RU2668136C2 - Композиции для доставки активных ингредиентов - Google Patents
Композиции для доставки активных ингредиентов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2668136C2 RU2668136C2 RU2014149700A RU2014149700A RU2668136C2 RU 2668136 C2 RU2668136 C2 RU 2668136C2 RU 2014149700 A RU2014149700 A RU 2014149700A RU 2014149700 A RU2014149700 A RU 2014149700A RU 2668136 C2 RU2668136 C2 RU 2668136C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- oligonucleotide
- nucleotide
- pharmaceutical composition
- certain embodiments
- trap
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 115
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 89
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title description 5
- 108091034117 Oligonucleotide Proteins 0.000 claims abstract description 452
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims abstract description 64
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 58
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 51
- 230000036407 pain Effects 0.000 claims abstract description 50
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 31
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 26
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 23
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 claims abstract description 19
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 claims abstract description 15
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 32
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 24
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 23
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 14
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 claims description 8
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 claims description 8
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 claims description 6
- 238000001802 infusion Methods 0.000 claims description 5
- 108010051542 Early Growth Response Protein 1 Proteins 0.000 claims 2
- 230000002232 neuromuscular Effects 0.000 claims 2
- 101001049697 Homo sapiens Early growth response protein 1 Proteins 0.000 abstract description 21
- 238000011282 treatment Methods 0.000 abstract description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 10
- 230000008055 nociceptive signaling Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 411
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 411
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 103
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 103
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 92
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 92
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 84
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N guanine Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2 UYTPUPDQBNUYGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N thymine Chemical compound CC1=CNC(=O)NC1=O RWQNBRDOKXIBIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 51
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 49
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 48
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N Adenine Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2 GFFGJBXGBJISGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 30
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 25
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 description 20
- 229960000643 adenine Drugs 0.000 description 20
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 20
- 229940113082 thymine Drugs 0.000 description 20
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 19
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 17
- 102100023226 Early growth response protein 1 Human genes 0.000 description 16
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 16
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 13
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 13
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 13
- -1 glucose and mannitol Chemical class 0.000 description 11
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 10
- 101000876829 Homo sapiens Protein C-ets-1 Proteins 0.000 description 9
- 108010042291 Serum Response Factor Proteins 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 101001139134 Homo sapiens Krueppel-like factor 4 Proteins 0.000 description 8
- 101000653735 Homo sapiens Transcriptional enhancer factor TEF-1 Proteins 0.000 description 8
- 102100020677 Krueppel-like factor 4 Human genes 0.000 description 8
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 8
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 102100035251 Protein C-ets-1 Human genes 0.000 description 7
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 7
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 7
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 7
- 150000002500 ions Chemical group 0.000 description 7
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 7
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 7
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 6
- 102100032057 ETS domain-containing protein Elk-1 Human genes 0.000 description 6
- 101000945515 Homo sapiens CCAAT/enhancer-binding protein alpha Proteins 0.000 description 6
- 101000726098 Homo sapiens Calsenilin Proteins 0.000 description 6
- 101001139117 Homo sapiens Krueppel-like factor 7 Proteins 0.000 description 6
- 101000995046 Homo sapiens Nuclear transcription factor Y subunit alpha Proteins 0.000 description 6
- 101001094741 Homo sapiens POU domain, class 4, transcription factor 1 Proteins 0.000 description 6
- 101000617830 Homo sapiens Sterol O-acyltransferase 1 Proteins 0.000 description 6
- 101000881764 Homo sapiens Transcription elongation factor 1 homolog Proteins 0.000 description 6
- 101000744900 Homo sapiens Zinc finger homeobox protein 3 Proteins 0.000 description 6
- 101710163352 Potassium voltage-gated channel subfamily H member 4 Proteins 0.000 description 6
- 102100021993 Sterol O-acyltransferase 1 Human genes 0.000 description 6
- 101000697584 Streptomyces lavendulae Streptothricin acetyltransferase Proteins 0.000 description 6
- 102000011180 Ternary Complex Factors Human genes 0.000 description 6
- 108010023190 Ternary Complex Factors Proteins 0.000 description 6
- 102100039966 Zinc finger homeobox protein 3 Human genes 0.000 description 6
- JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N [3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-[[5-(2-amino-6-oxo-1H-purin-9-yl)-3-hydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(5-methyl-2,4-dioxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(6-aminopurin-9-yl)oxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl]oxy-5-(4-amino-2-oxopyrimidin-1-yl)oxolan-2-yl]methyl [5-(6-aminopurin-9-yl)-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] hydrogen phosphate Polymers Cc1cn(C2CC(OP(O)(=O)OCC3OC(CC3OP(O)(=O)OCC3OC(CC3O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)C(COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3COP(O)(=O)OC3CC(OC3CO)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3ccc(N)nc3=O)n3cc(C)c(=O)[nH]c3=O)n3cnc4c3nc(N)[nH]c4=O)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)n3cnc4c(N)ncnc34)O2)c(=O)[nH]c1=O JLCPHMBAVCMARE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 6
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 6
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 6
- 101001094700 Homo sapiens POU domain, class 5, transcription factor 1 Proteins 0.000 description 5
- 101001096159 Homo sapiens Pituitary-specific positive transcription factor 1 Proteins 0.000 description 5
- 102100035423 POU domain, class 5, transcription factor 1 Human genes 0.000 description 5
- 102100037914 Pituitary-specific positive transcription factor 1 Human genes 0.000 description 5
- 102100022056 Serum response factor Human genes 0.000 description 5
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- 102100034808 CCAAT/enhancer-binding protein alpha Human genes 0.000 description 4
- 102100027313 Calsenilin Human genes 0.000 description 4
- 108010043471 Core Binding Factor Alpha 2 Subunit Proteins 0.000 description 4
- 102000005636 Cyclic AMP Response Element-Binding Protein Human genes 0.000 description 4
- 108010045171 Cyclic AMP Response Element-Binding Protein Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102100031690 Erythroid transcription factor Human genes 0.000 description 4
- 101000914063 Eucalyptus globulus Leafy/floricaula homolog FL1 Proteins 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 101000877395 Homo sapiens ETS-related transcription factor Elf-1 Proteins 0.000 description 4
- 101001066268 Homo sapiens Erythroid transcription factor Proteins 0.000 description 4
- 101001045751 Homo sapiens Hepatocyte nuclear factor 1-alpha Proteins 0.000 description 4
- 101100456626 Homo sapiens MEF2A gene Proteins 0.000 description 4
- 101000741788 Homo sapiens Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Proteins 0.000 description 4
- 208000004454 Hyperalgesia Diseases 0.000 description 4
- 102000043138 IRF family Human genes 0.000 description 4
- 108091054729 IRF family Proteins 0.000 description 4
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100020692 Krueppel-like factor 7 Human genes 0.000 description 4
- 101100079042 Mus musculus Myef2 gene Proteins 0.000 description 4
- 102100021148 Myocyte-specific enhancer factor 2A Human genes 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100035395 POU domain, class 4, transcription factor 1 Human genes 0.000 description 4
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 4
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 4
- 102100038831 Peroxisome proliferator-activated receptor alpha Human genes 0.000 description 4
- 101710156592 Putative TATA-binding protein pB263R Proteins 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 101000805921 Strongylocentrotus purpuratus Upstream stimulatory factor Proteins 0.000 description 4
- 102000006467 TATA-Box Binding Protein Human genes 0.000 description 4
- 108010044281 TATA-Box Binding Protein Proteins 0.000 description 4
- 102100040296 TATA-box-binding protein Human genes 0.000 description 4
- 101710145783 TATA-box-binding protein Proteins 0.000 description 4
- 102100037116 Transcription elongation factor 1 homolog Human genes 0.000 description 4
- 102100030246 Transcription factor Sp1 Human genes 0.000 description 4
- 101710085924 Transcription factor Sp1 Proteins 0.000 description 4
- 102100029898 Transcriptional enhancer factor TEF-1 Human genes 0.000 description 4
- 102100040105 Upstream stimulatory factor 1 Human genes 0.000 description 4
- 101000671634 Xenopus borealis Upstream stimulatory factor 1 Proteins 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 229940126534 drug product Drugs 0.000 description 4
- 102000007656 ets-Domain Protein Elk-1 Human genes 0.000 description 4
- 108010032461 ets-Domain Protein Elk-1 Proteins 0.000 description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 4
- 101150014102 mef-2 gene Proteins 0.000 description 4
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 4
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000016804 zinc Nutrition 0.000 description 4
- NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N (2s)-2-[[4-[2-(2,4-diaminoquinazolin-6-yl)ethyl]benzoyl]amino]-4-methylidenepentanedioic acid Chemical compound C1=CC2=NC(N)=NC(N)=C2C=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CC(=C)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 NAWXUBYGYWOOIX-SFHVURJKSA-N 0.000 description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101100342337 Caenorhabditis elegans klf-1 gene Proteins 0.000 description 3
- 102000005701 Calcium-Binding Proteins Human genes 0.000 description 3
- 108010045403 Calcium-Binding Proteins Proteins 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710163270 Nuclease Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Natural products OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 230000004068 intracellular signaling Effects 0.000 description 3
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 3
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 3
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 3
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 3
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- HPZMWTNATZPBIH-UHFFFAOYSA-N 1-methyladenine Chemical compound CN1C=NC2=NC=NC2=C1N HPZMWTNATZPBIH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydrouracil Chemical compound O=C1CCNC(=O)N1 OIVLITBTBDPEFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000017915 BDKRB2 Human genes 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 2
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 2
- 101150005734 CREB1 gene Proteins 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150031329 Ets1 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010028165 GATA1 Transcription Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000016669 GATA1 Transcription Factor Human genes 0.000 description 2
- 102100027346 GTP cyclohydrolase 1 Human genes 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000017679 HTR3A Human genes 0.000 description 2
- 102100032606 Heat shock factor protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100022057 Hepatocyte nuclear factor 1-alpha Human genes 0.000 description 2
- 101000761343 Homo sapiens 5-hydroxytryptamine receptor 3A Proteins 0.000 description 2
- 101000695703 Homo sapiens B2 bradykinin receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000862581 Homo sapiens GTP cyclohydrolase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000867525 Homo sapiens Heat shock factor protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000598002 Homo sapiens Interferon regulatory factor 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001032845 Homo sapiens Metabotropic glutamate receptor 5 Proteins 0.000 description 2
- 101001000780 Homo sapiens POU domain, class 2, transcription factor 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000654386 Homo sapiens Sodium channel protein type 9 subunit alpha Proteins 0.000 description 2
- 101000671637 Homo sapiens Upstream stimulatory factor 1 Proteins 0.000 description 2
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 2
- 102100036981 Interferon regulatory factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N Lactic Acid Natural products CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102100038357 Metabotropic glutamate receptor 5 Human genes 0.000 description 2
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- HYVABZIGRDEKCD-UHFFFAOYSA-N N(6)-dimethylallyladenine Chemical compound CC(C)=CCNC1=NC=NC2=C1N=CN2 HYVABZIGRDEKCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010018525 NFATC Transcription Factors Proteins 0.000 description 2
- 102000002673 NFATC Transcription Factors Human genes 0.000 description 2
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 2
- 108010008858 Nitric Oxide Synthase Type I Proteins 0.000 description 2
- 102000006538 Nitric Oxide Synthase Type I Human genes 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- 108010049420 RE1-silencing transcription factor Proteins 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- 108010044012 STAT1 Transcription Factor Proteins 0.000 description 2
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100031367 Sodium channel protein type 9 subunit alpha Human genes 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710144562 Transcription factor mef2A Proteins 0.000 description 2
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 206010053552 allodynia Diseases 0.000 description 2
- 238000000137 annealing Methods 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000003749 cleanliness Effects 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M cyanocobalamin Chemical compound N#C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M 0.000 description 2
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 2
- NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K dioxido-sulfanylidene-sulfido-$l^{5}-phosphane Chemical compound [O-]P([O-])([S-])=S NAGJZTKCGNOGPW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 229910002804 graphite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010439 graphite Substances 0.000 description 2
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 2
- 238000013383 initial experiment Methods 0.000 description 2
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 2
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 102000006240 membrane receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020004084 membrane receptors Proteins 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N methylphosphonic acid Chemical compound CP(O)(O)=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 2
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000004850 protein–protein interaction Effects 0.000 description 2
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 2
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011649 selenium Nutrition 0.000 description 2
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SATCOUWSAZBIJO-UHFFFAOYSA-N 1-methyladenine Natural products N=C1N(C)C=NC2=C1NC=N2 SATCOUWSAZBIJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGAKLDIYNFXTCK-UHFFFAOYSA-N 2-[(2,4-dioxo-1h-pyrimidin-5-yl)methylamino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC1=CNC(=O)NC1=O SGAKLDIYNFXTCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVBOROZXXYRWJL-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-oxo-2-sulfanylidene-1h-pyrimidin-5-yl)methylamino]acetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC1=CNC(=S)NC1=O SVBOROZXXYRWJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPBJMKMKNCRKQB-UHFFFAOYSA-N 3,3-bis(4-hydroxy-3-methylphenyl)-2-benzofuran-1-one Chemical compound C1=C(O)C(C)=CC(C2(C3=CC=CC=C3C(=O)O2)C=2C=C(C)C(O)=CC=2)=C1 CPBJMKMKNCRKQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQLQRFGHAALLLE-UHFFFAOYSA-N 5-bromouracil Chemical compound BrC1=CNC(=O)NC1=O LQLQRFGHAALLLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 6-amino-1h-pyrimidine-2-thione Chemical compound NC1=CC=NC(S)=N1 DCPSTSVLRXOYGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 9H-purine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=C2NC=NC2=N1 MSSXOMSJDRHRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014819 CACNA1B Human genes 0.000 description 1
- 229940123150 Chelating agent Drugs 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010010947 Coordination abnormal Diseases 0.000 description 1
- 102100026865 Cyclin-dependent kinase 5 activator 1 Human genes 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- 102100023227 E3 SUMO-protein ligase EGR2 Human genes 0.000 description 1
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 1
- 102100021717 Early growth response protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100021720 Early growth response protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102100036646 Glutamyl-tRNA(Gln) amidotransferase subunit A, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 102100034049 Heat shock factor protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 101001049692 Homo sapiens E3 SUMO-protein ligase EGR2 Proteins 0.000 description 1
- 101000896450 Homo sapiens Early growth response protein 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000896533 Homo sapiens Early growth response protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001072655 Homo sapiens Glutamyl-tRNA(Gln) amidotransferase subunit A, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101001016883 Homo sapiens Heat shock factor protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001011393 Homo sapiens Interferon regulatory factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001000773 Homo sapiens POU domain, class 2, transcription factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001123678 Homo sapiens Phenylethanolamine N-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 101000671649 Homo sapiens Upstream stimulatory factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000935123 Homo sapiens Voltage-dependent N-type calcium channel subunit alpha-1B Proteins 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020852 Hypertonia Diseases 0.000 description 1
- 208000004044 Hypesthesia Diseases 0.000 description 1
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 description 1
- 102100029838 Interferon regulatory factor 2 Human genes 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002211 L-ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000000069 L-ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 108010020933 MafG Transcription Factor Proteins 0.000 description 1
- 102000008610 MafG Transcription Factor Human genes 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 206010061296 Motor dysfunction Diseases 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007999 Nuclear Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010089610 Nuclear Proteins Proteins 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 102100035591 POU domain, class 2, transcription factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108091093037 Peptide nucleic acid Proteins 0.000 description 1
- 102100024611 Phosphatidylethanolamine N-methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N Potassium ion Chemical compound [K+] NPYPAHLBTDXSSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 1
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038678 Respiratory depression Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 102000004446 Serum Response Factor Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015810 Transcription factor MafG Human genes 0.000 description 1
- 108050004005 Transcription factor MafG Proteins 0.000 description 1
- 239000007984 Tris EDTA buffer Substances 0.000 description 1
- 102100040103 Upstream stimulatory factor 2 Human genes 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000000692 anti-sense effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 1
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical group 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 229960002104 cyanocobalamin Drugs 0.000 description 1
- 235000000639 cyanocobalamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011666 cyanocobalamin Substances 0.000 description 1
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N disiloxane Chemical class [SiH3]O[SiH3] KPUWHANPEXNPJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009429 distress Effects 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 238000011833 dog model Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940124642 endogenous agent Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002327 glycerophospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 208000034783 hypoesthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000000642 iatrogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 description 1
- 230000035990 intercellular signaling Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000003447 ipsilateral effect Effects 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 208000028756 lack of coordination Diseases 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 238000002386 leaching Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003580 lung surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000012792 lyophilization process Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 238000009740 moulding (composite fabrication) Methods 0.000 description 1
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 108010064131 neuronal Cdk5 activator (p25-p35) Proteins 0.000 description 1
- 230000007996 neuronal plasticity Effects 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000862 numbness Toxicity 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000008058 pain sensation Effects 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004634 pharmacological analysis method Methods 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 150000008298 phosphoramidates Chemical class 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 1
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 1
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000007398 protein translocation Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 1
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 229940091258 selenium supplement Drugs 0.000 description 1
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001953 sensory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Chemical class 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 150000003408 sphingolipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000000451 tissue damage Effects 0.000 description 1
- 231100000827 tissue damage Toxicity 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000000825 ultraviolet detection Methods 0.000 description 1
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
- A61K31/713—Double-stranded nucleic acids or oligonucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/06—Aluminium, calcium or magnesium; Compounds thereof, e.g. clay
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/14—Alkali metal chlorides; Alkaline earth metal chlorides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K48/00—Medicinal preparations containing genetic material which is inserted into cells of the living body to treat genetic diseases; Gene therapy
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0085—Brain, e.g. brain implants; Spinal cord
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Предложенная группа изобретений относится к области медицины. Предложены фармацевтические композиции, рецептированные для введения в спинномозговую жидкость и полезные для лечения боли или модуляции ноцицептивного сигнала, включающие олигонуклеотидную ловушку, имеющую один или более сайтов связывания факторов транскрипции EGR1 истабилизирующее количество иона кальция. Предложены способ уменьшения побочных эффектов олигонуклеотидной ловушки и способ лечения или ведения боли у пациента или модуляции ноцицептивного сигнала, включающие введение указанных фармацевтических композиций. Предложенная группа изобретений обеспечивает эффективные средства и методы лечения или ведения боли у пациента или модуляции ноцицептивного сигнала, а также уменьшения побочных эффектов олигонуклеотидной ловушки. 5 н. и 25 з.п. ф-лы, 5 ил., 5 табл., 4 пр.
Description
ПЕРЕКРЕСТНЫЕ ССЫЛКИ НА СВЯЗАННЫЕ ЗАЯВКИ
Настоящая заявка заявляет приоритет предварительной заявки США 61/645475, поданной 10 мая 2012 г., содержание которой таким образом для любых целей включено в виде ссылки полностью.
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится в общем к in vivo доставке композиций активных ингредиентов. Точнее, настоящее изобретение относится к композициям активных ингредиентов, которые дополнительно включают in vivo стабилизирующее количество агента, способам получения таких композиций и способам применения таковых.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Активные ингредиенты, такие как лекарственные средства, которые содержат пептиды, белки, нуклеиновые кислоты или мелкие органические молекулы, могут вызывать нежелательные эффекты при in vivo введении, например, млекопитающему (например, человеку). Такие эффекты могут существенно уменьшать терапевтические преимущества, обеспечиваемые активным ингредиентом как таковым. Соответственно, существует необходимость в композициях активных ингредиентов, которые минимизируют нежелательные эффекты in vivo введения.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение частично основано на открытии, что гомеостатические уровни определенных агентов важны в отношении нежелательных явлений терапевтического препарата, например, активного ингредиента терапевтического препарата. Соответственно настоящее изобретение обеспечивает композиции или рецептуры, способные ингибировать или уменьшать нежелательное явление(я) терапевтического препарата. Кроме того, настоящее изобретение также обеспечивает способы применения композиции или рецептуры для терапевтического лечения.
В одном варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает композицию, такую как фармацевтическая композиция, включающую активный ингредиент и in vivo стабилизирующее количество агента, где агент ассоциирован с нежелательным эффектом in vivo, вызванным введением активного ингредиента без агента, и где in vivo стабилизирующее количество представляет собой количество, которое по существу насыщает сайты связывания активного ингредиента с агентом.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение обеспечивает способ уменьшения нежелательных явлений активного ингредиента, включающий введение активного ингредиента с in vivo стабилизирующим количеством агента, где агент ассоциирован с нежелательным эффектом активного ингредиента, вызванным введением активного ингредиента без агента, и где in vivo стабилизирующим количеством является количество, которое по существу насыщает сайты связывания активного ингредиента с агентом.
