[go: up one dir, main page]

RU2648353C2 - Particulate composition and process for obtaining it - Google Patents

Particulate composition and process for obtaining it Download PDF

Info

Publication number
RU2648353C2
RU2648353C2 RU2012122450A RU2012122450A RU2648353C2 RU 2648353 C2 RU2648353 C2 RU 2648353C2 RU 2012122450 A RU2012122450 A RU 2012122450A RU 2012122450 A RU2012122450 A RU 2012122450A RU 2648353 C2 RU2648353 C2 RU 2648353C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
drug
particles
water
coating layer
composition
Prior art date
Application number
RU2012122450A
Other languages
Russian (ru)
Other versions
RU2012122450A (en
Inventor
Тацуя КОНИСИ
Дайсуке АСАРИ
Такуя СИСИДО
Аримити ОКАЗАКИ
Мицухико ХОРИ
Original Assignee
Нитто Денко Корпорейшн
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from JP2011123721A external-priority patent/JP2012250926A/en
Priority claimed from JP2011141058A external-priority patent/JP5813391B2/en
Priority claimed from JP2012106978A external-priority patent/JP2013040161A/en
Application filed by Нитто Денко Корпорейшн filed Critical Нитто Денко Корпорейшн
Publication of RU2012122450A publication Critical patent/RU2012122450A/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2648353C2 publication Critical patent/RU2648353C2/en

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/18—Sulfonamides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/501—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5015—Organic compounds, e.g. fats, sugars
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A61K9/5047—Cellulose ethers containing no ester groups, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2121/00—Preparations for use in therapy

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

FIELD: medicine; pharmaceutics.
SUBSTANCE: present invention describes pharmaceutical particulate composition obtained by spray drying process for slow dissolution of a drug. Composition comprises drug particles, first coating layer applied to the drug particles, and second coating layer covering the first coating layer. Said first coating layer comprises a water-insoluble polymer and inorganic particles or a water-insoluble polymer, inorganic particles and a lipid component. Water-insoluble polymer of the first coating layer contains enteric-soluble cellulose polymer. This lipid component contains C15 or higher molecular weight fatty acid. Average diameter of inorganic particles is from 1.0 to 500 nm. Inorganic particles are composed of silica and/or titanium dioxide and the inorganic particles are contained in amount of 0.5 to 2.4 parts by 2.4 parts by weight of the water insoluble polymer. Second coating layer comprises a water insoluble polymer other than said enteric cellulose polymer.
EFFECT: composition according to invention provides a slow dissolution of the drug.
9 cl, 6 tbl, 24 ex

Description

Область техники, к которой относится изобретениеFIELD OF THE INVENTION

Настоящее изобретение относится к композиции в виде частиц и к способу получения композиции в виде частиц.The present invention relates to a particulate composition and to a method for producing a particulate composition.

Уровень техникиState of the art

Обычно, по отношению к фармацевтической твердой композиции, для контроля характеристик растворения лекарственного средства или чего-либо подобного, порошок фармацевтических исходных материалов гранулируется посредством добавления связующего вещества, наполнителя и тому подобного, или порошок фармацевтических исходных материалов покрывается водонерастворимым веществом покрытия. Например, патентный документ 1 описывает частицы лекарственного средства с покрытием, покрытые водонерастворимым полимером посредством использования устройства для нанесения покрытий на гранулы, и гранулирования и способа получения частиц, в котором используют водонерастворимый полимер в количестве от 0,1 до 2% от массы лекарственного средства и диаметр частиц композиции равен 17 мкм.Typically, with respect to a pharmaceutical solid composition, to control the dissolution characteristics of a drug or the like, the powder of the pharmaceutical starting materials is granulated by adding a binder, excipient and the like, or the powder of the pharmaceutical starting materials is coated with a water-insoluble coating material. For example, Patent Document 1 describes coated drug particles coated with a water-insoluble polymer by using a granule coating device and granulation and particle production method using a water-insoluble polymer in an amount of from 0.1 to 2% by weight of the drug and the particle diameter of the composition is 17 μm.

Например, патентный документ 2 также описывает, что 1-5% оксида титана добавляют к слою покрытия, покрывающему лекарственное средство, с помощью этилцеллюлозы или HPMC с получением размеров частиц композиции от 200 до 300 мкм.For example, Patent Document 2 also describes that 1-5% titanium oxide is added to a coating layer covering a drug using ethyl cellulose or HPMC to obtain particle sizes of the composition from 200 to 300 microns.

Например, патентный документ 3 также описывает, что лекарственное средство покрывается HPC или этилцеллюлозой, что используют тальк, диоксид кремния или что-либо подобное, и что диаметр частиц композиции равен 161 мкм.For example, Patent Document 3 also describes that the drug is coated with HPC or ethyl cellulose, that talc, silicon dioxide or the like are used, and that the particle diameter of the composition is 161 microns.

Например, патентный документ 4 также описывает мелкодисперсную композицию с пролонгированным высвобождением, получаемую посредством плавления и смешивания лекарственного средства, полимерных соединений (этилцеллюлозы и HPMCAS), стеариновой кислоты и этанола. Хотя в патентном документе 4 нет описания диаметра частиц композиции, мелкодисперсные гранулы, получаемые с помощью обычного способа, как правило, имеют размер примерно 90 мкм или больше.For example, Patent Document 4 also discloses a particulate sustained release composition obtained by melting and mixing a drug, polymer compounds (ethyl cellulose and HPMCAS), stearic acid and ethanol. Although Patent Document 4 does not describe the particle diameter of the composition, the fine granules obtained by the conventional method typically have a size of about 90 microns or more.

Например, патентный документ 5 также описывает композицию в виде частиц, получаемую посредством покрытия частиц (диаметр частиц от 50 до 250 мкм), содержащих лекарственное средство липидным компонентом и полимерным соединением, а в Примере 4 описываются частицы лекарственного средства с покрытием, полученные посредством нанесения покрытия на частицы, содержащие лекарственное средство, с помощью распыления метанольного раствора, содержащего 2% сополимера метакриловой кислоты (Eudragit L) и 10% стеариновой кислоты.For example, Patent Document 5 also describes a particulate composition obtained by coating particles (particle diameter from 50 to 250 μm) containing a drug with a lipid component and a polymer compound, and Example 4 describes coated drug particles obtained by coating particles containing a drug by spraying a methanol solution containing 2% copolymer of methacrylic acid (Eudragit L) and 10% stearic acid.

Однако, как правило, поскольку площадь поверхности лекарственного средства становится больше, когда диаметр его частиц становится меньше, контроль растворения лекарственного средства (в особенности, подавления растворения или маскировка горечи) является очень сложным, когда частицы, содержащие лекарственное средство, становятся очень мелкими.However, as a rule, since the surface area of the drug becomes larger when its particle diameter becomes smaller, controlling dissolution of the drug (in particular, suppressing dissolution or masking bitterness) is very difficult when the particles containing the drug become very small.

Способ сушки распылением широко используется в качестве простого и эффективного способа гранулирования и получения порошков. Однако нанесение покрытия в псевдоожиженном слое часто используется для покрытия лекарственного средства с целью контроля растворения лекарственного средства. Одна из причин этого заключается в том, что для способа сушки распылением является сложным получение достаточной толщины пленки покрытия и по этой причине невозможно получить композицию в виде частиц с покрытием с хорошо контролируемым растворением лекарственного средства.The spray drying method is widely used as a simple and effective method for granulating and producing powders. However, fluidized bed coating is often used to coat a drug in order to control drug dissolution. One of the reasons for this is that for the spray drying method it is difficult to obtain a sufficient thickness of the coating film and for this reason it is impossible to obtain a composition in the form of particles with a coating with well-controlled dissolution of the drug.

В качестве технологии нанесения покрытия для лекарственного средства с использованием способа сушки распылением, патентный документ 6 описывает, например, получение частиц лекарственного средства, имеющего однослойную структуру покрытия, и его горький вкус подавляется с помощью способа сушки распылением.As a coating technology for a drug using a spray drying method, Patent Document 6 describes, for example, the preparation of particles of a drug having a single layer coating structure, and its bitter taste is suppressed by the spray drying method.

Однако патентный документ 6 не описывает способа нанесения многослойного покрытия с использованием способа сушки распылением и, таким образом, этот способ является недостаточным для контроля характеристик растворения лекарственного средства.However, Patent Document 6 does not describe a method for applying a multilayer coating using a spray drying method and, therefore, this method is insufficient to control the dissolution characteristics of the drug.

Например, патентный документ 7 также описывает способ получения композиции, содержащей лекарственное средство, в виде частиц, покрытых тонкой пленкой агента, предотвращающего агрегирование, посредством распыления и приведения в контакт полимерного раствора, содержащего лекарственное средство, и водного раствора агента, предотвращающего агрегирование, друг с другом в устройстве для сушки распылением с использованием различных сопел.For example, Patent Document 7 also describes a method for preparing a composition containing a medicament in the form of particles coated with a thin film of an anti-aggregation agent by spraying and contacting a polymer solution containing the medicament and an aqueous solution of an anti-aggregation agent, each another in a spray drying apparatus using various nozzles.

Однако, способ, описанный в патентном документе 7, имеет тот недостаток, что получение продукта со стабильным качеством является сложным, поскольку растворы с различными композициями распыляются одновременно с помощью двух сопел. Кроме того, из-за специальной конфигурации, имеющей два сопла, оборудование является дорогостоящим, и имеется другая проблема, заключающаяся в том, что требуется длительное время и большие затраты для его очистки и обслуживания после использования.However, the method described in Patent Document 7 has the disadvantage that obtaining a product with a stable quality is difficult because solutions with different compositions are sprayed simultaneously using two nozzles. In addition, due to the special configuration having two nozzles, the equipment is expensive, and there is another problem in that it takes a long time and high costs to clean and maintain it after use.

Патентный документ 7 не описывает способа простого получения композиции в виде частиц, покрытых многослойным покрытием, хорошо контролируемого по растворению лекарственного средства с помощью способа сушки распылением без использования сложного способа одновременного распыления двух видов распыляемых растворов, соответственно, с помощью отдельных сопел.Patent document 7 does not describe a method for easily producing a composition in the form of particles coated with a multilayer coating, well controlled by dissolving the drug using the spray drying method without using the complicated method of simultaneously spraying two types of spray solutions, respectively, using separate nozzles.

Например, патентный документ 8 описывает также кишечнорастворимую гранулу, полученную посредством покрытия исходных гранул первым кишечнорастворимым слоем и вторым кишечнорастворимым слоем.For example, Patent Document 8 also describes an enteric granule obtained by coating the starting granules with a first enteric layer and a second enteric layer.

Однако способ получения кишечнорастворимой гранулы, описанный в патентном документе 8, представляет собой не способ сушки распылением, но способ нанесения покрытия методом гранулирования в псевдоожиженном слое, и в качестве полимеров покрытия для первого кишечнорастворимого слоя и второго кишечнорастворимого слоя, используют эмульгированные полимеры, диспергированные в воде, и целлюлозные кишечнорастворимые полимеры (HPMCAS) используют для первого слоя и второго слоя (pH растворения HPMCAS, который должен использоваться во втором слое, ниже, чем pH растворения HPMCAS, который должен использоваться в первом слое).However, the method for producing an enteric-soluble granule described in Patent Document 8 is not a spray-drying method, but a coating method by granulation in a fluidized bed, and emulsified polymers dispersed in water are used as coating polymers for the first enteric layer and the second enteric layer. , and cellulose enteric polymers (HPMCAS) are used for the first layer and the second layer (dissolution pH of HPMCAS to be used in the second layer, below than the pH of the dissolution of HPMCAS, which should be used in the first layer).

Список цитированияCitation list

Патентный документPatent document

Патентный документ 1: Публикация заявки на патент Японии Kokai 2008-013480Patent Document 1: Publication of Japanese Kokai Patent Application 2008-013480

Патентный документ 2: Патент Японии № 3317444Patent Document 2: Japanese Patent No. 3317444

Патентный документ 3: Публикация заявки на патент Японии Kokai 2008-81448Patent Document 3: Publication of Japanese Patent Application Kokai 2008-81448

Патентный документ 4: Публикация заявки на патент Японии Kokai Hei-09-020663Patent Document 4: Publication of Japanese Patent Application Kokai Hei-09-020663

Патентный документ 5: Патент Японии № 3247511Patent Document 5: Japanese Patent No. 3247511

Патентный документ 6: Патент Японии № 3415835Patent Document 6: Japanese Patent No. 3415835

Патентный документ 7: Патент Японии № 3205884Patent Document 7: Japanese Patent No. 3205884

Патентный документ 8: Публикация заявки на патент Японии Kokai 2007-332101Patent Document 8: Publication of Japanese Patent Application Kokai 2007-332101

Сущность изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION

Техническая проблемаTechnical problem

Принимая во внимание рассмотренный выше современный уровень техники, целью настоящего изобретения является получение композиции в виде частиц с эффективно контролируемой характеристикой растворения лекарственного средства, даже если средний диаметр частиц является малым, и способа получения композиции в виде частиц с хорошо контролируемым растворением лекарственного средства: и этот способ может обеспечить простое получение композиции в виде частиц посредством нанесения на частицы лекарственного средства многослойного покрытия с помощью способа сушки распылением без использования сложного способа одновременного распыления двух видов распыляемых растворов с помощью различных сопел.Considering the current state of the art discussed above, an object of the present invention is to provide a particulate composition with an effectively controlled dissolution property of a drug, even if the average particle diameter is small, and a method for producing a particulate composition with a well controlled dissolution of the drug: and this the method can provide a simple preparation of a particulate composition by applying a multilayer coating to the drug particles via spray-drying process without using a complicated method for the simultaneous spraying of two kinds of sprays using different nozzles.

Решение проблемыSolution

Для решения рассмотренной выше проблемы, авторы настоящего изобретения, осуществив различные исследования, обнаружили, что растворение лекарственного средства может предпочтительно контролироваться посредством использования водонерастворимого полимера, неорганических частиц и/или липидного компонента при заданном массовом отношении для нанесения слоя покрытия на частицы лекарственного средства, и это открытие привело теперь к завершению настоящего изобретения.To solve the above problem, the authors of the present invention, having carried out various studies, found that the dissolution of the drug can preferably be controlled by using a water-insoluble polymer, inorganic particles and / or lipid component at a given mass ratio to apply a coating layer to the particles of the drug, and this the discovery has now led to the completion of the present invention.

То есть, настоящее изобретение предусматривает композицию в виде частиц, содержащую частицы лекарственного средства и первый слой покрытия, покрывающий частицы лекарственного средства, отличающийся тем, что первый слой покрытия содержит водонерастворимый полимер, неорганические частицы и/или липидный компонент и липидный компонент содержит C15 или более высокомолекулярную жирную кислоту.That is, the present invention provides a particle composition comprising particles of a drug and a first coating layer covering particles of a drug, wherein the first coating layer contains a water-insoluble polymer, inorganic particles and / or a lipid component, and the lipid component contains C 15 or higher molecular weight fatty acid.

В композиции в виде частиц по настоящему изобретению, водонерастворимый полимер предпочтительно содержит кишечнорастворимый полимер.In the particulate composition of the present invention, the water-insoluble polymer preferably contains an enteric polymer.

Кроме того, средний диаметр частиц неорганических частиц предпочтительно составляет от 1 до 1000 нм.In addition, the average particle diameter of the inorganic particles is preferably from 1 to 1000 nm.

Кроме того, неорганические частицы предпочтительно состоят из диоксида кремния и/или диоксида титана.In addition, the inorganic particles are preferably composed of silicon dioxide and / or titanium dioxide.

Кроме того, неорганические частицы предпочтительно подвергаются гидрофобизации.In addition, inorganic particles are preferably hydrophobized.

Кроме того, неорганические частицы предпочтительно содержатся в количестве от 0,5 до 2,4 массовой доли на 2,4 массовой доли водонерастворимого полимера.In addition, inorganic particles are preferably contained in an amount of from 0.5 to 2.4 mass fractions per 2.4 mass fractions of a water-insoluble polymer.

Кроме того, неорганические частицы предпочтительно содержатся в количестве от 0,5 до 2,4 массовой доли на 2,4 массовой доли частиц лекарственного средства.In addition, inorganic particles are preferably contained in an amount of from 0.5 to 2.4 mass fractions per 2.4 mass fractions of drug particles.

Кроме того, липидный компонент предпочтительно содержит C15-C21 жирную кислоту и C15-C21 жирная кислота предпочтительно представляет собой стеариновую кислоту.In addition, the lipid component preferably contains a C 15 -C 21 fatty acid and the C 15 -C 21 fatty acid is preferably stearic acid.

Кроме того, липидный компонент предпочтительно содержится в количестве от 0,1 до 0,8 массовой доли на 2,4 массовой доли водонерастворимого полимера.In addition, the lipid component is preferably contained in an amount of from 0.1 to 0.8 mass fraction per 2.4 mass fraction of a water-insoluble polymer.

Кроме того, композиция в виде частиц по настоящему изобретению предпочтительно дополнительно содержит второй слой покрытия, покрывающий первый слой покрытия.In addition, the particulate composition of the present invention preferably further comprises a second coating layer covering the first coating layer.

Первый слой покрытия предпочтительно содержит кишечнорастворимый полимер целлюлозы, и второй слой покрытия предпочтительно содержит водонерастворимый полимер, отличный от кишечнорастворимого полимера целлюлозы.The first coating layer preferably contains an enteric cellulose polymer, and the second coating layer preferably contains a water-insoluble polymer other than an enteric cellulose polymer.

Кишечнорастворимый полимер целлюлозы предпочтительно содержит фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCP) и/или ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS).The enteric polymer cellulose preferably contains hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HPMCP) and / or hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS).

Водонерастворимый полимер, отличный от кишечнорастворимого полимера целлюлозы, содержит, по меньшей мере, один вид, выбранный из группы, состоящей из этилцеллюлозы, сополимера метакриловой кислоты-метилакрилата, сополимера метилметакрилата-бутилметакрилата-диметиламиноэтилметакрилата, поливинилацеталя диэтиламиноацетата, сополимера этилакрилата-метилметакрилата-хлортриметиламмония этилметакрилата и сополимера этилакрилата-метилметакрилата.A water-insoluble polymer, other than an enteric-soluble cellulose polymer, contains at least one species selected from the group consisting of ethyl cellulose, a methacrylic acid-methyl acrylate copolymer, a methyl methacrylate-butyl methacrylate-dimethylamino-ethyl methyl ethyl acrylate-ethyl methyl ethyl acrylate-ethyl methyl ethyl acrylate copolymer ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer.

Композиция в виде частиц по настоящему изобретению предпочтительно имеет средний диаметр частиц от 0,1 до 200 мкм.The particulate composition of the present invention preferably has an average particle diameter of from 0.1 to 200 microns.

Авторы настоящего изобретения осуществили разнообразные исследования и, как следствие, обнаружили, что композиция в виде частиц с хорошо контролируемым растворением лекарственного средства может быть просто получена с помощью способа сушки распылением посредством формирования первого слоя покрытия на частицах лекарственного средства с помощью способа сушки распылением и дополнительного формирования после этого второго слоя покрытия с помощью способа сушки распылением, и с использованием различных полимеров покрытия для первого слоя покрытия и второго слоя покрытия, и это открытие привело теперь к завершению способа получения композиции в виде частиц по настоящему изобретению.The authors of the present invention carried out a variety of studies and, as a result, found that the composition in the form of particles with well-controlled dissolution of the drug can be simply obtained using the method spray drying by forming the first coating layer on the particles of the drug using the spray drying method and then forming a second coating layer using the spray drying method, and using various coating polymers for the first coating layer and the second coating layer, and this discovery has now led to the completion of the method for producing the particulate composition of the present invention.

