RU2540085C1 - Способ получения производных 3-сульфата аллобетулина - Google Patents
Способ получения производных 3-сульфата аллобетулина Download PDFInfo
- Publication number
- RU2540085C1 RU2540085C1 RU2013152594/04A RU2013152594A RU2540085C1 RU 2540085 C1 RU2540085 C1 RU 2540085C1 RU 2013152594/04 A RU2013152594/04 A RU 2013152594/04A RU 2013152594 A RU2013152594 A RU 2013152594A RU 2540085 C1 RU2540085 C1 RU 2540085C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- allobetulin
- sulfate
- carried out
- sulfation
- water
- Prior art date
Links
- BZNIIOGSANMIET-UHFFFAOYSA-N allobetulinol Chemical compound CC12CCC(O)C(C)(C)C1CCC(C1(C)CC3)(C)C2CCC1C1C2OCC13CCC2(C)C BZNIIOGSANMIET-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 25
- 230000019635 sulfation Effects 0.000 claims abstract description 22
- 238000005670 sulfation reaction Methods 0.000 claims abstract description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 19
- PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N isoamylol Chemical compound CC(C)CCO PHTQWCKDNZKARW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 230000001180 sulfating effect Effects 0.000 claims abstract description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 9
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 claims abstract description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 5
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims abstract description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims abstract description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims abstract description 4
- BZNIIOGSANMIET-HWNNWUPFSA-N allobetulinol Chemical compound C([C@@]12C)C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]1CC[C@]([C@]1(C)CC3)(C)[C@@H]2CC[C@@H]1[C@H]1[C@H]2OC[C@]13CCC2(C)C BZNIIOGSANMIET-HWNNWUPFSA-N 0.000 claims description 51
- BZNIIOGSANMIET-JEKRXEKZSA-N Allobetulin Natural products O[C@@H]1C(C)(C)[C@H]2[C@](C)([C@@H]3[C@](C)([C@@]4(C)[C@@H]([C@H]5[C@H]6C(C)(C)CC[C@]5(CO6)CC4)CC3)CC2)CC1 BZNIIOGSANMIET-JEKRXEKZSA-N 0.000 claims description 43
- 239000000047 product Substances 0.000 claims description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 12
- 239000012675 alcoholic extract Substances 0.000 claims description 9
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Inorganic materials [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 5
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 claims description 4
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 3
- 238000007865 diluting Methods 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 2
- 241000218657 Picea Species 0.000 claims 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 claims 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 abstract description 6
- 238000000926 separation method Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 abstract 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 abstract 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical compound NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FVWJYYTZTCVBKE-ROUWMTJPSA-N betulin Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(CO)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C FVWJYYTZTCVBKE-ROUWMTJPSA-N 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dichloro-5,5-dimethylimidazolidine-2,4-dione Chemical compound CC1(C)N(Cl)C(=O)N(Cl)C1=O KEQGZUUPPQEDPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JYDNKGUBLIKNAM-UHFFFAOYSA-N Oxyallobutulin Natural products C1CC(=O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(CO)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C JYDNKGUBLIKNAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MVIRREHRVZLANQ-UHFFFAOYSA-N betulin Natural products CC(=O)OC1CCC2(C)C(CCC3(C)C2CC=C4C5C(CCC5(CO)CCC34C)C(=C)C)C1(C)C MVIRREHRVZLANQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N chlorosulfonic acid Substances OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 150000003648 triterpenes Chemical class 0.000 description 4
- -1 triterpenoids sulfates Chemical class 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 3
- 241000017433 Schefflera heptaphylla Species 0.000 description 3
- 239000002021 butanolic extract Substances 0.000 description 3
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- GXWUEMSASMVWKO-GNLHUFSQSA-N (4as,6ar,6as,6br,10s,12ar,14br)-10-[(2s,3r,4s,5s)-4,5-dihydroxy-3-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-2,2,6a,6b,9,9,12a-heptamethyl-1,3,4,5,6,6a,7,8,8a,10,11,12,13,14b-tetradecahydropicene-4a-carboxylic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)CO[C@H]1O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CC=C4[C@@]([C@@]3(CCC2C1(C)C)C)(C)CC[C@]1(CCC(C[C@@H]14)(C)C)C(O)=O)[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GXWUEMSASMVWKO-GNLHUFSQSA-N 0.000 description 2