Дополнительно обеспечивают способ лечения или ведения боли у пациента, включающий введение пациенту фармацевтической композиции, как описано в настоящем описании, где активным ингредиентом является олигонуклеотидная ловушка, включающая один или более сайтов связывания для EGR1, и где агентом является ион кальция.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Фиг. 1: оценки клинического ответа композиций олигонуклеотидов. Фиг. 1A: оценку клинического ответа каждой тестируемой композиции рассчитывали как общую сумму клинических признаков и отображали на столбчатой диаграмме (потенциальная максимальная оценка = 13, потенциальная минимальная оценка = 0). Фиг. 1B и 1C представляют собой визуальные диаграммы действия композиций "солевой раствор + олигонуклеотид" и "1:0,0146 олигонуклеотид:кальций", соответственно. Каждый коричневый столбик или поверхность на диаграмме обозначают % появления заданного клинического признака. Молекулярная масса олигонуклеотида = 14092,92 г/моль, молекулярная CaCl2=147,02 г/моль, одиночная цепочка = антисмысловая цепочка двухцепочечного олигонуклеотида, олигонуклеотиды вводили в дозе 100 мг/мл, N=2-6 крыс на композицию, Т-критерий, отличие от инъекции солевого раствора: p<0,05.
Фиг. 2: анализ взаимоотношений связывания олигонуклеотида-кальция. Олигонуклеотид (0,05 мМ до 3 мМ) инкубировали в присутствии различных концентраций CaCl2 (0,14-25 мм). После инкубации CaCl2 и олигонуклеотида количество свободного кальция, остающегося в растворе, измеряли с использованием o-крезолфталеина, красителя, связывающегося со свободным кальцием (Calcium Colorimetric Assay Kit, Bio Vision). Количество кальция, связанного с олигонуклеотидом, рассчитывали как разницу между кальцием, исходно вводимым в раствор и свободным кальцием, оставшимся после инкубации (30-60 мин). Соотношение концентраций кальция, добавленного в раствор, поделенного на концентрацию олигонуклеотида, наносили на график относительно концентрации кальция, связанного с олигонуклеотидом, поделенного на концентрацию олигонуклеотида (кружочки). Взаимоотношение было линейным: R2=0,89, уклон = 0,61, показывая, что большая часть кальция связывалась с олигонуклеотидом. Тот же эксперимент проводили в присутствии более высокой ионной силы путем добавления NaCl в 2 (треугольники) или 12 (квадраты) кратном избытке относительно концентрации кальция. N=1-4 на состояние, представлены средние данные, молекулярная масса олигонуклеотида = 14092,92 г/моль, молекулярная масса CaCl2=147,02 г/моль.
Фиг. 3: столбчатые диаграммы, представляющие свободный кальций в композициях олигонуклеотида. Олигонуклеотид инкубировали с CaCl2 в молярном соотношении 1,8±0,3 до предела растворимости олигонуклеотида (13,5 мМ). Три композиции тестировали со следующими концентрациями олигонуклеотида:CaCl2 (мМ): 0,6:1,08, 7,8:14,04 и 13,5:24,3. После периода инкубации 30 минут свободный кальций выделяли с использованием центрифужных мембран для ультрацентрифугирования (AMICON ULTRA 0.5ML 3KDA, Millipore) и его концентрацию измеряли с использованием электрода кальциевого иона (черный столбик). Похожий эксперимент проводили в условиях с ионной силой, сравнимой со спинномозговой жидкостью (СМЖ (CSF)) (138 мМ NaCl, белый столбик). Заштрихованные столбики представляют собой диапазон эндогенного уровня концентрации кальция в СМЖ (1-1,4 мМ). N=2 на состояние, молекулярная масса олигонуклеотида = 14092,92 г/моль, молекулярная масса CaCl2=147,02 г/моль.
Фиг. 4A и 4B: исследования аффинности и стабильности олигонуклеотида в присутствии кальция. Фиг. 4A представляет собой столбчатую диаграмму, иллюстрирующую аффинность связывания олигонуклеотида с его мишенью, транскрипционным фактором EGR1, измеряемую с использованием конкурентного анализа ELISA. Биотинилированный EGR1 согласованный тандемный олигонуклеотид (12 пмоль) связывали с планшетом ELISA и инкубировали с экстрактами ядерных белков, содержащими EGR1, в отсутствии (белый столбик) или присутствии (черные столбики) 100 пмоль свободного конкурентного олигонуклеотида, включая различные избыточные молярные соотношения CaCl2 (X = концентрация CaCl2/концентрация олигонуклеотида); Фиг. 4B: олигонуклеотид (4 мкМ) в отсутствии или присутствии увеличивающихся молярных соотношений CaCl2 (X = концентрация CaCl2/концентрация олигонуклеотида) инкубировали в инактивированной сыворотке (лошадиная сыворотка, инактивированная жаром, Invitrogen) при 37°C в течение 10-60 минут. Количество интактного олигонуклеотида, остающегося после инкубации в сыворотке, которая содержит нуклеазы, которые разрушают олигонкулеотиды, измеряли с использованием метода гель-электрофореза и УФ детекции. Данные нормализовали относительно исходного количества олигонуклеотида, исходно вводимого в раствор.
Фиг. 5A и 5B показывают эффективность олигонуклеотида в профилактике боли в модели боли при щадящем повреждении нерва (Decosterd and Woolf, Pain 87: 149-158 (2000)). Носитель (треугольники) или олигонуклеотид (кружки) вводили интратекально (чрескожно, L5/6, 0,02 мл) однократно в момент операции. Боль измеряли как механическую гиперчувствительность с использованием нитей фон Фрея (VF). Пять повторных применений для каждой из следующих нитей VF проводили на лапу, ипсилатеральную повреждению: 1-4-6-8-10 (дважды)-26 грамм. Фиг. 5 A: 1,4 мг олигонуклеотида без кальция vs. носитель; Фиг. 5B: 1,4 мг олигонуклеотида с CaCl2 в массовом соотношении 1:0,0198 vs. носитель и забуферивали при pH 7,5 с помощью Tris 10 мМ. Показаны значения медианы ±40% и 60% процентилей общего ответа на повторные стимуляции VF; N>4 на группу, T-критерий с последующим анализом T-Welsh, распределение данных в течение периода исследования, отличных от носителя; p<0,01 в обоих исследованиях.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение основано, частично, на открытии, что гомеостатические уровни определенных агентов важны в отношении нежелательного явления(й) терапевтического препарата, например, активного ингредиента терапевтического препарата. Соответственно настоящее изобретение обеспечивает композиции или рецептуры, способные ингибировать или уменьшать нежелательные явления(е) терапевтического препарата. Кроме того, настоящее изобретение также обеспечивает способы применения композиций или рецептур для терапевтического лечения.
В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает композицию, такую как фармацевтическая композиция, включающую активный ингредиент и агент, ассоциированный прямо или опосредованно, с одним или более нежелательными явлениями(ем) активного ингредиента. В одном варианте осуществления изобретения агентом является любой препарат, чей гомеостатический уровень прямо или опосредовано связан с одним или более нежелательными явлениями(ем) активного ингредиента. В другом варианте осуществления изобретения агентом является любой препарат, чей гомеостатический уровень изменяется, например, существенно при введении активного ингредиента in vivo. В еще одном варианте осуществления изобретения агентом является любой препарат, чей гомеостатический уровень чувствителен к введению активного ингредиента in vivo. В еще одном варианте осуществления изобретения агентом является любое вещество, которое способно взаимодействовать или взаимодействует, прямо или опосредованно, с активным ингредиентом. В еще одном варианте осуществления изобретения агентом является любое вещество, которое способно связываться или связывается, прямо или опосредованно, с активным ингредиентом.
В соответствии с настоящим изобретением агент может быть различным, например, даже в отношении одного и того же активного ингредиента, в зависимости от ткани или типа клеток, в которые вводят активный ингредиент. В некоторых вариантах осуществления изобретения агентом является ион. Ионом может быть органическая кислота, например, яблочная, аскорбиновая, виннокаменная, молочная, уксусная, муравьиная, щавелевая или лимонная кислота. В некоторых вариантах осуществления изобретения агентом является ион металла, например, железо, цинк, медь, графит и никель и др. В некоторых вариантах осуществления изобретения агент имеет заряд, который противоположен суммарному заряду активного ингредиента. В некоторых вариантах осуществления изобретения агентом является катион или анион. В некоторых других вариантах осуществления изобретения агентом является ион кальция, ион магния или ион калия. В некоторых других вариантах осуществления изобретения агентом является ион, углевод (например, сахара, крахмалы и др.), липид (например, насыщенные жирные кислоты, ненасыщенные жирные кислоты, триацилглицерины, глицерофосфолипиды, сфинголипиды и холестерин и др.), витамин (например, селен, цинк, витамин А, тиамин, рибофлавин, пиридоксин, ниацин, пантотеновая кислота, цианокобаламин, L-аскорбиновая кислота и α-токоферол и др.), или спирт (например, полиолы, такие как глюкоза и маннит, а также, например, этанол и др.) или их комбинации.
В дополнительных вариантах осуществления изобретения агент в отношении спинномозговой жидкости является ионом, например, ионами кальция, ионами магния или ионами калия. В еще некоторых других вариантах осуществления изобретения агент в отношении крови является одним или более из электролитов крови и/или основных составляющих внеклеточной, клеточной и интерстициальной жидкости. В некоторых примерных вариантах осуществления изобретения агентом в отношении крови является Na+, K+, Ca2+, Mg2+, Cl-, бикарбонаты (например, HCO3 -), фосфор (например, HPO4 2-), сульфаты (например, SO4 2-), органическая кислота, белки, ионы металлов (железо, цинк, медь, графит и никель и др.), углеводы или спирты (например, глюкоза, маннит, этанол), липиды, витамины (например, селен, цинк) или их любая комбинация.
В соответствии с настоящим изобретением количество агента, используемого в композиции активного ингредиента, может быть любым, подходящим для введения активного ингредиента in vivo, например, любым количеством, которое или ингибирует или уменьшает одно или более нежелательных явлений активного(я) ингредиента без агента. В соответствии с настоящим изобретением одно или более нежелательных явлений(я) активного ингредиента включают любой нежелательный или неподходящий эффект, получаемый в результате введения активного ингредиента in vivo. Нежелательным явлением может быть любой продолжительный или короткий эффект, местный или системный эффект, или любой эффект, ассоциированный с токсичностью активного ингредиента. Примерные нежелательные явления включают боль, головную боль, рвоту, аритмию, тремор, угнетение дыхания, головокружение, потерю контроля за движениями, отсутствие координации, утомляемость, нарушение памяти, сыпь или онемение. В одном варианте осуществления изобретения нежелательным явлением в контексте лечения боли олигонуклеотидной ловушкой может быть относительно легкое (например, легкое движение хвоста в модели на грызунах или собаках) или более тяжелое (например, судороги), или может включать мышечный тремор, повышение тонуса мышц конечности, ригидность всего тела, боль или спонтанные вокализации.
В одном варианте осуществления изобретения, агент, используемый в композиции активного ингредиента, находится в in vivo стабилизирующем количестве. Как используется в настоящем описании "in vivo стабилизирующее количество" представляет собой количество агента, которое при введении с активным ингредиентом не вызывает какого-либо материального или определяемого изменения эндогенного уровня, например, гомеостатического уровня агента in vivo. Альтернативно "in vivo стабилизирующее количество" представляет собой количество агента, которое при введении вместе с активным ингредиентом ингибирует или уменьшает одно или более нежелательных явлений активного ингредиента без агента. В некоторых вариантах осуществления изобретения in vivo стабилизирующее количество агента представляет собой количество, которое достаточно насыщает сайты связывания, например, доступные сайты связывания активного ингредиента с агентом. Например, in vivo стабилизирующим количеством агента может быть количество, которое способно связывать или связывается с, по меньшей мере, 0,001%, 0,1%, 0,5%, 1%, 2%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40% или 50% сайтов связывания, например, доступных сайтов связывания активного ингредиента с агентом. В некоторых других вариантах осуществления изобретения in vivo стабилизирующее количество агента представляет собой количество, которое при введении вместе с активным ингредиентом материально не влияет и не вызывает определяемых изменений pH (например, индуцирует изменение менее чем на около 0,5 pH единиц, 0,2 pH единиц, 0,1 pH единиц и др.) местного участка, ткани или окружения клеток и др.
В еще некоторых вариантах осуществления изобретения in vivo стабилизирующее количество агента представляет собой количество, которое при смешивании с активным ингредиентом дает менее чем заранее определенный уровень свободного агента в композиции, например, минимальный или неопределяемый уровень свободного агента в композиции. Например, заранее определенный уровень свободного агента в композиции может составлять, по меньшей мере, менее чем 0,1 мМ, 0,5 мМ, 1 мМ, 1,5 мМ или 2 мМ в композиции, где активным ингредиентом является олигонуклеотидная ловушка и агентом является ион, например, кальция. В другом примере заранее определенный уровень свободного агента в композиции составляет менее чем около 1%, 2%, 5%, 10%, 20%, 30%, 40%, 50%, 60%, 70%, 80%, 90% или 100% эндогенного уровня, например, местной концентрации агента. В еще одном примере заранее определенный уровень свободного агента в композиции определяют на основании уровня насыщения сайтов связывания в активном ингредиенте с агентом.
В соответствии с настоящим изобретением свободным агентом является агент, который не связывается с активным ингредиентом, например, посредством электростатических, ковалентных или гидрофобных взаимодействий, или любым другим типом взаимодействия. Альтернативно, свободным агентом является агент, который способен влиять или вмешиваться в эндогенный уровень агента, например, системно или в локальной области введения.
В других вариантах осуществления изобретения in vivo стабилизирующее количество агента представляет собой количество, которое обеспечивает подходящее соотношение между активным ингредиентом и агентом так, что когда их вводят in vivo, он ингибирует или уменьшает одно или более нежелательных явлений(я) активного ингредиента без агента или альтернативно он не вызывает существенного или определяемого изменения эндогенного уровня, например, гомеостатического уровня агента. В некоторых вариантах осуществления изобретения молярное соотношение или массовое соотношение активного ингредиента к агенту варьируется от около 1:1000 до около 1000:1. Неограничивающие примеры соотношений включают 1:1, 1:5, 1:10, 1:50, 1:100, 1:250, 1:500, 1:1000, 1000:1, 500:1, 250:1, 100:1, 50:1, 10:1, 5:1 и любой диапазон, полученный из них, включая доли целых чисел (например, 100,5, 100,05 и др.). Дополнительные неограничивающие примеры соотношений включают 1:1, 1:2, 1:3, 1:4, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1 и 2:1, и любой диапазон, полученный из них, включительно доли целых чисел (например, 1,5, 1,05 и др.). В некоторых вариантах осуществления изобретения активным ингредиентом является нуклеиновая кислота, такая как олигонуклеотид (например, олигонуклеотидная ловушка), и агентом является ион кальция и где массовое соотношение активного ингредиента и агента составляет от около 0,005 до 5, 0,05 до 5, 0,1 до 3, 0,2 до 2,8, 0,5 до 2 или 1 до 2. В некоторых вариантах осуществления изобретения активным ингредиентом является нуклеиновая кислота, такая как олигонуклеотид (например, олигонуклеотидная ловушка), и агентом является ион кальция, и где массовое соотношение или молярное соотношение активного ингредиента и агента составляет от около 1 до 0,001, 1 до 0,005, 1 до 0,01, 1 до 0,015, 1 до 0,018, 1 до 0,019, 1 до 0,02, 1 до 0,025, 1 до 0,03, 1 до 0,035, 1 до 0,4 или 1 до 0,5. Например, массовое соотношение может составлять 1:1, 2:1, 4:1, 5:1, 15:1, 30:1, 50:1, 100:1, 200:1, 250:1, 300:1, 400:1, 500:1 или 1000:1. Агент, такой как ион (например, ион кальция), может содержаться в композиции, такой как соль (например, CaCl2), и молярное количество или массовое количество композиции может быть представлено в соотношении. Соответственно в некоторых вариантах осуществления изобретения агентом является ион кальция, содержащийся в композиции, такой как CaCl2, где массовое соотношение активного ингредиента, такого как нуклеиновая кислота (например, олигонуклеотид, олигонуклеотидная ловушка) к композиции, например, CaCl2, составляет около 1:1, 2:1, 4:1, 5:1, 15:1, 30:1, 50:1, 100:1, 200:1, 250:1, 300:1, 400:1 или 500:1, или любой диапазон, полученный из них.
Понимают, что точное соотношение активного ингредиента к агенту в композиции может варьироваться, например, в зависимости от химической природы активного ингредиента (например, в контексте нуклеиновой кислоты, где нуклеиновой кислотой является РНК, ДНК, однонитевая или двунитевая, процента содержания GC, или молекулярной массы), агента и его местной концентрации (например, эндогенного уровня) в целевом месте in vivo, и его предназначенном пути доставки. Например, в окружении с более высокой концентрацией эндогенного кальция, предполагают, что соотношение активного ингредиента (например, олигонуклеотидной ловушки): кальция должно быть увеличено в композиции, включающей такие компоненты.
В еще дополнительных вариантах осуществления изобретения in vivo стабилизирующее количество агента представляет собой количество, которое при введении вместе с активным ингредиентом, вызывает минимальное, несущественное или неопределяемое количество взаимодействий, например, связывание между эндогенным агентом и активным ингредиентом.
В соответствии с настоящим изобретением активным ингредиентом является любое вещество в композиции, которое обеспечивает предусматриваемую активность композиции. В некоторых вариантах осуществления изобретения активным ингредиентом является любое терапевтически, профилактически или фармакологически или физиологически активное вещество, или их смесь. В общем, активный ингредиент обычно используют в количестве, достаточном для предотвращения, лечения, диагностики или лечения заболевания или другого состояния, соответственно. Неограничивающие примеры активных ингредиентов включают нуклеиновые кислоты, пептиды и мелкие органические молекулы. Как используется в настоящем описании "мелкая органическая молекула" относится к углерод-содержащему агенту, имеющему молекулярную массу менее чем или равную 1500 г/моль, например, менее чем 1400, менее чем 1300, менее чем 1200, менее чем 1100, менее чем 1000, менее чем 900, менее чем 800, менее чем 700, менее чем 600, менее чем 500, менее чем 400, менее чем 300, менее чем 200 или менее чем 100 г/моль. В некоторых вариантах осуществления изобретения мелкие органические молекулы исключают полимер, такой как полимер нуклеиновой кислоты (например, олигонуклеотид, полинуклеотид, вектор и др.), пептид или белок. В некоторых вариантах осуществления изобретения активным ингредиентом является полимер, такой как полимер нуклеиновой кислоты или белок.
В некоторых других вариантах осуществления изобретения активным ингредиентом является олигонуклеотид. Например, олигонуклеотидом может быть олигонуклеотидная ловушка, такая как описанная в патентах США №№ 7943591 и 8093225. "Олигонуклеотидная ловушка" относится к любому двухцепочечному содержащему нуклеиновую кислоту полимеру, обычно менее чем приблизительно 200 нуклеотидов (или 100 пар оснований), и включающему, без ограничения, ДНК, РНК и РНК-ДНК гибриды. Термин охватывает последовательности, которые включают любые из известных основных аналогов ДНК или РНК, включая, без ограничения 2,6-диаминопурин, 5-карбоксиметиламинометил-2-тиоурацил, 5-карбоксиметиламинометилурацил, дигидроурацил, инозин, урацил-5-оксиуксусная кислота, N6-изопентениладенин, 1-метиладенин, N-урацил-5-оксиуксусной кислоты метиловый эфир, квенозин, 2-тиоцитозин, 5-бромурацил, метилфосфонат, фосфородитиоат, ормацеталь, 3'-тиоформацеталь, нитроксидная основа, сульфон, сульфамат, производные морфолина, производные блокированной нуклеиновая кислота (LNA), или производные пептидной нуклеиновой кислоты (PNA). В некоторых вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная основа состоит из двух комплементарных одноцепочечных олигонуклеотидов, которые отожжены вместе. В других вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная основа состоит из однонитевого олигонуклеотида, который образует интрамолекулярные пары оснований для создания по существу двунитевой структуры.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки включают один или более (например, 1, 2, 3, 4, 5 и др.) сайтов связывания факторов транскрипции. В связанных вариантах осуществления изобретения каждый сайт связывания фактора транскрипции связывается с фактором транскрипции, выбираемым из группы, состоящей из POU1F1, POU2F, POU3F, POU4F1, POU5F1, USF, EGR1, CREB/ATF, API, CEBP, SRF, ETS1, MEF2, SP1, RUNX, NFAT, ELK1, факторов тройного комплекса, STAT, GATA1, ELF1, ядерного фактора - гранулоцитов/макрофагов a, FiNF1, ZFHX3, IRF, TEAD1, TBP, NFY, caccc-box связывающих факторов, KLF4, KLF7, IKZF, MAF, REST, HSF, KCNIP3 и PPAR транскрипционных факторов. В определенных вариантах осуществления изобретения сайты связывания транскрипционных факторов связываются с одним или более членами семейства тесно-связанных факторов транскрипции. Характерные члены таких семейств факторов транскрипции могут быть выбраны из группы, состоящей из POU1F1, POU2F, POU3F, POU4F1, POU5F1, USF, EGR1, CREB/ATF, API, CEBP, SRF, ETS1, MEF2, SP1, RUNX, NFAT, ELK1, факторов тройного комплекса, STAT, GATA1, ELF1, ядерного фактора - гранулоцитов/макрофагов a, HNF1, ZFHX3, IRF, TEAD1, TBP, NFY, caccc-box связывающих факторов, KLF4, KLF7, IKZF, MAF, REST, HSF, KCNIP3 и PPAR факторов транскрипции. Следовательно, в определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, которая связывается, например, с EGR1, также может связываться с одним или более дополнительными членами семейства, например, EGR2, EGR3, EGR4.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки включают два или более сайтов связывания факторов транскрипции (например, 2, 3, 4, 5 и др). В связанных вариантах осуществления изобретения каждый сайт связывания факторов транскрипции связывается с фактором транскрипции, выбираемым из группы, состоящей из POU1F1, POU2F, POU3F, POU4F1, POU5F1, USF, EGR1, CREB/ATF, API, CEBP, SRF, ETS1, MEF2, SP1, RUNX, NFAT, ELK1, факторов тройного комплекса, STAT, GATA1, ELF1, ядерного фактора - гранулоцитов/макрофагов a, HNF1, ZFHX3, IRF, TEAD1, TBP, NFY, caccc-box связывающих факторов, KLF4, KLF7, IKZF, MAF, REST, HSF, KCNIP3 и PPAR факторов транскрипции. В определенных вариантах осуществления изобретения относительное положение двух или более сайтов связывания факторов транскрипции в основе модулирует (например, увеличивает или снижает) аффинность связывания между целевым фактором транскрипции (т.е. фактором транскрипции, для которого создан определенный сайт связывания) и его сайтом связывания фактора транскрипции, например, при сравнении с аффинностью связывания между фактором транскрипции и основой, имеющей один сайт связывания фактора транскрипции (например, согласованный сайт связывания), специфический для транскрипционного фактора. Следовательно, относительное положение двух сайтов связывания факторов транскрипции в олигонуклеотидной ловушке по изобретению может увеличивать аффинность олигонуклеотидной ловушки к целевому фактору транскрипции (например, к одному или более факторов транскрипции, мишеней ловушки). В определенных вариантах осуществления изобретения увеличение аффинности олигонуклеотидной ловушки к целевому фактору транскрипции составляет в 1,2 раза или более (например, около 1,2, 1,3, 1,4, 1,5, 1,6, 1,7, 1,8, 1,9, 2,0, 2,1, 2,2, 2,3, 2,4, 2,5, 2,6, 2,7, 2,8, 2,9, 3,0 раз или более). В определенных вариантах осуществления изобретения относительное положение двух сайтов связывания факторов транскрипции в олигонуклеотидной ловушке обеспечивает взаимодействия типа белок-белок между факторами транскрипции, связанными с сайтами, например, гомодимеризацию или гетеродимеризацию факторов транскрипции. В определенных вариантах осуществления изобретения такие взаимодействия типа белок-белок между факторами транскрипции стабилизируют их взаимодействия, например, связывание с олигонуклеотидной ловушкой, таким образом увеличивая аффинность связывания олигонуклеотидной ловушки с одним или более целевыми факторами транскрипции.
