RU2651047C1 - Лекарственная композиция цитопротекторного действия и способ ее получения - Google Patents
Лекарственная композиция цитопротекторного действия и способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2651047C1 RU2651047C1 RU2017116038A RU2017116038A RU2651047C1 RU 2651047 C1 RU2651047 C1 RU 2651047C1 RU 2017116038 A RU2017116038 A RU 2017116038A RU 2017116038 A RU2017116038 A RU 2017116038A RU 2651047 C1 RU2651047 C1 RU 2651047C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- succinate
- dimeglumine
- water
- injection
- nicotinamide
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 84
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 40
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 35
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 122
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims abstract description 68
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 claims abstract description 68
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 claims abstract description 68
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 68
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims abstract description 59
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 83
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 75
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 66
- YXJHJCDOUFKMBG-BMZHGHOISA-M riboflavin sodium Chemical compound [Na+].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)[N-]C2=O YXJHJCDOUFKMBG-BMZHGHOISA-M 0.000 claims description 35
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 35
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 claims description 33
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims description 33
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- FVTCRASFADXXNN-SCRDCRAPSA-N flavin mononucleotide Chemical compound OP(=O)(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O FVTCRASFADXXNN-SCRDCRAPSA-N 0.000 abstract description 34
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 abstract 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 abstract 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 29
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 27
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 16
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 9
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 8
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 7
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- -1 succinic acid - dimeglumine succinate Chemical compound 0.000 description 5
- 238000012371 Aseptic Filling Methods 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029422 Hypernatremia Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 230000005672 electromagnetic field Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 206010016803 Fluid overload Diseases 0.000 description 1
- 206010021703 Indifference Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 241001430197 Mollicutes Species 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 238000005844 autocatalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 description 1
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000686 immunotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и представляет собой лекарственную композицию цитопротекторного действия в виде водного раствора, содержащую инозин, никотинамид, рибофлавина мононуклеотид натрия, янтарную кислоту и биологически активное соединение. Согласно изобретению в качестве биологически активного соединения она содержит димеглюмина сукцинат формулы [HOCH2(CHOH)4CH2NH2CH3]+2[OOC(CH2)2COO]2-, причем компоненты в композиции находятся в определенном соотношении, в мас. %. Изобретение обеспечивает получение композиции, обладающей высокой биологической активностью, безопасностью и стабильностью. 2 н.п. ф-лы, 7 табл., 27 пр.
Description
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, в частности, к лекарственной композиции в виде водного раствора, обладающей цитопротекторным действием и содержащей в качестве активных компонентов: димеглюмина сукцинат, никотинамид, инозин и рибофлавина мононуклеотид, а также к способу ее получения. Композиция обладает безопасностью и стабильностью и может быть использована для лечения широкого спектра заболеваний, связанных с нарушениями энергетического обмена.
Известно большое количество комбинированных лекарственных средств для парентерального введения, содержащих янтарную кислоту и/или ее соли - сукцинаты и обладающих широким спектром цитопротекторного действия.
Так, известны инъекционные лекарственные препараты нейротропного и антигипоксического действия, содержащие янтарную кислоту в комбинации с витаминами и витаминоподобными компонентами (ЕА 00879, KP 20130035514, RU 2380089, RU 2331414, RU 2497522, RU 2108095, RU 2383331, RU 2205640, RU 2440115), а также комбинированные ноотропные (RU 2372913, RU 2359669), иммунотропные (RU 2526184, RU 2395278, RU 2527329, RU 2411944) и гепатопротекторные препараты (JP 09/188.664, ЕА 007865).
Известен также препарат на основе янтарной кислоты для лечения нарушений минерального (RU 2481831) и метаболического обмена (JP 2013189437, RU 2404761, RU 2351323), а также коррекции микроциркуляции (RU 2549448).
Кроме того, сукцинаты применяются в качестве вспомогательных компонентов для стабилизации офтальмологических капель (RU 25113997), растворов солей кальция для внутривенного введения (RU 2481831), антибиотиков и антисептиков (CN 105287371, CN 104414965, RU 2339730, RU 2526184, RU 2327453, RU 2114617, RU 2333003, RU 2361579), противораковых (RU 2478370), противотуберкулезных препаратов (WO 2014014434), а также широко используются в качестве компонентов инфузионных растворов для диализа (JP 2010-042124, RU 2536994, RU 2549448, RU 2311202, RU 2521361).
Наиболее близким по составу к заявляемой композиции, является комплексный лекарственный препарат цитопротекторного действия, взятый в качестве прототипа, содержащий смесь метаболитов в виде соли янтарной кислоты, инозина и комплекса витаминов (ЕА 001099 «Инъекционное лекарственное средство «Цитофлавин», обладающий цитопротекторным действием») следующего состава, масс. %:
| Янтарная кислота | 9,5-10,5 |
| Инозин | 1,9-2,1 |
| Никотинамид | 0,95-1,05 |
| Рибофлавина мононуклеотид натрия | 0,19-0,21 |
| Натрия гидроокись | 3,3-3,7 |
| N-метилглюкамин | 15,7-17,3 |
| Вода для инъекций | до 100,0 |
Необходимо отметить, что указанная композиция имеет ряд существенных недостатков. Так, она содержит 8,5 ммоль ионов натрия в одной ампуле и при введении рекомендованных разовых дозировок прототипа до 40 мл в виде инфузий, приготовленных в 500 мл 0,9% физиологического раствора, может привести к увеличению содержания ионов натрия до 220 ммоль/л в приготовленном растворе (при физиологической норме 135-150 ммоль/л) и формированию нарушений ионного баланса организма - гипернатриемии с развитием возможной гипергидратации органов и тканей и формированию побочных эффектов -нарушения сознания, очаговой неврологической симптоматики, отеков.
Кроме того, известный лекарственный препарат производят с использованием технологии асептического розлива. При этом существует достаточно высокая вероятность контаминации микроорганизмами в процессе приготовлении препарата, так как стерилизующая фильтрация с использованием стандартного фильтра с размером пор 0,22 мкм хотя и создает надежный барьер для бактерий, но часто не удерживает споры, вирусы и микоплазмы.
