RU2662298C2 - Лечение рака комбинацией плинабулина и таксана - Google Patents
Лечение рака комбинацией плинабулина и таксана Download PDFInfo
- Publication number
- RU2662298C2 RU2662298C2 RU2016112608A RU2016112608A RU2662298C2 RU 2662298 C2 RU2662298 C2 RU 2662298C2 RU 2016112608 A RU2016112608 A RU 2016112608A RU 2016112608 A RU2016112608 A RU 2016112608A RU 2662298 C2 RU2662298 C2 RU 2662298C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- plinabulin
- docetaxel
- treatment
- taxane
- tumor
- Prior art date
Links
- UNRCMCRRFYFGFX-TYPNBTCFSA-N plinabulin Chemical compound N1C=NC(\C=C/2C(NC(=C\C=3C=CC=CC=3)/C(=O)N\2)=O)=C1C(C)(C)C UNRCMCRRFYFGFX-TYPNBTCFSA-N 0.000 title claims abstract description 149
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 143
- 229950011498 plinabulin Drugs 0.000 title claims abstract description 141
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 title claims abstract description 53
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 title claims abstract description 39
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 35
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title abstract description 110
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 claims abstract description 28
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 claims description 154
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 claims description 153
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 45
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 17
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims description 8
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims description 8
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 49
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 33
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 44
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 41
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 38
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 33
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 28
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 27
- 230000004044 response Effects 0.000 description 19
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 18
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 18
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 14
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 13
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 12
- -1 taxane compound Chemical class 0.000 description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 11
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 10
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 10
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 10
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 10
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 9
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 9
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 7
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 7
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 7
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 7
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 6
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 5
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 5
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- 206010054094 Tumour necrosis Diseases 0.000 description 4
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 4
- 238000011284 combination treatment Methods 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000034994 death Effects 0.000 description 4
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 4
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 4
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 4
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 4
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 3
- 229940126602 investigational medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 230000002147 killing effect Effects 0.000 description 3
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 3
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 2
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 2
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 2
- 208000002633 Febrile Neutropenia Diseases 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 229940125683 antiemetic agent Drugs 0.000 description 2
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 2
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 2
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 238000013480 data collection Methods 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 2
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 2
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 208000008384 ileus Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 229960005079 pemetrexed Drugs 0.000 description 2
- QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N pemetrexed Chemical compound C1=N[C]2NC(N)=NC(=O)C2=C1CCC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 QOFFJEBXNKRSPX-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 230000008855 peristalsis Effects 0.000 description 2
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009101 premedication Methods 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000001850 reproductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011076 safety test Methods 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000934 spermatocidal agent Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 2
- 206010043554 thrombocytopenia Diseases 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N (2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-1-[(2R)-2-amino-5-carbamimidamidopentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-N-[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2R)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-amino-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)-1-oxopropan-2-yl]pentanediamide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](N)CCCNC(N)=N)C1=CC=CC=C1 QDZOEBFLNHCSSF-PFFBOGFISA-N 0.000 description 1
- JVLBPIPGETUEET-WIXLDOGYSA-O (3r,4r,4as,7ar,12bs)-3-(cyclopropylmethyl)-4a,9-dihydroxy-3-methyl-2,4,5,6,7a,13-hexahydro-1h-4,12-methanobenzofuro[3,2-e]isoquinoline-3-ium-7-one Chemical compound C([N@+]1(C)[C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@@H]3[C@]4([C@@]2(O)CCC3=O)CC1)C1CC1 JVLBPIPGETUEET-WIXLDOGYSA-O 0.000 description 1
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 208000009458 Carcinoma in Situ Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010012741 Diarrhoea haemorrhagic Diseases 0.000 description 1
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 1
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 101000656751 Haloarcula marismortui (strain ATCC 43049 / DSM 3752 / JCM 8966 / VKM B-1809) 30S ribosomal protein S24e Proteins 0.000 description 1
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 206010020524 Hydronephrosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010059282 Metastases to central nervous system Diseases 0.000 description 1
- 102000029749 Microtubule Human genes 0.000 description 1
- 108091022875 Microtubule Proteins 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 description 1
- 238000011794 NU/NU nude mouse Methods 0.000 description 1
- 208000030053 Opioid-Induced Constipation Diseases 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 102400000096 Substance P Human genes 0.000 description 1
- 101800003906 Substance P Proteins 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 1
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 description 1
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 208000022531 anorexia Diseases 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N azanylidyneoxidanium iron(2+) pentacyanide Chemical compound [Fe++].[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.[C-]#N.N#[O+] YEESUBCSWGVPCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 210000004375 bundle of his Anatomy 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 210000003679 cervix uteri Anatomy 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003433 contraceptive agent Substances 0.000 description 1
- 239000003836 corticosteroid antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 206010061428 decreased appetite Diseases 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000007435 diagnostic evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003205 diastolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000008144 emollient laxative Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027909 hemorrhagic diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 201000004933 in situ carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 1
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 1
- 230000006996 mental state Effects 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 229960002921 methylnaltrexone Drugs 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004688 microtubule Anatomy 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 229960002460 nitroprusside Drugs 0.000 description 1
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 229940127240 opiate Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 208000011906 peptic ulcer disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001639 phenylmethylene group Chemical group [H]C(=*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011518 platinum-based chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 231100000683 possible toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 230000036387 respiratory rate Effects 0.000 description 1
- 230000004043 responsiveness Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000003369 serotonin 5-HT3 receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 231100000004 severe toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000020352 skin basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000021 stimulant Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009121 systemic therapy Methods 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 210000005166 vasculature Anatomy 0.000 description 1
- 238000012795 verification Methods 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Настоящая группа изобретений относится к медицине, а именно к онкологии, и касается лечения рака. Для этого вводят плинабулин в сочетании с таксаном. Такое сочетанное введение обеспечивает возможность лечения опухолей большого размера - более 3 см, а также снижение нейтропении 3 или 4 степени, развившейся в результате монотерапии таксаном. 2 н. и 19 з.п. ф-лы, 6 ил., 10 табл., 3 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к области медицины и в частности к способу лечения рака с применением комбинации плинабулина и таксана для лечения пациентов, страдающих от рака, и к ее неожиданному действию, которое состоит в значительном повышении безопасности таксана и значительном уменьшении побочных действий таксана, и к ее неожиданной эффективности при лечении больших опухолей в моделях на животных и у пациентов, страдающих от рака.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Рак, в качестве основной причины вызванной заболеванием смертности в мире, превзошел сердечно-сосудистые заболевания. В США более 1 миллиона людей заболевают раком каждый год, тогда как в Китае каждый год раком заболевают более 3 миллионов людей. 45% всех новых случаев рака в мире возникают в Китае. Наиболее широко распространенное лечение рака представляет собой лечение химиотерапевтическими агентами, такими как таксаны. Тем не менее, вследствие непереносимых побочных действий таксана, включая высокие уровни нейтропении (степень 3-4 при 30-40%), его дозу нужно снижать в процессе применения или даже нужно завершить его применение, таким образом, уменьшая его эффективность и продолжительность лечения пациентов, страдающих от рака.
Рак легких является основной причиной смертности от рака в Соединенных Штатах, в Китае и в мире. Немелкоклеточная карцинома легких (НМККЛ) составляет приблизительно 80% из всех случаев рака легких. У большинства пациентов на момент диагностики НМККЛ данное заболевание уже переходит на позднюю стадию (становится распространенным). Стандартные одобренные методы лечения распространенной НМККЛ, как правило, включают последовательные линии химиотерапии агентами, включающими платины, таксаны, алкалоиды барвинка, пеметрексед и/или ингибиторы рецептора эпидермального фактора роста (EGFR).
Доцетаксел представляет собой соединение таксана, одобренное в качестве лекарственного средства второй линии для лечения НМККЛ в США, Европейском Союзе, Китае и множестве других стран. Доцетаксел действует путем разрушения сети микротрубочек в клетках. Его, как правило, вводят в виде 1-часовой внутривенной (в/в) инфузии раз в 3 недели в дозе, равной 75 мг/м2, после предварительного введения дексаметазона, чтобы минимизировать вероятность реакций гиперчувствительности и задержки жидкости. В 2 рандомизированных испытаниях доцетаксела у пациентов с НМККЛ, которых ранее лечили с помощью химиотерапевтического режима лечения на основе платины, средняя общая выживаемость (ОВ) находилась в диапазоне от 5,7 до 7,5 месяцев.
Самые распространенные нежелательные реакции при лечении доцетакселом включают инфекции, нейтропению, анемию, лихорадочную нейтропению, гиперчувствительность, тромбоцитопению и т.д. Несколько дополнительных химиотерапевтических агентов было одобрено в качестве лекарственных средств второй линии для лечения стадии IIIb/IV НМККЛ (пеметрексед, эрлотиниб и гефитиниб), но они приводят к клинически эквивалентной общей выживаемости. У различных типов пациентов с НМККЛ (стадия IIIb/IV, вторая линия) общая выживаемость для группы, получающей доцетаксел (75 мг/м2), составляла 8,2 месяца, что гораздо дольше, чем общая выживаемость для некоторых других лекарственных средств. Таким образом, доцетаксел все еще представляет собой лекарственное средство, выбираемое для лечения в рамках второй линии лечения НМККЛ.
Поскольку лечение раковых заболеваний все еще неудовлетворительно, существует явная нереализованная потребность медицины в дополнительных противораковых агентах для лечения пациентов, страдающих от рака, таких как пациенты с распространенной НМККЛ.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить оптимальный способ лечения рака.
Другая цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы предложить соответствующую комбинацию лекарственных средств, набор и их применение для лечения и/или предупреждения рака, в частности рака легких.
В первом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая комбинация, содержащая активный ингредиент (а) соединение таксана; и активный ингредиент (b) плинабулин.
В предпочтительном варианте реализации указанное соединение таксана включает паклитаксел, доцетаксел и абраксан.
В предпочтительном варианте реализации комбинация состоит из доцетаксела и плинабулина.
Во втором аспекте настоящего изобретения предложено применение фармацевтической комбинации, описанной в первом аспекте, для получения лекарственных средств для лечения и/или предотвращения рака.
В предпочтительном варианте реализации рак выбран из группы, состоящей из рака легких, рака толстого кишечника, рака печени, рака молочной железы, рака предстательной железы и множественной миеломы.
В третьем аспекте настоящего изобретения предложено применение композиции, набора или смеси, содержащей активный ингредиент (а) таксан и активный ингредиент (b) плинабулин, для лечения и/или предотвращения рака.
В одном предпочтительном варианте реализации при раковом заболевании размер опухоли составляет >3 см, >5 см или >7 см.
