RU2660649C1 - Способ получения соли 3,28-дифосфата бетулина - Google Patents
Способ получения соли 3,28-дифосфата бетулина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2660649C1 RU2660649C1 RU2017136761A RU2017136761A RU2660649C1 RU 2660649 C1 RU2660649 C1 RU 2660649C1 RU 2017136761 A RU2017136761 A RU 2017136761A RU 2017136761 A RU2017136761 A RU 2017136761A RU 2660649 C1 RU2660649 C1 RU 2660649C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- betulin
- diphosphate
- diphosphodichloride
- water
- salt
- Prior art date
Links
- FVWJYYTZTCVBKE-ROUWMTJPSA-N betulin Chemical class C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(CO)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C FVWJYYTZTCVBKE-ROUWMTJPSA-N 0.000 title claims abstract description 108
- JYDNKGUBLIKNAM-UHFFFAOYSA-N Oxyallobutulin Natural products C1CC(=O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(CO)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C JYDNKGUBLIKNAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 105
- MVIRREHRVZLANQ-UHFFFAOYSA-N betulin Natural products CC(=O)OC1CCC2(C)C(CCC3(C)C2CC=C4C5C(CCC5(CO)CCC34C)C(=C)C)C1(C)C MVIRREHRVZLANQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 105
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 title claims abstract description 51
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 35
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 56
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 36
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 36
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 29
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 23
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 23
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 16
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 12
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 4
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 11
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 10
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BZNIIOGSANMIET-HWNNWUPFSA-N allobetulinol Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]1CC[C@]([C@]1(C)CC3)(C)[C@@H]2CC[C@@H]1[C@H]1[C@H]2OC[C@]13CCC2(C)C BZNIIOGSANMIET-HWNNWUPFSA-N 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- BZNIIOGSANMIET-JEKRXEKZSA-N Allobetulin Natural products O[C@@H]1C(C)(C)[C@H]2[C@](C)([C@@H]3[C@](C)([C@@]4(C)[C@@H]([C@H]5[C@H]6C(C)(C)CC[C@]5(CO6)CC4)CC3)CC2)CC1 BZNIIOGSANMIET-JEKRXEKZSA-N 0.000 description 3
- BZNIIOGSANMIET-UHFFFAOYSA-N allobetuline Natural products CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC(C1(C)CC3)(C)C2CCC1C1C2OCC13CCC2(C)C BZNIIOGSANMIET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 3
- 238000001394 phosphorus-31 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- UVNFBGFIVPECIA-ROUWMTJPSA-N [(1r,3as,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13ar,13br)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-(phosphonooxymethyl)-1-prop-1-en-2-yl-1,2,3,4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a,13b-hexadecahydrocyclopenta[a]chrysen-9-yl] dihydrogen phosphate Chemical compound C1C[C@H](OP(O)(O)=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(COP(O)(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C UVNFBGFIVPECIA-ROUWMTJPSA-N 0.000 description 2
- XUDTWJGGQFHXCR-UHFFFAOYSA-N betulinol acetate Natural products C1CC(OC(C)=O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(CO)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C XUDTWJGGQFHXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 2
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- XUDTWJGGQFHXCR-VFUWXHBOSA-N [(1r,3as,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13ar,13br)-3a-(hydroxymethyl)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-1-prop-1-en-2-yl-1,2,3,4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a,13b-hexadecahydrocyclopenta[a]chrysen-9-yl] acetate Chemical compound C1C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(CO)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C XUDTWJGGQFHXCR-VFUWXHBOSA-N 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 description 1
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006277 sulfonation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
- C07F9/117—Esters of phosphoric acids with cycloaliphatic alcohols
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения солей 3,28-дифосфата бетулина, который может применяться в химико-фармацевтической промышленности. Предложенный способ включает обработку дифосфодихлорида бетулина водой, используя раствор дифосфодихлорида бетулина в диоксане, обработку осуществляют смесью воды и льда при температуре 0-4°C в течение 10-30 мин при молярном соотношении дифосфодихлорида бетулина и воды от 1:1000 до 1:4000, при этом полученный 3,28-дифосфат бетулина выделяют в виде аморфного гидрата с содержанием воды от 10 до 40%, после чего обрабатывают 3,28-дифосфат бетулина 0,2-4,0 М водным раствором основания, в качестве которого берут гидроксид натрия, или гидроксид калия, или карбонат натрия, или карбонат калия, или трисамин, при этом взаимодействие с гидроксидом натрия, или гидроксидом калия, или карбонатом натрия, или карбонатом калия осуществляют до рН 9-11, а с трисамином - до рН 9 с последующим получением соли. Предложен новый эффективный способ получения солей 3,28-дифосфата бетулина, не требующий затрат на поддержание высокого температурного режима при его осуществлении, с высоким выходом и чистотой соли. 2 з.п. ф-лы, 2 табл., 3 ил., 10 пр.