Более того, содержащиеся в составе прототипа янтарная кислота, инозин, никотинамид и рибофлавина мононуклеотид являются субстратами и факторами роста микроорганизмов, что дополнительно повышает возможность микробной контаминации. Несмотря на высокий риск микробной контаминации, очевидно, что отказ в процессе производства такого препарата от термической стерилизации, обусловлен наличием в композиции термолабильного рибофлавина мононуклеотида и неустойчивых к гидролизу инозина и никотинамида (Справочник биохимика. Доссон Р., Эллиот Д. и др. М.: Мир, 1991).
Ввиду того, что предлагаемая лекарственная композиция может быть использована в терапии критических состояний и в педиатрической практике, требуется минимизация микробной контаминации и рисков возникновения побочных эффектов в результате образования продуктов разложения ее компонентов.
На практике часто используют способы получения лекарственных препаратов, которые содержат термолабильные лекарственные вещества, включающие этап растворения активных компонентов без нагревания, с последующей стерилизующей фильтрацией и асептическим розливом, не позволяющие применить стандартные режимы термической стерилизации.
В настоящее время для таких препаратов используются технологии стерилизации с применением комбинированных способов воздействия на микроорганизмы: температурные, химические, гамма-излучение, ультразвук и другие методы, позволяющие сохранить фармакологическую активность и качество препарата.
Так, в заявке RU 2001117337 предлагается вариант радиационной стерилизации растворов, в патенте RU 2519841 - стерилизация СВЧ - сверхвысокочастотным излучением. В заявке RU 2006142783 стерилизация осуществляется за счет обработки импульсными высоковольтными разрядами, генерирующими стерилизующее УФ излучение, а в заявке RU 2000130091 предлагается способ электрохимической стерилизации жидкостей.
В настоящее время для стерилизации нестабильных водных растворов используются также комбинации режимов термической и физической стерилизации, так в патенте RU 2238108 нагрев осуществляют воздействием электромагнитного поля СВЧ, а стерилизацию осуществляют электромагнитным полем КВЧ. В заявке RU 2003115619 предложен оригинальный комбинированный способ стерилизации, путем воздействия электрического поля и акустической вибрации.
Однако, поскольку многие комбинированные нестандартные методы стерилизации не дают высокой гарантии отсутствия микробной контаминации лекарственного препарата, дополнительно в раствор часто добавляют разрешенные международными фармакопеями антимикробные консерванты: бензиловый спирт (RU 2209070, RU 210550, RU 2326669, RU 2192855, US 20150126466, UA 26343), бензалкония хлорид (RU 2419417, UA 26343), хлор-бутанол (UA 26343), метакрезол (RU 2093144), крезол (RU 2020954), фенол (RU 2111012). Такой способ позволяет стерилизовать термолабильные лекарственные препараты при нестандартных температурных режимах, но имеет весьма существенный недостаток - ограничение к медицинскому применению, особенно в педиатрической практике (ГФ XIII, ОФС.1.1.0016.15 Стерилизация) ввиду добавления в состав препарата консерванта.
В настоящее время наиболее широко используемым методом финишной стерилизации в промышленном производстве инъекционных и инфузионных лекарственных препаратов является термическая стерилизация насыщенным водяным паром под давлением (автоклавирование). Параметры этого процесса регламентированы в международных фармакопеях (ГФ XIII, ЕР 9.0, USP 39). Стандартную стерилизацию насыщенным паром водных растворов лекарственных препаратов осуществляют при температуре 120-122°С под давлением в течение 8-15 минут в зависимости от физико-химических свойств и других параметров объекта термической стерилизации, позволяющий получить стабильный и качественный продукт.
Известно, что для композиций, содержащих термолабильные компоненты при производстве стерильных растворов лекарственных препаратов одним из наиболее критических процессов, приводящих к образованию неприемлемого уровня нежелательных примесей (продуктов разложения), снижающих безопасность применения препарата, является процесс финишной термической стерилизации, задачей которого является полное уничтожение всех видов микроорганизмов и их спор.
Разработка эффективных многокомпонентных препаратов в виде раствора для внутривенного введения является важной задачей современной медицины. Создание лекарственных композиций существенно затрудняется тем, что часто используются достаточно нестабильные в водных растворах и чувствительные к стрессовым факторам (температура, рН, окислители, свет) компоненты, что обычно приводит к разложению и химическому взаимодействию их между собой, автокатализу химических превращений, с образованием нежелательных продуктов разложения на всех стадиях производства лекарственного препарата.
Задачей изобретения является создание лекарственной композиции цитопротекторного действия в виде водного раствора, обладающего высокой биологической активностью, безопасностью и стабильностью, а также разработка способа получения композиции.
Поставленная задача решается тем, что лекарственная композиция цитопротекторного действия в виде водного раствора, содержащая инозин, никотинамид, рибофлавина мононуклеотид натрия, согласно изобретению, дополнительно содержит в качестве активного компонента соединение димеглюмина сукцинат формулы:
[НОСН2(СНОН)4CH2NH2CH3]+ 2[ООС(СН2)2СОО]2- при следующем соотношении компонентов, масс. %:
| Димеглюмина сукцинат | 38,76-47,37 |
| Инозин | 1,80-2,20 |
| Никотинамид | 0,90-1,10 |
| Рибофлавина мононуклеотид натрия | 0,18-0,22 |
| Вода для инъекций | до 100,0 |
Также поставленная задача решается тем, что в способе получения лекарственной композиции цитопротекторного действия путем растворения активных компонентов воде для инъекций с последующей стерилизующей фильтрацией, согласно изобретению, в композицию дополнительно вводят янтарную кислоту до получения стабильного раствора со значением рН в диапазоне от 6,0 до 7,0 и проводят термическую стерилизацию при температуре от 100 до 116°С.