В 4-ом аспекте настоящего изобретения предложен набор, который включает:
(i) первый контейнер, содержащий первое лекарственное средство, которое содержит соединение таксана в качестве активного ингредиента (а) и необязательно фармацевтически приемлемый носитель; и
(ii) второй контейнер, содержащий второе лекарственное средство, которое содержит плинабулин в качестве активного ингредиента (b) и необязательно фармацевтически приемлемый носитель;
(iii) необязательную инструкцию, содержащую информацию о введении указанного активного ингредиента (а) в комбинации с указанным активным ингредиентом (b) для лечения и/или предотвращения рака.
Предпочтительно в инструкции указано, что плинабулин необходимо вводить путем инъекции через 1-24 часа после введения таксана.
Предпочтительно в одном наборе находится 8 флаконов первого лекарственного средства в количестве 20 мг на флакон и 2 флакона второго лекарственного средства в количестве 80 мг на флакон.
В 5-ом аспекте настоящего изобретения предложена фармацевтическая композиция, содержащая:
активный ингредиент (а) таксан;
активный ингредиент (b) плинабулин; и
(с) фармацевтически приемлемый носитель.
В одном предпочтительном варианте реализации отношение (мг : мг) активного ингредиента (а) к активному ингредиенту (b) составляет от 1:100 до 50:1; предпочтительно от 1,5:1 до 4:1.
В одном предпочтительном варианте реализации совокупное количество активного ингредиента (а) и активного ингредиента (b) составляет 1-99% масс.; и более предпочтительно 5-90% масс. в указанной композиции.
В 6-ом аспекте настоящего изобретения предложено применение плинабулина для получения лекарственного средства, применяемого для уменьшения побочного эффекта таксана.
В одном предпочтительном варианте реализации указанный побочный эффект включает нейтропению, анемию, лихорадочную нейтропению, тромбоцитопению.
В 7-ом аспекте настоящего изобретения предложен способ уменьшения побочного эффекта таксана, отличающийся тем, что он включает этап введения плинабулина нуждающемуся в этом субъекту до, в то же время или после введения соединения таксана.
В 8-ом аспекте настоящего изобретения предложен способ лечения и/или предотвращения рака, включающий следующие этапы: введение нуждающемуся в этом млекопитающему активного ингредиента (а) таксана и активного ингредиента (b) плинабулина.
Предпочтительно сначала вводят активный ингредиент (а), а затем вводят активный ингредиент (b).
В 9-ом аспекте настоящего изобретения предложен способ применения комбинации плинабулина и доцетаксела для лечения рака у субъекта, в котором для повышения эффективности лечения рака плинабулин необходимо вводить путем инъекции через 1-24 часа после введения доцетаксела.
В одном предпочтительном варианте реализации субъект представляет собой пациента с большой опухолью различных типов рака.
В одном предпочтительном варианте реализации субъект представляет собой пациента на стадии IIIb/IV НМККЛ, имеющего по меньшей мере одну первичную опухоль легкого >3 см, предпочтительно >5 см и более предпочтительно >7 см.
В 10-ом аспекте настоящего изобретения предложен способ применения таксанов в комбинации с плинабулином для уменьшения токсичности таксанов, в частности нейтропении 3 и 4 степени.
Предложен способ применения плинабулина и доцетаксела для лечения пациента с НМККЛ для снижения вызванного доцетакселом повышения уровня нейтропении всех степеней и уменьшения количества используемого G-CSF.
Должно быть очевидно, что в настоящем изобретении технические признаки, конкретно описанные выше и ниже (такие как описанные в примерах), можно комбинировать друг с другом, посредством чего образуя новые или предпочтительные технические решения, которые не требуют конкретного упоминания в данной заявке.
ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
На фиг. 1 показано химическое строение плинабулина.
На фиг. 2 показан средний процент изменения массы в примере 1 (модель опухоли НМККЛ MV522). Добавление плинабулина (NPI-2358) к доцетакселу уменьшало связанную с доцетакселом потерю массы животного независимо от последовательности применения указанных лекарственных средств (с интервалом 2 часа друг от друга).
На фиг. 3 показан средний объем опухоли в примере 1 (модель опухоли НМККЛ MV522). Добавление плинабулина (NPI-2358) повышало противоопухолевую активность доцетаксела. Синергичное действие было более выраженным в группах, получавших сначала доцетаксел, а затем NPI-2358 2 часа спустя.
На фиг. 4А, фиг. 4B и фиг. 4С показан средний объем опухоли в примере 2 (модель опухоли НМККЛ MV522). Эффект усиления противоопухолевой активности плинабулина (NPI-2358), который добавляли к доцетакселу, был сходным в группах, получавших сначала доцетаксел, а затем плинабулин 1,4 или 24 часа спустя.
На фиг. 5 показано, что побочный эффект, такой как нейтропения различных степеней тяжести, уменьшался при добавлении плинабулина к лечению доцетакселом пациента с НМККЛ. Как 20 мг/м2, так и 30 мг/м2 плинабулина, который добавляли к доцетакселу, снижали уровень вызванной доцетакселом нейтропении (D - доцетаксел; DN - плинабулин и доцетаксел)
На фиг. 6 показана кривая общей выживаемости Каплана-Мейера у пациентов с НМККЛ (стадия IIIb/IV, по меньшей мере 1 предшествующая химиотерапия). Группа DN: 30 мг/м2 плинабулина и 75 мг/м2 доцетаксела; группа D: 75 мг/м2 доцетаксела. Эффект общей выживаемости возрастает в группе DN по сравнению с группой D с увеличением размера опухоли.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В ходе комплексного и интенсивного исследования и скрининга автор настоящего изобретения неожиданно разработал новый способ лечения рака путем применения плинабулина и доцетаксела в комбинации. В экспериментах показали преимущество их оптимальной эффективности, применяя модель НМККЛ у животных - MV522. Автор настоящего изобретения также открыл серию способов комбинированного применения плинабулина и доцетаксела для достижения оптимального преимущества эффективности и безопасности, проводя эксперименты с использованием модели НМККЛ у животных - MV522. На этом основании, настоящее изобретение завершено.
В одном варианте реализации настоящего изобретения оптимальный комбинированный способ может значительно уменьшить побочные действия таксана (такого как доцетаксел) как в модели НМККЛ у животных - MV522, так и у пациентов с НМККЛ, и снизить применение G-CSF у пациентов с НМККЛ, что является неожиданным открытием. Не было обнаружено другого повреждающего сосуды агента (VDA), оказывающего такое действие в комбинации с доцетакселом при лечении пациента, страдающего от рака.
В другом варианте реализации настоящего изобретения оптимальный комбинированный способ помог добиться наибольшей эффективности продления общей выживаемости пациентов с однозначно определяемой большой опухолью НМККЛ и животных в модели большой опухоли НМККЛ - MV522, что является новым и неожиданным открытием. Не было обнаружено другого VDA или антиангиогенного агента с лучшей эффективностью в популяции данных пациентов с однозначно определяемой большой опухолью НМККЛ.
СОЕДИНЕНИЕ ТАКСАНА ИЛИ ЕГО ПРОИЗВОДНЫЕ
В комбинации согласно настоящему изобретению один из важных активных ингредиентов представляет собой соединение таксана или его производные.
В настоящем изобретении термин "соединение таксана" или "таксан" означает представителя семейства таксана, который обладает противораковой активностью, близкой к таковой у паклитаксела, основанной на механизме, таком же или аналогичном механизму действия паклитаксела. Типичные соединения таксана включают, но не ограничены перечисленными: паклитаксел, доцетаксел, абраксан и т.д. В настоящем изобретении данный термин также включает производные и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
В настоящем изобретении определенное количество соединения таксана предпочтительно вводят обычным способом и в обычной дозировке. Например, паклитаксел обычно вводят путем внутривенной инъекции 50-250 или 100-175 мг/м2.
ПЛИНАБУЛИН
В комбинации согласно настоящему изобретению другой важный активный ингредиент представляет собой плинабулин.
В данной заявке термины "плинабулин", "NPI-2358" и "трет-бутил-дегидрофенилагистин" взаимозаменяемы, и каждый из них обозначает синтетическое, низкомолекулярное химическое вещество с химическим наименованием 2,5-пиперазиндион-3-[[5-(1,1-диметилэтил)-1Н-имидазол-4-ил]метилен]-6-(фенилметилен)-(3Z,6Z)], как показано на фигуре 1. В настоящем изобретении указанные выше термины также включают фармацевтически приемлемые соли указанных соединений.
Открыли, что NPI-2358 является противораковым агентом. В WO 2004/054498 описана структура, синтез и применение NPI-2358.
Плинабулин ингибирует димеризацию мономеров тубулина. Механизм его действия заключается в воздействии на сосудистую сеть опухоли и, следовательно, в лишении кровоснабжения, необходимого для роста опухоли, и его классифицируют как повреждающий сосуды агент (VDA).
В настоящем изобретении определенное количество плинабулина предпочтительно вводят обычным способом и в обычной дозировке. Обычно плинабулин вводят путем внутривенной инъекции 10-50 или 20-30 мг/м2.
Комбинация, фармацевтическая композиция и набор.
В настоящем изобретении предложена комбинация, содержащая активный ингредиент (а) соединение таксана; и активный ингредиент (b) плинабулин.
Кроме того, предложена фармацевтическая композиция, содержащая активный ингредиент (а) соединение таксана; активный ингредиент (b) плинабулин; и (с) фармацевтически приемлемый носитель.
Лекарственные формы и способы получения фармацевтической композиции согласно настоящему изобретению особо не ограничены, и указанную композицию можно получить в различных лекарственных формах, таких как таблетки, капсулы, гранулы, агенты с пролонгированным высвобождением, инъекции и тому подобные лекарственные формы, с помощью процессов, обычных в данной области. Предпочтительная лекарственная форма представляет собой пероральную лекарственную форму.
В настоящем изобретении также предложен набор, включающий:
(i) первый контейнер, содержащий первое лекарственное средство, которое содержит соединение таксана в качестве активного ингредиента (а) и необязательно фармацевтически приемлемый носитель; и
(ii) второй контейнер, содержащий второе лекарственное средство, которое содержит плинабулин в качестве активного ингредиента (b) и возможно фармацевтически приемлемый носитель;
(iii) инструкцию, содержащую информацию о введении указанного активного ингредиента (а) в комбинации с указанным активным ингредиентом (b) для лечения и/или предотвращения рака.
Указанная комбинация, лекарственные формы и наборы согласно настоящему изобретению полезны для предотвращения и/или лечения рака.
Комбинацию согласно настоящему изобретению можно вводить совместно или последовательно. Предпочтительно, сначала вводят активный ингредиент (а) таксан, а затем вводят активный ингредиент (b) плинабулин в пределах 0,5-72 часов, предпочтительно в пределах 0,5-24 часов, более предпочтительно в пределах 1-24 часов, посредством этого значительно улучшая эффективность лечения и исполнительность пациента, и значительно уменьшая побочный эффект таксана, такой как нейтропения.
Разумеется, эффективную дозировку активных ингредиентов можно изменять в зависимости от способа введения и тяжести заболевания, от которого лечат.