Description
Предлагаемый способ относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения солей 3,28-дифосфата бетулина, представляющих большой интерес для фармации и медицины.
Производные бетулина проявляют антигликемическое и гипохолестеринемическое действие, антиноцицептивный эффект, активность против бактерий, простейших и вирусов, включая ВИЧ.
Неоднократно в литературе доказана и противоопухолевая активность производных бетулина, связанная с ингибированием ДНК-модулирующих ферментов (1).
Известен способ получения производных 3-сульфата аллобетулина (2).
Сульфирование аллобетулина проводят в 1,4-диоксане смесью сульфаминовой кислоты и мочевины при температуре 70-75°C в течение 3-4 часов, а выделение продукта проводят охлаждением реакционной массы, разбавлением ее водой, экстракцией бутиловым или изоамиловым спиртом с получением спиртового экстракта, который промывают водой, обрабатывают, концентрируют и выделяют целевой продукт.
Известный способ позволяет расширить ассортимент сульфатированных производных аллобетулина.
Недостатком данного способа является использование в качестве экстрагирующих агентов токсичных высших спиртов, а также недостаточная растворимость и биодоступность 3-сульфата аллобетулина
Известен также способ получения 3-ацетата-28-сульфата бетулина, который является биологически активным веществом, представляющим интерес для медицины (3).
Способ включает проведение сульфатирования 3-ацетата бетулина в N,N-димелформамиде комплексом SO3-димелформамид при температуре 30-50°C в течение 1-2 часов и последующее выделение целевого продукта.
Данный способ позволяет синтезировать водорастворимое сульфатированное производное бетулина.
Однако недостатками данного способа являются: сложность синтеза исходного вещества - 3-ацетата бетулина, а также сложный температурный режим при осуществлении способа. Кроме того, получаемый 3-ацетат-28-сульфат бетулина не обеспечивает необходимой растворимости и биодоступности.
Наиболее близким по совокупности существенных признаков и достигаемому результату к предлагаемому способу является известный способ получения соли 3,28-дифосфата бетулина, который выбран авторами в качестве прототипа (4).
Способ осуществляют путем обработки дифосфодихлорида бетулина водой в смеси с диоксаном, при молярном соотношении реагентов 1:30, в течение 18 часов при температуре 100°C, с последующем промывкой и выделением дифосфата бетулина в сухом виде, после чего дифосфат бетулина обрабатывают бикарбонатом натрия до рН<7 и выделяют полученную соль, выход которой составляет 65%.
Однако данный способ длителен по времени, требует затрат на поддержание высокой температуры, кроме того способ не позволяет обеспечить, как высокий выход целевого продукта, так и высокую его чистоту.
Задачей предлагаемого способа является разработка способа получения соли 3,28-дифосфата бетулина не продолжительного по времени, не затратного на поддержание высокой температуры, а также обеспечивающего высокую чистоту и высокий выход целевого продукта.
Поставленная задача решается предлагаемым способом получения соли 3,28-дифосфата бетулина, включающем обработку дифосфодихлорида бетулина водой, с последующей обработкой полученного 3,28-дифосфата бетулина основанием с получением соли, согласно изобретения, для обработки дифосфодихлорида бетулина водой используют его раствор в диоксане, обработку осуществляют смесью воды и льда, при температуре 0-4°C, в течение 10-30 мин., при молярном соотношении дифосфодихлорида бетулина и воды от 1:1000 до 1:4000, при этом 3,28-дифосфат бетулина выделяют в виде аморфного гидрата с содержанием воды от 10 до 40%, после чего осуществляют обработку 3,28-дифосфата бетулина водным раствором основания, в качестве которого берут: гидроксид натрия, или гидроксид калия, или карбонат натрия, или карбонат калия, или трисамин, при этом взаимодействие с гидроксидом натрия, или гидроксидом калия, или карбонатом натрия, или карбонатом калия осуществляют до рН=9-11, а с трисамином до рН=9, с последующим получением соли.