- XBZYWSMVVKYHQN-MYPRUECHSA-N (4as,6as,6br,8ar,9r,10s,12ar,12br,14bs)-10-hydroxy-2,2,6a,6b,9,12a-hexamethyl-9-[(sulfooxy)methyl]-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-icosahydropicene-4a-carboxylic acid Chemical compound C1C[C@H](O)[C@@](C)(COS(O)(=O)=O)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CCC(C)(C)C[C@H]5C4=CC[C@@H]3[C@]21C XBZYWSMVVKYHQN-MYPRUECHSA-N 0.000 description 2
- QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 3-Epi-Betulin-Saeure Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C QGJZLNKBHJESQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 3beta-Hydroxy-20(29)-Lupen-3,27-oic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C(O)=O)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C CLOUCVRNYSHRCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 2
- DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N Betulinic acid Natural products CC(=C)[C@@H]1C[C@H]([C@H]2CC[C@]3(C)[C@H](CC[C@@H]4[C@@]5(C)CC[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]5CC[C@@]34C)[C@@H]12)C(=O)O DIZWSDNSTNAYHK-XGWVBXMLSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N betulinic acid Chemical compound C1C[C@H](O)C(C)(C)[C@@H]2CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@@]5(C(O)=O)CC[C@@H](C(=C)C)[C@@H]5[C@H]4CC[C@@H]3[C@]21C QGJZLNKBHJESQX-FZFNOLFKSA-N 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N dihydrobetulinic acid Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C(O)=O)CCC(C(C)C)C5C4CCC3C21C PZXJOHSZQAEJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 2
- MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N nepehinol Natural products C1CC(O)C(C)(C)C2CCC3(C)C4(C)CCC5(C)CCC(C(=C)C)C5C4CCC3C21C MQYXUWHLBZFQQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 229910021653 sulphate ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 3,6-dihydro-1,2-dioxine Chemical compound C1OOCC=C1 JHUUPUMBZGWODW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124073 Complement inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N chloroform;ethanol Chemical compound CCO.ClC(Cl)Cl UXTMROKLAAOEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000024203 complement activation Effects 0.000 description 1
- 239000004074 complement inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- 150000002887 oleanolic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005245 sintering Methods 0.000 description 1
- 150000003385 sodium Chemical class 0.000 description 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к способу получения производных 3-сульфата аллобетулина формулы (I). Сульфатирование аллобетулина проводят в 1,4-диоксане смесью сульфаминовой кислоты и мочевины при температуре 70-75°C в течение 3-4 часов, а выделение продукта проводят охлаждением реакционной массы, разбавлением ее водой, экстракцией бутиловым или изоамиловым спиртом с получением спиртового экстракта, который промывают водой, обрабатывают, концентрируют и выделяют целевой продукт. Технический результат - расширение ассортимента сульфатирующих реагентов, пригодных для сульфатирования аллобетулина, улучшение экологичности способа, расширение ассортимента сульфатированных производных аллобетулина. 3 з.п. ф-лы, 4 пр.
Description
Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности и касается способа получения производных 3-сульфата аллобетулина формулы (I), представляющего интерес для фармацевтической промышленности и медицины в качестве ингибитора комплемента.
Известно, что тритерпеноиды: бетулин, аллобетулин, бетулиновая и олеаноловая кислоты и многие их производные проявляют высокую и разнообразную биологическую активность. Однако низкая растворимость этих веществ в большинстве растворителей и нерастворимость в воде препятствуют практическому применению и изучению их биологической активности.
Известно, что сульфатированные производные таких тритерпеноидов, как бетулин, олеаноловая, эхиноцистовая и бетулиновая кислоты, хорошо растворимы в воде и проявляют высокую противоопухолевую и противовоспалительную активность и являются ингибиторами комплимента [Bureeva S., Andia-Pravdivy J., Symon A., Bichucher A., Moskaleva V., Popenko V., Shpak A., Shvets V., Kozlov L., Kaplun A. "Selective inhibition of the interaction of C1q with immunoglobulins and the classical pathway of the complement activation by steroids and triterpenoids sulfates" // J. Bioorganic and medicinal chemistry. - 2007. - Vol. 15, №10. - P.3489-3498; RU 2243233, опубл. 27.12.2004.; Гришковец В.И. Синтез сульфатов тритерпеноидов с использованием комплекса SO3-диметилсульфоксид // Химия природных соединений. 1999. №1. С.91-93].