ЛЕЧЕНИЕ КОМБИНАЦИЕЙ ПЛИНАБУЛИНА И ТАКСАНА
Согласно настоящему изобретению предложен оптимальный способ применения плинабулина и доцетаксела для лечения субъектов, страдающих от рака.
В настоящем изобретении предложен способ лечения и предотвращения рака путем применения двух активных ингредиентов, который включает введение субъекту-млекопитающему (такому как человек) эффективного количества активного ингредиента (а) соединения таксана и активного ингредиента (b) плинабулина, или введение первого лекарственного средства, содержащего активный ингредиент (а), и второго лекарственного средства - активного ингредиента (b).
Два указанных активных ингредиента или фармацевтические композиции согласно настоящему изобретению можно вводить обычными путями, включая (но не ограничиваясь перечисленными): внутримышечное, интраперитонеальное, внутривенное, подкожное, внутрикожное, пероральное или топическое введение. Предпочтительные пути введения включают пероральное введение.
Лекарственные средства согласно настоящему изобретению могут представлять собой твердые композиции для удобного введения, в частности таблетки и заполненные твердым веществом или заполненные жидкостью капсулы. Предпочтительно лекарственное средство или фармацевтическая композиция составлены в виде жидкой лекарственной формы, или лиофилизированной лекарственной формы, или другой подходящей для инъекции формы.
Более того, два указанных активных ингредиента или лекарственные средства согласно настоящему изобретению можно применять в комбинации с другими лекарственными средствами для лечения рака (такими как цисплатин, паклитаксел, противоопухолевые антитела).
В примерах настоящего изобретения автор настоящего изобретения оценил противоопухолевую активность плинабулина в ксенотрансплантатной модели рака легких MV522. Эффективность плинабулина in vivo определили в одельности и в комбинации с доцетакселом. Ингибирование роста опухоли (ИРО) плинабулином (3,75 и 7,5 мг/кг), доцетакселом (15 и 25 мг/кг) и их комбинацией определили в модели опухоли MV522. Также составили расписание введения комбинаций лекарственных средств, и вводили один из агентов через 2 часа после введения первого лекарственного средства. Важные конечные результаты данного эксперимента включали среднее ингибирование роста опухоли (ИРО) или регрессию опухоли, потерю массы животного, потенциальную токсичность и задержку роста опухоли (ЗРО). Важнейшим конечным результатом исследования ИРО был день, когда средний объем опухоли после введения среды для NPI-2358 достиг 1,2 см3. Конечным результатом исследования ЗРО был день, когда каждая опухоль достигла объема 1,5 см3. Кроме того, осуществляли корректировку для сравнения эффективности доцетаксела и комбинации NPI-2358 + доцетаксел в больших опухолях (1,5 см3).
Животным имплантировали раковые клетки, собранные из культуры ткани, и позволяли возникнуть опухолям в голых мышах. Лечение начинали, когда был достигнут средний объем опухоли, приблизительно равный 105 мм3. Не встречалась существенная потеря массы животного в любой из групп, в которой плинабулин был единственным агентом, демонстрируя, что данное лекарственное средство хорошо переносилось при данных дозах и графике. Как и ожидалось, наблюдали существенную потерю массы тела животного после лечения доцетакселом. Неожиданно, добавление NPI-2358 к доцетакселу в группах с комбинированным лечением уменьшало связанную с доцетакселом потерю массы тела (таблица 2).
Лечение плинабулином как единственным агентом вызывало незначительное уменьшение объема опухоли по сравнению с контролем средой, тогда как лечение доцетакселом приводило к сильному уменьшению массы опухоли. Важно отметить, что добавление плинабулина повышало противоопухолевую активность доцетаксела в данной модели.
Данный эффект был наиболее выражен в группах, получавших сначала доцетаксел, а затем плинабулин, например, 2 часа спустя (таблица 3). Более того, данная комбинация лекарственных средств более эффективно, чем отдельный агент доцетаксел, уменьшала массу больших опухолей (1,5 см3) (таблица 4).
Для того чтобы дополнительно исследовать схему введения комбинации плинабулина и доцетаксела, автор настоящего изобретения изучил эффективность in vivo плинабулина, который вводили через 1, 4 и 24 часа после лечения доцетакселом, в ксенотрансплантатной модели на мышах рака легких человека MV522. План эксперимента был аналогичен таковому для исследования на животных, которое обсуждалось выше. Добавление плинабулина к доцетакселу в группах с комбинированным лечением уменьшало связанную с доцетакселом потерю массы животного. Тенденция к потере массы была аналогичной среди различных групп, в которых плинабулин вводили через 1,4 либо 24 часа после лечения доцетакселом (таблица 6). Кроме того, добавление плинабулина повышало противоопухолевую активность доцетаксела.
Не наблюдалось существенного различия в массе опухоли, когда плинабулин вводили через 1, 4 либо 24 часа после лечения доцетакселом (таблица 7). В группах, в которых плинабулин вводили через 1 час после введения 15 мг/кг доцетаксела, наблюдали опухоли немного меньшего размера, чем в группах, которым плинабулин вводили через 4 и 24 часа (таблица 7).
После данного первоначального исследования животных со сходной массой опухоли лечили повторно, чтобы оценить влияние комбинации плинабулина и доцетаксела на большие опухоли. Комбинация плинабулина и доцетаксела вызывала более ярко выраженное уменьшение массы опухоли по сравнению с лечением доцетакселом отдельно. Неожиданно автор настоящего изобретения обнаружил, что комбинация плинабулина и доцетаксела эффективна против большой развившиеся опухоли (таблица 8).
Автор настоящего изобретения применил график лечения оптимальной комбинацией плинабулина и доцетаксела, полученный в ходе исследования на животных MV522, к пациентам с НМККЛ. Пациенты получали терапию в день 1 и день 8 в рамках 3-недельных циклов. Терапия в день 1 состояла из 75 мг/м2 доцетаксела, который вводили путем внутривенной инфузии (в/в) в течение 1 часа, после которой следовало введение 30 мг/м2 плинабулина 2 часа спустя (от момента начала инфузии доцетаксела) посредством внутривенной инфузии (в/в) в течение 30 минут. Терапия в день 8 состояла из 20 мг/м2 или 30 мг/м2 плинабулина, который вводили посредством внутривенной инфузии (в/в) в течение 30 минут.
Профиль переносимости плинабулина, который добавляли к доцетакселу, был лучше, чем у доцетаксела отдельно. Вследствие непереносимых побочных действий доцетаксела первоначальную дозу доцетаксела, равную 75 мг/м2, уменьшили у 10% пациентов (5 из 50) в группе лечения 30 мг/м2 плинабулина плюс доцетаксел, тогда как указанный процент в соответствующей группе лечения доцетакселом отдельно был гораздо выше у 18,2% пациентов (10 из 55).
Особенно интересно отметить, что у пациентов в группе лечения 30 мг/м2 плинабулина плюс доцетаксел наблюдали статистически значительно более низкую степень нейтропении (для всех событий и событий со степенью ≥3), чем у пациентов в соответствующей группе лечения доцетакселом отдельно.
Нейтропения представляет собой побочный эффект доцетаксела, который является наиболее тяжелым. Нейтропению наблюдали у 36,4% пациентов в данной группе лечения доцетакселом отдельно, что согласуется с накопленными данными. Наоборот, частота нейтропении в группе лечения 30 мг/м2 плинабулина плюс доцетаксел на уровне 8% была значимо ниже, чем в соответствующей группе лечения доцетакселом отдельно (р<0,01).
Результаты, аналогичные описанным выше, наблюдали в группе лечения 20 мг/м2 плинабулина плюс доцетаксел и в соответствующей группе лечения доцетакселом. В группе комбинированного лечения использовали меньше G-CSF по сравнению с группой, получающей доцетаксел.
Новое открытие, состоящее в том, что плинабулин может уменьшить уровень нейтропении, вызванной доцетакселом, было неожиданным.
Автор настоящего изобретения также осуществил всесторонние анализы и неожиданно обнаружил подгруппу, которая реагирует на комбинацию плинабулина и доцетаксела. Из всех проанализированных подгрупп та, в которой "диаметр по меньшей мере одной опухоли составлял больше, чем 3 см", представляла собой подгруппу, в которой комбинация 30 мг/м2 плинабулина плюс доцетаксел (общая выживаемость =11,5 М) приводила к наиболее значительному преимуществу общей выживаемости по сравнению с соответствующей группой, которую лечили доцетакселом (общая выживаемость =7,8 М) (фиг. 6). Указанное преимущество общей выживаемости в группе комбинированного лечения по сравнению с группой, получающей доцетаксел, сохранялось и в других группах с более крупными опухолями (1 опухоль >5 см или >7 см, фиг. 6). Автор настоящего изобретения обнаружил однозначно определяемую группу пациентов с большими опухолями, для лечения которых полезна оптимальная комбинация плинабулина и доцетаксела, о которой ранее не сообщалось ни в какой литературе. Ни для одного из одобренных нацеленных на сосудистую сеть опухоли агентов не выявили какое-либо предпочтение популяции пациентов с большими опухолями НМККЛ.
В общих словах, настоящее изобретение является первым, в котором обнаружили оптимальную комбинированную схему приема плинабулина и доцетаксела для достижения повышенной эффективности в однозначно определяемой популяции пациентов с большими опухолями и для существенного снижения уровня нейтропении, вызванной доцетакселом, у всех пациентов. Согласно настоящему изобретению предложено новое применение плинабулина в комбинации с другими химиотерапевтическими агентами для лечения больших опухолей во множестве раков. Согласно настоящему изобретению дополнительно предложено новое применение плинабулина, комбинированного с другими соединениями таксана, для уменьшения побочного действия соединений таксана - ослабляющей нейтропении.
Основные преимущества настоящего изобретения включают описанные далее преимущества.
(a) В настоящем изобретении раскрыто действие таксана в комбинации с плинабулином в отношении предотвращения рака (такого как рак легких) и предложен способ лечения путем применения оптимальной комбинации таксана и плинабулина.
(b) Комбинация таксана и плинабулина относительно безопасна.
(c) Последовательное введение таксана и плинабулина вызывает синергичное ингибирование опухолей, и обладает важной с медицинской точки зрения статистической значимостью, посредством чего переносимость таксана увеличивается и побочные действия уменьшаются.
Настоящее изобретение будет дополнительно проиллюстрировано ниже с сылкой на конкретные примеры. Должно быть очевидно, что данные примеры предназначены только для иллюстрированния настоящего изобретения, но не для ограничения объема настоящего изобретения. Экспериментальные способы без конкретных условий, описанных в следующих примерах, как правило, осуществляют при обычных условиях или следуя инструкциям производителя. Если не указано иное, доли и проценты рассчитывают по массе.
Пример 1.
Оценка плинабулина in vivo (NPI-2358) в качестве отдельного агента и в комбинации с доцетакселом в ксенотрансплантатной модели немелкоклеточной опухоли легкого человека MV522 у бестимусных мышей nu/nu.