Предпочтительно, что для обработки дифосфодихлорида бетулина водой используют его раствор в диоксане, содержащий дифосфодихлорида бетулина 9-30%.
Предпочтительно, обработку 3,28-дифосфата бетулина осуществляют водным раствором основания с концентрацией его 0,5-10,0%.
Техническим результатом предлагаемого способа является то, что он не длителен по времени и не требует затрат на поддержание высокой температуры, при этом выход целевого продукта составляет 95-98%, при содержании в нем примесей 2-4%.
Данный технический результат достигается тем, что для обработки дифосфодихлорида бетулина водой используют его раствор в диоксане, обработку осуществляют смесью воды и льда, при температуре 0-4°C, в течение 10-30 мин., при молярном соотношении дифосфодихлорида бетулина и воды от 1:1000 до 1:4000, при этом 3,28-дифосфат бетулина выделяют в виде аморфного гидрата с содержанием воды от 10 до 40%, после чего осуществляют обработку 3,28-дифосфата бетулина водным раствором основания, в качестве которого берут: гидроксид натрия, или гидроксид калия, или карбонат натрия, или карбонат калия, или трисамин, при этом взаимодействие с гидроксидом натрия, или гидроксидом калия, или карбонатом натрия, или карбонатом калия осуществляют до рН=9-11, а с трисамином до рН=9, с последующим получением соли.
При этом для обработки дифосфодихлорида бетулина водой используют его раствор в диоксане, содержащий дифосфодихлорида бетулина 9-30%, а обработку 3,28-дифосфата бетулина осуществляют водным раствором основания с концентрацией его 0,5-10,0%.
Такой технический результат обусловлен получением в соответствии с предлагаемым способом промежуточного продукта - аморфного гидрата 3,28-дифосфата бетулина с содержанием воды 10-40% в виде полиморфа, обладающего высокой реакционной способностью по отношению к основаниям.
Получение аморфного осадка 3,28-дифосфата бетулина в гидратной форме позволяет сохранить бетулина 3,28-дифосфат в виде полиморфа с высокой реакционной способностью по отношению к основаниям, а также с хорошей растворимостью в этаноле и других органических растворителях.
В то время как получаемый по прототипу аморфный 3,28-дифосфат бетулина в сухом виде имеет другую полиморфную форму, обладающую низкой реакционной способностью с основаниями и плохой растворимостью в этаноле и других органических растворителях при комнатной температуре.
Результаты исследования получаемых по предлагаемому способу и по прототипу полиморфов 3,28-дифосфата бетулина методами дифференциальной сканирующей калориметрии, термогравиметрического анализа, Фурье ИК-спектроскопии представлены на фиг. 1, 2, 3.
Фиг. 1 - Результаты дифференциальной сканирующей калориметрии полиморфа 3,28-дифосфата бетулина, полученного предлагаемым методом (1а), и полиморфа бетулина 3,28-дифосфата, полученного по прототипу (1б).
Фиг. 2 - Результаты термогравиметрического анализа полиморфа 3,28-дифосфата бетулина, полученного предлагаемым методом (2а), и полиморфа 3,28-дифосфата бетулина, полученного по прототипу (2б).
Фиг. 3 - ИК-спектры 3,28-дифосфата бетулина: верхний спектр - полиморф, полученный по предлагаемому способу; нижний спектр - полиморф, полученный по прототипу.
Полученный предлагаемым способом полиморф гидрата 3,28-дифосфата бетулина способен взаимодействовать с основаниями до четырехзамещенных натриевых и калиевых солей при проведении процесса до рН=9-11, а с трисамином - до двузамещенных солей при проведении процесса до рН=9.