В определенных вариантах осуществления изобретения сайты связывания факторов транскрипции олигонуклеотидной ловушки каждый связываются с одним и тем же фактором транскрипции, например, EGR1. В других вариантах осуществления изобретения сайты связывания факторов транскрипции олигонуклеотидной ловушки связываются с различными факторами транскрипции, например, различными членами тесно связанного семейства факторов транскрипции (например, различными членами семейства EGR1) или комбинации факторов транскрипции, выбираемых из группы, состоящей из POU1F1, POU2F, POU3F, POU4F1, POU5F1, USF, EGR1, CREB/ATF, API, CEBP, SRF, ETS1, MEF2, SP1, RUNX, NFAT, ELK1, факторов тройного комплекса, STAT, GATA1, ELF1, ядерного фактора - гранулоцитов/макрофагов a, FINF1, ZFHX3, IRF, TEAD1, TBP, NFY, caccc-box связывающих факторов, KLF4, KLF7, IKZF, MAF, REST, HSF, KCNIP3 и PPAR факторов транскрипции.
В определенных вариантах осуществления изобретения сайты связывания факторов транскрипции олигонуклеотидной ловушки отделены друг от друга линкерной последовательностью. Линкерные последовательности могут иметь 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, или более пар оснований в длину. Обычно линкерные последовательности имеют от двух до пяти пар в длину. В других вариантах осуществления изобретения сайты связывания факторов транскрипции могут находиться непосредственно друг за другом (например, без линкерной последовательности) или перекрываться. В случаях, когда сайты связывания факторов транскрипции перекрываются, сайты связывания факторов транскрипции могут делить 1, 2, 3, 4, 5 или более пар оснований. Альтернативно, один или оба сайта связывания факторов транскрипции могут не иметь пар оснований, которые иным образом образуют часть консенсусной связывающей последовательности для фактора(ов) транскрипции, которые связываются с сайтом. В общем, однако, пары оснований, которые являются критичными для связывающих взаимодействий между сайтом связывания фактора транскрипции и факторами транскрипции, которые связываются с сайтом (например, пары оснований, которые по существу инвариантны в консенсусных связывающих последовательностях для определенного фактора транскрипции) не разделяют или отсутствуют, когда транскрипционные связывающие последовательности перекрываются.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки включают боковые последовательности, расположенные на каждом конце последовательности ловушки. Боковые последовательности могут иметь 1, 2, 3, 4, 5, 6 или более пар оснований в длину. В общем, боковые последовательности имеют от двух до пяти пар оснований в длину. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения 5' боковые последовательности начинаются с пары оснований G/C и 3' боковые последовательности заканчиваются парой оснований G/C. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения, боковые последовательности не образуют части сайта связывания фактора транскрипции и не взаимодействуют и не связываются с факторами транскрипции. В других вариантах осуществления изобретения боковые последовательности образуют слабые взаимодействия с факторами транскрипции, связанными с соседним сайтом связывания фактора транскрипции.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки имеют, по меньшей мере, 10, 11, 12, 13, 14, 15 или более пар оснований в длину. В связанных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки имеют обычно менее чем 65, 60, 55, 50 или 45 пар оснований в длину. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки имеют около 20-40 пар оснований в длину. В других вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки имеют около 20-35, 25-40 или 25-35 пар оснований в длину.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка включает: (a) последовательность, выбираемую из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-40, 42, 45 и 47-53; или (b) последовательность, имеющую, по меньшей мере, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 88%, 89%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности с последовательностью, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-40, 42, 45 и 47-53. В связанных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки включают последовательность, имеющую, по меньшей мере, 90% идентичности последовательности, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-39, 42, 45 и 47-52. В других вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки включают последовательность, имеющую, по меньшей мере, 85% идентичности последовательности, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-17, 19-39, 42, 45 и 47-53. В других вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки включают последовательность, имеющую, по меньшей мере, 80% идентичности последовательности, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-5, 7-17, 19-39, 42, 45 и 47-53. В других вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки включают последовательность, имеющую, по меньшей мере, 75% идентичности последовательности, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-4, 7-9, 13, 15-17, 19-23, 26-39, 45, 48, 50, 51 и 53. В других вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки включают последовательность, имеющую, по меньшей мере, 70% идентичности последовательности, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1-3, 7-9, 13, 15-17, 19-23, 26, 28, 30, 32, 34-36, 38-39 и 48. В других вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки включают последовательность, имеющую, по меньшей мере, 65% идентичности последовательности, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2-3, 9, 13, 15-16, 19-23, 26, 28, 30, 32, 34-36, 38 и 39. В других вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки включают последовательность, имеющую, по меньшей мере, 60% идентичности последовательности, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 2, 13, 15-16, 21, 23, 26, 30, 32, 34-36, 38 и 39. В еще дополнительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки включают последовательность, имеющую, по меньшей мере, 55% идентичности последовательности, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 16, 23, 30, 32, 34, 35, 38 и 39. В еще других вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки включают последовательность, имеющую, по меньшей мере, 50% идентичности последовательности, выбираемой из группы, состоящей из SEQ ID NO: 30, 32, 35 и 38.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка включает двухцепочечную последовательность, представленную формулой (1):
где "A" является нуклеотидом аденином, "C" является нуклеотидом цитозином, "G" является нуклеотидом гуанином, "T" является нуклеотидом тимином, "S" может быть нуклеотидом G или C, "N" может быть любым нуклеотидом, "D" может быть нуклеотидом A, G или T, "B" может быть нуклеотидом C, G или T, строчные буквы могут необязательно быть удалены, и числа в индексе представляют собой положение нуклеотида в последовательности. Хотя формула показывает одиночную цепь, необходимо понимать, что комплементарная цепь включается как часть структуры. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, имеющая последовательность, представленную формулой (1), имеет, по меньшей мере, около 70%, 75%, 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 1. Такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с фактором транскрипции POU2F1. В определенных вариантах осуществления изобретения такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с одним или более факторами транскрипции, тесно связанными с фактором транскрипции POU2F1, такими как POU2F2, POU3F1-2 и POU5F1.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, представленная формулой (1), включает делецию одного или более (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7) нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из d11, d12, n13, n14, n15, n16 и n17. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки, включающие делецию одного или более нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из d11, d12, n13, n14, n15, n16 и n17, имеют, по меньшей мере, 70% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 1.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка включает двухцепочечную последовательность, представленную формулой (2):
где "A" является нуклеотидом аденином, "C" является нуклеотидом цитозином, "G" является нуклеотидом гуанином, "T" является нуклеотидом тимином, "S" может быть нуклеотидом G или C, "N" может быть любым нуклеотидом, "D" может быть нуклеотидом A, G или T, "B" может быть нуклеотидом C, G или T, "R" может быть G или A, "V" может быть A, C или G, "Y" может быть C или T, строчные буквы могут необязательно быть удалены, и числа в индексе представляют собой положение нуклеотида в последовательности. Хотя формула показывает одиночную цепь, необходимо понимать, что комплементарную цепь включают как часть структуры. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, имеющая последовательность, представленную формулой (2), имеет, по меньшей мере, около 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 2. Такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с фактором транскрипции USF1. В определенных вариантах осуществления изобретения такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с одним или более факторами транскрипции, тесно связанными с фактором транскрипции USF1, такими как USF2.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, представленная формулой (2), включает делецию одного или более (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9) нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из n14, n15, c16, v17, y18, d19, b20, g21 и y22. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки, включающие делеции одного или более нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из n14, n15, c16, v17, y18, d19, b20, g21 и y22, имеют, по меньшей мере, 60% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 2.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка включает двухцепочечную последовательность, представленную формулой (3):
где "A" является нуклеотидом аденином, "C" является нуклеотидом цитозином, "G" является нуклеотидом гуанином, "T" является нуклеотидом тимином, "S" может быть нуклеотидом G или C, "N" может быть любым нуклеотидом, W может быть A или T, "D" может быть нуклеотидом A, G или T, "R" может быть G или A, "K" может быть T или G, "M" может быть C или A, строчные буквы могут необязательно быть удалены, и числа в индексе представляют собой положение нуклеотида в последовательности. Хотя формула показывает одиночную цепь, необходимо понимать, что комплементарную цепь включают как часть структуры. В предпочтительном варианте осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, имеющая последовательность, представленную формулой (3), имеет, по меньшей мере, около 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 3. Такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с фактором транскрипции EGR1. В определенных вариантах осуществления изобретения такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с одним или более факторами транскрипции, тесно связанными с фактором транскрипции EGR1, такими как EGR2-4.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, представленная формулой (3), включает делецию одного или более (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9) нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из n14, n15, n16, w17, w18, w19, g20, s21 и g22. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки, включающие делецию одного или более нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из n14, n15, n16, w17, w18, w19, g20, s21 и g22, имеют, по меньшей мере, 65% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 3.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка включает двухцепочечную последовательность, представленную формулой (4):
где "A" является нуклеотидом аденином, "C" является нуклеотидом цитозином, "G" является нуклеотидом гуанином, "T" является нуклеотидом тимином, "S" может быть нуклеотидом G или C, "N" может быть любым нуклеотидом, "D" может быть нуклеотидом A, G или T, "B" может быть C, G или T, "K" может быть T или G, "M" может быть C или A, строчные буквы могут необязательно быть удалены, и числа в индексе представляют собой положение нуклеотида в последовательности. Хотя формула показывает одиночную цепь, необходимо понимать, что комплементарная цепь включается как часть структуры. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, имеющая последовательность, представленную формулой (4), имеет, по меньшей мере, около 75%, 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 4. Такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с фактором транскрипции CREB 1. В определенных вариантах осуществления изобретения такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с одним или более факторами транскрипции, тесно связанными с фактором транскрипции CREB 1, такими как CREB3-5 и ATF1-7.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, представленная формулой (4), включает делецию одного или более (например, 1, 2, 3 или 4) нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из b13, m14, n15 и n16. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки, включающие делецию одного или более нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из b13, m14, n15 и n16, имеют, по меньшей мере, 75% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 4.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка включает двухцепочечную последовательность, представленную формулой (5):
где "A" представляет собой нуклеотид аденин, "C" представляет собой нуклеотид цитозин, "G" представляет собой нуклеотид гуанин, "T" представляет собой нуклеотид тимин, "S" может быть нуклеотидом G или C, "N" может быть любым нуклеотидом, "R" может быть G или A, "K" может быть T или G, "H" может быть C, T или A, строчные буквы необязательно могут быть удалены, и цифры в индексе представляют собой положение нуклеотида в последовательности. Хотя формула показывает одиночную цепь, необходимо понимать, что комплементарная цепь включается как часть структуры. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, имеющая последовательность, представленную формулой (5), имеет, по меньшей мере, около 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 5. Такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с факторами транскрипции AP1/JUN. В определенных вариантах осуществления изобретения, такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с одним или более факторами транскрипции, тесно связанными с факторами транскрипции AP1/JUN, такими как AP1/JUN-B, -D и AP1/FOS.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, представленная формулой (5), включает делецию одного или более (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7) нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из k11, n12, h13, r14, r15, r16 и t17. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, включающая делецию одного или более нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из k11, n12, h13, r14, r15, r16 и t17, имеет, по меньшей мере, 80% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 5.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка включает двухцепочечную последовательность, представленную формулой (6):
где "A" представляет собой нуклеотид аденин, "C" представляет собой нуклеотид цитозин, "G" представляет собой нуклеотид гуанин, "T" представляет собой нуклеотид тимин, "S" может быть нуклеотидом G или C, "N" может быть любым нуклеотидом, "W" может быть A или T, "K" может быть T или G, строчные буквы могут необязательно быть удалены, и числа в индексе представляют собой положение нуклеотида в последовательности. Хотя формула показывает одиночную цепь, необходимо понимать, что комплементарная цепь включена как часть структуры. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, имеющая последовательность, представленную формулой (6), имеет, по меньшей мере, около 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 6. Такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с фактором транскрипции CEBPA. В определенных вариантах осуществления изобретения такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с одним или более факторами транскрипции, тесно связанными с фактором транскрипции CEBPA, такими как CEBP-B, -D, -E, -G, -Z.
В определенных вариантах осуществления, олигонуклеотидная ловушка, представленная формулой (6), включает делецию одного или более (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8) нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из s15, s16, a17, a18, k19, s20, n2l и g22. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки, включающие делецию одного или более нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из s15, s16, a17, a18, k19, s20, n2l и g22, имеют, по меньшей мере, 85% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 6.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка включает двухцепочечную последовательность, представленную формулой (7):
где "A" представляет собой нуклеотид аденин, "C" представляет собой нуклеотид цитозин, "G" представляет собой нуклеотид гуанин, "T" представляет собой нуклеотид тимин, "S" может быть нуклеотидом G или C, "N" может быть любым нуклеотидом, "W" может быть A или T, Y может быть C или T, "R" может быть G или A, строчные буквы могут необязательно быть удалены, и числа в индексе представляют собой положение нуклеотида в последовательности. Хотя формула показывает одиночную цепь, необходимо понимать, что комплементарную цепь включают, как часть структуры. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, имеющая последовательность, представленную формулой (7), имеет, по меньшей мере, около 70%, 75%, 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности с последовательностью нуклеотидов SEQ ID NO:7. Такая олигонуклеотидная ловушка может связываться с фактором транскрипции SRF. В определенных вариантах осуществления изобретения такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с одним или более факторами транскрипции, тесно связанными с фактором транскрипции SRF, такими как ELK1.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, представленная формулой (7), включает делецию одного или более (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 или 17) нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из g7, g8, a9, t10, r11, t12, a23, g24, a25, t26, n27, n28, n29, n30, w31, w32 и S33. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки, включающие делецию одного или более нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из g7, g8, a9, t10, r11, t12, a23, g24, a25, t26, n27, n28, n29, n30, w31, w32 и S33, имеют, по меньшей мере, 70% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 7.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка включает двухцепочечную последовательность, представленную формулой (8):
где "A" представляет собой нуклеотид аденин, "C" представляет собой нуклеотид цитозин, "G" представляет собой нуклеотид гуанин, "T" представляет собой нуклеотид тимин, "S" может быть нуклеотидом G или C, "N" может быть любым нуклеотидом, "D" может быть A, T или G, строчные буквы могут необязательно быть удалены, и числа в индексе представляют собой положение нуклеотида в последовательности. Хотя формула показывает одиночную цепь, необходимо понимать, что комплементарную цепь включают, как часть структуры. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, имеющая последовательность, представленную формулой (8) имеет, по меньшей мере, около 70%, 75%, 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 8. Такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с фактором транскрипции SRF. В определенных вариантах осуществления изобретения такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с одним или более факторами транскрипции, тесно связанными с фактором транскрипции SRF, такими как ETS 1.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, представленная формулой (8), включает делецию одного или более (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 или 9) нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из d11, d12, d13, d14, d15, d16, d17, d18 и d19. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки, включающие делецию одного или более нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из d11, d12, d13, d14, d15, d16, d17, d18 и d19, имеют, по меньшей мере, 70% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO:8.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка включает двухцепочечную последовательность, представленную формулой (9):
где "A" представляет собой нуклеотид аденин, "C" представляет собой нуклеотид цитозин, "G" представляет собой нуклеотид гуанин, "T" представляет собой нуклеотид тимин, "S" может быть нуклеотидом G или C, "N" может быть любым нуклеотидом, "W" может быть A или T, "M" может быть C или A, представляет собой нуклеотид, строчные буквы могут необязательно быть удалены, и числа в индексе представляют собой положение нуклеотида в последовательности. Хотя формула показывает одиночную цепь, необходимо понимать, что комплементарную цепь включают, как часть структуры. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, имеющая последовательность, представленную формулой (9), имеет, по меньшей мере, около 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 9. Такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с фактором транскрипции MEF2A. В определенных вариантах осуществления изобретения такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с одним или более факторами транскрипции, тесно связанными с фактором транскрипции MEF2A, такими как MEF2B-C.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, представленная формулой (9), включает делецию одного или более (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6) нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из n16, n17, n18, n19, c20 и t21. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки, включающие делецию одного или более нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из n16, n17, n18, n19, c20 и t21, имеют, по меньшей мере, 65% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 9.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка включает двухцепочечную пследовательность, представленную формулой (10):
где "A" представляет собой нуклеотид аденин, "C" представляет собой нуклеотид цитозин, "G" представляет собой нуклеотид гуанин, "T" представляет собой нуклеотид тимин, "S" может быть нуклеотидом G или C, "N" может быть любым нуклеотидом, "K" может быть T или G, "R" может быть G или A, строчные буквы могут необязательно быть удалены, и числа в индексе представляют собой положение нуклеотида в последовательности. Хотя формула показывает одиночную цепь, необходимо понимать, что комплементарную цепь включают как часть структуры. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, имеющая последовательность, представленную формулой (10), имеет, по меньшей мере, около 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 10. Такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с фактором транскрипции SP1. В определенных вариантах осуществления изобретения такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с одним или более факторами транскрипции, тесно связанными с фактором транскрипции SP1, такими как SP2-8.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, представленная формулой (10), включает делецию одного или более (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7) нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из r12, r13, n14, n15, n16, r17 и r18. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки, включающие делецию одного или более нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из n16, n17, n18, n19, c20 и t21 имеют, по меньшей мере, 80% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 10.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка включает двухцепочечную последовательность, представленную формулой (11):
где "A" представляет собой нуклеотид аденин, "C" представляет собой нуклеотид цитозин, "G" представляет собой нуклеотид гуанин, "T" представляет собой нуклеотид тимин, "S" может быть нуклеотидом G или C, "N" может быть любым нуклеотидом, строчные буквы могут необязательно быть удалены, и числа в индексе представляют собой положение нуклеотида в последовательности. Хотя формула показывает одиночную цепь, необходимо понимать, что комплементарную цепь включают как часть структуры. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, имеющая последовательность, представленную формулой (11), имеет, по меньшей мере, около 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 11. Такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с фактором транскрипции SP1. В определенных вариантах осуществления изобретения такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с одним или более факторами транскрипции, тесно связанными с фактором транскрипции SP1, такими как SP2-8.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, представленная формулой (11), включает делецию одного или более (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11) нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из s13, s14, s15, s16, s17, s18, s19, s20, s21, s22 и s23. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки, включающие делецию одного или более нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из s13, s14, s15, s16, s17, s18, s19, s20, s21, s22 и s23, имеют, по меньшей мере, 80% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 11.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка включает двухцепочечную последовательность, представленную формулой (12):
где "A" представляет собой нуклеотид аденин, "C" представляет собой нуклеотид цитозин, "G" представляет собой нуклеотид гуанин, "T" представляет собой нуклеотид тимин, "S" может быть нуклеотидом G или C, "N" может быть любым нуклеотидом, "W" может быть A или T, «Y» может быть C или T, "D" может быть A, T или G, строчные буквы могут необязательно быть удалены, и числа в индексе представляют собой положение нуклеотида в последовательности. Хотя формула показывает одиночную цепь, необходимо понимать, что комплементарную цепь включают, как часть структуры. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, имеющая последовательность, представленную формулой (12), имеет, по меньшей мере, около 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 12. Такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с фактором транскрипции RUNX1. В определенных вариантах осуществления изобретения такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с одним или более факторами транскрипции, тесно связанными с фактором транскрипции RUNX1, такими как RUNX2-3.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, представленная формулой (12), включает делецию одного или более (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6) нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из t11, h12, h13, h14, h15 и g16. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки, включающие делецию одного или более нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из t11, h12, h13, h14, h15 и g16, имеют, по меньшей мере, 80% идентичности с последовательностью нуклеотидов SEQ ID NO: 12.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка включает двухцепочечную последовательность, представленную формулой (13):
где "A" представляет собой нуклеотид аденин, "C" представляет собой нуклеотид цитозин, "G" представляет собой нуклеотид гуанин, "T" представляет собой нуклеотид тимин, "S" может быть нуклеотидом G или C, "N" может быть любым нуклеотидом, строчные буквы могут необязательно быть удалены, и числа в индексе представляют собой положение нуклеотида в последовательности. Хотя формула показывает одиночную цепь, необходимо понимать, что комплементарную цепь включают как часть структуры. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, имеющая последовательность, представленную формулой (13), имеет, по меньшей мере, около 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 13. Такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с фактором транскрипции RUNX1. В определенных вариантах осуществления изобретения такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с одним или более факторами транскрипции, тесно связанными с фактором транскрипции RUNX1, такими как RUNX2-3.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, представленная формулой (13), включает делецию одного или более (например, 1, 2, 3 или 4) нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из n17, n18, n19 и n20. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки, включающие делецию одного или более нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из n17, n18, n19 и n20, имеют, по меньшей мере, 60% идентичности последовательности нуклетидов SEQ ID NO: 13.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка включает двухцепочечную последовательность, представленную формулой (14):
