RU2648039C1 - Способ синтеза индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2Н,10Н)-диона - Google Patents
Способ синтеза индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2Н,10Н)-диона Download PDFInfo
- Publication number
- RU2648039C1 RU2648039C1 RU2017118067A RU2017118067A RU2648039C1 RU 2648039 C1 RU2648039 C1 RU 2648039C1 RU 2017118067 A RU2017118067 A RU 2017118067A RU 2017118067 A RU2017118067 A RU 2017118067A RU 2648039 C1 RU2648039 C1 RU 2648039C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- azepino
- dione
- reaction
- formula
- pyrrolo
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 11
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title description 7
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 12
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 30
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 claims description 8
- 125000006701 (C1-C7) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 6
- -1 silyl halide Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 claims description 5
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 claims 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 abstract description 10
- DXGTUUQHTDOFFQ-UHFFFAOYSA-N [N].C1=CC=C2NC=CC2=C1 Chemical group [N].C1=CC=C2NC=CC2=C1 DXGTUUQHTDOFFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 abstract 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 7
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N azepine Chemical compound N1C=CC=CC=C1 XYOVOXDWRFGKEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 4
- MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N chlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC=C1 MVPPADPHJFYWMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000013076 target substance Substances 0.000 description 3
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNDGAROPZNKYNK-UHFFFAOYSA-N 4,5-dichloro-3,6-dihydroxybenzene-1,2-dicarbonitrile Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(O)C(C#N)=C1C#N QNDGAROPZNKYNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001538 azepines Chemical class 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229940117389 dichlorobenzene Drugs 0.000 description 2
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTNCGNYCVKZAAH-UHFFFAOYSA-N 3-(1h-indol-3-yl)pyrrole-2,5-dione Chemical class O=C1NC(=O)C(C=2C3=CC=CC=C3NC=2)=C1 NTNCGNYCVKZAAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N Maleimide Chemical compound O=C1NC(=O)C=C1 PEEHTFAAVSWFBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N dimethylacetone Natural products CCC(=O)CC FDPIMTJIUBPUKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;ethyl acetate Chemical compound CCOCC.CCOC(C)=O SRCZQMGIVIYBBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому способу получения индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2Н,10Н)-диона, который является исходным веществом для получения потенциального противоопухолевого препарата 6-[(4-метил-1-1-пиперазинил)метил]-индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-6]индол-1,3(2Н,10Н)-диона). Способ включает стадии введения защитной группы по индольному атому азота, последующей стадии дегидрирования под действием 2,3-дихлоро-5,6-дицианобензохинона и удаления защитной группы. Заявленный способ позволяет повысить выход конечного продукта более чем в два раза по сравнению с известным способом. 6 пр.
Description
Изобретение относится к способу получения индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-диона 2 из индолино[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индолин-1,3(2H,10H)-диона 1 (Схема 1). Индололо[1',7':1,2,3]пиролло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-дион 2 является ключевым веществом для получения потенциального противоопухолевого средства [1, 2].
Область техники, к которой относится изобретение
Фармацевтическая промышленность. Для наработки и производства значительных количеств продукта 2 следовало разработать способ его синтеза, дающий больший выход.
Уровень техники
Способ получения соединения 2, описанный ранее [3] был неудобен для наработки значительных количеств, необходимых для проведения предклинических испытаний, субстанции.
Описанный ранее способ дегидрирования соединения с формулой 1 при помощи 2,3-дихлоро-5,6-дицианбензохинона (DDQ) был затруднен образованием димерного побочного продукта 3 (схема 2) и сопутствовавшим этому низким выходом, а также затруднительной очисткой целевого вещества.
Схема 2. Дегидрирование индолино[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индолин-1,3(2Н,10Н)-диона 1 при помощи DDQ.
Окисление при помощи активной MnО2 давало еще меньший выход и было также осложнено образованием димера 3 [3].
Раскрытие изобретения
Сущность изобретения заключается в новом способе получения соединения с формулой 2, более удобного с синтетической точки зрения и дающего более высокий выход целевого вещества с формулой 3. Поскольку в образовании димера 3 участвовал один из индольных атомов азота молекулы, это было осуществлено путем введения по индольному атому азота какой-либо защитной группы PG (Схема 3). Реализован синтез с двумя видами PG силильной и ацильной.
Схема 3. Синтез индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4,:6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-диона, условия проведения реакций приведены ниже.
1. Путь I→III→V; 
Реакция I. Введение защитной группы.