Заявленная лекарственная композиция содержит новое биологически активное соединение на основе янтарной кислоты - димеглюмина сукцинат (ди-N-(1-дезокси-D-глюцитол-1-ил)-N-метиламмония сукцинат) формулы:
[НОСН2(СНОН)4CH2NH2CH3]+ 2[ООС(СН2)2СОО]2-.
Синтез соединения осуществляют согласно схеме химической реакции, представленной на рисунке 1:
Пример 1. Для получения димеглюмина сукцината в реактор емкостью 1000 л загружают 150 кг (0,7684 кг/моль) меглюмина (Р N002809/01-241212) и 500 л спирта метилового (ГОСТ 2222-95, марка А). Массу нагревают при перемешивании до полного растворения меглюмина. К полученному раствору при дальнейшем перемешивании в течение 30 минут добавляют 45,4 кг (0,3842 кг/моль) янтарной кислоты (Р N002810/01-130612). Перемешивание продолжают в течение одного часа, при этом происходит образование белых кристаллов целевого продукта. После выдержки в течение одного часа кристаллы отфильтровывают на центрифуге и сушат под вакуумом 0,085-0,09 МПА, при температуре 50-55°С. Всего получают 190,5 кг димеглюмина сукцината (выход - 97,5%).
Физико-химические свойства димеглюмина сукцината приведены в таблице 1, структурная формула представлена на рисунке 2.
Хорошая растворимость димеглюмина сукцината в воде и физиологически приемлемое значение рН водных растворов (7,1-7,2), делает его пригодным для лекарственных препаратов для внутривенного введения.
В настоящем изобретении впервые показано, что новое химическое соединение формулы: [НОСН2(СНОН)4CH2NH2CH3]+ 2[ООС(СН2)2СОО]2- может быть использовано в качестве биологически активного компонента лекарственной композиции цитопротекторного действия.
Включение в состав лекарственной композиции нового активного компонента - димеглюмина сукцината, не содержащего ионы натрия, позволяет снизить токсичность композиции и, следовательно, минимизировать риск развития побочных явлений, связанных гипернатриемией, и тем самым расширить область ее использования в медицинской практике.
Оптимальное количественное содержание димеглюмина сукцината и других компонентов в заявленной композиции определено опытным путем и описано в примерах 2-4.
Биологическая активность и безопасность заявленной композиции исследована в опытах 1 и 2.
В способе получения заявленной композиции, авторами предложено использовать в качестве стабилизатора янтарную кислоту, которая позволяет наряду с получением стабильного раствора с физиологически приемлемым диапазоном показателя рН, применить термическую стерилизацию раствора в широком диапазоне температур, что минимизирует микробную контаминацию и риски возникновения побочных эффектов в результате образования продуктов разложения ее компонентов. В результате повышена безопасность готового раствора и, следовательно, лекарственная композиция может быть использована в терапии критических состояний и в педиатрической практике.
Оптимальное количественное содержание стабилизатора при получении заявленной композиции определено опытным путем и описано в примерах: 6-21 и 22-27.
Изобретение осуществляют следующим образом.
Для получения лекарственных композиций, включающих димеглюмина сукцинат, приготавливают водные растворы согласно примерам 2-4.
Пример 2. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 38,76 кг димеглюмина сукцината, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, в асептических условиях композицию разливают в стерильные ампулы по 10 мл, запаивают. Каждая ампула содержит - 3876 мг димеглюмина сукцината (38,76 масс. %), инозина 180 мг (1,8 масс. %), никотинамида 90 мг (0,9 масс. %), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс. %), воду для инъекций до 100,0 масс. %.
Пример 3. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 43,0 кг димеглюмина сукцината, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, в асептических условиях композицию разливают в стерильные ампулы по 10 мл, запаивают. Каждая ампула содержит - 4300 мг димеглюмина сукцината (43,0 масс. %), инозина 200 мг (2,0 масс. %), никотинамида 100 мг (1,0 масс. %), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,2 масс. %), воду для инъекций до 100,0 масс. %.
Пример 4. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 47,37 кг димеглюмина сукцината, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, в асептических условиях композицию разливают в стерильные ампулы по 10 мл, запаивают. Каждая ампула содержит -4737 мг димеглюмина сукцината (47,37 масс. %), инозина 220 мг (2,2 масс. %), никотинамида 110 мг (1,1 масс. %), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс. %), воду для инъекций до 100,0 масс. %.
Полученный раствор (примеры 2-4), содержащий в качестве активного компонента соединение димеглюмина сукцинат, содержит существенно меньшее количество ионов натрия по сравнению с составом по прототипу (около 0,04 ммоль на ампулу 10 мл против 8,5 в прототипе в пересчете на ампулу 10 мл), что снижает токсичность лекарственной композиции.
Для изучения стабильности заявляемой композиции, состав, полученный по примеру 3, закладывали в климатическое оборудование Binder KBF 720 при различных условиях хранения (40±2)°С и (25±2)°С. Результаты представлены в таблице 2.
Количественное содержание димеглюмина сукцината, никотинамида, инозина, неидентифицированных примесей и гипоксантина определяли методом ВЭЖХ при следующих условиях: спектрофотометрический детектор, длина волны 254 нм, рефрактометрический детектор, хроматографическая колонка Phenomenex Luna Phenyl-Hexyl длиной 250 мм с внутренним диаметром 4,6 мм, заполненная сорбентом зернением 5 мкм, или аналогичная; скорость потока элюента 0,7 мл/мин, температура колонки 25°С; время хроматографирования 30 мин. Количественное содержание рибофлавина мононуклеотида определяли спектрофотометрическим методом в кювете с толщиной слоя 1 см в максимуме поглощения при длине волны 445±2 нм.
Композиция считалась безопасной для внутривенного введения, если по истечении срока наблюдения в различных условиях хранения концентрации активных компонентов составляли не менее 95,0% от исходного значения, а содержание неидентифицированных примесей не превышало 2,0%.
При хранении в условиях ускоренного старения при (40±2)°С происходит незначительное снижение количества активных компонентов, но наблюдается образование неидентифицированных примесей в количестве более 2,0% (табл. 2), что свидетельствует о потенциальном риске возникновения побочных эффектов.