где "A" представляет собой нуклеотид аденин, "C" представляет собой нуклеотид цитозин, "G" представляет собой нуклеотид гуанин, "T" представляет собой нуклеотид тимин, "S" может быть нуклеотидом G или C, "N" может быть любым нуклеотидом, "R" может быть G или A, "H" может быть A, T или C, "Y" может быть C или T, строчные буквы могут необязательно быть удалены, и числа в индексе представляют собой положение нуклеотида в последовательности. Хотя формула показывает одиночную цепь, необходимо понимать, что комплементарную цепь включают как часть структуры. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, имеющая последовательность, представленную формулой (14), имеет, по меньшей мере, около 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 14. Такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с фактором транскрипции ETS1. В определенных вариантах осуществления изобретения такое олигонуклеотидные ловушки могут связываться с одним или более факторами транскрипции, тесно связанными с фактором транскрипции ETS1, такими как ELK1.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, представленная формулой (14), включает делецию одного или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из y14, n15, n16, n17 и c18. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки, включающие делецию одного или более нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из y14, n15, n16, n17 и c18, имеют, по меньшей мере, 80% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 14.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка включает двухцепочечную последовательность, представленную формулой (15):
где "A" представляет собой нуклеотид аденин, "C" представляет собой нуклеотид цитозин, "G" представляет собой нуклеотид гуанин, "T" представляет собой нуклеотид тимин, "S" может быть нуклеотидом G или C, "N" может быть любым нуклеотидом, "D" может быть A, G или T, "W" может быть A или T, "M" может быть C или A, строчные буквы могут необязательно быть удалены, и числа в индексе представляют собой положение нуклеотида в последовательности. Хотя формула показывает одиночную цепь, необходимо понимать, что комплементарную цепь включают, как часть структуры. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, имеющая последовательность, представленную формулой (15), имеет, по меньшей мере, около 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 15. Такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с фактором транскрипции NFATC1. В определенных вариантах осуществления изобретения такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с одним или более факторами транскрипции, тесно связанными с фактором транскрипции NFATC1, такими как NFATC2-4.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, представленная формулой (15), включает делецию одного или более (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14 или 15) нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из n13, n14, d15, w16, w17, g18, g19, a20, a21, a22, a23, n24, n25, d26 и w27. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотиды, включающие делецию одного или более нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из n13, n14, d15, w16, w17, g18, g19, a20, a21, a22, a23, n24, n25, d26 и w27, имеют, по меньшей мере, 60% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 15.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклетидная ловушка включает двухцепочечную последовательность, представленную формулой (16):
где "A" представляет собой нуклеотид аденин, "C" представляет собой нуклеотид цитозин, "G" представляет собой нуклеотид гуанин, "T" представляет собой нуклеотид тимин, "S" может быть нуклеотидом G или C, "N" может быть любым нуклеотидом, "Y" может быть T или C, "V" может быть G, A или C, "M" может быть C или A, строчные буквы могут необязательно быть удалены и числа в индексе представляют собой положение нуклеотида в последовательности. Хотя формула показывает одиночную цепь, необходимо понимать, что комплементарную цепь включают как часть структуры. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, имеющая последовательность, представленную формулой (16), имеет, по меньшей мере, около 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 16. Такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с фактором транскрипции ELK1. В определенных вариантах осуществления изобретения такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с одним или более факторами транскрипции, тесно связанными с фактором транскрипции ELK1, такими как ETS 1.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, представленная формулой (16), включает делецию одного или более (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8) нуклеоидов, выбираемых из группы, состоящей из y14, v15, m16, n17, n18, n19, y20 и v21. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки, включающие делецию одного или более нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из y14, v15, m16, n17, n18, n19, y20 и v21, имеют, по меньшей мере, 55% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 16.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка включает двухцепочечную последовательность, представленную формулой (17):
где "A" представляет собой нуклеотид аденин, "C" представляет собой нуклеотид цитозин, "G" представляет собой нуклеотид гуанин, "T" представляет собой нуклеотид тимин, "S" может быть нуклеотидом G или C, "N" может быть любым нуклеотидом, строчные буквы могут необязательно быть удалены, и числа в индексе представляют собой положение нуклеотида в последовательности. Хотя формула показывает одиночную цепь, необходимо понимать, что комплементарную цепь включают, как часть структуры. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, имеющая последовательность, представленную формулой (17), имеет, по меньшей мере, около 70%, 75%, 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 17. Такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с факторами тройного комплекса. В определенных вариантах осуществления изобретения такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с одним или более факторами транскрипции, тесно связанными с факторами тройного комплекса, такими как SRF.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, представленная формулой (17), включает делецию одного или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из g15, g16, c17, c18 и t19. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки, включающие делецию одного или более нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из g15, g16, c17, c18 и t19, имеют, по меньшей мере, 70% идентичность последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 17.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка включает двухцепочечную последовательность, представленную формулой (18):
где "A" представляет собой нуклеотид аденин, "C" представляет собой нуклеотид цитозин, "G" представляет собой нуклеотид гуанин, "T" представляет собой нуклеотид тимин, "S" может быть нуклеотидом G или C, "N" может быть любым нуклеотидом, "W" может быть A или T, строчные буквы могут необязательно быть удалены, и числа в индексе представляют собой положение нуклеотида в последовательности. Хотя формула показывает одиночную цепь, необходимо понимать, что комплементарную цепь включают как часть структуры. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, имеющая последовательность, представленную формулой (18), имеет, по меньшей мере, около 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO:18. Такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с фактором транскрипции STAT1. В определенных вариантах осуществления изобретения такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с одним или более факторами транскрипции, тесно связанными с фактором транскрипции STAT1, такими как STAT2-6.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, представленная формулой (18), включает делецию одного или более (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7) нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из w15, w16, g17, g18, w19, w20 и w21. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки, включающие делецию одного или более нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из w15, w16, g17, g18, w19, w20 и w21, имеют, по меньшей мере, 90% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 18.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка включает двухцепочечную последовательность, представленную формулой (19):
где "A" представляет собой нуклеотид аденин, "C" представляет собой нуклеотид цитозин, "G" представляет собой нуклеотид гуанин, "T" представляет собой нуклеотид тимин, "S" может быть нуклеотидом G или C, "N" может быть любым нуклеотидом, строчные буквы могут необязательно быть удалены, и числа в индексе представляют собой положение нуклеотида в последовательности. Хотя формула показывает одиночную цепь, необходимо понимать, что комплементарную цепь включают, как часть структуры. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, имеющая последовательность, представленную формулой (19), имеет, по меньшей мере, около 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 19. Такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с фактором транскрипции GATA1. В определенных вариантах осуществления изобретения такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с одним или более факторами транскрипции, тесно связанными с фактором транскрипции GATA1, такими как GATA2-4.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, представленная формулой (19), включает делецию одного или более (например, 1, 2, 3, 4, 5 или 6) нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из c15, t16, n17, n18, g19 и g20. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки, включающие делецию одного или более нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из c15, t16, n17, n18, g19 и g20, имеют, по меньшей мере, 65% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 19.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка включает двухцепочечную последовательность, представленную формулой (20):
где "A" представляет собой нуклеотид аденин, "C" представляет собой нуклеотид цитозин, "G" представляет собой нуклеотид гуанин, "T" представляет собой нуклеотид тимин, "S" может быть нуклеотидом G или C, "N" может быть любым нуклеотидом, "W" может быть A или T, строчные буквы могут необязательно быть удалены, и числа в индексе представляют собой положение нуклеотида в последовательности. Хотя формула показывает одиночную цепь, необходимо понимать, что комплементарную цепь включают, как часть структуры. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, имеющая последовательность, представленную формулой (20), имеет, по меньшей мере, около 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 20. Такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с фактором транскрипции ELF1. В определенных вариантах осуществления изобретения такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с одним или более факторами транскрипции, тесно связанными с фактором транскрипции ELF1, такими как POU1F1.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, представленная формулой (20), включает делецию одного или более (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12) нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из w12, w13, g14, a15, g16, g17, a18, a19, a20, a21, w22 и w23. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки, включающие делецию одного или более нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из w12, w13, g14, a15, g16, g17, a18, a19, a20, a21, w22 и w23, имеют, по меньшей мере, 65% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 20.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка включает двухцепочечную последовательность, представленную формулой (21):
где "A" представляет собой нуклеотид аденин, "C" представляет собой нуклеотид цитозин, "G" представляет собой нуклеотид гуанин, "T" представляет собой нуклеотид тимин, "S" может быть нуклеотидом G или C, "N" может быть любым нуклеотидом, "K" может быть G или T, строчные буквы могут необязательно быть удалены, и числа в индексе представляют собой положение нуклеотида в последовательности. Хотя формула показывает одиночную цепь, необходимо понимать, что комплементарную цепь включают как часть структуры. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, имеющая последовательность, представленную формулой (21), имеет, по меньшей мере, около 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 21. Такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с факторами транскрипции "ядерный фактор - гранулоцитов/макрофагов a". В определенных вариантах осуществления изобретения такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с одним или более факторами транскрипции, тесно связанными с факторами транскрипции "ядерный фактор - гранулоцитов/макрофагов a", такими как "ядерный фактор-гранулоцитов/макрофагов b-c".
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, представленная формулой (21), включает делецию одного или более (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12) нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из k12, c13, a14, c15, n16, n17, n18, g19, a20, g21, a22 и t23. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки, включающие делецию одного или более нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из k12, c13, a14, c15, n16, n17, n18, g19, a20, g21, a22 и t23, имеют, по меньшей мере, 60% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 21.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка включает двухцепочечную последовательность, представленную формулой (22):
где "A" представляет собой нуклеотид аденин, "C" представляет собой нуклеотид цитозин, "G" представляет собой нуклеотид гуанин, "T" представляет собой нуклеотид тимин, "S" может быть нуклеотидом G или C, "N" может быть любым нуклеотидом, "W" может быть A или T, "K" может быть G или T, "M" может быть A или C, "R" может быть A или G, строчные буквы могут необязательно быть удалены, и числа в индексе представляют собой положение нуклеотида в последовательности. Хотя формула показывает одиночную цепь, необходимо понимать, что комплементарную цепь включают, как часть структуры. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, имеющая последовательность, представленную формулой (22), имеет, по меньшей мере, около 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 22. Такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с фактором транскрипции POU4F1. В определенных вариантах осуществления изобретения такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с одним или более факторами транскрипции, тесно связанными с фактором транскрипции POU4F1, такими как POU4F2-3.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, представленная формулой (22) включает делецию одного или более (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8) нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из t13, r14, m15, w16, n17, r18 и w20. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки, включающие делецию одного или более нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из t13, r14, m15, w16, n17, r18 и w20, имеет, по меньшей мере, 65% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 22.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка включает двухцепочечную последовательность, представленную формулой (23):
где "A" представляет собой нуклеотид аденин, "C" представляет собой нуклеотид цитозин, "G" представляет собой нуклеотид гуанин, "T" представляет собой нуклеотид тимин, "S" может быть нуклеотидом G или C, "N" может быть любым нуклеотидом, "Y" может быть T или C, "V" может быть G, A или C, "K" может быть T или G, "D" может быть G, A или T, "H" может быть A, T или C, "W" может быть A или T, строчные буквы могут необязательно быть удалены, и числа в индексе представляют собой положение нуклеотида в последовательности. Хотя формула показывает одиночную цепь, необходимо понимать, что комплементарную цепь включают, как часть структуры. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, имеющая последовательность, представленную формулой (23), имеет, по меньшей мере, около 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 23. Такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с фактором транскрипции HNFIA. В определенных вариантах осуществления изобретения такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с одним или более факторами транскрипции, тесно связанными с фактором транскрипции FINF1A, такими как HNF1B-C.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, представленная формулой (23), включает делецию одного или более (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8) нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из h15, h16, h17, n18, n19, n20, h21 и h22. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки, включающие делецию одного или более нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из h15, h16, h17, n18, n19, n20, h21 и h22, имеет, по меньшей мере, 55% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 23.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка включает двухцепочечную последовательность, представленную формулой (24):
где "A" представляет собой нуклеотид аденин, "C" представляет собой нуклеотид цитозин, "G" представляет собой нуклеотид гуанин, "T" представляет собой нуклеотид тимин, "S" может быть нуклеотидом G или C, "N" может быть любым нуклеотидом, "W" может быть A или T, строчные буквы могут необязательно быть удалены, и числа в индексе представляют собой положение нуклеотида в последовательности. Хотя формула показывает одиночную цепь, необходимо понимать, что комплементарную цепь включают как часть структуры. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, имеющая последовательность, представленную формулой (24), имеет, по меньшей мере, около 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO:24. Такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с фактором транскрипции ZFHX3. В определенных вариантах осуществления изобретения такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с одним или более факторами транскрипции, тесно связанными с фактором транскрипции ZFHX3, такими как ZFHX-2, -4.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, представленная формулой (24), включает делецию одного или более (например, 1, 2, 3, 4 или 5) нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из t11, n12, n13, a14 и t15. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки, включающие делецию одного или более нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из t11, n12, n13, a14 и t15, имеет, по меньшей мере, 80% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 24.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка включает двухцепочечную последовательность, представленную формулой (25):
где "A" представляет собой нуклеотид аденин, "C" представляет собой нуклеотид цитозин, "G" представляет собой нуклеотид гуанин, "T" представляет собой нуклеотид тимин, "S" может быть нуклеотидом G или C, "N" может быть любым нуклеотидом, "W" может быть A или T, "D" может быть A, G или T, "H" может быть A, C или T, "M" может быть A или C, "K" может быть G или T, строчные буквы могут необязательно быть удалены, и числа в индексе представляют собой положение нуклеотида в последовательности. Хотя формула показывает одиночную цепь, необходимо понимать, что комплементарную цепь включают, как часть структуры. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, имеющая последовательность, представленную формулой (25), имеет, по меньшей мере, около 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 25. Такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с фактором транскрипции IRF1. В определенных вариантах осуществления изобретения такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с одним или более факторами транскрипции, тесно связанными с фактором транскрипции IRF1, такими как IRF2.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, представленная формулой (25), включает делецию одного или более (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13) нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из k12, w13, w14, m15, c16, s17, s18, d19, h20, w21, m22, S23 и h24. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки, включающие делецию одного или более нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из k12, w13, w14, m15, c16, s17, s18, d19, h20, w21, m22, S23 и h24, имеют, по меньшей мере, 80% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 25.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка включает двухцепочечную последовательность, представленную формулой (26):
где "A" представляет собой нуклеотид аденин, "C" представляет собой нуклеотид цитозин, "G" представляет собой нуклеотид гуанин, "T" представляет собой нуклеотид тимин, "S" может быть нуклеотидом G или C, "N" может быть любым нуклеотидом, "Y" может быть T или C, "V" может быть G, A или C, "K" может быть T или G, "D" может быть G, A или T, "H" может быть A, T или G, "B" может быть C, G или T, строчные буквы могут необязательно быть удалены, и числа в индексе представляют собой положение нуклеотида в последовательности. Хотя формула показывает одиночную цепь, необходимо понимать, что комплементарную цепь включают, как часть структуры. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, имеющая последовательность, представленную формулой (26), имеет, по меньшей мере, около 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO:26. Такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с фактором транскрипции TEAD1. В определенных вариантах осуществления изобретения такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с одним или более факторами транскрипции, тесно связанными с фактором транскрипции TEAD1, такими как TEAD2-4.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, представленная формулой (26), включает делецию одного или более (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12) нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из y13, h14, b15, b16, n17, n18, n19, y20, h21, b22, b23 и k24. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки, включающие делецию одного или более нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из y13, h14, b15, b16, n17, n18, n19, y20, h21, b22, b23 и k24, имеет, по меньшей мере, 60% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO:26.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка включает двухцепочечную последовательность, представленную формулой (27):
где "A" представляет собой нуклеотид аденин, "C" представляет собой нуклеотид цитозин, "G" представляет собой нуклеотид гуанин, "T" представляет собой нуклеотид тимин, "S" может быть нуклеотидом G или C, "N" может быть любым нуклеотидом, "W" может быть A или T, "D" может быть A, G или T, строчные буквы могут необязательно быть удалены, и числа в индексе представляют собой положение нуклеотида в последовательности. Хотя формула показывает одиночную цепь, необходимо понимать, что комплементарную цепь включают, как часть структуры. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, имеющая последовательность, представленную формулой (27), имеет, по меньшей мере, около 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 27. Такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с фактором транскрипции TBP. В определенных вариантах осуществления изобретения такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с одним или более факторами транскрипции, тесно связанными с фактором транскрипции TBP, такими как TBPL1-2.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, представленная формулой (27), включает делецию одного или более (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13 или 14) нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из w10, w11, n12, n13, d14, n15, t16, a17, t18, w21, w22, n23, n24 и w25. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки, включающие делецию одного или более нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из w10, w11, n12, n13, d14, n15, t16, a17, t18, w21, w22, n23, n24 и w25, имеет, по меньшей мере, 75% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 27.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка включает двухцепочечную последовательность, представленную формулой (28):
где "A" представляет собой нуклеотид аденин, "C" представляет собой нуклеотид цитозин, "G" представляет собой нуклеотид гуанин, "T" представляет собой нуклеотид тимин, "S" может быть нуклеотидом G или C, "N" может быть любым нуклеотидом, "W" может быть A или T, "K" может быть G или T, строчные буквы могут необязательно быть удалены, и числа в индексе представляют собой положение нуклеотида в последовательности. Хотя формула показывает одиночную цепь, необходимо понимать, что комплементарную цепь включают, как часть структуры. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, имеющая последовательность, представленную формулой (28), имеет, по меньшей мере, около 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 28. Такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с фактором транскрипции TBP. В определенных вариантах осуществления изобретения такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с одним или более факторами транскрипции, тесно связанными с фактором транскрипции TBP, такими как TBPL1-2.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, представленная формулой (28), включает делецию одного или более (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6 или 7) нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из n12, n13, n14, n15, w16, w17 и w18. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки, включающие делецию одного или более нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из n12, n13, n14, n15, w16, w17 и w18, имеет, по меньшей мере, 65% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 28.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка включает двухцепочечную последовательность, представленную формулой (29):
где "A" представляет собой нуклеотид аденин, "C" представляет собой нуклеотид цитозин, "G" представляет собой нуклеотид гуанин, "T" представляет собой нуклеотид тимин, "S" может быть нуклеотидом G или C, "N" может быть любым нуклеотидом, "M" может быть A или C, "K" может быть G или T, "Y" может быть C или T, "B" может быть C, G или T, "D" может быть A, G или T, строчные буквы могут необязательно быть удалены, и числа в индексе представляют собой положение нуклеотида в последовательности. Хотя формула показывает одиночную цепь, необходимо понимать, что комплементарную цепь включают, как часть структуры. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, имеющая последовательность, представленную формулой (29), имеет, по меньшей мере, около 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 29. Такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с фактором транскрипции NFYA. В определенных вариантах осуществления изобретения такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с одним или более факторами транскрипции, тесно связанными с фактором транскрипции NFYA, такими как NFYB-C.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, представленная формулой (29), включает делецию одного или более (например, 1, 2, 3 или 4) нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из t13, m14, b15 и y16. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки, включающие делецию одного или более нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из t13, m14, b15 и y16, имеет, по меньшей мере, 75% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 29.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка включает двухцепочечную последовательность, представленную формулой (30):
где "A" представляет собой нуклеотид аденин, "C" представляет собой нуклеотид цитозин, "G" представляет собой нуклеотид гуанин, "T" представляет собой нуклеотид тимин, "S" может быть нуклеотидом G или C, "N" может быть любым нуклеотидом, "Y" может быть T или C, "H" может быть A, T или C, "B" может быть C, G или T, строчные буквы могут необязательно быть удалены, и числа в индексе представляют собой положение нуклеотида в последовательности. Хотя формула показывает одиночную цепь, необходимо понимать, что комплементарную цепь включают, как часть структуры. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, имеющая последовательность, представленную формулой (30), имеет, по меньшей мере, около 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 30. Такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с фактором транскрипции NFYA. В определенных вариантах осуществления изобретения такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с одним или более факторами транскрипции, тесно связанными с фактором транскрипции NFYA, такими как NFYB-C.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, представленная формулой (30), включает делецию одного или более (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 или 12) нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из y16, h17, y18, b19, n20, n21, n22, y23, y24, h25, h26 и v27. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки, включающие делецию одного или более нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из y16, h17, y18, b19, n20, n21, n22, y23, y24, h25, h26 и v27, имеют, по меньшей мере, 50% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 30.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка включает двухцепочечную последовательность, представленную формулой (31):