Реакция проводится в полярном апротонном растворителе, в качестве которого могут выступать например ДМФА, диметилацетамид, тетрагидрофуран, метил-т-бутиловый эфир, диметилсульфоксид, ацетон и другие полярные апротонные растворители. Реагентом для введения защитной группы может быть вещество с формулой 
, где R1, R2, R3 могут быть независимо друг от друга алкил C1-С7, разветвленный алкил С3-С9, арил, замещенный в ядре арил, Hal может быть независимо от вида R1, R2, R3 хлор, бром или йод. Реакция проводится в присутствии органического основания.
Реакция III. Дегидрирование.
Реакцию проводят в бензоле, толуоле, о-, м-, п-ксилоле, хлорбензоле, дихлорбензоле а также любом апротонном неполярном расворителе, в котором плохо растворяется 2,3-дихлоро-5,6-дициангидрохинон. Дегидрирование осуществляют при помощи более 2-х эквивалентов 2,3-дихлоро-5,6-дицианбензохинона.
Реакция V. Удаление защитной группы.
Вещество с формулой 7 нагревают в смеси минеральная или органическая кислота - вода - полярный растворитель, такой как ТГФ, диоксан, спирт С1-С5, в том числе с разветвленной алкильной цепью до температуры.
2. Путь II→IV→VI; 
Реакция II. Введение защитной группы.
А. Реакция проводится в полярном апротонном растворителе, в качестве которого могут выступать например ДМФА, диметилацетамид, тетрагидрофуран, метил-т-бутиловый эфир, ацетон и другие полярные апротонные растворители. Реагентом для введения защитной группы может быть вещество с формулой 
где R4 может быть алкил C1-С7, разветвленный алкил С3-С9, арил, замещенный в ядре арил, Hal может быть независимо от вида R4 хлор, бром или йод. Реакция проводится в присутствии органического основания, любого третичного амина, такого так триэтиламин или диизопропилэтиламин.
Б. Реакция проводится в полярном апротонном растворителе, в качестве которого могут выступать, например, ДМФА, диметилацетамид, тетрагидрофуран, метил-т-бутиловый эфир, ацетон и другие полярные апротонные растворители. Реагентом для введения защитной группы может быть вещество с формулой 
где R4 может быть алкил C1-С7, разветвленный алкил С3-С9, арил, замещенный в ядре арил, Hal может быть независимо от вида R4 хлор, бром или йод. Реакция проводится в присутствии органического основания, любого третичного амина такого, как, напрмер, триэтиламин или диизопропиэтилламин.
В. Реакция проводится без растворителя при нагревании исходного вещества 1 и РЕАГЕНТА3 с формулой 
, где R4 может быть алкил C1-C7, разветвленный алкил С3-С9, арил, замещенный в ядре арил.
Реакция IV. Дегидригование.
Реакцию проводят в бензоле, толуоле, о-, м-, п-ксилоле, хлорбензоле, дихлорбензоле а также любом апротонном неполярном расворителе, в котором плохо растворяется 2,3-дихлоро-5,6-дициангидрохинон. Дегидрирование осуществляют при помощи более 2-х эквивалентов 2,3-дихлоро-5,6-дицианбензохинона.
Реакция VI. Удаление защитной группы.
Реакцию проводят в полярном растворителе под действием кислоты, например HBr, HCl, H2SO4, MeSO3Н, толуолсульфокислоты.
Примеры синтеза
Пример 1. (Реакция I)
10-[трет-бутил(диметил)силил]-5,6,10,14b-тетрагидроиндоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2H,9bH)-дион (4)
К раствору 5,6,10,14b-тетрагидроиндоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индоло-1,3(2H,9bH)-диона (1) 3.3 г (10 ммоль) в ДМФА (30 мл) добавили диизопропилэтиламин (1.3 г, 1.75 мл, 10 ммоль) и TBDMSC1 (1.7 г, 12 ммоль). Реакционную массу оставили на ночь при перемешивании. Реакционную массу вылили в холодную воду (150 мл) и экстрагировали EtOAc (3×50 мл). Органические экстракты объединили, сушили и упарили. Целевое вещество выделяли хроматографически (Петролейный эфир - этилацетат 7:1). Фракции, содержащие продукт, объединили и упарили. Получили силильное производное 4 (3.7 г, 8.5 ммоль, 85%) в виде твердого вещества оранжевого цвета. Т. пл. 187-189°C, 'Н ЯМР-спектр, δ: -0,02 (с, 6Н, Si(CH3)2), 0.88 (с, 9Н, SiC(CH3)3), 3.09-3.13 (м, 2Н), 4.44-4.50 (м, 3Н), 4.66 (д, 1H, J 6.8), 6.48 (д, 1H, J 8.2), 6.52 (т, 1Н, J 8.2), 6.53 (т, 1H, J 7.5), 6.90 (т, 1Н, J 7.7), 6.99 (д, 1Н, J 7.3), 7.17 (д, 1H, J 7.0), 7.42 (д, 1H, J 7.7), 10.61 (с, 1H, N-H); 13С ЯМР-спектр, δ: -3.2, 17.1, 25.3, 27.5, 42.4, 49.5, 62.5, 103.0, 1083.9, 117.1, 122.8, 124.1, 124.2, 127.4 (2С), 129.5, 131.6, 133.0, 138.0, 142.0, 149.4, 168.2 (C=O), 171.9 (C=O).
