RU2675630C1 - Substance, irreversibly depressing functions of platelets - Google Patents
Substance, irreversibly depressing functions of platelets Download PDFInfo
- Publication number
- RU2675630C1 RU2675630C1 RU2017146624A RU2017146624A RU2675630C1 RU 2675630 C1 RU2675630 C1 RU 2675630C1 RU 2017146624 A RU2017146624 A RU 2017146624A RU 2017146624 A RU2017146624 A RU 2017146624A RU 2675630 C1 RU2675630 C1 RU 2675630C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- chloro
- platelets
- dimethyl
- acetyl
- Prior art date
Links
- 239000000126 substance Substances 0.000 title abstract description 12
- 230000000881 depressing effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 40
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 5
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- -1 N-acetyl-N-chloro-2,2-dimethyl-2-aminoethanesulfonic acid Chemical compound 0.000 description 21
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 12
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 11
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 11
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 11
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 11
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 11
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 9
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 8
- 125000003396 thiol group Chemical group [H]S* 0.000 description 8
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 6
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 6
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 6
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 4
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N Chloramine Chemical compound ClN QDHHCQZDFGDHMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000002744 anti-aggregatory effect Effects 0.000 description 3
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 3
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 210000004623 platelet-rich plasma Anatomy 0.000 description 3
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 3
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- NMMHHSLZJLPMEG-UHFFFAOYSA-N 2-(chloroamino)ethanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCNCl NMMHHSLZJLPMEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QYNRGGHZWCUZLK-UHFFFAOYSA-N 2-(dichloroamino)-2-methylpropane-1-sulfonic acid Chemical compound ClN(Cl)C(C)(C)CS(O)(=O)=O QYNRGGHZWCUZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IVUBOTHEYQVGSV-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-2-methylpropane-1-sulfonic acid Chemical compound CC(=O)NC(C)(C)CS(O)(=O)=O IVUBOTHEYQVGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 7H-purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005465 B01AC22 - Prasugrel Substances 0.000 description 2
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005708 Sodium hypochlorite Substances 0.000 description 2
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000006502 antiplatelets effects Effects 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229960004197 prasugrel Drugs 0.000 description 2
- DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N prasugrel Chemical compound C1CC=2SC(OC(=O)C)=CC=2CN1C(C=1C(=CC=CC=1)F)C(=O)C1CC1 DTGLZDAWLRGWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N sodium hypochlorite Chemical compound [Na+].Cl[O-] SUKJFIGYRHOWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-b]pyridine Chemical class C1=CC=C2SC=CC2=N1 DBDCNCCRPKTRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 description 1
- 239000005528 B01AC05 - Ticlopidine Substances 0.000 description 1
- 102000010906 Cyclooxygenase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical group CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010053070 Glutathione Disulfide Proteins 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N Taurine Natural products NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical group 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 description 1
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N glutathione disulfide Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CSSC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CC[C@H](N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- YPZRWBKMTBYPTK-UHFFFAOYSA-N oxidized gamma-L-glutamyl-L-cysteinylglycine Natural products OC(=O)C(N)CCC(=O)NC(C(=O)NCC(O)=O)CSSCC(C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)CCC(N)C(O)=O YPZRWBKMTBYPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001539 phagocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000008707 rearrangement Effects 0.000 description 1
- LZOZLBFZGFLFBV-UHFFFAOYSA-N sulfene Chemical group C=S(=O)=O LZOZLBFZGFLFBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940125670 thienopyridine Drugs 0.000 description 1
- 239000002175 thienopyridine Substances 0.000 description 1
- DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N thromboxane A2 Chemical compound OC(=O)CCC\C=C/C[C@@H]1[C@@H](/C=C/[C@@H](O)CCCCC)O[C@@H]2O[C@H]1C2 DSNBHJFQCNUKMA-SCKDECHMSA-N 0.000 description 1
- 229960005001 ticlopidine Drugs 0.000 description 1
- PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N ticlopidine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1CN1CC(C=CS2)=C2CC1 PHWBOXQYWZNQIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 238000002834 transmittance Methods 0.000 description 1
- 208000019553 vascular disease Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/01—Sulfonic acids
- C07C309/02—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/03—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
- C07C309/13—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton
- C07C309/14—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton containing amino groups bound to the carbon skeleton
- C07C309/15—Sulfonic acids having sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton containing nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the carbon skeleton containing amino groups bound to the carbon skeleton the nitrogen atom of at least one of the amino groups being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, к антитромботическим веществам, а именно к веществам, которые необратимо угнетают функции тромбоцитов. В медицине существует потребность в веществах с антиагрегантным свойством, препятствующих образованию тромбов при участии тромбоцитов в артериальном отделе системы кровообращения.The invention relates to medicine, to antithrombotic substances, namely to substances that irreversibly inhibit platelet function. In medicine, there is a need for substances with an antiplatelet property that prevent the formation of blood clots with the participation of platelets in the arterial section of the circulatory system.