Известен способ выделения некоторых биологически активных сульфатированных производных бетулина из листьев Schefflera octophylla [Kitajima J., Shindo M., Tanaka Y. Two new triterpenoid sulfates from the leaves of schefflera octophylla // Chem. Pharm. Bull. 1990. Vol.38, №3. P.714-716].
Однако низкое содержание сульфатированных тритерпеноидов в листьях Schefflera octophylla, сложность их выделения и разделения на индивидуальные соединения ограничивает их использование в практической медицине.
Известны способы сульфатирования таких тритерпеноидов, как бетулин и бетулиновая кислота [RU 2243233, опубл. 27.12.2004]. К смеси серной кислоты и уксусного ангидрида в пиридине при температуре от 18 до 90°C прибавляют тритерпеноид и перемешивают в течение 30-60 минут. Затем реакционную смесь нейтрализуют, осадок неорганических солей отфильтровывают, раствор упаривают досуха. Полученные кристаллы сульфата тритерпеноида промывают водой и сушат.
К недостаткам данного способа следует отнести использование токсичных реагентов: пиридина и труднодоступного уксусного ангидрида.
Известен способ получения 3-сульфатов олеаноловой, эхиноцистовой и бетулиновой кислот, заключающийся в сульфатировании тритерпеновой кислоты в диметилсульфоксиде комплексом, предварительно приготовленным при взаимодействии жидкого SO3 с диметилсульфоксидом при комнатной температуре, разбавлении реакционной массы 10-кратным объемом ледяной воды. 3-сульфат тритерпеновой кислоты извлекают экстрагированием бутанолом. Выделение 3-сульфата тритерпеновой кислоты проводят хроматографически на силикагеле L при элюировании смесью хлороформ-этанол (5:1) насыщенной водой [Гришковец В.И. Синтез сульфатов тритерпеноидов с использованием комплекса SO3-диметилсульфоксид // Химия природных соединений. - 1999. - №1. - С.91-93].
Недостатками описанного выше способа являются: сложность технологического исполнения, связанная с получением и использованием жидкого SO3, а также сложный и продолжительный процесс выделения 3-сульфата тритерпеновой кислоты, заключающийся в использовании колоночной хроматографии. 3-сульфат бетулиновой кислоты получают в кислой форме.
Известен способ сульфатирования целлюлозы (Xu Huang, Wei-Dong Zhang, Preparation of cellulose sulphate and evaluation of its properties. Journal of fiber bioengineering and informatics. Vol.3, №1., 2010, p.32-39), заключающийся в сульфатировании целлюлозы сульфаминовой кислотой в присутствии мочевины в диметилформамиде. Сначала готовят гомогенную смесь. Смешивают 150 г сульфаминовой кислоты, 150 г мочевины в диметилформамиде при температуре 80°C, затем добавляют 15 г хлопковой целлюлозы. После перемешивания полученную смесь высушивают при комнатной температуре до полного удаления растворителя, затем спекают в течение 5 мин при температуре 150°C. Продукты реакции промывают водой и высушивают полученный продукт.
Данный способ до настоящего времени использовался только для сульфатирования целлюлозного сырья. Недостатками данного способа являются: большой избыток сульфаминовой кислоты и мочевины, длительность процесса высушивания при комнатной температуре от диметилформамида, высокая температура сульфатирования при спекании, что приводит к частичному разложению целевого продукта.
Наиболее близким по технологической сущности и достигаемому результату к предлагаемому изобретению является способ получения натриевой соли 3-сульфата аллобетулина, приведенный в патенте RU 2482125, опубл. 20.05.2013. Сульфатирование аллобетулина проводят комплексом SO3 - диоксан, который готовят прибавлением хлорсульфоновой кислоты к 1,4-диоксану при перемешивании и охлаждении до температуры 2-5°C. Сульфатирование аллобетулина проводят в 1,4-диоксане при температуре 30-50°C в течение 4-6 часов, затем реакционную смесь охлаждают до 10-15°C и при перемешивании нейтрализуют до pH 7-8 75%-ным водно-этанольным раствором, содержащим 4% гидроксида натрия, отделяют неорганическую часть, а сульфат аллобетулина выделяют в виде натриевой соли после упаривания маточного раствора. Выход продукта 93%.
В данном способе сульфат аллобетулина выделяют только в виде натриевой соли. Недостаток данного способа также в сложности приготовления сульфатируюшего комплекса. Так, использование агрессивной хлорсульфоновой кислоты требует наличия кислотостойкого оборудования. Кроме того, в процессе сульфатирования выделяется хлористый водород, который необходимо утилизировать или нейтрализовать.