Предлагаемый способ осуществляют следующим образом
Предварительно обрабатывают дифосфодихлорид бетулина водой, используя раствор дифосфодихлорида бетулина в диоксане с концентрацией его 9-30%, обработку осуществляют смесью воды и льда, при температуре 0-4°C, в течение 10-30 мин., при молярном соотношении дифосфодихлорида бетулина и воды от 1:1000 до 1:4000, при этом полученный 3,28-дифосфат бетулина выделяют в виде аморфного гидрата с содержанием воды от 10 до 40%, после чего обрабатывают 3,28-дифосфат бетулина 0,5-10,0% водным раствором основания, в качестве которого берут: гидроксид натрия, или гидроксид калия, или карбонат натрия, или карбонат калия, или трисамин, при этом взаимодействие с гидроксидом натрия, или гидроксидом калия, или карбонатом натрия, или карбонатом калия осуществляют до рН=9-11, а с трисамином до рН=9, с последующим получением соли.
Примеры конкретного исполнения предлагаемого способа
Получение натриевой соли 3,28-дифосфата бетулина представлены в примерах 1, 2, 5, 6, получение калиевой соли 3,28-дифосфата бетулина представлены в примерах 3, 4, 7, 8, получение соли 3,28-дифосфата бетулина с трисамином представлены в примерах 9-10.
Данные о выходе соли и содержание в ней примесей получены с помощью ВЭЖХ-анализа.
Пример 1.
Получение натриевой соли 3,28-дифосфата бетулина
Предварительно обработали раствор, содержащий 9% дифосфодихлорида бетулина в диоксане, водой, представляющей собой смесь воды и льда, при температуре 0°C, в течение 10 мин., при молярном соотношении дифосфодихлорида бетулина и воды от 1:1000, при этом полученный 3,28-дифосфат бетулина выделяли в виде аморфного гидрата с содержанием воды 10%, после чего обработали 3,28-дифосфат бетулина 0,5% водным раствором основания - гидроксида натрия до рН=9 раствора, с последующим получением соли.
Выход соли натрия 3,28-дифосфата бетулина составил 95%, при содержании в ней примесей 2%.
Пример 2.
Получение натриевой соли 3,28-дифосфата бетулина
Пример 2 осуществляли, как пример 1.
При этом раствор диоксана содержал 30% дифосфодихлорида бетулина, смесь воды и льда была взята, при температуре 4°C, обработку водой раствора дифосфодихлорида бетулина в диоксане осуществляли в течение 30 мин., при молярном соотношении дифосфодихлорида бетулина и воды от 1:4000, при этом полученный 3,28-дифосфат бетулина выделяли в виде аморфного гидрата с содержанием воды 40%, обработку 3,28-дифосфата бетулина осуществляли 10,0% водным раствором основания - гидроксида натрия до рН=11, выход натриевой соли 3,28-дифосфата бетулина составил 98%, при содержании в ней примесей 4%.
Пример 3.
Получение калиевой соли 3,28-дифосфата бетулина
Пример 3 осуществляли, как пример 1.
При этом раствор диоксана содержал 9% дифосфодихлорида бетулина, смесь воды и льда была взята, при температуре 0°C, обработку водой раствора дифосфодихлорида бетулина в диоксане осуществляли в течение 10 мин., при молярном соотношении дифосфодихлорида бетулина и воды от 1:1000, полученный 3,28-дифосфат бетулина выделяли в виде аморфного гидрата с содержанием воды 10%, после чего обработали 3,28-дифосфат бетулина 0,5% водным раствором основания - гидроксида калия до рН=9, выход калиевой соли 3,28-дифосфата бетулина составил 95%, при содержании в ней примесей 2%.
Пример 4.
Получение калиевой соли 3,28-дифосфата бетулина
Пример 4 осуществляли, как пример 1.
При этом раствор диоксана содержал 30% дифосфодихлорида бетулина, смесь воды и льда была взята, при температуре 4°C, обработку водой раствора дифосфодихлорида бетулина в диоксане осуществляли в течение 30 мин., при молярном соотношении дифосфодихлорида бетулина и воды от 1:4000, при этом полученный 3,28-дифосфат бетулина выделили в виде аморфного гидрата с содержанием воды 40%, после чего обработали 3,28-дифосфат бетулина 10,0% водным раствором основания - гидроксида калия до рН=11, выход калиевой соли 3,28-дифосфата бетулина составил 97%, при содержании в ней примесей 4%.
Пример 5
Получение натриевой соли 3,28-дифосфата бетулина
Пример 5 осуществляли, как пример 1.