Таким образом, настоящее изобретение предусматривает способ получения композиции в виде частиц, включающий стадии: формирования первого слоя покрытия на частицах лекарственного средства посредством растворения и/или суспендирования частиц лекарственного средства в первом растворе покрытия, содержащего кишечнорастворимый полимер целлюлозы, и осуществления способа сушки распылением; и формирования второго слоя покрытия посредством суспендирования частиц лекарственного средства, покрытых первым слоем покрытия, во втором растворе покрытия, содержащем водонерастворимый полимер, отличный от кишечнорастворимого полимера целлюлозы, и осуществления способа сушки распылением.Thus, the present invention provides a method for producing a particulate composition comprising the steps of: forming a first coating layer on drug particles by dissolving and / or suspending the drug particles in a first coating solution containing an enteric polymer of cellulose, and implementing a spray drying method; and forming a second coating layer by suspending the drug particles coated with the first coating layer in a second coating solution containing a water-insoluble polymer other than the enteric polymer cellulose, and implementing a spray drying method.

В способе получения композиции в виде частиц по настоящему изобретению, первый раствор покрытия предпочтительно содержит первый полярный растворитель, и первый полярный растворитель предпочтительно представляет собой ацетон.In the method for preparing the particulate composition of the present invention, the first coating solution preferably comprises a first polar solvent, and the first polar solvent is preferably acetone.

Второй раствор покрытия предпочтительно содержит второй полярный растворитель, отличный от первого полярного растворителя, и второй полярный растворитель предпочтительно представляет собой этанол.The second coating solution preferably contains a second polar solvent other than the first polar solvent, and the second polar solvent is preferably ethanol.

Далее, настоящее изобретение будет описываться подробно.Further, the present invention will be described in detail.

Настоящее изобретение предусматривает композицию в виде частиц, содержащую частицы лекарственного средства и первый слой покрытия, покрывающий частицы лекарственного средства.The present invention provides a particulate composition comprising drug particles and a first coating layer covering drug particles.

Композиция в виде частиц по настоящему изобретению с такой конфигурацией отличается тем, что растворение лекарственного средства может эффективно контролироваться даже в случае, когда средний диаметр частиц является малым.The particle composition of the present invention with this configuration is characterized in that the dissolution of the drug can be effectively controlled even when the average particle diameter is small.

Лекарственное средство в композиции в виде частиц не является как-либо ограниченным постольку, поскольку оно представляет собой активный компонент, который является физиологически активным или фармакологически активным, и их примеры включают полипептиды и нуклеиновые кислоты, имеющие физиологическую активность, жаропонижающие, обезболивающие и противовоспалительные лекарственные средства, лекарственные средства для лечения подагры и лечащие гиперурикемию, гипнотические и седативные лекарственные средства, снотворные лекарственные средства, успокаивающие лекарственные средства, противоэпилептические лекарственные средства, антипсихотические лекарственные средства, антидепрессанты, лекарственные средства против болезни Паркинсона, агонисты для автономной нервной системы, церебральные мелиоранты, лекарственные средства для лечения аллергии, противоаллергические лекарственные средства, антиангинальные лекарственные средства, β-блокаторы, антагонисты кальциевых каналов, кардиотонические лекарственные средства, антиаритмические лекарственные средства, диуретики, депрессанты, вазоконстрикторы, вазодилататоры, агенты против гиперлипидемии, вещества, вызывающее повышение кровяного давления, бронходилаторы - противоастматические лекарственные средства, противокашлевые лекарственные средства, отхаркивающие средства, агенты против язвы желудка и двенадцатиперстной кишки, средства, стимулирующие пищеварение, слабительные средства, интестинальные лекарственные средства, желудочные антациды, антидиабетические лекарственные средства, гормональные композиции, витаминные композиции, антибиотики, лекарственные средства для лечения остеопороза, антибактериальные лекарственные средства, химиотерапевтические лекарственные средства, противовирусные лекарственные средства, противоопухолевые лекарственные средства, лекарственные средства - мышечные релаксанты, антикоагулянты, гемостатические средства, противотуберкулезные агенты, антагонисты наркотиков, ингибиторы резорбции костей, ангиогенные ингибиторы, агенты, воздействующие на центральную нервную систему, локальные анестетики, лекарственные средства против головокружения, сердечнососудистые лекарственные средства, респираторные стимуляторы, противодиарейное средство, желчегонное средство, агенты, воздействующие на органы пищеварения, агенты, воздействующие на мочеполовые органы, агенты против заболевание печени и тому подобное. Рассмотренные выше лекарственные средства могут использоваться сами по себе или в сочетании двух или более видов.A drug in a particulate composition is not so limited as it is an active component that is physiologically active or pharmacologically active, and examples thereof include polypeptides and nucleic acids having physiological activity, antipyretic, analgesic and anti-inflammatory drugs , medicines for the treatment of gout and treating hyperuricemia, hypnotic and sedative medicines, sleeping pills sedative drugs, antiepileptic drugs, antipsychotic drugs, antidepressants, drugs for Parkinson's disease, agonists for the autonomic nervous system, cerebral ameliorants, drugs for the treatment of allergies, antiallergic drugs, antianginal drugs, β-blockers calcium channel antagonists, cardiotonic drugs, antiarrhythmic drugs, d urethics, depressants, vasoconstrictors, vasodilators, agents against hyperlipidemia, substances that cause high blood pressure, bronchodilators - anti-asthma drugs, antitussive drugs, expectorants, agents against stomach ulcers and duodenal ulcers, stimulants of weak digestion funds, gastric antacids, antidiabetic drugs, hormonal compositions, vitamin compositions, anti iotics, drugs for the treatment of osteoporosis, antibacterial drugs, chemotherapeutic drugs, antiviral drugs, anti-tumor drugs, drugs - muscle relaxants, anticoagulants, hemostatic drugs, anti-tuberculosis agents, drug antagonists, bone resorption inhibitors, bone resorption inhibitors, antigens acting on the central nervous system, local anesthetics, medicines against heads environments, cardiovascular drugs, respiratory stimulants, antidiarrheal agent, choleretic agent, agents affecting the digestive organs, agents acting on the genitourinary organs, agents against liver disease and the like. The medicines discussed above can be used alone or in combination of two or more kinds.

Частицы лекарственного средства могут быть получены с помощью обычной известной технологии измельчения (молотковой мельницы, мельницы для получения образцов, игольчатой мельницы, струйной мельницы, шаровой мельницы и тому подобное).Particles of the drug can be obtained using conventional known grinding technology (hammer mill, mill for obtaining samples, needle mill, jet mill, ball mill and the like).

Кроме того, пригодными в качестве частиц лекарственного средства являются, например, частицы, содержащие лекарственное средство, полученные посредством смешивания композиции физиологически или фармакологически приемлемого агента, и частицы, содержащие лекарственное средство, полученное посредством покрытия поверхности сердцевидных частиц соответствующего материала с помощью лекарственного средства посредством использования устройства для гранулирования с псевдоожиженным слоем, перемешивающего устройства с псевдоожиженным слоем, роторного устройства с псевдоожиженным слоем, центрифугирующего роторного устройства или устройства для сушки распылением.Further useful as particles of a drug are, for example, particles containing a drug obtained by mixing a composition of a physiologically or pharmacologically acceptable agent, and particles containing a drug obtained by coating the surface of the core particles of the corresponding material with the drug using fluidized bed granulating apparatus, fluidized bed mixing apparatus m, the rotor structure of a fluidized bed, rotary centrifuge device or devices for spray drying.

В композиции в виде частиц по настоящему изобретению, частицы лекарственного средства предпочтительно имеют средний диаметр частиц от 0,08 до 160 мкм. Если средний диаметр частиц меньше чем 0,08 мкм, площадь поверхности композиции в виде частиц по настоящему изобретению становится слишком большой и контроль растворения лекарственного средства иногда становится сложным. С другой стороны, если средний диаметр частиц превышает 160 мкм, композиция может, вероятно, давать чувство шероховатости или ощущение постороннего предмета во рту, когда принимается композиция в виде частиц по настоящему изобретению. Более предпочтительно, средний диаметр частиц лекарственного средства находится в пределах от 0,4 до 80 мкм, а еще более предпочтительно, в пределах от 0,8 до 32 мкм.In the particle composition of the present invention, the drug particles preferably have an average particle diameter of from 0.08 to 160 microns. If the average particle diameter is less than 0.08 μm, the surface area of the particulate composition of the present invention becomes too large and control of drug dissolution is sometimes difficult. On the other hand, if the average particle diameter exceeds 160 μm, the composition can probably give a feeling of roughness or a sensation of a foreign object in the mouth when the particle composition of the present invention is taken. More preferably, the average particle diameter of the drug is in the range of 0.4 to 80 μm, and even more preferably in the range of 0.8 to 32 μm.

Средний диаметр частиц для частиц лекарственного средства означает то же самое, что и средний диаметр частиц композиции в виде частиц, описанной далее.The average particle diameter for the particles of the drug means the same as the average particle diameter of the particulate composition described below.

Композиция в виде частиц по настоящему изобретению имеет конфигурацию, когда частицы лекарственного средства покрываются первым слоем покрытия.The particulate composition of the present invention is configured when the drug particles are coated with a first coating layer.

Первый слой покрытия содержит водонерастворимый полимер, неорганические частицы и/или липидный компонент.The first coating layer contains a water-insoluble polymer, inorganic particles and / or a lipid component.

В следующем далее описании, компоненты, которые должны использоваться для композиции в виде частиц по настоящему изобретению вместе с частицами лекарственного средства, могут также коллективно называться компонентами композиции.In the following description, the components to be used for the particulate composition of the present invention together with drug particles may also be collectively referred to as the components of the composition.

Различные физиологически или фармакологически приемлемые материалы могут использоваться в качестве водонерастворимого полимера. Конкретные примеры водонерастворимого полимера включают полимеры для пролонгированного высвобождения, желудочные полимеры, кишечнорастворимые полимеры и тому подобное.Various physiologically or pharmacologically acceptable materials can be used as a water-insoluble polymer. Specific examples of a water-insoluble polymer include sustained release polymers, gastric polymers, enteric polymers and the like.

Примеры полимеров для пролонгированного высвобождения включают водонерастворимые производные целлюлозы, такие как этилцеллюлоза; водонерастворимые сополимеры акриловой кислоты, такие как сополимер этилакрилата-метилметакрилата-хлортриметиламмония этилметакрилата (например, Eudragit RS и Eudragit RL, оба - от Evonik Industries), сополимер этилакрилата-метилметакрилата (например, Eudragit NE от Evonik Industries) и тому подобное.Examples of sustained release polymers include water-insoluble cellulose derivatives such as ethyl cellulose; water-insoluble acrylic acid copolymers such as ethyl acrylate-methyl methacrylate-chlorotrimethylammonium ethyl methacrylate copolymer (e.g. Eudragit RS and Eudragit RL, both from Evonik Industries), ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer (e.g. Eudragit NE from Evonikries and the like.

Примеры желудочных полимеров включают производные поливинила, такие как поливинилацеталь диэтиламиноацетат; сополимеры (мет)акриловой кислоты, такие как сополимер метилметакрилата-бутилметакрилата-диметиламиноэтилметакрилата (например, Eudragit E от Evonik Industries) и тому подобное.Examples of gastric polymers include polyvinyl derivatives such as polyvinyl acetal diethylamino acetate; copolymers of (meth) acrylic acid, such as a methyl methacrylate-butyl methacrylate-dimethylaminoethyl methacrylate copolymer (e.g., Eudragit E from Evonik Industries) and the like.

Примеры кишечнорастворимых полимеров включают производные целлюлозы, такие как ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, фталат гидроксиметилэтилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозу, ацетат пропионат целлюлозы, ацетат фталат целлюлозы, ацетат сукцинат целлюлозы, ацетат тримеллитат целлюлозы и фталат метилцеллюлозы; сополимеры (мет)акриловой кислоты, такие как сополимер метакриловой кислоты L (например, Eudragit L от Evonik Industries), сополимер метакриловой кислоты LD (например, Eudragit LD от Evonik Industries), сополимер метакриловой кислоты S (например, Eudragit S от Evonik Industries) и тому подобное.Examples of enteric soluble polymers include cellulose derivatives such as hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate, hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, hydroxymethyl ethyl cellulose phthalate, carboxymethyl ethyl cellulose, cellulose propionate cellulose acetate, cellulose acetate and cellulose acetate copolymers of (meth) acrylic acid such as methacrylic acid L copolymer (e.g. Eudragit L from Evonik Industries), methacrylic acid copolymer LD (e.g. Eudragit LD from Evonik Industries), methacrylic acid copolymer S (e.g. Eudragit S from Evonik Industries) etc.

Эти водонерастворимые полимеры могут использоваться сами по себе или в сочетании двух или более видов. Предпочтительные примеры представляют собой водонерастворимые производные целлюлозы, водонерастворимые сополимеры акриловой кислоты, желудочные полимеры, кишечнорастворимые полимеры и тому подобное, и они могут использоваться сами по себе или в сочетании двух или более видов.These water-insoluble polymers can be used alone or in combination of two or more kinds. Preferred examples are water-insoluble cellulose derivatives, water-insoluble acrylic acid copolymers, gastric polymers, enteric polymers and the like, and they can be used alone or in combination of two or more kinds.

"(Мет)акриловый" означает акриловый или метакриловый."(Meth) acrylic" means acrylic or methacrylic.

Более предпочтительно, в композиции в виде частиц по настоящему изобретению, водонерастворимые полимеры содержат кишечнорастворимый полимер. Он дает возможность, чтобы лекарственное средство могло более эффективно растворяться именно в кишечнике посредством приготовления первого слоя покрытия, содержащего кишечнорастворимый полимер и неорганические частицы, описанные далее.More preferably, in the particulate composition of the present invention, the water-insoluble polymers comprise an enteric polymer. It enables the drug to dissolve more effectively in the intestine by preparing the first coating layer containing the enteric polymer and the inorganic particles described below.

"Кишечнорастворимый полимер" означает полимер, который является нерастворимым в водном растворе при pH меньше чем 5, но является растворимым в водном растворе при значении pH в пределах pH 5-7."Enteric soluble polymer" means a polymer that is insoluble in an aqueous solution at a pH of less than 5, but is soluble in an aqueous solution at a pH in the range of pH 5-7.

Примеры кишечнорастворимого полимера включают те, которые рассмотрены выше, и все их примеры, рассмотренные выше, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы и сополимер (мет)акриловой кислоты используются предпочтительно. Коммерчески доступные примеры этих кишечнорастворимых полимеров представляют собой HP 55 (наименование продукта от Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) и Eudragit S100 (от Evonik Industries).Examples of the enteric polymer include those discussed above, and all of the examples discussed above, hydroxypropyl methylcellulose phthalate and (meth) acrylic acid copolymer are preferably used. Commercially available examples of these enteric polymers are HP 55 (product name from Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) and Eudragit S100 (from Evonik Industries).

Различные физиологически или фармакологически приемлемые материалы могут использоваться в качестве неорганических частиц, составляющих первый слой покрытия.Various physiologically or pharmacologically acceptable materials may be used as inorganic particles making up the first coating layer.

Примеры таких неорганических частиц включают диоксид кремния (гидратированный диоксид кремния, легкий кремниевый ангидрид), диоксид титана, тальк, каолин, стеарат магния, стеарат кальция, натрий стеарилфумарат, карбонат кальция, фосфат кальция, силикат кальция, силикат магния, силикат алюминия, магний силикат алюминат, магний метасиликат алюминат, магний алюминий силикат, легкий оксид алюминия и тому подобное. Эти неорганические частицы могут использоваться сами по себе или в сочетании двух или более видов.Examples of such inorganic particles include silicon dioxide (hydrated silicon dioxide, light silicon anhydride), titanium dioxide, talc, kaolin, magnesium stearate, calcium stearate, sodium stearyl fumarate, calcium carbonate, calcium phosphate, calcium silicate, magnesium silicate, aluminum silicate, magnesium silicate aluminate, magnesium metasilicate aluminate, magnesium aluminum silicate, lightweight aluminum oxide and the like. These inorganic particles can be used alone or in combination of two or more kinds.

Эти неорганические частицы могут быть получены с помощью широко известной технологии измельчения и диспергирования (молотковой мельницы, мельницы для получения образцов, игольчатой мельницы, струйной мельницы, шаровой мельницы, гомогенизатора высокого давления, ультразвукового измельчения и диспергирования и тому подобное).These inorganic particles can be obtained using the well-known grinding and dispersion technology (hammer mill, sample mill, needle mill, jet mill, ball mill, high pressure homogenizer, ultrasonic grinding and dispersion and the like).

Неорганические частицы предпочтительно представляют собой частицы, подвергаемые гидрофобизации. Растворение лекарственного средства делается лучше контролируемым посредством воздействия гидрофобизации на неорганические частицы.Inorganic particles are preferably hydrophobized particles. The dissolution of the drug is made better controlled by the effect of hydrophobization on inorganic particles.

В настоящем документе, "подвергаемый воздействию гидрофобизации" означает химическое алкилирование поверхности.As used herein, “exposed to hydrophobization” means chemical surface alkylation.

Конкретные примеры гидрофобизации включают те, которые осуществляются посредством покрытия поверхности легкого кремниевого ангидрида метильными группами, в случае легкой кремниевой кислоты, подвергаемой воздействию гидрофобизации, а также те, которые осуществляются посредством химической обработки оксида титана октилсиланом, в случае оксида титана, подвергаемого воздействию гидрофобизации.Specific examples of hydrophobization include those carried out by coating the surface of light silicic anhydride with methyl groups, in the case of light silicic acid, subjected to hydrophobization, as well as those carried out by chemical treatment of titanium oxide with octylsilane, in the case of titanium oxide subjected to hydrophobization.

Особенно предпочтительно, неорганические частицы представляют собой диоксид кремния и/или диоксид титана, поскольку являются доступными их коммерческие продукты со средним диаметром частиц, находящимся в пределах, описанных далее. В частности, предпочтительными являются легкий кремниевый ангидрид, подвергаемый воздействию гидрофобизации (например, Aerosil-R972 от Nippon Aerosil Co., Ltd.), и оксид титана, подвергаемый воздействию гидрофобизации (например, Aeroxide-T805 от Nippon Aerosil Co., Ltd.).Particularly preferably, the inorganic particles are silicon dioxide and / or titanium dioxide, as their commercial products with an average particle diameter in the range described below are available. Particularly preferred are light silica subjected to hydrophobization (e.g., Aerosil-R972 from Nippon Aerosil Co., Ltd.) and titanium oxide, subjected to hydrophobization (e.g., Aeroxide-T805 from Nippon Aerosil Co., Ltd.) .

Средний диаметр частиц для неорганических частиц предпочтительно составляет от 1 до 1000 нм, а более предпочтительный нижний предел составляет 100 нм, и еще более предпочтительный верхний предел составляет 500 нм. Если размер меньше чем 1 нм, свойства при манипуляциях в течение работы и частицы, которые могут быть куплены как фармацевтическая добавка, возможно, не являются доступными. С другой стороны, если средний диаметр частиц превышает 1000 нм, в случае использования таких частиц для композиции в виде частиц по настоящему изобретению, становится сложным однородное и плотное заполнение первого слоя покрытия частицами и, таким образом, контроль растворения лекарственного средства может, вероятно, стать невозможным.The average particle diameter for inorganic particles is preferably from 1 to 1000 nm, and a more preferred lower limit is 100 nm, and an even more preferred upper limit is 500 nm. If the size is less than 1 nm, handling properties during operation and particles that can be purchased as a pharmaceutical additive may not be available. On the other hand, if the average particle diameter exceeds 1000 nm, in the case of using such particles for the particulate composition of the present invention, it becomes difficult to uniformly and densely fill the first coating layer with particles and, thus, control of drug dissolution can probably become impossible.

Здесь, средний диаметр частиц для неорганических частиц означает то же самое, что и средний диаметр частиц композиции в виде частиц, описанный далее.Here, the average particle diameter for inorganic particles means the same as the average particle diameter of the particulate composition described below.

