RU2646959C1

RU2646959C1 - Chiral monoterpene sulfinamides

Info

Publication number: RU2646959C1
Application number: RU2017119138A
Authority: RU
Inventors: Денис Владимирович Судариков; Светлана Альбертовна Рубцова; Юлия Валерьевна Крымская; Александр Васильевич Кучин; Никита Олегович Ильченко
Priority date: 2017-05-31
Filing date: 2017-05-31
Publication date: 2018-03-12

Abstract

FIELD: chemistry.

SUBSTANCE: invention relates to new terpene sulfinamides of the carane, mentane and pinane structures with the general formula C or D

where R₁– radical

;

R₂ – radical

;

R₃ – radical

;

R₄ – radical

, where (*) the asterisk denotes the bond through which the addition to the sulfinamide group of formulas (C) and (D) takes place.

EFFECT: expansion of the arsenal of compounds, terpenic sulfinamides of the carane, mentane and pinan structures, which can be used in organic asymmetric synthesis, in the pharmaceutical industry, as chiral inductors for the production of a wide range of drugs.

1 cl, 5 ex

Description

Изобретение относится к синтезу новых терпеновых сульфинамидов карановой, ментановой и пинановой структур, как содержащих гидроксогруппу, так и без гидроксогруппы, которые могут быть использованы в органическом асимметрическом синтезе, фармацевтической промышленности, в качестве хиральных индукторов для получения широкого спектра лекарственных препаратов.The invention relates to the synthesis of new terpene sulfinamides of karana, menthan and pinanoic structures, both containing a hydroxy group and without a hydroxy group, which can be used in organic asymmetric synthesis, in the pharmaceutical industry, as chiral inducers for obtaining a wide range of drugs.

Ценные органические синтоны биологически активных веществ, такие как: α- и β-аминокислоты, α-аминоальдегиды и кетоны, β-аминокетоны, α-аминофосфонаты, азиридин-2-карбоксилаты, азиридин-2-фосфонаты, син- и анти-1,2- или 1,3-аминоспирты, α-замещенные и α,α-дизамещенные амины - получают в настоящее время с использованием: (1) энантиомерно чистого трет-бутансульфинамида Эллмана [Robak, М.Т.; Herbage, М.A.; Ellman, J.A. Synthesis and Applications of tert-Butanesulfinamide. Chemical Reviews 2010, 110 (6), 3600-3740; Ellman, J.A.; Owens, T.D.; Tang, T.P. N-Tert-Butanesulfinyl Imines: Versatile Intermediates for the Asymmetric Synthesis of Amines. Accounts of Chemical Research 2002, 35 (11), 984-995] либо (2) n-толуолсульфинамида Девиса [Davis, F.A. Adventures in Sulfur-Nitrogen Chemistry. The Journal of Organic Chemistry 2006, 71 (24), 8993-9003; Zhou, P.; Chen, B.-C.; Davis, F.A. Recent Advances in Asymmetric Reactions Using Sulfinimines (N-Sulfinyl Imines). Tetrahedron 2004, 60 (37), 8003-8030; Fanelli, D.L.; Szewczyk, J.M.; Zhang, Y.; Reddy, G.V.; Burns, D.M.; Davis, F.A. Sulfinimines (thiooximine s-oxides): asymmetric synthesis of methyl (R)-(+)-β-phenylalanate from (S)-(+)-N-(benzylidene)-p-toluenesulfinamide. Organic Syntheses 2000, 77, 50]. В литературе также встречается несколько примеров использования монотерпеновых сульфинамидов, применяемых в качестве интермедиатов в асимметрическом синтезе [

, R. Facile Synthesis of Homochiral Derivatives of 10-Bornane Sulfonates, Sulfinamides and Sulfinimines. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10 (21), 4183-4190,

, R. New, Recoverable and Highly Effective Sulfinyl Chiral Auxiliary. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14 (18), 2827-2832].Valuable organic synthons of biologically active substances, such as: α- and β-amino acids, α-aminoaldehydes and ketones, β-aminoketones, α-aminophosphonates, aziridine-2-carboxylates, aziridine-2-phosphonates, syn- and anti-1, 2- or 1,3-aminoalcohols, α-substituted and α, α-disubstituted amines - are currently obtained using: (1) enantiomerically pure Ellman tert-butanesulfinamide [Robak, M.T .; Herbage, M.A .; Ellman, JA Synthesis and Applications of tert-Butanesulfinamide. Chemical Reviews 2010, 110 (6), 3600-3740; Ellman, JA; Owens, TD; Tang, TP N-Tert-Butanesulfinyl Imines: Versatile Intermediates for the Asymmetric Synthesis of Amines. Accounts of Chemical Research 2002, 35 (11), 984-995] or (2) Davis n-toluenesulfinamide [Davis, FA Adventures in Sulfur-Nitrogen Chemistry. The Journal of Organic Chemistry 2006, 71 (24), 8993-9003; Zhou, P .; Chen, B.-C .; Davis, FA Recent Advances in Asymmetric Reactions Using Sulfinimines (N-Sulfinyl Imines). Tetrahedron 2004, 60 (37), 8003-8030; Fanelli, DL; Szewczyk, JM; Zhang, Y .; Reddy, GV; Burns, DM; Davis, FA Sulfinimines (thiooximine s-oxides): asymmetric synthesis of methyl (R) - (+) - β-phenylalanate from (S) - (+) - N- (benzylidene) -p-toluenesulfinamide. Organic Syntheses 2000, 77, 50]. The literature also contains several examples of the use of monoterpene sulfinamides used as intermediates in asymmetric synthesis [