При этом раствор диоксана содержал 9% дифосфодихлорида бетулина, смесь воды и льда была взята, при температуре 0°C, обработку водой раствора дифосфодихлорида бетулина в диоксане осуществляли в течение 10 мин., при молярном соотношении дифосфодихлорида бетулина и воды от 1:1000, при этом полученный 3,28-дифосфат бетулина выделяли в виде аморфного гидрата с содержанием воды 10%, обработку 3,28-дифосфат бетулина осуществляли 0,5% водным раствором основания - карбоната натрия до рН=9, выход натриевой соли 3,28-дифосфата бетулина при этом составил 96%, при содержании в ней примесей 2%.
Пример 6.
Получение натриевой соли 3,28-дифосфата бетулина
Пример 6 осуществляли, как пример 1.
При этом раствор диоксана содержал 30% дифосфодихлорида бетулина, смесь воды и льда была взята, при температуре 4°C, обработку водой раствора дифосфодихлорида бетулина в диоксане осуществляли в течение 30 мин., при молярном соотношении дифосфодихлорида бетулина и воды от 1:4000, при этом полученный 3,28-дифосфат бетулина выделяли в виде аморфного гидрата с содержанием воды 40%, обработку 3,28-дифосфат бетулина осуществляли 10,0% водным раствором основания - карбоната натрия до рН=11, выход натриевой соли 3,28-дифосфата бетулина составил 97%, при содержании в ней примесей 4%.
Пример 7.
Получение калиевой соли 3,28-дифосфата бетулина
Пример 7 осуществляли, как пример 1.
При этом раствор диоксана содержал 9% дифосфодихлорида бетулина, смесь воды и льда была взята, при температуре 0°C, обработку водой раствора дифосфодихлорида бетулина в диоксане осуществляли в течение 10 мин., при молярном соотношении дифосфодихлорида бетулина и воды от 1:1000, полученный 3,28-дифосфат бетулина выделяли в виде аморфного гидрата с содержанием воды 10%, после чего обработали 3,28-дифосфат бетулина 0,5% водным раствором основания - карбоната калия до рН=9, выход калиевой соли 3,28-дифосфата бетулина составил 98%, при содержании в ней примесей 2%.
Пример 8
Получение калиевой соли 3,28-дифосфата бетулина
Пример 8 осуществляли, как пример 1.
При этом раствор диоксана содержал 30% дифосфодихлорида бетулина, смесь воды и льда была взята, при температуре 4°C, обработку водой раствора дифосфодихлорида бетулина в диоксане осуществляли в течение 30 мин., при молярном соотношении дифосфодихлорида бетулина и воды от 1:4000, при этом полученный 3,28-дифосфат бетулина выделяли в виде аморфного гидрата с содержанием воды 40%, после чего обработали 3,28-дифосфат бетулина 10,0% водным раствором основания - карбоната калия до рН=11, выход калиевой соли 3,28-дифосфата бетулина составил 96%, при содержании в ней примесей 4%.
Пример 9.
Получение соли 3,28-дифосфата бетулина с трисамином
Пример 9 осуществляли, как пример 1.
При этом раствор диоксана содержал 9% дифосфодихлорида бетулина, смесь воды и льда была взята, при температуре 0°C, обработку водой раствора дифосфодихлорида бетулина в диоксане осуществляли в течение 10 мин., при молярном соотношении дифосфодихлорида бетулина и воды от 1:1000, при этом полученный 3,28-дифосфат бетулина выделяли в виде аморфного гидрата с содержанием воды 10%, после чего обработали 3,28-дифосфат бетулина 0,5% водным раствором основания - трисамина до рН=9, выход соли 3,28-дифосфата бетулина с трисамином составил 97%, при содержании в ней примесей 3%.
Пример 10.
Получение соли 3,28-дифосфата бетулина с трисамином
Пример 10 осуществляли, как пример 1.
При этом раствор диоксана содержал 30% дифосфодихлорида бетулина, смесь воды и льда была взята, при температуре 4°C, обработку водой раствора дифосфодихлорида бетулина в диоксане осуществляли в течение 30 мин., при молярном соотношении дифосфодихлорида бетулина и воды от 1:4000, при этом полученный 3,28-дифосфат бетулина выделяли в виде аморфного гидрата с содержанием воды 40%, после чего обработали 3,28-дифосфат бетулина 10,0% водным раствором основания - трисамина до рН=9, выход соли 3,28-дифосфата бетулина с трисамином составил 98%, при содержании в ней примесей 4%.
