Ser/Ser аллель), то может быть предложено терапевтическое лечение, основанное на воздействии на дофаминовый рецептор D3. Например, для лечения расстройства, связанного с Gly/Gly аллелем, приобретающим новые функции, могут быть применены антагонисты дофаминового рецептора D3.
В генной базе данных e!Ensembl человеческого генома (доступна на сайте http://www.ensembl.org) указано, что два однонуклеотидных полиморфизма rs167771 и rs6280 принадлежат к одному контигу NT_005612.16 сборки GRCh37.p10 и разделяются 14540 парами оснований. Данные таблиц неравновесного сцепления (неслучайного распределения) (также доступные на сайте http://www.ensembl.org) указывают на частичное неравновесное сцепление между rs167771 и rs6280, причем величины средних квадратов r (Pritchard с соавт., Am. J. Hum. Genet., 2001, т. 69, стр. 1-14) составляют в различных популяциях от 0,245 до 0,610. Это указывает на то, что генетическая связь rs167771 при РАС формально не предусматривает связи РАС с функциональным однонуклеотидным полиморфизмом rs6280 в дофаминовом рецепторе D3. Соответственно, результаты другого исследования небольшой выборки из 50 пациентов не показали, что rs6280 связан с возникновением РАС (Martineau с соавт., Dev. Med. Child Neurol., 1994, 36:688-697).
На настоящий момент РАС неизлечимы. Для лечения раздражительности, связанной с аутистическим расстройством, которая включает такие симптомы, как агрессия по отношению к другим, нанесение самому себе телесных повреждений, вспышки гнева и быстрые смены настроения, которые не являются ключевыми симптомами, определяющими РАС, Управлением по контролю за продуктами и лекарствами США были рекомендованы атипичные антипсихолитические (нейролептические) средства, такие как рисперидон или арипипразол. Подростки и молодые люди, страдающие РАС, также склонны к развитию состояний беспокойства и депрессии, которые можно лечить с помощью антидепрессантов, таких как селективные ингибиторы обратного захвата серотонина. Однако, не существует одобренного лечения, направленного на устранение ключевых симптомов РАС, т.е. дефицита социальных взаимодействий и общения и ограниченных интересов.
Кроме того, генетические исследования пока не завершены и не позволяют создать способ лечения РАС, в частности, дефицита социальных взаимодействий.
Неожиданно авторами изобретения было обнаружено, что N-(3-{4-[4-(8-оксо-8Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-7-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-метансульфонамид, рассмотренный в документе WO 2011/027289, оказывает значительный полезный эффект в опытах с животными, у которых воспроизводят ключевые симптомы РАС, полученные в результате пренатального воздействия вальпроата.
Вальпроевая кислота или ее соли вальпроаты представляют собой спазмолитические препараты, например, Депакот® (Depakote®), которые применяют для лечения эпилепсии, обычных и разнообразных хронических неврологических расстройств, характеризующихся внезапными припадками. Вальпроат также применяют для лечения биполярного расстройства, т.е. психиатрического расстройства настроения, проявляющегося в эпизодах повышенного настроения или возбужденного состояния, известных как мания (или гипомания, в зависимости от тяжести симптомов), чередующихся с эпизодами депрессии. Тератогенное действие (аномалии, связанные с закрытием медуллярной трубки) вальпроата известно и является предметом ретроспективных исследований уже 30 лет. Случаи развития РАС также были обнаружены у детей, рожденных матерями, которые во время беременности принимали вальпроат, и в настоящее время беременных женщин предупреждают о нежелательности потребления вальпроата из-за риска развития РАС у детей. Недавно связанный с приемом вальпроата риск был подтвержден перспективными исследованиями, которые указывают на десятикратное повышение риска развития РАС (Tomson с соавт., Lancet Neurol. 2012, т.11, стр. 803-813; Bromley с соавт., J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry 2013, т. 84, стр. 637-643). Полагают, что вальпроат вызывает РАС за счет вмешательства в эпигенетический механизм закрытия медуллярной трубки в период внутриутробного развития (Kataoka с соавт., Int. J. Neuropsychopharmacol. 2013, т. 16, стр. 91-103).