, R. New, Recoverable and Highly Effective Sulfinyl Chiral Auxiliary. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14 (18), 2827-2832].

Известный хиральный индуктор трет-бутансульфинамид был получен Дж. А. Эллманом, 1997 [Liu, G.; Cogan, D.A.; Ellman, J.A. Catalytic Asymmetric Synthesis of tert-Butanesulfinamide. Application to the Asymmetric Synthesis of Amines. Journal of the American Chemical Society 1997, 119 (41), 9913-9914], путем асимметрического окисления ди-трет-бутилдисульфида перекисью водорода с использованием каталитической системы Больма VO(acac)₂-H₂O₂-L*, с использованием лигандов саленовых оснований Шиффа на основе трет-лейцинола и цис-1-амино-2-инданола до тиосульфинатов с ее 86-88%, с последующим добавлением амида лития при температуре -78°С. Реакция проходит с изменением конфигурации на атоме серы, образуются трет-бутансульфинамиды с ее до 90%, последующая двукратная кристаллизация дает продукт с 98-99% ее. Недостатком этого способа является сложность и емкость процесса, использование нескольких стадий и дорогостоящих хиральных лигандов.The well-known chiral inducer tert-butanesulfinamide was obtained by J. A. Ellman, 1997 [Liu, G .; Cogan, DA; Ellman, JA Catalytic Asymmetric Synthesis of tert-Butanesulfinamide. Application to the Asymmetric Synthesis of Amines. Journal of the American Chemical Society 1997, 119 (41), 9913-9914], by asymmetric oxidation of di-tert-butyl disulfide with hydrogen peroxide using the Bolm catalytic system VO (acac) ₂ -H ₂ O ₂ -L *, using ligands Schiff salen bases based on tert-leucinol and cis-1-amino-2-indanol to thiosulfinates with its 86-88%, followed by the addition of lithium amide at a temperature of -78 ° C. The reaction proceeds with a change in configuration on the sulfur atom, tert-butanesulfinamides are formed from it up to 90%, subsequent twofold crystallization gives a product with 98-99% of it. The disadvantage of this method is the complexity and capacity of the process, the use of several stages and expensive chiral ligands.

Другими широко используемыми сульфинамидами, применяемыми как синтоны в асимметрическом синтезе, являются обе энантиомерные формы n-толуолсульфинамидов, которые получаются по реакции ментил-n-толуолсульфинатов с бис(триметилсилил)амидом лития (LiHMDS). После выделения и кристаллизации образуются n-толуолсульфинамиды с ее больше 99%. Метод требует инертной атмосферы проведения, сухих растворителей, пониженных температур, дорогостоящих ментил-n-толуолсульфинатов и LiHMDS [Fanelli, D.L.; Szewczyk, J.M.; Zhang, Y.; Reddy, G.V.; Burns, D.M.; Davis, F.A. Sulfinimines (thiooximine S-oxides): asymmetric synthesis of methyl (R)-(+)-β-phenylalanate from (S)-(+)-N-(benzylidene)-p-toluenesulfinamide. Organic Syntheses 2000, 77, 50].Other widely used sulfinamides used as synthons in asymmetric synthesis are both enantiomeric forms of n-toluenesulfinamides, which are obtained by the reaction of menthyl-n-toluenesulfinates with lithium bis (trimethylsilyl) amide (LiHMDS). After isolation and crystallization, n-toluenesulfinamides with more than 99% are formed. The method requires an inert atmosphere, dry solvents, low temperatures, expensive menthyl n-toluenesulfinates and LiHMDS [Fanelli, D.L .; Szewczyk, J.M .; Zhang, Y .; Reddy, G.V .; Burns, D.M .; Davis, F.A. Sulfinimines (thiooximine S-oxides): asymmetric synthesis of methyl (R) - (+) - β-phenylalanate from (S) - (+) - N- (benzylidene) -p-toluenesulfinamide. Organic Syntheses 2000, 77, 50].