В условиях естественного хранения заявленная композиция стабильна в течение 2 лет, однако, как и препарат по прототипу, она получена в условиях асептического розлива без финишной стерилизации, т.е. с потенциальной высокой вероятностью контаминации микроорганизмами.
Попытка уменьшить риск контаминации микроорганизмами в условиях асептического розлива лекарственной композиции и путем введения в состав вспомогательных компонентов, являющихся химическими консервантами, таких как бензиловый спирт, бензалкония хлорид, крезол, пропиленгликоль в концентрации 0,5-5,0 масс. % оказалась неудачной, так как при их добавлении происходило изменение цвета раствора и выпадение осадка, что свидетельствовало о химическом взаимодействии активных компонентов со вспомогательными.
Попытка стерилизации предлагаемой композиции альтернативными методами стерилизации (радиационная, СВЧ) также оказалась неудачной вследствие быстрой деградации активных компонентов и в первую очередь рибофлавина мононуклеотида натрия с изменением окраски раствора от желтого до темно-коричневого, критическим увеличением неидентифицированных примесей (продуктов разложения) и осадка.
На следующем этапе проводились исследования влияния различных режимов термической стерилизации препарата на его стабильность. Для этого готовили композицию в ампулах по примеру 5.
Пример 5. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 43,0 кг димеглюмина сукцината, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы по 10 мл. Каждая ампула содержит - 4300 мг димеглюмина сукцината (43,0 масс. %), инозина 200 мг (2,0 масс. %), никотинамида 100 мг (1,0 масс. %), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,2 масс. %), воду для инъекций до 100,0 масс. %. Далее ампулы с композицией, были разделены на 3 части и подвергнуты термической стерилизации водяным паром под давлением в следующих режимах: 121±1°С, 8 минут; 110±1°С, 8 минут и 100±1°С, 8 минут.
Количественное содержание димеглюмина сукцината, никотинамида, инозина и примесей до и после стерилизации определяли методом ВЭЖХ при следующих условиях: спектрофотометрический детектор, длина волны 254 нм, рефрактометрический детектор, хроматографическая колонка Phenomenex Luna Phenyl-Hexyl длиной 250 мм с внутренним диаметром 4,6 мм, заполненная сорбентом зернением 5 мкм, или аналогичная; скорость потока элюента 0,7 мл/мин, температура колонки 25°С; время хроматографирования 30 мин. Количественное содержание рибофлавина мононуклеотида определяли спектрофотометрическим методом в кювете с толщиной слоя 1 см в максимуме поглощения при длине волны 445±2 нм.
Условия проведения термической стерилизации образцов композиции считались приемлемыми для безопасного лекарственного препарата для внутривенного введения, если после процесса термической стерилизации концентрации активных компонентов составляли не менее 95,0% от исходного значения, а содержание неидентифицированных примесей не превышало 2,0%.
Результаты анализа композиции, полученной по примеру 5 и подвергнутой термической стерилизации в различных режимах, представлены в таблице 3, где показано, что она не выдерживает стандартный режим термической стерилизации (121±1°С, 8 мин) - происходит снижение концентраций активных компонентов инозина, никотинамида с образованием продуктов деградации никотиновой кислоты и гипоксантина соответственно, кроме того происходит существенное снижение концентрации рибофлавина мононуклеотида натрия (на 7,9%) по отношению к его исходному содержанию и образование неидентифицированных примесей более 2,0%. Режимы 110±1°С и 100±1°С также не обеспечивают приемлемый уровень неидентифицированных примесей в растворе, 3,5 и 2,2 соответственно.
Таким образом, композиция, полученная по примеру 5, представляет собой водный раствор химически активных, термолабильных и подверженных гидролизу компонентов.
Для получения стабильных растворов необходимо устранить факторы, способствующие деструкции лекарственных веществ, что достигается путем применения вспомогательных веществ - стабилизаторов, а также использования комплекса технологических приемов в процессе приготовления лекарственных форм.
Стабилизаторы должны быть безопасными как в чистом виде, так и в сочетании с компонентами лекарственного препарата (фармакологическая индифферентность), разрешены к применению в медицинской практике, эффективными в применяемых концентрациях (выполнять свое функциональное назначение), химически чистыми, коммерчески доступными.
Для стабилизации композиции авторы предлагают использовать янтарную кислоту, которая соответствует требованиям, предъявляемым к стабилизаторам для лекарственных препаратов для парентерального введения.
Результаты изучения влияния количества янтарной кислоты на значение рН раствора и стабильность композиций, полученных по примерам 6-21, представлены в таблице 4.
Пример 6. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 38,76 кг димеглюмина сукцината, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,010 кг янтарной кислоты до получения раствора с показателем рН=7,0 и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, затем фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объемом 10 мл и запаивают. Каждая ампула содержит 3876 мг димеглюмина сукцината (38,76 масс. %), инозина 180 мг (1,8 масс. %), никотинамида 90 мг (0,9 масс. %), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс. %), 1,0 мг янтарной кислоты (0,01 масс. %), воду для инъекций до 100,0 масс. %.
Пример 7. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 47,37 кг димеглюмина сукцината, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,016 кг янтарной кислоты до получения раствора с показателем рН=7,0 и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объемом 10 мл и запаивают. Каждая ампула содержит 4737 мг меглюмина (47,37 масс. %), инозина 220 мг (2,2 масс. %), никотинамида 110 мг (1,1 масс. %), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс. %), 1,6 мг янтарной кислоты (0,016 масс. %), воду для инъекций до 100,0 масс. %.
Пример 8. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 38,76 кг димеглюмина сукцината, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,031 кг янтарной кислоты до получения раствора с показателем рН=6,8 и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объемом 10 мл и запаивают. Каждая ампула содержит 3876 мг димеглюмина сукцината (38,76 масс. %), инозина 180 мг (1,8 масс. %), никотинамида 90 мг (0,9 масс. %), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс. %), 3,1 мг янтарной кислоты (0,031 масс. %), воду для инъекций до 100,0 масс. %.