где "A" представляет собой нуклеотид аденин, "C" представляет собой нуклеотид цитозин, "G" представляет собой нуклеотид гуанин, "T" представляет собой нуклеотид тимин, "S" может быть нуклеотидом G или C, "N" может быть любым нуклеотидом, "W" может быть A или T, строчные буквы могут необязательно быть удалены, и числа в индексе представляют собой положение нуклеотида в последовательности. Хотя формула показывает одиночную цепь, необходимо понимать, что комплементарную цепь включают, как часть структуры. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, имеющая последовательность, представленную формулой (31), имеет, по меньшей мере, около 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 31. Такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с факторами связывания CACCC-box.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, представленная формулой (31), включает делецию одного или более (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10) нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из s9, a10, s11, s12, s13, w14, s15, s16, s17 и w18. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки, включающие делецию одного или более нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из s9, a10, s11, s12, s13, w14, s15, s16, s17 и w18, имеет, по меньшей мере, 75% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 31.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка включает двухцепочечную последовательность, представленную формулой (32):
где "A" представляет собой нуклеотид аденин, "C" представляет собой нуклеотид цитозин, "G" представляет собой нуклеотид гуанин, "T" представляет собой нуклеотид тимин, "S" может быть нуклеотидом G или C, "N" может быть любым нуклеотидом, "Y" может быть T или C, "W" может быть A или T, строчные буквы могут необязательно быть удалены, и числа в индексе представляют собой положение нуклеотида в последовательности. Хотя формула показывает одиночную цепь, необходимо понимать, что комплементарную цепь включают, как часть структуры. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, имеющая последовательность, представленную формулой (32), имеет, по меньшей мере, около 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 32. Такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с фактором транскрипции KLF4. В определенных вариантах осуществления изобретения такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с одним или более факторами транскрипции, тесно связанными с фактором транскрипции KLF4, такими как KLF-1, -5.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, представленная формулой (32), включает делецию одного или более (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13) нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из y13, y14, y15, y16, y17, n18, n19, n20, y21, y22, y23, y24 и y25. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки, включающие делецию одного или более нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из y13, y14, y15, y16, y17, n18, n19, n20, y21, y22, y23, y24 и y25, имеет, по меньшей мере, 50% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 32.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка включает двухцепочечную последовательность, представленную формулой (33):
где "A" представляет собой нуклеотид аденин, "C" представляет собой нуклеотид цитозин, "G" представляет собой нуклеотид гуанин, "T" представляет собой нуклеотид тимин, "S" может быть нуклеотидом G или C, "N" может быть любым нуклеотидом, "W" может быть A или T, "D" может быть A, G или T, строчные буквы могут необязательно быть удалены, и числа в индексе представляют собой положение нуклеотида в последовательности. Хотя формула показывает одиночную цепь, необходимо понимать, что комплементарную цепь включают, как часть структуры. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, имеющая последовательность, представленную формулой (33), имеет, по меньшей мере, около 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO:33. Такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с фактором транскрипции KLF7. В определенных вариантах осуществления изобретения такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с одним или более факторами транскрипции, тесно связанными с фактором транскрипции KLF7, такими как KLF-1, -2 и -5.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, представленная формулой (33), включает делецию одного или более (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8) нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из w11, d12, g13, n14, n15, w16, w17 и w18. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки, включающие делецию одного или более нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из w11, d12, g13, n14, n15, w16, w17 и w18, имеет, по меньшей мере, 75% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 33.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка включает двухцепочечную последовательность, представленную формулой (34):
где "A" представляет собой нуклеотид аденин, "C" представляет собой нуклеотид цитозин, "G" представляет собой нуклеотид гуанин, "T" представляет собой нуклеотид тимин, "S" может быть нуклеотидом G или C, "N" может быть любым нуклеотидом, "W" может быть A или T, строчные буквы могут необязательно быть удалены, и числа в индексе представляют собой положение нуклеотида в последовательности. Хотя формула показывает одиночную цепь, необходимо понимать, что комплементарную цепь включают, как часть структуры. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, имеющая последовательность, представленную формулой (34), имеет, по меньшей мере, около 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 34. Такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с фактором транскрипции MAFG. В определенных вариантах осуществления изобретения такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с одним или более факторами транскрипции, тесно связанными с фактором транскрипции MAFG, такими как MAF-A, -B, -F, -K.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, представленная формулой (34), включает делецию одного или более (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10) нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из w15, w16, w17, w18, C19, g20, g21, w22, g23 и w24. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки, включающие делецию одного или более нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из w15, w16, w17, w18, C19, g20, g21, w22, g23 и w24, имеет, по меньшей мере, 55% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 34.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка включает двухцепочечную последовательность, представленную формулой (35):
где "A" представляет собой нуклеотид аденин, "C" представляет собой нуклеотид цитозин, "G" представляет собой нуклеотид гуанин, "T" представляет собой нуклеотид тимин, "S" может быть нуклеотидом G или C, "N" может быть любым нуклеотидом, "W" может быть A или T, Y может быть C или T, "H" может быть A, T или C, "R" может быть G или A, "D" может быть G, A или T, "Y" может быть C или T, "B" может быть C,G или T, строчные буквы могут необязательно быть удалены, и числа в индексе представляют собой положение нуклеотида в последовательности. Хотя формула показывает одиночную цепь, необходимо понимать, что комплементарную цепь включают, как часть структуры. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, имеющая последовательность, представленную формулой (35), имеет, по меньшей мере, около 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 35. Такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с фактором транскрипции REST.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, представленная формулой (35), включает делецию одного или более (например, 1, 2 или 3) нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из n25, n26 и n27. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки, включающие делецию одного или более нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из n25, n26 и n27, имеет, по меньшей мере, 50% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 35.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка включает двухцепочечную последовательность, представленную формулой (36):
где "A" представляет собой нуклеотид аденин, "C" представляет собой нуклеотид цитозин, "G" представляет собой нуклеотид гуанин, "T" представляет собой нуклеотид тимин, "S" может быть нуклеотидом G или C, "N" может быть любым нуклеотидом, "W" может быть A или T, "M" может быть A или C, "R" может быть A или G, "K" может быть G или T, строчные буквы могут необязательно быть удалены, и числа в индексе представляют собой положение нуклеотида в последовательности. Хотя формула показывает одиночную цепь, необходимо понимать, что комплементарную цепь включают, как часть структуры. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, имеющая последовательность, представленную формулой (36), имеет, по меньшей мере, около 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 36. Такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с фактором транскрипции KCNIP3.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, представленная формулой (36), включает делецию одного или более (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13) нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из k12, s13, a14, g15, k16, n17, n18, n19, n20, g21, a22, r23 и m24. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки, включающие делецию одного или более нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из k12, s13, a14, g15, k16, n17, n18, n19, n20, g21, a22, r23 и m24, имеют, по меньшей мере, 60% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 36.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка включает двухцепочечную последовательность, представленную формулой (37):
где "A" представляет собой нуклеотид аденин, "C" представляет собой нуклеотид цитозин, "G" представляет собой нуклеотид гуанин, "T" представляет собой нуклеотид тимин, "S" может быть нуклеотидом G или C, "N" может быть любым нуклеотидом, "W" может быть A или T, "M" может быть A или C, "R" может быть A или G, строчные буквы могут необязательно быть удалены, и числа в индексе представляют собой положение нуклеотида в последовательности. Хотя формула показывает одиночную цепь, необходимо понимать, что комплементарную цепь включают, как часть структуры. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, имеющая последовательность, представленную формулой (37), имеет, по меньшей мере, около 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO:37. Такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с фактором транскрипции KCNIP3.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, представленная формулой (37), включает делецию одного или более (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 или 11) нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из s13, w14, g15, w16, n17, n18, n19, n20, g21, a22 и r23. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки, включающие делецию одного или более нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из s13, w14, g15, w16, n17, n18, n19, n20, g21, a22 и r23, имеет, по меньшей мере, 75% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO:37.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка включает двухцепочечную последовательность, представленную формулой (38):
где "A" представляет собой нуклеотид аденин, "C" представляет собой нуклеотид цитозин, "G" представляет собой нуклеотид гуанин, "T" представляет собой нуклеотид тимин, "S" может быть нуклеотидом G или C, "N" может быть любым нуклеотидом, "V" может быть A, C или G, "D" может быть G, A или T, строчные буквы могут необязательно быть удалены, и числа в индексе представляют собой положение нуклеотида в последовательности. Хотя формула показывает одиночную цепь, необходимо понимать, что комплементарную цепь включают, как часть структуры. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, имеющая последовательность, представленную формулой (38), имеет, по меньшей мере, около 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO:38. Такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с фактором транскрипции PPARA. В определенных вариантах осуществления изобретения такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с одним или более факторами транскрипции, тесно связанными с фактором транскрипции PPARA, таких как PPAR-D, -G.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, представленная формулой (38), включает делецию одного или более (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10) нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из s14, s15, n16, v17, v18, n19, n20, n21, s22 и g23. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки, включающие делецию одного или более нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из s14, s15, n16, v17, v18, n19, n20, n21, s22 и g23, имеет, по меньшей мере, 50% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 38.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка включает двухцепочечную последовательность, представленную формулой (39):
где "A" представляет собой нуклеотид аденин, "C" представляет собой нуклеотид цитозин, "G" представляет собой нуклеотид гуанин, "T" представляет собой нуклеотид тимин, "S" может быть нуклеотидом G или C, "N" может быть любым нуклеотидом, "W" может быть A или T, "R" может быть A или G, "M" может быть A или C, "Y" может быть C или T, строчные буквы могут необязательно быть удалены, и числа в индексе представляют собой положение нуклеотида в последовательности. Хотя формула показывает одиночную цепь, необходимо понимать, что комплементарную цепь включают, как часть структуры. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, имеющая последовательность, представленную формулой (39), имеет, по меньшей мере, около 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 39. Такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с фактором транскрипции HSF1. В определенных вариантах осуществления изобретения такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с одним или более факторами транскрипции, тесно связанными с фактором транскрипции HSF1, такими как HSF2.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, представленная формулой (39), включает делецию одного или более (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12 или 13) нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из y11, w12, m13, g14, n15, n16, a17, r18, m19, r20, w21, w22 и y23. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки, включающие делецию одного или более нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из y11, w12, m13, g14, n15, n16, a17, r18, m19, r20, w21, w22 и y23, имеет, по меньшей мере, 55% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 39.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка включает двухцепочечную последовательность, представленную формулой (47):
где "A" представляет собой нуклеотид аденин, "C" представляет собой нуклеотид цитозин, "G" представляет собой нуклеотид гуанин, "T" представляет собой нуклеотид тимин, "S" может быть нуклеотидом G или C, "N" может быть любым нуклеотидом, строчные буквы могут необязательно быть удалены, и числа в индексе представляют собой положение нуклеотида в последовательности. Хотя формула показывает одиночную цепь, необходимо понимать, что комплементарную цепь включают, как часть структуры. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, имеющая последовательность, представленную формулой (47), имеет, по меньшей мере, около 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 47. Такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с фактором транскрипции ELK1. В определенных вариантах осуществления изобретения такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с одним или более факторами транскрипции, тесно связанными с фактором транскрипции ELK1, такими как ETS1.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, представленная формулой (47), включает делецию одного или более (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10) нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из n2, n3, n4, n5, n6, n17, n18, n19, n20 и n21. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки, включающие делецию одного или более нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из n2, n3, n4, n5, n6, n17, n18, n19, n20 и n21, имеет, по меньшей мере, 80% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 47.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка включает двухцепочечную последовательность, представленную формулой (48):
где "A" представляет собой нуклеотид аденин, "C" представляет собой нуклеотид цитозин, "G" представляет собой нуклеотид гуанин, "T" представляет собой нуклеотид тимин, "S" может быть нуклеотидом G или C, "N" может быть любым нуклеотидом, "Y" может быть T или C, "V" может быть G, A или C, "K" может быть T или G, "D" может быть G, A или T, "W" может быть A или T, "M" может быть C или A, строчные буквы могут необязательно быть удалены, и числа в индексе представляют собой положение нуклеотида в последовательности. Хотя формула показывает одиночную цепь, необходимо понимать, что комплементарную цепь включают, как часть структуры. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, имеющая последовательность, представленную формулой (48), имеет, по меньшей мере, около 70%, 75%, 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 48. Такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с фактором транскрипции HNF1A. В определенных вариантах осуществления изобретения такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с одним или более факторами транскрипции, тесно связанными с фактором транскрипции HNF1A, такими как HNF1B-C.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, представленная формулой (48), включает делецию одного или более (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10) нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из n2, n3, n4, n5, n6, n21, n22, n23, n24 и n25. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки, включающие делецию одного или более нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из n2, n3, n4, n5, n6, n21, n22, n23, n24 и n25, имеет, по меньшей мере, 70% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 48.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка включает двухцепочечную последовательность, представленную формулой (49):
где "A" представляет собой нуклеотид аденин, "C" представляет собой нуклеотид цитозин, "G" представляет собой нуклеотид гуанин, "T" представляет собой нуклеотид тимин, "S" может быть нуклеотидом G или C, "N" может быть любым нуклеотидом, "Y" может быть T или C, "B" может быть C, G или T, строчные буквы могут необязательно быть удалены, и числа в индексе представляют собой положение нуклеотида в последовательности. Хотя формула показывает одиночную цепь, необходимо понимать, что комплементарную цепь включают, как часть структуры. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, имеющая последовательность, представленную формулой (49), имеет, по меньшей мере, около 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO:49. Такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с фактором транскрипции NFYA. В определенных вариантах осуществления изобретения такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с одним или более факторами транскрипции, тесно связанными с фактором транскрипции NFYA, такими как NFYB-C.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, представленная формулой (49) ключает делецию одного или более (например, 1, 2 или 3) нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из n2, n3 и n20. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки, включающие делецию одного или более нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из n2, n3 и n20, имеет, по меньшей мере, 80% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 49.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка включает двухцепочечную последовательность, представленную формулой (50):
где "A" представляет собой нуклеотид аденин, "C" представляет собой нуклеотид цитозин, "G" представляет собой нуклеотид гуанин, "T" представляет собой нуклеотид тимин, "S" может быть нуклеотидом G или C, "N" может быть любым нуклеотидом, "W" может быть A или T, "R" может быть G или A, строчные буквы могут необязательно быть удалены, и числа в индексе представляют собой положение нуклеотида в последовательности. Хотя формула показывает одиночную цепь, необходимо понимать, что комплементарную цепь включают, как часть структуры. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, имеющая последовательность, представленную формулой (50), имеет, по меньшей мере, около 75%, 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 50. Такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с фактором транскрипции KLF4. В определенных вариантах осуществления изобретения такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с одним или более факторами транскрипции, тесно связанными с фактором транскрипции KLF4, такими как KLF-1, -5.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, представленная формулой (50), включает делецию одного или более (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 или 10) нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из n2, n3, n4, n5, n6, r21, r22, n23, n24 и n25. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки, включающие делецию одного или более нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из n2, n3, n4, n5, n6, r21, r22, n23, n24 и n25, имеет, по меньшей мере, 75% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 50.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка включает двухцепочечную последовательность, представленную формулой (51):
где "A" представляет собой нуклеотид аденин, "C" представляет собой нуклеотид цитозин, "G" представляет собой нуклеотид гуанин, "T" представляет собой нуклеотид тимин, "S" может быть нуклеотидом G или C, "N" может быть любым нуклеотидом, "W" может быть A или T, "H" может быть A, T или C, "R" может быть G или A, "D" может быть G, A или T, "Y" может быть C или T, "B" может быть C, G или T, строчные буквы могут необязательно быть удалены, и числа в индексе представляют собой положение нуклеотида в последовательности. Хотя формула показывает одиночную цепь, необходимо понимать, что комплементарную цепь включают, как часть структуры. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, имеющая последовательность, представленную формулой (51), имеет, по меньшей мере, около 75%, 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 51. Такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с фактором транскрипции REST.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, представленная формулой (51), включает делецию одного или более (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8) нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из n2, n3, n4, n5, n27, n28, n29 и n30. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки, включающие делецию одного или более нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из n2, n3, n4, n5, n27, n28, n29 и n30, имеет, по меньшей мере, 75% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 51.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка включает двухцепочечную последовательность, представленную формулой (52):
где "A" представляет собой нуклеотид аденин, "C" представляет собой нуклеотид цитозин, "G" представляет собой нуклеотид гуанин, "T" представляет собой нуклеотид тимин, "S" может быть нуклеотидом G или C, "N" может быть любым нуклеотидом, "W" может быть A или T, "R" может быть G или A, "M" может быть C или A, строчные буквы могут необязательно быть удалены, и числа в индексе представляют собой положение нуклеотида в последовательности. Хотя формула показывает одиночную цепь, необходимо понимать, что комплементарную цепь включают, как часть структуры. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, имеющая последовательность, представленную формулой (52), имеет, по меньшей мере, около 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 52. Такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с фактором транскрипции PPARA. В определенных вариантах осуществления изобретения такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с одним или более факторами транскрипции, тесно связанными с фактором транскрипции PPARA, такими как PPAR-D, -G.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, представленная формулой (52), включает делецию одного или более (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 или 8) нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из m2, r3, m4, n19, n20, n21, n22 и g23. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки, включающие делецию одного или более нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из m2, r3, m4, n19, n20, n21, n22 и g23, имеет, по меньшей мере, 80% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 52.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка включает двухцепочечную последовательность, представленную формулой (53):
где "A" представляет собой нуклеотид аденин, "C" представляет собой нуклеотид цитозин, "G" представляет собой нуклеотид гуанин, "T" представляет собой нуклеотид тимин, "S" может быть нуклеотидом G или C, "N" может быть любым нуклеотидом, "Y" может быть T или C, "K" может быть T или G, строчные буквы могут необязательно быть удалены, и числа в индексе представляют собой положение нуклеотида в последовательности. Хотя формула показывает одиночную цепь, необходимо понимать, что комплементарную цепь включают, как часть структуры. В предпочтительных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, имеющая последовательность, представленную формулой (53), имеет, по меньшей мере, около 75%, 80%, 85%, 88%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% или 99% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 53. Такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с фактором транскрипции TEAD1. В определенных вариантах осуществления изобретения такие олигонуклеотидные ловушки могут связываться с одним или более факторами транскрипции, тесно связанными с фактором транскрипции TEAD1, такими как TEAD2-4.
В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидная ловушка, представленная формулой (53) включает делецию одного или более (например, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 или 17) нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из s2, c3, t4, t5, g6, y7, k8, g9, y10, k11, c18, g19, n20, n21, n22, n23 и n24. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки, включающие делецию одного или более нуклеотидов, выбираемых из группы, состоящей из s2, c3, t4, t5, g6, y7, k8, g9, y10, k11, c18, g19, n20, n21, n22, n23 и n24, имеет, по меньшей мере, 75% идентичности последовательности нуклеотидов SEQ ID NO: 53.
Двухцепочечный олигонуклеотид, имеющий определенный процент (например, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% или 99%) идентичности последовательности с другой последовательностью обозначает, что, при выравнивании, указанный процент определяет уровень соответствия расположения оснований при сравнении двух последовательностей. Такое выравнивание и процент гомологии или идентичности могут быть определены с использованием любого подходящего программного обеспечения, известного в области техники, которое позволяет локальное выравнивание. Программное обеспечение должно быть способно обнаруживать участки локальной идентичности между двумя последовательностями, без необходимости включения полной длины последовательностей. В некоторых вариантах осуществления изобретения такая программа включает, без ограничения, алгоритм попарного выравнивания EMBOSS (доступный от European Bioinformatics Institute (EBI)), программу ClustalW (также доступную от European Bioinformatics Institute (EBI)), или программу BLAST (BLAST Manual, Altschul et al., Natl Cent. Biotechnol. Inf., Natl Lib. Med. (NCIB NLM NIH), Bethesda, Md., and Altschul et al, (1997) NAR 25:3389 3402).