В композиции в виде частиц по настоящему изобретению, отношение содержания неорганических частиц к содержанию рассмотренного выше водонерастворимого полимера предпочтительно контролируется так, чтобы оно находилось в пределах от 0,5 до 2,4 массовой доли, а более предпочтительно, в пределах от 1,0 до 2,0 массовых долей на 2,4 массовой доли водонерастворимого полимера, в соответствии с типом частиц лекарственного средства, желаемой степенью контроля растворения лекарственного средства и тому подобное. Если отношение содержания неорганических частиц к содержанию водонерастворимого полимера меньше чем 0,5 массовой доли, вероятно, станет невозможным осуществление воздействия контроля растворения лекарственного средства. С другой стороны, если содержание превышает 2,4 массовой доли, это может, вероятно, вызвать хрупкость первого слоя покрытия.In the particulate composition of the present invention, the ratio of the inorganic particle content to the content of the above water-insoluble polymer is preferably controlled so that it is in the range from 0.5 to 2.4 mass fractions, and more preferably in the range from 1.0 to 2.0 mass fractions per 2.4 mass fractions of a water-insoluble polymer, in accordance with the type of drug particles, the desired degree of control of drug dissolution, and the like. If the ratio of the content of inorganic particles to the content of the water-insoluble polymer is less than 0.5 mass fraction, it is likely that the effect of controlling the dissolution of the drug will be impossible. On the other hand, if the content exceeds 2.4 mass fractions, this can probably cause fragility of the first coating layer.

Отношение содержания неорганических частиц к содержанию рассмотренных выше частиц лекарственного средства предпочтительно также контролируется в соответствии с типом частиц лекарственного средства, желаемой степенью контроля растворения и тому подобное, и оно предпочтительно составляет от 0,5 до 2,4 массовой доли, а более предпочтительно, от 1,0 до 2,0 массовых долей на 2,4 массовой доли частиц лекарственного средства. Если отношение содержания неорганических частиц к содержанию частиц лекарственного средства меньше чем 0,5 массовой доли, вероятно, станет невозможным осуществление достаточного воздействия на контроль растворения лекарственного средства. С другой стороны, если содержание превышает 2,4 массовой доли, это может, вероятно, вызвать хрупкость первого слоя покрытия.The ratio of the content of inorganic particles to the content of the above particles of the drug is preferably also controlled in accordance with the type of particles of the drug, the desired degree of control of dissolution and the like, and it is preferably from 0.5 to 2.4 mass fraction, and more preferably, from 1.0 to 2.0 mass fractions per 2.4 mass fractions of drug particles. If the ratio of the content of inorganic particles to the content of particles of the drug is less than 0.5 mass fraction, it will probably be impossible to exercise a sufficient effect on the control of dissolution of the drug. On the other hand, if the content exceeds 2.4 mass fractions, this can probably cause fragility of the first coating layer.

В качестве липидного компонента, содержащего первый слой покрытия, могут использоваться различные физиологически или фармакологически приемлемые материалы.As the lipid component containing the first coating layer, various physiologically or pharmacologically acceptable materials can be used.

Примеры такого липидного компонента включают жирные кислоты (пальмитиновую кислоту, стеариновую кислоту, арахиновую кислоту, бегеновую кислоту и тому подобное), высшие спирты (цетиловый спирт, пальмитиловый спирт, стеариловый спирт и тому подобное), сложные эфиры жирных кислот (глицерилмоностеарат, глицерилмонопальмитат, глицерилбехенат и тому подобное), гидрированные масла (гидрированное касторовое масло и тому подобное), твердые жиры и масла (масло какао и тому подобное), и воски (пчелиный воск, белый пчелиный воск, карнаубский воск и тому подобное). Эти липидные компоненты могут использоваться сами по себе или в сочетании двух или более видов.Examples of such a lipid component include fatty acids (palmitic acid, stearic acid, arachinic acid, behenic acid, and the like), higher alcohols (cetyl alcohol, palmityl alcohol, stearyl alcohol, and the like), fatty acid esters (glyceryl monostearate, glycerylate lonermate and the like), hydrogenated oils (hydrogenated castor oil and the like), hard fats and oils (cocoa butter and the like), and waxes (beeswax, white beeswax, carnauba wax and so at the like). These lipid components may be used alone or in combination of two or more kinds.

В композиции в виде частиц по настоящему изобретению, липидный компонент включает C15 или более высокомолекулярную жирную кислоту. Если липидный компонент представляет собой жирную кислоту более низкомолекулярную, чем C15, вероятно, может стать невозможным достаточный контроль растворения лекарственного средства.In the particulate composition of the present invention, the lipid component comprises a C 15 or higher molecular weight fatty acid. If the lipid component is a lower molecular weight fatty acid than C 15 , it may be impossible to adequately control the dissolution of the drug.

Особенно предпочтительно, липидный компонент содержит C15-C21 жирную кислоту. Растворение лекарственного средства может эффективно контролироваться с помощью удерживания C15-C21 жирной кислоты в качестве липидного компонента, даже в случае, когда средний диаметр частиц композиции в виде частиц по настоящему изобретению является малым.Particularly preferably, the lipid component contains a C 15 -C 21 fatty acid. The dissolution of the drug can be effectively controlled by retaining the C 15 -C 21 fatty acid as the lipid component, even when the average particle diameter of the particulate composition of the present invention is small.

C15 или более высокомолекулярная жирная кислота означает жирную кислоту, имеющую 15 или более атомов углерода в молекуле в целом.C 15 or higher molecular weight fatty acid means a fatty acid having 15 or more carbon atoms in the molecule as a whole.

C15-C21 жирная кислота означает жирную кислоту, имеющую 15-21 атомов углерода в целом в молекуле, и, например, пальмитиновая кислота, стеариновая кислота и арахиновая кислота являются предпочтительными, а стеариновая кислота является особенно предпочтительной. Растворение лекарственного средства может хорошо контролироваться посредством добавления стеариновой кислоты в качестве липидного компонента.C 15 -C 21 fatty acid means a fatty acid having 15-21 carbon atoms in total in the molecule, and, for example, palmitic acid, stearic acid and arachinic acid are preferred, and stearic acid is particularly preferred. Dissolution of the drug can be well controlled by adding stearic acid as a lipid component.

В композиции в виде частиц по настоящему изобретению, отношение содержания липидного компонента к содержанию рассмотренного выше водонерастворимого полимера контролируется так, чтобы оно находилось в пределах от 0,1 до 0,8 массовой доли на 2,4 массовой доли водонерастворимого полимера в соответствии с типом частиц лекарственного средства, желаемой степенью контроля растворения лекарственного средства и тому подобного. Отношение содержания предпочтительно составляет от 0,15 до 0,75 массовых долей, а более предпочтительно, от 0,2 до 0,55 массовых долей на 2,4 массовой доли водонерастворимого полимера.In the particle composition of the present invention, the ratio of the content of the lipid component to the content of the above water-insoluble polymer is controlled so that it is in the range from 0.1 to 0.8 mass fraction by 2.4 mass fraction of the water-insoluble polymer in accordance with the type of particles a drug, a desired degree of control of dissolution of the drug, and the like. The content ratio is preferably from 0.15 to 0.75 mass fractions, and more preferably from 0.2 to 0.55 mass fractions per 2.4 mass fractions of a water-insoluble polymer.

Если содержание липидного компонента по отношению к водонерастворимому полимеру меньше, чем 0,1 массовых долей, возможно, станет сложным растворение лекарственного средства в нейтральной области, в случае, когда композиция в виде частиц по настоящему изобретению представляет собой кишечнорастворимую композицию, и таким образом характеристика кишечнорастворимой композиции не сможет быть продемонстрирована в достаточной степени. С другой стороны, если содержание превышает 0,8 массовой доли, становится сложным формирование эффективного первого слоя покрытия, и это приводит к невозможности контроля растворения лекарственного средства.If the content of the lipid component with respect to the water-insoluble polymer is less than 0.1 mass parts, it may become difficult to dissolve the drug in the neutral region when the particulate composition of the present invention is an enteric composition, and thus an enteric solution compositions will not be able to be demonstrated sufficiently. On the other hand, if the content exceeds 0.8 mass fraction, it becomes difficult to form an effective first coating layer, and this makes it impossible to control the dissolution of the drug.

В дополнение к этому, первый слой покрытия может содержать, по необходимости, широко известные компоненты, которые должны использоваться в фармацевтических композициях, например, водорастворимые полимеры, связующие вещества, разрыхлители, воски, пластификаторы, сахариды, подкислители, искусственные подсластители, ароматизирующие вещества, смазывающие вещества, красители, стабилизаторы и тому подобное, в качестве добавок. Эти добавки могут использоваться сами по себе или в сочетании двух или более видов.In addition to this, the first coating layer may contain, if necessary, widely known components that are to be used in pharmaceutical compositions, for example, water-soluble polymers, binders, disintegrants, waxes, plasticizers, saccharides, acidifiers, artificial sweeteners, flavoring agents, lubricants substances, dyes, stabilizers and the like, as additives. These additives may be used alone or in combination of two or more kinds.

Первый слой покрытия может содержать поверхностно-активные вещества, по необходимости, для улучшения диспергируемости частиц лекарственного средства в растворе покрытия, описанном далее. Эти поверхностно-активные вещества могут использоваться сами по себе или в сочетании двух или более видов. Примеры поверхностно-активного вещества включают глицерилмоноизостеарат и тому подобное.The first coating layer may contain surfactants, as necessary, to improve the dispersibility of the drug particles in the coating solution described below. These surfactants can be used alone or in combination of two or more kinds. Examples of the surfactant include glyceryl monoisostearate and the like.

Первый слой покрытия может формироваться посредством использования в качестве раствора покрытия, например, раствора (раствора в органическом растворителе и тому подобного) или дисперсии (водной дисперсии и тому подобного), содержащей рассмотренный выше водонерастворимый полимер, неорганические частицы и/или липидный компонент, а также другие добавки (компоненты композиции).The first coating layer may be formed by using, for example, a coating solution (solution in an organic solvent or the like) or a dispersion (aqueous dispersion and the like) containing the water-insoluble polymer discussed above, inorganic particles and / or lipid component, as well as other additives (composition components).

Примеры растворителя в растворе покрытия включают воду и органические растворители. Примеры органических растворителей включают спирты (этанол, пропанол, изопропанол и тому подобное), углеводороды (н-гексан, циклогексан и тому подобное), галогенированные алканы (дихлорметан, хлороформ, трихлорэтан, четыреххлористый углерод и тому подобное), кетоны (ацетон, метилэтилкетон и тому подобное), сложные эфиры (этилацетат и тому подобное), простые эфиры, нитрилы (ацетонитрил и тому подобное) и тому подобное.Examples of the solvent in the coating solution include water and organic solvents. Examples of organic solvents include alcohols (ethanol, propanol, isopropanol and the like), hydrocarbons (n-hexane, cyclohexane and the like), halogenated alkanes (dichloromethane, chloroform, trichloroethane, carbon tetrachloride and the like), ketones (acetone, methyl ethyl ketone and the like), esters (ethyl acetate and the like), ethers, nitriles (acetonitrile and the like) and the like.

Эти органические растворители могут использоваться в сочетании двух или более видов, и водосовместимые органические растворители могут использоваться в качестве смешанных растворителей вместе с водой.These organic solvents can be used in combination of two or more kinds, and water-compatible organic solvents can be used as mixed solvents with water.

Спирты, кетоны и вода являются предпочтительными среди этих растворителей.Alcohols, ketones and water are preferred among these solvents.

Концентрация водонерастворимого полимера в растворе покрытия может выбираться в соответствии со свойствами вязкости и распыления раствора покрытия, и она составляет, например, 0,1-50% мас., предпочтительно, 0,2-40% мас., более предпочтительно, примерно от 0,5 до 25% мас., а еще более предпочтительно, примерно от 1 до 10% мас. Раствор покрытия может содержать рассмотренные выше различные виды добавок.The concentration of the water-insoluble polymer in the coating solution can be selected in accordance with the viscosity and spraying properties of the coating solution, and it is, for example, 0.1-50% by weight, preferably 0.2-40% by weight, more preferably from about 0 5 to 25% wt., And even more preferably, from about 1 to 10% wt. The coating solution may contain the various types of additives discussed above.

Первый слой покрытия может формироваться на поверхности частиц лекарственного средства с помощью широко известной технологии нанесения покрытия с использованием, например, устройства с перемешиваемым псевдоожиженным слоем, роторного устройства с псевдоожиженным слоем, устройства Вустера с псевдоожиженным слоем или устройства для сушки распылением. Особенно пригодным для получения композиции в виде частиц по настоящему изобретению, является способ сушки распылением с использованием устройства для сушки распылением.The first coating layer may be formed on the surface of the particles of the drug using a well-known coating technology using, for example, a stirred fluidized bed device, a rotary fluidized bed device, a Worcester fluidized bed device, or a spray drying device. Particularly suitable for preparing the particulate composition of the present invention is a spray drying method using a spray drying device.

В способе сушки распылением, сначала получают раствор покрытия посредством смешивания или суспендирования частиц лекарственного средства и соответствующих материалов, составляющий первый слой покрытия, и раствор покрытия распыляется в сушильной камере устройства для сушки распылением с использованием сопла. Вода или органический растворитель в виде мелкодисперсных гранулированных капель, сформированных посредством распыления, выпаривается в течение короткого времени, так что может быть получена композиция в виде частиц, содержащая частицы лекарственного средства, покрытые первым слоем покрытия.In the spray drying method, a coating solution is first obtained by mixing or suspending particles of the drug and related materials constituting the first coating layer, and the coating solution is sprayed in the drying chamber of the spray drying apparatus using a nozzle. Water or an organic solvent in the form of finely divided granular droplets formed by spraying is evaporated in a short time, so that a particulate composition containing drug particles coated with a first coating layer can be obtained.

Примеры типа сопла включают тип двухжидкостного сопла, тип многожидкостного сопла, тип сопла высокого давления, тип вращающегося диска и тому подобное.Examples of a nozzle type include a two-fluid nozzle type, a multi-fluid nozzle type, a high pressure nozzle type, a rotary disk type, and the like.

Тип сопла и условия распыления не являются как-либо ограниченными постольку, поскольку они являются пригодными для распыления раствора покрытия, полученного, как описано выше. Условия могут выбираться соответствующим образом в соответствии с композицией в виде частиц и устройствами для сушки распылением, которые должны использоваться. Например, в случае устройства для сушки распылением с соплом двухжидкостного типа, температура поступающего воздуха регулируется соответствующим образом в соответствии с растворителем, который должен использоваться, и, как правило, она составляет примерно от 30 до 200°C, а предпочтительно, примерно от 40 до 150°C. Количество распыляемого раствора регулируется соответствующим образом в соответствии с масштабом устройства и, как правило, оно составляет примерно от 1 до 30 мл/мин в случае, например, лабораторного масштаба (диаметр камеры 15,5 см). Скорость потока распыляемого газа, как правило, регулируется в пределах примерно от 50 до 900 л/час, хотя она зависит от диаметра частиц композиции в виде частиц, который должен быть получен, и от диаметра сопла.The type of nozzle and the spraying conditions are not in any way limited in so far as they are suitable for spraying a coating solution prepared as described above. The conditions may be appropriately selected in accordance with the particulate composition and spray drying apparatus to be used. For example, in the case of a spray drying apparatus with a two-fluid type nozzle, the temperature of the incoming air is suitably controlled in accordance with the solvent to be used, and typically it is from about 30 to 200 ° C, and preferably from about 40 to 150 ° C. The amount of sprayed solution is adjusted accordingly in accordance with the scale of the device and, as a rule, it is from about 1 to 30 ml / min in the case of, for example, a laboratory scale (chamber diameter 15.5 cm). The flow rate of the atomized gas is typically controlled in the range of about 50 to 900 l / h, although it depends on the particle diameter of the particulate composition to be obtained and on the diameter of the nozzle.

В композиции в виде частиц, если это необходимо, вода или растворитель в частицах лекарственного средства может полностью удаляться при пониженном давлении.In a particulate composition, if necessary, water or a solvent in the drug particles can be completely removed under reduced pressure.

Средний диаметр частиц композиции в виде частиц по настоящему изобретению не является как-либо ограниченным, постольку, поскольку он находится в пределах, в которых чувство шероховатости во рту может быть уменьшено, и предпочтительно, он составляет от 0,1 до 200 мкм, более предпочтительно, от 0,5 до 100 мкм, еще более предпочтительно, от 1,0 до 40 мкм, а наиболее предпочтительно, от 1,0 до 15 мкм. Если средний диаметр частиц меньше чем 0,1 мкм, площадь поверхности композиции в виде частиц по настоящему изобретению становится слишком большой и контроль растворения лекарственного средства иногда становится сложным. С другой стороны, если средний диаметр частиц превышает 200 мкм, он может, вероятно, давать чувство шероховатости или ощущение постороннего предмета во рту.The average particle diameter of the particulate composition of the present invention is not in any way limited, insofar as it is within the range in which the feeling of roughness in the mouth can be reduced, and preferably it is from 0.1 to 200 microns, more preferably , from 0.5 to 100 microns, even more preferably from 1.0 to 40 microns, and most preferably from 1.0 to 15 microns. If the average particle diameter is less than 0.1 μm, the surface area of the particulate composition of the present invention becomes too large, and control of drug dissolution is sometimes difficult. On the other hand, if the average particle diameter exceeds 200 microns, it can probably give a feeling of roughness or a sensation of a foreign object in the mouth.

В настоящем документе, "средний диаметр частиц" означает диаметр 50% объема всех частиц и может измеряться посредством использования "автоматического анализатора изображений частиц" (анализатор изображений частиц представляет собой устройство для измерения диаметра частиц по изображениям сфотографированных частиц) и "анализатор распределения размеров частиц на основе дифракции лазерного света" (или "анализатор распределения размеров частиц на основе дифракции/рассеяния лазерного света").As used herein, "average particle diameter" means a diameter of 50% of the volume of all particles and can be measured using an "automatic particle image analyzer" (a particle image analyzer is a device for measuring particle diameter from images of photographed particles) and a "particle size distribution analyzer on laser light diffraction "(or" diffraction / scattering laser particle size distribution analyzer ").

Кроме того, композиция в виде частиц по настоящему изобретению, предпочтительно, дополнительно содержит второй слой покрытия, покрывающий первый слой покрытия. Растворение лекарственного средства может быть сделано лучше контролируемым посредством нанесения на частицы лекарственного средства первого слоя покрытия и второго слоя покрытия.In addition, the particulate composition of the present invention preferably further comprises a second coating layer covering the first coating layer. The dissolution of the drug can be made better controlled by applying the first coating layer and the second coating layer to the drug particles.

В композиции в виде частиц по настоящему изобретению, имеющей первый слой покрытия и второй слой покрытия, является предпочтительным, чтобы первый слой покрытия содержал кишечнорастворимый полимер на основе целлюлозы, а второй слой покрытия содержал водонерастворимый полимер, отличный от кишечнорастворимого полимера целлюлозы.In the particulate composition of the present invention having a first coating layer and a second coating layer, it is preferred that the first coating layer contains an enteric cellulose-based polymer and the second coating layer contains a water-insoluble polymer other than an enteric cellulose polymer.

Композиция в виде частиц по настоящему изобретению, имеющая первый слой покрытия и второй слой покрытия, может быть получена с помощью способа, включающего стадии формирования первого слоя покрытия на частицах лекарственного средства посредством растворения и/или суспендирования частиц лекарственного средства в первом растворе покрытия, содержащем кишечнорастворимый полимер целлюлозы, и осуществления способа сушки распылением, и формирования второго слоя покрытия посредством суспендирования частиц лекарственного средства, покрытых первым слоем покрытия, во втором растворе покрытия, содержащем водонерастворимый полимер, отличный от кишечнорастворимого полимера целлюлозы, и осуществления способа сушки распылением. Способ получения композиции в виде частиц также представляет собой одно из настоящего изобретения.The particle composition of the present invention having a first coating layer and a second coating layer can be obtained using a method comprising the steps of forming a first coating layer on drug particles by dissolving and / or suspending the drug particles in a first enteric coating solution cellulose polymer, and the implementation of the method of spray drying, and the formation of a second coating layer by suspending particles of the drug, is coated x first coating layer, second coating solution containing a water-insoluble polymer different from the enteric cellulose polymer, and a method of spray drying. A method for producing a particulate composition is also one of the present invention.

На стадии формирования первого слоя покрытия, частицы лекарственного средства растворяются и/или суспендируются в первом растворе покрытия, содержащем кишечнорастворимый полимер целлюлозы.At the stage of forming the first coating layer, the drug particles are dissolved and / or suspended in the first coating solution containing an enteric cellulose polymer.

