RU2651047C1 - Drug composition of cytoprotective action and method for production thereof - Google Patents
Drug composition of cytoprotective action and method for production thereof Download PDFInfo
- Publication number
- RU2651047C1 RU2651047C1 RU2017116038A RU2017116038A RU2651047C1 RU 2651047 C1 RU2651047 C1 RU 2651047C1 RU 2017116038 A RU2017116038 A RU 2017116038A RU 2017116038 A RU2017116038 A RU 2017116038A RU 2651047 C1 RU2651047 C1 RU 2651047C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- succinate
- dimeglumine
- water
- injection
- nicotinamide
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 84
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 40
- 230000001120 cytoprotective effect Effects 0.000 title claims abstract description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims description 35
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 122
- UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N Inosine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C2=NC=NC(O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 claims abstract description 68
- 229930010555 Inosine Natural products 0.000 claims abstract description 68
- 229960003786 inosine Drugs 0.000 claims abstract description 68
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 68
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 claims abstract description 59
- DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N [14c]-nicotinamide Chemical compound N[14C](=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 85
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 83
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 75
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 66
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 66
- YXJHJCDOUFKMBG-BMZHGHOISA-M riboflavin sodium Chemical compound [Na+].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)[N-]C2=O YXJHJCDOUFKMBG-BMZHGHOISA-M 0.000 claims description 35
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 claims description 35
- 229960003966 nicotinamide Drugs 0.000 claims description 33
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 claims description 33
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 claims description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 22
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 claims description 5
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 4
- FVTCRASFADXXNN-SCRDCRAPSA-N flavin mononucleotide Chemical compound OP(=O)(O)OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O FVTCRASFADXXNN-SCRDCRAPSA-N 0.000 abstract description 34
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 abstract 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 abstract 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 29
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 27
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 16
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 14
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 9
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 8
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 7
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 7
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 7
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 7
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 6
- FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N hypoxanthine Chemical compound O=C1NC=NC2=C1NC=N2 FDGQSTZJBFJUBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 5
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 5
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 5
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 5
- -1 succinic acid - dimeglumine succinate Chemical compound 0.000 description 5
- 238000012371 Aseptic Filling Methods 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 4
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 4
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 4
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 4
- 229910001415 sodium ion Inorganic materials 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N Hypoxanthine nucleoside Natural products OC1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NC2=O)=C2N=C1 UGQMRVRMYYASKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029422 Hypernatremia Diseases 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 230000005672 electromagnetic field Effects 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000002594 sorbent Substances 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 1
- 206010016803 Fluid overload Diseases 0.000 description 1
- 206010021703 Indifference Diseases 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- 241001430197 Mollicutes Species 0.000 description 1
- 206010060860 Neurological symptom Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 238000005844 autocatalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 description 1
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000686 immunotropic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940100630 metacresol Drugs 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 230000002276 neurotropic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/205—Amine addition salts of organic acids; Inner quaternary ammonium salts, e.g. betaine, carnitine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине, в частности, к лекарственной композиции в виде водного раствора, обладающей цитопротекторным действием и содержащей в качестве активных компонентов: димеглюмина сукцинат, никотинамид, инозин и рибофлавина мононуклеотид, а также к способу ее получения. Композиция обладает безопасностью и стабильностью и может быть использована для лечения широкого спектра заболеваний, связанных с нарушениями энергетического обмена.The invention relates to the pharmaceutical industry and medicine, in particular, to a medicinal composition in the form of an aqueous solution having a cytoprotective effect and containing as active components: dimeglumine succinate, nicotinamide, inosine and riboflavin mononucleotide, as well as a method for its preparation. The composition has safety and stability and can be used to treat a wide range of diseases associated with impaired energy metabolism.
Известно большое количество комбинированных лекарственных средств для парентерального введения, содержащих янтарную кислоту и/или ее соли - сукцинаты и обладающих широким спектром цитопротекторного действия.A large number of combined drugs for parenteral administration are known containing succinic acid and / or its salts, succinates and having a wide spectrum of cytoprotective action.
Так, известны инъекционные лекарственные препараты нейротропного и антигипоксического действия, содержащие янтарную кислоту в комбинации с витаминами и витаминоподобными компонентами (ЕА 00879, KP 20130035514, RU 2380089, RU 2331414, RU 2497522, RU 2108095, RU 2383331, RU 2205640, RU 2440115), а также комбинированные ноотропные (RU 2372913, RU 2359669), иммунотропные (RU 2526184, RU 2395278, RU 2527329, RU 2411944) и гепатопротекторные препараты (JP 09/188.664, ЕА 007865).For example, injectable drugs of neurotropic and antihypoxic action are known containing succinic acid in combination with vitamins and vitamin-like components (EA 00879, KP 20130035514, RU 2380089, RU 2331414, RU 2497522, RU 2108095, RU 2383331, RU 2205640, RU 2440115), as well as combined nootropic (RU 2372913, RU 2359669), immunotropic (RU 2526184, RU 2395278, RU 2527329, RU 2411944) and hepatoprotective drugs (JP 09 / 188.664, EA 007865).
Известен также препарат на основе янтарной кислоты для лечения нарушений минерального (RU 2481831) и метаболического обмена (JP 2013189437, RU 2404761, RU 2351323), а также коррекции микроциркуляции (RU 2549448).A succinic acid-based preparation is also known for the treatment of mineral (RU 2481831) and metabolic metabolic disorders (JP 2013189437, RU 2404761, RU 2351323), as well as microcirculation correction (RU 2549448).
Кроме того, сукцинаты применяются в качестве вспомогательных компонентов для стабилизации офтальмологических капель (RU 25113997), растворов солей кальция для внутривенного введения (RU 2481831), антибиотиков и антисептиков (CN 105287371, CN 104414965, RU 2339730, RU 2526184, RU 2327453, RU 2114617, RU 2333003, RU 2361579), противораковых (RU 2478370), противотуберкулезных препаратов (WO 2014014434), а также широко используются в качестве компонентов инфузионных растворов для диализа (JP 2010-042124, RU 2536994, RU 2549448, RU 2311202, RU 2521361).In addition, succinates are used as auxiliary components for the stabilization of ophthalmic drops (RU 25113997), solutions of calcium salts for intravenous administration (RU 2481831), antibiotics and antiseptics (CN 105287371, CN 104414965, RU 2339730, RU 2526184, RU 2327453, RU 2114617 , RU 2333003, RU 2361579), anti-cancer drugs (RU 2478370), anti-TB drugs (WO 2014014434), and are also widely used as components of dialysis infusion solutions (JP 2010-042124, RU 2536994, RU 2549448, RU 2311202, RU 2521361) .
Наиболее близким по составу к заявляемой композиции, является комплексный лекарственный препарат цитопротекторного действия, взятый в качестве прототипа, содержащий смесь метаболитов в виде соли янтарной кислоты, инозина и комплекса витаминов (ЕА 001099 «Инъекционное лекарственное средство «Цитофлавин», обладающий цитопротекторным действием») следующего состава, масс. %:The closest in composition to the claimed composition is a complex drug of cytoprotective action, taken as a prototype, containing a mixture of metabolites in the form of a salt of succinic acid, inosine and a complex of vitamins (EA 001099 “Injectable drug“ Cytoflavin with a cytoprotective effect ”) of the following composition, mass. %:
Необходимо отметить, что указанная композиция имеет ряд существенных недостатков. Так, она содержит 8,5 ммоль ионов натрия в одной ампуле и при введении рекомендованных разовых дозировок прототипа до 40 мл в виде инфузий, приготовленных в 500 мл 0,9% физиологического раствора, может привести к увеличению содержания ионов натрия до 220 ммоль/л в приготовленном растворе (при физиологической норме 135-150 ммоль/л) и формированию нарушений ионного баланса организма - гипернатриемии с развитием возможной гипергидратации органов и тканей и формированию побочных эффектов -нарушения сознания, очаговой неврологической симптоматики, отеков.It should be noted that this composition has a number of significant disadvantages. So, it contains 8.5 mmol of sodium ions in one ampoule and with the introduction of the recommended single doses of the prototype up to 40 ml in the form of infusions prepared in 500 ml of 0.9% saline solution, it can lead to an increase in the content of sodium ions to 220 mmol / l in the prepared solution (with a physiological norm of 135-150 mmol / l) and the formation of violations of the ionic balance of the body - hypernatremia with the development of possible hyperhydration of organs and tissues and the formation of side effects - impaired consciousness, focal neurological symptoms, s.
Кроме того, известный лекарственный препарат производят с использованием технологии асептического розлива. При этом существует достаточно высокая вероятность контаминации микроорганизмами в процессе приготовлении препарата, так как стерилизующая фильтрация с использованием стандартного фильтра с размером пор 0,22 мкм хотя и создает надежный барьер для бактерий, но часто не удерживает споры, вирусы и микоплазмы.In addition, a known drug is produced using aseptic filling technology. At the same time, there is a rather high probability of contamination by microorganisms during the preparation of the drug, since sterilizing filtration using a standard filter with a pore size of 0.22 μm, although it creates a reliable barrier to bacteria, often does not retain spores, viruses, and mycoplasmas.
Более того, содержащиеся в составе прототипа янтарная кислота, инозин, никотинамид и рибофлавина мононуклеотид являются субстратами и факторами роста микроорганизмов, что дополнительно повышает возможность микробной контаминации. Несмотря на высокий риск микробной контаминации, очевидно, что отказ в процессе производства такого препарата от термической стерилизации, обусловлен наличием в композиции термолабильного рибофлавина мононуклеотида и неустойчивых к гидролизу инозина и никотинамида (Справочник биохимика. Доссон Р., Эллиот Д. и др. М.: Мир, 1991).Moreover, the succinic acid, inosine, nicotinamide and riboflavin mononucleotide contained in the prototype are substrates and growth factors of microorganisms, which further increases the possibility of microbial contamination. Despite the high risk of microbial contamination, it is obvious that the refusal in the production process of such a drug from thermal sterilization is due to the presence of a thermolabile riboflavin mononucleotide in the composition and unstable hydrolysis of inosine and nicotinamide (Biochemist Handbook. Dosson R., Elliot D. et al. : World, 1991).
Ввиду того, что предлагаемая лекарственная композиция может быть использована в терапии критических состояний и в педиатрической практике, требуется минимизация микробной контаминации и рисков возникновения побочных эффектов в результате образования продуктов разложения ее компонентов.Due to the fact that the proposed medicinal composition can be used in the treatment of critical conditions and in pediatric practice, minimization of microbial contamination and the risks of side effects resulting from the formation of decomposition products of its components is required.
На практике часто используют способы получения лекарственных препаратов, которые содержат термолабильные лекарственные вещества, включающие этап растворения активных компонентов без нагревания, с последующей стерилизующей фильтрацией и асептическим розливом, не позволяющие применить стандартные режимы термической стерилизации.In practice, methods are often used to obtain drugs that contain thermolabile drugs, including the step of dissolving the active components without heating, followed by sterilizing filtration and aseptic filling, which do not allow the use of standard thermal sterilization modes.