Специалист в области техники понимает, что последовательности, включенные в настоящее описание, включают таковые, которые гибридизуются в строгих условиях гибридизации с примерной последовательностью (например, SEQ ID NO: 1-42, 45 и 47-53). Нуклеиновая кислота является гибридизуемой с другой нуклеиновой кислотой, когда одноцепочечная форма может отжигаться с другой одноцепочечной нуклеиновой кислотой в соответствующих условиях температуры и ионной силы раствора. Условия гибридизации хорошо известны в области техники. В некоторых вариантах осуществления изобретения отжиг может происходить во время медленного снижения температуры от денатурирующей температуры (например, 100°C) до комнатной температуре в сольсодержащем растворе (например, буфере Tris-EDTA).
Олигонуклеотидные ловушки, описанные в настоящем описании, могут быть химически модифицированы методами, хорошо известными специалисту в области техники (например, включение фосфоротиоата, метилфосфоната, фосфородитиоата, фосфорамидатов, карбоната, тиоэфира, силоксана, ацетамида или карбоксиметил эфирных связей между нуклеотидами) для предотвращения деградации нуклеазами в клетках и внеклеточных жидкостях (например, сыворотке, спинномозговой жидкости). Также могут быть созданы олигонуклеотидные ловушки, которые образуют шпилькообразные и гантелевидные структуры, которые также предотвращают или препятствуют деградации нуклеазами. Кроме того, олигонуклеотидные ловушки также могут быть вставлены как часть более крупной плазмиды, способной к эписомальному поддержанию или конституциональной репликации в целевой клетке с целью обеспечения длительного, усиленного внутриклеточного воздействия на последовательность ловушки или уменьшения ее деградации. Соответственно, любая химическая модификация или структурное изменение, известные в области техники для усиления стабильности олигонуклеотидов, находятся в рамках настоящего описания. В некоторых вариантах осуществления изобретения олгонуклеотидные ловушки, описанные в настоящем описании, могут быть прикреплены, например, к полимерам полиэтиленгликоля, пептидам (например, домену транслокации белка) или белкам, которые улучшают терапевтический эффект олигонуклеотидных ловушек. Такие модифицированные олигонуклеотидные ловушки могут предпочтительно пересекать клеточную мембрану.
В определенных вариантах осуществления изобретения, олигонуклеотидные ловушки обеспечивают в виде солей, гидратов, сольватов или производных N-оксида. В определенных вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки обеспечивают в растворе (например, солевом растворе, имеющем физиологический pH) или в лиофилизированной форме. В других вариантах осуществления изобретения олигонуклеотидные ловушки обеспечивают в липосомах.
В определенных вариантах осуществления изобретения, олигонуклеотидные ловушки включают, без ограничения, последовательности, представленные в таблице A. В общем, олигонуклеотидную ловушку создают путем отжига последовательности, представленной в таблице, с комплементарной последовательностью. Для создания несоответствующего двухцепочечного олигонуклеотида последовательность, обеспеченная в таблице, может быть отожжена с последовательностью, которая только частично комплементарна. Например, SEQ ID NO:43 может быть отожжена с SEQ ID NO:46 для получения несоответствующей последовательности, SEQ ID NO:43/46.
| Таблица A |
|
|
|
|
В соответствии с настоящим изобретением композиция по настоящему изобретению может дополнительно включать буфер. Любой подходящий буфер может быть использован для композиции по настоящему изобретению. В некоторых вариантах осуществления изобретения буферная система, используемая для композиции, является совместимой с активным ингредиентом и/или агентом в композиции. В некоторых других вариантах осуществления изобретения буферная система, используемая для композиции по настоящему изобретению, улучшает или стабилизирует активный ингредиент и/или агент. В некоторых вариантах осуществления изобретения, буферная система, используемая для композиции настоящего изобретения, является органическим или неорганическим буфером. Примеры буферов включают фосфатные буферы, цитратные буферы, боратные буферы, бикарбонатные буферы, карбонатные буферы ацетатные буферы, буферы аммония и буферы трометамина (Tris).
В соответствии с настоящим изобретением в некоторых вариантах осуществления изобретения, когда активным ингредиентом является олигонуклеотид и агентом является ион, например, кальций, буфером является буфер на нефосфатной основе. Количество используемого буфера определяется специалистом в области техники, например, количество, варьирующееся от 0,01 мМ до 1 M, например, 10 мМ.
В соответствии с настоящим изобретением, композиция по настоящему изобретению может быть фармацевтической композицией, например, включающей фармацевтически приемлемый носитель. Фармацевтически приемлемые носители могут содержать физиологически приемлемое соединение, которое действует, например, стабилизируя композицию или увеличивая или уменьшая абсорбцию активного ингредиента и/или фармацевтической композиции. Физиологически приемлемые соединения могут включать, например, углеводы, такие как глюкоза, сахароза или декстраны, антиоксиданты, такие как аскорбиновая кислота или глютатион, хелатирующие агенты, низкомолекулярные белки, композиции, которые снижают клиренс или гидролиз любого совместно вводимого агента, или вспомогательного вещества, или другие стабилизаторы и/или буферы. Детергенты также могут быть использованы для стабилизации композиции или для увеличения или снижения абсорбции. Специалист в области техники понимает, что выбор фармацевтически приемлемого носителя, включая физиологически приемлемое соединение, зависит, например, от пути введения настоящих порошков и от определенных физико-химических характеристик любого совместно вводимого агента.
В некоторых вариантах осуществления подходящие фармацевтические носители или растворители включают вспомогательные вещества, такие как крахмал, глюкоза, лактоза, сахароза, желатин, солод, рис, мука, мел, силикагель, стеарат натрия, моностеарат глицерина, тальк, хлорид натрия, сухое снятое молоко, глицерин, пропилен, гликоль, вода, этанол и подобные. В некоторых вариантах осуществления изобретения фармацевтическая композиция также может содержать минорные количества увлажняющих или эмульгирующих агентов, или pH буферных агентов. Кроме того, могут быть использованы вспомогательные, стабилизирующие, загущающие, смазывающие вещества и красители.
Фармацевтические композиции могут быть произведены посредством процессов обычного смешивания, растворения, гранулирования, создания драже, выщелачивания, эмульгации, инкапсуляции, захвата или лиофилизации. Фармацевтические композиции могут быть рецептированы обычным образом с использованием одного или более физиологически приемлемых носителей, разбавителей, вспомогательных веществ или добавок, которые облегчают обработку соединений, описанных в настоящем описании, в препараты, которые могут быть использованы фармацевтически. Соответствующая композиция зависит от выбранного пути введения.
Настоящие фармацевтические композиции могут принимать форму растворов, суспензий, эмульсий, таблеток, пилюль, лепешек, капсул, капсул, содержащих жидкость, порошков, композиций с замедленным высвобождением, суппозиториев, аэрозолей, спреев, суспензий, или любой другой формы, подходящей для применения. Другие примеры подходящих фармацевтических носителей описаны в области техники (см. Remington's Pharmaceutical Sciences, Philadelphia College of Pharmacy and Science, 19th Edition, 1995).
В соответствии с другим аспектом изобретения, оно обеспечивает способы применения композиции по настоящему изобретению. В одном варианте осуществления изобретения композиция по настоящему изобретению может быть использована для ингибирования, уменьшения или минимизирования одного или более нежелательных эффектов активного ингредиента, например, без агента. В другом варианте осуществления изобретения композиция по настоящему изобретению может быть использована для лечения одного или более состояний или заболеваний, которые лечат активным ингредиентом, например, путем введения композиции активного ингредиента и агента, и др. В еще одном варианте осуществления изобретения композиция по настоящему изобретению может быть использована для лечения одного или более состояний или заболеваний, которые лечат активным ингредиентом, со сниженным или подавленным нежелательным эффектом(ами) активного ингредиента. В других вариантах осуществления изобретения активным ингредиентом является олигонуклеотидная ловушка, включающая один или более сайтов связывания EGR1, и композиция по настоящему изобретению, включающая активный ингредиент, может быть использована для лечения боли или связанных состояний.
В общем, "лечение" или "терапия" любого состояния, заболевания или расстройства относится в некоторых вариантах осуществления изобретения к облегчению состояния, заболевания или расстройства (т.е. остановке или замедлению развития заболевания или, по меньшей мере, одного из его клинических симптомов). В некоторых вариантах осуществления изобретения "лечение" или "терапия" относятся к облегчению, по меньшей мере, одного физического параметра, который может не восприниматься пациентом. В некоторых вариантах осуществления изобретения "лечение" или "терапия" относится к ингибированию состояния, заболевания или расстройства или физически (например, стабилизации воспринимаемого симптома), физиологически (например, стабилизации физического параметра) или обоих. В некоторых вариантах осуществления изобретения "лечение" или "терапия" относятся к задержке развития состояния, заболевания или расстройства.
Термины "минимизация", "ингибирование", и "уменьшение", или любые варианты указанных терминов включают любое измеримое уменьшение или полное ингибирование или снижение для достижения желаемого результата. Например, это может быть снижение на 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95%, 99% или более или любой диапазон, полученный из них, снижение активности по сравнению с нормальной. "Предотвращение" или "профилактика" относится к (1) снижению риска развития заболевания или расстройства (например, к тому что, по меньшей мере, один клинический симптом заболевания не развивается у пациента, который может подвергаться или быть предрасположен к заболеванию, но еще не страдает от или не проявляет симптомов заболевания), или (2) снижению вероятной тяжести симптома, ассоциированного с заболеванием или расстройством (например, снижению вероятной тяжести, по меньшей мере, одного из клинических симптомов заболеваний у пациента, который может подвергнуться или быть предрасположен заболеванию, но еще не испытывает или не проявляет симптомов заболевания).
В еще некоторых вариантах осуществления изобретения активным ингредиентом является олигонуклеотидная ловушка, включающая один или более сайтов связывания EGR1, и композиция по настоящему изобретению, включающая активный ингредиент, может быть использована для лечения, предварительного лечения или профилактики боли или связанных состояний. В общем, "боль" относится к неприятному сенсорному и эмоциональному ощущению, которое ассоциировано с реальным или потенциальным повреждением ткани или описывается такими терминами. Включают все различные проявления и качества боли, включая механическую боль (например, индуцированную механическим стимулом или движением тела; механическую гипералгезию иди аллодинию), боль, индуцированную температурой (например, боль, индуцированную горячей, теплой или холодной температурами), и химически индуцированную боль (например, боль, индуцированную химическим веществом). В определенных вариантах осуществления изобретения боль является хронической, суб-хронической, острой или подострой. "Хронический" относится к периоду времени, включающему месяцы (например, по меньшей мере, два месяца) или годы. "Подострый" относится к периоду времени, включающему часы (например, 1 ч-24 ч). "Суб-хронический" относится к периоду времени, включающему дни или месяцы (например, менее чем два месяца). В определенных вариантах осуществления изобретения, боль характеризует гипералгезию (т.е. повышенную чувствительность к болевому стимулу) или аллодинию (т.е. болезненный ответ на обычно неболевой стимул). Болью может быть воспалительная боль, нейропатическая боль, мышечная боль, скелетная боль, пост-хирургическая боль, артритическая боль или боль при диабете. В определенных вариантах осуществления изобретения боль у пациента существует ранее. В других вариантах осуществления изобретения боль является ятрогенной, индуцированной у пациента (например, послеоперационная боль).
В некоторых вариантах осуществления изобретения боль или состояния, связанные с болью, включают ноцицептивный сигнал. В общем "передача ноцицептивного сигнала" относится к молекулярным и клеточным механизмам, вовлеченным в определение болевого раздражителя, или потенциально повреждающего стимула, что приводит к ощущению боли, включая синтез и высвобождение нейротрансмиттеров, передачу сигнала, индуцированную нейротрансмиттерами, и связанные внутриклеточные и межклеточные сигнальные события.
В некоторых других вариантах осуществления изобретения боль или состояния, связанные с болью, включают послеоперационную боль, хроническую боль, воспалительную боль, нейропатическую боль, мышечную боль и скелетную боль. В определенных вариантах осуществления изобретения композиции могут быть использованы для профилактики одного аспекта боли при сопутствующем лечении другого симптома боли.
В определенных вариантах осуществления изобретения композиция по настоящему изобретению может быть использована для лечения или профилактики боли у пациента путем введения композиции олигонуклеотидной ловушки и агента, где олигонуклеотидная ловушка не связывается с факторами транскрипции API, ETS1 и STAT. В других вариантах осуществления изобретения композиция по настоящему изобретению может быть использована для лечения или профилактики боли у пациента путем введения композиции олигонуклеотидной ловушки и агента, где олигонуклеотидная ловушка связывается с одним или более факторами транскрипции, выбираемыми из группы, состоящей из факторов транскрипции API, ETS1, GATA и STAT, с условием, что боль не является болью в пояснице из-за поражения межпозвоночных дисков.
В определенных вариантах осуществления изобретения композиция по настоящему изобретению может быть использована для модуляции транскрипции гена, представленного в клетке, вовлеченной в передачу ноцицептивного сигнала или ощущение боли у пациента, путем введения композиции олигонуклеотидной ловушки, например, олигонуклетидной ловушки, включающей один или более сайтов связывания EGR1 и агента. В определенных вариантах осуществления изобретения модуляция включает супрессию или подавление экспрессии гена. "Модуляция уровня экспрессии гена" относится к любому изменению экспрессии гена, включая индукцию или активацию (например, увеличение экспрессии гена), ингибирование или подавление (например, снижение экспрессии гена), или стабилизацию (например, профилактику стимуляции или подавления гена, которая обычно появляется в ответ на стимул, такой как стимул, индуцирующий боль). В других вариантах осуществления изобретения модуляция включает стабилизацию экспрессии гена. В дополнительных вариантах осуществления изобретения модуляция включает активацию или индукцию экспрессии гена. В определенных вариантах осуществления изобретения ген вовлечен в передачу ноцицептивного сигнала. Гены, вовлеченные в передачу ноцицептивного сигнала, включают, без ограничения, гены, кодирующие мембранные белки (например, ионные каналы, мембранные рецепторы и др.), растворимые сигнальные молекулы (например, внутриклеточные сигнальные молекулы или нейротрансмиттеры), синтетические ферменты (например, ферменты синтеза нейротрансмиттеров), факторы транскрипции. Специфические примеры таких генов включают, без ограничения, BDKRB2, HTR3A, SCN9A, BDNF, GRM5, NOS1, GCH1, CDK5R1, CACNA1B, P2XR3 и PNMT.
В других вариантах осуществления изобретения композиция по настоящему изобретению может быть использована для модуляции передачи ноцицептивного сигнала в клетке посредством контакта клетки с композицией олигонуклеотидной ловушки, например, олигонуклеотидной ловушки, включающей один или более сайтов связывания EGR1 и агента. В определенных вариантах осуществления изобретения модуляция включает супрессию или подавление ноцицептивного сигнала. В определенных вариантах осуществления изобретения модуляция передачи ноцицептивного сигнала в клетке включает модуляцию, например, увеличение, протеолиза белка, вовлеченного в передачу ноцицептивного сигнала в указанной клетке. Например, патологически высокая протеасомная активность была связана с сильным дефицитом нейрональной пластичности (т.е. основной клеточной характеристики боли). В определенных вариантах осуществления изобретения модуляция включает активацию ингибитора передачи ноцицептивного сигнала.
В еще дополнительных вариантах осуществления изобретения композиция по настоящему изобретению может быть использована для модуляции белка, вовлеченного в передачу ноцицептивного сигнала в клетке посредством контакта клетки с композицией олигонуклеотидной ловушки, например, олигонуклеотидной ловушки, включающей один или более сайтов связывания EGR1 и агента. В определенных вариантах осуществления изобретения модуляция стимулов деградации белка включает функцию стимуляции протеосомы. В определенных вариантах осуществления изобретения белок вовлечен в передачу ноцицептивного сигнала. Белки, вовлеченные в передачу ноцицептивного сигнала, включают, без ограничения, мембранные белки (например, ионные каналы, мембранные рецепторы и др.), растворимые сигнальные молекулы (например, внутриклеточные сигнальные молекулы или нейротрансмиттеры), синтетические ферменты (например, ферменты синтеза нейротрансмиттеров), и факторы транскрипции. Специфические примеры таких белков включают, без ограничения BDKRB2, HTR3A, SCN9A, BDNF, GRM5, NOS1, GCH1.
Как используется в настоящем описании термин "эффективный" (например, "эффективное количество") обозначает адекватное для осуществления желаемого, ожидаемого или предназначенного результата. Эффективным количеством может быть терапевтически эффективное количество. "Терапевтически эффективное количество" относится к количеству активного ингредиента, которое при введении пациенту достаточно для осуществления такого лечения определенного заболевания или состояния. "Терапевтически эффективное количество" варьируется в зависимости от активного ингредиента, заболевания или состояния, тяжести заболевания или состояния и возраста, массы тела и др. пациента, получающего лечение.
В определенных вариантах осуществления изобретения один или более активных ингредиентов, таких как олигонуклеотидные ловушки, необязательно в композиции (например, фармацевтической композиции), включающей in vivo стабилизирующее количество агента, обеспечивают в наборе. В определенных вариантах осуществления изобретения набор включает инструкцию, например, для использования указанного одного или более активных ингредиентов или композиции, включающей активные ингредиенты. В определенных вариантах осуществления изобретения указанная инструкция описывает один или более методов по настоящему изобретению, например, метод для профилактики или лечения боли, метод модуляции экспрессии гена в клетке, метод для модуляции передачи ноцицептивного сигнала в клетке, метод для модуляции деградации белка в клетке и др. В определенных вариантах осуществления изобретения активные ингредиенты, необязательно в композиции (например, фармацевтической композиции) обеспечивают в наборе в лиофилизированной форме. В определенных связанных вариантах осуществления изобретения набор, который включает один или более лиофилизированных компонентов, дополнительно включает раствор (например, фармацевтически приемлемый солевой раствор) который может быть использован для ресуспендирования указанного одного или более активных ингредиентов и необязательного агента.
В общем, композиции по настоящему изобретению можно вводить любым обычным путем, например, путем инфузии или болюсной инъекции, путем абсорбции через эпителиальные или слизисто-кожные оболочки (например, слизистую оболочку полости рта, слизистую оболочку прямой кишки и кишечника и др.), или перорально. Введение может быть системным или локальным. Известны различные системы доставки, включая, например, инкапсуляцию в липосомы, микрочастицы, микрокапсулы, капсулы и др., которые могут быть использованы для целей введения. Методы введения включают, без ограничения, интрадермальные, внутримышечные, внутривенные, подкожные, интраназальные, эпидуральные/перидуральные, пероральные, сублингвальные, интраназальные, интрацеребральные, интравагинальные, трансдермальные, ректальные, посредством ингаляций или местные, особенно в уши, нос, глаза или на кожу. В определенных вариантах осуществления изобретения более чем один активный ингредиент вводят пациенту в композиции, включающей агент, и необязательно более чем один агент. Предпочтительный путь введения остается на усмотрение врача и будет зависеть частично от области медицинского состояния.
В специфических вариантах осуществления изобретения может быть желательно вводить одну или более композиций местно в область, нуждающуюся в лечении. Это может быть достигнуто, например, и не в качестве ограничения, посредством местной инфузии во время операции, местного нанесения (например, в сочетании с раневыми повязками после операции), посредством инъекции, посредством катетера, посредством суппозитория, или посредством имплантата, указанный имплантат состоит из пористого, непористого или гелеобразного материала, включая мембраны, такие как сиаластические мембраны, или волокна. В некоторых вариантах осуществления изобретения введение может осуществляться посредством инъекции в область (например, прежнего, существующего или ожидаемого участка) боли.
В определенных вариантах осуществления изобретения может быть желательно вводить одну или более композиций в нервную систему любым подходящим путем, включая, без ограничения, интравентрикулярный, интратекальный, периневральный или эпидуральную/перидуральную инъекцию. Интравентрикулярная инъекция может быть обеспечена посредством интравентрикулярного катетера, например, прикрепленного к резервуару, такому как резервуар Ommaya.
Легочное введение также может быть использовано, например, посредством использования ингалятора или небулайзера, и композиции с аэрозольным агентом или посредством перфузии во фторводороде или синтетическом легочном сурфактанте.
Доза может быть введена и затем повторена при необходимости, что определяет обычный специалист в области техники. Следовательно, в некоторых вариантах осуществления изобретения предусматривается разовая доза. В других вариантах осуществления изобретения предусматриваются две или более дозы. Когда пациенту вводят более чем одну дозу, интервал между дозами может быть любым временным интервалом, определяемым специалистом в области техники. Например, временной интервал между дозами может составлять от около 1 часа до около 2 часов, от около 2 часов до около 6 часов, от около 6 часов до около 10 часов, от около 10 часов до около 24 часов, от около 1 дня до около 2 дней, от около 1 недели до около 2 недель или дольше, или любой временной интервал, получаемый из любого из представленных диапазонов. Стандартные лекарственные формы, например, могут быть адаптированы для введения пациенту не более чем определенное количество раз в сутки, например не более чем дважды в сутки или только один раз в сутки. Дозировки могут быть обеспечены отдельно или в комбинации с другими лекарственными средствами и могут продолжаться пока требуется для эффективного лечения или профилактики боли.