Пример 9. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 47,37 кг димеглюмина сукцината, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,042 кг янтарной кислоты до получения раствора с показателем рН=6,8 и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объемом 10 мл и запаивают. Каждая ампула содержит 4737 мг димеглюмина сукцината (47,37 масс. %), инозина 220 мг (2,2 масс. %), никотинамида 110 мг (1,1 масс. %), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс. %), 4,2 мг янтарной кислоты (0,042 масс. %), воду для инъекций до 100,0 масс. %.
Пример 10. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 38,76 кг димеглюмина сукцината, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,095 кг янтарной кислоты до получения раствора с показателем рН=6,6 и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объемом 10 мл и запаивают. Каждая ампула содержит 38,76 мг димеглюмина сукцината (38,76 масс. %), инозина 180 мг (1,8 масс. %), никотинамида 90 мг (0,9 масс. %), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс. %), 9,5 мг янтарной кислоты (0,095 масс. %), воду для инъекций до 100,0 масс. %.
Пример 11. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 47,37 кг димеглюмина сукцината, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,120 кг янтарной кислоты до получения раствора с показателем рН=6,6 и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объемом 10 мл и запаивают. Каждая ампула содержит 4737 мг димеглюмина сукцината (47,37 масс. %), инозина 220 мг (2,2 масс. %), никотинамида 110 мг (1,1 масс. %), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс. %), 12,0 мг янтарной кислоты (0,12 масс. %), воду для инъекций до 100,0 масс. %.
Пример 12. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 38,76 кг димеглюмина сукцината, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,184 кг янтарной кислоты до получения раствора с показателем рН=6,4 и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объемом 10 мл и запаивают. Каждая ампула содержит 3876 мг димеглюмина сукцината (38,76 масс. %), инозина 180 мг (1,8 масс. %), никотинамида 90 мг (0,9 масс. %), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс. %), 18,4 мг янтарной кислоты (0,184 масс. %), воду для инъекций до 100,0 масс. %.
Пример 13. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 47,37 кг димеглюмина сукцината, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,226 кг янтарной кислоты до получения раствора с показателем рН=6,4 и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объемом 10 мл и запаивают. Каждая ампула содержит 4737 мг димеглюмина сукцината (47,37 масс. %),инозина 220 мг (2,2 масс. %), никотинамида 110 мг (1,1 масс. %), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс. %), 22,6 мг янтарной кислоты (0,226 масс. %), воду для инъекций до 100,0 масс. %.
Пример 14. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 38,76 кг димеглюмина сукцината, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,311 кг янтарной кислоты до получения раствора с показателем рН=6,2 и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объемом 10 мл и запаивают. Каждая ампула содержит 3876 мг димеглюмина сукцината (38,76 масс. %), инозина 180 мг (1,8 масс. %), никотинамида 90 мг (0,9 масс. %), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс. %), 31,1 мг янтарной кислоты (0,311 масс. %), воду для инъекций до 100,0 масс. %.
Пример 15. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 47,37 кг димеглюмина сукцината, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,383 кг янтарной кислоты до получения раствора с показателем рН=6,2 и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объемом 10 мл и запаивают. Каждая ампула содержит 4737 мг димеглюмина сукцината (47,37 масс. %), инозина 220 мг (2,2 масс. %), никотинамида 110 мг (1,1 масс. %), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс. %), 38,3 мг янтарной кислоты (0,383 масс. %), воду для инъекций до 100,0 масс. %.
Пример 16. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 38,76 кг димеглюмина сукцината, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,504 кг янтарной кислоты до получения раствора с показателем рН=6,0 и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объемом 10 мл и запаивают. Каждая ампула содержит 3876 мг димеглюмина сукцината (38,76 масс. %), инозина 180 мг (1,8 масс. %), никотинамида 90 мг (0,9 масс. %), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс. %), 50,4 мг янтарной кислоты (0,504 масс. %),воду для инъекций до 100,0 масс. %.
Пример 17. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 47,37 кг димеглюмина сукцината, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,620 кг янтарной кислоты до получения раствора с показателем рН=6,0 и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объемом 10 мл и запаивают. Каждая ампула содержит 4737 мг димеглюмина сукцината (47,37 масс. %), инозина 220 мг (2,2 масс. %), никотинамида 110 мг (1,1 масс. %), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс. %), 62,0 мг янтарной кислоты (0,62 масс. %), воду для инъекций до 100,0 масс. %.
Пример 18. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 38,76 кг димеглюмина сукцината, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,795 кг янтарной кислоты до получения раствора с показателем рН=5,8 и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объемом 10 мл и запаивают. Каждая ампула содержит 3876 мг димеглюмина сукцината (38,76 масс. %), инозина 180 мг (1,8 масс. %), никотинамида 90 мг (0,9 масс. %), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс. %), 79,5 мг янтарной кислоты (0,795 масс. %), воду для инъекций до 100,0 масс. %.
Пример 19. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 47,37 кг димеглюмина сукцината, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,971 кг янтарной кислоты до получения раствора с показателем рН=5,8 и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объемом 10 мл и запаивают. Каждая ампула содержит 4737 мг димеглюмина сукцината (47,37 масс. %),инозина 220 мг (2,2 масс. %), никотинамида 110 мг (1,1 масс. %), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс. %), 97,1 мг янтарной кислоты (0,97 масс. %), воду для инъекций до 100,0 масс. %.
Пример 20. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 38,76 кг димеглюмина сукцината, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 1,231 кг янтарной кислоты до получения раствора с показателем рН=5,6 и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объемом 10 мл и запаивают. Каждая ампула содержит 3876 мг димеглюмина сукцината (38,76 масс. %), инозина 180 мг (1,8 масс. %), никотинамида 90 мг (0,9 масс. %), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс. %), 123,1 мг янтарной кислоты (1,231 масс. %), воду для инъекций до 100,0 масс. %.