Известны антиагрегантная и антитромботическая активности ацетилсалициловой кислоты, аспирина (Siller-Matula J.M., Krumphuber J., Jilma В. Pharmacokinetic, pharmacodynamic and clinical profile of novel antiplatelet drugs targeting vascular diseases. British Journal of Pharmacology, 2010, Vol. 159, pp. 502-517). Ацетилсалициловая кислота подавляет функции тромбоцитов путем химической реакции, которая приводит к необратимому ацетилированию серина 530 в тромбоцитной циклооксигеназе 1. В тромбоцитах уменьшается образование тромбоксана А2, который является вторичным стимулятором тромбоцитов. Ацетилсалициловая кислота проявляет антиагрегантное и соответственно антитромботическое действие только в условиях, когда в стимуляции тромбоцитов участвует их циклооксигеназа.Known antiaggregant and antithrombotic activity of acetylsalicylic acid, aspirin (Siller-Matula JM, Krumphuber J., Jilma B. Pharmacokinetic, pharmacodynamic and clinical profile of novel antiplatelet drugs targeting vascular diseases. British Journal of Pharmacology, 2010, Vol. 159, pp. 502 -517). Acetylsalicylic acid inhibits platelet function by a chemical reaction that leads to irreversible acetylation of serine 530 in
Известны антиагрегантные тиенопиридиновые соединения: тиклопидин, клопидогрел, прасугрел (Guerre D.R., Tcheng J.E. Prasugrel: Clinical Development and Therapeutic Application. Adv. Ther. 2009, Vol. 26, No. 11, pp. 999-1011). В кровяном русле антиагрегантное действие оказывает метаболит этих соединений, имеющий химически активную сульфгидрильную группу атомов. Метаболит реагирует с пуриновым тромбоцитным рецептором P2Y12 с образованием смешанного дисульфида и инактивирует рецептор. В результате этого тромбоцит необратимо утрачивают способность к агрегации, вызываемой аденозиндифосфорной кислотой (АДФ). При использовании тиенопиридиновых антиагрегантов существует сложность в том, что их антиагрегантное действие проявляется после метаболических превращений.Known antiaggregant thienopyridine compounds: ticlopidine, clopidogrel, prasugrel (Guerre D.R., Tcheng J.E. Prasugrel: Clinical Development and Therapeutic Application. Adv. Ther. 2009, Vol. 26, No. 11, pp. 999-1011). In the bloodstream, an antiplatelet effect is exerted by a metabolite of these compounds having a reactive sulfhydryl group of atoms. The metabolite reacts with the P2Y12 purine platelet receptor to form mixed disulfide and inactivates the receptor. As a result, platelets irreversibly lose their ability to aggregate caused by adenosine diphosphoric acid (ADP). When using thienopyridine antiplatelet agents, there is a difficulty in the fact that their antiplatelet effect appears after metabolic transformations.
Известна группа антиагрегантных соединений, которые представляют собой хлорзамещенные фрагменты белков, а именно N-хлорпроизводные пептидов, аминокислот, иминокислот и некоторых родственных соединений. Химически активной частью этих соединений является хлораминовая или хлориминовая группа атомов (Мурина М.А., Сергиенко В.И., Рощупкин Д.И. Средство для снижения агрегации тромбоцитов. Патент СССР №1834659). Эти вещества образуются в организме при активации фагоцитов. Недостатком указанных веществ является низкая устойчивость, так что срок хранения составляет несколько часов.A group of antiplatelet compounds is known, which are chlorine-substituted protein fragments, namely N-chloro derivatives of peptides, amino acids, imino acids and some related compounds. The chemically active part of these compounds is the chloramine or chlorimine group of atoms (Murina MA, Sergienko VI, Roshchupkin DI. Means for reducing platelet aggregation. USSR patent No. 1834659). These substances are formed in the body when phagocytes are activated. The disadvantage of these substances is low stability, so that the shelf life is several hours.
Известно соединение N,N-дихлор-2,2-диметил-2-аминоэтансульфоновая кислота (Wang L., Belisle В., Bassiri М. et al. Chemical characterization and biological properties of NVC-422, a novel, stable N-chlorotaurine analog. Antimicrob Agents Chemother. 2011, Vol. 55, No. 6, pp. 2688-2692), имеющее активный хлор и характеризующееся высокой устойчивостью, его антиагрегантная активность неизвестна.The compound N, N-dichloro-2,2-dimethyl-2-aminoethanesulfonic acid (Wang L., Belisle B., Bassiri M. et al. Chemical characterization and biological properties of NVC-422, a novel, stable N-chlorotaurine is known analog. Antimicrob Agents Chemother. 2011, Vol. 55, No. 6, pp. 2688-2692), which has active chlorine and is highly stable, its antiplatelet activity is unknown.