Способ растворения и/или суспендирования частиц лекарственного средства в первом растворе покрытия не является как-либо ограниченным, и он может осуществляться с помощью широко известного способа.The method for dissolving and / or suspending particles of the drug in the first coating solution is not limited in any way, and it can be carried out using a well-known method.

В качестве кишечнорастворимого полимера целлюлозы могут использоваться различные физиологически или фармакологически приемлемые материалы. Особенно предпочтительно кишечнорастворимый полимер целлюлозы является водонерастворимым, и примеры кишечнорастворимого полимера целлюлозы включают ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS), фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCP), фталат гидроксиметилэтилцеллюлозы, карбоксиметилэтилцеллюлозу, ацетат пропионат целлюлозы, ацетат фталат целлюлозы, ацетат сукцинат целлюлозы, ацетат триметллитат целлюлозы, фталат метилцеллюлозы и тому подобное.As an enteric cellulose polymer, various physiologically or pharmacologically acceptable materials can be used. Particularly preferred enteric cellulose polymer is water insoluble, and examples of the enteric cellulose polymer include hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS), hydroxypropylmethylcellulose phthalate (HPMCP), methylcellulose phthalate gidroksimetiletiltsellyulozy, carboxymethylethylcellulose, cellulose acetate propionate, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate succinate, cellulose acetate trimetllitat cellulose phthalate, methyl cellulose etc.

Эти кишечнорастворимые полимеры целлюлозы могут использоваться сами по себе или в сочетании двух или более видов.These enteric soluble cellulose polymers can be used alone or in combination of two or more kinds.

В частности, ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS) и/или фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCP) предпочтительно используется в качестве кишечнорастворимого полимера целлюлозы. В случае использования этих кишечнорастворимых полимеров целлюлозы, становится легким формирование первого слоя покрытия для эффективного контроля растворения.In particular, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS) and / or hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HPMCP) is preferably used as an enteric cellulose polymer. When these enteric soluble cellulose polymers are used, it is easy to form a first coating layer to effectively control dissolution.

В дополнение к этому, "кишечнорастворимый полимер" означает полимер, который является нерастворимым в водном растворе при pH ниже, чем 5, но является растворимым в водном растворе при значении pH в пределах pH 5-7.In addition, “enteric polymer” means a polymer that is insoluble in an aqueous solution at a pH lower than 5, but is soluble in an aqueous solution at a pH within the range of 5-7.

Первый раствор покрытия может содержать рассмотренные выше неорганические частицы, а также, по потребности, широко известные компоненты, которые должны использоваться для фармацевтических композиций, например, водорастворимые полимеры, связующие вещества, разрыхлители, воски, пластификаторы, сахариды, подкислители, искусственные подсластители, ароматизирующие вещества, смазывающие вещества, красители, стабилизаторы и тому подобное, в качестве добавок. Эти добавки могут использоваться сами по себе или в сочетании двух или более видов.The first coating solution may contain the inorganic particles discussed above, as well as, if necessary, well-known components that should be used for pharmaceutical compositions, for example, water-soluble polymers, binders, disintegrants, waxes, plasticizers, saccharides, acidifiers, artificial sweeteners, flavoring agents , lubricants, colorants, stabilizers and the like, as additives. These additives may be used alone or in combination of two or more kinds.

Раствор (раствор органического растворителя), дисперсия (водная дисперсия) или что-либо подобное, содержащая рассмотренный выше кишечнорастворимый полимер целлюлозы, неорганические частицы и другие добавки (компоненты композиции) могут использоваться в качестве первого раствора покрытия.A solution (organic solvent solution), a dispersion (aqueous dispersion) or the like containing the enteric cellulose polymer discussed above, inorganic particles and other additives (composition components) can be used as a first coating solution.

Примеры растворителя включают воду и органические растворители.Examples of the solvent include water and organic solvents.

Примеры органических растворителей включают спирты (этанол, пропанол, изопропанол и тому подобное), углеводороды (н-гексан, циклогексан и тому подобное), галогенированные алканы (дихлорметан, хлороформ, трихлорэтан, тетрахлорметан и тому подобное), кетоны (ацетон, метилэтилкетон и тому подобное), сложные эфиры (этилацетат и тому подобное), простые эфиры, нитрилы (ацетонитрил и тому подобное) и тому подобное. Эти органические растворители могут использоваться в сочетании двух или более видов, и водосовместимые органические растворители могут использоваться как смешанные растворители вместе с водой.Examples of organic solvents include alcohols (ethanol, propanol, isopropanol and the like), hydrocarbons (n-hexane, cyclohexane and the like), halogenated alkanes (dichloromethane, chloroform, trichloroethane, carbon tetrachloride and the like), ketones (acetone, methyl ethyl ketone and the like) the like), esters (ethyl acetate and the like), ethers, nitriles (acetonitrile and the like) and the like. These organic solvents can be used in combination of two or more kinds, and water-compatible organic solvents can be used as mixed solvents with water.

В качестве органического растворителя, предпочтительным является полярный органический растворитель (далее упоминается как первый полярный растворитель), а более конкретно, предпочтительные примеры включают кетоны (например, ацетон), смешанные растворители из кетонов и спиртов (например, этанола, метанола), и смешанные растворители из кетонов и галогенированных алканов (например, дихлорметана). Среди них, в качестве первого полярного растворителя, особенно предпочтительным является ацетон.As an organic solvent, a polar organic solvent (hereinafter referred to as the first polar solvent) is preferable, and more particularly, preferred examples include ketones (e.g. acetone), mixed solvents from ketones and alcohols (e.g. ethanol, methanol), and mixed solvents from ketones and halogenated alkanes (e.g. dichloromethane). Among them, acetone is particularly preferred as the first polar solvent.

Концентрация кишечнорастворимого полимера целлюлозы в первом растворе покрытия выбирается в соответствии со свойствами вязкости и распыления первого раствора покрытия, и она предпочтительно составляет, например, 0,1-50% мас., более предпочтительно, 0,2-40% мас., еще более предпочтительно, примерно 0,5 до 25% мас., и наиболее предпочтительно, примерно от 1 до 10% мас. Если концентрация кишечнорастворимого полимера целлюлозы меньше чем 0,1% мас., вероятно, станет невозможным получение композиции в виде частиц с достаточным контролем растворения лекарственного средства. С другой стороны, если концентрация превышает 50% масс, первый раствор покрытия становится очень вязким, и это иногда может привести к невозможности формирования однородного первого слоя покрытия.The concentration of the enteric cellulose polymer in the first coating solution is selected according to the viscosity and spraying properties of the first coating solution, and it is preferably, for example, 0.1-50% by weight, more preferably 0.2-40% by weight, even more preferably about 0.5 to 25% wt., and most preferably, about 1 to 10% wt. If the concentration of the enteric polymer of cellulose is less than 0.1% by weight, it will probably be impossible to obtain a particulate composition with sufficient control of drug dissolution. On the other hand, if the concentration exceeds 50 mass%, the first coating solution becomes very viscous, and this sometimes can lead to the inability to form a uniform first coating layer.

В способе сушки распылением, сначала первый раствор покрытия, полученный посредством растворения или суспендирования частиц лекарственного средства с помощью рассмотренного выше способа, распыляется в сушильной камере устройства для сушки распылением с использованием сопла. Вода или органический растворитель в мелкодисперсных гранулированных каплях выпаривается в пределах исключительно короткого времени, так что может формироваться первый слой покрытия на частицах лекарственного средства.In a spray drying method, first a first coating solution obtained by dissolving or suspending particles of a drug using the method described above is sprayed in a drying chamber of a spray drying device using a nozzle. Water or an organic solvent in finely divided granular droplets evaporates within an exceptionally short time, so that a first coating layer can form on the particles of the drug.

Примеры сопла включают тип двухжидкостного сопла, тип многожидкостного сопла, тип сопла высокого давления, тип вращающегося диска и тому подобное.Examples of the nozzle include a two-fluid nozzle type, a multi-fluid nozzle type, a high pressure nozzle type, a rotary disk type, and the like.

Тип сопла и условия распыления не являются как-либо ограниченными постольку, поскольку они являются пригодными для распыления первого раствора покрытия, полученного посредством растворения и/или суспендирования частиц лекарственного средства, как описано выше. Условия могут выбираться соответствующим образом в соответствии с композицией в виде частиц, которая должна быть получена, и устройства для сушки распылением, которое должно использоваться. Например, в случае устройства для сушки распылением типа с двухжидкостным соплом, температура поступающего воздуха соответствующим образом регулируется в соответствии с растворителем, который должен использоваться, и, как правило, она составляет примерно от 50 до 200°C,а предпочтительно, примерно от 80 до 150°C. Количество распыляемого раствора регулируется соответствующим образом в соответствии с масштабом устройства, и, как правило, оно составляет примерно от 1 до 30 мл/мин в случае, например, лабораторного масштаба (диаметр камеры 15,5 см). Скорость потока распыляемого газа регулируется, как правило, в пределах примерно от 50 до 900 л/час, хотя она зависит от диаметра частиц композиции в виде частиц, который должен быть получен, и от диаметра сопла.The type of nozzle and the spraying conditions are not so limited as they are suitable for spraying a first coating solution obtained by dissolving and / or suspending particles of a drug as described above. The conditions may be appropriately selected in accordance with the particulate composition to be obtained and the spray drying apparatus to be used. For example, in the case of a spray dryer type with a two-fluid nozzle, the temperature of the incoming air is suitably controlled in accordance with the solvent to be used, and typically it is from about 50 to 200 ° C, and preferably from about 80 to 150 ° C. The amount of sprayed solution is adjusted accordingly in accordance with the scale of the device, and, as a rule, it is from about 1 to 30 ml / min in the case of, for example, laboratory scale (camera diameter 15.5 cm). The flow rate of the atomized gas is usually controlled within the range of about 50 to 900 l / h, although it depends on the particle diameter of the particulate composition to be obtained and on the diameter of the nozzle.

На этой стадии, если это необходимо, вода или растворитель в частицах лекарственного средства может полностью удаляться при пониженном давлении.At this stage, if necessary, water or solvent in the particles of the drug can be completely removed under reduced pressure.

Средний диаметр частиц для частиц, покрытых первым слоем покрытия и получаемых на этой стадии, предпочтительно составляет от 0,09 до 180 мкм, более предпочтительно, от 0,45 до 90 мкм, а еще более предпочтительно, от 0,9 до 36 мкм. Если средний диаметр частиц меньше чем 0,09 мкм, иногда становится сложным контроль растворения лекарственного средства в композиции в виде частиц, которая должна быть получена в соответствии с настоящим изобретением. С другой стороны, если средний диаметр частиц превышает 180 мкм, композиция в виде частиц, полученная в соответствии с настоящим изобретением, может, вероятно, давать чувство шероховатости или ощущение постороннего предмета во рту, когда принимается композиция в виде частиц.The average particle diameter for particles coated with the first coating layer and obtained in this step is preferably 0.09 to 180 microns, more preferably 0.45 to 90 microns, and even more preferably 0.9 to 36 microns. If the average particle diameter is less than 0.09 μm, sometimes it becomes difficult to control the dissolution of the drug in the composition in the form of particles, which must be obtained in accordance with the present invention. On the other hand, if the average particle diameter exceeds 180 μm, the particulate composition obtained in accordance with the present invention can probably give a feeling of roughness or a sensation of a foreign object in the mouth when the particulate composition is taken.

Способ получения композиции в виде частиц по настоящему изобретению, кроме того, имеет стадию формирования второго слоя покрытия посредством суспендирования частиц лекарственного средства, покрытых первым слоем покрытия, во втором растворе покрытия, содержащем водонерастворимый полимер, отличный от кишечнорастворимого полимера целлюлозы, и осуществления способа сушки распылением.The method for producing the particulate composition of the present invention also has the step of forming a second coating layer by suspending the drug particles coated with the first coating layer in a second coating solution containing a water-insoluble polymer other than an enteric polymer of cellulose, and implementing a spray drying method .

Второй слой покрытия может формироваться на частицах лекарственного средства, покрытых первым слоем покрытия, с помощью способа сушки распылением на этой стадии, с получением желаемой композиции в виде частиц.A second coating layer can be formed on the particles of the drug coated with the first coating layer using the spray drying method at this stage, to obtain the desired particulate composition.

На этой стадии, сначала, частицы лекарственного средства, покрытые первым слоем покрытия, суспендируются во втором растворе покрытия.At this stage, first, the drug particles coated with the first coating layer are suspended in the second coating solution.

Второй раствор покрытия представляет собой раствор, содержащий водонерастворимый полимер, отличный от кишечнорастворимого полимера целлюлозы. Как описано далее, примеры водонерастворимого полимера, содержащегося во втором растворе покрытия, включают такие же полимеры, как рассмотренные выше кишечнорастворимые полимеры целлюлозы; однако, в настоящем изобретении, полимеры, отличные от рассмотренных выше кишечнорастворимых полимеров целлюлозы, используются в качестве водонерастворимого полимера, который должен использоваться на этой стадии. Во втором растворе покрытия, требуется только, чтобы тип кишечнорастворимого полимера целлюлозы был отличным от типа водонерастворимого полимера.The second coating solution is a solution containing a water-insoluble polymer other than an enteric polymer of cellulose. As described below, examples of a water-insoluble polymer contained in a second coating solution include the same polymers as the enteric cellulose polymers discussed above; however, in the present invention, polymers other than the enteric cellulose polymers discussed above are used as the water-insoluble polymer to be used in this step. In the second coating solution, it is only required that the type of enteric-soluble cellulose polymer is different from the type of water-insoluble polymer.

Применение второго раствора покрытия, содержащего такой водонерастворимый полимер, может придавать композиции в виде частиц, которая должна быть получена с помощью настоящего изобретения, структуру многослойного покрытия на частицах лекарственного средства, и таким образом, они могут хорошо контролировать растворение лекарственного средства.The use of a second coating solution containing such a water-insoluble polymer can impart a particle composition, which is to be obtained by the present invention, to the structure of the multilayer coating on the particles of the drug, and thus, they can well control the dissolution of the drug.

В качестве водонерастворимого полимера могут использоваться различные физиологически или фармакологически приемлемые материалы. Примеры водонерастворимого полимера включают полимеры для пролонгированного высвобождения, желудочные полимеры, кишечнорастворимые полимеры и тому подобное.As the water-insoluble polymer, various physiologically or pharmacologically acceptable materials can be used. Examples of a water-insoluble polymer include sustained release polymers, gastric polymers, enteric polymers and the like.

Примеры полимеров для пролонгированного высвобождения включают водонерастворимые производные целлюлозы, такие как этилцеллюлоза; водонерастворимые сополимеры акриловой кислоты, такие как сополимер этилакрилата-метилметакрилата-хлортриметиламмония этилметакрилата (например, Eudragit RS и Eudragit RL, оба - от Evonik Industries), и сополимер этилакрилата-метилметакрилата (например, Eudragit NE от Evonik Industries) и тому подобное.Examples of sustained release polymers include water-insoluble cellulose derivatives such as ethyl cellulose; water-insoluble acrylic acid copolymers such as ethyl acrylate-methyl methacrylate-chlorotrimethyl ammonium ethyl methacrylate copolymer (e.g., Eudragit RS and Eudragit RL, both from Evonik Industries), and ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer (e.g. Eudragit NE and Evonikries).

Примеры желудочных полимеров включают производные поливинила, такие как поливинилацеталь диэтиламиноацетат; сополимеры (мет)акриловой кислоты, такие как сополимер метилметакрилата-бутилметакрилата-диметиламиноэтилметакрилата (например, Eudragit E от Evonik Industries) и тому подобное.Examples of gastric polymers include polyvinyl derivatives such as polyvinyl acetal diethylamino acetate; copolymers of (meth) acrylic acid, such as a methyl methacrylate-butyl methacrylate-dimethylaminoethyl methacrylate copolymer (e.g., Eudragit E from Evonik Industries) and the like.

Примеры кишечнорастворимых полимеров включают сополимеры (мет)акриловой кислоты, такие как сополимер метакриловой кислоты L (например, Eudragit L от Evonik Industries), сополимер метакриловой кислоты LD (например, Eudragit LD от Evonik Industries), сополимер метакриловой кислоты S (например, Eudragit S от Evonik Industries) и тому подобное.Examples of enteric polymers include (meth) acrylic acid copolymers such as methacrylic acid L copolymer (e.g. Eudragit L from Evonik Industries), methacrylic acid copolymer LD (e.g. Eudragit LD from Evonik Industries), methacrylic acid copolymer S (e.g. Eudragit S from Evonik Industries) and the like.

Эти водонерастворимые полимеры могут использоваться сами по себе или в сочетании двух или более видов. Предпочтительные примеры представляют собой водонерастворимые производные целлюлозы, желудочные полимеры, кишечнорастворимые полимеры и тому подобное, и они могут использоваться сами по себе или в сочетании двух или более видов.These water-insoluble polymers can be used alone or in combination of two or more kinds. Preferred examples are water-insoluble cellulose derivatives, gastric polymers, enteric polymers and the like, and they can be used alone or in combination of two or more kinds.

"(Мет)акриловый" означает акриловый или метакриловый."(Meth) acrylic" means acrylic or methacrylic.

Среди них, предпочтительными в качестве водонерастворимого полимера являются этилцеллюлоза, сополимер метакриловой кислоты S, поливинилацеталь диэтиламиноацетат и сополимер метилметакрилата-бутилметакрилата-диметиламиноэтилметакрилата. В особенности предпочтительной является этилцеллюлоза. В случае использования этилцеллюлозы в качестве водонерастворимого полимера, легко может формироваться второй слой покрытия для эффективного контроля растворения.Among them, ethyl cellulose, methacrylic acid S copolymer, polyvinyl acetal diethylaminoacetate and methyl methacrylate-butyl methacrylate-dimethylaminoethyl methacrylate copolymer are preferred as the water-insoluble polymer. Ethyl cellulose is particularly preferred. When ethyl cellulose is used as a water-insoluble polymer, a second coating layer can easily be formed to effectively control dissolution.

Второй раствор покрытия может содержать неорганические частицы такие же, как частицы в рассмотренном выше первом растворе покрытия.The second coating solution may contain inorganic particles the same as particles in the first coating solution described above.

Содержание неорганических частиц определяется соответствующим образом в соответствии с типом лекарственного средства рассмотренных выше частиц лекарственного средства, желаемой степенью контроля растворения и тому подобного. Содержание предпочтительно составляет от 0,5 до 2,0 массовых долей, а более предпочтительно, от 1,0 до 2,0 массовых долей, на 2,4 массовой доли водонерастворимого полимера. Если содержание неорганических частиц меньше чем 0,5 массовой доли, вероятно, станет невозможным осуществление воздействия контроля растворения. С другой стороны, если содержание превышает 2,0 массовых долей, это может, вероятно, вызывать хрупкость второго слоя покрытия.The content of inorganic particles is determined appropriately in accordance with the type of drug of the above drug particles, the desired degree of dissolution control and the like. The content is preferably from 0.5 to 2.0 mass fractions, and more preferably from 1.0 to 2.0 mass fractions, per 2.4 mass fraction of water-insoluble polymer. If the content of inorganic particles is less than 0.5 mass fraction, it is likely that the effect of dissolution control will be impossible. On the other hand, if the content exceeds 2.0 mass fractions, this can probably cause fragility of the second coating layer.

Второй раствор покрытия может содержать в качестве добавок, по потребности, широко известные компоненты, которые должны использоваться в фармацевтических композициях, например, водорастворимые полимеры, связующие вещества, разрыхлители, воски, пластификаторы, сахариды, подкислители, искусственные подсластители, ароматизирующие вещества, смазывающие вещества, красители, стабилизаторы и тому подобное. Эти добавки могут использоваться сами по себе или в сочетании двух или более видов.The second coating solution may contain as additives, if necessary, well-known components that should be used in pharmaceutical compositions, for example, water-soluble polymers, binders, disintegrants, waxes, plasticizers, saccharides, acidifiers, artificial sweeteners, flavoring agents, lubricants, dyes, stabilizers and the like. These additives may be used alone or in combination of two or more kinds.