При исследовании РАС у крыс, вальпроат вводили беременным крысам в определенные сутки эмбрионального развития, обычно на 12 сутки, в течение которых у этого вида животных наблюдается закрытие медуллярной трубки, и наблюдение за родившимися после этого детенышами в период младенчества и подросткового возраста показало, что они отличаются выраженными и специфичными аномалиями поведения, сопровождаемыми некоторыми физическими признаками (обзор в публикации Roullet с соавт., Neurotoxicol. Teratol. 2013, т. 36, стр. 47-56). Вызываемые вальпроатом аномалии поведения сильно напоминают симптомы РАС и включают:
- нарушение социального поведения
- стереотипное/повторяющееся поведение
- нарушение чувствительности и коммуникационных навыков
Кроме того, фенотип также включает морфологические перестановки, типичные для РАС, такие как пониженное количество или плотность дендритных шипиков нейронов в префронтальной коре (Bringas с соавт., Neuroscience 2013, т. 241, стр. 170-187), которые придают подопытным крысам, на которых воздействовали вальпроатом, структуру тела и внешний вид, соответствующий патофизиологической модели РАС у животных.
Для оценки потенциального применения гидрохлорида N-(3-{4-[4-(8-оксо-8H-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-7-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-метансульфонамида, мощного антагониста дофаминового рецептора D3 (см. Пример 1), для лечения РАС, авторами изобретения было исследовано его действие на подопытных животных с РАС (Пример 2). Как показано в Примере 2, N-(3-{4-[4-(8-оксо-8Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-7-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-метансульфонамид гидрохлорид, вводимый в виде единичной дозы, может снижать дефицит социального поведения у молодых крыс, подвергшихся действию вальпроата в период внутриутробного развития. Таким образом, авторами изобретения показано, что названное соединение может быть применено для лечения РАС.
Используемый в настоящем описании термин "дофаминовый рецептор D3", "рецептор D3" или "DRD3" означает подтип дофаминового рецептора, главным образом экспрессируемый в лимбической системе (Sokoloff Р с соавт., Nature 1990, т. 347, стр. 146-151). Дофаминовый рецептор D3 рассмотрен в Международной патентной заявке WO 91/15513. Используемый в настоящем описании термин "частичный агонист рецептора D3" означает соединение, которое образует комплекс с дофаминовым рецептором D3 и действует как комбинированный агонист-антагонист, то есть вызывает физиологическую ответную реакцию с интенсивностью, которая ниже интенсивности естественного медиатора, дофамина. In vitro, в клетке, экспрессирующей дофаминовый рецептор D3, частичный агонист дофаминового рецептора D3 вызывает активную ответную реакцию, максимальная интенсивность которой ниже интенсивности, вызываемой дофамином или полным агонистом, например, квинпиролом (англ. quinpirole, транс(-)-4aR-4,4a,5,6,7,8,8а,9-октагидро-5-пропил-1Н(или 2Н)пиразоло[3,4g]хинолином). Частичный агонист дофаминового рецептора D3 может также частично предотвращать ответную реакцию, вызываемую дофамином или другими полными агонистами. Используемый в настоящем описании термин "антагонист дофаминового рецептора D3" означает молекулу, которая образует комплекс с дофаминовым рецептором D3 и может предотвращать ответную реакцию, вызываемую дофамином или агонистом рецептора в клетке, экспрессирующей дофаминовый рецептор D3.
Используемый в настоящем описании термин "соли" означает соли присоединения соединения согласно настоящему изобретению и неорганической кислоты, органической кислоты, неорганического основания или органического основания. В качестве примера можно упомянуть соли, образуемые неорганическими кислотами, такими как соляная, бромоводородная, фосфорная, серная кислоты, и соли, полученные из органических кислот, таких как уксусная, трифторуксусная, пропионовая, янтарная, фумаровая, яблочная, винная, лимонная, аскорбиновая, малеиновая, глютаминовая, бензойная, салициловая, толуолсульфоновая, метансульфоновая, стеариновая, молочная кислоты. Предпочтительно, соли являются фармацевтически приемлемыми, то есть они нетоксичны для организма пациента, которому их вводят. Выражение "фармацевтически приемлемый" относится к молекулярным единицам и композициям, которые не вызывают негативных аллергических реакций или других нежелательных реакций при их введении животному или человеку. Используемое в настоящем описании выражение "фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество" включает любой разбавитель, вспомогательное лекарственное вещество или вспомогательное вещество, такое как консервант, наполнитель, разрыхлитель, смачивающий агент, эмульгатор, диспергирующее вещество, антибактериальный или противогрибковый агент, а также агенты, способствующие замедлению абсорбции и всасывания в желудочно-кишечном тракте. Применение таких сред или носителей хорошо известно в данной области техники. За исключением тех случаев, когда агент химически несовместим с соединением согласно изобретению, изобретение включает его добавление в фармацевтические композиции, содержащие соединение согласно изобретению.