Имеются изобретения (Мурина М.А., Рощупкин Д.И., Сергиенко В.И. Вещество, угнетающее функции тромбоцитов, патент РФ №2382764; Мурина М.А., Рощупкин Д.И., Сергиенко В.И. Соединение, реагирующее с тиольной группой атомов и угнетающее функции тромбоцитов, патент РФ на изобретение №2452727), в которых описаны антиагрегантные соединения, относящееся к структурным аналогам N-хлор-2-аминоэтансульфоновой кислоты. Они, благодаря наличию активного хлора, необратимо угнетают функции тромбоцитов, химически взаимодействуя с серосодержащими группами атомов в белках плазматической мембраны тромбоцитов. Эти соединения имеют недостаточную собственную устойчивость вследствие протекания внутримолекулярной перестройки, приводящей к утрате активного хлора.There are inventions (Murina M.A., Roshchupkin D.I., Sergienko V.I. A substance that inhibits platelet function, RF patent No. 2382764; Murina M.A., Roshchupkin D.I., Sergienko V.I. Compound, reacting with a thiol group of atoms and inhibiting the function of platelets, RF patent for the invention No. 2452727), which describes antiaggregant compounds related to structural analogues of N-chloro-2-aminoethanesulfonic acid. Due to the presence of active chlorine, they irreversibly inhibit platelet function, chemically interacting with sulfur-containing groups of atoms in the proteins of the plasma membrane of platelets. These compounds have insufficient intrinsic stability due to intramolecular rearrangement leading to the loss of active chlorine.
Задача изобретения состоит в разработке нового соединения, которое характеризуется повышенной устойчивостью, способно реагировать с сульфгидрильной группой атомов и которое эффективно угнетает способность тромбоцитов к агрегации.The objective of the invention is to develop a new compound, which is characterized by increased stability, is able to react with a sulfhydryl group of atoms and which effectively inhibits the ability of platelets to aggregate.
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании изобретения. "Насыщенное" органическое соединение - атомы углерода в соединении связаны между собой одинарными связями. "Алкил" обозначает насыщенный радикал, получающийся при удалении атома водорода из С-Н связи. Он представляет собой разветвленную или линейную углеводородную цепь атомов. Разветвленная углеводородная цепь - это цепь, которая имеет один или несколько низших алкильных заместителей. "Ацил" обозначает остаток карбоновой кислоты, имеющей насыщенную линейную или разветвленную углеводородную цепь атомов.The following are definitions of terms that are used in the description of the invention. "Saturated" organic compound - carbon atoms in the compound are linked together by single bonds. “Alkyl” means a saturated radical resulting from the removal of a hydrogen atom from a CH bond. It is a branched or linear hydrocarbon chain of atoms. A branched hydrocarbon chain is a chain that has one or more lower alkyl substituents. “Acyl” means a carboxylic acid residue having a saturated linear or branched hydrocarbon chain of atoms.
Задача изобретения, во-первых, решается тем, что создают соединение, которое является структурным аналогом ацилопроизводного N-хлор-2-аминоэтансульфоновой кислоты (ацилопроизводного хлорамина таурина), относящейся к веществам биологического происхождения. Общая формула заявленного соединения следующая:The objective of the invention is, firstly, solved by the fact that they create a compound that is a structural analogue of the acyl derivative of N-chloro-2-aminoethanesulfonic acid (acyl derivative of chloramine taurine) related to substances of biological origin. The general formula of the claimed compound is as follows:
Здесь символ R означает алкил.Here, the symbol R means alkyl.
Заявленное соединение синтезируют путем введения водного раствора гипохлорита натрия в водный раствор исходного вещества общей формулыThe claimed compound is synthesized by introducing an aqueous solution of sodium hypochlorite in an aqueous solution of the starting material of the General formula
Смешивание проводят из расчета не более 1 моля активного хлора на 1 моль исходного вещества, рН смеси устанавливают 4-5. Примеры полученного соединения: N-ацетил-N-хлор-2,2-диметил-2-аминоэтансульфоновая кислота (синоним: N-ацетил-N-хлор-2,2-диметилтаурин) (формула 1), N-пропионил-N-хлор-2,2-диметил-2-аминоэтансульфоновая кислота (синоним: N-пропионил-N-хлор-2,2-диметилтаурин) (формула 2).Mixing is carried out at the rate of not more than 1 mol of active chlorine per 1 mol of the starting substance, the pH of the mixture is adjusted to 4-5. Examples of the obtained compound: N-acetyl-N-chloro-2,2-dimethyl-2-aminoethanesulfonic acid (synonym: N-acetyl-N-chloro-2,2-dimethyltaurine) (formula 1), N-propionyl-N- chloro-2,2-dimethyl-2-aminoethanesulfonic acid (synonym: N-propionyl-N-chloro-2,2-dimethyltaurine) (formula 2).