Целью данного примера было определение потенциального аддитивного или синергичного действия плинабулина в комбинации с доцетакселом в модели MV522 путем исследования схемы применения комбинации лекарственных средств при введении одного из агентов через 2 часа после введения первого лекарственного средства. Значимые конечные результаты данного эксперимента включали среднее значение ингибирования роста опухоли (ИРО) или регрессию опухоли, задержку роста (ЗРО) большой опухоли, потерю массы и смертность.
План эксперимента.
Материалы и методы.
Информация о модели. Самок голых мышей (Hsd: бестимусные Nude-Foxnlnu) в возрасте 5-6 недель, весящих приблизительно 20 грамм, получали от Harlan, Inc. (Мэдисон, Висконсин). MV522 представляет собой обычную линию клеток метастатической немелкоклеточной опухоли легкого человека (US 7700615 или 7629380). Животным вводили путем подкожной (п/к) инъекции приблизительно 1×107 клеток MV522, собранных из культуры ткани. Когда опухоли доросли до размера приблизительно 105 кубических миллиметров (мм3) (через 3 дня после имплантации), животных в зависимости от размера опухоли попарно распределяли по группам лечения и контрольным группам; в каждой группе лечения находилось по восемь мышей. Животным делали отметки на ушах, и отслеживали их индивидуально на протяжении всего эксперимента.
План исследования и введение доз. Первоначальные дозы вводили в день 1 после попарного распределения. Эксперимент осуществляли в рамках исследования ингибирования роста опухоли (ИРО) и задержки роста опухоли (ЗРО). Конечный результат для группы 1 представлял собой достижение опухолью объема 1,2 см3 (ИРО) и конечный результат для группы лечения представлял собой достижение опухолью каждого отдельного животного объема 1,5 см3 (ЗРО). NPI-2358 в среде (8% солютол® HS15,12% PG, 80% D5W) вводили путем интраперитонеальной (и/п) инъекции три раза в неделю в течение двух недель - 1-дневная схема (3 × в нед × 2-1), или по схеме два раза в неделю в течение трех недель (2 × в нед × 3) в дозах, перечисленных ниже (таблица 1). В качестве отрицательных контролей вводили среду для NPI-2358 и среду для доцетаксела путем и/и инъекции по схеме 2 × в нед × 3 и путем в/в инъекции по схеме Q2D×3, соответственно. Доцетаксел вводили путем внутривенной (в/в) инъекции через хвостовую вену в дозе 15 мг/кг один раз в два дня, всего три введения (Q2D×3), или в дозе 25 мг/кг по схеме Q7D×3 (раз в 7 дней, всего три введения). Доцетаксел и среду для доцетаксела вводили за два часа до введения среды для NPI-2358 и NPI-2358, соответственно, в группах 7-9 и 12-14. В группах 10, 11, 15 и 16 NPI-2358 вводили за два часа до доцетаксела.
Сбор данных и статистический анализ.
Массы животных. Отдельные массы и средние массы в группе ± стандартное отклонение (СО) и процент изменения массы регистрировали два раза в неделю до завершения исследования, начиная в день 1. Регистрировали массы в группе в день 42 и самые низкие значения массы.
Состояние агонии/смертность. За животными наблюдали два раза в неделю для выявления общего состояния агонии и ежедневно для выявления смертности.
Объем опухоли. Индивидуальные и средние объемы опухоли в группах ± стандартная ошибка среднего значения регистрировали два раза в неделю через 24 часа после введения дозы до завершения исследования (средний объем опухоли в контроле =1,2 см3, день 25), начиная в день 1. Измерения опухоли преобразовывали в объем опухоли в кубических миллиметрах, применяя приведенную ниже формулу:
Объем опухоли (мм3)= ширина2 (мм) × длина (мм) ×0,52
Некроз опухоли. Степень некроза опухоли классифицировали при каждом измерении опухоли, используя следующий условный показатель:
Были описаны заметные различия в степени некроза опухоли между группами лечения и контрольной группой.
Ингибирование роста опухоли. Часть исследования, в которой анализировали ингибирование роста опухоли (ИРО), завершили в день 25, после того, как средний объем опухоли в указанной контрольной группе (группе 3, среда для NPI-2358) достиг размера, равного приблизительно 1,2 см3, которую проводили отдельно от исследования задержки роста опухоли (ЗРО). Мышей взвешивали и измеряли опухоли с помощью штангенциркуля. Значения ИРО рассчитывали для каждой группы, включающей подвергнутых лечению животных, применяя приведенную ниже формулу:
Животных, у которых наблюдался полный ответ опухоли на лечение, или животных, погибших по технической или связанной с лекарственным средством причине, исключали из конечных расчетов ИРО; тем не менее, животных, у которых наблюдался частичный ответ опухоли на лечение, включали в конечные расчеты ИРО. Критерии активности соединения, установленные Национальным институтом рака (NCI), представляют собой ИРО>58%. Значения ИРО для каждой группы лечения регистрировали по окончании исследования; данные расчеты проводили на основе данных в последний день исследования.
Задержка роста опухоли. Данную часть исследования завершили в день 74 по требованию заказчика. По окончании исследования ИРО (день 25) проверяли индивидуальные объемы опухоли в контрольной группе и группах лечения, и объемы опухоли, большие или равные указанному конечному результату для объема опухоли в исследовании ЗРО (1,5 см3), удаляли из исследования, и каждому животному присваивали значение дня умерщвления на основании дня, когда оно достигло конечного результата. По окончании исследования ЗРО рассчитывали срединный день умерщвления (СДУ) для контрольной (К) и каждой группы лечения (Л), и использовали полученные значения для определения задержки роста опухоли (Л-К), применяя следующие уравнения:
где ИДУ (индивидуальный день умерщвления) представляет собой день, в который каждое животное достигло конечного результата объема опухоли (1,5 см3); только животных, которые достигли данного конечного результата, включали в расчеты ЗРО. Общий или чистый log10 гибели клеток для каждой группы лечения определили, применяя следующие уравнения:
где Л - срединный день гибели для группы лечения, К - срединный день гибели для контрольной группы (группы, которой вводили среду для NPI-2358) и Ту представляет собой время удвоения объема опухоли, которое оценивают по логарифмически линейному графику логарифмической фазы роста опухоли (100-800 мм3) с течением времени в контрольной группе; 3,32 представляет собой количество удвоений, необходимое для того, чтобы популяция увеличилась на одну единицу log10. Данные, касающиеся массы и опухолей отдельных животных, погибших по технической или связанной с лекарственным средством причине, исключали из конечных расчетов для групп и статистической обработки. Долгожителей (ДГЖ, животных, не достигших конечного результата объема опухоли к заранее установленному периоду времени) не включили в данные расчеты. Для сравнения активности со стандартным агентом(ами) значения общего или чистого log10 гибели клеток преобразовывали в условную классификацию активности, описанную ниже:
Чистый log10 гибели клеток использовали для тестирования агентов, которые вводили в течение менее чем пяти дней совокупного лечения, тогда как активность агентов, которые вводили в течение пяти или более дней лечения, рассчитывали, применяя общий log гибели клеток; классификация активности от (+++) до (++++) необходима для обозначения частичных или полных ответов.
Частичный/полный ответ опухоли. Отдельных мышей, имеющих опухоли, размеры которых были меньше, чем в день 1, классифицировали как проявляющих частичный ответ (40), и значение регрессии опухоли в процентах (% РО) определяли, применяя приведенную ниже формулу:
Если у многих животных в одной группе наблюдался частичный ответ опухоли на лечение, то определяли среднее значение ЧО. Отдельных мышей, у которых не обнаруживали пальпируемых опухолей, классифицировали как проявляющих полный ответ (ПО). Количество частичных и полных ответов и регрессию опухоли в процентах регистрировали для каждой группы лечения по окончании исследования; данные расчеты проводили на основе данных в последний день исследования.
Статистика ИРО. Проводили статистические анализы для сравнения конечного объема опухолей в группах лечения и контрольной группе. Для сравнения двух или более групп лечения использовали двусторонний однофакторный дисперсионный анализ (ANOVA), а затем критерий Даннета для множественных сравнений. Непарный двусторонний t-критерий Стьюдента использовали для сравнения одной группы лечения с контрольной группой. Данные, касающиеся массы и опухолей отдельных животных, погибших по технической или связанной с лекарственным средством причине, исключали из анализа. Тем не менее, данные, касающиеся массы и опухолей из животных, проявляющих частичные или полные ответы, включали в данные расчеты.
Статистика ЗРО. Логарифмический ранговый критерий использовали, чтобы определить статистически значимые различия в общей выживаемости, наблюдаемые между каждой группой лечения по сравнению с контрольной группой, и в используемом виде он эквивалентен критерию Мантеля-Хензеля. Если лекарственное средство оценивали при множестве концентраций при одинаковом пути и схеме введения, то также использовали логарифмический ранговый критерий для тренда. Данные, касающиеся массы и опухолей из отдельных животных, погибших по технической или связанной с лекарственным средством причине, исключали из анализа. Тем не менее, данные, касающиеся массы и опухолей из животных, проявляющих частичную или полную регрессию, или из долгожителей включали в данные расчеты. Все анализы осуществляли, применяя программное обеспечение GraphPad Prism® (версии 5.0). Результаты.
Ни в одной из групп, которым вводили плинабулин в качестве единственного агента, не обнаружили значимой потери массы животных, демонстрируя, что данное лекарственное средство хорошо переносилось при используемых дозах и схеме введения. Как и ожидали, наблюдали существенную потерю массы животных после лечения доцетакселом.
Было неожиданным, что добавление NPI-2358 к доцетакселу в группах с комбинированным лечением уменьшало связанную с доцетакселом потерю массы тела (таблица 2).
Лечение плинабулином в качестве отдельного агента вызывало незначительное уменьшение объема опухоли по сравнению с контролем средой, тогда как лечение доцетакселом приводило к сильному уменьшению массы опухоли. Важно отметить, что добавление NPI-2358 повышало противоопухолевую активность доцетаксела в данной модели.
Данный эффект был наиболее выражен в группах, получающих сначала доцетаксел, а затем NPI-2358 2 часа спустя (таблица 3). Более того, данная комбинация лекарственных средств наиболее эффективно уменьшала массу больших опухолей (1,5 см3), чем отдельный агент доцетаксел (таблица 4).
Пример 2.
Оценка плинабулина in vivo в комбинации с доцетакселом в ксенотрансплантатной модели немелкоклеточной опухоли легкого человека MV522 у бестимусных мышей nu/nu: схема введения лекарственного средства.
Целью данного примера было определение потенциального аддитивного или синергичного действия плинабулина (NPI-2358) в комбинации с доцетакселом путем введения NPI-2358 в различные моменты времени (через 1 час, 4 часа или 24 часа) после введения доцетаксела в модели MV522. Значимые конечные результаты для данного эксперимента включали среднее значение ингибирования роста опухоли (ИРО) или регрессию опухоли, задержку роста (ЗРО) большой опухоли, потерю массы и смертность.