Пример 21. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 47,37 кг димеглюмина сукцината, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 1,498 кг янтарной кислоты до получения раствора с показателем рН=5,6 и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объемом 10 мл и запаивают. Каждая ампула содержит 4737 мг димеглюмина сукцината (47,37 масс. %),инозина 220 мг (2,2 масс. %), никотинамида 110 мг (1,1 масс. %), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс. %), 149,8 мг янтарной кислоты (1,498 масс. %), воду для инъекций до 100,0 масс. %.
Проведенное исследование показало, что для получения стабильной композиции интервал рН должен составлять от 6,0 до 7,0, при котором не наблюдается существенного снижения количественного содержания активных компонентов и превышения неидентифицированных примесей более 2,0 масс. %. При этом содержание стабилизатора - янтарной кислоты составляет 0,01-0,62 масс. %. Если содержание янтарной кислоты в растворе более 0,62% при значениях рН=5,8 и ниже, происходит частичное разрушение активных компонентов с образованием неидентифицированных примесей свыше 2,0 масс. %.
Для обеспечения гарантированной стерильности композиции со стабилизатором янтарной кислотой проведено исследование влияния режимов стерилизации препарата водяным паром под давлением на стабильность при хранении. Для этого использовали композиции по примерам 22-27 с различным содержанием янтарной кислоты в диапазоне рН от 7,0 до 6,0.
Пример 22. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 43,0 кг димеглюмина сукцината, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,013 кг янтарной кислоты до получения раствора с показателем рН=7,0 и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объемом 10 мл и запаивают. Каждая ампула содержит 3300,0 мг димеглюмина сукцината (33,0 масс. %),инозина 200 мг (2,0 масс. %), никотинамида 100 мг (1,0%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,2 масс. %), 1,3 мг янтарной кислоты (0,013 масс. %), воду для инъекций до 100,0 масс. %.
Пример 23. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 43,0 кг димеглюмина сукцината, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,035 кг янтарной кислоты до получения раствора с показателем рН=6,8 и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объемом 10 мл и запаивают. Каждая ампула содержит 3300,0 мг димеглюмина сукцината (33,0 масс. %), инозина 200 мг (2,0 масс. %), никотинамида 100 мг (1,0%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,2 масс. %), 3,5 мг янтарной кислоты (0,035 масс. %), воду для инъекций до 100,0 масс. %.
Пример 24. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 43,0 кг димеглюмина сукцината, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,106 кг янтарной кислоты до получения раствора с показателем рН=6,6 и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объемом 10 мл и запаивают. Каждая ампула содержит 3300,0 мг димеглюмина сукцината (33,0 масс. %), инозина 200 мг (2,0 масс. %), никотинамида 100 мг (1,0%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,2 масс. %), 10,6 мг янтарной кислоты (0,106 масс. %),воду для инъекций до 100,0 масс. %.
Пример 25. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 43,0 кг димеглюмина сукцината, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,204 кг янтарной кислоты до получения раствора с показателем рН=6,4 и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объемом 10 мл и запаивают. Каждая ампула содержит 3300,0 мг димеглюмина сукцината (33,0 масс. %), инозина 200 мг (2,0 масс. %), никотинамида 100 мг (1,0 масс. %), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,2 масс. %), 20,4 мг янтарной кислоты (0,204 масс. %),воду для инъекций до 100,0 масс. %.
Пример 26. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 43,0 кг димеглюмина сукцината, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,346 кг янтарной кислоты до получения раствора с показателем рН=6,2 и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объемом 10 мл и запаивают. Каждая ампула содержит 3300,0 мг димеглюмина сукцината (33,0 масс. %), инозина 200 мг (2,0 масс. %), никотинамида 100 мг (1,0 масс. %), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,2 масс. %), 34,6 мг янтарной кислоты (0,346 масс. %),воду для инъекций до 100,0 масс. %.
Пример 27. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 43,0 кг димеглюмина сукцината, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,560 кг янтарной кислоты до получения раствора с показателем рН=б,0 и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объемом 10 мл и запаивают. Каждая ампула содержит 3300,0 мг димеглюмина сукцината (33,0 масс. %), инозина 200 мг (2,0 масс. %), никотинамида 100 мг (1,0 масс. %), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,2 масс. %), 56,0 мг янтарной кислоты (0,56 масс. %),воду для инъекций до 100,0 масс. %.
Ампулы с композициями, полученными по примерам 22-27 были разделены на 4 части и подвергнуты термической стерилизации водяным паром в следующих режимах: стандартном фармакопейном 121±1°С 8 минут и альтернативных 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С 8 минут. Для исследования стабильности полученных образцов препарата их выдерживали в климатическом оборудовании при температуре 25°С течение 2-х лет. Количественное содержание димеглюмина сукцината, никотинамида, инозина и примесей определяли методом ВЭЖХ. Количественное содержание рибофлавина мононуклеотида определяли спектрофотометрическим методом. Результаты представлены в таблице 5.
- композиция стабильна
+ композиция нестабильна
Исследования показали, что композиции, полученные по примерам 22-27, не выдерживают стандартный режим термической стерилизации (121±1°С, 8 мин) - происходит снижение содержания рибофлавина мононуклеотида натрия более чем на 5% по отношению к исходному содержанию. Наблюдается рост образования продуктов деградации никотинамида и инозина - никотиновой кислоты и гипоксантина соответственно и неидентифицированных примесей более 2,0 масс. %. Режимы 110±1°С и 100±1°С, 8 минут обеспечивает сохранение активных компонентов в пределах спецификации и приемлемый уровень примесей в растворе во всем диапазоне рН от 7,0 до 6,0. Режим стерилизации 116±1°С обеспечивает стабильность только композиций 23-25 с рН от 6,8-6,4. Композиции, полученные по примерам 22, 26, 27 не выдерживают этот режим стерилизации ввиду существенного снижения количественного содержания рибофлавина мононуклеотида.
Для сравнительного изучения биологической активности и безопасности композиций использовали состав, полученный по примеру, приведенному в описании патента ЕА 001099 (прототип) и заявленную лекарственную композицию, полученную по примеру 24.