В заявленном соединении во втором положении этановой части имеются две метальные группы, что обеспечивает повышенную устойчивость соединения.In the claimed compound in the second position of the ethane part there are two methyl groups, which provides increased stability of the compound.
Задача изобретения, во-вторых, решается тем, что созданное соединение используют в качестве антиагреганта. Заявленное соединение угнетает функции тромбоцитов в крови благодаря наличию N-хлорамидной атомной группы(-N(CI)С(O)-), в которой атом хлора способен химически модифицировать сульфгидрильные группы в белках на поверхности тромбоцита.The objective of the invention, secondly, is solved by the fact that the created compound is used as an antiplatelet agent. The claimed compound inhibits the function of platelets in the blood due to the presence of an N-chloramide atomic group (-N (CI) C (O) -), in which a chlorine atom is capable of chemically modifying sulfhydryl groups in proteins on the surface of a platelet.
На фиг. 1 дана иллюстрация оптического спектра поглощения, т.е. зависимости оптической плотности (D) от длины волны раствора N-ацетил-N-хлор-2,2-диметил-2-аминоэтансульфоновой кислоты после синтеза и после хранения 2 суток; на фиг. 2 - иллюстрация зависимости от времени оптической плотности раствора N-ацетил-N-хлор-2,2-диметил-2-аминоэтансульфоновой кислоты при действии восстановленного глютатиона; на фиг. 3 - иллюстрация степени агрегации, вызванной аденозиндифосфорной кислотой, тромбоцитов кролика в смеси с плазмой крови при разных концентрациях N-ацетил-N-хлор-2,2-диметил-2-аминоэтансульфоновой кислоты; на фиг. 4 - иллюстрация степени агрегации, вызванной аденозиндифосфатом, тромбоцитов человека в смеси с плазмой крови при разных концентрациях N-ацетил-N-хлор-2,2-диметил-2-аминоэтансульфоновой кислоты.In FIG. 1 illustrates the optical absorption spectrum, i.e. the dependence of the optical density (D) on the wavelength of the solution of N-acetyl-N-chloro-2,2-dimethyl-2-aminoethanesulfonic acid after synthesis and after storage for 2 days; in FIG. 2 is an illustration of the time dependence of the optical density of a solution of N-acetyl-N-chloro-2,2-dimethyl-2-aminoethanesulfonic acid under the action of reduced glutathione; in FIG. 3 is an illustration of the degree of aggregation caused by adenosine diphosphoric acid of rabbit platelets mixed with blood plasma at different concentrations of N-acetyl-N-chloro-2,2-dimethyl-2-aminoethanesulfonic acid; in FIG. 4 is an illustration of the degree of aggregation caused by adenosine diphosphate of human platelets mixed with blood plasma at different concentrations of N-acetyl-N-chloro-2,2-dimethyl-2-aminoethanesulfonic acid.
Создание заявленного соединения, которое имеет повышенную устойчивость, способно реагировать с сульфгидрильной группой и обладает способностью угнетать агрегационную функцию тромбоцитов, подтверждается следующими примерами.The creation of the claimed compounds, which has increased stability, is able to react with sulfhydryl group and has the ability to inhibit the aggregation function of platelets, is confirmed by the following examples.
Пример 1Example 1
Путем смешивания раствора гипохлорита натрия и водного раствора исходного соединения N-ацетил-2,2-диметил-2-аминоэтансульфоновой кислоты и инкубации смеси (рН 4-4,5) в течение 1 часа получили N-ацетил-N-хлор-2,2-диметил-2-аминоэтансульфоновую кислоту. Смешивание проводили из расчета не более 1 моля активного хлора на 1 моль исходного вещества. Измерили зависимость оптической плотности (D) от длины волны в ультрафиолетовой области, т.е. оптический спектр поглощения, образовавшегося соединения в концентрации 0,4 ммоль/л на спектрофотометре Сагу 50 Varian (фиг. 1, кривая 1 - спектр поглощения N-ацетил-N-хлор-2,2-диметил-2-аминоэтансульфоновой кислоты сразу после синтеза, кривая 3 для сравнения - спектр поглощения раствора исходного соединения N-ацетил-2,2-диметил-2-аминоэтансульфоновой кислоты). В интервале длин волн от 235 до 200 нм оптическая плотность резко увеличивается, а в области от 235 до 300 им плавно уменьшается, имеет низкие значения. Такой спектр поглощения характерен для N-хлорамидной группы атомов. Молярный коэффициент поглощения N-ацетил-N-хлор-2,2-диметил-2-аминоэтансульфоновой кислоты при 250 нм равен 195±10 л/(моль⋅см).By mixing a solution of sodium hypochlorite and an aqueous solution of the starting compound N-acetyl-2,2-dimethyl-2-aminoethanesulfonic acid and incubating the mixture (pH 4-4.5) for 1 hour, N-acetyl-N-chloro-2 was obtained. 2-dimethyl-2-aminoethanesulfonic acid. Mixing was carried out at the rate of not more than 1 mol of active chlorine per 1 mol of the starting material. The dependence of the optical density (D) on the wavelength in the ultraviolet region was measured, i.e. optical absorption spectrum of the resulting compound at a concentration of 0.4 mmol / L on a Varian Sagu 50 spectrophotometer (Fig. 1, curve 1 - absorption spectrum of N-acetyl-N-chloro-2,2-dimethyl-2-aminoethanesulfonic acid immediately after synthesis ,