В настоящее время для таких препаратов используются технологии стерилизации с применением комбинированных способов воздействия на микроорганизмы: температурные, химические, гамма-излучение, ультразвук и другие методы, позволяющие сохранить фармакологическую активность и качество препарата.Currently, sterilization technologies are used for such drugs using combined methods of influencing microorganisms: temperature, chemical, gamma radiation, ultrasound and other methods that allow preserving the pharmacological activity and quality of the drug.
Так, в заявке RU 2001117337 предлагается вариант радиационной стерилизации растворов, в патенте RU 2519841 - стерилизация СВЧ - сверхвысокочастотным излучением. В заявке RU 2006142783 стерилизация осуществляется за счет обработки импульсными высоковольтными разрядами, генерирующими стерилизующее УФ излучение, а в заявке RU 2000130091 предлагается способ электрохимической стерилизации жидкостей.So, in the application RU 2001117337, a variant of radiation sterilization of solutions is proposed, in the patent RU 2519841 - sterilization of microwave - microwave radiation. In the application RU 2006142783 sterilization is carried out by treatment with pulsed high-voltage discharges generating sterilizing UV radiation, and in the application RU 2000130091 a method for electrochemical sterilization of liquids is proposed.
В настоящее время для стерилизации нестабильных водных растворов используются также комбинации режимов термической и физической стерилизации, так в патенте RU 2238108 нагрев осуществляют воздействием электромагнитного поля СВЧ, а стерилизацию осуществляют электромагнитным полем КВЧ. В заявке RU 2003115619 предложен оригинальный комбинированный способ стерилизации, путем воздействия электрического поля и акустической вибрации.Currently, for sterilization of unstable aqueous solutions, combinations of thermal and physical sterilization modes are also used, so in the patent RU 2238108 heating is carried out by the influence of the microwave electromagnetic field, and sterilization is carried out by the EHF electromagnetic field. In the application RU 2003115619 proposed an original combined method of sterilization, by exposure to an electric field and acoustic vibration.
Однако, поскольку многие комбинированные нестандартные методы стерилизации не дают высокой гарантии отсутствия микробной контаминации лекарственного препарата, дополнительно в раствор часто добавляют разрешенные международными фармакопеями антимикробные консерванты: бензиловый спирт (RU 2209070, RU 210550, RU 2326669, RU 2192855, US 20150126466, UA 26343), бензалкония хлорид (RU 2419417, UA 26343), хлор-бутанол (UA 26343), метакрезол (RU 2093144), крезол (RU 2020954), фенол (RU 2111012). Такой способ позволяет стерилизовать термолабильные лекарственные препараты при нестандартных температурных режимах, но имеет весьма существенный недостаток - ограничение к медицинскому применению, особенно в педиатрической практике (ГФ XIII, ОФС.1.1.0016.15 Стерилизация) ввиду добавления в состав препарата консерванта.However, since many combined non-standard sterilization methods do not provide a high guarantee of the absence of microbial contamination of the drug, antimicrobial preservatives permitted by international pharmacopoeias are often added to the solution: benzyl alcohol (RU 2209070, RU 210550, RU 2326669, RU 2192855, US 20150126466, UA 26343) , benzalkonium chloride (RU 2419417, UA 26343), chlorobutanol (UA 26343), metacresol (RU 2093144), cresol (RU 2020954), phenol (RU 2111012). This method allows you to sterilize thermolabile drugs at non-standard temperature conditions, but has a very significant drawback - the limitation to medical use, especially in pediatric practice (GF XIII, OFS.1.1.0016.15 Sterilization) due to the addition of a preservative to the composition of the drug.
В настоящее время наиболее широко используемым методом финишной стерилизации в промышленном производстве инъекционных и инфузионных лекарственных препаратов является термическая стерилизация насыщенным водяным паром под давлением (автоклавирование). Параметры этого процесса регламентированы в международных фармакопеях (ГФ XIII, ЕР 9.0, USP 39). Стандартную стерилизацию насыщенным паром водных растворов лекарственных препаратов осуществляют при температуре 120-122°С под давлением в течение 8-15 минут в зависимости от физико-химических свойств и других параметров объекта термической стерилизации, позволяющий получить стабильный и качественный продукт.Currently, the most widely used method of finish sterilization in the industrial production of injection and infusion drugs is thermal sterilization with saturated steam under pressure (autoclaving). The parameters of this process are regulated in international pharmacopoeias (GF XIII, EP 9.0, USP 39). Standard sterilization with saturated steam of aqueous solutions of drugs is carried out at a temperature of 120-122 ° C under pressure for 8-15 minutes depending on the physicochemical properties and other parameters of the thermal sterilization object, which allows to obtain a stable and high-quality product.
Известно, что для композиций, содержащих термолабильные компоненты при производстве стерильных растворов лекарственных препаратов одним из наиболее критических процессов, приводящих к образованию неприемлемого уровня нежелательных примесей (продуктов разложения), снижающих безопасность применения препарата, является процесс финишной термической стерилизации, задачей которого является полное уничтожение всех видов микроорганизмов и их спор.It is known that for compositions containing thermolabile components in the manufacture of sterile drug solutions, one of the most critical processes leading to the formation of an unacceptable level of undesirable impurities (decomposition products) that reduce the safety of the drug is the final thermal sterilization process, the task of which is to completely destroy all types of microorganisms and their spores.
Разработка эффективных многокомпонентных препаратов в виде раствора для внутривенного введения является важной задачей современной медицины. Создание лекарственных композиций существенно затрудняется тем, что часто используются достаточно нестабильные в водных растворах и чувствительные к стрессовым факторам (температура, рН, окислители, свет) компоненты, что обычно приводит к разложению и химическому взаимодействию их между собой, автокатализу химических превращений, с образованием нежелательных продуктов разложения на всех стадиях производства лекарственного препарата.The development of effective multicomponent preparations in the form of a solution for intravenous administration is an important task of modern medicine. The creation of medicinal compositions is significantly hampered by the fact that components that are quite unstable in aqueous solutions and sensitive to stress factors (temperature, pH, oxidizing agents, light) are often used, which usually leads to their decomposition and chemical interaction, autocatalysis of chemical transformations, with the formation of undesirable decomposition products at all stages of drug production.
Задачей изобретения является создание лекарственной композиции цитопротекторного действия в виде водного раствора, обладающего высокой биологической активностью, безопасностью и стабильностью, а также разработка способа получения композиции.The objective of the invention is the creation of a medicinal composition with a cytoprotective effect in the form of an aqueous solution having high biological activity, safety and stability, as well as the development of a method for producing the composition.
Поставленная задача решается тем, что лекарственная композиция цитопротекторного действия в виде водного раствора, содержащая инозин, никотинамид, рибофлавина мононуклеотид натрия, согласно изобретению, дополнительно содержит в качестве активного компонента соединение димеглюмина сукцинат формулы:The problem is solved in that the medicinal composition of the cytoprotective action in the form of an aqueous solution containing inosine, nicotinamide, riboflavin sodium mononucleotide, according to the invention, additionally contains as an active component a compound of dimeglumine succinate of the formula:
[НОСН2(СНОН)4CH2NH2CH3]+ 2[ООС(СН2)2СОО]2- при следующем соотношении компонентов, масс. %:[NOSH 2 (CHON) 4 CH 2 NH 2 CH 3 ] + 2 [OOS (CH 2 ) 2 COO] 2- in the following ratio of components, mass. %:
Также поставленная задача решается тем, что в способе получения лекарственной композиции цитопротекторного действия путем растворения активных компонентов воде для инъекций с последующей стерилизующей фильтрацией, согласно изобретению, в композицию дополнительно вводят янтарную кислоту до получения стабильного раствора со значением рН в диапазоне от 6,0 до 7,0 и проводят термическую стерилизацию при температуре от 100 до 116°С.The problem is also solved by the fact that in the method for producing a medicinal composition of a cytoprotective effect by dissolving the active components with water for injection followed by sterilizing filtration, according to the invention, succinic acid is additionally introduced into the composition to obtain a stable solution with a pH value in the range from 6.0 to 7 , 0 and carry out thermal sterilization at a temperature of from 100 to 116 ° C.
Заявленная лекарственная композиция содержит новое биологически активное соединение на основе янтарной кислоты - димеглюмина сукцинат (ди-N-(1-дезокси-D-глюцитол-1-ил)-N-метиламмония сукцинат) формулы:The claimed medicinal composition contains a new biologically active compound based on succinic acid - dimeglumine succinate (di-N- (1-deoxy-D-glucitol-1-yl) -N-methylammonium succinate) of the formula:
[НОСН2(СНОН)4CH2NH2CH3]+ 2[ООС(СН2)2СОО]2-.[NOSH 2 (CHOH) 4 CH 2 NH 2 CH 3 ] + 2 [OOS (CH 2 ) 2 COO] 2- .
Синтез соединения осуществляют согласно схеме химической реакции, представленной на рисунке 1:The synthesis of compounds is carried out according to the chemical reaction scheme shown in Figure 1:
Пример 1. Для получения димеглюмина сукцината в реактор емкостью 1000 л загружают 150 кг (0,7684 кг/моль) меглюмина (Р N002809/01-241212) и 500 л спирта метилового (ГОСТ 2222-95, марка А). Массу нагревают при перемешивании до полного растворения меглюмина. К полученному раствору при дальнейшем перемешивании в течение 30 минут добавляют 45,4 кг (0,3842 кг/моль) янтарной кислоты (Р N002810/01-130612). Перемешивание продолжают в течение одного часа, при этом происходит образование белых кристаллов целевого продукта. После выдержки в течение одного часа кристаллы отфильтровывают на центрифуге и сушат под вакуумом 0,085-0,09 МПА, при температуре 50-55°С. Всего получают 190,5 кг димеглюмина сукцината (выход - 97,5%).Example 1. To obtain dimeglumine succinate, 150 kg (0.7684 kg / mol) of meglumine (P N002809 / 01-241212) and 500 l of methyl alcohol (GOST 2222-95, grade A) are loaded into a 1000-liter reactor. The mass is heated with stirring until complete dissolution of meglumine. To the resulting solution with further stirring over 30 minutes, 45.4 kg (0.3842 kg / mol) of succinic acid (P N002810 / 01-130612) are added. Stirring is continued for one hour, with the formation of white crystals of the target product. After exposure for one hour, the crystals are filtered off in a centrifuge and dried under vacuum at 0.085-0.09 MPa, at a temperature of 50-55 ° C. A total of 190.5 kg of dimeglumine succinate is obtained (yield - 97.5%).
Физико-химические свойства димеглюмина сукцината приведены в таблице 1, структурная формула представлена на рисунке 2.Physico-chemical properties of dimeglumine succinate are shown in table 1, the structural formula is presented in figure 2.
Хорошая растворимость димеглюмина сукцината в воде и физиологически приемлемое значение рН водных растворов (7,1-7,2), делает его пригодным для лекарственных препаратов для внутривенного введения.The good solubility of dimeglumine succinate in water and the physiologically acceptable pH of aqueous solutions (7.1-7.2) makes it suitable for intravenous drugs.
В настоящем изобретении впервые показано, что новое химическое соединение формулы: [НОСН2(СНОН)4CH2NH2CH3]+ 2[ООС(СН2)2СОО]2- может быть использовано в качестве биологически активного компонента лекарственной композиции цитопротекторного действия.The present invention was shown for the first time that a new chemical compound of the formula: [HOSN 2 (CHOH) 4 CH 2 NH 2 CH 3 ] + 2 [OOS (CH 2 ) 2 COO] 2- can be used as a biologically active component of the cytoprotective drug composition actions.