Второй раствор покрытия предпочтительно содержит рассмотренные выше водонерастворимые полимеры, неорганические частицы и другие добавки (компоненты композиции), а также второй полярный растворитель, отличный от рассмотренного выше первого полярного растворителя.The second coating solution preferably contains the above water-insoluble polymers, inorganic particles and other additives (composition components), as well as a second polar solvent different from the first polar solvent discussed above.

Второй полярный растворитель отличается от первого полярного растворителя. В частности, второй полярный растворитель отличается от первого полярного растворителя по свойствам растворения. Более конкретно, второй полярный растворитель отличается от первого полярного растворителя тем, что второй полярный растворитель по существу не растворяет кишечнорастворимый полимер целлюлозы, который должен использоваться в первом слое покрытия. В дополнение к этому, "по существу не растворяет кишечнорастворимый полимер целлюлозы" означает, что масса кишечнорастворимого полимера целлюлозы, растворимого в 100 г второго полярного растворителя, составляет 1 г или меньше (при условиях комнатной температуры, 25°C).The second polar solvent is different from the first polar solvent. In particular, the second polar solvent differs from the first polar solvent in dissolution properties. More specifically, the second polar solvent differs from the first polar solvent in that the second polar solvent does not substantially dissolve the enteric polymer of cellulose to be used in the first coating layer. In addition, “substantially insoluble in enteric cellulose polymer” means that the mass of enteric cellulose polymer soluble in 100 g of the second polar solvent is 1 g or less (at room temperature, 25 ° C.).

Композиция в виде частиц, покрытых двухслойным покрытием, может быть получена в соответствии с настоящим изобретением, и эта композиция в виде частиц обеспечивается хорошо контролируемым растворением посредством использования второго полярного растворителя, отличного от первого полярного растворителя. В случае, когда используется рассмотренное выше водорастворимое лекарственное средство, поскольку полярный органический растворитель не оказывает никакого воздействия на лекарственное средство, имеющее растворимость в воде, второй полярный растворитель предпочтительно представляет собой полярный органический растворитель.A bilayer-coated particle composition can be prepared in accordance with the present invention, and this particulate composition is provided by well-controlled dissolution by using a second polar solvent other than the first polar solvent. In the case where the above water-soluble drug is used, since the polar organic solvent has no effect on the drug having a solubility in water, the second polar solvent is preferably a polar organic solvent.

Примеры второго полярного растворителя включают спирты (например, этанол и метанол) и галогенированные алканы (например, дихлорметан), и, в частности, предпочтительно используется этанол.Examples of the second polar solvent include alcohols (e.g., ethanol and methanol) and halogenated alkanes (e.g., dichloromethane), and ethanol is particularly preferably used.

Концентрация водонерастворимого полимера во втором растворе покрытия выбирается в соответствии со свойствами вязкости и распыления второго раствора покрытия, и она составляет, например, от 0,1 до 50% мас., предпочтительно, от 0,2 до 40% мас., более предпочтительно, примерно от 0,5 до 25% мас., а наиболее предпочтительно, примерно от 1 до 10% мас. Если концентрация водонерастворимого полимера меньше чем 0,1% мас., вероятно, станет невозможным получение композиции в виде частиц с достаточным контролем растворения лекарственного средства. С другой стороны, если концентрация превышает 50% мас., второй раствор покрытия становится очень вязким, и это может иногда приводить к невозможности формирования однородного второго слоя покрытия.The concentration of the water-insoluble polymer in the second coating solution is selected in accordance with the viscosity and spraying properties of the second coating solution, and it is, for example, from 0.1 to 50% by weight, preferably from 0.2 to 40% by weight, more preferably from about 0.5 to 25% wt., and most preferably, from about 1 to 10% wt. If the concentration of the water-insoluble polymer is less than 0.1 wt.%, It will probably be impossible to obtain a particulate composition with sufficient control over the dissolution of the drug. On the other hand, if the concentration exceeds 50 wt.%, The second coating solution becomes very viscous, and this can sometimes lead to the inability to form a homogeneous second coating layer.

Способ сушки распылением с использованием второго раствора покрытия может представлять собой такой же способ как рассмотренный выше способ сушки распылением с использованием первого раствора покрытия.The spray drying method using the second coating solution may be the same method as the above spray drying method using the first coating solution.

В соответствии со способом получения композиции в виде частиц по настоящему изобретению, включающим рассмотренные выше стадии, могут быть получены композиции в виде частиц с двухслойным покрытием, содержащие частицы лекарственного средства, покрытые рассмотренными выше первым и вторым слоями покрытия, и композиции в виде частиц с такой структурой придается хорошо контролируемое растворение лекарственного средства.In accordance with a method for producing a particulate composition of the present invention, comprising the steps described above, bilayer-coated particle formulations containing drug particles coated with the first and second coating layers discussed above and particle formulations with such the structure gives a well-controlled dissolution of the drug.

Кроме того, на стадиях формирования первого слоя покрытия и второго слоя покрытия, нет необходимости в использовании сложного способа одновременного распыления двух типов распыляемых растворов из различных сопел, и композиция в виде частиц с рассмотренной выше конфигурацией может быть получена просто с помощью способа сушки распылением.In addition, at the stages of the formation of the first coating layer and the second coating layer, there is no need to use a complex method for simultaneously spraying two types of sprayed solutions from different nozzles, and a particle composition with the above configuration can be obtained simply using the spray drying method.

Средний диаметр частиц композиции в виде частиц, покрытого вторым слоем покрытия, не является как-либо ограниченным постольку, поскольку он находится в пределах, в которых чувство шероховатости во рту может быть уменьшено, и он предпочтительно составляет от 0,1 до 200 мкм, более предпочтительно, от 0,5 до 100 мкм, еще более предпочтительно, от 1,0 до 50 мкм, а наиболее предпочтительно, от 1,0 до 40 мкм.The average particle diameter of the particulate composition coated with the second coating layer is not so limited as it is within the range in which the feeling of roughness in the mouth can be reduced, and it is preferably 0.1 to 200 microns, more preferably 0.5 to 100 microns, even more preferably 1.0 to 50 microns, and most preferably 1.0 to 40 microns.

Если средний диаметр частиц композиции в виде частиц меньше чем 0,1 мкм, площадь поверхности композиции в виде частиц становится слишком большой и контроль растворения иногда становится сложным. С другой стороны, если средний диаметр частиц композиции в виде частиц превышает 200 мкм, композиция может, вероятно, давать чувство шероховатости или ощущение постороннего предмета во рту. Здесь, средний диаметр частиц композиции в виде частиц представляет собой значение, измеренное таким же способом, как и для среднего диаметра частиц композиции в виде частиц по настоящему изобретению, описанного выше.If the average particle diameter of the particulate composition is less than 0.1 μm, the surface area of the particulate composition becomes too large and dissolution control sometimes becomes difficult. On the other hand, if the average particle diameter of the particulate composition is greater than 200 μm, the composition may probably give a feeling of roughness or a sensation of a foreign object in the mouth. Here, the average particle diameter of the particulate composition is a value measured in the same manner as for the average particle diameter of the particulate composition of the present invention described above.

Композиция в виде частиц по настоящему изобретению может вводиться в организм, как есть, в форме мелкодисперсных гранул, а также может вводиться после формирования в виде различных видов композиций и может, таким образом, использоваться как исходное вещество для получения таких композиций.The particulate composition of the present invention can be introduced into the body, as it is, in the form of finely divided granules, and can also be administered after formation in the form of various types of compositions, and can thus be used as a starting material for preparing such compositions.

Примеры композиций включают композиции для инъекций, композиции для перорального введения (например, порошкообразные лекарственные средства, гранулы, капсулы, таблетки, таблетки, разрыхляющиеся во рту, сухие сиропы, суспензии/эмульсии и агенты в виде пленок), лекарственные средства для трансназального введения, суппозитории (например, ректальные суппозитории и вагинальные суппозитории) и тому подобное.Examples of compositions include compositions for injection, compositions for oral administration (for example, powdered drugs, granules, capsules, tablets, tablets, loosening in the mouth, dry syrups, suspensions / emulsions and film agents), drugs for transnasal administration, suppositories (e.g. rectal suppositories and vaginal suppositories) and the like.

Количество частиц лекарственного средства в этих композициях может изменяться в соответствии с типом лекарственного средства, формой введения, целевым заболеванием и тому подобное, и, как правило, оно предпочтительно оставляет от 0,001 мг до 5 г, а более предпочтительно, примерно от 0,01 мг до 2 г на одну композицию.The amount of drug particles in these compositions may vary according to the type of drug, the form of administration, the target disease, and the like, and as a rule, it preferably leaves from 0.001 mg to 5 g, and more preferably from about 0.01 mg up to 2 g per composition.

Композиция может быть получена с помощью, повсеместно используемого и широко известного способа.The composition can be obtained using a commonly used and widely known method.

В частности, композиция в виде частиц по настоящему изобретению может формироваться в виде композиции для инъекций посредством формирования композиции в виде частиц в форме водной суспензии с использованием дисперсанта (например, Tween 80 от Atlas Powder, USA), HCO 60 (от Nikko Chemicals Co., Ltd.), карбоксиметилцеллюлозы, альгината натрия и тому подобного), консерванта (например, метилпарабена, пропилпарабена, бензилового спирта, хлорбутанола и тому подобного), агента для поддержания тоничности (например, хлорида натрия, глицерина, сорбитола, глюкозы, и так далее) и тому подобное, или посредством диспергирования композиции в виде частиц в растительном масле, таком как оливковое масло, кунжутное масло, арахисовое масло, хлопковое масло или кукурузное масло, или в пропиленгликоле, с формированием его в виде масляной суспензии.In particular, the particulate composition of the present invention can be formulated as an injection composition by forming a particulate composition in the form of an aqueous suspension using a dispersant (e.g., Tween 80 from Atlas Powder, USA), HCO 60 (from Nikko Chemicals Co. , Ltd.), carboxymethyl cellulose, sodium alginate and the like), a preservative (e.g. methylparaben, propylparaben, benzyl alcohol, chlorobutanol and the like), a tonicity agent (e.g. sodium chloride, glycerol, sorbitol, glucose, and so on ) and the like, or by dispersing the particulate composition in a vegetable oil such as olive oil, sesame oil, peanut oil, cottonseed oil or corn oil, or in propylene glycol, to form it in the form of an oil suspension.

Композиции для перорального введения могут быть получены в соответствии с широко известным способом, с использованием композиции в виде частиц по настоящему изобретению и широко используемого агента для приготовления.Compositions for oral administration can be prepared according to a well-known method using the particulate composition of the present invention and a widely used preparation agent.

Примеры агента для приготовления включают широко используемые компоненты композиций для перорального введения, такие как водорастворимые полимеры или связующие вещества (например, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлоза, этилцеллюлоза, гидроксиэтилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза, кристаллическая целлюлоза/натрий карбоксиметилцеллюлоза, поливинилпирролидон, поливиниловый спирт, порошок аравийской камеди, желатин, пуллулан и тому подобное), наполнители (кристаллическая целлюлоза, крахмал, такой как кукурузный крахмал, сахариды, такие как сахароза, лактоза, порошкообразный сахар, гранулированный сахар, глюкоза и маннитол, легкий кремниевый ангидрид, тальк, карбонат магния, карбонат кальция и тому подобное), разрыхлители (например, крахмалы, такие как кукурузный крахмал, кальций кармелоза, кроссповидон, гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения и тому подобное), липиды (например, углеводороды, воски, высокомолекулярные жирные кислоты и их соли, высшие спирты, сложные эфиры жирных кислот, гидрированные масла, такие как гидрированное касторовое масло), пластификаторы (триацетин, триэтилцитрат, дибутилсебацат и тому подобное), корригенты (например, подсластители (сахара, такие как сахароза, лактоза, глюкоза и мальтоза, сахарные спирты, такие как маннитол, ксилитол, сорбитол и эритритол, искусственные подсластители, такие как сахарин, сахарин натрия, аспартам и стевия); подкислители, такие как лимонная кислота, винная кислота, и яблочная кислота; ароматизирующие вещества, такие как лимон, лимон-лайм, апельсин и ментол), смазывающие вещества (например, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновая кислота, тальк и тому подобное), флюидизирующие агенты (например, легкий кремниевый ангидрид), красители (например, пищевые красители, жжёный сахар, красный оксид железа, оксид титана и тому подобное), поверхностно-активные вещества (например, анионные поверхностно-активные вещества, такие как натрий алкилсульфат, неионные поверхностно-активные вещества, такие как сложные сорбитановые эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот, сложные эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот и полиоксиэтиленовые производные касторового масла и тому подобное), смачивающие агенты (полиэтиленгликоль (макроголь) и тому подобное) наполнители, агенты для придания объема, адсорбенты, консерванты, такие как антисептики или стабилизаторы, антистатические агенты, агенты для разрыхления - увеличения объема и тому подобное.Examples of a preparation agent include commonly used components of compositions for oral administration, such as water-soluble polymers or binders (e.g., hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, crystalline cellulose / sodium carboxymethyl cellulose-polyvinyl chloride, polyvinyl chloride, polyvinyl chloride gelatin, pullulan and the like), fillers (crystalline cellulose, starch, such as corn starch, saccharides such as sucrose, lactose, powdered sugar, granular sugar, glucose and mannitol, light silicon anhydride, talc, magnesium carbonate, calcium carbonate and the like), disintegrants (e.g. starches, such as corn starch, carmelose calcium , crospovidone, low substituted hydroxypropyl cellulose and the like), lipids (e.g. hydrocarbons, waxes, high molecular weight fatty acids and their salts, higher alcohols, fatty acid esters, hydrogenated oils, such as hydrir castor oil), plasticizers (triacetin, triethyl citrate, dibutyl sebacate and the like), flavoring agents (e.g. sweeteners (sugars such as sucrose, lactose, glucose and maltose, sugar alcohols such as mannitol, xylitol, sorbitol and erythritol, artificial sweeteners such as saccharin, sodium saccharin, aspartame and stevia); acidifiers, such as citric acid, tartaric acid, and malic acid; flavoring agents such as lemon, lemon-lime, orange and menthol), lubricants (e.g. magnesium stearate, calcium stearate, stearic acid, talc and the like), fluidizing agents (e.g. light silica), colorants (e.g. food coloring, brown sugar, red iron oxide, titanium oxide and the like), surfactants (e.g., anionic surfactants, such as sodium alkyl sulfate, nonionic surfactants, such as sorbitan esters polyoxyethylene and fatty acids, esters of polyoxyethylene and fatty acids and castor oil polyoxyethylene derivatives and the like), wetting agents (polyethylene glycol (macrogol) and the like) fillers, bulking agents, adsorbents, preservatives such as antiseptics or stabilizers, antistatic agents, agents for loosening - increase in volume and the like.

Кроме того, композиции для перорального введения могут покрываться, по потребности, с помощью широко известного способа для маскировки вкуса, растворимости, кишечнорастворимой растворимости или пролонгирования высвобождения.In addition, compositions for oral administration can be coated, if necessary, using a well-known method for masking taste, solubility, enteric solubility or prolonged release.

Кроме того, в случае получения, например, лекарственного средства для трансназального введения, композиция в виде частиц по настоящему изобретению может формироваться в виде твердого, полутвердого или жидкого лекарственного средства для трансназального введения с помощью широко известного способа. Например, в качестве твердого лекарственного средства, композиция в виде частиц по настоящему изобретению может использоваться, как есть, или к нему добавляется или подмешивается наполнитель (например, глюкоза, маннитол, крахмал, микрокристаллическая целлюлоза и тому подобное), загуститель (например, природные смолы, производные целлюлозы, полимеры акриловой кислоты и тому подобное) и тому подобное, для получения композиции порошка.In addition, in the case of the preparation of, for example, a drug for transnasal administration, the particulate composition of the present invention can be formed into a solid, semi-solid or liquid drug for transnasal administration using a well-known method. For example, as a solid drug, the particulate composition of the present invention can be used as is, or a filler (e.g., glucose, mannitol, starch, microcrystalline cellulose and the like), a thickener (e.g., natural resins) are added or mixed into it. cellulose derivatives, acrylic acid polymers and the like) and the like, to obtain a powder composition.

В случае жидкой композиции, почти такой же, как случае композиции для инъекций, композицию в виде частиц получают в виде масляной или водной суспензии. В случае полутвердого типа, предпочтительной является мазь. Эти композиции могут содержать агент для регулировки pH (например, угольную кислоту, фосфорную кислоту, лимонную кислоту, хлористоводородную кислоту, гидроксид натрия и тому подобное), антисептик (например, сложные эфиры п-оксибензойной кислоты, хлорбутанол, бензалконий хлорид, и так далее) и тому подобное.In the case of a liquid composition, almost the same as the case of the composition for injection, the composition in the form of particles is obtained in the form of an oily or aqueous suspension. In the case of a semi-solid type, an ointment is preferred. These compositions may contain a pH adjusting agent (e.g., carbonic acid, phosphoric acid, citric acid, hydrochloric acid, sodium hydroxide and the like), an antiseptic (e.g. p-hydroxybenzoic acid esters, chlorobutanol, benzalkonium chloride, and so on) etc.

Кроме того, в случае получения, например, суппозитория, композиция в виде частиц по настоящему изобретению может формироваться в виде твердого, полутвердого или жидкого суппозитория на основе масла или воды посредством добавления масляной основы или водной основы в соответствии с широко известным способом.In addition, in the case of the preparation of, for example, a suppository, the particulate composition of the present invention can be formed into a solid, semi-solid or liquid suppository based on oil or water by adding an oil base or aqueous base in accordance with a well-known method.

Масляная основа может представлять собой основу, которая не растворяет композицию в виде частиц, и их примеры включают глицериды высокомолекулярных жирных кислот (например, масло какао, витепсол и тому подобное), средние жирные кислоты (например, миглитолы и тому подобное), растительные масла (например, кунжутное масло, соевое масло, хлопковое масло, и так далее) и тому подобное. Примеры водной основы включают полиэтиленгликоль, пропиленгликоль и тому подобное. В случае получения суппозитория, в качестве основы для водного геля, могут использоваться природные смолы, производные целлюлозы, виниловые полимеры, полимеры акриловой кислоты и тому подобное.The oil base may be a base that does not dissolve the particulate composition, and examples thereof include high molecular weight fatty acid glycerides (e.g., cocoa butter, witepsol and the like), medium fatty acids (e.g., miglitols and the like), vegetable oils ( for example, sesame oil, soybean oil, cottonseed oil, and so on) and the like. Examples of the aqueous base include polyethylene glycol, propylene glycol and the like. In the case of obtaining a suppository, natural resins, cellulose derivatives, vinyl polymers, acrylic acid polymers and the like can be used as the basis for an aqueous gel.

Композиция для перорального введения может быть получена с помощью широко используемого способа в соответствии с формой дозировки, например, посредством гранулирования или замешивания композиции в виде частиц по настоящему изобретению, по потребности, и приготовления полученного материала.The composition for oral administration can be obtained using a widely used method in accordance with the dosage form, for example, by granulating or kneading the particulate composition of the present invention, as needed, and preparing the resulting material.

Гранулирование композиции в виде частиц по настоящему изобретению может осуществляться с помощью широко используемого способа гранулирования, например, с помощью способа роторного гранулирования или способа гранулирования в псевдоожиженном слое, и гранулирование и замешивание, как правило, осуществляются с использованием носителя, такого как наполнитель или связующее вещество. В случае, например, таблетки, композиция в виде частиц по настоящему изобретению может смешиваться или замешиваться вместе с носителем, таким как наполнитель или связующее вещество, и гранулироваться по необходимости, смешиваться с добавкой, такой как смазывающее вещество, и компактироваться в виде таблетки. В случае, например, капсулы, композиция в виде частиц по настоящему изобретению или ее гранула может инкапсулироваться с получением капсулы.Granulation of the particulate composition of the present invention can be carried out using a widely used granulation method, for example, using a rotary granulation method or a fluidized bed granulation method, and granulation and kneading are usually carried out using a carrier such as a filler or a binder . In the case of, for example, tablets, the particulate composition of the present invention can be mixed or kneaded together with a carrier, such as a filler or a binder, and granulated as necessary, mixed with an additive, such as a lubricant, and compacted in the form of a tablet. In the case of, for example, a capsule, the particulate composition of the present invention or its granule can be encapsulated to form a capsule.