Полученные данные в примерах 1-10 представлены в виде таблицы.
Структурная формула натриевой или калиевой соли 3,28-дифосфата бетулина
Структурная формула соли 3,28-дифосфата бетулина с трисамином
Структура натриевой и калиевой соли 3,28-дифосфатабетулина подтверждена ИК, ЯМР (13С, 31Р) спектрами и ВЭЖХ-анализом.
ИК-спектр (KBr, см-1): 3356 ш. инт. (ν -ОН сп), 1653 уз. ср. (ν Р=O), 977 уз. инт., 1087, ш. инт. (ν С-O эф), 516 ш. ср. (ν Р-О).
Спектр ЯМР 13С (TMS, DMSO-d6, δ, м.д.):
Спектр ЯМР 31Р (H3PO4, D2O, δ, м.д.), без развязки от протонов:
+4,28д (С3Н2-O-Р), +5,47т (С28Н-O-Р).
ВЭЖХ (τ, мин): 4,551. ВЭЖ-хроматограммы были получены на ВЭЖ-хроматографе «LC-20Avp» (Shimadzu, Japan) в обращено-фазовом режиме с дегазатором подвижной фазы, термостатом колонки и UV-vis-детектированием, колонка Discovery С18 (25 cm×4.6 mm, 5 μm, Supelco).
Структура трисаминовой соли 3,28-дифосфатабетулина подтверждена ИК и 31Р-ЯМР спектрами.
ИК-спектр (KBr, см-1): 3473 ш. инт. (ν -ОН сп), 1689 ш. ср. (ν Р=O), 974 уз. инт., 1089, ш. инт. (ν С-О эф), 600 ш. инт. (ν Р-О).
Спектр ЯМР 31Р (Ph3P, DMSO-d6, δ, м.д.), без развязки от протонов:
+1,10д (С3Н2-O-Р), +2,08т (С28Н-O-Р).
Как видно из полученных результатов, предлагаемый способ не продолжителен по времени, не требует затрат на поддержание высокого температурного режима при его осуществлении, при этом выход соли составляет 95-98%, при содержании в ней примесей не более 2-4%.
Источники информации
1. Mansour Ghaffari Moghaddam, Faujan Bin H. Ahmad, Alizera Samzaden - Kermani. Biological Activity of Betulinic Acid: A Review. Pharmacology & Pharmacy, 2012, 3, p. 119.
2. Патент РФ №2540085, заявка №2013152594/04 от 26.11.2013 на «Способ получения производных 3-сульфата аллобетулина».
3. Патент РФ №2477285, заявка №2012111294/04 от 23.03.2012 на «Способ получения 3-ацетата-28-сульфата бетулина».
4. Прототип. Патент США №6689767, заявка №09/969,556 от 01.10.2001 на «Тритерпиноиды, обладающие антибактериальной активностью» (п. 15 Формулы изобретения).