Включение в состав лекарственной композиции нового активного компонента - димеглюмина сукцината, не содержащего ионы натрия, позволяет снизить токсичность композиции и, следовательно, минимизировать риск развития побочных явлений, связанных гипернатриемией, и тем самым расширить область ее использования в медицинской практике.The inclusion of a new active component in the composition of the medicinal composition, dimeglumine succinate, which does not contain sodium ions, can reduce the toxicity of the composition and, therefore, minimize the risk of side effects associated with hypernatremia, and thereby expand its field of use in medical practice.
Оптимальное количественное содержание димеглюмина сукцината и других компонентов в заявленной композиции определено опытным путем и описано в примерах 2-4.The optimal quantitative content of dimeglumine succinate and other components in the claimed composition was determined empirically and described in examples 2-4.
Биологическая активность и безопасность заявленной композиции исследована в опытах 1 и 2.The biological activity and safety of the claimed composition was investigated in experiments 1 and 2.
В способе получения заявленной композиции, авторами предложено использовать в качестве стабилизатора янтарную кислоту, которая позволяет наряду с получением стабильного раствора с физиологически приемлемым диапазоном показателя рН, применить термическую стерилизацию раствора в широком диапазоне температур, что минимизирует микробную контаминацию и риски возникновения побочных эффектов в результате образования продуктов разложения ее компонентов. В результате повышена безопасность готового раствора и, следовательно, лекарственная композиция может быть использована в терапии критических состояний и в педиатрической практике.In the method of obtaining the claimed composition, the authors proposed to use succinic acid as a stabilizer, which, along with obtaining a stable solution with a physiologically acceptable range of pH, apply thermal sterilization of the solution in a wide temperature range, which minimizes microbial contamination and the risks of side effects resulting from the formation of decomposition products of its components. As a result, the safety of the finished solution is increased and, therefore, the drug composition can be used in the treatment of critical conditions and in pediatric practice.
Оптимальное количественное содержание стабилизатора при получении заявленной композиции определено опытным путем и описано в примерах: 6-21 и 22-27.The optimal quantitative content of the stabilizer upon receipt of the claimed composition was determined empirically and described in examples: 6-21 and 22-27.
Изобретение осуществляют следующим образом.The invention is as follows.
Для получения лекарственных композиций, включающих димеглюмина сукцинат, приготавливают водные растворы согласно примерам 2-4.To obtain medicinal compositions comprising dimeglumine succinate, aqueous solutions are prepared according to examples 2-4.
Пример 2. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 38,76 кг димеглюмина сукцината, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, в асептических условиях композицию разливают в стерильные ампулы по 10 мл, запаивают. Каждая ампула содержит - 3876 мг димеглюмина сукцината (38,76 масс. %), инозина 180 мг (1,8 масс. %), никотинамида 90 мг (0,9 масс. %), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс. %), воду для инъекций до 100,0 масс. %.Example 2. In a tank apparatus with a stirrer with a capacity of 100 l, load 50.0 l of water for injection, 38.76 kg of dimeglumine succinate, 1.8 kg of inosine, 0.9 kg of nicotinamide, 0.18 kg of riboflavin mononucleotide, the solution volume is adjusted with water for injection up to 100 liters. The resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 μm, under aseptic conditions, the composition is poured into sterile ampoules of 10 ml, sealed. Each ampoule contains 3876 mg of dimeglumine succinate (38.76 wt.%), Inosine 180 mg (1.8 wt.%), Nicotinamide 90 mg (0.9 wt.%), Riboflavin sodium mononucleotide 18 mg (0.18 wt.%), water for injection up to 100.0 wt. %
Пример 3. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 43,0 кг димеглюмина сукцината, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, в асептических условиях композицию разливают в стерильные ампулы по 10 мл, запаивают. Каждая ампула содержит - 4300 мг димеглюмина сукцината (43,0 масс. %), инозина 200 мг (2,0 масс. %), никотинамида 100 мг (1,0 масс. %), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,2 масс. %), воду для инъекций до 100,0 масс. %.Example 3. In a tank apparatus with a mixer with a capacity of 100 l, load 50.0 l of water for injection, 43.0 kg of dimeglumine succinate, 2.0 kg of inosine, 1.0 kg of nicotinamide, 0.2 kg of riboflavin mononucleotide, the solution volume is adjusted with water for injection up to 100 liters. The resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 μm, under aseptic conditions, the composition is poured into sterile ampoules of 10 ml, sealed. Each ampoule contains - 4300 mg of dimeglumine succinate (43.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin sodium mononucleotide 20 mg (0.2 wt.%), water for injection up to 100.0 wt. %
Пример 4. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 47,37 кг димеглюмина сукцината, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, в асептических условиях композицию разливают в стерильные ампулы по 10 мл, запаивают. Каждая ампула содержит -4737 мг димеглюмина сукцината (47,37 масс. %), инозина 220 мг (2,2 масс. %), никотинамида 110 мг (1,1 масс. %), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс. %), воду для инъекций до 100,0 масс. %.Example 4. In a tank apparatus with a stirrer with a capacity of 100 l, load 50.0 l of water for injection, 47.37 kg of dimeglumine succinate, 2.2 kg of inosine, 1.1 kg of nicotinamide, 0.22 kg of riboflavin mononucleotide, the solution volume is adjusted with water for injection up to 100 liters. The resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 μm, under aseptic conditions, the composition is poured into sterile ampoules of 10 ml, sealed. Each ampoule contains -4737 mg of dimeglumine succinate (47.37 wt.%), Inosine 220 mg (2.2 wt.%), Nicotinamide 110 mg (1.1 wt.%), Riboflavin sodium mononucleotide 22 mg (0.22 wt.%), water for injection up to 100.0 wt. %
Полученный раствор (примеры 2-4), содержащий в качестве активного компонента соединение димеглюмина сукцинат, содержит существенно меньшее количество ионов натрия по сравнению с составом по прототипу (около 0,04 ммоль на ампулу 10 мл против 8,5 в прототипе в пересчете на ампулу 10 мл), что снижает токсичность лекарственной композиции.The resulting solution (examples 2-4) containing the dimeglumine succinate compound as the active component contains a significantly lower amount of sodium ions compared to the composition of the prototype (about 0.04 mmol per ampoule of 10 ml versus 8.5 in the prototype in terms of ampoule 10 ml), which reduces the toxicity of the drug composition.
Для изучения стабильности заявляемой композиции, состав, полученный по примеру 3, закладывали в климатическое оборудование Binder KBF 720 при различных условиях хранения (40±2)°С и (25±2)°С. Результаты представлены в таблице 2.To study the stability of the claimed composition, the composition obtained according to example 3, was laid in the climatic equipment Binder KBF 720 under various storage conditions (40 ± 2) ° C and (25 ± 2) ° C. The results are presented in table 2.
Количественное содержание димеглюмина сукцината, никотинамида, инозина, неидентифицированных примесей и гипоксантина определяли методом ВЭЖХ при следующих условиях: спектрофотометрический детектор, длина волны 254 нм, рефрактометрический детектор, хроматографическая колонка Phenomenex Luna Phenyl-Hexyl длиной 250 мм с внутренним диаметром 4,6 мм, заполненная сорбентом зернением 5 мкм, или аналогичная; скорость потока элюента 0,7 мл/мин, температура колонки 25°С; время хроматографирования 30 мин. Количественное содержание рибофлавина мононуклеотида определяли спектрофотометрическим методом в кювете с толщиной слоя 1 см в максимуме поглощения при длине волны 445±2 нм.The quantitative content of dimeglumine succinate, nicotinamide, inosine, unidentified impurities and hypoxanthine was determined by HPLC under the following conditions: spectrophotometric detector, wavelength 254 nm, refractometric detector, chromatographic column Phenomenex Luna Phenyl-Hexyl with a length of 250 mm with an internal diameter of 4.6 mm, sorbent with a grain size of 5 microns, or similar; flow rate of eluent 0.7 ml / min; column temperature 25 ° C; chromatography time 30 minutes The quantitative content of riboflavin mononucleotide was determined spectrophotometrically in a cuvette with a layer thickness of 1 cm at the maximum absorption at a wavelength of 445 ± 2 nm.
Композиция считалась безопасной для внутривенного введения, если по истечении срока наблюдения в различных условиях хранения концентрации активных компонентов составляли не менее 95,0% от исходного значения, а содержание неидентифицированных примесей не превышало 2,0%.The composition was considered safe for intravenous administration if, after the observation period under various storage conditions, the concentrations of active components were at least 95.0% of the initial value, and the content of unidentified impurities did not exceed 2.0%.
При хранении в условиях ускоренного старения при (40±2)°С происходит незначительное снижение количества активных компонентов, но наблюдается образование неидентифицированных примесей в количестве более 2,0% (табл. 2), что свидетельствует о потенциальном риске возникновения побочных эффектов.When stored under accelerated aging at (40 ± 2) ° С, a slight decrease in the amount of active components occurs, but the formation of unidentified impurities in an amount of more than 2.0% is observed (Table 2), which indicates a potential risk of side effects.
В условиях естественного хранения заявленная композиция стабильна в течение 2 лет, однако, как и препарат по прототипу, она получена в условиях асептического розлива без финишной стерилизации, т.е. с потенциальной высокой вероятностью контаминации микроорганизмами.In conditions of natural storage, the claimed composition is stable for 2 years, however, like the preparation according to the prototype, it was obtained under aseptic filling without finishing sterilization, i.e. with a high potential for microbial contamination.
Попытка уменьшить риск контаминации микроорганизмами в условиях асептического розлива лекарственной композиции и путем введения в состав вспомогательных компонентов, являющихся химическими консервантами, таких как бензиловый спирт, бензалкония хлорид, крезол, пропиленгликоль в концентрации 0,5-5,0 масс. % оказалась неудачной, так как при их добавлении происходило изменение цвета раствора и выпадение осадка, что свидетельствовало о химическом взаимодействии активных компонентов со вспомогательными.An attempt to reduce the risk of contamination by microorganisms under conditions of aseptic filling of the drug composition and by introducing into the composition of auxiliary components that are chemical preservatives, such as benzyl alcohol, benzalkonium chloride, cresol, propylene glycol in a concentration of 0.5-5.0 mass. % turned out to be unsuccessful, since when they were added, the color of the solution and precipitation changed, which indicated the chemical interaction of the active components with the auxiliary ones.
Попытка стерилизации предлагаемой композиции альтернативными методами стерилизации (радиационная, СВЧ) также оказалась неудачной вследствие быстрой деградации активных компонентов и в первую очередь рибофлавина мононуклеотида натрия с изменением окраски раствора от желтого до темно-коричневого, критическим увеличением неидентифицированных примесей (продуктов разложения) и осадка.An attempt to sterilize the proposed composition with alternative sterilization methods (radiation, microwave) has also been unsuccessful due to the rapid degradation of the active components and primarily riboflavin sodium mononucleotide with a change in the color of the solution from yellow to dark brown, a critical increase in unidentified impurities (decomposition products) and sediment.