Преимущественные воздействия изобретенияAdvantageous Effects of the Invention

Поскольку композиция в виде частиц по настоящему изобретению имеет слой покрытия, наносимого на частицы лекарственного средства, который содержит водонерастворимый полимер, неорганические частицы и/или липидный компонент при заданном массовом отношении, частицы лекарственного средства могут эффективно покрываться первым слоем покрытия и растворение лекарственного средства может эффективно подавляться даже в случае, когда диаметр частиц лекарственного средства является малым.Since the particulate composition of the present invention has a coating layer applied to the drug particles, which contains a water-insoluble polymer, inorganic particles and / or lipid component at a given weight ratio, the drug particles can be effectively coated with the first coating layer and dissolution of the drug can effectively suppressed even when the particle diameter of the drug is small.

В предпочтительном варианте осуществления, в котором водонерастворимый полимер включает кишечнорастворимый полимер, поскольку первый слой покрытия содержит конкретный липидный компонент, лекарственное средство может более эффективно растворяться именно в кишечнике.In a preferred embodiment, in which the water-insoluble polymer comprises an enteric polymer, since the first coating layer contains a particular lipid component, the drug can be more efficiently dissolved in the intestine.

Описание вариантов осуществленияDescription of Embodiments

Далее, настоящее изобретение будет конкретно описываться со ссылками на примеры; однако настоящее изобретение не должно ограничиваться этими примерами.Further, the present invention will be specifically described with reference to examples; however, the present invention should not be limited to these examples.

Следующие далее лекарственные средства и компоненты композиций используются в следующих далее примерах и сравнительных примерах.The following drugs and composition components are used in the following examples and comparative examples.

(Лекарственные средства)(Medicines)

Гваяколсульфонат калияPotassium guaiacol sulfonate

Тамсулозин гидрохлоридTamsulosin hydrochloride

(Компоненты композиции)(Components of the composition)

Этилцеллюлоза (Ethocel 10 от Dow Chemical)Ethylcellulose (Ethocel 10 from Dow Chemical)

HPMCP; фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (HP 55 от Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)HPMCP; hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HP 55 from Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.)

Eudragit S100 (Eudragit-S100 от Evonik Industries)Eudragit S100 (Eudragit-S100 by Evonik Industries)

Миристиновая кислота (реагент специального качества от Wako Pure Chemical Industries Ltd.)Myristic acid (a special quality reagent from Wako Pure Chemical Industries Ltd.)

Пальмитиновая кислота (реагент специального качества от Wako Pure Chemical Industries Ltd.)Palmitic Acid (Special Quality Reagent from Wako Pure Chemical Industries Ltd.)

Стеариновая кислота (реагент специального качества от Wako Pure Chemical Industries Ltd.)Stearic acid (special quality reagent from Wako Pure Chemical Industries Ltd.)

Арахиновая кислота (реагент специального качества от Wako Pure Chemical Industries Ltd.)Arachic Acid (Special Quality Reagent from Wako Pure Chemical Industries Ltd.)

Бегеновая кислота (реагент специального качества от Wako Pure Chemical Industries Ltd.)Behenic Acid (Special Quality Reagent from Wako Pure Chemical Industries Ltd.)

Гидрофобный легкий кремниевый ангидрид (Aerosil-R972 от Nippon Aerosil Co., Ltd.)Hydrophobic Lightweight Silicon Anhydride (Aerosil-R972 from Nippon Aerosil Co., Ltd.)

Оксид титана (Aeroxide-P-25 и Aeroxide-T805 от Nippon Aerosil Co., Ltd.)Titanium Oxide (Aeroxide-P-25 and Aeroxide-T805 from Nippon Aerosil Co., Ltd.)

Глицерилмоноизостеарат (NIKKOL-MGIS от Nikko Chemicals Co., Ltd.)Glyceryl monoisostearate (NIKKOL-MGIS from Nikko Chemicals Co., Ltd.)

Композиции в виде частиц получают и оценивают в следующих примерах и сравнительных примерах в соответствии со следующими способами.Particle compositions are prepared and evaluated in the following examples and comparative examples in accordance with the following methods.

(Получение композиции в виде частиц, содержащей гваяколсульфонат калия)(Preparation of Particle Composition Containing Potassium Guaiacol Sulfonate)

Раствор получают посредством добавления и растворения 100 г гваяколсульфоната калия в 900 г воды. Раствор подвергают сушке распылением с помощью устройства для сушки распылением (Mini Spray Dryer B-290 от BUCHI Labortechnik AG) при количестве поступающего в единицу времени распыляемого раствора 2 мл/мин, при температуре поступающего воздуха 120°C и при скорости потока распыляемого воздуха 190 л/час с получением сферических частиц гваяколсульфоната калия в качестве частиц лекарственного средства.The solution is obtained by adding and dissolving 100 g of potassium guaiacol sulfonate in 900 g of water. The solution is spray dried using a spray dryer (Mini Spray Dryer B-290 from BUCHI Labortechnik AG) at a spray quantity of 2 ml / min delivered per unit time, at an inlet air temperature of 120 ° C and a spray air velocity of 190 l / hour to obtain spherical particles of potassium guaiacol sulfonate as particles of a drug.

(Получение частиц тамсулозина гидрохлорида)(Preparation of Tamsulosin Hydrochloride Particles)

Тамсулозин гидрохлорид физически измельчают с помощью струйной мельницы (Spiral Jet Mill 50 AS от Hosokawa Micron Corporation) с получением частиц тамсулозина гидрохлорида в качестве частиц лекарственного средства.Tamsulosin hydrochloride is physically pulverized using a jet mill (Spiral Jet Mill 50 AS from Hosokawa Micron Corporation) to obtain tamsulosin hydrochloride particles as drug particles.

(Нанесение покрытия)(Coating)

Компоненты композиции и частицы лекарственного средства добавляют к растворителям и суспендируют. Полученные суспензии подвергают сушке распылением с помощью устройства для сушки распылением (Mini Spray Dryer B-290 от BUCHI Labortechnik AG) с получением композиции в виде частиц. Композиции компонентов композиции, используемые в соответствующих примерах, и сравнительных примерах показаны в таблицах.The components of the composition and particles of the drug are added to the solvents and suspended. The resulting suspensions were spray dried using a spray dryer (Mini Spray Dryer B-290 from BUCHI Labortechnik AG) to obtain a particulate composition. Compositions of the components of the composition used in the respective examples and comparative examples are shown in the tables.

(Измерение среднего диаметра частиц)(Measurement of average particle diameter)

<Средний диаметр частиц композиции в виде частиц><Average particle diameter of a particulate composition>

Средний диаметр частиц измеряют с использованием 20000 или более частиц с помощью автоматизированного анализатора изображений частиц (Morphologi (зарегистрированное торговое наименование) - G3 от Malvern Instruments).The average particle diameter is measured using 20,000 or more particles using an automated particle image analyzer (Morphologi (registered trade name) - G3 from Malvern Instruments).

<Средний диаметр частиц для неорганических частиц><Average particle diameter for inorganic particles>

Сначала, перед получением композиций в виде частиц, предварительно измеряется средний диаметр частиц для неорганических частиц.First, before receiving the compositions in the form of particles, the average particle diameter for inorganic particles is pre-measured.

То есть этанольная суспензия неорганических частиц приготавливается и подвергается ультразвуковой обработке, и после этого измеряют средний диаметр частиц с помощью системы измерения диаметра частиц ELSZ-1 (от Otsuka Electronics, Co., Ltd., с помощью метода динамического и электрофоретического рассеяния света). Средние диаметры частиц для неорганических частиц, используемых в примерах, показаны ниже.That is, an ethanol suspension of inorganic particles is prepared and subjected to ultrasound, and then the average particle diameter is measured using an ELSZ-1 particle diameter measuring system (from Otsuka Electronics, Co., Ltd., using the method of dynamic and electrophoretic light scattering). The average particle diameters for the inorganic particles used in the examples are shown below.

Aerosil-A200 (средний диаметр частиц 400,5 нм) в качестве неорганических частиц, не подвергающихся воздействию гидрофобизации; Aerosil-R972 (средний диаметр частиц 218,0 нм) в качестве неорганических частиц, подвергающихся воздействию гидрофобизации; Aeroxide-P25 (средний диаметр частиц 128,2 нм) в качестве неорганических частиц, не подвергающихся воздействию гидрофобизации; и Aeroxide-T805 (средний диаметр частиц 111,4 нм) в качестве неорганических частиц, подвергающихся воздействию гидрофобизации.Aerosil-A200 (average particle diameter of 400.5 nm) as inorganic particles not subject to hydrophobization; Aerosil-R972 (average particle diameter 218.0 nm) as inorganic particles exposed to hydrophobization; Aeroxide-P25 (average particle diameter 128.2 nm) as inorganic particles not subject to hydrophobization; and Aeroxide-T805 (average particle diameter 111.4 nm) as inorganic particles exposed to hydrophobization.

(Исследование растворения)(Dissolution study)

В соответствии со способом, в котором используется проточная ячейка, описанным в Японской Фармакопее, осуществляют исследование с использованием среды растворения, которая представляет собой одну среду из 1-ой текучей среды для исследования растворения (pH 1,2), 2-ой текучей среды для исследования растворения (pH 6,8) и буферного раствора динатрий гидрофосфат-лимонная кислота при pH 7,2 (получают посредством растворения 7,1 г дегидратированного динатрия гидрофосфата в воде и доведения общего объема до 1000 мл, и доведения pH до 7,2 посредством добавления к полученному раствору, раствора, полученного посредством растворения 5,3 г моногидрата лимонной кислоты в воде и доведения общего объема до 1000 мл).In accordance with the method in which the flow cell described in the Japanese Pharmacopoeia is used, a study is carried out using a dissolution medium, which is one medium from the 1st fluid for dissolution testing (pH 1.2), the 2nd fluid for studies of dissolution (pH 6.8) and disodium hydrogen phosphate-citric acid buffer solution at pH 7.2 (obtained by dissolving 7.1 g of dehydrated disodium hydrogen phosphate in water and adjusting the total volume to 1000 ml, and adjusting the pH to 7.2 by added to the resulting solution, a solution obtained by dissolving 5.3 g of citric acid monohydrate in water and bringing the total volume to 1000 ml).

Держатель для фильтров Swinnex 25 мм (от Nippon Millipore) используют в качестве ячейки. Для предотвращения вытекания композиции в виде частиц, последовательно устанавливают опорную сетку (25 мм, нержавеющая сталь, от Nippon Millipore), мембранные фильтры Durapore (PVDF, гидрофильные, 0,45 мкм, 25 мм, от Nippon Millipore) и силиконовую манжету, 25 мм (держатель для фильтра Swinnex от Nippon Millipore). Masterflex L/S (Model 7524-50 от Cole Parmer Instrument COMPANY) используют в качестве насоса, и переносят среду растворения при скорости подачи 2,5 мл/мин. В остальном, исследование осуществляют в соответствии с методом проточной ячейки, описанной в Японской Фармакопее. Образцы элюата отбирают через 10, 30, 60 минут после начала исследования, и количество растворенного лекарственного средства в элюате измеряют с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC), и вычисляют долю растворения к начальному содержанию лекарственного средства.A Swinnex 25mm filter holder (from Nippon Millipore) is used as a cell. In order to prevent the particulate composition from flowing out, a support mesh (25 mm, stainless steel, from Nippon Millipore), Durapore membrane filters (PVDF, hydrophilic, 0.45 μm, 25 mm, from Nippon Millipore) and a silicone cuff, 25 mm are installed in series. (Nippon Millipore Swinnex Filter Holder). Masterflex L / S (Model 7524-50 from Cole Parmer Instrument COMPANY) is used as a pump and the dissolution medium is transferred at a flow rate of 2.5 ml / min. Otherwise, the study is carried out in accordance with the flow cell method described in the Japanese Pharmacopoeia. Samples of the eluate were taken 10, 30, 60 minutes after the start of the study, and the amount of drug dissolved in the eluate was measured using high performance liquid chromatography (HPLC), and the proportion of dissolution to the initial drug content was calculated.

(Примеры 1-5)(Examples 1-5)

Этилцеллюлозу в качестве полимера для пролонгированного высвобождения используют в качестве водонерастворимого полимера, частицы лекарственного средства гваяколсульфоната калия используют в качестве частиц лекарственного средства, и типы неорганических частиц изменяют для получения композиции в виде частиц с помощью рассмотренного выше способа. Композиция и результаты различных исследований показаны в Таблице 1.Ethyl cellulose as a sustained release polymer is used as a water-insoluble polymer, drug particles of potassium guaiacol sulfonate are used as drug particles, and the types of inorganic particles are changed to obtain a particulate composition using the method described above. The composition and results of various studies are shown in Table 1.

(Сравнительный пример 1)(Comparative example 1)

Композицию в виде частиц готовят таким же способом, как в Примере 1, за исключением того, что неорганические частицы не добавляют. Композиция и результаты различных исследований показаны в Таблице 1.The composition in the form of particles is prepared in the same manner as in Example 1, except that inorganic particles are not added. The composition and results of various studies are shown in Table 1.

Таблица 1Table 1 КомпозицииSongs Сравнительный пример 1Comparative Example 1 Пример 1Example 1 Пример 2Example 2 Пример 3Example 3 Пример 4Example 4 Пример 5Example 5 Компоненты композицииComposition components Этилцеллюлоза (г)Ethyl cellulose (g) 2,42,4 2,42,4 2,42,4 2,42,4 2,42,4 2,42,4 Aerosil-A200 (г)Aerosil-A200 (g) -- 0,90.9 1,51,5 -- -- -- Aerosil-R972 (г)Aerosil-R972 (g) -- -- -- 0,50.5 0,90.9 1,51,5 Глицерилмоноизостеарат (г)Glyceryl monoisostearate (g) 0,060.06 0,060.06 0,060.06 0,060.06 0,060.06 0,060.06 Фармацевтические частицы (г)Pharmaceutical particles (g) 2,42,4 2,42,4 2,42,4 2,42,4 2,42,4 2,42,4 РастворительSolvent Этанол (г)Ethanol (g) 47,447.4 46,546.5 45,945.9 46,946.9 46,546.5 45,945.9 Неорганические частицы, % мас. (по отношению к водонерастворимому полимеру)Inorganic particles,% wt. (in relation to the water-insoluble polymer) 00 37,537.5 62,562.5 20,820.8 37,537.5 62,562.5 Неорганические частицы, % мас. (по отношению к фармацевтическим частицам)Inorganic particles,% wt. (in relation to pharmaceutical particles) 00 37,537.5 62,562.5 20,820.8 37,537.5 62,562.5 Доля элюируемой фармацевтической композиции (%)The proportion of eluted pharmaceutical composition (%) pH1,2pH1,2 pH6,8pH6.8 pH1,2pH1,2 pH6,8pH6.8 pH1,2pH1,2 pH6,8pH6.8 pH1,2pH1,2 pH6,8pH6.8 pH1,2pH1,2 pH6,8pH6.8 pH1,2pH1,2 pH6,8pH6.8 10 мин10 min 21,021.0 20,920.9 14,514.5 14,314.3 15,015.0 15,115.1 14,014.0 14,114.1 13,313.3 13,113.1 9,99.9 9,69.6 30 мин30 minutes 39,039.0 38,838.8 28,328.3 28,028.0 30,530.5 30,030,0 25,025.0 25,925.9 22,522.5 22,022.0 19,019.0 18,618.6 40 мин40 min 60,060.0 59,559.5 39,039.0 38,738.7 40,040,0 40,540.5 39,039.0 38,338.3 35,035.0 34,834.8 30,530.5 30,330.3 Средний диаметр частиц (мкм))The average particle diameter (μm)) 10,610.6 8,58.5 13,213,2 9,49,4 10,310.3 11,111.1 Распыляемое количество раствора (5 мл/мин), температура поступающего воздуха (120°C) и скорость потока распыляемого воздуха (470 л/час)Spray quantity of solution (5 ml / min), intake air temperature (120 ° C) and spray air flow rate (470 l / h)

Как показано в Таблице 1, было обнаружено, что композиции в виде частиц из примеров, содержащих полимер для пролонгирования высвобождения в качестве водонерастворимого полимера и неорганические частицы при заданном массовом отношении, могли бы эффективно контролировать (подавлять) растворение лекарственного средства, и они показывают характеристики в качестве композиции с пролонгированным высвобождением.As shown in Table 1, it was found that the particulate compositions of the examples containing a polymer for prolonging the release of a water-insoluble polymer and inorganic particles at a given weight ratio could effectively control (suppress) drug dissolution, and they show characteristics in as a sustained release composition.

С другой стороны, композиция в виде частиц Сравнительного примера 1, не содержащая неорганических частиц, не может эффективно контролировать (подавлять) растворение лекарственного средства.On the other hand, the particulate composition of Comparative Example 1, which does not contain inorganic particles, cannot effectively control (suppress) the dissolution of the drug.

(Примеры 6 и 7)(Examples 6 and 7)

HPMCP в качестве кишечнорастворимого полимера для водонерастворимого полимера, неорганические частицы (Aerosil-R972) и частицы лекарственного средства гваяколсульфоната калия в качестве частиц лекарственного средства используют для приготовления композиции в виде частиц. Композиция и результаты различных исследований, измеренные таким же способом, как в Примере 1, показаны в Таблице 2.HPMCP as an enteric polymer for a water-insoluble polymer, inorganic particles (Aerosil-R972) and drug particles of potassium guaiacol sulfonate as drug particles are used to prepare the particulate composition. The composition and results of various studies, measured in the same manner as in Example 1, are shown in Table 2.

(Сравнительный пример 2)(Comparative example 2)

Композицию в виде частиц готовят таким же способом, как в Примере 6, за исключением того, что неорганических частиц не добавляют. Композиция и результаты различных исследований показаны в Таблице 2.The composition in the form of particles is prepared in the same manner as in Example 6, except that inorganic particles are not added. The composition and results of various studies are shown in Table 2.

Таблица 2table 2 КомпозицииSongs Сравнительный пример 2Reference Example 2 Пример 6Example 6 Пример 7Example 7 Компоненты композицииComposition components HPMCP(г)HPMCP (g) 2,402.40 2,402.40 2,402.40 Aerosil-R972(г)Aerosil-R972 (g) -- 1,501,50 1,801.80 Глицерилмоноизостеарат(г)Glyceryl monoisostearate (g) 0,0600,060 0,0600,060 0,0600,060 Фармацевтические частицы (г)Pharmaceutical particles (g) 2,402.40 2,402.40 2,402.40 РастворительSolvent Ацетон (г)Acetone (g) 47,4047.40 45,9045.90 45,6045.60 Неорганические частицы, % мас. (по отношению к водонерастворимому полимеру)Inorganic particles,% wt. (in relation to the water-insoluble polymer) 0,00,0 62,562.5 75,075.0 Неорганические частицы, % мас. (по отношению к фармацевтическим частицам)Inorganic particles,% wt. (in relation to pharmaceutical particles) 0,00,0 62,562.5 75,075.0 Доля элюируемой фармацевтической композиции (%)The proportion of eluted pharmaceutical composition (%) pH 1,2pH 1.2 pH 6,8pH 6.8 pH 1,2pH 1.2 pH 6,8pH 6.8 pH 1,2pH 1.2 pH 6,8pH 6.8 10 мин10 min 97,497.4 100one hundred 34,034.0 61,161.1 19,719.7 36,236,2 30 мин30 minutes 99,399.3 100one hundred 61,061.0 90,690.6 33,833.8 59,859.8 60 мин60 min 100one hundred 100one hundred 8585 100one hundred 47,847.8 79,979.9 Средний диаметр частиц (мкм)The average particle diameter (μm) 9,19.1 8,98.9 9,29.2 Распыляемое количество раствора (5 мл/мин), температура поступающего воздуха (120°C) и скорость потока распыляемого воздуха (470 л/час)Spray quantity of solution (5 ml / min), intake air temperature (120 ° C) and spray air flow rate (470 l / h)

Как показано в Таблице 2, было обнаружено, что композиции в виде частиц из примеров, содержащих кишечнорастворимый полимер в качестве водонерастворимого полимера и неорганические частицы при заданном массовом отношении, могли бы эффективно контролировать (подавлять) растворение лекарственного средства при условиях pH 1,2 и могли бы ускорять растворение лекарственного средства при условиях pH 6,8, и таким образом, они показывают характеристики в качестве кишечнорастворимого лекарственного средства.As shown in Table 2, it was found that the composition in the form of particles from examples containing an enteric polymer as a water-insoluble polymer and inorganic particles at a given weight ratio could effectively control (suppress) the dissolution of the drug at pH 1.2 and could would accelerate the dissolution of the drug under pH 6.8, and thus, they show characteristics as an enteric drug.