Пример 2Example 2
Получили N-ацетил-N-хлор-2,2-диметил-2-аминоэтансульфонову кислоту, как описано в примере 1. Для установления повышенной устойчивости заявленного соединения его раствор в концентрации 3 ммоль/л хранили 2 и 150 суток при температуре 8°С. После хранения в течение 2 суток раствор разбавили водой и измерили спектр поглощения в концентрации 0,4 ммоль/л (фиг. 1, кривая 2). В интервале длин волн 260-200 нм средняя величина разницы оптических плотностей раствора N-ацетил-N-хлор-2,2-диметил-2-аминоэтансульфоновой кислоты до и после хранения составила менее 9%. Определили содержание активного хлора йодометрическим методом в растворе N-ацетил-N-хлор-2,2-диметил-2-аминоэтансульфоновой кислоты: через 150 суток сохранилось 75% активного хлора. Таким образом, заявленное соединение обладает повышенной устойчивостью.Received N-acetyl-N-chloro-2,2-dimethyl-2-aminoethanesulfonic acid, as described in example 1. To establish the increased stability of the claimed compounds, its solution at a concentration of 3 mmol / l was stored for 2 and 150 days at a temperature of 8 ° C. . After storage for 2 days, the solution was diluted with water and the absorption spectrum was measured at a concentration of 0.4 mmol / L (Fig. 1, curve 2). In the wavelength range of 260-200 nm, the average difference in optical density of the solution of N-acetyl-N-chloro-2,2-dimethyl-2-aminoethanesulfonic acid before and after storage was less than 9%. The content of active chlorine was determined by the iodometric method in a solution of N-acetyl-N-chloro-2,2-dimethyl-2-aminoethanesulfonic acid: after 150 days, 75% of active chlorine was preserved. Thus, the claimed compound has increased stability.
Пример 3Example 3
Получили описанным в примере 1 способом N-ацетил-N-хлор-2,2-диметил-2-аминоэтансульфонову кислоту. Для установления способности заявленного соединения реагировать с сульфгидрильной группой восстановленного глютатиона, представляющего собой фрагмент белков, измерили в зависимости от времени оптическую плотность при длине волны 255 нм водного раствора N-ацетил-N-хлор-2,2-диметил-2-аминоэтансульфоновой кислоты. Для этого применяли спектрофотометр фирмы Cary 50. В момент, отмеченный стрелкой (фиг. 2, кривая 1), к 1,5 мл раствора заявленного соединения быстро добавили 0,5 мл водного раствора восстановленного глютатиона. Измерили зависимость от времени оптической плотности смеси, в которой конечные концентрации заявленного соединения и восстановленного глютатиона составили соответственно 0,48 и 1,0 ммоль/л. Оптическая плотность быстро уменьшилась на 30% в результате разведения, заявленное соединение окисляет сульфгидрильную группу восстановленного глютатиона с образованием начального продукта, имеющего сульфеновую группу атомов, этот продкт реагирует с непрореагировавшим восстановленным глютатионом с образованием окисленного глютатиона, имеющего дисульфидную (-CH2SSCH2-) группу, в итоге оптическая плотность увеличивается (фиг. 2, кривая 2). Таким образом, заявленное соединение реагирует с сульфгидрильной атомной группой.Received as described in example 1 by the method of N-acetyl-N-chloro-2,2-dimethyl-2-aminoethanesulfonic acid. To establish the ability of the claimed compounds to react with the sulfhydryl group of reduced glutathione, which is a protein fragment, the optical density was measured as a function of time at a wavelength of 255 nm of an aqueous solution of N-acetyl-N-chloro-2,2-dimethyl-2-aminoethanesulfonic acid. A Cary 50 spectrophotometer was used for this. At the time indicated by the arrow (Fig. 2, curve 1), 0.5 ml of an aqueous solution of reduced glutathione was quickly added to a 1.5 ml solution of the claimed compound. The time dependence of the optical density of the mixture was measured, in which the final concentrations of the claimed compound and reduced glutathione were 0.48 and 1.0 mmol / L, respectively. The optical density rapidly decreased by 30% as a result of dilution, the claimed compound oxidizes the sulfhydryl group of reduced glutathione to form an initial product having a sulfene group of atoms, this product reacts with unreacted reduced glutathione to form oxidized glutathione having a disulfide (-CH 2 SSCH 2 -) group, as a result, the optical density increases (Fig. 2, curve 2). Thus, the claimed compound reacts with a sulfhydryl atomic group.