На следующем этапе проводились исследования влияния различных режимов термической стерилизации препарата на его стабильность. Для этого готовили композицию в ампулах по примеру 5.At the next stage, studies were carried out on the effect of various modes of thermal sterilization of the drug on its stability. For this, the composition was prepared in ampoules according to example 5.
Пример 5. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 43,0 кг димеглюмина сукцината, 2,0 кг инозина, 1,0 кг никотинамида, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида, доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л. Полученный раствор фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы по 10 мл. Каждая ампула содержит - 4300 мг димеглюмина сукцината (43,0 масс. %), инозина 200 мг (2,0 масс. %), никотинамида 100 мг (1,0 масс. %), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,2 масс. %), воду для инъекций до 100,0 масс. %. Далее ампулы с композицией, были разделены на 3 части и подвергнуты термической стерилизации водяным паром под давлением в следующих режимах: 121±1°С, 8 минут; 110±1°С, 8 минут и 100±1°С, 8 минут.Example 5. In a tank apparatus with a stirrer with a capacity of 100 l, load 50.0 l of water for injection, 43.0 kg of dimeglumine succinate, 2.0 kg of inosine, 1.0 kg of nicotinamide, 0.2 kg of riboflavin mononucleotide, the solution volume is adjusted with water for injection up to 100 liters. The resulting solution is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 μm, poured into ampoules of 10 ml. Each ampoule contains - 4300 mg of dimeglumine succinate (43.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin sodium mononucleotide 20 mg (0.2 wt.%), water for injection up to 100.0 wt. % Further, the ampoules with the composition were divided into 3 parts and subjected to thermal sterilization with water vapor under pressure in the following modes: 121 ± 1 ° C, 8 minutes; 110 ± 1 ° С, 8 minutes and 100 ± 1 ° С, 8 minutes.
Количественное содержание димеглюмина сукцината, никотинамида, инозина и примесей до и после стерилизации определяли методом ВЭЖХ при следующих условиях: спектрофотометрический детектор, длина волны 254 нм, рефрактометрический детектор, хроматографическая колонка Phenomenex Luna Phenyl-Hexyl длиной 250 мм с внутренним диаметром 4,6 мм, заполненная сорбентом зернением 5 мкм, или аналогичная; скорость потока элюента 0,7 мл/мин, температура колонки 25°С; время хроматографирования 30 мин. Количественное содержание рибофлавина мононуклеотида определяли спектрофотометрическим методом в кювете с толщиной слоя 1 см в максимуме поглощения при длине волны 445±2 нм.The quantitative content of dimeglumine succinate, nicotinamide, inosine and impurities before and after sterilization was determined by HPLC under the following conditions: spectrophotometric detector, wavelength 254 nm, refractometric detector, chromatographic column Phenomenex Luna Phenyl-Hexyl 250 mm long with an inner diameter of 4.6 mm, filled with a sorbent with a grain size of 5 microns, or similar; flow rate of eluent 0.7 ml / min; column temperature 25 ° C; chromatography time 30 minutes The quantitative content of riboflavin mononucleotide was determined spectrophotometrically in a cuvette with a layer thickness of 1 cm at the maximum absorption at a wavelength of 445 ± 2 nm.
Условия проведения термической стерилизации образцов композиции считались приемлемыми для безопасного лекарственного препарата для внутривенного введения, если после процесса термической стерилизации концентрации активных компонентов составляли не менее 95,0% от исходного значения, а содержание неидентифицированных примесей не превышало 2,0%.The conditions for thermal sterilization of the samples of the composition were considered acceptable for a safe drug for intravenous administration, if after the thermal sterilization process the concentrations of active components were not less than 95.0% of the initial value, and the content of unidentified impurities did not exceed 2.0%.
Результаты анализа композиции, полученной по примеру 5 и подвергнутой термической стерилизации в различных режимах, представлены в таблице 3, где показано, что она не выдерживает стандартный режим термической стерилизации (121±1°С, 8 мин) - происходит снижение концентраций активных компонентов инозина, никотинамида с образованием продуктов деградации никотиновой кислоты и гипоксантина соответственно, кроме того происходит существенное снижение концентрации рибофлавина мононуклеотида натрия (на 7,9%) по отношению к его исходному содержанию и образование неидентифицированных примесей более 2,0%. Режимы 110±1°С и 100±1°С также не обеспечивают приемлемый уровень неидентифицированных примесей в растворе, 3,5 и 2,2 соответственно.The results of the analysis of the composition obtained in example 5 and subjected to thermal sterilization in various modes are presented in table 3, where it is shown that it does not withstand the standard thermal sterilization mode (121 ± 1 ° C, 8 min) - the concentrations of the active inosine components decrease, nicotinamide with the formation of degradation products of nicotinic acid and hypoxanthine, respectively, in addition, there is a significant decrease in the concentration of riboflavin sodium mononucleotide (by 7.9%) in relation to its initial content and the formation of an unidentified impurity greater than 2.0%. The modes 110 ± 1 ° С and 100 ± 1 ° С also do not provide an acceptable level of unidentified impurities in the solution, 3.5 and 2.2, respectively.
Таким образом, композиция, полученная по примеру 5, представляет собой водный раствор химически активных, термолабильных и подверженных гидролизу компонентов.Thus, the composition obtained in example 5 is an aqueous solution of chemically active, thermolabile and hydrolyzable components.
Для получения стабильных растворов необходимо устранить факторы, способствующие деструкции лекарственных веществ, что достигается путем применения вспомогательных веществ - стабилизаторов, а также использования комплекса технологических приемов в процессе приготовления лекарственных форм.To obtain stable solutions, it is necessary to eliminate the factors contributing to the destruction of medicinal substances, which is achieved through the use of auxiliary substances - stabilizers, as well as the use of a set of technological methods in the process of preparing dosage forms.
Стабилизаторы должны быть безопасными как в чистом виде, так и в сочетании с компонентами лекарственного препарата (фармакологическая индифферентность), разрешены к применению в медицинской практике, эффективными в применяемых концентрациях (выполнять свое функциональное назначение), химически чистыми, коммерчески доступными.Stabilizers must be safe both in pure form and in combination with the components of the drug (pharmacological indifference), approved for use in medical practice, effective in applied concentrations (to fulfill its functional purpose), chemically pure, and commercially available.
Для стабилизации композиции авторы предлагают использовать янтарную кислоту, которая соответствует требованиям, предъявляемым к стабилизаторам для лекарственных препаратов для парентерального введения.To stabilize the composition, the authors propose the use of succinic acid, which meets the requirements for stabilizers for drugs for parenteral administration.
Результаты изучения влияния количества янтарной кислоты на значение рН раствора и стабильность композиций, полученных по примерам 6-21, представлены в таблице 4.The results of the study of the effect of the amount of succinic acid on the pH of the solution and the stability of the compositions obtained in examples 6-21 are presented in table 4.
Пример 6. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 38,76 кг димеглюмина сукцината, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,010 кг янтарной кислоты до получения раствора с показателем рН=7,0 и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, затем фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объемом 10 мл и запаивают. Каждая ампула содержит 3876 мг димеглюмина сукцината (38,76 масс. %), инозина 180 мг (1,8 масс. %), никотинамида 90 мг (0,9 масс. %), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс. %), 1,0 мг янтарной кислоты (0,01 масс. %), воду для инъекций до 100,0 масс. %.Example 6. In a tank apparatus with a mixer with a capacity of 100 l load 50.0 l of water for injection, 38.76 kg of dimeglumine succinate, 1.8 kg of inosine, 0.9 kg of nicotinamide, 0.18 kg of riboflavin mononucleotide until the components are completely dissolved, 0.010 kg of succinic acid is added until a solution with a pH of 7.0 is obtained and the volume of the solution is adjusted to 100 L with water for injection, then it is filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 μm, poured into 10 ml ampoules and sealed. Each ampoule contains 3876 mg of dimeglumine succinate (38.76 wt.%), Inosine 180 mg (1.8 wt.%), Nicotinamide 90 mg (0.9 wt.%), Riboflavin sodium mononucleotide 18 mg (0.18 wt. .%), 1.0 mg of succinic acid (0.01 wt.%), Water for injection up to 100.0 mass. %
Пример 7. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 47,37 кг димеглюмина сукцината, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,016 кг янтарной кислоты до получения раствора с показателем рН=7,0 и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объемом 10 мл и запаивают. Каждая ампула содержит 4737 мг меглюмина (47,37 масс. %), инозина 220 мг (2,2 масс. %), никотинамида 110 мг (1,1 масс. %), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс. %), 1,6 мг янтарной кислоты (0,016 масс. %), воду для инъекций до 100,0 масс. %.Example 7. In a tank apparatus with a mixer with a capacity of 100 l, load 50.0 l of water for injection, 47.37 kg of dimeglumine succinate, 2.2 kg of inosine, 1.1 kg of nicotinamide, 0.22 kg of riboflavin mononucleotide until the components are completely dissolved, 0.016 kg of succinic acid is added until a solution with pH = 7.0 is obtained and the solution volume is adjusted to 100 L with water for injection, filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 μm, poured into 10 ml ampoules and sealed. Each ampoule contains 4737 mg of meglumine (47.37 wt.%), Inosine 220 mg (2.2 wt.%), Nicotinamide 110 mg (1.1 wt.%), Riboflavin sodium mononucleotide 22 mg (0.22 wt. %), 1.6 mg of succinic acid (0.016 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt. %
Пример 8. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 38,76 кг димеглюмина сукцината, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,031 кг янтарной кислоты до получения раствора с показателем рН=6,8 и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объемом 10 мл и запаивают. Каждая ампула содержит 3876 мг димеглюмина сукцината (38,76 масс. %), инозина 180 мг (1,8 масс. %), никотинамида 90 мг (0,9 масс. %), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс. %), 3,1 мг янтарной кислоты (0,031 масс. %), воду для инъекций до 100,0 масс. %.Example 8. In a tank apparatus with a mixer with a capacity of 100 l load 50.0 l of water for injection, 38.76 kg of dimeglumine succinate, 1.8 kg of inosine, 0.9 kg of nicotinamide, 0.18 kg of riboflavin mononucleotide until the components are completely dissolved, 0.031 kg of succinic acid is added until a solution with a pH of 6.8 is obtained and the volume of the solution is adjusted to 100 L with water for injection, filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 μm, poured into 10 ml ampoules and sealed. Each ampoule contains 3876 mg of dimeglumine succinate (38.76 wt.%), Inosine 180 mg (1.8 wt.%), Nicotinamide 90 mg (0.9 wt.%), Riboflavin sodium mononucleotide 18 mg (0.18 wt. .%), 3.1 mg of succinic acid (0.031 wt.%), Water for injection up to 100.0 mass. %