План эксперимента.
Материалы и методы.
Информация о модели. Самок голых мышей (Hsd: бестимусные Nude-Foxnlnu) в возрасте 5-6 недель, весящих приблизительно 20 грамм, получали от Harlan, Inc. (Мэдисон, Висконсин). Животным вводили путем подкожной (п/к) инъекции приблизительно 1×107 клеток MV522, собранных из культуры ткани (1:1 матригель : среда). Когда опухоли доросли до размера приблизительно 100 кубических миллиметров (мм3), животных в зависимости от размера опухоли попарно распределяли по группам лечения и контрольным группам. Животным делали отметки на ушах, и отслеживали их индивидуально на протяжении всего эксперимента.
Исходный план исследования и введение доз. Первоначальные дозы вводили в день 1 после попарного распределения. Эксперимент осуществляли в рамках исследования ингибирования роста опухоли (ИРО) и задержки роста опухоли (ЗРО). Для ИРО конечный результат был достигнут, когда средний объем опухоли в группе 1 достиг 1,2 см3. Для ЗРО конечный результат был достигнут, когда опухоль каждого отдельного животного достигала объема 1,0 см3. Исходный раствор доцетаксела при концентрации 10 мг/мл разбавляли в 0,9% солевом растворе в каждый день введения доз и осуществляли внутривенное (в/в) введение. Схема и дозы каждого агента приведены в таблице 5. Среду для доцетаксела (0,9% солевой раствор; в/в; дни 1,3,5) и среду для NPI-2358 (8% солютол® HS15, 12% PG, 80% D5W; и/п; дни 1, 3, 5, 8, 11) вводили в качестве отрицательного контроля.
Сбор данных и статистический анализ.
Исследование в данном примере завершили в день 24, как только средний объем опухоли в указанной контрольной группе достиг размера, равного приблизительно 1,2 см3.
Массы животных. Индивидуальные массы и средние массы в группе ±СО, и процент изменения массы регистрировали два раза в неделю до завершения исследования, начиная в день 1. Регистрировали массы в группе до дня 24 или 53 и самые низкие значения массы.
Состояние агонии/смертность. Совпадает с примером 1.
Объем опухоли. Совпадает с примером 1.
Некроз опухоли. Совпадает с примером 1.
Частичный/полный ответ опухоли. Совпадает с примером 1.
Ингибирование роста опухоли. Совпадает с примером 1.
Статистика ИРО. Совпадает с примером 1.
Задержка роста опухоли. Совпадает с примером 1. Данную часть исследования завершили в день 80 или 53 по требованию заказчика. Долгожителям (ДГЖ, животным, не достигшим конечного результата объема опухоли к заранее установленному периоду времени) присваивали значение ИДУ в последний день исследования (день 80) и включали в данные расчеты. Для сравнения активности со стандартным агентом(ами) значения общего или чистого log10 гибели клеток преобразовывали в условную классификацию активности, описанную ниже:
Чистый log10 гибели клеток использовали для тестирования агентов, которые вводили в течение менее чем пяти дней совокупного лечения, тогда как активность агентов, которые вводили в течение пяти или более дней лечения, рассчитывали, применяя общий log гибели клеток; классификация активности от (+++) до (++++) необходима для обозначения частичных или полных ответов.
Статистика ЗРО. Совпадает с примером 1.
Результаты.
Для того, чтобы дополнительно изучить схему введения комбинации плинабулина и доцетаксела, автор настоящего изобретения исследовал эффективность плинабулина in vivo, который вводили через 1, 4 и 24 часа после лечения доцетакселом ксенотрансплантатной модели на мышах рака легких человека MV522. План эксперимента был аналогичен таковому в исследовании на животных, которое обсуждалось выше. Добавление плинабулина к доцетакселу в группах с комбинированным лечением уменьшало связанную с доцетакселом потерю массы тела животного. Тенденция к потере массы тела была сходной среди различных групп, в которых плинабулин вводили через 1, 4 или 24 часа после лечения доцетакселом (таблица 6).
Кроме того, добавление плинабулина, похоже, увеличивало противоопухолевую активность доцетаксела. Не наблюдали значительного различия в массе опухоли в зависимости от введения плинабулина через 1, 4 или 24 часа после лечения доцетакселом (таблица 7). В группе, получившей плинабулин через 1 час после введения 15 мг/кг доцетаксела, возникали опухоли незначительно меньшего размера, чем в группах, которые получили плинабулин через 4 и 24 часа (таблица 7).
После данного первоначального исследования животных с аналогичными массами опухолей заново подвергали лечению, чтобы оценить влияние комбинации плинабулина и доцетаксела на большие опухоли. Комбинация плинабулина и доцетаксела приводила к более ярко выраженному уменьшению массы опухоли по сравнению с лечением доцетакселом отдельно. Неожиданно автор настоящего изобретения обнаружил, что комбинация плинабулина и доцетаксела эффективна против больших развившихся опухолей (таблица 8).
Пример 3.
Оценка оптимальной комбинации плинабулина и доцетаксела для лечения пациентов с распространенным немелкоклеточным раком легких.
ЦЕЛИ
Первичная.
Сравнить общую выживаемость пациентов с НМККЛ, которых лечили доцетакселом, с общей выживаемостью пациентов, которых лечили комбинацией доцетаксел + плинабулин.
Вторичная.
1. Сравнить частоту положительного клинического ответа, продолжительность ответа, 6-месячную выживаемость и выживаемость без прогрессирования заболевания у пациентов с НМККЛ, которых лечили доцетакселом, с таковыми у пациентов, которых лечили комбинацией доцетаксел + плинабулин;
2. Сравнить профиль безопасности и нежелательных явлений у пациентов, которых лечили доцетакселом, с таковыми у пациентов, которых лечили комбинацией доцетаксел + плинабулин.
ПЛАН ИССЛЕДОВАНИЯ
Это было открытое исследование у пациентов с распространенной НМККЛ, которая прогрессировала после лечения по меньшей мере 1 химиотерапевтическим режимом. Пациентов рандомизировали по группам, получающим либо доцетаксел плюс плинабулин (DN), либо доцетаксел отдельно (75 мг/м2) (D). Исследовали 2 группы дозирования:
1) Группа дозирования 30 мг/м2: приблизительно 110 пациентов нужно было рандомизировать (1:1) по группам, получающим либо доцетаксел плюс плинабулин при концентрации 30 мг/м2 (группа DN 30 мг/м2), либо доцетаксел отдельно (группа D);
2) Группа дозирования 20 мг/м2: приблизительно 57 пациентов нужно было рандомизировать (2:1) по группам, получающим либо доцетаксел плюс плинабулин при концентрации 20 мг/м2 (группа DN 20 мг/м2), либо доцетаксел (группа D) отдельно.
Режим дозирования
Пациенты получали терапию в день 1 и день 8 в рамках 3-недельных циклов.
Терапия в день 1 состояла из 75 мг/м2 доцетаксела, который вводили путем внутривенной инфузии (в/в) в течение 1 часа, а через 2 часа (от момента начала инфузии доцетаксела) следовало введение плацебо (группа D) или 30 мг/м2 либо 20 мг/м2 плинабулина (группа DN). DN вводили посредством внутривенной инфузии (в/в) в течение 30 минут. Пероральное введение дексаметазона (16 мг) осуществляли за день до, в тот же день и на следующий день после инфузии доцетаксела (день 1). Терапия в день 8 состояла из плацебо (группа D) или 30 мг/м2 либо 20 мг/м2 плинабулина (группа DN), который вводили посредством внутривенной инфузии (в/в) в течение 30 минут.
У пациентов, которые испытывали связанные с лекарственным средством возникшие после начала лечения нежелательные явления степени >2 (за исключением алопеции, анорексии и утомляемости) согласно классификации общих терминологических критериев нежелательных явлений (СТСАЕ, версии 3.0), лечение можно было отсрочить до момента, когда указанное нежелательное явление станет < степени 1. Лабораторные испытания безопасности должны удовлетворять следующим критериям перед лечением доцетакселом в начале каждого последующего цикла: ACT<2,5 × верхняя граница нормы, АЛТ<2,5 × верхняя граница нормы (<1,5 × верхняя граница нормы, если концентрация щелочной фосфатазы >2,5 × верхняя граница нормы); билирубин < верхняя граница нормы; гемоглобин >9 г/дл, абсолютное количество нейтрофилов >1,5×109/л и тромбоциты >100×109/л. Можно уменьшить дозу для пациентов, которые испытывают повторяющуюся или специфическую сильную токсичность.
ЦЕЛЕВАЯ ПОПУЛЯЦИЯ
Пациенты со стадией IIIb/IV немелкоклеточной карциномы легких, которая прогрессировала после лечения по меньшей мере одним химиотерапевтическим режимом.
КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ
1. Мужчины и женщины в возрасте ≥18 лет.
2. Функциональный статус по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG)<1.
3. Патологически или гистологически подтвержденная распространенная немелкоклеточная карцинома легких (неоперабельная стадия IIIb или IV), которая прогрессировала после лечения по меньшей мере одним химиотерапевтическим режимом. Измеряемое проявление заболевания не требуется для включения в данное исследование.
4. Все нежелательные явления любой предшествующей химиотерапии, хирургического вмешательства или радиотерапии должны пройти до степени <2 по классификации СТСАЕ (версии 3.0).
5. Должны быть следующие результаты лабораторных исследований (не позднее 14 дней):
- Гемоглобин >9 г/дл
- Абсолютное количество нейтрофилов >1,5×109/л
- Количество тромбоцитов >100×109/л
- Билирубин в сыворотке < верхней границы нормы
- ACT и АЛТ <2,5 × верхняя граница нормы (<1,5 × верхняя граница нормы, если концентрация щелочной фосфатазы ≥2,5 × верхняя граница нормы).
6. Подписанное информированное согласие.
КРИТЕРИИ ИСКЛЮЧЕНИЯ
1. Проведение некоторой химиотерапии, введение биологического агента, иммунотерапии, лучевой терапии или экспериментального агента (терапевтического или диагностического) в течение 21 дня до получения исследуемого лекарственного средства. Обширное хирургическое вмешательство, отличное от диагностического хирургического вмешательства, в течение 6 недель до первого введения исследуемого лекарственного средства.
2. Значимый анамнез сердечно-сосудистых заболеваний:
- Инфаркт миокарда или ишемическая болезнь сердца в анамнезе;
- Клинически значимые аритмии; неконтролируемая аритмия или потребность в антиаритмических лекарственных средствах в анамнезе;
- Врожденный удлиненный интервал QT в анамнезе;
- Блокада левой ножки пучка Гиса;
- Результаты ЭКГ, указывающие на ишемическую болезнь сердца;
- Болезнь сердца класса III или IV по классификации Нью-Йоркской ассоциации кардиологов;
- Неконтролируемая гипертония: кровяное давление стабильно выше, чем 150 мм рт.ст. (систолическое) и 100 мм рт.ст. (диастолическое), несмотря на прием противогипертонического лекарственного средства.