Используемый в настоящем описании термин "лечение" означает предотвращение или замедление возникновения или прогрессирования состояния, к которому относится термин, или одного или более симптомов этого состояния. "Терапевтически эффективное количество" означает количество соединения согласно изобретению, достаточное для достижения требуемого терапевтического эффекта согласно изобретению. Согласно изобретению, термин "пациент" означает человека с РАС или чрезвычайно предрасположенного к развитию РАС.
Согласно настоящему изобретению, соединение (N-(3-{4-[4-(8-оксо-8H-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-7-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-метансульфонамид) или его фармацевтически приемлемую соль, предпочтительно гидрохлорид, применяют в качестве медикамента для лечения РАС и, в частности, дефицита социальных взаимодействий.
Изобретение также относится к лечению РАС, которое включает введение соединения (N-(3-{4-[4-(8-оксо-8Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-7-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-метансульфонамид) или его фармацевтически приемлемой соли в терапевтически эффективном количестве пациенту, нуждающемуся в лечении.
Кроме того, изобретение относится к фармацевтическим композициям, содержащим соединение (N-(3-{4-[4-(8-оксо-8Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-7-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-метансульфонамид) или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, которые применяют в качестве медикамента для лечения РАС, в частности, дефицита социальных взаимодействий.
В другом примере осуществления изобретение относится к фармацевтическим композициям, включающим комбинации соединения (N-(3-{4-[4-(8-оксо-8Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-7-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-метансульфонамид) или его фармацевтически приемлемой соли с другими известными медикаментами, применяемыми при лечении пациентов с РАС, и фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом, для применения в качестве медикаментов для лечения расстройства аутистического спектра, в частности, дефицита социальных взаимодействий.
Предпочтительно, соединение согласно изобретению применяют в комбинации с соединением, выбранным из группы, состоящей из мемантина, амантадина, баклофена, R-баклофена, фенобама (англ. phenobam), акампросата, буметамида, карпипрамина, окситоцина, вазопрессина и их смесей, и фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом.
Композиции согласно изобретению могут быть введены пероральным, трансдермальным, парентеральным, назальным или перректальным способами. В частности, композиции могут быть введены перорально в виде подходящего препарата. Дозировки соединения N-(3-{4-[4-(8-оксо-8Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-7-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-метансульфонамид) в композициях согласно изобретению можно регулировать для достижения такого количества активного вещества, которое достаточно для создания требуемой терапевтической ответной реакции на композицию, подходящую для конкретного способа введения. Таким образом, выбранная величина дозировки зависит от требуемого терапевтического эффекта, пути введения, требуемой длительности лечения и других факторов, например, массы тела пациента. Дозировки могут составлять от 0,001 до 10 мг на кг массы тела. Предпочтительные дозировки составляют от 0,05 до 2 мг на кг массы тела.
Приведенные ниже примеры предназначены для иллюстрации изобретения и не ограничивают его объем.
Пример 1
Гидрохлорид N-(3-{4-[4-(8-оксо-8Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-7-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-метансульфонамида исследовали in vitro в качестве лиганда дофаминового рецептора D3 и модулятора активности этого рецептора в соответствии с изобретением в клетках, экспрессирующих рекомбинантный дофаминовый рецептор D3 человека или рекомбинантный дофаминовый рецептор D2 человека. Константу ингибирования (Ki) определяли по ингибированию связывания [3Н] спиперона, как описано Cussac с соавт.в публикации Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 2000, т.361, стр. 569-572. Авторами изобретения было показано, что соединение согласно изобретению ведет себя как мощный лиганд дофаминового рецептора D3, величины Ki которого составляют от 0,17 наномоль⋅литр-1. Это же соединение демонстрирует заметное сродство к дофаминовому рецептору D2, но оно в 71 раз слабее.