Пример 9. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 47,37 кг димеглюмина сукцината, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,042 кг янтарной кислоты до получения раствора с показателем рН=6,8 и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объемом 10 мл и запаивают. Каждая ампула содержит 4737 мг димеглюмина сукцината (47,37 масс. %), инозина 220 мг (2,2 масс. %), никотинамида 110 мг (1,1 масс. %), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс. %), 4,2 мг янтарной кислоты (0,042 масс. %), воду для инъекций до 100,0 масс. %.Example 9. In a tank apparatus with a stirrer with a capacity of 100 l load 50.0 l of water for injection, 47.37 kg of dimeglumine succinate, 2.2 kg of inosine, 1.1 kg of nicotinamide, 0.22 kg of riboflavin mononucleotide until the components are completely dissolved, 0.042 kg of succinic acid is added until a solution with a pH of 6.8 is obtained and the volume of the solution is adjusted to 100 L with water for injection, filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 μm, poured into 10 ml ampoules and sealed. Each ampoule contains 4737 mg of dimeglumine succinate (47.37 wt.%), Inosine 220 mg (2.2 wt.%), Nicotinamide 110 mg (1.1 wt.%), Riboflavin sodium mononucleotide 22 mg (0.22 wt. .%), 4.2 mg of succinic acid (0.042 wt.%), Water for injection up to 100.0 mass. %
Пример 10. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 38,76 кг димеглюмина сукцината, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,095 кг янтарной кислоты до получения раствора с показателем рН=6,6 и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объемом 10 мл и запаивают. Каждая ампула содержит 38,76 мг димеглюмина сукцината (38,76 масс. %), инозина 180 мг (1,8 масс. %), никотинамида 90 мг (0,9 масс. %), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс. %), 9,5 мг янтарной кислоты (0,095 масс. %), воду для инъекций до 100,0 масс. %.Example 10. In a tank apparatus with a mixer with a capacity of 100 l load 50.0 l of water for injection, 38.76 kg of dimeglumine succinate, 1.8 kg of inosine, 0.9 kg of nicotinamide, 0.18 kg of riboflavin mononucleotide until the components are completely dissolved, 0.095 kg of succinic acid is added until a solution with a pH of 6.6 is obtained and the solution volume is adjusted to 100 L with water for injection, filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 μm, poured into 10 ml ampoules and sealed. Each ampoule contains 38.76 mg of dimeglumine succinate (38.76 wt.%), Inosine 180 mg (1.8 wt.%), Nicotinamide 90 mg (0.9 wt.%), Riboflavin sodium mononucleotide 18 mg (0, 18 wt.%), 9.5 mg of succinic acid (0.095 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt. %
Пример 11. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 47,37 кг димеглюмина сукцината, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,120 кг янтарной кислоты до получения раствора с показателем рН=6,6 и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объемом 10 мл и запаивают. Каждая ампула содержит 4737 мг димеглюмина сукцината (47,37 масс. %), инозина 220 мг (2,2 масс. %), никотинамида 110 мг (1,1 масс. %), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс. %), 12,0 мг янтарной кислоты (0,12 масс. %), воду для инъекций до 100,0 масс. %.Example 11. In a tank apparatus with a mixer with a capacity of 100 l load 50.0 l of water for injection, 47.37 kg of dimeglumine succinate, 2.2 kg of inosine, 1.1 kg of nicotinamide, 0.22 kg of riboflavin mononucleotide until the components are completely dissolved, 0.120 kg of succinic acid is added until a solution with pH = 6.6 is obtained and the volume of the solution is adjusted to 100 L with water for injection, filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 μm, poured into 10 ml ampoules and sealed. Each ampoule contains 4737 mg of dimeglumine succinate (47.37 wt.%), Inosine 220 mg (2.2 wt.%), Nicotinamide 110 mg (1.1 wt.%), Riboflavin sodium mononucleotide 22 mg (0.22 wt. .%), 12.0 mg of succinic acid (0.12 wt.%), Water for injection up to 100.0 mass. %
Пример 12. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 38,76 кг димеглюмина сукцината, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,184 кг янтарной кислоты до получения раствора с показателем рН=6,4 и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объемом 10 мл и запаивают. Каждая ампула содержит 3876 мг димеглюмина сукцината (38,76 масс. %), инозина 180 мг (1,8 масс. %), никотинамида 90 мг (0,9 масс. %), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс. %), 18,4 мг янтарной кислоты (0,184 масс. %), воду для инъекций до 100,0 масс. %.Example 12. In a tank apparatus with a mixer with a capacity of 100 l load 50.0 l of water for injection, 38.76 kg of dimeglumine succinate, 1.8 kg of inosine, 0.9 kg of nicotinamide, 0.18 kg of riboflavin mononucleotide until the components are completely dissolved, 0.184 kg of succinic acid is added until a solution with a pH of 6.4 is obtained and the solution volume is adjusted to 100 L with water for injection, filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 μm, poured into 10 ml ampoules and sealed. Each ampoule contains 3876 mg of dimeglumine succinate (38.76 wt.%), Inosine 180 mg (1.8 wt.%), Nicotinamide 90 mg (0.9 wt.%), Riboflavin sodium mononucleotide 18 mg (0.18 wt. .%), 18.4 mg of succinic acid (0.184 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt. %
Пример 13. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 47,37 кг димеглюмина сукцината, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,226 кг янтарной кислоты до получения раствора с показателем рН=6,4 и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объемом 10 мл и запаивают. Каждая ампула содержит 4737 мг димеглюмина сукцината (47,37 масс. %),инозина 220 мг (2,2 масс. %), никотинамида 110 мг (1,1 масс. %), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс. %), 22,6 мг янтарной кислоты (0,226 масс. %), воду для инъекций до 100,0 масс. %.Example 13. In a tank apparatus with a stirrer with a capacity of 100 l load 50.0 l of water for injection, 47.37 kg of dimeglumine succinate, 2.2 kg of inosine, 1.1 kg of nicotinamide, 0.22 kg of riboflavin mononucleotide until the components are completely dissolved, 0.226 kg of succinic acid is added until a solution with a pH of 6.4 is obtained and the volume of the solution is adjusted to 100 l with water for injection, filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 μm, poured into 10 ml ampoules and sealed. Each ampoule contains 4737 mg of dimeglumine succinate (47.37 wt.%), Inosine 220 mg (2.2 wt.%), Nicotinamide 110 mg (1.1 wt.%), Riboflavin sodium mononucleotide 22 mg (0.22 wt. .%), 22.6 mg of succinic acid (0.226 wt.%), Water for injection up to 100.0 mass. %
Пример 14. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 38,76 кг димеглюмина сукцината, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,311 кг янтарной кислоты до получения раствора с показателем рН=6,2 и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объемом 10 мл и запаивают. Каждая ампула содержит 3876 мг димеглюмина сукцината (38,76 масс. %), инозина 180 мг (1,8 масс. %), никотинамида 90 мг (0,9 масс. %), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс. %), 31,1 мг янтарной кислоты (0,311 масс. %), воду для инъекций до 100,0 масс. %.Example 14. In a tank apparatus with a mixer with a capacity of 100 l load 50.0 l of water for injection, 38.76 kg of dimeglumine succinate, 1.8 kg of inosine, 0.9 kg of nicotinamide, 0.18 kg of riboflavin mononucleotide until the components are completely dissolved, 0.311 kg of succinic acid is introduced until a solution with pH = 6.2 is obtained and the solution volume is adjusted to 100 L with water for injection, filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 μm, poured into 10 ml ampoules and sealed. Each ampoule contains 3876 mg of dimeglumine succinate (38.76 wt.%), Inosine 180 mg (1.8 wt.%), Nicotinamide 90 mg (0.9 wt.%), Riboflavin sodium mononucleotide 18 mg (0.18 wt. .%), 31.1 mg of succinic acid (0.311 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt. %
Пример 15. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 47,37 кг димеглюмина сукцината, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,383 кг янтарной кислоты до получения раствора с показателем рН=6,2 и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объемом 10 мл и запаивают. Каждая ампула содержит 4737 мг димеглюмина сукцината (47,37 масс. %), инозина 220 мг (2,2 масс. %), никотинамида 110 мг (1,1 масс. %), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс. %), 38,3 мг янтарной кислоты (0,383 масс. %), воду для инъекций до 100,0 масс. %.Example 15. In a tank apparatus with a mixer with a capacity of 100 l load 50.0 l of water for injection, 47.37 kg of dimeglumine succinate, 2.2 kg of inosine, 1.1 kg of nicotinamide, 0.22 kg of riboflavin mononucleotide until the components are completely dissolved, 0.383 kg of succinic acid is added until a solution with pH = 6.2 is obtained and the volume of the solution is adjusted to 100 L with water for injection, filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 μm, poured into 10 ml ampoules and sealed. Each ampoule contains 4737 mg of dimeglumine succinate (47.37 wt.%), Inosine 220 mg (2.2 wt.%), Nicotinamide 110 mg (1.1 wt.%), Riboflavin sodium mononucleotide 22 mg (0.22 wt. %), 38.3 mg of succinic acid (0.383 mass%), water for injection up to 100.0 mass. %
Пример 16. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 38,76 кг димеглюмина сукцината, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,504 кг янтарной кислоты до получения раствора с показателем рН=6,0 и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объемом 10 мл и запаивают. Каждая ампула содержит 3876 мг димеглюмина сукцината (38,76 масс. %), инозина 180 мг (1,8 масс. %), никотинамида 90 мг (0,9 масс. %), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс. %), 50,4 мг янтарной кислоты (0,504 масс. %),воду для инъекций до 100,0 масс. %.Example 16. In a tank apparatus with a mixer with a capacity of 100 l, load 50.0 l of water for injection, 38.76 kg of dimeglumine succinate, 1.8 kg of inosine, 0.9 kg of nicotinamide, 0.18 kg of riboflavin mononucleotide until the components are completely dissolved, 0.504 kg of succinic acid is added until a solution with pH = 6.0 is obtained and the volume of the solution is adjusted to 100 L with water for injection, filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 μm, poured into 10 ml ampoules and sealed. Each ampoule contains 3876 mg of dimeglumine succinate (38.76 wt.%), Inosine 180 mg (1.8 wt.%), Nicotinamide 90 mg (0.9 wt.%), Riboflavin sodium mononucleotide 18 mg (0.18 wt. .%), 50.4 mg of succinic acid (0.504 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt. %
Пример 17. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 47,37 кг димеглюмина сукцината, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,620 кг янтарной кислоты до получения раствора с показателем рН=6,0 и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объемом 10 мл и запаивают. Каждая ампула содержит 4737 мг димеглюмина сукцината (47,37 масс. %), инозина 220 мг (2,2 масс. %), никотинамида 110 мг (1,1 масс. %), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс. %), 62,0 мг янтарной кислоты (0,62 масс. %), воду для инъекций до 100,0 масс. %.Example 17. In a tank apparatus with a mixer with a capacity of 100 l load 50.0 l of water for injection, 47.37 kg of dimeglumine succinate, 2.2 kg of inosine, 1.1 kg of nicotinamide, 0.22 kg of riboflavin mononucleotide until the components are completely dissolved, 0.620 kg of succinic acid is added until a solution with a pH of 6.0 is obtained and the volume of the solution is adjusted to 100 L with water for injection, filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 μm, poured into 10 ml ampoules and sealed. Each ampoule contains 4737 mg of dimeglumine succinate (47.37 wt.%), Inosine 220 mg (2.2 wt.%), Nicotinamide 110 mg (1.1 wt.%), Riboflavin sodium mononucleotide 22 mg (0.22 wt. .%), 62.0 mg of succinic acid (0.62 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt. %