Задача изобретения - упрощение процесса получения и расширение арсенала сульфатирующих реагентов для синтеза производных 3-сульфата аллобетулина.
Технический результат изобретения:
- расширен ассортимент сульфатирующих реагентов, пригодных для сульфатирования аллобетулина;
- улучшена экологичность способа за счет замены агрессивной и токсичной хлорсульфоновой кислоты;
- расширен ассортимент сульфатированных производных аллобетулина.
Указанный технический результат достигается тем, что в способе получения производных 3-сульфата аллобетулина путем взаимодействия аллобетулина с сульфатирующим агентом в 1,4-диоксане при перемешивании и нагревании с последующим выделением продукта, согласно изобретению в качестве сульфатирующего агента используют смесь сульфаминовой кислоты и мочевины в 1,4-диоксане, а сульфатирование аллобетулина проводят при температуре 70-75°C в течение 3-4 часов, при этом выделение продукта проводят охлаждением и разбавлением реакционной массы водой, экстракцией ее бутиловым или изоамиловым спиртом, промывкой водой полученного спиртового экстракта с последующей его обработкой, концентрированием и выделением целевого продукта.
Кроме того, согласно изобретению спиртовый экстракт упаривают и выделяют аммонийную соль 3-сульфата аллобетулина, или спиртовый экстракт обрабатывают 10%-ной серной кислотой и выделяют кислую форму 3-сульфата аллобетулина, или спиртовый экстракт обрабатывают 3-5% раствором гидроксида натрия или калия и выделяют 3-сульфат аллобетулина соответственно в виде натриевой или калиевой соли.
В отличие от прототипа в предлагаемом изобретении в качестве сульфатирующего агента используют смесь сульфаминовой кислоты и мочевины в растворителе. Ранее сульфатирование аллобетулина сульфаминовой кислотой не проводилось. Сульфаминовая кислота менее агрессивна и удобнее в использовании, чем хлорсульфоновая кислота.
Отличия от прототипа - в условиях процесса. Сульфатирование проводят при температуре 70-75°C в течение 3-4 часов, при этом продукт сульфатирования выделяют следующим образом. Реакционную смесь охлаждают до температуры 10-15°C, затем разбавляют водой, экстрагируют бутиловым или изоамиловым спиртом с получением спиртового экстракта, который затем промывают водой, обрабатывают, концентрируют и выделяют сульфатированный продукт. В зависимости от обработки спиртового слоя можно получить разные сульфатированные производные 3-сульфата аллобетулина: аммонийную, натриевую, калиевую соли или кислую форму 3-сульфата аллобетулина.
Благодаря данным отличительным признакам удалось расширить ассортимент сульфатирующих реагентов, пригодных для сульфатирования аллобетулина, улучшить экологичность способа, а также расширить ассортимент производных 3-сульфата аллобетулина.
Структурная формула и состав 3-сульфата аллобетулина подтверждены с использованием элементного анализа, ИК и ЯМР-спектроскопии. В ИК-спектрах всех производных 3-сульфата аллобетулина присутствуют полосы поглощения в области 837-838 см-1 (SO) и 1221-1223 см-1 (SO2), которые подтверждают введение сульфатной группы в молекулу аллобетулина. В ЯМР 1Н (CD3OD) спектре 3-сульфата аллобетулина в области 4,72 м.д. и 4,60 м.д. отсутствуют сигналы двух протонов концевой двойной связи при С29 атоме углерода, что подтверждает структуру аллобетулина. В ЯМР 13C (CD3OD) спектре химический сдвиг атома углерода C3 для 3-сульфата аллобетулина по сравнению с исходным аллобетулином смещается в слабое поле от 79,2 к 86,5 м.д.
Аллобетулин получен известным способом - нагреванием бетулина в бутаноле в присутствии ортофосфорной кислоты [RU 2174126, опубл. 27.09.2001].
Способ получения производных 3-сульфата аллобетулина подтверждается конкретными примерами.
Пример 1. Получение аммонийной соли 3-сульфата аллобетулина.