3. Предшествующее лечение повреждающими сосуды опухоли агентами.
4. Предшествующая эпилепсия.
5. Метастазы в головном мозге. Пациентов, у которых обнаружены признаки или симптомы метастазов в головном мозге, следует подвергнуть визуализации с помощью КТ или МРТ. Пациентов, которые имеют метастазы в головном мозге, которых ранее лечили и снова подвергли визуализации после лечения, и поражения которых стабильны, без временного развития новых поражений, можно включить в исследование.
6. Значимый анамнез заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как илеус, кишечная непроходимость, геморрагическая диарея, воспалительное заболевание кишечника, активная неконтролируемая пептическая язва (сопутствующая терапия ранитидином или его эквивалентом и/или омепразолом или его эквивалентом приемлема).
7. В анамнезе была периоперационная лучевая терапия малого таза, лучевая терапия всей брюшной полости или остаточные симптомы ≥2 степени в желудочно-кишечном тракте после лучевой терапии.
8. Активная неконтролируемая бактериальная, вирусная или грибковая инфекция, требующая системной терапии.
9. Известное инфицирование вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) или активный гепатит А, В или С.
10. Пациенты, у которых ранее развивалась реакция гиперчувствительности на любой продукт, содержащий полисорбат 80, таксаны, солютол и/или пропиленгликоль.
11. Беременные или кормящие грудью женщины. Пациенты женского пола должны представлять собой женщин в постменопаузе, стерилизованных хирургическим путем, или они должны дать согласие на применение приемлемых способов контрацепции (т.е. гормональный контрацептив с барьерным методом, внутриматочное устройство, диафрагма со спермицидом или презерватив со спермицидом, воздержание) в течение всей продолжительности исследования и в течение одного месяца после окончания исследования. Пациенты-женщины с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный результат тестирования на беременность по сыворотке в течение 10 дней перед первым введением исследуемого лекарственного средства. Пациенты мужского пола должны представлять собой мужчин, стерилизованных хирургическим путем, или должны дать согласие на применение приемлемых способов контрацепции.
12. Сопутствующее активное второе злокачественное новообразование, от которого указанный пациент получает лечение, исключая базально-клеточную карциному кожи или карциному in situ шейки матки.
13. Какие-либо медицинские состояния, которые, по мнению исследователя, будут приводить к избыточному риску для пациента. Примеры таких состояний включают инфекцию, требующую парентерального противоинфекционного лечения, гидронефроз, печеночную недостаточность, любое изменение психического состояния или любое психиатрическое состояние, которое будет препятствовать пониманию информированного согласия.
14. Нежелание или неспособность соблюдать процедуры, требуемые данным протоколом.
ПРОДОЛЖИТЕЛЬНОСТЬ ИССЛЕДОВАНИЯ
Стабильных и отвечающих на лечение пациентов лечили в данном исследовании до тех пор, пока он/она проявляли признаки клинической пользы (стабильного заболевания или ответа на лечение) в отсутствие неприемлемых нежелательных явлений. Завершить исследование планировали через 12 месяцев после того, как был привлечен последний пациент.
ИССЛЕДУЕМЫЕ ПРОДУКТЫ/ДОЗА/ПУТЬ/СХЕМА ПРИЕМА.
Плинабулин или плацебо.
Первоначальная доза плинабулина составляла 30 мг/м2 или 20 мг/м2. Корректировки дозы зависели от наблюдаемых нежелательных явлений. Вводимый объем изменялся в зависимости от прописанной дозы и площади поверхности тела пациента. Лекарственную форму поставляли в виде концентрированного раствора в 40% солютоле® HS-15/60% пропиленгликоле во флаконах янтарного цвета, содержащих 80 мг лекарственного средства в 20 мл (4 мг/мл), и хранили при комнатной температуре. Каждый флакон был предназначен для одноразового применения. Подходящий объем лекарственного средства (при концентрации 4 мг/мл во флаконе) разбавляли в 5% декстрозе в воде (D5W) при разведении 1:20 и вводили внутривенно (в/в) в периферические или центральные вены. Время инфузии можно увеличить в соответствии с клиническими показаниями по указанию спонсора. Плинабулин и плацебо должны быть защищены от света в течение всего времени, включая хранение, разбавление и введение. Плинабулин и плацебо следует вводить в течение 6 часов после разбавления.
Следует провести премедикацию с помощью противорвотных средств (включая схемы приема важных противорвотных средств, таких как ингибитор вещества Р, комбинации кортикостероида и/или антагониста дофамина), в соответствии с практикой лечебного учреждения перед каждым введением дозы плинабулина или плацебо. Антагонисты 5-НТ3 не следует в плановом порядке вводить после или между дозами плинабулина или плацебо, если только нет явной необходимости. Пациенты должны получать улучшающий перистальтику агент, такой как метоклопрамид, в рамках противорвотной терапии.
Перистальтику кишечника следует поддерживать в соответствии с практикой лечебного учреждения, которая применяется по отношению к лекарственным средствам, таким как винкристин, включая применение таких агентов, как размягчители стула, объемообразующие агенты, стимулирующие агенты и/или антагонисты дофамина, а также минимизируя применение ухудшающих перистальтику агентов, таких как опиаты, если только нет явных показаний, или контролируя вызванный опиатами запор с помощью таких агентов, как метилналтрексон, в соответствии с показаниями. Если развивается значительный запор, то его следует незамедлительно устранять, и введение плинабулина или плацебо следует отложить до устранения запора. Рекомендуется тщательное наблюдение для выявления признаков илеуса и ранняя диагностическая оценка с помощью рентгенографического и/или ультразвукового исследований.
Если наблюдается повышение систолического кровяного давления >20% после введения плинабулина или плацебо, то следует перорально ввести 10 мг амлодипина или эквивалентного блокатора кальциевых каналов за один час перед каждой последующей дозой. Повышение систолического кровяного давления выше 180 мм. рт.ст. следует контролировать с помощью нитропруссида или аналогичного лекарственного средства в соответствии с практикой лечебного учреждения.
Доцетаксел.
Первоначальная доза доцетаксела составляла 75 мг/м2. Корректировки дозы зависели от наблюдаемых нежелательных явлений.
Вводимый объем изменялся в зависимости от прописанной дозы и площади поверхности тела пациента.
Так как доцетаксел представляет собой стандартный одобренный и доступный для приобретения химиотерапевтический агент, исследователь и штат центра проведения клинического исследования должен иметь опыт применения доцетаксела и должен быть знаком с лекарственной формой и инструкцией по применению доцетаксела, предоставленной производителем.
Доцетаксел следует получить в аптеке медицинского учреждения и приготовить, в соответствии с протоколом медицинского учреждения. Введение следует осуществлять с помощью 1-часовой в/в инфузии в соответствии с протоколом медицинского учреждения в дозе, назначенной протоколом данного клинического испытания.
Дексаметазон (16 мг) вводили перорально за день до, в тот же день и на следующий день после инфузии доцетаксела (день 1). Можно применять аналогичную схему премедикации кортикостероидами в соответствии с местной практикой медицинского учреждения. Доза дексаметазона или другого кортикостероида должна быть соответствующим образом снижена для пациентов, уже получающих кортикостероиды.
ПРОЦЕДУРЫ
Скрининг (В течение 28 дней перед началом лечения (т.е. со дня - 28 по день 1)). Информированное согласие, медицинский анамнез и сопутствующие лекарственные средства; ЭКГ, рентгенографическая оценка опухоли и опухолевые маркеры, при необходимости.
Исходная оценка (в течение 14 дней до начала лечения, т.е. со дня - 14 по день 1). Медицинский осмотр, основные показатели жизнедеятельности, функциональный статус по шкале ECOG, применение сопутствующих лекарственных средств, лабораторные испытания безопасности. Женщины с репродуктивным потенциалом должны иметь отрицательный результат тестирования на беременность по сыворотке в течение 10 дней до начала лечения. Если в анамнезе были какие-либо значимые сердечно-сосудистые заболевания или показатели, предполагающие наличие значимых сердечно-сосудистых заболеваний, то следует получить консультацию кардиолога.
Фаза лечения. Перед инфузией исследуемого лекарственного средства проводили оценку безопасности (включая полный медицинский осмотр). Оценку безопасности (включая полный медицинский осмотр) проводили перед каждым последующим циклом (2+). Кроме того, проводили следующие оценки:
- Общий анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы/тромбоцитов и клиническую биохимию осуществляли до 72 часов перед днем 1 каждого цикла; дополнительную оценку проводили в цикле 1/в день 15.
- Основные показатели жизнедеятельности (частоту сердечных сокращений, частоту дыхательных движений, кровяное давление и температуру) проверяли в дни инфузии непосредственно до и после каждой инфузии исследуемого лекарственного средства и через 30 и 60 минут после последней инфузии в первом цикле. Во время последующих циклов основные показатели жизнедеятельности проверяли до и после каждой инфузии в процессе медицинского осмотра.
Оценку ответа на лечение проводили во время остального периода второго цикла (и приблизительно каждые 2 цикла после этого).
Лечение продолжали до тех пор, пока не наблюдали признаки прогрессирования заболевания, неприемлемые связанные с лечением нежелательные явления, исследование не было закрыто или пациент был исключен из данного исследования (либо вследствие отзыва информированного согласия, либо по решению исследователя).
Визит по окончании исследования (вне исследования). Все пациенты, получившие по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства и прекратившие лечение по любой причине, за исключением гибели, прошли данную оценку в течение 28 дней с момента последнего введения исследуемого лекарственного средства. Пациенты, которые прошли медицинский осмотр, оценку основных показателей жизнедеятельности, массы тела, документальное подтверждение функционального статуса по шкале ECOG и стандартные лабораторные анализы, включая тест на беременность, будут исключены из исследования.
Визиты последующего наблюдения. Визиты последующего наблюдения были необходимы для отслеживания продолжающихся связанных с лекарственным средством нежелательных явлений и выживаемости. За пациентами со связанными с лекарственным средством нежелательными явлениями ≥2 степени, за которыми наблюдали в рамках оценки по окончании исследования, следует наблюдать ежемесячно до тех пор, пока степень нежелательного явления не уменьшится до <1, или пока указанное нежелательное явление не сочтут хроническим, или пока пациент не получит другую противораковую терапию. Наблюдение за выживаемостью следует осуществлять с 3-месячными интервалами.
ОЦЕНКИ.
ЭФФЕКТИВНОСТЬ. Проводили сравнения конечных результатов эффективности между группой D и группой DN. Главным конечным результатом эффективности является общая выживаемость. Вторичные конечные результаты включают частоту положительного клинического ответа, продолжительность ответа, качество жизни, уровень нейтропении и применение G-CSF.
БЕЗОПАСНОСТЬ. О нежелательных явлениях самостоятельно сообщали сами пациенты, или их замечали во время медицинского осмотра, проверки основных показателей жизнедеятельности, функционального статуса по шкале ECOG и проведения лабораторных анализов.