Пример 4Example 4
Из краевой вены уха кролика получили кровь, стабилизированную 3,8% раствором цитрата натрия (9:1 по объему), и центрифугировали в течение 15 мин при 460 g. Надосадочную жидкость, представляющую собой смесь тромбоцитов и плазмы (богатая тромбоцитами плазма, сокращенно БТП), использовали для исследования агрегации тромбоцитов. Для этого использовали турбидиметрический агрегометр фирмы Chrono-Log (США). Измерили зависимость коэффициента светопропускания (Т) БТП от времени, т.е. кинетическую кривую агрегации тромбоцитов. Агрегацию вызывали аденозиндифосфорной кислотой (АДФ) в конечной концентрации 10 мкмоль/л. Измерили аналогичные кинетические кривые агрегации при действии N-ацетил-N-хлор-2,2-диметил-2-аминоэтансульфоновой кислоты в трех концентрациях: 0,25, 0,50, 1,00 ммоль/л; ее получили, как описано в примере 1. Богатую тромбоцитами плазму инкубировали 5 мин с N-ацетил-N-хлор-2,2-диметил-2-аминоэтансульфоновой кислотой до введения АДФ.Blood was stabilized from the marginal vein of the rabbit's ear with 3.8% sodium citrate solution (9: 1 by volume) and centrifuged for 15 min at 460 g. The supernatant, a mixture of platelets and plasma (platelet rich plasma, abbreviated BTP), was used to study platelet aggregation. For this, a Chrono-Log turbidimetric aggregometer (USA) was used. We measured the dependence of the light transmission coefficient (T) of BTP on time, i.e. kinetic platelet aggregation curve. Aggregation was induced by adenosine diphosphoric acid (ADP) at a final concentration of 10 μmol / L. Similar kinetic aggregation curves were measured under the action of N-acetyl-N-chloro-2,2-dimethyl-2-aminoethanesulfonic acid in three concentrations: 0.25, 0.50, 1.00 mmol / L; it was obtained as described in Example 1. Platelet-rich plasma was incubated for 5 min with N-acetyl-N-chloro-2,2-dimethyl-2-aminoethanesulfonic acid before administration of ADP.
Количественным показателем агрегации тромбоцитов служило изменение коэффициента светопропускания образца БТП через 5 мин после введения АДФ; краткое название показателя - степень агрегации. Степень агрегации тромбоцитов в присутствии заявленного соединения характеризовали относительной величиной ΔТв/ΔТк, выраженной в процентах: ΔТв - изменение коэффициента светопропускания богатой тромбоцитами плазмы после инкубации с заявленным соединением, ΔТк - изменение коэффициента светопропускания БТП без заявленного соединения (контрольного образца БТП). N-Ацетил-N-хлор-2,2-диметил-2-аминоэтансульфоновая кислота значительно снижает агрегационную активность тромбоцитов: в конечных концентрациях 0,50, 0,75 и 1,00 ммоль/л относительная степень агрегации тромбоцитов составляет соответственно 83±5,8, 57±9,9, 49±6,4% (фиг. 3).Таким образом, заявленное соединение обладает антиагрегантной активностью в тесте с богатой тромбоцитами плазмой крови кролика при стимуляции клеток агонистом АДФ.A quantitative indicator of platelet aggregation was the change in the transmittance of the BTP sample 5 minutes after the administration of ADP; the short name of the indicator is the degree of aggregation. The degree of platelet aggregation in the presence of the claimed compounds characterized by the relative value of? T in /? T k, expressed in percent:? T in - changing the light transmission platelet rich plasma ratio after incubation with the claimed compound,? T k - variation coefficient of light transmission of BTP without the claimed compound (control sample BTP) . N-Acetyl-N-chloro-2,2-dimethyl-2-aminoethanesulfonic acid significantly reduces platelet aggregation activity: at final concentrations of 0.50, 0.75 and 1.00 mmol / L, the relative degree of platelet aggregation is 83 ± 5, respectively , 8, 57 ± 9.9, 49 ± 6.4% (Fig. 3). Thus, the claimed compound has antiplatelet activity in the test with platelet-rich rabbit blood plasma upon stimulation of cells with an ADP agonist.