Активность соединения согласно изобретению в качестве агониста, частичного агониста или антагониста дофаминового рецептора D3 была оценена с помощью испытания воздействия МАР-киназы (митоген-активируемой протеинкиназы) на рекомбинантный дофаминовый рецептор D3 человека (Cussac с соавт., Mol. Pharmacol. 1999, т. 56, стр. 1025-1030). Собственная активность этого соединения была нулевой, что указывает на то, что соединение является полным антагонистом.
Пример 2
Действие гидрохлорида N-(3-{4-[4-(8-оксо-8H-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-7-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-метансульфонамида анализировали в опытах по социальному взаимодействию детенышей самок крыс, которым вводили вальпроевую кислоту в виде натриевой соли. Условия проведения эксперимента по исследованию аутизма на примере крыс, которым вводили вальпроевую кислоту, были взяты из опубликованной литературы (Dendrinos с соавт., Front. Integr. Neurosci. 2011, т. 5, статья 68; Markram с соавт., Neuropsychopharm. 2007, т. 33, стр. 901-912; Schneider с соавт., Neuropsychopharm. 2005, т. 30, стр. 80-89).
Способ
Беременных (не более 8 суток) самок крыс породы Sprague-Dawley [OFA (SD) Charles River Lyon, Франция] выдерживали на карантине в течение 4 суток. Животных размещали группами (2 в одну клетку) в клетки с полными обводами днища (клетка ML-H, 370×235×180 мм, L×W×H; поверхность пола 870 см2) в помещении с регулируемыми характеристиками окружающей среды (температура 21 плюс/минус 1°С; относительная влажность 55 плюс/минус 5%) при 12-часовом световом дне цикла чередования света и темноты (свет включали в 07:00 утра) и снабжали неограниченным доступом к пище (А04, Safe, Augy, Франция) и фильтрованной воде (диаметр пор фильтра 0,2 мкм). До отнятия детенышей животных меняли только один раз в неделю для того, чтобы свести беспокойство к минимуму. Животным также обеспечивали обогащение среды (материал для гнезда).
На 12 и 13 (Е12-Е13) сутки беременности самок взвешивали и с помощью трех внутрибрюшинных инъекций вводили 2,4 мл/кг вальпроата натрия (NaVPA, 200 мг/кг). Вальпроат натрия растворяли в 0,9% солевом растворе до достижения концентрации 83,3 мг/мл, рН 7,3. Самкам контрольной группы вводили три внутрибрюшинные инъекции солевого раствора (2,4 мл/кг). После третьей инъекции самок размещали индивидуально в клетки ML-H типа и оставляли растить детенышей. Детенышей отнимали в возрасте от 21 до 23 суток от рождения.
Одну из крыс, подвергшихся действию вальпроата натрия или солевого раствора, и незнакомую, не подвергавшуюся воздействию крысу помешали в противоположные углы арены (черная арена размерами 70 см × 70 см × 30 см, L × I × Н). В течение 10 минут фиксировали индивидуальное поведение, относящееся к социальному взаимодействию, такое как последующий груминг, обнюхивание или укусы другой крысы, а также перелезание через другую крысу, инициируемое испытуемой крысой в отношении незнакомой крысы.
Результаты
Действие однократного введения соединения согласно изобретению на социальное взаимодействие детенышей крыс, которым вводили солевой раствор или вальпроат натрия, представлено на Фиг. 1.
Приведенные данные представляют собой средние значения «плюс/минус» стандартная погрешность среднего для n равно 10 крыс (5 самок и 5 самцов).
Соединение согласно изобретению не оказывает существенного влияния на социальное взаимодействие детенышей самок, которые получили солевой раствор.
Дозировка 0,63 мг/кг соединения согласно изобретению значительно снижает дефицит социальных взаимодействий, вызываемый пренатальным воздействием вальпроата натрия. Дозировка 2,5 мг/кг соединения согласно изобретению полностью устраняет этот дефицит.
Соединение согласно изобретению представляет собой потенциально интересный препарат для лечения расстройств аутистического спектра и, в частности, для лечения дефицита социальных взаимодействий.
Claims (4)
1. Применение N-(3-{4-[4-(8-оксо-8H-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-7-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-метансульфонамида или его фармацевтически приемлемой соли в качестве медикамента для лечения дефицита социальных взаимодействий, связанного с расстройством аутистического спектра.
2. Применение по п. 1, где фармацевтически приемлемая соль представляет собой гидрохлорид.