СТАТИСТИЧЕСКАЯ ОБРАБОТКА.
Эффективность. Распределения общей выживаемости и любого другого времени до развития событий конечного результата суммировали, применяя способ Каплана-Мейера. Логарифмический ранговый критерий применяли для сравнения эффективности конечных результатов между группами лечения. Все статистические анализы осуществляли, применяя односторонние критерии с уровнем значимости 5%. Первичная цель данного исследования состояла в оценке влияния добавления плинабулина на общую выживаемость.
Безопасность. Всех пациентов оценивали в анализе безопасности, если они получали по меньшей мере одну дозу исследуемого лекарственного средства. Результаты анализа безопасности в данной части исследования были представлены в отдельных перечнях и сводных таблицах, включая таблицы частоты нежелательных явлений и таблицы частоты и изменения лабораторных переменных.
Результаты.
1) Нейтропении уменьшалась в группе, получающей комбинацию плинабулина и доцетаксела.
Профиль переносимости плинабулина, который добавляли к доцетакселу, был лучше, чем таковой для доцетаксела отдельно. Вследствие непереносимых побочных действий доцетаксела, первоначальную дозу доцетаксела, равную 75 мг/м2, уменьшили у 10% пациентов (у 5 из 50) в группе лечения комбинацией плинабулин 30 мг/м2 плюс доцетаксел, тогда как процент таких пациентов в соответствующей группе лечения доцетакселом отдельно был гораздо выше, на уровне 18,2% пациентов (10 из 55). Такой же результат получили для группы лечения 20 мг/м2 плинабулина, в которой меньшему проценту пациентов требовалось уменьшение дозы доцетаксела при лечении комбинацией (2,5%), чем в сопоставляемых группах D (22,2%).
Наблюдали более низкую частоту нейтропении у пациентов в группе DN 30 мг/м2 по сравнению с сопоставляемой группой D (8,0% по сравнению с 36,4%, р<0,001) и в группе DN 20 мг/м2 по сравнению с сопоставляемой группой D (7,5% по сравнению с 22,2%). В группе DN 30 мг/м2 (n=50) наблюдалась значительно более низкая частота нейтропении всех степеней, в частности нейтропении >3 степени, по сравнению с объединенной группой D (n=73), 8,0% по сравнению с 27,4% соответственно (р=0,010). Аналогичные результаты получили для группы 20 мг/м2 (5,0% по сравнению с 27,4% соответственно; р=0,050). Эффект уменьшения нейтропении показан на фиг. 5. Часть пациентов, которым требовался G-CSF, и уровень уменьшения дозы доцетаксела также были ниже в обоих группах DN по сравнению с группами D. Уменьшение процента пациентов, применяющих G-CSF, в группе комбинированного лечения DN по сравнению с группой комбинированного лечения D было статистически значимым на уровне 0,0013%.
2) Положительное влияние комбинации плинабулина и доцетаксела на общую выживаемость (ОВ) популяции пациентов с большими опухолями.
В описанном выше исследовании, в котором сравнивали комбинацию плинабулин (30 мг/м2, день 1 и день 8 каждого 21-дневного цикла) плюс доцетаксел (75 мг/м2, день 1 каждого цикла) с доцетакселом отдельно у пациентов с местнораспространенной или метастатической НМККЛ, которым не помогло по меньшей мере 1 предшествующее химиотерапевтическое лечение, в группе 30 мг/м2 не наблюдалось существенного различия в общей выживаемости группы лечения комбинацией плинабулин плюс доцетаксел (ОВ=8,7 М (месяца)) по сравнению с контрольной группой лечения доцетакселом (ОВ=7,5 М) (таблица 11, фиг. 6), выживаемости без прогрессирования заболевания (ВБП) и частоты положительного клинического ответа. Автор настоящего изобретения затем осуществил подробный анализ результатов, чтобы определить подгруппу, которая реагировала на комбинацию плинабулина и доцетаксела.
В результате анализов подгрупп выявили явное разделение по общей выживаемости при размере опухоли 3 см: в группе, в которой у пациентов была по меньшей мере 1 опухоль >3 см, >5 см, или >7 см, наблюдалось явное преимущество общей выживаемости в группе DN по сравнению с группой D, но во всех группах с опухолями <3 см не наблюдалось различий в общей выживаемости (6,45 М по сравнению с 6,47 М, таблица 11, фиг. 6). Чем больше был размер опухоли, тем более значительным было преимущество общей выживаемости, отношение рисков и частота положительного клинического ответа в группе комбинированного лечения по сравнению с группой, получающей доцетаксел отдельно (таблица 11, фиг. 6).
Таким образом, автор настоящего изобретения обнаружил однозначно определяемую группу пациентов с большими опухолями, которой приносит пользу оптимальная комбинация плинабулина и доцетаксела, которую никогда не описывали ранее в какой-либо литературе.
Все ссылочные материалы, упомянутые в настоящей заявке, включены в данную заявку посредством ссылки, как если бы они были отдельно включены посредством ссылки. Кроме того, должно быть очевидно, что после прочтения описанных выше идей специалист в данной области может осуществить множество их вариаций и модификаций, и данные эквиваленты также входят в объем, определенный прилагаемой формулой изобретения.
Claims (21)
1. Способ лечения вызванной таксаном нейтропении 3 или 4 степени у субъекта, включающий введение плинабулина указанному субъекту и введение таксана.
2. Способ по п. 1, включающий введение плинабулина перед введением таксана.
3. Способ по п. 1, включающий введение плинабулина после введения таксана.
4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что указанное введение приводит к уровню нейтропении, более низкому, чем вызванный таксаном отдельно.
5. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что таксан представляет собой доцетаксел.
6. Способ по п. 5, включающий введение доцетаксела в дозе, приблизительно составляющей от 45 мг/м2 до 120 мг/м2.
7. Способ по п. 6, включающий введение доцетаксела в дозе, приблизительно составляющей от 50 мг/м2 до 75 мг/м2.
8. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что таксан представляет собой паклитаксел.
9. Способ по п. 8, включающий введение паклитаксела в дозе, приблизительно составляющей от 50 до 250 мг/м2.
10. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что таксан представляет собой абраксан.
11. Способ по любому из пп. 1-3, 6, 7 и 9, включающий введение плинабулина в дозе, приблизительно составляющей от 10 до 50 мг/м2.
12. Способ по п. 11, включающий введение плинабулина в дозе, приблизительно составляющей 20 мг/м2 или 30 мг/м2.
13. Способ по любому из пп. 1-3, 6, 7, 9 и 12, отличающийся тем, что массовое отношение дозировки таксана и дозировки плинабулина приблизительно составляет от 1,5:1 до 4:1.
14. Способ по п. 1 или 3, отличающийся тем, что введение плинабулина осуществляют приблизительно через 1-24 часа после введения таксана.
15. Способ по п. 14, отличающийся тем, что плинабулин вводят приблизительно через 2 часа после введения таксана.
16. Способ по любому из пп. 1-3, 6, 7, 9, 12 и 15, отличающийся тем, что степень вызванной таксаном нейтропении уменьшается на по меньшей мере 4% для нейтропении 3 степени.
17. Способ по любому из пп. 1-3, 6, 7, 9, 12 и 15, отличающийся тем, что степень вызванной таксаном нейтропении уменьшается на по меньшей мере 15% для нейтропении 4 степени.
18. Способ лечения рака у пациента, размер опухоли у которого больше, чем 3 см, включающий совместное введение таксана и плинабулина.
19. Способ по п. 18, отличающийся тем, что плинабулин вводят по меньшей мере через 1 час после введения таксана.
20. Способ по п. 18 или 19, отличающийся тем, что размер опухоли у пациента больше, чем 5 см.