В трехгорлую колбу объемом 100 мл, снабженную мешалкой и термометром, загружают 50 мл 1,4-диоксана и при интенсивном перемешивании прибавляют 2,91 г сульфаминовой кислоты, 1,80 г мочевины и 4,42 г (0,01 моль) аллобетулина. Смесь нагревают на водяной бане до 70°C и поддерживают эту температуру в течение 4-х часов. Затем реакционную массу охлаждают, разбавляют 100 мл воды, переносят в делительную воронку и экстрагируют 130-150 мл бутанола. Бутанольный экстракт промывают водой и концентрируют под вакуумом до полного удаления растворителя, получают сульфат аллобетулина в виде аммонийной соли. Выход продукта составляет 5,1 г (94%).
Пример 2. Получение кислой формы 3-сульфата аллобетулина.
Сульфатирование аллобетулина проводят аналогично примеру 1, при температуре 75°C, продолжительности 3 часа, экстракцию проводят изоамиловым спиртом. После промывки спиртового экстракта водой его подкисляют 10%-ной серной кислотой до pH 2-3, отделяют спиртовый слой и концентрируют под вакуумом с выделением 3-сульфата аллобетулина в кислой форме. Выход продукта составляет 4,8 г (92%).
Пример 3. Получение 3-сульфата аллобетулина в виде калиевой соли.
Сульфатирование аллобетулина проводят аналогично примеру 1, температура процесса - 70°С, продолжительность 3,5 часа. Отличие также в обработке бутанольного эстракта. После промывки бутанольного экстракта водой его обрабатывают 4%-ным раствором гидроксида калия до pH 8-9. Отделяют бутанольный слой и концентрируют под вакуумом с выделением 3-сульфата аллобетулина в виде калиевой соли. Выход калиевой соли 3-сульфата аллобетулина - 5,3 г (95%).
Пример 4. Получение 3-сульфата аллобетулина в виде натриевой соли.
Сульфатирование аллобетулина проводят аналогично примеру 2. Отличие в обработке спиртового эстракта. После промывки спиртового экстракта водой его обрабатывают 3%-ным раствором гидроксида калия до pH 8-9. Отделяют спиртовый слой и концентрируют под вакуумом с выделением 3-сульфата аллобетулина в виде натриевой соли. Выход натриевой соли 3-сульфата аллобетулина - 5,0 г (93%).
Существенного изменения в выходе продуктов сульфатирования при замене бутилового спирта на изоамиловый не отмечено.
Таким образом, расширен ассортимент сульфатирующих реагентов для синтеза производных 3-сульфата аллобетулина. Предлагаемый способ сульфатирования аллобетулина более удобен и экологичен. Получены производные 3-сульфата аллобетулина в кислой форме, а также в виде аммонийной, натриевой и калиевой солей.
Claims (4)
1. Способ получения производных 3-сульфата аллобетулина формулы:
путем взаимодействия аллобетулина с сульфатирующим агентом в 1,4-диоксане с последующим выделением продукта, отличающийся тем, что в качестве сульфатирующего агента используют смесь сульфаминовой кислоты и мочевины в 1,4-диоксане, сульфатирование аллобетулина ведут при температуре 70-75°C в течение 3-4 часов, а выделение продукта проводят охлаждением и разбавлением реакционной массы водой, экстракцией бутиловым или изоамиловым спиртом с получением спиртового экстракта, который затем промывают водой, обрабатывают, концентрируют и выделяют целевой продукт.
путем взаимодействия аллобетулина с сульфатирующим агентом в 1,4-диоксане с последующим выделением продукта, отличающийся тем, что в качестве сульфатирующего агента используют смесь сульфаминовой кислоты и мочевины в 1,4-диоксане, сульфатирование аллобетулина ведут при температуре 70-75°C в течение 3-4 часов, а выделение продукта проводят охлаждением и разбавлением реакционной массы водой, экстракцией бутиловым или изоамиловым спиртом с получением спиртового экстракта, который затем промывают водой, обрабатывают, концентрируют и выделяют целевой продукт.
2. Способ по п.1, отличающийся тем, что обработку спиртового экстракта проводят упариванием с выделением аммонийной соли 3-сульфата аллобетулина.
3. Способ по п.1, отличающийся тем, что обработку спиртового экстракта проводят 10%-ной серной кислотой с выделением кислой формы 3-сульфата аллобетулина.