Пример 18. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 38,76 кг димеглюмина сукцината, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,795 кг янтарной кислоты до получения раствора с показателем рН=5,8 и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объемом 10 мл и запаивают. Каждая ампула содержит 3876 мг димеглюмина сукцината (38,76 масс. %), инозина 180 мг (1,8 масс. %), никотинамида 90 мг (0,9 масс. %), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс. %), 79,5 мг янтарной кислоты (0,795 масс. %), воду для инъекций до 100,0 масс. %.Example 18. In a tank apparatus with a mixer with a capacity of 100 l load 50.0 l of water for injection, 38.76 kg of dimeglumine succinate, 1.8 kg of inosine, 0.9 kg of nicotinamide, 0.18 kg of riboflavin mononucleotide until the components are completely dissolved, 0.795 kg of succinic acid is added until a solution with pH = 5.8 is obtained and the solution volume is adjusted to 100 L with water for injection, filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 μm, poured into 10 ml ampoules and sealed. Each ampoule contains 3876 mg of dimeglumine succinate (38.76 wt.%), Inosine 180 mg (1.8 wt.%), Nicotinamide 90 mg (0.9 wt.%), Riboflavin sodium mononucleotide 18 mg (0.18 wt. .%), 79.5 mg of succinic acid (0.795 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt. %
Пример 19. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 47,37 кг димеглюмина сукцината, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,971 кг янтарной кислоты до получения раствора с показателем рН=5,8 и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объемом 10 мл и запаивают. Каждая ампула содержит 4737 мг димеглюмина сукцината (47,37 масс. %),инозина 220 мг (2,2 масс. %), никотинамида 110 мг (1,1 масс. %), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс. %), 97,1 мг янтарной кислоты (0,97 масс. %), воду для инъекций до 100,0 масс. %.Example 19. In a capacitive apparatus with a mixer with a capacity of 100 l load 50.0 l of water for injection, 47.37 kg of dimeglumine succinate, 2.2 kg of inosine, 1.1 kg of nicotinamide, 0.22 kg of riboflavin mononucleotide until the components are completely dissolved, 0.971 kg of succinic acid is added until a solution with pH = 5.8 is obtained and the solution volume is adjusted to 100 L with water for injection, filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 μm, poured into 10 ml ampoules and sealed. Each ampoule contains 4737 mg of dimeglumine succinate (47.37 wt.%), Inosine 220 mg (2.2 wt.%), Nicotinamide 110 mg (1.1 wt.%), Riboflavin sodium mononucleotide 22 mg (0.22 wt. .%), 97.1 mg of succinic acid (0.97 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt. %
Пример 20. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 38,76 кг димеглюмина сукцината, 1,8 кг инозина, 0,9 кг никотинамида, 0,18 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 1,231 кг янтарной кислоты до получения раствора с показателем рН=5,6 и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объемом 10 мл и запаивают. Каждая ампула содержит 3876 мг димеглюмина сукцината (38,76 масс. %), инозина 180 мг (1,8 масс. %), никотинамида 90 мг (0,9 масс. %), рибофлавина мононуклеотида натрия 18 мг (0,18 масс. %), 123,1 мг янтарной кислоты (1,231 масс. %), воду для инъекций до 100,0 масс. %.Example 20. In a tank apparatus with a mixer with a capacity of 100 l load 50.0 l of water for injection, 38.76 kg of dimeglumine succinate, 1.8 kg of inosine, 0.9 kg of nicotinamide, 0.18 kg of riboflavin mononucleotide until the components are completely dissolved, 1.231 kg of succinic acid are added until a solution with pH = 5.6 is obtained and the solution volume is adjusted to 100 L with water for injection, filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 μm, poured into 10 ml ampoules and sealed. Each ampoule contains 3876 mg of dimeglumine succinate (38.76 wt.%), Inosine 180 mg (1.8 wt.%), Nicotinamide 90 mg (0.9 wt.%), Riboflavin sodium mononucleotide 18 mg (0.18 wt. %), 123.1 mg of succinic acid (1.231 wt.%), Water for injection up to 100.0 mass. %
Пример 21. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 47,37 кг димеглюмина сукцината, 2,2 кг инозина, 1,1 кг никотинамида, 0,22 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 1,498 кг янтарной кислоты до получения раствора с показателем рН=5,6 и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объемом 10 мл и запаивают. Каждая ампула содержит 4737 мг димеглюмина сукцината (47,37 масс. %),инозина 220 мг (2,2 масс. %), никотинамида 110 мг (1,1 масс. %), рибофлавина мононуклеотида натрия 22 мг (0,22 масс. %), 149,8 мг янтарной кислоты (1,498 масс. %), воду для инъекций до 100,0 масс. %.Example 21. In a tank apparatus with a stirrer with a capacity of 100 l load 50.0 l of water for injection, 47.37 kg of dimeglumine succinate, 2.2 kg of inosine, 1.1 kg of nicotinamide, 0.22 kg of riboflavin mononucleotide until the components are completely dissolved, 1.498 kg of succinic acid is added until a solution with pH = 5.6 is obtained and the solution volume is adjusted to 100 L with water for injection, filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 μm, poured into 10 ml ampoules and sealed. Each ampoule contains 4737 mg of dimeglumine succinate (47.37 wt.%), Inosine 220 mg (2.2 wt.%), Nicotinamide 110 mg (1.1 wt.%), Riboflavin sodium mononucleotide 22 mg (0.22 wt. %), 149.8 mg of succinic acid (1.498 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt. %
Проведенное исследование показало, что для получения стабильной композиции интервал рН должен составлять от 6,0 до 7,0, при котором не наблюдается существенного снижения количественного содержания активных компонентов и превышения неидентифицированных примесей более 2,0 масс. %. При этом содержание стабилизатора - янтарной кислоты составляет 0,01-0,62 масс. %. Если содержание янтарной кислоты в растворе более 0,62% при значениях рН=5,8 и ниже, происходит частичное разрушение активных компонентов с образованием неидентифицированных примесей свыше 2,0 масс. %.The study showed that to obtain a stable composition, the pH range should be from 6.0 to 7.0, at which there is no significant decrease in the quantitative content of active components and the excess of unidentified impurities of more than 2.0 mass. % The content of the stabilizer is succinic acid is 0.01-0.62 mass. % If the succinic acid content in the solution is more than 0.62% at pH values of 5.8 and lower, partial destruction of the active components occurs with the formation of unidentified impurities in excess of 2.0 mass. %
Для обеспечения гарантированной стерильности композиции со стабилизатором янтарной кислотой проведено исследование влияния режимов стерилизации препарата водяным паром под давлением на стабильность при хранении. Для этого использовали композиции по примерам 22-27 с различным содержанием янтарной кислоты в диапазоне рН от 7,0 до 6,0.To ensure guaranteed sterility of the composition with a stabilizer of succinic acid, a study was made of the influence of sterilization regimen of the drug with steam under pressure on storage stability. For this, the compositions of Examples 22-27 were used with different succinic acid contents in the pH range from 7.0 to 6.0.
Пример 22. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 43,0 кг димеглюмина сукцината, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,013 кг янтарной кислоты до получения раствора с показателем рН=7,0 и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объемом 10 мл и запаивают. Каждая ампула содержит 3300,0 мг димеглюмина сукцината (33,0 масс. %),инозина 200 мг (2,0 масс. %), никотинамида 100 мг (1,0%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,2 масс. %), 1,3 мг янтарной кислоты (0,013 масс. %), воду для инъекций до 100,0 масс. %.Example 22. In a tank apparatus with a mixer with a capacity of 100 l, load 50.0 l of water for injection, 43.0 kg of dimeglumine succinate, 1.0 kg of nicotinamide, 2.0 kg of inosine, 0.2 kg of riboflavin mononucleotide until the components are completely dissolved, 0.013 kg of succinic acid is added until a solution with pH = 7.0 is obtained and the volume of the solution is adjusted to 100 L with water for injection, filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 μm, poured into 10 ml ampoules and sealed. Each ampoule contains 3300.0 mg of dimeglumine succinate (33.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0%), riboflavin sodium mononucleotide 20 mg (0.2 wt. .%), 1.3 mg of succinic acid (0.013 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt. %
Пример 23. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 43,0 кг димеглюмина сукцината, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,035 кг янтарной кислоты до получения раствора с показателем рН=6,8 и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объемом 10 мл и запаивают. Каждая ампула содержит 3300,0 мг димеглюмина сукцината (33,0 масс. %), инозина 200 мг (2,0 масс. %), никотинамида 100 мг (1,0%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,2 масс. %), 3,5 мг янтарной кислоты (0,035 масс. %), воду для инъекций до 100,0 масс. %.Example 23. In a tank apparatus with a mixer with a capacity of 100 liters, 50.0 liters of water for injection, 43.0 kg of dimeglumine succinate, 1.0 kg of nicotinamide, 2.0 kg of inosine, 0.2 kg of riboflavin mononucleotide are completely dissolved, 0.035 kg of succinic acid is added until a solution with pH = 6.8 is obtained and the solution volume is adjusted to 100 L with water for injection, filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 μm, poured into 10 ml ampoules and sealed. Each ampoule contains 3300.0 mg of dimeglumine succinate (33.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0%), riboflavin sodium mononucleotide 20 mg (0.2 wt. .%), 3.5 mg of succinic acid (0.035 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt. %
Пример 24. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 43,0 кг димеглюмина сукцината, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,106 кг янтарной кислоты до получения раствора с показателем рН=6,6 и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объемом 10 мл и запаивают. Каждая ампула содержит 3300,0 мг димеглюмина сукцината (33,0 масс. %), инозина 200 мг (2,0 масс. %), никотинамида 100 мг (1,0%), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,2 масс. %), 10,6 мг янтарной кислоты (0,106 масс. %),воду для инъекций до 100,0 масс. %.Example 24. In a tank apparatus with a mixer with a capacity of 100 liters, 50.0 liters of water for injection, 43.0 kg of dimeglumine succinate, 1.0 kg of nicotinamide, 2.0 kg of inosine, 0.2 kg of riboflavin mononucleotide are completely dissolved, 0.106 kg of succinic acid is introduced to obtain a solution with a pH value of 6.6 and the solution volume is adjusted to 100 L with water for injection, filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 μm, poured into 10 ml ampoules and sealed. Each ampoule contains 3300.0 mg of dimeglumine succinate (33.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0%), riboflavin sodium mononucleotide 20 mg (0.2 wt. .%), 10.6 mg of succinic acid (0.106 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt. %
Пример 25. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 43,0 кг димеглюмина сукцината, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,204 кг янтарной кислоты до получения раствора с показателем рН=6,4 и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объемом 10 мл и запаивают. Каждая ампула содержит 3300,0 мг димеглюмина сукцината (33,0 масс. %), инозина 200 мг (2,0 масс. %), никотинамида 100 мг (1,0 масс. %), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,2 масс. %), 20,4 мг янтарной кислоты (0,204 масс. %),воду для инъекций до 100,0 масс. %.Example 25. In a tank apparatus with a mixer with a capacity of 100 l load 50.0 l of water for injection, 43.0 kg of dimeglumine succinate, 1.0 kg of nicotinamide, 2.0 kg of inosine, 0.2 kg of riboflavin mononucleotide until the components are completely dissolved, inject 0.204 kg of succinic acid to obtain a solution with a pH of 6.4 and adjust the volume of the solution with water for injection to 100 l, filter through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 μm, pour it into 10 ml ampoules and seal it. Each ampoule contains 3300.0 mg of dimeglumine succinate (33.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin sodium mononucleotide 20 mg (0, 2 wt.%), 20.4 mg of succinic acid (0.204 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt. %