Опыт 1. Изучение острой токсичности заявленной композиции в сравнении с композицией по прототипу.
Учитывая, что значение острой токсичности является одним из ключевых клинико-фармакологических показателей лекарственного препарата, используемого при лечении неотложных состояний, необходимо прежде всего оценить острую токсичность предложенной композиции. Изучение острой токсичности проводили в соответствии с рекомендациями [Guide to experimental (preclinical) studying of new pharmacological substances. Moscow, ZAOIIA Remedium Publ., 2004. 398 p. (InRussian).]
Опыт проводили на самцах нелинейных крыс WISTAR средним весом 160-190 г. Всего было сформировано 10 парных групп по 12 животных. Композицию и прототип вводили болюсно внутривенно нарастающими дозами с определением ключевых параметров острой токсичности. По методу Литчфилда и Уилкоксона определялась доза ЛД50, вызывающая гибель 50 масс. % животных и расчетные параметры LD16 и LD84. Сравнительные данные острой токсичности заявляемой композиции и прототипа представлены в таблице 6.
Примечание: а - достоверно при р≤0.05
Проведенные исследования показали, что при болюсном внутривенном введении значение ключевого параметра токсичности LD50 меньше на 18,27%, у заявленной композиции, чем у состава по прототипу. Полученные расчетные значения параметров острой токсичности при болюсном внутривенном введении LD84 и LD16 также подтверждают меньшую токсичность LD100 композиции в сравнении с прототипом.
Опыт 2. Исследование цитопротекторного действия заявленной композиции при ишемии в культуре фибробластов человека.
Для сравнительного исследования цитопротекторного действия заявленной композиции по сравнению с составом прототипа и контрольной группой была использована модифицированная модель ишемии реперфузии в культуре клеток фибробластов.
Фибробласты, полученные из десны здорового донора стандартным методом (Патент РФ 2320720) культивировали общепринятым методом в пластиковых флаконах Карреля (SIGMA, USA) в полноценной ростовой питательной среде MEM (фирмы Биолот, РФ), содержащей 12% сыворотки эмбрионов телят (GIBCO, USA), 100 ед./мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина (GIBCO, USA) и 0,3 мг/мл L-глутамина (Биолот, РФ). Питательную среду меняли каждые семь дней. Для исследования на модели ишемии-реперфузии применяли только клетки после 6-7 пассажей.
Было сформировано две группы клеток фибробластов по 60 пластиковых флаконов Карреля. Выращенные клетки дважды отмывали от среды культивирования MEM фосфатно-солевым буфером (PBS) при 37°С и помещали в ростовую среду DMEM (GIBCO, USA), предварительно барботированную азотом для удаления остатков растворенного кислорода. Для моделирования ишемии культуру фибробластов подвергали часовому (группа А - 60 флаконов) или трехчасовому культивированию (группа В - 60 флаконов) при 37°С путем замещения кислородной атмосферы азотом. После окончания культивирования в условиях ишемии для оценки цитопротекторного эффекта предложенной композиции в сравнении с прототипом, во флаконы Карреля групп А и В соответственно добавляли 2,0 мкг/мл (первая подгруппа, 18 флаконов) заявляемой композиции или 2,0 мкл/мл (вторая подгруппа, 18 флаконов) прототипа, а третью подгруппу (24 флакона) продолжали культивировать без добавления цитопротекторов и использовали в качестве контроля. Образцы фибробластов всех трех групп для моделирования процесса реперфузии далее подвергали процессу реоксигенации в нормоксических условиях в течение 24 часов. Далее полученную культуру фибробластов дважды отмывали от среды культивирования MEM фосфатно-солевым буфером (PBS) при 37°С и далее исследовали витальность клеток после ишемии-реперфузии. Витальность образцов культивированных фибробластов во всех исследуемых группах после суточной реперфузии фиксировали, добавляя к клеточной суспензии культивированных фибробластов 0,5% раствор трипанового синего с объемным коэффициентом разведения 1:1. Далее одну каплю тщательно перемешанной суспензии клеток помещали в камеру Горяева и выполняли визуальный подсчет количества окрашенных и неокрашенных фибробластов используя пять больших квадратов камеры.
Для расчета витальности образцов использовали данные полученные отдельно для каждого большого квадрата камеры Горяева. Данные полученные для каждого квадранта считали как одно определение. Витальность клеток определяли по формуле для каждого образца, V=(1-(Q1:Q2))×100%, где V - витальность, Q1 - количество окрашенных трипановым синим фибробластов, Q2 - общее количество фибробластов. Результаты исследования витальности фибробластов при ишемии-реперфузии представлены в таблице 7.
Примечание:
а - разница достоверна по сравнению с контрольной группой
b - разница достоверна между прототипом и заявляемой композиций
Проведенные исследования цитопротекторного действия заявленной композиции показали, что при шестидесятиминутной ишемии и композиция и прототип оказывают достоверное защитное действие, повышая выживаемость фибробластов на 8,58% и 3,06% соответственно по сравнению с контрольной группой. При более продолжительной ишемии в культуре фибробластов заявленная композиция показывает в два раза более выраженный защитный эффект по сравнению с прототипом, достоверно повышая выживаемость фибробластов на 66,7%, прототип - на 33,3%.
Таким образом, лекарственная композиция цитопротекторного действия в виде водного раствора, содержащая в качестве активного компонента новое соединение димеглюмина сукцинат, обладает высокой биологической активностью и безопасностью. При этом способ получения композиции обеспечивает ее стабильность при хранении, снижение риска образования токсичных примесей и микробной контаминации.