С другой стороны, композиция в виде частиц Сравнительного примера 2, не содержащая неорганических частиц, не может эффективно контролировать (подавлять) растворение лекарственного средства.On the other hand, the particulate composition of Comparative Example 2, which does not contain inorganic particles, cannot effectively control (suppress) the dissolution of the drug.

(Примеры 8-17)(Examples 8-17)

Этилцеллюлозу в качестве полимера для пролонгирования высвобождения и Eudragit S100 в качестве кишечнорастворимого полимера используют в качестве водонерастворимых полимеров, частицы лекарственного средства гваяколсульфоната калия используют в качестве частиц лекарственного средства и типы неорганических частиц изменяют для получения композиций в виде частиц. Композиция и результаты различных исследований, измеренные таким же способом, как в Примере 1, показаны в Таблице 3.Ethyl cellulose as a sustained release polymer and Eudragit S100 as an enteric polymer are used as water insoluble polymers, drug particles of potassium guaiacol sulfonate are used as drug particles, and the types of inorganic particles are changed to obtain particle compositions. The composition and results of various studies, measured in the same manner as in Example 1, are shown in Table 3.

(Сравнительный пример 3)(Comparative example 3)

Композицию в виде частиц готовят таким же способом, как в Примере 8, за исключением того, что неорганических частиц не добавляют. Композиция и результаты различных исследований показаны в Таблице 3.A particulate composition is prepared in the same manner as in Example 8, except that no inorganic particles are added. The composition and results of various studies are shown in Table 3.

Figure 00000001
Figure 00000001

Как показано в Таблице 3, было обнаружено, что композициям в виде частиц из Примеров 10, 11 и 15-17, содержащим водонерастворимый полимер и неорганические частицы, подвергаемые воздействию гидрофобизации, в сочетании, придается усиленное воздействие, в частности, на кишечнорастворимое воздействие, по сравнению с композициями в виде частиц из Примеров 8, 9 и 12-14, содержащими водонерастворимый полимер и неорганические частицы, не подвергаемые воздействию гидрофобизации, в сочетании.As shown in Table 3, it was found that in the form of particles in the compositions of Examples 10, 11 and 15-17 containing a water-insoluble polymer and inorganic particles exposed to hydrophobization, in combination, an enhanced effect is given, in particular, on the enteric action, compared with the particle formulations of Examples 8, 9 and 12-14, containing a water-insoluble polymer and inorganic particles not subjected to hydrophobization, in combination.

С другой стороны, композиция в виде частиц Сравнительного примера 3, не содержащая неорганических частиц, не может эффективно контролировать (подавлять) растворения лекарственного средства.On the other hand, the particulate composition of Comparative Example 3, which does not contain inorganic particles, cannot effectively control (suppress) drug dissolution.

В дополнение к этому, пытаются приготовить композицию в виде частиц, имеющую первый слой покрытия и второй слой покрытия, посредством использования композиции в виде частиц из Примера 7 в качестве частиц лекарственного средства и второго раствора покрытия, полученного при таких же условиях, как в Примере 10, за исключением того, что растворитель заменяют на ацетон; однако, поскольку HPMCP в первом слое покрытия растворяется в ацетоне и становится очень вязким, второй раствор покрытия не мог бы распыляться.In addition, it is attempted to prepare a particulate composition having a first coating layer and a second coating layer by using the particulate composition of Example 7 as drug particles and a second coating solution obtained under the same conditions as in Example 10 , except that the solvent is replaced with acetone; however, since HPMCP in the first coating layer dissolves in acetone and becomes very viscous, the second coating solution could not be sprayed.

(Пример 18)(Example 18)

При композиции, показанной в Таблице 4, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCP), гидрофобный легкий кремниевый ангидрид (Aerosil-R972), глицерилмоноизостеарат, стеариновую кислоту и частицы лекарственного средства гваяколсульфоната калия суспендируют в ацетоне. Приготовленную суспензию подвергают сушке распылением с помощью устройства для сушки распылением (Mini Spray Dryer B-290 от BUCHI Labortechnik AG) при количестве поступающего в единицу времени распыляемого раствора 5 мл/мин, при температуре поступающего воздуха 120°C и при скорости потока распыляемого воздуха 470 л/час, с получением композиции в виде частиц. Композицию в виде частиц подвергают воздействию исследования растворения в среде растворения при pH 1,2 и pH 7,2. Результаты исследования коллективно показаны в Таблице 1.In the composition shown in Table 4, hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HPMCP), hydrophobic light silicon anhydride (Aerosil-R972), glyceryl monoisostearate, stearic acid and potassium guaiacol sulfonate drug particles are suspended in acetone. The prepared suspension is spray dried using a spray dryer (Mini Spray Dryer B-290 from BUCHI Labortechnik AG) with a quantity of sprayed solution per unit time of 5 ml / min, at a temperature of inlet air of 120 ° C and with a spray air velocity of 470 l / h, to obtain a composition in the form of particles. The particulate composition is exposed to dissolution studies in a dissolution medium at pH 1.2 and pH 7.2. The results of the study are collectively shown in Table 1.

(Сравнительный пример 4)(Comparative example 4)

Композицию в виде частиц готовят таким же способом, как в Пример 1, за исключением того, что стеариновую кислоту не добавляют. Композицию в виде частиц подвергают воздействию исследования растворения в среде растворения при pH 1,2 и pH 7,2. Композиция и результаты исследования коллективно показаны в Таблице 4.The particulate composition is prepared in the same manner as in Example 1, except that stearic acid is not added. The particulate composition is exposed to dissolution studies in a dissolution medium at pH 1.2 and pH 7.2. The composition and results of the study are collectively shown in Table 4.

Таблица 4Table 4 КомпозицияComposition Сравнительный пример 4Reference Example 4 Пример 18Example 18 Компоненты композицииComposition components HPMCP (г)HPMCP (g) 2,402.40 2,402.40 Aerosil-R972 (г)Aerosil-R972 (g) 1,801.80 1,801.80 Стеариновая кислота (г)Stearic acid (g) 0,000.00 0,300.30 Глицерилмоноизостеарат (г)Glyceryl monoisostearate (g) 0,0600,060 0,0600,060 Фармацевтические частицыPharmaceutical particles Гваяколсульфонат калия фармацевтические частицы (г)Potassium guaiacol sulfonate pharmaceutical particles (g) 2,402.40 2,402.40 РастворительSolvent Ацетон(г)Acetone (g) 45.645.6 45.645.6 Доля элюируемой фармацевтической композиции через 60The proportion of eluted pharmaceutical composition across 60 pH1,2pH1,2 pH7,2pH7.2 pH1,2pH1,2 pH7,2pH7.2

минут после начала исследования (%)minutes after the start of the study (%) 47,847.8 79,979.9 48,548.5 100,0100.0 Отношение долей элюирования между pH 7,2 и pH 1,2Elution ratio between pH 7.2 and pH 1.2 1,71.7 2,12.1 Средний диаметр частиц композиции в виде частиц (мкм)The average particle diameter of the composition in the form of particles (microns) 9,29.2 9,59.5

Как показано в Таблице 4, было обнаружено, что композиция в виде частиц из Примера 18, содержащая HPMCP (кишечнорастворимый полимер) в качестве водонерастворимого полимера и липидные компоненты при заданном массовом отношении, имеет средний диаметр частиц равный 9,5 мкм и могла бы эффективно контролировать (подавлять) растворение лекарственного средства при условиях pH 1,2, и могла бы ускорять растворение лекарственного средства при условиях pH 7,2, и таким образом, она показывает высокое отношение долей растворения между pH 7,2 и pH 1,2 и характеристики в качестве кишечнорастворимого лекарственного средства.As shown in Table 4, it was found that the particle composition of Example 18, containing HPMCP (enteric polymer) as a water-insoluble polymer and lipid components at a given weight ratio, has an average particle diameter of 9.5 μm and could effectively control (suppress) the dissolution of the drug under conditions of pH 1.2, and could accelerate the dissolution of the drug under conditions of pH 7.2, and thus, it shows a high ratio of the proportion of dissolution between pH 7.2 and pH 1.2 and characteristics as enteric medicament.

С другой стороны, композиция в виде частиц Сравнительного примера 4, не содержащая липидного компонента, не может эффективно ускорять растворение лекарственного средства при условиях pH 7,2 по сравнению с композицией в виде частиц из Примера 18.On the other hand, the particulate composition of Comparative Example 4, which does not contain a lipid component, cannot efficiently accelerate the dissolution of the drug under pH 7.2 compared to the particulate composition of Example 18.

(Пример 19)(Example 19)

При композиции, показанной в Таблице 5, этилцеллюлозу, Eudragit S100, пальмитиновую кислоту, гидрофобный легкий кремниевый ангидрид (Aerosil-R972), глицерилмоноизостеарат и частицы лекарственного средства гваяколсульфоната калия суспендируют в этаноле. Приготовленную суспензию подвергают сушке распылением с помощью устройства для сушки распылением (Mini Spray Dryer B-290 от BUCHI Labortechnik AG) при количестве поступающего в единицу времени распыляемого раствора 5 мл/мин, при температуре поступающего воздуха 120°C и при скорости потока распыляемого воздуха 470 л/час, с получением композиции в виде частиц. Композицию в виде частиц подвергают воздействию исследования растворения в среде растворения при pH 1,2 и pH 7,2. Результаты исследования коллективно показаны в Таблице 5.In the composition shown in Table 5, ethyl cellulose, Eudragit S100, palmitic acid, hydrophobic light silicon anhydride (Aerosil-R972), glyceryl monoisostearate and drug particles of potassium guaiacol sulfonate are suspended in ethanol. The prepared suspension is spray dried using a spray dryer (Mini Spray Dryer B-290 from BUCHI Labortechnik AG) with a quantity of sprayed solution per unit time of 5 ml / min, at a temperature of inlet air of 120 ° C and with a spray air velocity of 470 l / h, to obtain a composition in the form of particles. The particulate composition is exposed to dissolution studies in a dissolution medium at pH 1.2 and pH 7.2. The results of the study are collectively shown in Table 5.

(Пример 20)(Example 20)

Композицию в виде частиц готовят таким же способом, как в Примере 19, за исключением того, что пальмитиновую кислоту заменяют стеариновой кислотой. Композицию в виде частиц подвергают воздействию исследования растворения в среде растворения при pH 1,2 и pH 7,2. Композиция и результаты исследования коллективно показаны в Таблице 5.The particulate composition is prepared in the same manner as in Example 19, except that palmitic acid is replaced with stearic acid. The particulate composition is exposed to dissolution studies in a dissolution medium at pH 1.2 and pH 7.2. The composition and results of the study are collectively shown in Table 5.

(Пример 21)(Example 21)

Композицию в виде частиц, имеющую первый слой покрытия и второй слой покрытия, готовят таким же способом, как в Примере 20, за исключением того, что композицию в виде частиц, полученную в Примере 18, используют вместо частиц лекарственного средства гваяколсульфоната калия. Композицию в виде частиц подвергают воздействию исследования растворения в среде растворения при pH 1,2 и pH 7,2. Композиция и результаты исследования коллективно показаны в Таблице 5.A particulate composition having a first coating layer and a second coating layer is prepared in the same manner as in Example 20, except that the particle composition obtained in Example 18 is used instead of potassium guaiacol sulfonate drug particles. The particulate composition is exposed to dissolution studies in a dissolution medium at pH 1.2 and pH 7.2. The composition and results of the study are collectively shown in Table 5.

(Пример 22)(Example 22)

Композицию в виде частиц готовят таким же способом, как в Пример 20, за исключением того, что смешиваемое количество стеариновой кислоты изменяют от 0,30 г до 0,60 г. Композицию в виде частиц подвергают воздействию исследования растворения в среде растворения при pH 1,2 и pH 7,2. Композиция и результаты исследования коллективно показаны в Таблице 5.The composition in the form of particles is prepared in the same manner as in Example 20, except that the mixed amount of stearic acid is changed from 0.30 g to 0.60 g. The composition in the form of particles is exposed to dissolution studies in a dissolution medium at pH 1, 2 and pH 7.2. The composition and results of the study are collectively shown in Table 5.

(Пример 23)(Example 23)

Композицию в виде частиц готовят таким же способом, как в Примере 19, за исключением того, что пальмитиновую кислоту заменяют арахиновой кислотой. Композицию в виде частиц подвергают воздействию исследования растворения в среде растворения при pH 1,2 и pH 7,2. Композиция и результаты исследования коллективно показаны в Таблице 5.A particulate composition is prepared in the same manner as in Example 19, except that palmitic acid is replaced with arachinic acid. The particulate composition is exposed to dissolution studies in a dissolution medium at pH 1.2 and pH 7.2. The composition and results of the study are collectively shown in Table 5.

(Пример 24)(Example 24)

Композицию в виде частиц готовят таким же способом, как в Примере 19, за исключением того, что пальмитиновую кислоту заменяют бегеновой кислотой. Композицию в виде частиц подвергают воздействию исследования растворения в среде растворения при pH 1,2 и pH 7,2. Композиция и результаты исследования коллективно показаны в Таблице 5.A particulate composition is prepared in the same manner as in Example 19, except that palmitic acid is replaced with behenic acid. The particulate composition is exposed to dissolution studies in a dissolution medium at pH 1.2 and pH 7.2. The composition and results of the study are collectively shown in Table 5.

(Сравнительный пример 5)(Comparative example 5)

Композицию в виде частиц готовят таким же способом, как в Пример 20, за исключением того, что смешиваемое количество стеариновой кислоты изменяют от 0,30 г до 0,90 г. Композицию в виде частиц подвергают воздействию исследования растворения в среде растворения при pH 1,2 и pH 7,2. Композиция и результаты исследования показаны в Таблице 5.The composition in the form of particles is prepared in the same manner as in Example 20, except that the mixed amount of stearic acid is changed from 0.30 g to 0.90 g. The composition in the form of particles is subjected to dissolution studies in a dissolution medium at pH 1, 2 and pH 7.2. The composition and results of the study are shown in Table 5.

(Сравнительный пример 6)(Comparative example 6)

Композицию в виде частиц готовят таким же способом, как в Примере 19, за исключением того, что пальмитиновую кислоту заменяют миристиновой кислотой. Композицию в виде частиц подвергают воздействию исследования растворения в среде растворения при pH 1,2 и pH 7,2. Композиция и результаты исследования коллективно показаны в Таблице 5.The particulate composition is prepared in the same manner as in Example 19, except that palmitic acid is replaced with myristic acid. The particulate composition is exposed to dissolution studies in a dissolution medium at pH 1.2 and pH 7.2. The composition and results of the study are collectively shown in Table 5.

Figure 00000002
Figure 00000002

Как показано в Таблице 5, было обнаружено, что композиции в виде частиц Примеров 19-24, содержащие Eudragit S100 (кишечнорастворимый полимер) и этилцеллюлозу (полимер для пролонгирования высвобождения) в качестве водонерастворимых полимеров и C15 или более высокомолекулярную жирную кислоту в качестве липидного компонента, при заданном массовом отношении, имеют средний диаметр частиц от 9,0 до 16,6 мкм и могли бы эффективно контролировать (подавлять) растворение лекарственного средства при условиях pH 1,2, и могли бы ускорять растворение лекарственного средства при условиях pH 7,2, и таким образом, они показывают высокое отношение долей растворения между pH 7,2 и pH 1,2 и характеристику в качестве кишечнорастворимого лекарственного средства. В дополнение к этому, композиция в виде частиц из Примера 24, использующая бегеновую кислоту C22 в качестве липидного компонента, чуть хуже по доле растворения лекарственного средства при условиях pH 7,2, по сравнению с другими примерами. На основе сравнения Примера 20 и Примера 21, обнаружено увеличение среднего диаметра частиц и уменьшение (подавление) доли растворения при формировании первого слоя покрытия и второго слоя покрытия, по сравнению с этими параметрами в случае однослойного покрытия (Пример 20), и получается композиция в виде частиц с эффективно подавляемым растворением.As shown in Table 5, it was found that the particulate compositions of Examples 19-24 containing Eudragit S100 (enteric polymer) and ethyl cellulose (polymer for prolonged release) as water-insoluble polymers and C 15 or higher molecular weight fatty acid as the lipid component , for a given mass ratio, have an average particle diameter of 9.0 to 16.6 μm and could effectively control (suppress) the dissolution of the drug under pH 1.2, and could accelerate the dissolution of the drug agents under pH 7.2, and thus, they show a high dissolution ratio between pH 7.2 and pH 1.2 and an enteric drug profile. In addition, the particulate composition of Example 24, using C 22 behenic acid as the lipid component, is slightly worse in terms of drug dissolution at pH 7.2 compared to other examples. Based on the comparison of Example 20 and Example 21, an increase in the average particle diameter and a decrease (suppression) of the dissolution fraction during the formation of the first coating layer and the second coating layer were found, compared with these parameters in the case of a single-layer coating (Example 20), and the composition is obtained in the form particles with effectively suppressed dissolution.

С другой стороны, композиция в виде частиц Сравнительного примера 5, содержащая 0,90 массовых долей стеариновой кислоты в качестве липидного компонента, и композиция в виде частиц Сравнительного примера 6, содержащая миристиновую кислоту (C14) в качестве липидного компонента, не могут контролировать (подавлять) растворение лекарственного средства при условиях рН 1,2, и отношение долей растворения между pH 7,2 и pH 1,2 сужается.On the other hand, the particulate composition of Comparative Example 5 containing 0.90 mass fractions of stearic acid as a lipid component and the particulate composition of Comparative Example 6 containing myristic acid (C 14 ) as a lipid component cannot control ( suppress) the dissolution of the drug under conditions of pH 1.2, and the ratio of the proportion of dissolution between pH 7.2 and pH 1.2 narrows.

(Пример 25)(Example 25)

Для композиции, показанной в Таблице 6, этилцеллюлозу, Eudragit S100, глицерилмоноизостеарат, стеариновую кислоту и частицы лекарственного средства тамсулозина гидрохлорида суспендируют в этаноле.For the composition shown in Table 6, ethyl cellulose, Eudragit S100, glyceryl monoisostearate, stearic acid and drug particles of tamsulosin hydrochloride are suspended in ethanol.

Полученную суспензию подвергают сушке распылением с помощью устройства для сушки распылением (Mini Spray Dryer B-290 от BUCHI Labortechnik AG) при количестве поступающего в единицу времени распыляемого раствора 5 мл/мин, при температуре поступающего воздуха 120°C и при скорости потока поступающего воздуха 470 л/час, с получением композиции в виде частиц. Композицию в виде частиц подвергают воздействию исследования растворения в среде растворения при pH 1,2 и pH 6,8. Результаты исследования коллективно показаны в Таблице 6.The resulting suspension is spray dried using a spray drying device (Mini Spray Dryer B-290 from BUCHI Labortechnik AG) with a quantity of sprayed solution per unit time of 5 ml / min, at an inlet air temperature of 120 ° C and an inlet air velocity of 470 l / h, to obtain a composition in the form of particles. The particulate composition is subjected to dissolution studies in a dissolution medium at pH 1.2 and pH 6.8. The results of the study are collectively shown in Table 6.

(Пример 26)(Example 26)

Композицию в виде частиц готовят таким же способом, как в Пример 25, за исключением того, что дополнительно добавляют гидрофобный легкий кремниевый ангидрид (Aerosil-R972). Композицию в виде частиц подвергают воздействию исследования растворения в среде растворения при pH 1,2 и pH 6,8. Композиция и результаты исследования коллективно показаны в Таблице 6.The particulate composition is prepared in the same manner as in Example 25, except that hydrophobic lightweight silicon anhydride (Aerosil-R972) is additionally added. The particulate composition is subjected to dissolution studies in a dissolution medium at pH 1.2 and pH 6.8. The composition and results of the study are collectively shown in Table 6.