3. Фармацевтическая композиция для лечения дефицита социальных взаимодействий, связанного с расстройством аутистического спектра, включающая N-(3-{4-[4-(8-оксо-8Н-[1,3]диоксоло[4,5-g]хромен-7-ил)-бутил]-пиперазин-1-ил}-фенил)-метансульфонамид или его фармацевтически приемлемую соль и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
4. Фармацевтическая композиция по п. 3, дополнительно содержащая соединение, выбранное из группы, состоящей из мемантина, амантадина, баклофена, R-баклофена, фенобама (англ. phenobam), акампросата, буметамида, карпипрамина, окситоцина, вазопрессина и их смесей.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP13306726.4 | 2013-12-13 | ||
| EP13306726 | 2013-12-13 | ||
| PCT/EP2014/077635 WO2015086836A1 (en) | 2013-12-13 | 2014-12-12 | A chromone derivative as a dopamine d3 receptor antagonist for its use for the treatment of autism spectrum disorder |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019104946A Division RU2019104946A (ru) | 2013-12-13 | 2014-12-12 | Применение производного хромона в качестве антагониста дофаминового рецептора d3 для лечения расстройства аутистического спектра |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2686110C1 true RU2686110C1 (ru) | 2019-04-24 |
Family
ID=49883003
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016125829A RU2686110C1 (ru) | 2013-12-13 | 2014-12-12 | Производное хромона в качестве антагониста дофаминового рецептора d3 для применения при лечении расстройства аутистического спектра |
| RU2019104946A RU2019104946A (ru) | 2013-12-13 | 2014-12-12 | Применение производного хромона в качестве антагониста дофаминового рецептора d3 для лечения расстройства аутистического спектра |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019104946A RU2019104946A (ru) | 2013-12-13 | 2014-12-12 | Применение производного хромона в качестве антагониста дофаминового рецептора d3 для лечения расстройства аутистического спектра |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US10028948B2 (ru) |
| EP (1) | EP3079688B1 (ru) |
| JP (1) | JP6419826B2 (ru) |
| KR (1) | KR102280530B1 (ru) |
| CN (1) | CN105792824B (ru) |
| AU (1) | AU2014363428B2 (ru) |
| BR (1) | BR112016012552A8 (ru) |
| CA (1) | CA2932791C (ru) |
| CY (1) | CY1119907T1 (ru) |
| DK (1) | DK3079688T3 (ru) |
| ES (1) | ES2657706T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20180323T8 (ru) |
| HU (1) | HUE036035T2 (ru) |
| IL (1) | IL245996B (ru) |
| LT (1) | LT3079688T (ru) |
| MA (1) | MA39076A1 (ru) |
| MX (1) | MX372922B (ru) |
| MY (1) | MY172937A (ru) |
| NO (1) | NO3079688T3 (ru) |
| NZ (1) | NZ720868A (ru) |
| PL (1) | PL3079688T3 (ru) |
| PT (1) | PT3079688T (ru) |
| RS (1) | RS56931B1 (ru) |
| RU (2) | RU2686110C1 (ru) |
| SA (1) | SA516371298B1 (ru) |
| SI (1) | SI3079688T1 (ru) |
| TN (1) | TN2016000213A1 (ru) |
| UA (1) | UA117271C2 (ru) |
| WO (1) | WO2015086836A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| UA104869C2 (ru) | 2008-07-16 | 2014-03-25 | Ріхтер Гедеон Нірт. | Фармацевтические композиции, которые содержат лиганды рецептора дофамина |
| US11274087B2 (en) | 2016-07-08 | 2022-03-15 | Richter Gedeon Nyrt. | Industrial process for the preparation of cariprazine |
| US11547707B2 (en) | 2019-04-10 | 2023-01-10 | Richter Gedeon Nyrt. | Carbamoyl cyclohexane derivatives for treating autism spectrum disorder |
| HU231500B1 (hu) | 2019-04-10 | 2024-04-28 | Richter Gedeon Nyrt | Karbamoil-ciklohexán származékok autizmus spektrum betegség kezelésére |
| CA3152645A1 (en) * | 2019-09-11 | 2021-03-18 | Oxford BioDynamics PLC | Diagnostic chromosome marker |