Claims (3)
1. Способ получения соли 3,28-дифосфата бетулина, включающий обработку дифосфодихлорида бетулина водой с последующей обработкой полученного 3,28-дифосфата бетулина основанием с получением соли, отличающийся тем, что для обработки дифосфодихлорида бетулина водой используют его раствор в диоксане, обработку осуществляют смесью воды и льда при температуре 0-4°С в течение 10-30 мин при молярном соотношении дифосфодихлорида бетулина и воды от 1:1000 до 1:4000, при этом 3,28-дифосфат бетулина выделяют в виде аморфного гидрата с содержанием воды от 10 до 40%, после чего осуществляют обработку 3,28-дифосфата бетулина водным раствором основания, в качестве которого берут гидроксид натрия, или гидроксид калия, или карбонат натрия, или карбонат калия, или трисамин, при этом взаимодействие с гидроксидом натрия, или гидроксидом калия, или карбонатом натрия, или карбонатом калия осуществляют до рН9-11, а с трисамином - до рН 9 с последующим получением соли.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что содержание 3,28-дифосфодихлорида бетулина в растворе диоксана составляет 9-30%.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что для обработки полученного 3,28-дифосфата бетулина используют водный раствор, содержащий 0,5-10,0% основания.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017136761A RU2660649C1 (ru) | 2017-10-18 | 2017-10-18 | Способ получения соли 3,28-дифосфата бетулина |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017136761A RU2660649C1 (ru) | 2017-10-18 | 2017-10-18 | Способ получения соли 3,28-дифосфата бетулина |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2660649C1 true RU2660649C1 (ru) | 2018-07-09 |
Family
ID=62815447
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017136761A RU2660649C1 (ru) | 2017-10-18 | 2017-10-18 | Способ получения соли 3,28-дифосфата бетулина |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2660649C1 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002026761A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Regents Of The University Of Minnesota | Triterpenes having fungicidal activity against yeast |
| US6689767B2 (en) * | 2000-09-29 | 2004-02-10 | Regents Of The University Of Minnesota | Triterpenes having antibacterial activity |
| RU2477285C1 (ru) * | 2012-03-23 | 2013-03-10 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии И Химической Технологии Сибирского Отделения Российской Академии Наук (Иххт Со Ран) | Способ получения 3-ацетата-28-сульфата бетулина |
-
2017
- 2017-10-18 RU RU2017136761A patent/RU2660649C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002026761A1 (en) * | 2000-09-29 | 2002-04-04 | Regents Of The University Of Minnesota | Triterpenes having fungicidal activity against yeast |
| US6689767B2 (en) * | 2000-09-29 | 2004-02-10 | Regents Of The University Of Minnesota | Triterpenes having antibacterial activity |
| RU2477285C1 (ru) * | 2012-03-23 | 2013-03-10 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии И Химической Технологии Сибирского Отделения Российской Академии Наук (Иххт Со Ран) | Способ получения 3-ацетата-28-сульфата бетулина |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Garcia et al. | Solanocapsine derivatives as potential inhibitors of acetylcholinesterase: Synthesis, molecular docking and biological studies | |
| SU628822A3 (ru) | Способ получени хлоргидрата 4 -эпи-6 оксиадриамицина | |
| RU2660649C1 (ru) | Способ получения соли 3,28-дифосфата бетулина | |
| He et al. | A light-and heat-driven glycal diazidation approach to nitrogenous carbohydrate derivatives with antiviral activity | |
| CN104130195A (zh) | 一种多菌灵半抗原的合成方法 | |
| RU2477285C1 (ru) | Способ получения 3-ацетата-28-сульфата бетулина | |
| Zhao et al. | A mild and environmentally benign method for the synthesis of glycals in PEG-600/H 2 O | |
| CN104478974B (zh) | 一种20，23-二哌啶基-5-o-碳霉胺糖基-泰乐内酯的合成方法 | |
| BR112020010618B1 (pt) | Método para preparar acetato de salicilamina | |
| JP6422814B2 (ja) | デカルバモイルサキシトキシン及びその類縁体の製造方法 | |
| RU2461561C1 (ru) | Способ получения 3,28-дисульфата бетулина | |
| RU2468031C1 (ru) | Способ получения 3,28-дисульфата бетулина | |
| KR20170127279A (ko) | 미토콘드리아 표지를 위한 화합물 및 이의 제조방법 | |
| RU2479588C1 (ru) | Способ получения динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты | |
| CN104557962A (zh) | 鬼臼毒素杂环脂类衍生物及其合成方法和应用 | |
| Serkov et al. | Novel 1, 2, 4-thiadiazoles with an NO-producing fragment. | |
| RU2537562C1 (ru) | Способ получения производных 3-сульфата бетулиновой кислоты | |
| Komshina et al. | Synthesis of 3-arylisoxazoles and their sulfamide derivatives | |
| RU2560710C1 (ru) | Способ получения производных 3-ацетата-28-сульфата бетулина | |
| RU2546118C1 (ru) | Способ получения производных 3-сульфата аллобетулина | |
| RU2540085C1 (ru) | Способ получения производных 3-сульфата аллобетулина | |
| KR20130064018A (ko) | 셀레노펜-접합 방향족 화합물을 포함하는 항암제 | |
| RU2612210C1 (ru) | Способ получения жидкого гуминового препарата | |
| CN110386889A (zh) | 一种nsc128981的合成方法 | |
| RU2520971C1 (ru) | Способ получения производных 3,28-дисульфата бетулина |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20191019 |