Пример 2. (Реакция II, РG = ацетил)
10-ацетил-5,6,10,14b-тетрагидроиндоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индоло-1,3(2H,9bH)-дион (5).
5,6,10,14b-тетрагидроиндоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индоло-1,3(2H,9bH)-дион 1 3.3 г (10 ммоль) суспендировали в уксусном ангидриде (50 мл). Реакционную массу нагревали до кипения в течение 3 ч, осадок за это время растворяется, охладили и упарили. Остаток кристаллизовали из изопропанола. Получили 3.5 г (9.4 ммоль, 94%) продукта 5 в виде твердого вещества оранжевого цвета. Т. пл. 288-290°C, 1Н ЯМР-спектр, δ: 2.35 (с, 3H, N-C(O)CH3), 3.11-3.23 (м, 2Н, С6-Н), 4.31-4.39 (м, 1Н, С5-Н), 4.77-4.84 (м, 1Н), 4.98 (д, 1H, J 5.7), 5.61 (д, 1Н, J 5.5), 6.95-6.99 (м, 3Н), 7.14-7.18 (м, 3Н), 7.66 (д, 1Н, J 9.0), 10.51 (с, 1Н, N-H); 13С ЯМР-спектр, δ: 22.0, 27.0, 43.3, 49.1, 62.6, 94.5, 117.3, 122.6, 123.1, 123.3, 123.8, 124.0, 126.4, 126.8, 133.3, 136.8, 138.0, 140.1, 141.0, 167.3 (C=O), 167.5 (N-Ac), 171.1 (C=O).
Пример 3. (Реакция III)
10-[трет-бутил(диметил)силил]индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-дион (7).
К раствору азепина 4 (1.5 г, 3.4 ммоль) в толуоле (50 мл) добавили DDQ (3.4 г, 7.5 ммоль). Реакционную массу нагревали до кипения в течение 16 часов при перемешивании. Реакционную массу охладили и выпавший осадок отфильтровали. Фильтрат промывали насыщенным раствором NaHCO3 до бесцветных промывных вод. Органический слой сушили и упарили. Остаток очистили хроматографически. Получили азепин 7 (1.1 г,2.6 ммоль, 75%) в виде твердого вещества темно-синего цвета. Т. пл. 195-197°C, 1Н ЯМР-спектр, δ: 0,04 (с, 6Н, Si(CH3)2), 0.85 (с, 9Н, SiC(CH3)3), 6.50 (д, 1Н, J 3.5), 6.91 (т, 1Н, J7.7), 6.99 (т, 1Н, J 7.3), 7.07 (д, 1H, J 8.5), 7.10 (т, 1H, J 7.9), 7.15 (д, 1H, J 7.9), 7.29 (д, 1H, J 8.0), 8.03 (д, 1H, J 8.4), 8.13 (д, 1H, J 3.6), 11.73 (c, 1H, N-H). 13C ЯМР-спектр, δ: 28.5, 46.1, 48.0, 105.8, 110.9, 119.9, 120.0, 121.2, 121.3, 122.2, 122.4, 123.0, 123.1, 123.8, 124.0, 124.9, 131.5, 138.3, 138.6, 139.5, 147.5, 166.1 (C=O), 169.4 (C=O).
Пример 4. (Реакция IV, PG = ацетил)
10-ацетилиндоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-дион (6).