Комбинированная терапия
В определенных вариантах осуществления изобретения композиции по настоящему изобретению могут быть использованы в комбинированной терапии с, по меньшей мере, одним другим терапевтическим средством. Другим терапевтическим средством может быть другая композиция, включающая активный ингредиент. Композиция активного ингредиента/агента и терапевтического агента может действовать аддитивно или синергически. В некоторых вариантах осуществления изобретения введение и композиции активного ингредиента/агента и терапевтического средства проводят совместно. В других вариантах осуществления изобретения композицию активного ингредиента/агента вводят перед или после введения другого терапевтического средства.
Если не определено иначе, все технические и научные термины, используемые в настоящем описании, имеют то же значение, как понимает обычный специалист в области техники, к которой принадлежит настоящая заявка. Хотя любые методы и материалы, сходные или эквивалентные описанным в настоящем описании, могут быть использованы в осуществлении или тестировании настоящей заявки, характерные методы и материалы описаны в настоящем описании.
Следуя длительной конвенции патентного права, термины "a", "an", и "the" относятся к "одному или более" при использовании в настоящей заявке, включая формулу изобретения. Следовательно, например, ссылка на "носитель" включает смеси одного или более носителей, двух или более носителей и подобного.
Применение термина "или" в формуле изобретения используют для обозначения "и/или" если однозначно не указано отношение только к альтернативам или альтернативы являются взаимоисключающими. Специфически предусматривается, что любой список пунктов с использованием термина "или" обозначает, что любой из таких перечисленных пунктов также может быть специфически исключен из связанного варианта осуществления изобретения.
На всем протяжении настоящей заявки, термин "около" используют для обозначения того, что значение включает стандартное отклонение ошибки для устройства или метода, используемого для определения значения.
ПРИМЕРЫ
Пример 1: Клиническая шкала ответа олигонуклеотидных композиций
Способ разрабатывали для определения соответствующего количества кальция для добавления к композиции с целью предотвращения клинических признаков и нежелательных явлений после интратекального введения олигонуклеотида.
Коротко, крыс наркотизировали изофлураном, проводили интратекальную инъекцию (чрескожное введение, L5/6, 0,02 мл), помещали в клетку для восстановления и их поведение записывали в течение -60 мин. С использованием композиции солевого раствора + олигонуклеотид (двухцепочечный, 23 пары оснований, молекулярная масса = 14092,92 г/моль, %GC=69,5%, смысловая цепь: 5'-GTATGCGTGGGCGGTGGGCGTAG-3'), идентифицировали тринадцать спонтанных или индуцированных клинических признаков, которые появлялись после введения олигонуклеотида: встряхивание хвостом, ригидность хвоста, виляние хвостом, выгибание спины, вокализация, беспокойство, замирание, дистресс/судороги, моторная дисфункция зада/задней лапы, сильная вокализация после ущемления хвоста, усиленное избегание после ущемления хвоста, индуцированное виляние/ригидность после ущемления хвоста. Наличие или отсутствие признака в течение периода наблюдения численно записывали как 1 или 0, соответственно. Действие композиции для предотвращения развития таких признаков оценивали на основании общего числового значения из 13 и сравнивали с оценкой контроля, солевой интратекальной инъекцией.
У крыс разрабатывали скрининговый метод для определения соответствующего молярного соотношения CaCl2 (дигидрата CaCl2⋅2H2O, молекулярная масса = 147,02 г/моль) относительно олигонуклеотида, который устранял указанные эффекты. Коротко, крыс слегка наркотизировали с целью проведения чрескожной поясничной IT инъекции композиции олигонуклеотида (100 мг/мл, 0,02 мл). После инъекции животным позволяли восстановиться от анестезии и помещали в клетку. Клинические признаки наблюдали в течение приблизительно 1 ч и рассчитывали клиническую оценку на основании развития заранее определенных клинических признаков. Итеративным образом тестировали несколько композиций олигонуклеотида, которые содержали массовые соотношения олигонуклеотида: CaCl2, варьирующиеся от 1:0,002 грамм (молярное соотношение 1:0,2) до 1:0,026 грамм (молярное соотношение 1:2,64). Результаты показали, что клинические признаки устранялись, начиная с массового соотношения олигонуклеотида:CaCl2 1:0,0155 грамм (молярное соотношение 1:1,4 M). Эффект сохранялся до наивысшего тестируемого соотношения. На основании полученных результатов фиксированное массовое соотношение олигонуклеотида:CaCl2 1:0,0198±0,003 (молярное соотношение 1:1,8±0,3 M) определяли, как оптимальное для предотвращения клинических признаков, которые могут появиться при введении олигонуклеотида в ЦНС (фиг. 1). Дополнительные эксперименты показали, что введение одноцепочечного олигонуклеотида давало те же клинические реакции по сравнению с двухцепочечным, подтверждая классовый эффект для соединений на основе нуклеотидов (фиг. 1).
Пример 2: Характеристика взаимоотношения связывания олигонуклеотида:кальция
Проводили эксперименты для характеристики взаимоотношений связывания олигонуклеотида:кальция. Определенные попытки были посвящены характеристике количества кальция, остающегося свободным, несвязанным с олигонуклеотидом примера 1, так как концентрация кальция, которую вводят в композицию в зависимости от концентрации олигонуклеотида, может превосходить эндогенную концентрацию кальция СМЖ. Широкий диапазон композиций, содержащих 1,4-250 кратный избыток кальция относительно концентрации олигонуклеотида, получали и измеряли свободный кальций (фиг. 2).
Результаты показали, что количество кальция, который связывается с олигонуклеотидом, следует линейному взаимоотношению (R2=0,89), которое нарастает с избытком CaCl2. Чем больше кальция добавляют, тем больше связывается с олигонуклеотидом до достижения плато насыщения связывания. На связывание также влияет общая ионная сила тестируемого раствора, которую модифицировали путем добавления NaCl: чем выше ионная сила, тем больше связывание кальция (фиг. 2). В целом полученная серия результатов показала, что в присутствии олигонуклеотида в композиции только небольшая часть кальция остается свободной. Из-за технических ограничений, связанных с анализом определения кальция, начальные эксперименты проводили с низкими концентрациями олигонуклеотидов (0,1-3 мМ). Комплементарные методики, допускающие тестирование экспериментальных условий с более высокими концентрациями олигонуклеотида, подтвердили, что до предела растворимости олигонуклеотида (13,5 мМ) количество кальция, который оставался свободным, было минимальным относительно концентрации, исходно вводимой в композицию, и в рамках диапазона эндогенной концентрации СМЖ (фиг. 3).
В общем, полученные данные показывают, что при определенном соотношении олигонуклеотида:кальция кальций, вводимый в композиции, адекватно насыщает сайты связывания кальция, присутствующие на олигонуклеотиде, для предотвращения забуферивания кальция СМЖ. Кроме того, они демонстрируют, что композиция не проявляет потенциальной токсичности в отношении искусственно вводимой высокой концентрации кальция в СМЖ.
Пример 3: Фармакологический анализ композиции олигонуклеотида
Комплементарные эксперименты проводили для подтверждения того, что присутствие кальция в композиции примера 1 не изменяет фармакологических свойств олигонуклеотида. Тестируемый олигонуклеотид представляет собой ловушку фактора транскрипции, ингибирующую фактор транскрипции EGR1, и предотвращает развитие боли после повреждения. Эксперименты конкурентного ELISA показали, что кальций даже в большом избытке концентрации не влияет ни на аффинность олигонуклеотида к EGR1 (фиг. 4A) ни на его стабильность (фиг. 4B). Поведенческое тестирование в доклинических моделях боли - инцизионной модели и щадящего повреждения нерва показали сходную эффективность с композициями в присутствии или отсутствии кальция (фиг. 5).
Пример 4: Исследование длительной стабильности композиции олигонуклеотида
После определения оптимального соотношения олигонуклеотида:кальция относительно олигонуклеотида примера 1 проводили эксперименты для дополнительной разработки подходящей композиции, которая сможет обеспечить адекватную длительную стабильность жидкого раствора, содержащего олигонуклеотид/кальций. Начальные эксперименты оценивали необходимость в буферном агенте путем получения растворов олигонуклеотида/кальция в воде, так как известно, что олигонуклеотиды содержат определенное количество буферной емкости. После доведения рН до ~7,5, pH раствора оценивали в течение 2 недельного периода. pH не поддерживали и в растворе отмечали "колебания" рН (таблица 1). Следовательно, дополнительные эксперименты проводили для выбора соответствующего буфера, который может обеспечить адекватный контроль pH и также быть совместимым с предложенным путем введения (интратекальный). Фосфат натрия был исходным выбранным буфером, однако эксперименты показали проблемы совместимости с соединением. Низкие концентрации фосфата натрия (<5 мМ) не обеспечивали адекватной буферной емкости для поддержания pH, тогда как более высокие концентрации (>5 мМ) приводили к видимому осаждению из-за образования фосфата кальция (таблица 2). Следовательно, трометамин (Tris), который не содержит фосфатов, оценивали в отношении совместимости и буферной емкости. Эксперименты показали, что 10 мМ трометамина (Tris) обеспечивали адекватный контроль pH (стабильный при pH 7,5) и не наблюдали проблем совместимости с раствором, содержащим олигонуклеотид:кальций (Таблица 3).
| Таблица 1 Стабильность композиции олигонуклеотида: кальция в отсутствии буфера |
||||
| Временной интервал | Концентрация олигонуклеотида (мг/мл) | рН | ||
| Холодильник (5°С) | Морозильная камера (-20°С) |
Холодильник (5°С) | Морозильная камера (-20°С) |
|
| День 0 | 7,47 | |||
| 7,5 | ||||
| День 3 | 47,7 | 46,8 | 8,28 | 7,58 |
| 190 | 186,8 | 8,02 | 7,61 | |
| День 7 | 44 | 46,3 | 7,9 | 7,67 |
| 192 | 187,6 | 7,85 | 7,61 | |
| День 10 | 47,1 | 46,7 | ||
| 193,8 | 193,8 | |||
Олигонуклеотид рецептировали с хлоридом кальция в H2O в массовом соотношении 1:0,0155 (молярное соотношение 1:1,55) и pH доводили до 7,5 с помощью небольшого количества разведенного гидроксида натрия и разведенной соляной кислоты. Исследование проводили с ~190 мг/мл и ~50 мг/мл концентрациями олигонуклеотида при двух различных температурах хранения 5°C и -20°C. Концентрацию общего олигонуклеотида и pH композиции AYX1 отслеживали в течение периода 10 дней.
| Таблица 2 Стабильность композиции олигонуклеотида:кальция с натрий-фосфатным буфером |
||||||||
| Композиция олигонуклеотида | Результаты день 0 | Результаты день 3 | Результаты день 7 | Результаты день 10 | ||||
| Визуально | рН | Визуально | рН | Визуально | рН | Визуально | рН | |
| 1:0,001 CaCl2, без фосфата натрия буфера, 4,5 мг/мл NaCl, общий объем 1,325 мл2 | Прозрачный, бесцветный | 7,555 | Прозрачный, бесцветный | 7,434 | Прозрачный, бесцветный | 7,41 | Прозрачный, бесцветный | 7,328 |
| 1:0,001 CaCl2, 2,5 мМ фосфата натрия буфера, 4,5 мг/мл NaCl, общий объем 1,25 мл | Прозрачный, бесцветный | 7,491 | Прозрачный, бесцветный | 7,47 | Прозрачный, бесцветный | 7,457 | Прозрачный, бесцветный | 7,415 |
| 1:0,001 CaCl2, 5,0 мМ фосфата натрия буфера, 4,5 мг/мл NaCl, общий объем 1,25 мл | Прозрачный, бесцветный | 7,466 | Прозрачный, бесцветный | 7,466 | Прозрачный, бесцветный | 7,454 | Прозрачный, бесцветный | 7,393 |
| 1:0,002 CaCl2, без фосфата натрия буфера, 4,5 мг/мл NaCl, общий объем 1,25 мл | Прозрачный, бесцветный | 7,498 | Прозрачный, бесцветный | 7,317 | Прозрачный, бесцветный | 7,281 | Прозрачный, бесцветный | 7,209 |
| 1:0,002 CaCl2, 2,5 мМ фосфата натрия буфера, 4,5 мг/мл NaCl, общий объем 1,25 мл | Прозрачный, бесцветный | 7,546 | Прозрачный, бесцветный | 7,521 | Прозрачный, бесцветный | 7,478 | Прозрачный, бесцветный | 7,421 |
| 1:0,002 CaCl2, 5,0 фосфата натрия буфера, 4,5 мг/мл NaCl, общий объем 1,25 мл | Прозрачный, бесцветный | 7,508 | Немного мутный | 6,743 | Немного мутный | 6,724 | Немного мутный | 6,654 |
Олигонуклеотид (112 мг/мл, 7,95 мМ) рецептировали с хлоридом кальция в H2O в массовом соотношении 1:0,01 или 1:0,02 (молярное соотношение 1:1-1:2) и pH доводили до 7,5 с помощью небольшого количества разведенного гидроксида натрия и разведенной соляной кислоты. Фосфат натрия добавляли для забуферивания композиций, и хлорид натрия добавляли в качестве вспомогательного вещества для коррекции осмолярности композиции. Тестирование проводили при температуре хранения 5°C. Стабильность и pH композиций отслеживали в течение периода 14 дней. Мутность демонстрировала осаждение, развивающееся в растворе.
| Таблица 3 Стабильность композиции олигонуклеотида:кальция с буфером Tris |
|||||
| A. Стабильность в течение пятнадцати дней | |||||
| Временной интервал | Описание образца | Визуальная оценка | рН | Ионообменная ВЭЖХ | Эксклюзионная ВЭЖХ |
| Чистота (площадь %) | Чистота (площадь %) | ||||
| День 0 | Лекарственный продукт | Прозрачный, бесцветный | 7,451 | 93,39 | 99,3 |
| Плацебо | Прозрачный, бесцветный | 7,4 | NA | NA | |
| День 3 | Лекарственный продукт | Прозрачный, бесцветный | 7,522 | NA | NA |
| Плацебо | Прозрачный, бесцветный | 7,439 | NA | NA | |
| День 7 | Лекарственный продукт | Прозрачный, бесцветный | 7,331 | NA | NA |
| Плацебо | Прозрачный, бесцветный | 7,546 | NA | NA | |
| День 10 | Лекарственный продукт | Прозрачный, бесцветный | 7,484 | 93,53 | 99,2 |
| Плацебо | Прозрачный, бесцветный | 7,367 | NA | NA | |
| В. Стабильность в течение трех месяцев |
Стабильность композиции олигонуклеотида:кальция, забуференной Tris. Таблица 3A: Олигонуклеотид (112 мг/мл, 7,95 мМ) рецептировали с хлоридом кальция в H2O в массовом соотношении 1:0,02 (молярном соотношении 1:2) и pH доводили до 7,5 с помощью небольшого количества разведенного гидроксида натрия и разведенной соляной кислоты. Tris (10 мМ конечная концентрация) добавляли для забуферивания композиции и раствор хлорида натрия добавляли в качестве вспомогательного вещества для регуляции осмолярности композиции. Тестирование проводили при температуре хранения 5°C. Стабильность и pH композиций отслеживали в течение периода 14 дней. Дополнительные оценки стабильности и целостности олигонуклеотида (чистота по ионобменной ВЭЖХ и эксклюзионной ВЭЖХ) проводили в момент времени ноль и через 14 дней. Таблица 3В: длительная стабильность композиции олигонуклеотида:кальция. Олигонуклеотид (110 мг/мл, 7,8 мМ) рецептировали с хлоридом кальция в H2O в массовом соотношении 1:0,018 (молярном соотношении 1:1,8), pH доводили до 7,5 и добавляли Tris (10 мМ конечная концентрация). pH, осаждение (визуальное наблюдение) и целостность олигонуклеотида (эксклюзионная ВЭЖХ, ионобменная ВЭЖХ) оценивали в течение 3 месяцев. Тестировали три варианта условий хранения: 5°C, 25°C и 40°C, со сходными результатами. Показаны результаты условий хранения при 5°C.
Специалисту в области техники очевидно, что множество модификаций, в отношении и материалов и методов, могут быть осуществлены без отклонения от рамок настоящего описания. Соответственно, настоящие варианты осуществления изобретения расцениваются как иллюстративные и не ограничивающие, и изобретение не ограничено подробностями, представленными в настоящем описании, а может быть модифицировано в рамках и эквивалентах приложенной формулы изобретения.
Все публикации и патенты, цитированные в настоящем описании, включены в виде ссылки полностью.
Claims (44)
1. Фармацевтическая композиция, рецептированная для введения в спинномозговую жидкость и полезная для лечения боли или модуляции ноцицептивного сигнала, включающая:
а) олигонуклеотидную ловушку, имеющую один или более сайтов связывания факторов транскрипции EGR1;
и
b) in vivo стабилизирующее количество иона кальция,
где олигонуклеотидная ловушка ассоциирована с нейромышечными нежелательными эффектами in vivo, вызванными введением олигонуклеотидной ловушки в спинномозговую жидкость без иона кальция, указанные нежелательные эффекты вызваны олигонуклеотидной ловушкой, по существу связывающей эндогенный ион кальция, присутствующий в спинномозговой жидкости, и
где in vivo стабилизирующее количество представляет собой количество, которое по существу насыщает сайты связывания олигонуклеотидной ловушки с ионом кальция, таким образом предотвращая олигонуклеотидную ловушку от существенного связывания эндогенного иона кальция, присутствующего в спинномозговой жидкости.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где олигонуклеотидная ловушка включает SEQ ID NO: 3,40,41,42 или 45.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, где фармацевтическую композицию рецептируют для введения посредством инъекции.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1, где фармацевтическую композицию рецептируют для интратекального введения.
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, где молярное соотношение или массовое соотношение олигонуклеотидной ловушки к иону кальция варьируется от около 1:1000 до около 1000:1.
6. Фармацевтическая композиция по п. 1, где ион кальция включен в хлорид кальция и где массовое соотношение активного ингредиента к хлориду кальция составляет от около 1:1, 2:1, 4:1, 5:1, 15:1, 30:1, 50:1, 100:1, 200:1, 250:1, 300:1, 400:1 или 500:1 или в любом диапазоне, полученном из них.
7. Фармацевтическая композиция по п. 1, дополнительно включающая буфер.
8. Фармацевтическая композиция по п. 1, где фармацевтическую композицию рецептируют для введения посредством инфузии.
9. Фармацевтическая композиция по п. 1, где фармацевтическую композицию рецептируют для интравентрикулярного введения.
10. Фармацевтическая композиция по п. 1, где фармацевтическую композицию рецептируют для эпидурального введения.
11. Фармацевтическая композиция, рецептированная для введения в спинномозговую жидкость и полезная для лечения боли или модуляции ноцицептивного сигнала, включающая:
а) олигонуклеотидную ловушку, включающую SEQ ID NO: 42;
и
b) in vivo стабилизирующее количество иона кальция,
где олигонуклеотидная ловушка ассоциирована с нейромышечными нежелательными эффектами in vivo, вызванными введением олигонуклеотидной ловушки в спинномозговую жидкость без иона кальция, указанные нежелательные эффекты вызваны олигонуклеотидной ловушкой, по существу связывающей эндогенный ион кальция, присутствующий в спинномозговой жидкости, и
где in vivo стабилизирующее количество представляет собой количество, которое по существу насыщает сайты связывания олигонуклеотидной ловушки с ионом кальция, таким образом предотвращая олигонуклеотидную ловушку от существенного связывания эндогенного иона кальция, присутствующего в спинномозговой жидкости.
12. Фармацевтическая композиция по п. 11, где фармацевтическую композицию рецептируют для введения посредством инъекции.
13. Фармацевтическая композиция по п. 11, где фармацевтическую композицию рецептируют для интратекального введения.
14. Фармацевтическая композиция по п. 11, где молярное соотношение или массовое соотношение олигонуклеотидной ловушки к иону кальция варьируется от около 1:1000 до около 1000:1.
15. Фармацевтическая композиция по п. 11, где ион кальция включен в хлорид кальция и где массовое соотношение активного ингредиента к хлориду кальция составляет от около 1:1, 2:1, 4:1, 5:1, 15:1, 30:1, 50:1, 100:1, 200:1, 250:1, 300:1, 400:1 или 500:1 или в любом диапазоне, полученном из них.
16. Фармацевтическая композиция по п. 11, дополнительно включающая буфер.
17. Фармацевтическая композиция по п. 11, где фармацевтическую композицию рецептируют для введения посредством инфузии.
18. Фармацевтическая композиция по п. 11, где фармацевтическую композицию рецептируют для интравентрикулярного введения.
19. Фармацевтическая композиция по п. 11, где фармацевтическую композицию рецептируют для эпидурального введения.
20. Фармацевтическая композиция, рецептированная для введения в спинномозговую жидкость и полезная для лечения боли или модуляции ноцицептивного сигнала, включающая:
а) олигонуклеотидную ловушку, включающую SEQ ID NO: 42;
и
b) СaCl2,
где олигонуклеотидная ловушка и СaCl2 присутствуют в композиции в молярном соотношении 1:0,2 M до 1:2,64 M.