Пример 5Example 5
Получили кровь здорового донора из локтевой вены, стабилизированную 3,8% раствором цитрата натрия (9:1 по объему). Получили смесь тромбоцитов и плазмы, как описано в примере 4. Измерили кинетическую кривую агрегации тромбоцитов в контрольном образце и аналогичную кривую агрегации тромбоцитов в БТП после инкубации с N-ацетил-N-хлор-2,2-диметил-2-аминоэтансульфоновой кислотой, как описано в примере 4. Агрегацию вызывали введением АДФ в конечной концентрации 5 мкмоль/л. Рассчитали степень агрегации тромбоцитов в присутствии заявленного соединения согласно процедуре, описанной в примере 4. Действие заявленного соединения на агрегацию тромбоцитов исследовали в трех конечных концентрациях 0,50, 0,75 и 1,00 ммоль/л на образцах БТП, полученных из крови четырех доноров, и характеризовали относительной степенью агрегации, как описано в примере 3. N-Ацетил-N-хлор-2,2-диметил-2-аминоэтансульфоновая кислот значительно снижает агрегационную активность тромбоцитов: в конечных концентрациях 0,50, 0,75 и 1,00 ммоль/л относительная степень агрегации составляет соответственно 65±12, 52±10, 22±15% (фиг. 4). Таким образом, заявленное соединение обладает антиагрегантной активностью в тесте с богатой тромбоцитами плазмой крови человека в условиях стимуляции клеток агонистом АДФ.Received the blood of a healthy donor from the cubital vein, stabilized with a 3.8% solution of sodium citrate (9: 1 by volume). A mixture of platelets and plasma was obtained as described in Example 4. The kinetic platelet aggregation curve in the control sample and the similar platelet aggregation curve in BTP after incubation with N-acetyl-N-chloro-2,2-dimethyl-2-aminoethanesulfonic acid were measured as described in Example 4. Aggregation was induced by the administration of ADP at a final concentration of 5 μmol / L. The degree of platelet aggregation in the presence of the claimed compound was calculated according to the procedure described in Example 4. The effect of the claimed compound on platelet aggregation was studied at three final concentrations of 0.50, 0.75 and 1.00 mmol / L on BTP samples obtained from the blood of four donors , and characterized by a relative degree of aggregation, as described in example 3. N-Acetyl-N-chloro-2,2-dimethyl-2-aminoethanesulfonic acid significantly reduces platelet aggregation activity: in final concentrations of 0.50, 0.75 and 1, 00 mmol / l relative the degree of aggregation is respectively 65 ± 12, 52 ± 10, 22 ± 15% (Fig. 4). Thus, the claimed compound has antiplatelet activity in the test with platelet-rich human blood plasma under conditions of cell stimulation by an ADP agonist.
Пример 6Example 6
Получили кровь здорового донора из локтевой вены, стабилизированную 3,8% раствором цитрата натрия (9:1 по объему), и для определения агрегационной активности тромбоцитов ее разбавили в 2 раза физиологическим раствором. Агрегацию тромбоцитов индуцировали последовательным введением хлорида кальция (1 ммоль/л) и АДФ (20 мкмоль/л), исследовали с помощью импедансного агрегометра фирмы Chrono-Log (США). Измерили кинетическую кривую агрегации тромбоцитов в крови, представляющую собой зависимость сопротивления для переменного тока от времени, и аналогичные кривые агрегации при действии N-ацетил-N-хлор-2,2-диметил-2-аминоэтансульфоновой кислоты в трех конечных концентрациях: 0,50, 0,75 и 1,00 ммоль/л. Кровь инкубировали 5 мин с N-ацетил-N-хлор-2,2-диметил-2-аминоэтансульфоновой кислотой до введения хлорида кальция и АДФ. Показателем агрегационной активности тромбоцитов служила величина изменения электрического сопротивления (обозначение ΔZ) образца крови через 6 мин после введения хлорида кальция и АДФ. Степень агрегации тромбоцитов в присутствии заявленного соединения характеризовали относительной величиной ΔZв/AZк, где ΔZв - изменение электрического сопротивления крови, содержащей заявленное вещество, ΔZк - изменение электрического сопротивления контрольного образца. N-Ацетил-N-хлор-2,2-диметил-2-аминоэтансульфоновая кислота, введенная в кровь в конечных концентрациях 0,50 и 0,75 ммоль/л, снижала агрегационную активность тромбоцитов соответственно до 74±16 и 14±13% от контрольного образца. Таким образом, заявленное соединение обладает антиагрегантной активностью в образцах крови.Received the blood of a healthy donor from the cubital vein, stabilized with a 3.8% sodium citrate solution (9: 1 by volume), and to determine the aggregation activity of platelets, it was diluted 2 times with physiological saline. Platelet aggregation was induced by the sequential administration of calcium chloride (1 mmol / L) and ADP (20 μmol / L), investigated using an impedance aggregometer from Chrono-Log (USA). We measured the kinetic curve of platelet aggregation in the blood, representing the dependence of the resistance for alternating current on time, and similar aggregation curves under the action of N-acetyl-N-chloro-2,2-dimethyl-2-aminoethanesulfonic acid in three final concentrations: 0.50 0.75 and 1.00 mmol / L. Blood was incubated for 5 min with N-acetyl-N-chloro-2,2-dimethyl-2-aminoethanesulfonic acid prior to the administration of calcium chloride and ADP. An indicator of platelet aggregation activity was the value of the change in electrical resistance (designation ΔZ) of a