| KR20220021157A (ko) | 2020-08-13 | 2022-02-22 | 원광대학교산학협력단 | 옥시토신 호르몬 증가효과를 갖는 자폐스펙트럼장애 아동 개선용 교육시스템 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4229880A1 (de) * | 1992-09-04 | 1994-03-31 | Knauf Siegfried | Medikament bzw. Medikamentenzusammensetzung |
| WO2006034187A2 (en) * | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Mount Sinai School Of Medicine | Use of memantine (namenda) to treat autism, compulsivity, and impulsivity |
| WO2012157463A1 (en) * | 2011-05-13 | 2012-11-22 | Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. | Semiconductor device |
| WO2012168411A1 (fr) * | 2011-06-09 | 2012-12-13 | Pierre Fabre Medicament | Utilisation de la carpipramine dans le traitement de troubles psychiatriques et du developpement chez l'enfant et l'adolescent |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2682953B1 (fr) | 1991-10-23 | 1995-04-21 | Inst Nat Sante Rech Med | Nouveaux derives de naphtamides, leur procede de preparation et leur application dans le domaine therapeutique. |
| EP1119563B1 (en) | 1998-10-08 | 2006-02-01 | SmithKline Beecham plc | Tetrahydrobenzazepine derivatives useful as modulators of dopamine d3 receptors (antipsychotic agents) |
| EP2263665A1 (en) * | 2009-06-02 | 2010-12-22 | Pharnext | New compositions for treating CMT and related disorders |
| FR2949465B1 (fr) | 2009-09-01 | 2011-08-12 | Pf Medicament | Derives chromones, leur procede de preparation et leurs applications therapeutiques |
| WO2011150380A1 (en) * | 2010-05-28 | 2011-12-01 | Xenoport, Inc. | Methods of treatment of fragile x syndrome, down's syndrome, autism and related disorders |
-
2014
- 2014-12-12 CN CN201480066587.4A patent/CN105792824B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2014-12-12 MX MX2016007612A patent/MX372922B/es active IP Right Grant
- 2014-12-12 WO PCT/EP2014/077635 patent/WO2015086836A1/en not_active Ceased
- 2014-12-12 KR KR1020167015313A patent/KR102280530B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2014-12-12 HR HRP20180323TT patent/HRP20180323T8/hr unknown
- 2014-12-12 MA MA39076A patent/MA39076A1/fr unknown
- 2014-12-12 PT PT148124654T patent/PT3079688T/pt unknown
- 2014-12-12 PL PL14812465T patent/PL3079688T3/pl unknown
- 2014-12-12 UA UAA201607311A patent/UA117271C2/uk unknown
- 2014-12-12 ES ES14812465.4T patent/ES2657706T3/es active Active
- 2014-12-12 RU RU2016125829A patent/RU2686110C1/ru active
- 2014-12-12 NZ NZ720868A patent/NZ720868A/en not_active IP Right Cessation
- 2014-12-12 US US15/103,470 patent/US10028948B2/en active Active
- 2014-12-12 BR BR112016012552A patent/BR112016012552A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2014-12-12 SI SI201430603T patent/SI3079688T1/en unknown
- 2014-12-12 EP EP14812465.4A patent/EP3079688B1/en not_active Not-in-force
- 2014-12-12 NO NO14812465A patent/NO3079688T3/no unknown
- 2014-12-12 MY MYPI2016702136A patent/MY172937A/en unknown
- 2014-12-12 CA CA2932791A patent/CA2932791C/en active Active
- 2014-12-12 JP JP2016538587A patent/JP6419826B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2014-12-12 AU AU2014363428A patent/AU2014363428B2/en not_active Ceased
- 2014-12-12 LT LTEP14812465.4T patent/LT3079688T/lt unknown
- 2014-12-12 RU RU2019104946A patent/RU2019104946A/ru unknown
- 2014-12-12 RS RS20180196A patent/RS56931B1/sr unknown
- 2014-12-12 DK DK14812465.4T patent/DK3079688T3/da active
- 2014-12-12 HU HUE14812465A patent/HUE036035T2/hu unknown
- 2014-12-12 TN TN2016000213A patent/TN2016000213A1/en unknown
-
2016
- 2016-06-02 IL IL245996A patent/IL245996B/en active IP Right Grant
- 2016-06-12 SA SA516371298A patent/SA516371298B1/ar unknown
-
2018
- 2018-02-09 CY CY20181100159T patent/CY1119907T1/el unknown
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE4229880A1 (de) * | 1992-09-04 | 1994-03-31 | Knauf Siegfried | Medikament bzw. Medikamentenzusammensetzung |