Получали из ацетильного производного 5 по методике, аналогичной применяемой для синтеза производного азепина 7 с выходом 78% в виде твердого вещества темно-синего цвета. Т. пл. 291-292°C, 1Н ЯМР-спектр, δ: 2.20 (с, 3H, NC(O)CH3), 6.60 (д, 1Н, J 3.6), 6.73 (д, 1Н, J 7.3), 7.04 (т, 1Н, J 7.7), 7.24 (т, 1Н, J 8.1), 7.30 (д, 1Н, J 5.5),7.31 (т, 1Н, J 5.7), 7.73 (д, 1H, J 8.0), 8.03 (д, 1Н, J 3.5), 8.04 (д, 1H, J 8.2), 11.29 (с, 1H, N-H). 13С ЯМР-спектр, δ: 28.5, 107.8, 112.3, 116.0, 120.8, 121.7, 122.9, 123.2, 123.31, 1213.35, 123.4, 124.5, 125.2, 125.3, 128.0, 131.7, 137.8, 139.2, 146.4, 165.7 (C=О), 168.9 (C=O), 173.0.
Пример 5. (Реакция V, PG = ацетил)
Индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-дион (2)
Силильное производное 10 (1.5 г, 4.1 ммоль) суспендировали в смеси АсОН - вода (1:1,20 мл) к смеси добавили ТГФ до расворения и кипятили в течение 10 часов. Реакционную смесь охладили, упарили, остаток кристаллизовали из изопропанола. Получили азепин 3, идентичный по физикохимическим характеристикам полученному ранее (1.2 г, 3.7 ммоль, 90%). [3]
Пример 6. (Реакция VI, PG = ацетил)
Индоло [1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-дион (2)
Ацетильное производное 9 (1.5 г, 4.1 ммоль) растворили в 2М растворе HCl в ТГФ (20 мл) и оставили на 16 часов при перемешивании. Реакционную смесь упарили. Остаток кристаллизовали из изопропанола, получили азепин 3, идентичный по физикохимическим характеристикам полученному нами ранее [3] (1.1 г, 3.3 ммоль, 80%) [3].
Таким образом, общий выход азепина Индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-диона 2 из 1 составил 57% по схеме с силильной защитой и 58% - с ацетильной (Схема 3), что более чем в два раза превышает выход при получении этого вещества известными на настоящий момент способами.
Литература
1. RU 2466132.
2. RU 2523387.
3. S.A. Lakatosh, Y.N. Luzikov and М.N. Preobrazhenskaya. Synthesis of 4-substituted 3-(indol-3-yl)maleimides and azepines with annelated indole and maleimide nuclei. Tetrahedron, 2005, v. 34, 8241-8248.
Claims (6)
1. Способ получения индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2H,10H)-диона (2) из индолино[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индолино-1,3(2H,10H)-диона (1)
отличающийся от известных более высоким выходом, включающий последовательно:
реакцию вещества с формулой 1 с тризамещенным силилгалогенидом 
, где R1, R2, R3 могут быть независимо друг от друга алкил C1-С7, разветвленный алкил С3-С9, арил, замещенный в ядре арил, Hal может быть независимо от вида R1, R2, R3 хлор, бром или йод в полярном апротонном растворителе, в присутствии органического основания (
) или реакцию вещества с формулой 1 с реагентом с формулой 
или 
, где R4 может быть алкил C1-C7, разветвленный алкил C3-C9, арил, замещенный в ядре арил, Hal может быть независимо от вида R4 хлор, бром или йод, в полярном апротонном растворителе в присутствии органического основания, или взаимодействием вещества с формулой 1 с реагентом с формулой 
без растворителя (
),
дегидрирование под действием 2,3-дихлоро-5,6-дицианбензохинона,
гидролиз силильной или ацильной группы под действием раствора минеральной или органической кислоты в смеси полярный растворитель - вода.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017118067A RU2648039C1 (ru) | 2017-05-24 | 2017-05-24 | Способ синтеза индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2Н,10Н)-диона |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017118067A RU2648039C1 (ru) | 2017-05-24 | 2017-05-24 | Способ синтеза индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2Н,10Н)-диона |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2648039C1 true RU2648039C1 (ru) | 2018-03-21 |
Family
ID=61708024