Пример 26. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 43,0 кг димеглюмина сукцината, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,346 кг янтарной кислоты до получения раствора с показателем рН=6,2 и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объемом 10 мл и запаивают. Каждая ампула содержит 3300,0 мг димеглюмина сукцината (33,0 масс. %), инозина 200 мг (2,0 масс. %), никотинамида 100 мг (1,0 масс. %), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,2 масс. %), 34,6 мг янтарной кислоты (0,346 масс. %),воду для инъекций до 100,0 масс. %.Example 26. In a tank apparatus with a mixer with a capacity of 100 l load 50.0 l of water for injection, 43.0 kg of dimeglumine succinate, 1.0 kg of nicotinamide, 2.0 kg of inosine, 0.2 kg of riboflavin mononucleotide until the components are completely dissolved, 0.346 kg of succinic acid is added until a solution with a pH of 6.2 is obtained and the solution volume is adjusted to 100 L with water for injection, filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 μm, poured into 10 ml ampoules and sealed. Each ampoule contains 3300.0 mg of dimeglumine succinate (33.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin sodium mononucleotide 20 mg (0, 2 wt.%), 34.6 mg of succinic acid (0.346 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt. %
Пример 27. В емкостной аппарат с мешалкой вместимостью 100 л загружают 50,0 л воды для инъекций, 43,0 кг димеглюмина сукцината, 1,0 кг никотинамида, 2,0 кг инозина, 0,2 кг рибофлавина мононуклеотида до полного растворения компонентов, вводят 0,560 кг янтарной кислоты до получения раствора с показателем рН=б,0 и доводят объем раствора водой для инъекций до 100 л, фильтруют через стерилизующий фильтр с диаметром пор 0,22 мкм, разливают в ампулы объемом 10 мл и запаивают. Каждая ампула содержит 3300,0 мг димеглюмина сукцината (33,0 масс. %), инозина 200 мг (2,0 масс. %), никотинамида 100 мг (1,0 масс. %), рибофлавина мононуклеотида натрия 20 мг (0,2 масс. %), 56,0 мг янтарной кислоты (0,56 масс. %),воду для инъекций до 100,0 масс. %.Example 27. In a tank apparatus with a mixer with a capacity of 100 l load 50.0 l of water for injection, 43.0 kg of dimeglumine succinate, 1.0 kg of nicotinamide, 2.0 kg of inosine, 0.2 kg of riboflavin mononucleotide until the components are completely dissolved, 0.560 kg of succinic acid is injected to obtain a solution with pH = b, 0, and the solution volume is adjusted to 100 L with water for injection, filtered through a sterilizing filter with a pore diameter of 0.22 μm, poured into 10 ml ampoules and sealed. Each ampoule contains 3300.0 mg of dimeglumine succinate (33.0 wt.%), Inosine 200 mg (2.0 wt.%), Nicotinamide 100 mg (1.0 wt.%), Riboflavin sodium mononucleotide 20 mg (0, 2 wt.%), 56.0 mg of succinic acid (0.56 wt.%), Water for injection up to 100.0 wt. %
Ампулы с композициями, полученными по примерам 22-27 были разделены на 4 части и подвергнуты термической стерилизации водяным паром в следующих режимах: стандартном фармакопейном 121±1°С 8 минут и альтернативных 116±1°С, 110±1°С и 100±1°С 8 минут. Для исследования стабильности полученных образцов препарата их выдерживали в климатическом оборудовании при температуре 25°С течение 2-х лет. Количественное содержание димеглюмина сукцината, никотинамида, инозина и примесей определяли методом ВЭЖХ. Количественное содержание рибофлавина мононуклеотида определяли спектрофотометрическим методом. Результаты представлены в таблице 5.Ampoules with the compositions obtained according to examples 22-27 were divided into 4 parts and subjected to thermal sterilization with steam in the following modes: standard pharmacopoeial 121 ± 1 ° C for 8 minutes and alternative 116 ± 1 ° C, 110 ± 1 ° C and 100 ± 1 ° C for 8 minutes. To study the stability of the obtained samples of the drug, they were kept in climatic equipment at a temperature of 25 ° C for 2 years. The quantitative content of dimeglumine succinate, nicotinamide, inosine and impurities was determined by HPLC. The quantitative content of riboflavin mononucleotide was determined spectrophotometrically. The results are presented in table 5.
- композиция стабильна- composition is stable
+ композиция нестабильна+ composition is unstable
Исследования показали, что композиции, полученные по примерам 22-27, не выдерживают стандартный режим термической стерилизации (121±1°С, 8 мин) - происходит снижение содержания рибофлавина мононуклеотида натрия более чем на 5% по отношению к исходному содержанию. Наблюдается рост образования продуктов деградации никотинамида и инозина - никотиновой кислоты и гипоксантина соответственно и неидентифицированных примесей более 2,0 масс. %. Режимы 110±1°С и 100±1°С, 8 минут обеспечивает сохранение активных компонентов в пределах спецификации и приемлемый уровень примесей в растворе во всем диапазоне рН от 7,0 до 6,0. Режим стерилизации 116±1°С обеспечивает стабильность только композиций 23-25 с рН от 6,8-6,4. Композиции, полученные по примерам 22, 26, 27 не выдерживают этот режим стерилизации ввиду существенного снижения количественного содержания рибофлавина мононуклеотида.Studies have shown that the compositions obtained in examples 22-27 do not withstand the standard regime of thermal sterilization (121 ± 1 ° C, 8 min) - there is a decrease in the content of riboflavin sodium mononucleotide by more than 5% with respect to the initial content. There is an increase in the formation of degradation products of nicotinamide and inosine — nicotinic acid and hypoxanthine, respectively, and unidentified impurities of more than 2.0 masses. % The modes 110 ± 1 ° С and 100 ± 1 ° С, 8 minutes ensure the preservation of active components within the specification and an acceptable level of impurities in the solution over the entire pH range from 7.0 to 6.0. The sterilization mode 116 ± 1 ° C provides stability only compositions 23-25 with a pH of 6.8-6.4. The compositions obtained in examples 22, 26, 27 do not withstand this sterilization mode due to a significant decrease in the quantitative content of riboflavin mononucleotide.
Для сравнительного изучения биологической активности и безопасности композиций использовали состав, полученный по примеру, приведенному в описании патента ЕА 001099 (прототип) и заявленную лекарственную композицию, полученную по примеру 24.For a comparative study of the biological activity and safety of the compositions used the composition obtained according to the example described in the description of patent EA 001099 (prototype) and the claimed medicinal composition obtained according to example 24.
Опыт 1. Изучение острой токсичности заявленной композиции в сравнении с композицией по прототипу.Experience 1. The study of acute toxicity of the claimed composition in comparison with the composition of the prototype.
Учитывая, что значение острой токсичности является одним из ключевых клинико-фармакологических показателей лекарственного препарата, используемого при лечении неотложных состояний, необходимо прежде всего оценить острую токсичность предложенной композиции. Изучение острой токсичности проводили в соответствии с рекомендациями [Guide to experimental (preclinical) studying of new pharmacological substances. Moscow, ZAOIIA Remedium Publ., 2004. 398 p. (InRussian).]Given that the importance of acute toxicity is one of the key clinical and pharmacological parameters of the drug used in the treatment of emergency conditions, it is necessary first of all to assess the acute toxicity of the proposed composition. The study of acute toxicity was carried out in accordance with the recommendations of [Guide to experimental (preclinical) studying of new pharmacological substances. Moscow, ZAOIIA Remedium Publ., 2004.398 p. (InRussian).]
Опыт проводили на самцах нелинейных крыс WISTAR средним весом 160-190 г. Всего было сформировано 10 парных групп по 12 животных. Композицию и прототип вводили болюсно внутривенно нарастающими дозами с определением ключевых параметров острой токсичности. По методу Литчфилда и Уилкоксона определялась доза ЛД50, вызывающая гибель 50 масс. % животных и расчетные параметры LD16 и LD84. Сравнительные данные острой токсичности заявляемой композиции и прототипа представлены в таблице 6.The experiment was carried out on male non-linear WISTAR rats with an average weight of 160-190 g. In total, 10 paired groups of 12 animals were formed. The composition and prototype were administered bolus intravenously in increasing doses to determine the key parameters of acute toxicity. According to the method of Litchfield and Wilcoxon, the dose of LD 50 was determined, causing the death of 50 mass. % of animals and design parameters LD 16 and LD 84 . Comparative data on the acute toxicity of the claimed composition and prototype are presented in table 6.
Примечание: а - достоверно при р≤0.05Note: a - significantly at p≤0.05
Проведенные исследования показали, что при болюсном внутривенном введении значение ключевого параметра токсичности LD50 меньше на 18,27%, у заявленной композиции, чем у состава по прототипу. Полученные расчетные значения параметров острой токсичности при болюсном внутривенном введении LD84 и LD16 также подтверждают меньшую токсичность LD100 композиции в сравнении с прототипом.Studies have shown that with a bolus intravenous administration, the value of the key toxicity parameter LD 50 is lower by 18.27% in the claimed composition than in the composition of the prototype. The calculated values of the parameters of acute toxicity during bolus intravenous administration of LD 84 and LD 16 also confirm the lower toxicity of the LD 100 composition in comparison with the prototype.
Опыт 2. Исследование цитопротекторного действия заявленной композиции при ишемии в культуре фибробластов человека.Experience 2. The study of the cytoprotective effects of the claimed composition for ischemia in a culture of human fibroblasts.
Для сравнительного исследования цитопротекторного действия заявленной композиции по сравнению с составом прототипа и контрольной группой была использована модифицированная модель ишемии реперфузии в культуре клеток фибробластов.For a comparative study of the cytoprotective effect of the claimed composition compared with the composition of the prototype and the control group, a modified model of reperfusion ischemia in a fibroblast cell culture was used.
Фибробласты, полученные из десны здорового донора стандартным методом (Патент РФ 2320720) культивировали общепринятым методом в пластиковых флаконах Карреля (SIGMA, USA) в полноценной ростовой питательной среде MEM (фирмы Биолот, РФ), содержащей 12% сыворотки эмбрионов телят (GIBCO, USA), 100 ед./мл пенициллина, 100 мкг/мл стрептомицина (GIBCO, USA) и 0,3 мг/мл L-глутамина (Биолот, РФ). Питательную среду меняли каждые семь дней. Для исследования на модели ишемии-реперфузии применяли только клетки после 6-7 пассажей.Fibroblasts obtained from the gums of a healthy donor by the standard method (RF Patent 2320720) were cultured by the generally accepted method in Carrel plastic bottles (SIGMA, USA) in a complete growth medium MEM (Biolot, RF) containing 12% of calf embryo serum (GIBCO, USA) , 100 units / ml penicillin, 100 μg / ml streptomycin (GIBCO, USA) and 0.3 mg / ml L-glutamine (Biolot, RF). Culture medium was changed every seven days. For research on a model of ischemia-reperfusion, only cells after 6-7 passages were used.