| WO2006034187A2 (en) * | 2004-09-20 | 2006-03-30 | Mount Sinai School Of Medicine | Use of memantine (namenda) to treat autism, compulsivity, and impulsivity |
| WO2012157463A1 (en) * | 2011-05-13 | 2012-11-22 | Semiconductor Energy Laboratory Co., Ltd. | Semiconductor device |
| WO2012168411A1 (fr) * | 2011-06-09 | 2012-12-13 | Pierre Fabre Medicament | Utilisation de la carpipramine dans le traitement de troubles psychiatriques et du developpement chez l'enfant et l'adolescent |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| RODRIGUIZ R.M et al. Aberrant responses in social interaction of dopamine transporter knockout mice. Behav. Brain res. 2004 Jan 5; 148(1-2): 185-98 Реферат [он лайн] [найдено 27.06.2018] (Найдено из Интернет: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14684259).. * |
| YOCHUM C.L. et al. Differential development of central dopaminergic and serotonergic systems in BALB/c and C57BL/6J mice. Brain Res. 2010 Aug 19; 1349: 97-104 [он лайн] [найдено 27.06.2018] (найдено из интернет: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20599834). * |
| СИМАШКОВА Н.В. Эффективная фармакотерапия и реабилитация больных с расстройствами аутистического спектра. Неврология и психиатрия 2011 N3 с.14-22. * |
| СИМАШКОВА Н.В. Эффективная фармакотерапия и реабилитация больных с расстройствами аутистического спектра. Неврология и психиатрия 2011 N3 с.14-22. YOCHUM C.L. et al. Differential development of central dopaminergic and serotonergic systems in BALB/c and C57BL/6J mice. Brain Res. 2010 Aug 19; 1349: 97-104 [он лайн] [найдено 27.06.2018] (найдено из интернет: www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/20599834). * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2686110C1 (ru) | Производное хромона в качестве антагониста дофаминового рецептора d3 для применения при лечении расстройства аутистического спектра | |
| Lecourtier et al. | Bilateral lesions of the habenula induce attentional disturbances in rats | |
| US20220202798A1 (en) | Use of pridopidine for the treatment of fragile x syndrome | |
| BR112021002654A2 (pt) | uso de roluperidona para tratar sintomas e distúrbios negativos, aumentar a neuroplasticidade e promover neuroproteção | |
| Moran-Gates et al. | Atomoxetine blocks motor hyperactivity in neonatal 6-hydroxydopamine-lesioned rats: implications for treatment of attention-deficit hyperactivity disorder | |
| Addy et al. | Reversal of clozapine effects on working memory in rats with fimbria–fornix lesions | |
| CN116036076A (zh) | 氨基酸锂在制备用于治疗躁狂类精神疾病的药物中的应用 | |
| JP7766026B2 (ja) | 自閉症スペクトラム障害の症状を治療する方法 | |
| JP7744419B2 (ja) | レット症候群を治療するためのプリドピジンまたはその類似体の使用 | |
| KR20060032633A (ko) | 벤조디아제핀 수용체의 알파 3 서브유닛에 대한 선택성을갖는 화합물을 사용한 중추신경계 장애의 치료 또는 예방방법 | |
| CN118477072A (zh) | 一种萘脲类化合物的应用 | |
| OA17906A (en) | A chromone derivative as a dopamine D3 receptor antagonist for its use for the treatment of autism spectrum disorder. | |
| RU2812786C2 (ru) | Применение ролуперидона для лечения негативных симптомов и заболеваний, повышения нейропластичности и содействия нейрозащите | |
| Badimon | Region-Specific Microglial Modulation of Neuronal Activity | |
| HK1223563B (zh) | 色酮衍生物作为多巴胺d3受体拮抗剂用於治疗自闭症谱系障碍的用途 | |
| Class et al. | Patent application title: USE OF PRIDOPIDINE FOR THE TREATMENT OF FRAGILE X SYNDROME Inventors: Michael Hayden (Herzliya, IL) Mahmoud Abdulhossein Pouladi (Singapore, SG) Assignees: PRILENIA NEUROTHERAPEUTICS LTD. NATIONAL UNIVERSITY OF SINGAPORE Agency For Science, Technology and Research | |
| Malaspina et al. | Disorders of the Motor Cells: The Motor Neuron Diseases | |
| Jensen | Serotonin: from mouse models to human disorders |