Claims (3)
1. Лекарственная композиция цитопротекторного действия в виде водного раствора, содержащая инозин, никотинамид, рибофлавина мононуклеотид натрия, янтарную кислоту и биологически активное соединение, отличающаяся тем, что в качестве биологически активного соединения она содержит димеглюмина сукцинат формулы [HOCH2(CHOH)4CH2NH2CH3]+2[OOC(CH2)2COO]2-, при следующем соотношении компонентов, масс. %:
2. Способ получения лекарственной композиции по п. 1, заключающийся в растворении в воде для инъекций димеглюмина сукцината, инозина, никотинамида, рибофлавина мононуклеотида натрия, добавлении к полученному раствору янтарной кислоты до получения стабильного раствора со значением pH в диапазоне от 6,0 до 7,0 и стерилизующей фильтрацией, с последующим проведением термической стерилизации полученного раствора при температуре от 100 до 116°С.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017116038A RU2651047C1 (ru) | 2017-05-04 | 2017-05-04 | Лекарственная композиция цитопротекторного действия и способ ее получения |
| PCT/RU2018/000261 WO2018203774A1 (ru) | 2017-05-04 | 2018-04-24 | Лекарственная композиция цитопротекторного действия и способ ее получения |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017116038A RU2651047C1 (ru) | 2017-05-04 | 2017-05-04 | Лекарственная композиция цитопротекторного действия и способ ее получения |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2651047C1 true RU2651047C1 (ru) | 2018-04-18 |
Family
ID=61976736
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017116038A RU2651047C1 (ru) | 2017-05-04 | 2017-05-04 | Лекарственная композиция цитопротекторного действия и способ ее получения |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2651047C1 (ru) |
| WO (1) | WO2018203774A1 (ru) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999053920A1 (en) * | 1998-04-22 | 1999-10-28 | Klinge Pharma Gmbh | Use of vitamin pp compounds |
| EA001099B1 (ru) * | 1999-06-10 | 2000-10-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Технологическая Фармацевтическая Фирма "Полисан" | Инъекционное лекарственое средство "цитофлавин", обладающее цитопротекторным действием |
| WO2015066382A1 (en) * | 2013-10-30 | 2015-05-07 | ChromaDex Inc. | Nicotinamide riboside compositions for topical use in treating skin conditions |
| RU2629204C1 (ru) * | 2016-09-29 | 2017-08-25 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Технологическая Фармацевтическая Фирма "Полисан" | Способ получения стабилизированной фармацевтической композиции в виде водного раствора |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2096043C1 (ru) * | 1993-04-23 | 1997-11-20 | Томчин Александр Биняминович | Антигипоксическое средство и способ его получения |
| RU2327453C2 (ru) * | 2006-03-28 | 2008-06-27 | Управление ветеринарии Курской области | Состав для терапии и профилактики инфекционных заболеваний животных |
-
2017
- 2017-05-04 RU RU2017116038A patent/RU2651047C1/ru active
-
2018
- 2018-04-24 WO PCT/RU2018/000261 patent/WO2018203774A1/ru not_active Ceased
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999053920A1 (en) * | 1998-04-22 | 1999-10-28 | Klinge Pharma Gmbh | Use of vitamin pp compounds |
| EA001099B1 (ru) * | 1999-06-10 | 2000-10-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Технологическая Фармацевтическая Фирма "Полисан" | Инъекционное лекарственое средство "цитофлавин", обладающее цитопротекторным действием |
| WO2015066382A1 (en) * | 2013-10-30 | 2015-05-07 | ChromaDex Inc. | Nicotinamide riboside compositions for topical use in treating skin conditions |
| RU2629204C1 (ru) * | 2016-09-29 | 2017-08-25 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Технологическая Фармацевтическая Фирма "Полисан" | Способ получения стабилизированной фармацевтической композиции в виде водного раствора |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2018203774A1 (ru) | 2018-11-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2148400C1 (ru) | Фармацевтически стабильный препарат оксалиплатины | |
| JP2013231029A (ja) | 既製のゲムシタビン注入溶液 | |
| RU2380089C2 (ru) | Фармацевтический состав для инъекций | |
| EP2854765B1 (de) | Pharmazeutische pemetrexed-lösung | |
| US20250262227A1 (en) | Low-sorbing glyburide formulation and methods | |
| US20180028498A1 (en) | A pharmaceutical composition for the parenteral administration of melatonin, and a process for its preparation | |
| DE60215129T3 (de) | Esmolol-enthaltende zubereitungen | |
| KR20020059637A (ko) | 치환된 벤즈이미다졸의 제제 | |
| EA036258B1 (ru) | Стабильный препарат для парентерального введения тапентадола | |
| US20250170151A1 (en) | Low-sorbing glyburide kit, formulation and methods | |
| RU2651047C1 (ru) | Лекарственная композиция цитопротекторного действия и способ ее получения | |
| RU2271800C2 (ru) | Новые препараты альфа-2,4-дисульфофенил-n-трет-бутилнитрона | |
| CN112402371B (zh) | 一种瑞德西韦注射液及其制备方法 | |
| EP1166773B1 (en) | Solution of N- O(p-pivaloyloxbenzenesulfonylamino)benzoyl glycine monosodium salt tetra-hydrate and drug product thereof | |
| EP3746077A1 (en) | Parenteral formulations and uses thereof | |
| JP2021138649A (ja) | スガマデクス含有の液体製剤及びその製造方法 | |
| RU2410094C1 (ru) | Фармацевтическое средство | |
| RU2635759C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для парентерального введения и способ ее получения | |
| EP4422692A1 (en) | Phytonadione for parenteral administration | |
| RU2524651C1 (ru) | Фармацевтическая композиция в форме раствора для инъекций и способ ее получения | |
| RU2504376C1 (ru) | Высокостабильный фармацевтический состав на основе лиофилизата производных 3-оксипиридинов, или метилпиридинов, или их фармацевтически приемлемых солей | |
| EA030458B1 (ru) | Лекарственная композиция цитопротекторного действия в виде водного раствора для внутривенного введения и способ ее получения | |
| JP2015189739A (ja) | アスコルビン酸含有液剤 | |
| CN120154577B (zh) | 一种注射用伏立康唑冻干粉针及其制备方法 | |
| WO2005077376A1 (en) | A stable parental formulation of levomepromazine and a method for stabilizing said formulation |