21. Способ по любому из пп. 18-19, отличающийся тем, что размер опухоли у пациента больше, чем 7 см.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/CN2013/085075 WO2015051543A1 (en) | 2013-10-11 | 2013-10-11 | Cancer treatment with combination of plinabulin and taxane |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016112608A RU2016112608A (ru) | 2017-11-16 |
| RU2662298C2 true RU2662298C2 (ru) | 2018-07-25 |
Family
ID=52812462
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016112608A RU2662298C2 (ru) | 2013-10-11 | 2013-10-11 | Лечение рака комбинацией плинабулина и таксана |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US10596169B2 (ru) |
| EP (1) | EP3076972B1 (ru) |
| JP (1) | JP6411523B2 (ru) |
| KR (1) | KR102225371B1 (ru) |
| CN (1) | CN105705148B (ru) |
| AU (1) | AU2013402794B2 (ru) |
| BR (1) | BR112016007946A2 (ru) |
| CA (1) | CA2926771C (ru) |
| DK (1) | DK3076972T3 (ru) |
| ES (1) | ES2902665T3 (ru) |
| IL (1) | IL244984B (ru) |
| MX (1) | MX384751B (ru) |
| MY (1) | MY185650A (ru) |
| NZ (1) | NZ719049A (ru) |
| RU (1) | RU2662298C2 (ru) |
| SG (1) | SG11201602637QA (ru) |
| WO (1) | WO2015051543A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201602380B (ru) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10238650B2 (en) | 2015-03-06 | 2019-03-26 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating cancer associated with a RAS mutation |
| US10357491B2 (en) | 2015-03-06 | 2019-07-23 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating a brain tumor |
| US10550104B2 (en) | 2015-07-13 | 2020-02-04 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Plinabulin compositions |
| US11400086B2 (en) | 2017-02-01 | 2022-08-02 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Method of reducing chemotherapy-induced neutropenia |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20170117113A (ko) * | 2015-02-12 | 2017-10-20 | 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. | 면역 관문 저해제와 조합한 플리나불린의 용도 |
| US10912748B2 (en) | 2016-02-08 | 2021-02-09 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Compositions containing tucaresol or its analogs |
| KR20240091084A (ko) * | 2016-06-06 | 2024-06-21 | 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. | 호중구감소증을 줄이는 조성물 및 방법 |
| JP2020503363A (ja) | 2017-01-06 | 2020-01-30 | ビヨンドスプリング ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | チューブリン結合化合物およびその治療的使用 |
| BR112019018880A2 (pt) * | 2017-03-13 | 2020-04-14 | Beyondspring Pharmaceuticals Inc | composições de plinabulina e seu uso |
| CN109498627B (zh) * | 2017-09-15 | 2021-06-04 | 深圳华大海洋科技有限公司 | 一种治疗肿瘤的药物组合物及其应用 |
| US11786523B2 (en) | 2018-01-24 | 2023-10-17 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for reducing thrombocytopenia |
| AU2019216305B2 (en) * | 2018-02-01 | 2024-11-21 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Composition and method for reducing chemotherapy-induced neutropenia via the administration of plinabulin and a G-CSF agent |
| CN108524442B (zh) * | 2018-06-05 | 2022-01-28 | 深圳海王医药科技研究院有限公司 | 一种抗肿瘤药物的注射剂及其制备方法 |
| JP2018199726A (ja) * | 2018-09-26 | 2018-12-20 | ビヨンドスプリング インコーポレイテッド | プリナブリン及びタキサンの組合せがん治療 |
| CN113661253B (zh) * | 2018-11-14 | 2024-03-12 | 大连万春布林医药有限公司 | 微管蛋白结合剂治疗癌症的方法 |
| CN110507653B (zh) * | 2019-08-02 | 2022-12-02 | 北京赛而生物药业有限公司 | 多潘立酮及其与紫杉醇联用在制备治疗癌症的药物中的应用 |
| JP2022552011A (ja) * | 2019-10-15 | 2022-12-14 | ビヨンドスプリング ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 鉄障害を処置するための方法及び組成物 |
| JP2024513505A (ja) | 2021-04-09 | 2024-03-25 | ビヨンドスプリング ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 腫瘍を治療するための組成物及び方法 |
| CN113456643B (zh) * | 2021-08-11 | 2022-04-01 | 遵义医科大学 | 一种含普那布林的药物组合及其应用 |
| CN117860672A (zh) | 2022-10-11 | 2024-04-12 | 大连万春布林医药有限公司 | 一种普那布林胶束组合物及其制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005077940A1 (en) * | 2004-02-04 | 2005-08-25 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Dehydrophenylahistins and analogs thereof and the synthesis of dehydrophenylahistins and analogs thereof |
| RU2011148945A (ru) * | 2009-05-01 | 2013-06-10 | Юниверсити Корт Оф Дзе Юниверсити Оф Данди | Лечение или профилактика пролиферативных состояний |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7141603B2 (en) | 1999-02-19 | 2006-11-28 | The Regents Of The University California | Antitumor agents |
| US7012100B1 (en) | 2002-06-04 | 2006-03-14 | Avolix Pharmaceuticals, Inc. | Cell migration inhibiting compositions and methods and compositions for treating cancer |
| MXPA05001217A (es) | 2002-08-02 | 2005-05-16 | Nereus Pharmaceuticals Inc | Deshidrofenilahistinas y sus analogos y la sintesis de deshidrofenilahistinas y sus analogos. |
| US7919497B2 (en) | 2002-08-02 | 2011-04-05 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Analogs of dehydrophenylahistins and their therapeutic use |
| GB0907551D0 (en) * | 2009-05-01 | 2009-06-10 | Univ Dundee | Treatment or prophylaxis of proliferative conditions |
| EP2968536B1 (en) | 2013-03-13 | 2023-06-28 | The United States of America, as represented by The Secretary, Department of Health and Human Services | Methods for modulating chemotherapeutic cytotoxicity |
-
2013
- 2013-10-11 WO PCT/CN2013/085075 patent/WO2015051543A1/en not_active Ceased
- 2013-10-11 ES ES13895342T patent/ES2902665T3/es active Active
- 2013-10-11 CA CA2926771A patent/CA2926771C/en active Active
- 2013-10-11 RU RU2016112608A patent/RU2662298C2/ru active
- 2013-10-11 JP JP2016547208A patent/JP6411523B2/ja active Active
- 2013-10-11 MY MYPI2016000620A patent/MY185650A/en unknown
- 2013-10-11 AU AU2013402794A patent/AU2013402794B2/en active Active
- 2013-10-11 NZ NZ719049A patent/NZ719049A/en unknown
- 2013-10-11 EP EP13895342.7A patent/EP3076972B1/en active Active
- 2013-10-11 DK DK13895342.7T patent/DK3076972T3/da active
- 2013-10-11 MX MX2016004441A patent/MX384751B/es unknown
- 2013-10-11 US US15/028,376 patent/US10596169B2/en active Active
- 2013-10-11 KR KR1020167012255A patent/KR102225371B1/ko active Active
- 2013-10-11 CN CN201380080185.5A patent/CN105705148B/zh active Active
- 2013-10-11 SG SG11201602637QA patent/SG11201602637QA/en unknown
- 2013-10-11 BR BR112016007946A patent/BR112016007946A2/pt not_active Application Discontinuation
-
2016
- 2016-04-07 IL IL244984A patent/IL244984B/en unknown
- 2016-04-08 ZA ZA2016/02380A patent/ZA201602380B/en unknown
-
2020
- 2020-03-17 US US16/821,348 patent/US20200281921A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005077940A1 (en) * | 2004-02-04 | 2005-08-25 | Nereus Pharmaceuticals, Inc. | Dehydrophenylahistins and analogs thereof and the synthesis of dehydrophenylahistins and analogs thereof |
| RU2011148945A (ru) * | 2009-05-01 | 2013-06-10 | Юниверсити Корт Оф Дзе Юниверсити Оф Данди | Лечение или профилактика пролиферативных состояний |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| MILLWARD M. et al. "Phase 1 study of the novel vascular disrupting agent plinabulin (NPI-2358) and docetaxel". Invest New Drugs 2012; 30: 1071, левый столбец, найдено 17.10.2017 из Интернет: https://rd.springer.com/article/10.1007/s10637-011-9642-4. * |
| MILLWARD M. et al. "Phase 1 study of the novel vascular disrupting agent plinabulin (NPI-2358) and docetaxel". Invest New Drugs 2012; 30: 1071, левый столбец, найдено 17.10.2017 из Интернет: https://rd.springer.com/article/10.1007/s10637-011-9642-4. WILT JA et al. "Anal cancer in Alaska; a retrospective study of incidence, treatment, and outcomes". Alaska Med 2002 Jul-Sep; 44(3): 56-9, 62, реферат, найдено 17.10.2017 из PubMed PMID:12497665. * |
| WILT JA et al. "Anal cancer in Alaska; a retrospective study of incidence, treatment, and outcomes". Alaska Med 2002 Jul-Sep; 44(3): 56-9, 62, , найдено 17.10.2017 из PubMed PMID:12497665. * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10238650B2 (en) | 2015-03-06 | 2019-03-26 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating cancer associated with a RAS mutation |
| US10357491B2 (en) | 2015-03-06 | 2019-07-23 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Method of treating a brain tumor |
| US10550104B2 (en) | 2015-07-13 | 2020-02-04 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Plinabulin compositions |
| US11400086B2 (en) | 2017-02-01 | 2022-08-02 | Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. | Method of reducing chemotherapy-induced neutropenia |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL244984A0 (en) | 2016-05-31 |
| EP3076972A1 (en) | 2016-10-12 |
| WO2015051543A1 (en) | 2015-04-16 |
| ZA201602380B (en) | 2022-05-25 |
| MY185650A (en) | 2021-05-27 |
| IL244984B (en) | 2022-05-01 |
| CA2926771C (en) | 2022-07-05 |
| MX2016004441A (es) | 2016-10-28 |
| KR20160078987A (ko) | 2016-07-05 |
| JP2016536352A (ja) | 2016-11-24 |
| DK3076972T3 (da) | 2022-01-03 |
| WO2015051543A8 (en) | 2016-04-21 |
| SG11201602637QA (en) | 2016-05-30 |
| MX384751B (es) | 2025-03-14 |
| AU2013402794B2 (en) | 2020-02-27 |
| EP3076972A4 (en) | 2017-12-20 |
| NZ719049A (en) | 2020-06-26 |
| BR112016007946A2 (pt) | 2017-09-12 |
| JP6411523B2 (ja) | 2018-10-24 |
| KR102225371B1 (ko) | 2021-03-10 |
| CN105705148A (zh) | 2016-06-22 |
| US20200281921A1 (en) | 2020-09-10 |
| EP3076972B1 (en) | 2021-10-06 |
| US10596169B2 (en) | 2020-03-24 |
| US20160250209A1 (en) | 2016-09-01 |
| CN105705148B (zh) | 2021-03-23 |
| RU2016112608A (ru) | 2017-11-16 |
| CA2926771A1 (en) | 2015-04-16 |
| ES2902665T3 (es) | 2022-03-29 |
| AU2013402794A1 (en) | 2016-05-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2662298C2 (ru) | Лечение рака комбинацией плинабулина и таксана | |
| RU2743643C2 (ru) | Комбинированная терапия противоопухолевым алкалоидом | |
| NO325453B1 (no) | Kombinasjon omfattende N-{5-[4-(4-metylpiperazinometyl)-benzoylamido]-2-metylfenyl}-4-(3-pyridyl)-2-pyrimidinamin og et bifosfonat. | |
| AU2021218871B2 (en) | Use of mitoxantrone hydrochloride liposome for treating breast cancer | |
| JP2019510785A (ja) | 癌を処置する方法 | |
| KR101639470B1 (ko) | 신경내분비 종양의 치료방법 | |
| CN111629718A (zh) | 对癌症患者的治疗有用的尿碱剂 | |
| CN108778336A (zh) | 一种vegfr抑制剂与parp抑制剂联合在制备治疗胃癌的药物中的用途 | |
| WO2020236668A1 (en) | Leukadherin-1 alone or in combination for use in the treatment of cancer | |
| JP6462582B2 (ja) | がんの治療のための方法および組成物 | |
| IL303041A (en) | Combination comprising abemaciclib and 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid | |
| BR112021008606A2 (pt) | uso de tivozanibe para tratar indivíduos com câncer refratário | |
| CN115135326B (zh) | 作为c-Met激酶抑制剂的化合物的联用药物组合物及其用途 | |
| CA3168936A1 (en) | Combination comprising alpelisib and 6-(2,4-dichlorophenyl)-5-[4-[(3s)-1-(3-fluoropropyl)pyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]-8,9-dihydro-7h-benzo[7]annulene-2-carboxylic acid | |
| JP2018199726A (ja) | プリナブリン及びタキサンの組合せがん治療 | |
| RU2818453C2 (ru) | Комбинация ингибитора mcl-1 и мидостаурина, ее применения и фармацевтические композиции | |
| JP2019513767A (ja) | マントル細胞リンパ腫の治療における使用のためのラムシルマブ及びアベマシクリブの組み合わせ療法 | |
| HK1229712B (en) | Cancer treatment with combination of plinabulin and taxane | |
| JP2023549272A (ja) | 癌を治療するためのトランス－［テトラクロリドビス（１ｈ－インダゾール）ルテニウム酸ナトリウム（ｉｉｉ）］の使用 | |
| CN119343342A (zh) | 一种cdk4/6抑制剂治疗去分化脂肪肉瘤的用途 | |
| CN119584964A (zh) | 吡啶胺化合物在特定ros1基因融合的非小细胞肺癌中的应用 | |
| CN118159262A (zh) | 用于癌症治疗的三剂疗法 | |
| CN113116879A (zh) | 法米替尼联合紫杉类和铂类药物在制备治疗肿瘤疾病的药物中的用途 | |
| EA044971B1 (ru) | Комбинация ингибитора mcl-1 и мидостаурина, ее применения и фармацевтические композиции | |
| HK1261494A1 (en) | Use of combination of vegfr inhibitor and parp inhibitor in preparation of medicament for treating gastric cancer |