4. Способ по п.1, отличающийся тем, что обработку спиртового экстракта проводят 3-5% раствором гидроксида натрия или калия с выделением соответственно натриевой или калиевой соли 3-сульфата аллобетулина.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013152594/04A RU2540085C1 (ru) | 2013-11-26 | 2013-11-26 | Способ получения производных 3-сульфата аллобетулина |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013152594/04A RU2540085C1 (ru) | 2013-11-26 | 2013-11-26 | Способ получения производных 3-сульфата аллобетулина |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2540085C1 true RU2540085C1 (ru) | 2015-01-27 |
Family
ID=53286721
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013152594/04A RU2540085C1 (ru) | 2013-11-26 | 2013-11-26 | Способ получения производных 3-сульфата аллобетулина |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2540085C1 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060003948A1 (en) * | 2004-02-06 | 2006-01-05 | Krasutsky Pavel A | Compositions that include a triterpene and a carrier |
| RU2482126C1 (ru) * | 2012-05-04 | 2013-05-20 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии И Химической Технологии Сибирского Отделения Российской Академии Наук (Иххт Со Ран) | Способ получения натриевой соли 3-сульфата аллобетулина |
| RU2482125C1 (ru) * | 2012-05-04 | 2013-05-20 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии И Химической Технологии Сибирского Отделения Российской Академии Наук (Иххт Со Ран) | Способ получения натриевой соли 3-сульфата аллобетулина |
-
2013
- 2013-11-26 RU RU2013152594/04A patent/RU2540085C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060003948A1 (en) * | 2004-02-06 | 2006-01-05 | Krasutsky Pavel A | Compositions that include a triterpene and a carrier |
| RU2482126C1 (ru) * | 2012-05-04 | 2013-05-20 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии И Химической Технологии Сибирского Отделения Российской Академии Наук (Иххт Со Ран) | Способ получения натриевой соли 3-сульфата аллобетулина |
| RU2482125C1 (ru) * | 2012-05-04 | 2013-05-20 | Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии И Химической Технологии Сибирского Отделения Российской Академии Наук (Иххт Со Ран) | Способ получения натриевой соли 3-сульфата аллобетулина |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN101245090A (zh) | 3，6-二取代甾体肟类化合物作为抗肿瘤药物 | |
| RU2530602C1 (ru) | Способ получения производных 3-сульфата бетулиновой кислоты | |
| RU2482124C1 (ru) | Способ получения натриевой соли 3-ацетата-28-сульфата бетулина | |
| RU2477285C1 (ru) | Способ получения 3-ацетата-28-сульфата бетулина | |
| RU2540085C1 (ru) | Способ получения производных 3-сульфата аллобетулина | |
| RU2537562C1 (ru) | Способ получения производных 3-сульфата бетулиновой кислоты | |
| RU2546118C1 (ru) | Способ получения производных 3-сульфата аллобетулина | |
| RU2468031C1 (ru) | Способ получения 3,28-дисульфата бетулина | |
| RU2482126C1 (ru) | Способ получения натриевой соли 3-сульфата аллобетулина | |
| RU2482125C1 (ru) | Способ получения натриевой соли 3-сульфата аллобетулина | |
| RU2571101C1 (ru) | Способ сульфатирования 3-пропионата бетулина | |
| RU2568643C1 (ru) | Способ получения производных 3-пропионата-28-сульфата бетулина | |
| RU2569370C1 (ru) | Способ сульфатирования 3-ацетата бетулина | |
| RU2461561C1 (ru) | Способ получения 3,28-дисульфата бетулина | |
| RU2560710C1 (ru) | Способ получения производных 3-ацетата-28-сульфата бетулина | |
| RU2479588C1 (ru) | Способ получения динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты | |
| RU2482123C1 (ru) | Способ получения динатриевой соли 3-сульфата бетулиновой кислоты | |
| Levdanskii et al. | Sulfation of betulin by sulfamic acid in DMF and dioxane | |
| RU2539297C1 (ru) | Способ получения производных 3,28-дисульфата бетулина | |
| RU2520971C1 (ru) | Способ получения производных 3,28-дисульфата бетулина | |
| RU2384329C1 (ru) | Способ получения бензилурсолата из экстрактивных веществ брусники | |
| Bowers et al. | Steroids. CX. 1 Studies in Nitro Steroids (Part 2). 1 A New Route to 6-Nitro Steroid Hormones. 6α-Nitro-17α-acetoxyprogesterone and 6α-Nitrocortisone2 | |
| Levdansky et al. | Sulfation of betulin with chlorosulfonic acid in dimethylformamide and dioxane | |
| CN103288822B (zh) | 一种长春西汀的制备方法 | |
| RU2566368C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ 6-МЕТИЛЕНО-16α,17α-ЦИКЛОГЕКСАНОПРЕГН-4-ЕН-3,20-ДИОНА |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20151127 |