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017118067A RU2648039C1 (ru) | 2017-05-24 | 2017-05-24 | Способ синтеза индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2Н,10Н)-диона |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2648039C1 (ru) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2466132C1 (ru) * | 2011-03-09 | 2012-11-10 | Автономная некоммерческая организация "Научно-исследовательский центр биотехнологии антибиотиков и других биологических активных веществ "БИОАН" | ИНГИБИТОР PIM1-КИНАЗЫ 6-[(4-МЕТИЛ-1-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)МЕТИЛ]-ИНДОЛО[1',7':1,2,3]ПИРРОЛО[3',4':6,7]АЗЕПИНО[4,5-b]ИНДОЛ-1,3(2Н, 10Н)-ДИОН, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ |
-
2017
- 2017-05-24 RU RU2017118067A patent/RU2648039C1/ru active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2466132C1 (ru) * | 2011-03-09 | 2012-11-10 | Автономная некоммерческая организация "Научно-исследовательский центр биотехнологии антибиотиков и других биологических активных веществ "БИОАН" | ИНГИБИТОР PIM1-КИНАЗЫ 6-[(4-МЕТИЛ-1-1-ПИПЕРАЗИНИЛ)МЕТИЛ]-ИНДОЛО[1',7':1,2,3]ПИРРОЛО[3',4':6,7]АЗЕПИНО[4,5-b]ИНДОЛ-1,3(2Н, 10Н)-ДИОН, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЕ |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Lakatosh, Sergey A. et al "Synthesis of 4-substituted 3-(indol-3-yl)maleimides and azepines with annelated indole and maleimide nuclei. Tetrahedron, 2005, 61(34), 8241-8248. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Gao et al. | Synthesis of functionalized 2-pyrrolidinones via domino reactions of arylamines, ethyl glyoxylate and acetylenedicarboxylates | |
| CN114787139B (zh) | 用于制备mcl1抑制剂的方法和中间体 | |
| Gupta et al. | Substrate-controlled product-selectivity in the reaction of the Bestmann–Ohira reagent with N-unprotected isatin-derived olefins | |
| Xia et al. | Copper-catalyzed domino intramolecular cyclization: a facile and efficient approach to polycyclic indole derivatives | |
| Yavari et al. | Efficient synthesis of functionalized 3 H-pyrrolo [1, 2-a] indoles | |
| Georgescu et al. | Novel one-pot multicomponent strategy for the synthesis of pyrrolo [1, 2-a] benzimidazole and pyrrolo [1, 2-a] quinoxaline derivatives | |
| CN113195492B (zh) | 一种新颖的三并环结构化合物及其制备方法和用途 | |
| AU2014219754B2 (en) | Method for producing tricyclic compound, and tricyclic compound capable of being produced by said production method | |
| CN116655641B (zh) | 色胺酮亚胺类化合物及其衍生物、其合成方法以及应用 | |
| EP3539968B1 (en) | Novel trityl protecting agent | |
| RU2648039C1 (ru) | Способ синтеза индоло[1',7':1,2,3]пирроло[3',4':6,7]азепино[4,5-b]индол-1,3(2Н,10Н)-диона | |
| Al-Etaibi et al. | Stereoselective synthesis of dihydrothiadiazinoazines and dihydrothiadiazinoazoles and their pyrolytic desulfurization ring contraction | |
| Pin et al. | Intramolecular N-aza-amidoalkylation in association with Witkop–Winterfeldt oxidation as the key step to synthesize Luotonin-A analogues | |
| Lösle et al. | Synthesis of indolo [2, 3-a] carbazole via an intramolecular McMurry coupling | |
| Hara et al. | A New Synthesis of 4‐(Alkyl) aminopteridines | |
| EP3947333A1 (en) | Indole-ynone mediated benzoannulation process for the preparation of carbazoles- carbazomycin a, calothrixin b and staurosporinone | |
| Modranka et al. | Efficient synthesis of phosphorylated ortho-fused azaheterocycles | |
| Stevenson et al. | Defined dimensional alterations in enzyme substrates. Lin-naphthoadenine and lin-naphthoadenosine | |
| Fresneau et al. | Synthesis of substituted diazino [c] quinolin-5 (6H)-ones, diazino [c] isoquinolin-6 (5H)-ones, diazino [c] naphthyridin-6 (5H)-ones and diazino [c] naphthyridin-5 (6H)-ones | |
| Zhao et al. | Synthesis of dual target CPT-Ala-Nor conjugates and their biological activity evaluation | |
| CN112028813B (zh) | 4位氯代吲哚化合物及其制备方法 | |
| RU2554937C1 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ АНТРА[2,3-b]ФУРАН-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ | |
| CN107286074B (zh) | 3-羟基异吲哚-1-酮衍生物及其制备方法 | |
| RU2238272C1 (ru) | Способ получения 1-алкил-6,6-диметил-2,4-диоксо-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1h-индол-3-спиро-2-( 1-арил-3-ароил-4-гидрокси-5-оксо-2,5-дигидропирролов) | |
| Price et al. | Synthesis of a pyrroloquinoline-containing polycyclic scaffold via decarboxylative [3+ 2] cycloaddition and aza-Wittig reactions |