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017146624A RU2675630C1 (en) | 2017-12-28 | 2017-12-28 | Substance, irreversibly depressing functions of platelets |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017146624A RU2675630C1 (en) | 2017-12-28 | 2017-12-28 | Substance, irreversibly depressing functions of platelets |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2675630C1 true RU2675630C1 (en) | 2018-12-21 |
Family
ID=64753564
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017146624A RU2675630C1 (en) | 2017-12-28 | 2017-12-28 | Substance, irreversibly depressing functions of platelets |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2675630C1 (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2382764C1 (en) * | 2008-09-09 | 2010-02-27 | Российская Федерация, от имени которой выступает Федеральное Агентство по науке и инновациям | Substance inhibiting functions of platelets |
| RU2452727C1 (en) * | 2010-12-24 | 2012-06-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Научно-исследовательский институт физико-химической медицины Федерального медико-биологического агентства" (ФГБУН НИИ ФХМ ФМБА России) | Compound reacting with thiol cluster of atoms and inhibiting thrombocyte function |
-
2017
- 2017-12-28 RU RU2017146624A patent/RU2675630C1/en active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2382764C1 (en) * | 2008-09-09 | 2010-02-27 | Российская Федерация, от имени которой выступает Федеральное Агентство по науке и инновациям | Substance inhibiting functions of platelets |
| RU2452727C1 (en) * | 2010-12-24 | 2012-06-10 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Научно-исследовательский институт физико-химической медицины Федерального медико-биологического агентства" (ФГБУН НИИ ФХМ ФМБА России) | Compound reacting with thiol cluster of atoms and inhibiting thrombocyte function |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| ROSHCHUPKIN D.I. ET AL. Biophysics vol.59, no 6, 2014, pp. 849-853;. * |
| WANG L. ET AL. Antimicrob Agents Chemother. Vol. 55, No. 6, 2011, pp. 2688-2692. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Yi et al. | Thiol–disulfide exchange reactions in the mammalian extracellular environment | |
| Varga-Szabo et al. | STIM and Orai in platelet function | |
| Lai et al. | Calcium regulates S-nitrosylation, denitrosylation, and activity of tissue transglutaminase | |
| Kohout et al. | C2 domains of protein kinase C isoforms α, β, and γ: Activation parameters and calcium stoichiometries of the membrane-bound state | |
| Chen et al. | Redox modulation of endothelial nitric oxide synthase by glutaredoxin-1 through reversible oxidative post-translational modification | |
| Li et al. | Identification of stereoselective transporters for S-nitroso-L-cysteine: role of LAT1 and LAT2 in biological activity of S-nitrosothiols | |
| JP2023182668A (en) | Optical switch with affinity tag and its usage | |
| de Almeida et al. | Erythrocyte as a biological sensor | |
| Wiechmann et al. | Site-specific inhibition of the small ubiquitin-like modifier (SUMO)-conjugating enzyme Ubc9 selectively impairs SUMO chain formation | |
| Kaneko et al. | A pyridone derivative activates SERCA2a by attenuating the inhibitory effect of phospholamban | |
| RU2675630C1 (en) | Substance, irreversibly depressing functions of platelets | |
| Sanchez-Gomez et al. | Cyclopentenone prostaglandins with dienone structure promote cross-linking of the chemoresistance-inducing enzyme glutathione transferase P1-1 | |
| Azran et al. | Highly efficient biocompatible neuroprotectants with dual activity as antioxidants and P2Y receptor agonists | |
| RU2382764C1 (en) | Substance inhibiting functions of platelets | |
| RU2452727C1 (en) | Compound reacting with thiol cluster of atoms and inhibiting thrombocyte function | |
| RU2808529C1 (en) | Antiplatelet | |
| Cortie et al. | An antioxidant-like action for non-peroxidisable phospholipids using ferrous iron as a peroxidation initiator | |
| Vardar et al. | Fluid resuscitation aggravates the cellular injury in a hemorrhagic shock model | |
| US20170326096A1 (en) | Selective Targeting of Procoagulant Platelets | |
| Stupina et al. | Cytotoxic properties of the nitrosyl iron complex with phenylthiyl | |
| RU2205002C1 (en) | Hypoxen as inhibitor of c1q subcomponent and c1 component of human complement system | |
| RU2522198C2 (en) | 2-(1s,2r,5s)-6,6-dimethylbicyclo[3.1.1]hept-2yl]methyl}thionyl)ethanoic acid, having antiaggregant action | |
| Murina et al. | Antiaggregant effect of taurine chloramines in the presence of serum albumin | |
| Richer et al. | NMR investigation of the binding between human profilin I and inositol 1, 4, 5-triphosphate, the soluble headgroup of phosphatidylinositol 4, 5-bisphosphate | |
| Gomez-Mejiba et al. | Radicalization of glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase by HOCl in living cells |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RH4A | Copy of patent granted that was duplicated for the russian federation |
Effective date: 20210218 |