21. Фармацевтическая композиция по п. 20, где олигонуклеотидная ловушка и СaCl2 присутствуют в композиции в молярном соотношении 1:1,4 М.
22. Фармацевтическая композиция по п. 20, где олигонуклеотидная ловушка и СaCl2 присутствуют в композиции в молярном соотношении 1:1,8±0,3 М.
23. Фармацевтическая композиция по п. 20, где фармацевтическую композицию рецептируют для введения посредством инъекции.
24. Фармацевтическая композиция по п. 20, где фармацевтическую композицию рецептируют для интратекального введения.
25. Фармацевтическая композиция по п. 20, где фармацевтическую композицию рецептируют для введения посредством инфузии.
26. Фармацевтическая композиция по п. 20, где фармацевтическую композицию рецептируют для интравентрикулярного введения.
27. Фармацевтическая композиция по п. 20, где фармацевтическую композицию рецептируют для эпидурального введения.
28. Фармацевтическая композиция по п. 20, дополнительно включающая буфер.
29. Способ уменьшения побочных эффектов олигонуклеотидной ловушки, имеющей один или более сайтов связывания факторов транскрипции EGR1, включающий введение фармацевтической композиции по любому из пп. 1-28.
30. Способ для лечения или ведения боли у пациента или модуляции ноцицептивного сигнала, включающий введение пациенту фармацевтической композиции по любому из пп. 1-28.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201261645475P | 2012-05-10 | 2012-05-10 | |
| US61/645,475 | 2012-05-10 | ||
| PCT/US2013/040426 WO2013170086A2 (en) | 2012-05-10 | 2013-05-09 | Formulations for the delivery of active ingredients |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014149700A RU2014149700A (ru) | 2016-07-10 |
| RU2668136C2 true RU2668136C2 (ru) | 2018-09-26 |
Family
ID=49551465
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014149700A RU2668136C2 (ru) | 2012-05-10 | 2013-05-09 | Композиции для доставки активных ингредиентов |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US9700624B2 (ru) |
| EP (2) | EP2846839B1 (ru) |
| JP (2) | JP6251247B2 (ru) |
| CN (1) | CN104487096B (ru) |
| AU (1) | AU2013259402B2 (ru) |
| BR (1) | BR112014027653A2 (ru) |
| CA (1) | CA2872901A1 (ru) |
| ES (1) | ES2724851T3 (ru) |
| PT (1) | PT2846839T (ru) |
| RU (1) | RU2668136C2 (ru) |
| WO (1) | WO2013170086A2 (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3199635B1 (en) | 2007-05-11 | 2019-02-06 | Adynxx, Inc. | Gene expression and pain |
| JP6251247B2 (ja) | 2012-05-10 | 2017-12-20 | エーダイニクス インコーポレイテッド | 活性成分の送達のための製剤 |
| EP3180434B1 (en) * | 2014-08-15 | 2019-07-17 | Adynxx, Inc. | Oligonucleotide decoys for the treatment of pain |
| CN107208094A (zh) * | 2014-12-29 | 2017-09-26 | 株式会社博纳克 | 稳定含有核酸分子的组合物 |
| US20200017853A1 (en) * | 2016-02-29 | 2020-01-16 | Adynxx, Inc. | Compositions and methods for pain amelioration via modification of gene expression |
| WO2024255846A1 (en) * | 2023-06-16 | 2024-12-19 | Ractigen Therapeutics | Oligonucleotide formulation |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040192598A1 (en) * | 2000-10-11 | 2004-09-30 | Laura Kragie | Composition and method of alleviating adverse side effects and/or enhancing efficacy of agents that inhibit aromatase |
| US20080300209A1 (en) * | 2007-05-11 | 2008-12-04 | Adynxx, Inc. | Gene expression and pain |
Family Cites Families (72)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6150090A (en) | 1986-01-09 | 2000-11-21 | Massachusetts Institute Of Technology | Nuclear factors associated with transcriptional regulation |
| US5206152A (en) | 1988-04-08 | 1993-04-27 | Arch Development Corporation | Cloning and expression of early growth regulatory protein genes |
| KR100225087B1 (ko) | 1990-03-23 | 1999-10-15 | 한스 발터라벤 | 피타아제의 식물내 발현 |
| US5272056A (en) | 1991-01-03 | 1993-12-21 | The Research Foundation Of State University Of New York | Modification of DNA and oligonucleotides using metal complexes of polyaza ligands |
| WO1992018522A1 (en) | 1991-04-18 | 1992-10-29 | The Salk Institute For Biological Studies | Oligodeoxynucleotides and oligonucleotides useful as decoys for proteins which selectively bind to defined dna sequences |
| FR2675803B1 (fr) | 1991-04-25 | 1996-09-06 | Genset Sa | Oligonucleotides fermes, antisens et sens et leurs applications. |
| WO1995004064A1 (en) | 1993-07-29 | 1995-02-09 | The Regents Of The University Of California | Polynucleotide decoys that ihnibit mhc-ii expression and uses thereof |
| PT732929E (pt) | 1993-10-29 | 2008-08-26 | Brigham & Womens Hospital | Utilização terapêutica de ''engodos'' de elementos cis in vivo |
| ATE295367T1 (de) * | 1994-11-17 | 2005-05-15 | Taiho Pharmaceutical Co Ltd | Doppelsträngiges oligonukleotid und karzinostatisches mittel das dieses als aktiven inhaltsstoff enthält |
| AU5369396A (en) | 1995-03-23 | 1996-10-08 | Research Foundation Of The State University Of New York, The | Rest protein and dna |
| RU2205874C2 (ru) | 1995-05-11 | 2003-06-10 | Апплайд Резеч Системз Арс Холдинг Н.В. | Нуклеотидная последовательность, способная ингибировать активность il-6, плазмидный вектор для трансфекции в клетки млекопитающих, нуклеотидная последовательность, используемая при терапии, фармацевтическая композиция (варианты) |
| DK0824918T3 (da) | 1995-05-12 | 2007-06-04 | Anges Mg Inc | Behandling og forebyggelse af sygdomme forårsaget af NF-kappa B |
| GB9515356D0 (en) | 1995-07-26 | 1995-09-20 | Medical Res Council | Improvements in or relating to delivery of nucleic acid |
| US6265389B1 (en) | 1995-08-31 | 2001-07-24 | Alkermes Controlled Therapeutics, Inc. | Microencapsulation and sustained release of oligonucleotides |
| EP1011729B1 (en) | 1996-05-20 | 2008-01-09 | THE GOVERNMENT OF THE UNITED STATES OF AMERICA as represented by the SECRETARY OF THE DEPARTMENT OF HEALTH AND HUMAN SERVICES | Oligonucleotides which specifically bind retroviral nucleocapsid proteins |
| US6022863A (en) | 1996-05-21 | 2000-02-08 | Yale University | Regulation of gene expression |
| JP4215219B2 (ja) | 1997-07-04 | 2009-01-28 | アンジェスＭｇ株式会社 | 脳保護剤 |
| JP3667047B2 (ja) | 1997-09-12 | 2005-07-06 | キヤノン株式会社 | 人工核酸およびその製造方法、デオキシリボフラノース化合物、リボフラノース化合物およびこれらの製造方法 |
| US6376471B1 (en) | 1997-10-10 | 2002-04-23 | Johns Hopkins University | Gene delivery compositions and methods |
| US6060310A (en) | 1997-11-24 | 2000-05-09 | The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services | Transcription factor decoy and tumor growth inhibitor |
| US6432641B1 (en) | 1997-12-16 | 2002-08-13 | University Of Saskatchewan Technologies Inc. | Conductive metal-containing nucleic acids |
| WO1999062561A2 (en) | 1998-06-02 | 1999-12-09 | Glaxo Group Limited | Gene therapy method |
| US6818626B1 (en) | 1998-07-17 | 2004-11-16 | Mirus Corporation | Chelating systems for use in the delivery of compounds to cells |
| US6867289B1 (en) | 1998-10-26 | 2005-03-15 | Board Of Regents, The University Of Texas Systems | Thio-modified aptamer synthetic methods and compositions |
| US6008048A (en) | 1998-12-04 | 1999-12-28 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense inhibition of EGR-1 expression |
| US7160869B2 (en) | 1998-12-16 | 2007-01-09 | University Of Saskatchewan | Biologically active metal-containing nucleic acids |
| AU761136B2 (en) | 1998-12-23 | 2003-05-29 | Genentech Inc. | Transfectacons comprising calcium phosphate and a nucleic acid |
| US6395029B1 (en) | 1999-01-19 | 2002-05-28 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Sustained delivery of polyionic bioactive agents |
| US6333408B1 (en) | 1999-03-08 | 2001-12-25 | Kureha Chemical Industry Co., Ltd. | Oligonucleotides inhibitors of PAI-1 MRNA |
| FR2790955B1 (fr) | 1999-03-19 | 2003-01-17 | Assist Publ Hopitaux De Paris | Utilisation d'oligonucleotides stabilises comme principe actif antitumoral |
| US6599741B1 (en) | 1999-09-14 | 2003-07-29 | Avontec Gmbh | Modulating transcription of genes in vascular cells |
| US6927027B2 (en) | 1999-12-21 | 2005-08-09 | Ingeneus Corporation | Nucleic acid multiplex formation |
| US6969704B1 (en) | 2000-08-25 | 2005-11-29 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Methods for suppressing early growth response—1protein (Egr-1) to reduce vascular injury in a subject |
| DE10049549A1 (de) | 2000-10-06 | 2002-05-02 | Markus Hecker | Modulation der Transkription pro-inflammatorischer Genprodukte |
| AU2001292310A1 (en) * | 2000-11-24 | 2002-06-03 | Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha | Method of regulating the activity of expression product of gene transferred intoliving body |
| US20020137715A1 (en) | 2001-01-03 | 2002-09-26 | Alain Mauviel | Blocking Sp1 transcription factor broadly inhibits extracellular matrix gene expression in vitro and in vivo: implications for the treatment of tissue fibrosis |
| AU2002241952A1 (en) | 2001-01-22 | 2002-07-30 | Genta Incorporated | Cell-proliferative disorder treatments using cre decoy oligomers, bcl-2 antisense and hybrid oligomers |
| ES2307733T3 (es) | 2001-02-20 | 2008-12-01 | Anges Mg, Inc. | Uso topico de compuestos señuelo nf-kb para tratar la dermatitis atopica. |
| US20070122401A1 (en) | 2001-03-06 | 2007-05-31 | Andrews William H | Methods and compositions for modulating telomerase reverse transcriptase (tert) expression |
| US20030166555A1 (en) | 2001-04-02 | 2003-09-04 | Alberini Cristina M. | Methods and compositions for regulating memory consolidation |
| EP1298141A1 (en) | 2001-09-27 | 2003-04-02 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Interleukin-4 (IL-4) promoter sequences specifically interacting with IRF-1 and IRF-2 |
| DE10148828B4 (de) | 2001-10-04 | 2005-05-19 | Avontec Gmbh | Modulation der Expression STAT-1-abhängiger Gene |
| US6663880B1 (en) | 2001-11-30 | 2003-12-16 | Advanced Cardiovascular Systems, Inc. | Permeabilizing reagents to increase drug delivery and a method of local delivery |
| WO2003063799A2 (en) | 2002-02-01 | 2003-08-07 | Omeros Corporation | Compositions and methods for systemic inhibition of cartilage degradation |
| CN1240439C (zh) | 2002-03-28 | 2006-02-08 | 南京凯基生物科技发展有限公司 | 肿瘤基因开关药物 |
| KR100874798B1 (ko) | 2002-04-26 | 2008-12-19 | 이인규 | 전사시 ｄｎａ 결합부위를 포함하는 원형의 아령형 디코이올리고뉴클레오티드 |
| DE10242319A1 (de) | 2002-09-12 | 2004-03-25 | Avontec Gmbh | Funkionelle Korrektur der-786C/T-Varianz des humanen eNOS-Gens |
| CA2498918A1 (en) * | 2002-10-09 | 2004-04-22 | Pfizer Products Inc. | Stabilized naked dna compositions |
| KR20140148502A (ko) | 2002-12-09 | 2014-12-31 | 아브락시스 바이오사이언스, 엘엘씨 | 약리학적 물질의 조성물 및 그 전달방법 |
| DE10257421A1 (de) | 2002-12-09 | 2004-07-08 | Grünenthal GmbH | Regulatorische Elemente im 5'-Bereich des VR1-Gens |
| WO2005004702A2 (en) * | 2003-06-30 | 2005-01-20 | Massachusetts Institute Of Technology | Egr genes as targets for the diagnosis and treatment of schizophrenia |
| WO2005027830A2 (en) | 2003-09-12 | 2005-03-31 | Virginia Commonwealth University | Chimeric transcription factor decoy oligonucleotides |
| JP2005336081A (ja) | 2004-05-26 | 2005-12-08 | Anges Mg Inc | Ｎｒ２ｂ−ｎｍｄａ受容体の再発現抑制剤 |
| US7482158B2 (en) | 2004-07-01 | 2009-01-27 | Mathison Brian H | Composite polynucleic acid therapeutics |
| US20060293264A1 (en) | 2004-07-22 | 2006-12-28 | Grandis Jennifer R | STAT3 decoy oligonucleotides and uses therefor |
| US20060069055A1 (en) | 2004-09-21 | 2006-03-30 | Maya Dajee | Delivery of polynucleotides |
| PT1799269T (pt) | 2004-09-28 | 2016-10-04 | Quark Pharmaceuticals Inc | Oligorribonucleótidos e métodos para uso dos mesmos para o tratamento da alopecia, insuficiência renal aguda e outras doenças |
| CA2583576A1 (en) | 2004-10-22 | 2006-04-27 | Anges Mg, Inc. | Chimera (double) decoy |
| US7585848B2 (en) | 2005-01-11 | 2009-09-08 | Rush University Medical Center | Methods and compositions for treating, inhibiting and reversing disorders of the intervertebral disc |
| US8268572B2 (en) | 2005-03-04 | 2012-09-18 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods to identify inhibitors of Runx1-mediated expression of nociceptive receptors and ion channels |
| WO2006104913A2 (en) | 2005-03-25 | 2006-10-05 | Medtronic, Inc. | USE OF ANTI-TNF OR ANTI-ILl RNAI TO SUPPRESS PRO- INFLAMMATORY CYTOKINE ACTIONS LOCALLY TO TREAT PAIN |
| EP3827841B1 (en) | 2006-10-09 | 2024-04-03 | Neurofluidics, Inc. | Cerebrospinal fluid purification system |
| WO2008131129A2 (en) | 2007-04-17 | 2008-10-30 | Baxter International Inc. | Nucleic acid microparticles for pulmonary delivery |
| AU2014201462B2 (en) | 2007-05-11 | 2016-09-29 | Adynxx, Inc. | Gene expression and pain |
| WO2011029092A1 (en) | 2009-09-04 | 2011-03-10 | University Of Miami | Klf family members regulate intrinsic axon regeneration ability |
| RS55245B1 (sr) | 2010-08-20 | 2017-02-28 | Replicor Inc | Helatni kompleksi oligonukleotida |
| EP3564393A1 (en) | 2011-06-21 | 2019-11-06 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Assays and methods for determining activity of a therapeutic agent in a subject |
| EP3257505A1 (en) | 2011-07-20 | 2017-12-20 | Hospira, Inc. | Compositions comprising diclofenac for the treatment of post-operative pain |
| JP6251247B2 (ja) | 2012-05-10 | 2017-12-20 | エーダイニクス インコーポレイテッド | 活性成分の送達のための製剤 |
| MY168778A (en) | 2012-05-18 | 2018-12-04 | Replicor Inc | Oligonucleotide chelate complex-polypeptide compositions and methods |
| EP3180434B1 (en) | 2014-08-15 | 2019-07-17 | Adynxx, Inc. | Oligonucleotide decoys for the treatment of pain |
| US20200017853A1 (en) | 2016-02-29 | 2020-01-16 | Adynxx, Inc. | Compositions and methods for pain amelioration via modification of gene expression |
-
2013
- 2013-05-09 JP JP2015511720A patent/JP6251247B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-05-09 PT PT13787024T patent/PT2846839T/pt unknown
- 2013-05-09 EP EP13787024.2A patent/EP2846839B1/en not_active Not-in-force
- 2013-05-09 US US14/399,235 patent/US9700624B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-05-09 ES ES13787024T patent/ES2724851T3/es active Active
- 2013-05-09 AU AU2013259402A patent/AU2013259402B2/en not_active Ceased
- 2013-05-09 CA CA2872901A patent/CA2872901A1/en not_active Abandoned
- 2013-05-09 CN CN201380036825.2A patent/CN104487096B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-05-09 WO PCT/US2013/040426 patent/WO2013170086A2/en not_active Ceased
- 2013-05-09 RU RU2014149700A patent/RU2668136C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-05-09 EP EP19157759.2A patent/EP3511022A1/en not_active Withdrawn
- 2013-05-09 BR BR112014027653A patent/BR112014027653A2/pt not_active Application Discontinuation
-
2017
- 2017-04-05 US US15/479,879 patent/US10434178B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2017-11-24 JP JP2017225318A patent/JP6442027B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2019
- 2019-08-27 US US16/552,803 patent/US20190374644A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040192598A1 (en) * | 2000-10-11 | 2004-09-30 | Laura Kragie | Composition and method of alleviating adverse side effects and/or enhancing efficacy of agents that inhibit aromatase |
| US20080300209A1 (en) * | 2007-05-11 | 2008-12-04 | Adynxx, Inc. | Gene expression and pain |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| TODOROVIC S.M. et al. T-type voltage-gated calcium channels as targets for the development of novel pain therapies. Br J Pharmacol. 2011 Jun; 163(3): 484-495. * |
| TODOROVIC S.M. et al. T-type voltage-gated calcium channels as targets for the development of novel pain therapies. Br J Pharmacol. 2011 Jun; 163(3): 484-495. ВИКТОРОВ А.П. НПВЛС и фармакотерапия хронической боли: проблемы эффективности и безопасности. Рациональная фармакотерапия. 2011; 1(18): 37-46. * |
| ВИКТОРОВ А.П. НПВЛС и фармакотерапия хронической боли: проблемы эффективности и безопасности. Рациональная фармакотерапия. 2011; 1(18): 37-46. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP2846839B1 (en) | 2019-02-20 |
| CA2872901A1 (en) | 2013-11-14 |
| WO2013170086A2 (en) | 2013-11-14 |
| US20180015165A1 (en) | 2018-01-18 |
| JP6442027B2 (ja) | 2018-12-19 |
| AU2013259402A1 (en) | 2014-11-27 |
| PT2846839T (pt) | 2019-05-29 |
| EP2846839A4 (en) | 2016-01-06 |
| CN104487096A (zh) | 2015-04-01 |
| JP6251247B2 (ja) | 2017-12-20 |
| CN104487096B (zh) | 2020-09-15 |
| US9700624B2 (en) | 2017-07-11 |
| BR112014027653A2 (pt) | 2017-08-08 |
| US20190374644A1 (en) | 2019-12-12 |
| RU2014149700A (ru) | 2016-07-10 |
| EP2846839A2 (en) | 2015-03-18 |
| ES2724851T3 (es) | 2019-09-16 |
| US20150111956A1 (en) | 2015-04-23 |
| WO2013170086A3 (en) | 2014-03-06 |
| JP2018058866A (ja) | 2018-04-12 |
| JP2015517501A (ja) | 2015-06-22 |
| HK1208188A1 (en) | 2016-02-26 |
| AU2013259402B2 (en) | 2017-12-21 |
| US10434178B2 (en) | 2019-10-08 |
| EP3511022A1 (en) | 2019-07-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2668136C2 (ru) | Композиции для доставки активных ингредиентов | |
| TWI505833B (zh) | 針對β－ＮＧＦ之適體與彼等在治療涉及β－ＮＧＦ之疾病及異常之用途 | |
| JP6306075B2 (ja) | 遺伝子発現と疼痛 | |
| ES2706198T3 (es) | Conjugados de ácido borónico de análogos de oligonucleótidos | |
| CN103501793A (zh) | 反义寡核苷酸 | |
| ES2743600T3 (es) | Métodos de tratamiento de los trastornos inflamatorios vasculares | |
| HUE029521T2 (en) | Oligonucleotide chelate complexes | |
| JP6705807B2 (ja) | 疼痛を治療するためのオリゴヌクレオチドデコイ | |
| ES2685346T3 (es) | ARNip y su uso en métodos y composiciones para el tratamiento y/o la prevención de afecciones oculares | |
| US20200405742A1 (en) | Compositions and methods for pain amelioration in patient population that scores high on the pain catastrophizing scale | |
| TW202539703A (zh) | 治療多囊性腎病之方法 | |
| JP5730508B2 (ja) | 炎症性腸疾患の治療又は予防剤 | |
| WO2007072909A1 (ja) | 新規オリゴヌクレオチド及びそれから成るNF-κBデコイ | |
| WO2024172148A1 (ja) | 多価結合性核酸剤 | |
| WO2023107531A2 (en) | Antisense oligonucleotide drug targets | |
| CN115484986A (zh) | 用于预防或治疗黄斑变性的含有细胞可渗透的核酸复合物作为活性成分的组合物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20200510 |