(Сравнительный пример 7)(Comparative example 7)

Композицию в виде частиц готовят таким же способом, как в Примере 25, за исключением того, что стеариновую кислоту не добавляют. Композицию в виде частиц подвергают воздействию исследования растворения в среде растворения при pH 1,2 и pH 6,8. Композиция и результаты исследования коллективно показаны в Таблице 6.A particulate composition is prepared in the same manner as in Example 25, except that stearic acid is not added. The particulate composition is subjected to dissolution studies in a dissolution medium at pH 1.2 and pH 6.8. The composition and results of the study are collectively shown in Table 6.

(Сравнительный пример 8)(Comparative example 8)

Композицию в виде частиц готовят таким же способом, как в Примере 26, за исключением того, что стеариновую кислоту не добавляют. Композицию в виде частиц подвергают воздействию исследования растворения в среде растворения при pH 1,2 и pH 6,8. Композиция и результаты исследования коллективно показаны в Таблице 6.The particulate composition is prepared in the same manner as in Example 26, except that stearic acid is not added. The particulate composition is subjected to dissolution studies in a dissolution medium at pH 1.2 and pH 6.8. The composition and results of the study are collectively shown in Table 6.

(Сравнительный пример 9)(Comparative example 9)

Частицы лекарственного средства тамсулозина гидрохлорида, физически измельченные с помощью струйной мельницы подвергают воздействию исследования растворения с помощью среды растворения при pH 1,2 и pH 6,8. Результаты исследования коллективно показаны в Таблице 6.The drug particles of tamsulosin hydrochloride physically ground by a jet mill are exposed to dissolution studies using a dissolution medium at pH 1.2 and pH 6.8. The results of the study are collectively shown in Table 6.

Figure 00000003
Figure 00000003

Как показано в Таблице 6, частицы лекарственного средства Сравнительного примера 9, физически измельченные с помощью струйной мельницы, показывают высокую долю растворения лекарственного средства при условиях pH 1,2 и pH 6,8.As shown in Table 6, the particles of the medicine of Comparative Example 9, physically ground using a jet mill, show a high dissolution rate of the drug under conditions of pH 1.2 and pH 6.8.

Было обнаружено, что композиция в виде частиц из Примера 25, содержащая Eudragit S100 (кишечнорастворимый полимер) и этилцеллюлозу (полимер для пролонгирования высвобождения) в качестве водонерастворимых полимеров и C18 стеариновую кислоту в качестве липидного компонента, при заданном массовом отношении, имеет средний диаметр частиц 10,6 мкм и могла бы эффективно контролировать (подавлять) растворение лекарственного средства при условиях рН 1,2, и могла бы ускорять растворение лекарственного средства при условиях рН 6,8, и таким образом, она показывает высокое отношение долей растворения между pH 6,8 и pH 1,2 и характеристики в качестве кишечнорастворимого лекарственного средства. С другой стороны, композиция в виде частиц Сравнительного примера 7, не содержащая липидного компонента, не может эффективно ускорять растворение лекарственного средства при условиях рН 6,8, по сравнению с композицией в виде частиц из Примера 25, и отношение долей растворения между pH 6,8 и pH 1,2 становится низким.It was found that the particulate composition of Example 25 containing Eudragit S100 (enteric polymer) and ethyl cellulose (polymer for prolonged release) as water-insoluble polymers and C 18 stearic acid as a lipid component, for a given weight ratio, has an average particle diameter 10.6 μm and could effectively control (suppress) the dissolution of the drug under conditions of pH 1.2, and could accelerate the dissolution of the drug under conditions of pH 6.8, and thus, it shows It has a high solubility ratio between pH 6.8 and pH 1.2 and is an enteric drug. On the other hand, the particulate composition of Comparative Example 7, which does not contain a lipid component, cannot effectively accelerate the dissolution of the drug under pH 6.8, compared with the particle composition of Example 25, and the ratio of the proportion of dissolution between pH 6, 8 and a pH of 1.2 becomes low.

В случае тамсулозина гидрохлорида, который отличается от случая гваяколсульфоната калия, растворение лекарственного средства могло бы эффективно контролироваться (подавляться) при условиях рН 1,2, в то время как растворение лекарственного средства ускоряется при условиях рН 6,8 без использования гидрофобного легкого кремниевого ангидрида. Кроме того, растворение лекарственного средства могло бы эффективно контролироваться (подавляться) при условиях рН 1,2 с помощью однослойного покрытия без необходимости в формировании двухслойного покрытия, как в случае использования гваяколсульфоната калия.In the case of tamsulosin hydrochloride, which is different from the case of potassium guaiacol sulfonate, the dissolution of the drug could be effectively controlled (suppressed) at pH 1.2, while the dissolution of the drug is accelerated at pH 6.8 without using hydrophobic lightweight silicon anhydride. In addition, the dissolution of the drug could be effectively controlled (suppressed) under pH 1.2 using a single layer coating without the need for a two-layer coating, as in the case of using potassium guaiacol sulfonate.

Было обнаружено, что композиция в виде частиц из Примера 26, содержащая Eudragit S100 (кишечнорастворимый полимер) и этилцеллюлозу (полимер для пролонгирования высвобождения) в качестве водонерастворимых полимеров, C18 стеариновую кислоту в качестве липидного компонента и гидрофобный легкий кремниевый ангидрид, при заданном массовом отношении, имеет средний диаметр частиц 10,9 мкм и могла бы эффективно контролировать (подавлять) растворение лекарственного средства при условиях рН 1,2, и могла бы ускорять растворение лекарственного средства при условиях рН 6,8, и таким образом, она показывает высокое отношение долей растворения между pH 6,8 и pH 1,2 и характеристику в качестве кишечнорастворимого лекарственного средства. С другой стороны, композиция в виде частиц Сравнительного примера 8, не содержащая липидного компонента, не может эффективно ускорять растворение лекарственного средства при условиях рН 6,8, по сравнению с композицией в виде частиц из Примера 26, и отношение долей растворения между pH 6,8 и pH 1,2 становится низким.It was found that the particulate composition of Example 26 containing Eudragit S100 (enteric polymer) and ethyl cellulose (polymer for prolonged release) as water-insoluble polymers, C 18 stearic acid as the lipid component and hydrophobic lightweight silicon anhydride, for a given weight ratio has an average particle diameter of 10.9 μm and could effectively control (suppress) the dissolution of the drug under conditions of pH 1.2, and could accelerate the dissolution of the drug at loviyah pH 6.8, and thus, it shows a high ratio between the fraction of the dissolution pH 6,8 and pH 1,2 and characteristic as enteric medicament. On the other hand, the particulate composition of Comparative Example 8, which does not contain a lipid component, cannot effectively accelerate the dissolution of the drug under pH 6.8, compared with the particle composition of Example 26, and the ratio of the proportion of dissolution between pH 6, 8 and a pH of 1.2 becomes low.

Было обнаружено, что, по сравнению с композицией в виде частиц из Примера 26, содержащей 0,60 массовых долей гидрофобного легкого кремниевого ангидрида, композиция в виде частиц из Примера 25, не содержащая гидрофобного легкого кремниевого ангидрида, могла бы контролировать (подавлять) растворение лекарственного средства при условиях рН 6,8, в то время же эффективно контролируя (подавляя) растворение лекарственного средства при условиях рН 1,2. Как описано выше, добавление гидрофобного легкого кремниевого ангидрида делает возможным контроль растворения лекарственного средства при условиях рН 6,8, в то же время эффективно контролируя (подавляя) растворение лекарственного средства при условиях рН 1,2.It was found that, compared with the particle composition of Example 26 containing 0.60 mass fractions of hydrophobic light silicon anhydride, the particle composition of Example 25 not containing hydrophobic light silicon anhydride could control (suppress) drug dissolution funds under pH 6.8, while at the same time effectively controlling (suppressing) the dissolution of the drug under pH 1.2. As described above, the addition of hydrophobic light silicon anhydride makes it possible to control the dissolution of the drug under conditions of pH 6.8, while at the same time effectively controlling (suppressing) the dissolution of the drug under conditions of pH 1.2.

Растворение лекарственного средства могло бы свободно контролироваться при кислотных условиях и нейтральных условиях посредством изменения количество заходов нанесения покрытия, типа и добавляемого количества водонерастворимого полимера, добавляемого количества гидрофобного легкого кремниевого ангидрида и добавляемого количества липидного компонента в соответствии с физическими свойствами лекарственного средства, такого как растворимость.The dissolution of the drug could be freely controlled under acidic and neutral conditions by varying the number of coatings, the type and amount of water-insoluble polymer added, the amount of hydrophobic light silicon anhydride added, and the amount of lipid component added in accordance with the physical properties of the drug, such as solubility.

Промышленное применениеIndustrial application

В настоящем изобретении, на частицы лекарственного средства могут эффективно наноситься покрытия, и растворение лекарственного средства может эффективно подавляться в случае, когда диаметр частиц лекарственного средства является малым, посредством нанесения на частицы лекарственного средства первого слоя покрытия, содержащего водонерастворимый полимер, неорганические частицы и/или липидный компонент.In the present invention, the particles of the drug can be effectively coated, and dissolution of the drug can be effectively suppressed when the particle diameter of the drug is small, by applying to the particles of the drug a first coating layer containing a water-insoluble polymer, inorganic particles and / or lipid component.

Соответственно, композиция в виде частиц по настоящему изобретению может вводиться, как есть в форме мелкодисперсных гранул в живой организм, а также она может вводиться после формирования в виде различных видов композиций.Accordingly, the particulate composition of the present invention can be introduced, as it is in the form of finely divided granules, into a living organism, and it can also be introduced after formation in the form of various types of compositions.

Claims (9)

1. Фармацевтическая композиция в виде частиц, полученная способом сушки распылением, для замедленного растворения лекарственного средства, содержащая частицы лекарственного средства и первый слой покрытия, нанесенный на указанные частицы лекарственного средства, дополнительно содержащая второй слой покрытия, покрывающий первый слой покрытия, отличающаяся тем, что указанный первый слой покрытия содержит водонерастворимый полимер и неорганические частицы или содержит водонерастворимый полимер, неорганические частицы и липидный компонент, и указанный липидный компонент содержит C15 или более высокомолекулярную жирную кислоту, где средний диаметр неорганических частиц составляет от 1 до 500 нм и средний диаметр частиц композиции в виде частиц составляет от 1,0 до 40 мкм, в которой неорганические частицы состоят из диоксида кремния и/или диоксида титана и неорганические частицы содержатся в количестве от 0,5 до 2,4 массовой доли на 2,4 массовой доли водонерастворимого полимера, где указанный первый слой покрытия содержит кишечнорастворимый полимер целлюлозы, и второй слой покрытия содержит водонерастворимый полимер, отличный от указанного кишечнорастворимого полимера целлюлозы.1. A pharmaceutical composition in the form of particles obtained by the spray drying method for delayed dissolution of a drug, containing drug particles and a first coating layer applied to said drug particles, further comprising a second coating layer covering the first coating layer, characterized in that said first coating layer contains a water-insoluble polymer and inorganic particles or contains a water-insoluble polymer, inorganic particles and a lipid comp onent, and said lipid component contains C 15 or higher molecular weight fatty acid, where the average diameter of the inorganic particles is from 1 to 500 nm and the average particle diameter of the particulate composition is from 1.0 to 40 μm, in which the inorganic particles are composed of dioxide silicon and / or titanium dioxide and inorganic particles are contained in an amount of from 0.5 to 2.4 mass fractions per 2.4 mass fractions of a water-insoluble polymer, wherein said first coating layer contains an enteric polymer cellulose and a second coating layer The digestion contains a water-insoluble polymer other than said enteric-soluble cellulose polymer. 2. Композиция в виде частиц по п.1, в которой водонерастворимый полимер содержит кишечнорастворимый полимер.2. The particulate composition of claim 1, wherein the water-insoluble polymer comprises an enteric polymer. 3. Композиция в виде частиц по п.1, в которой неорганические частицы подвергаются воздействию гидрофобизации.3. The composition in the form of particles according to claim 1, in which inorganic particles are exposed to hydrophobization. 4. Композиция в виде частиц по п.1, в которой неорганические частицы содержатся в количестве от 0,5 до 2,4 массовой доли на 2,4 массовой доли частиц лекарственного средства.4. The composition in the form of particles according to claim 1, in which the inorganic particles are contained in an amount of from 0.5 to 2.4 mass fractions per 2.4 mass fractions of particles of the drug. 5. Композиция в виде частиц по п.1, в которой липидный компонент содержит C15-C21 жирную кислоту.5. The particulate composition according to claim 1, in which the lipid component contains a C 15 -C 21 fatty acid. 6. Композиция в виде частиц по п.5, в которой C15-C21 жирная кислота представляет собой стеариновую кислоту.6. The particulate composition according to claim 5, in which the C 15 -C 21 fatty acid is stearic acid. 7. Композиция в виде частиц по п.1, в которой липидный компонент содержится в количестве от 0,1 до 0,8 массовой доли на 2,4 массовой доли водонерастворимого полимера.7. The composition in the form of particles according to claim 1, in which the lipid component is contained in an amount of from 0.1 to 0.8 mass fraction by 2.4 mass fraction of a water-insoluble polymer. 8. Композиция в виде частиц по п.1, в которой кишечнорастворимый полимер целлюлозы включает фталат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCP) и/или ацетат сукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (HPMCAS).8. The particulate composition of claim 1, wherein the enteric cellulose polymer comprises hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HPMCP) and / or hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS). 9. Композиция в виде частиц по п.1, в которой водонерастворимый полимер, отличный от кишечнорастворимого полимера целлюлозы, содержит по меньшей мере один вид полимера, выбранный из группы, состоящей из этилцеллюлозы, сополимера метакриловой кислоты-метилакрилата, сополимера метилметакрилата-бутилметакрилата-диметиламиноэтилметакрилата, поливинилацеталя диэтиламиноацетата, сополимера этилакрилата-метилметакрилата-хлортриметиламмония этилметакрилата и сополимера этилакрилата-метилметакрилата.9. The particulate composition according to claim 1, wherein the water-insoluble polymer other than the enteric polymer of cellulose contains at least one polymer selected from the group consisting of ethyl cellulose, a methacrylic acid-methyl acrylate copolymer, a methyl methacrylate-butyl methacrylate-dimethylaminoethyl methyl copolymer , polyvinyl acetal diethylaminoacetate, ethyl acrylate-methyl methacrylate-chlorotrimethylammonium copolymer of ethyl methacrylate and ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer.
RU2012122450A 2011-06-01 2012-05-30 Particulate composition and process for obtaining it RU2648353C2 (en)

Applications Claiming Priority (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2011123721A JP2012250926A (en) 2011-06-01 2011-06-01 Particulate formulation
JP2011-123721 2011-06-01
JP2011-141058 2011-06-24
JP2011141058A JP5813391B2 (en) 2011-06-24 2011-06-24 Method for producing particle preparation
JP2011-157010 2011-07-15
JP2011157010 2011-07-15
JP2012-106978 2012-05-08
JP2012106978A JP2013040161A (en) 2011-07-15 2012-05-08 Particulate preparation

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012122450A RU2012122450A (en) 2013-12-10
RU2648353C2 true RU2648353C2 (en) 2018-03-23

Family

ID=47903119

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012122450A RU2648353C2 (en) 2011-06-01 2012-05-30 Particulate composition and process for obtaining it

Country Status (2)

Country Link
KR (1) KR20120135063A (en)
RU (1) RU2648353C2 (en)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR20170076965A (en) 2015-12-24 2017-07-05 롯데정밀화학 주식회사 Hydroxypropyl methyl cellulose phthalate particle and method of preparing the same
KR102445275B1 (en) 2019-02-21 2022-09-19 주식회사 엘지에너지솔루션 Method of preparing electrode for secondary battery

Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4835183A (en) * 1980-12-24 1989-05-30 Eisai Co., Ltd. Method of treating cancerous and precancerous conditions
US4835187A (en) * 1987-06-15 1989-05-30 American Home Products Corporation Spray dried ibuprofen
RU2067859C1 (en) * 1990-03-06 1996-10-20 Вектофарма Интернэшнл С.п.А. Composition with regulated medicinal agent releasing
EP1195160A1 (en) * 2000-10-05 2002-04-10 USV Ltd. Sustained release trimetazidine pharmaceutical compositions and a method of their preparation
RU2191159C1 (en) * 2001-05-25 2002-10-20 Хачатуров Николай Артемович Method of preparing superdispersed amorphous or nanocrystalline silica
RU2197227C2 (en) * 1998-05-22 2003-01-27 Бристол-Маерс Сквибб Компани Pharmaceutical composition covered by enterosoluble envelope and method of its preparing
RU2230586C1 (en) * 2003-02-10 2004-06-20 Закрытое акционерное общество "ФК" Method of fire-extinguishing powder production
WO2010127346A1 (en) * 2009-05-01 2010-11-04 Eurand, Inc. Orally disintegrating tablet compositions comprising combinations of non-opioid and opioid analgesics

Patent Citations (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4835183A (en) * 1980-12-24 1989-05-30 Eisai Co., Ltd. Method of treating cancerous and precancerous conditions
US4835187A (en) * 1987-06-15 1989-05-30 American Home Products Corporation Spray dried ibuprofen
RU2067859C1 (en) * 1990-03-06 1996-10-20 Вектофарма Интернэшнл С.п.А. Composition with regulated medicinal agent releasing
RU2197227C2 (en) * 1998-05-22 2003-01-27 Бристол-Маерс Сквибб Компани Pharmaceutical composition covered by enterosoluble envelope and method of its preparing
EP1195160A1 (en) * 2000-10-05 2002-04-10 USV Ltd. Sustained release trimetazidine pharmaceutical compositions and a method of their preparation
RU2191159C1 (en) * 2001-05-25 2002-10-20 Хачатуров Николай Артемович Method of preparing superdispersed amorphous or nanocrystalline silica
RU2230586C1 (en) * 2003-02-10 2004-06-20 Закрытое акционерное общество "ФК" Method of fire-extinguishing powder production
WO2010127346A1 (en) * 2009-05-01 2010-11-04 Eurand, Inc. Orally disintegrating tablet compositions comprising combinations of non-opioid and opioid analgesics

Also Published As

Publication number Publication date
KR20120135063A (en) 2012-12-12
RU2012122450A (en) 2013-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20120308662A1 (en) Particulate preparation and method for producing the same
JP7471675B2 (en) Porous silica particle composition
ES2739888T3 (en) Compositions and pharmaceutical tablets with compressible coating and manufacturing methods
JP4649001B2 (en) Omeprazole formulation
CN1886119B (en) Pantoprazole multiparticulate formulations
ES2668203T3 (en) Fexofenadine microcapsules and compositions containing them
JP2019514873A (en) Sustained-release suspension composition
JP5813391B2 (en) Method for producing particle preparation
JP5995284B2 (en) Solid preparation
JP5160423B2 (en) Method for producing spherical elementary granules containing readily water-soluble drug
WO2014157137A1 (en) Oral administration preparation with masked bitterness of silodosin
WO2007130373A2 (en) Novel triptan formulations and methods for making them
JP7625601B2 (en) Dosage forms for use in the treatment or prevention of disease
KR101252863B1 (en) Solid pharmaceutical preparation with improved stability and process for producing the same
CN114828833A (en) Dosage form comprising an alkaline agent and an enteric coating layer
JP2003119122A (en) Agent rapidly disintegrated in oral cavity and method for producing the same
US20060153925A1 (en) Novel solid pharmaceutical composition comprising amisulpride
JP5572706B2 (en) Coating particle and method for producing coating particle
JP5717424B2 (en) Coating particles
JP2008013480A (en) Drug-containing micro-particle and method for producing the same
RU2648353C2 (en) Particulate composition and process for obtaining it
KR20090029255A (en) Controlled Release Particles Containing Biologically Active Ingredients, and Methods for Making the Same
JP2008044927A (en) Enteric preparations coated with enteric coating base for site-specific drug delivery in the small intestine
US11660272B2 (en) Method for coating particles
JP2011093882A (en) Unpleasant taste-masking particle and oral preparation containing the same

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20190531