Было сформировано две группы клеток фибробластов по 60 пластиковых флаконов Карреля. Выращенные клетки дважды отмывали от среды культивирования MEM фосфатно-солевым буфером (PBS) при 37°С и помещали в ростовую среду DMEM (GIBCO, USA), предварительно барботированную азотом для удаления остатков растворенного кислорода. Для моделирования ишемии культуру фибробластов подвергали часовому (группа А - 60 флаконов) или трехчасовому культивированию (группа В - 60 флаконов) при 37°С путем замещения кислородной атмосферы азотом. После окончания культивирования в условиях ишемии для оценки цитопротекторного эффекта предложенной композиции в сравнении с прототипом, во флаконы Карреля групп А и В соответственно добавляли 2,0 мкг/мл (первая подгруппа, 18 флаконов) заявляемой композиции или 2,0 мкл/мл (вторая подгруппа, 18 флаконов) прототипа, а третью подгруппу (24 флакона) продолжали культивировать без добавления цитопротекторов и использовали в качестве контроля. Образцы фибробластов всех трех групп для моделирования процесса реперфузии далее подвергали процессу реоксигенации в нормоксических условиях в течение 24 часов. Далее полученную культуру фибробластов дважды отмывали от среды культивирования MEM фосфатно-солевым буфером (PBS) при 37°С и далее исследовали витальность клеток после ишемии-реперфузии. Витальность образцов культивированных фибробластов во всех исследуемых группах после суточной реперфузии фиксировали, добавляя к клеточной суспензии культивированных фибробластов 0,5% раствор трипанового синего с объемным коэффициентом разведения 1:1. Далее одну каплю тщательно перемешанной суспензии клеток помещали в камеру Горяева и выполняли визуальный подсчет количества окрашенных и неокрашенных фибробластов используя пять больших квадратов камеры.Two groups of fibroblast cells of 60 plastic Carrel vials were formed. The grown cells were washed twice from the MEM culture medium with phosphate-buffered saline (PBS) at 37 ° C and placed in DMEM growth medium (GIBCO, USA), previously sparged with nitrogen to remove residual oxygen. To simulate ischemia, the fibroblast culture was subjected to sentinel (group A - 60 bottles) or three-hour cultivation (group B - 60 bottles) at 37 ° C by replacing the oxygen atmosphere with nitrogen. After cultivation under ischemic conditions, to evaluate the cytoprotective effect of the proposed composition in comparison with the prototype, 2.0 μg / ml (first subgroup, 18 bottles) of the claimed composition or 2.0 μl / ml (second subgroup, 18 vials) of the prototype, and the third subgroup (24 vials) was continued to cultivate without the addition of cytoprotectors and was used as a control. Fibroblast samples of all three groups to simulate the reperfusion process were further subjected to reoxygenation under normoxic conditions for 24 hours. Next, the obtained fibroblast culture was washed twice from the MEM culture medium with phosphate-buffered saline (PBS) at 37 ° C, and then the vitality of the cells after ischemia-reperfusion was examined. The vitality of cultured fibroblast samples in all the studied groups after daily reperfusion was fixed by adding a 0.5% trypan blue solution with a dilution factor of 1: 1 to the cell suspension of cultured fibroblasts. Then, one drop of a thoroughly mixed cell suspension was placed in a Goryaev chamber and visual counts of the number of stained and unpainted fibroblasts were performed using five large squares of the chamber.
Для расчета витальности образцов использовали данные полученные отдельно для каждого большого квадрата камеры Горяева. Данные полученные для каждого квадранта считали как одно определение. Витальность клеток определяли по формуле для каждого образца, V=(1-(Q1:Q2))×100%, где V - витальность, Q1 - количество окрашенных трипановым синим фибробластов, Q2 - общее количество фибробластов. Результаты исследования витальности фибробластов при ишемии-реперфузии представлены в таблице 7.To calculate the vitality of the samples, we used data obtained separately for each large square of the Goryaev chamber. Data obtained for each quadrant was considered as one definition. Vitality of the cells was determined by the formula for each sample, V = (1- (Q1: Q2)) × 100%, where V is vitality, Q1 is the number of trypan blue-stained fibroblasts, Q2 is the total number of fibroblasts. The results of a study of the vitality of fibroblasts in ischemia-reperfusion are presented in table 7.
Примечание:Note:
а - разница достоверна по сравнению с контрольной группой a - the difference is significant compared with the control group
b - разница достоверна между прототипом и заявляемой композицийb - the difference is significant between the prototype and the claimed compositions
Проведенные исследования цитопротекторного действия заявленной композиции показали, что при шестидесятиминутной ишемии и композиция и прототип оказывают достоверное защитное действие, повышая выживаемость фибробластов на 8,58% и 3,06% соответственно по сравнению с контрольной группой. При более продолжительной ишемии в культуре фибробластов заявленная композиция показывает в два раза более выраженный защитный эффект по сравнению с прототипом, достоверно повышая выживаемость фибробластов на 66,7%, прототип - на 33,3%.Studies of the cytoprotective effect of the claimed composition showed that with sixty-minute ischemia, both the composition and the prototype have a reliable protective effect, increasing the survival of fibroblasts by 8.58% and 3.06%, respectively, compared with the control group. With more prolonged ischemia in a fibroblast culture, the claimed composition shows a twice as pronounced protective effect compared to the prototype, significantly increasing the survival of fibroblasts by 66.7%, the prototype by 33.3%.
Таким образом, лекарственная композиция цитопротекторного действия в виде водного раствора, содержащая в качестве активного компонента новое соединение димеглюмина сукцинат, обладает высокой биологической активностью и безопасностью. При этом способ получения композиции обеспечивает ее стабильность при хранении, снижение риска образования токсичных примесей и микробной контаминации.Thus, a cytoprotective drug composition in the form of an aqueous solution containing a new dimeglumine succinate compound as an active component has high biological activity and safety. Moreover, the method of obtaining the composition ensures its storage stability, reducing the risk of the formation of toxic impurities and microbial contamination.
Claims (3)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017116038A RU2651047C1 (en) | 2017-05-04 | 2017-05-04 | Drug composition of cytoprotective action and method for production thereof |
| PCT/RU2018/000261 WO2018203774A1 (en) | 2017-05-04 | 2018-04-24 | Medicinal composition of cytoprotective effect and method for obtaining same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017116038A RU2651047C1 (en) | 2017-05-04 | 2017-05-04 | Drug composition of cytoprotective action and method for production thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2651047C1 true RU2651047C1 (en) | 2018-04-18 |
Family
ID=61976736
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017116038A RU2651047C1 (en) | 2017-05-04 | 2017-05-04 | Drug composition of cytoprotective action and method for production thereof |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2651047C1 (en) |
| WO (1) | WO2018203774A1 (en) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999053920A1 (en) * | 1998-04-22 | 1999-10-28 | Klinge Pharma Gmbh | Use of vitamin pp compounds |
| EA001099B1 (en) * | 1999-06-10 | 2000-10-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Технологическая Фармацевтическая Фирма "Полисан" | Injecting medical preparation "citoflavin" possessing cito-pretecting effect |
| WO2015066382A1 (en) * | 2013-10-30 | 2015-05-07 | ChromaDex Inc. | Nicotinamide riboside compositions for topical use in treating skin conditions |
| RU2629204C1 (en) * | 2016-09-29 | 2017-08-25 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Технологическая Фармацевтическая Фирма "Полисан" | Method for obtaining of stabilized pharmaceutical composition as aqueous solution |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2096043C1 (en) * | 1993-04-23 | 1997-11-20 | Томчин Александр Биняминович | Antihypoxic agent and method of its preparing |
| RU2327453C2 (en) * | 2006-03-28 | 2008-06-27 | Управление ветеринарии Курской области | Composition applied for animals' infectious diseases prevention |
-
2017
- 2017-05-04 RU RU2017116038A patent/RU2651047C1/en active
-
2018
- 2018-04-24 WO PCT/RU2018/000261 patent/WO2018203774A1/en not_active Ceased
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1999053920A1 (en) * | 1998-04-22 | 1999-10-28 | Klinge Pharma Gmbh | Use of vitamin pp compounds |
| EA001099B1 (en) * | 1999-06-10 | 2000-10-30 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Технологическая Фармацевтическая Фирма "Полисан" | Injecting medical preparation "citoflavin" possessing cito-pretecting effect |
| WO2015066382A1 (en) * | 2013-10-30 | 2015-05-07 | ChromaDex Inc. | Nicotinamide riboside compositions for topical use in treating skin conditions |
| RU2629204C1 (en) * | 2016-09-29 | 2017-08-25 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Научно-Технологическая Фармацевтическая Фирма "Полисан" | Method for obtaining of stabilized pharmaceutical composition as aqueous solution |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2018203774A1 (en) | 2018-11-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2148400C1 (en) | Pharmaceutically stable preparation of oxalyplatinum | |
| JP6159567B2 (en) | Ready-made gemcitabine infusion solution | |
| RU2380089C2 (en) | Pharmaceutical composition for injections | |
| US20250170151A1 (en) | Low-sorbing glyburide kit, formulation and methods | |
| EP2854765B1 (en) | Pharmaceutical pemetrexed solution | |
| US20250262227A1 (en) | Low-sorbing glyburide formulation and methods | |
| US20180028498A1 (en) | A pharmaceutical composition for the parenteral administration of melatonin, and a process for its preparation | |
| DE60215129T3 (en) | ESMOLOL-CONTAINING PREPARATIONS | |
| KR20020059637A (en) | Formulation of Substituted Benzimidazoles | |
| EA036258B1 (en) | Stable formulation for parenteral administration of tapentadol | |
| RU2651047C1 (en) | Drug composition of cytoprotective action and method for production thereof | |
| RU2271800C2 (en) | NEW PREPARATIONS OF α-2,4-DISYLFOPHENYL-N-TERTIARY-BUTYLNITRONE | |
| CN112402371B (en) | Rudesiwei injection and preparation method thereof | |
| EP1166773B1 (en) | Solution of N- O(p-pivaloyloxbenzenesulfonylamino)benzoyl glycine monosodium salt tetra-hydrate and drug product thereof | |
| EP3746077A1 (en) | Parenteral formulations and uses thereof | |
| JP2021138649A (en) | Liquid formulation including sugammadex and production method thereof | |
| RU2410094C1 (en) | Pharmaceutical agent | |
| RU2635759C1 (en) | Pharmaceutical composition for parenteral introduction and method of its production | |
| JPH03130226A (en) | Stable pharmaceutical combination and its method for use in anti-biological compound newly-produced having at least one ethylene imine group | |
| WO2023072714A1 (en) | Phytonadione for parenteral administration | |
| RU2524651C1 (en) | Pharmaceutical composition in form of solution for injection and method for production thereof | |
| RU2504376C1 (en) | High-stable pharmaceutical formulation of lyophilisate of 3-oxypyridine and methylpyridine derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof | |
| EA030458B1 (en) | Pharmaceutical composition with cytoprotective action in the form of an aqueous solution for intravenous administration and method for preparation thereof | |
| JP2015189739A (en) | Ascorbic acid-containing liquid drug | |
| WO2005077376A1 (en) | A stable parental formulation of levomepromazine and a method for stabilizing said formulation |