Терпены представляют интерес как источники хиральности, поскольку природные монотерпены доступны в высокой энантиомерной чистоте.Terpenes are of interest as sources of chirality, as natural monoterpenes are available in high enantiomeric purity.

Известны терпеновые сульфинамиды борнановой структуры, полученные из камфорсульфинил хлорида восстановлением сульфитом натрия и боргидридом натрия до неустойчивой сульфиновой кислоты, которая циклизуется до диастереомерных сультинов, которые эпимеризуются в кислой среде до одного из диастереомеров с псевдоаксиальным расположением сульфинильной группы [

, R. Facile Synthesis of Homochiral Derivatives of 10-Bornane Sulfinates, Sulfinamides and Sulfinimines. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10 (21), 4183-4190]. Взаимодействие сультина с амидом лития в жидком аммиаке или с LiHMDS приводит к образованию 10-изоборнилсульфинамида. В этом же источнике оба диастереомерных сульфинамида получают восстановлением камфорсульфинил хлорида в присутствии соляной кислоты до 10-камфорсульфинил хлорида, который после обработки аммиаком приводит к диастереомерным 10-камфорсульфинил амидам, выделяемым методом кристаллизации. Восстановление последних борогидридом натрия приводит к образованию 10-изоборнилсульфинамидов. Недостатком является многостадийность получения.Terpene sulfinamides of the bornane structure are known, obtained from camphorsulfinyl chloride by reduction with sodium sulfite and sodium borohydride to unstable sulfinic acid, which cyclizes to diastereomeric sulines, which epimerize in an acidic medium to one of the diastereomers with a pseudo-axial arrangement of the sulfinyl group [

, R. Facile Synthesis of Homochiral Derivatives of 10-Bornane Sulfinates, Sulfinamides and Sulfinimines. Tetrahedron: Asymmetry 1999, 10 (21), 4183-4190]. The interaction of sultin with lithium amide in liquid ammonia or with LiHMDS leads to the formation of 10-isobornylsulfinamide. In the same source, both diastereomeric sulfinamides are obtained by reduction of camphorsulfinyl chloride in the presence of hydrochloric acid to 10-camphorsulfinyl chloride, which after treatment with ammonia leads to diastereomeric 10-camphorsulfinyl amides isolated by crystallization. Reduction of the latter with sodium borohydride leads to the formation of 10-isobornyl sulfonamides. The disadvantage is the multi-stage receipt.

Известны сульфинамиды ментановой структуры, полученные из циклического 10-ментилсульфината взаимодействием с амидом лития в жидком аммиаке [

, R. New, Recoverable and Highly Effective Sulfinyl Chiral Auxiliary. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14 (18), 2827-2832]. Этот способ получения 10-ментилсульфинамидов отличает многостадийность и предварительный синтез промежуточных соединений с многочисленными кристаллизациями и низкими выходами. Недостатком является многостадийность получения.Mentane sulfonamides are known, obtained from cyclic 10-menthyl sulfinate by reaction with lithium amide in liquid ammonia [

, R. New, Recoverable and Highly Effective Sulfinyl Chiral Auxiliary. Tetrahedron: Asymmetry 2003, 14 (18), 2827-2832]. This method of producing 10-methylsulfinamides is distinguished by multi-stage and preliminary synthesis of intermediate compounds with numerous crystallizations and low yields. The disadvantage is the multi-stage receipt.

Наиболее близким аналогом являются диастереомерные неоментансульфинамиды [

, Е.S.; Sudarikov, D.V.; Rubtsova, S.А.; Slepukhin, P.A.; Kuchin, A.V. Asymmetric Synthesis of New Optically Active Sulfinamides of Menthane Series and Their Derivatives. Russian Journal of Organic Chemistry 2012, 48 (2), 184-192], полученные амидированием соответствующих тиосульфинатов. Недостатком является многостадийность получения.The closest analogue are diastereomeric neomentansulfinamides [

, E.S .; Sudarikov, DV; Rubtsova, S.A .; Slepukhin, PA; Kuchin, AV Asymmetric Synthesis of New Optically Active Sulfinamides of Menthane Series and Their Derivatives. Russian Journal of Organic Chemistry 2012, 48 (2), 184-192], obtained by amidation of the corresponding thiosulfinates. The disadvantage is the multi-stage receipt.

Технический результат состоит в получении новых ранее неизвестных хиральных монотерпеновых сульфинамидов, расширяющих арсенал соединений, применяемых в органическом асимметрическом синтезе, фармацевтической промышленности, в качестве хиральных индукторов для получения широкого спектра лекарственных препаратов.The technical result consists in obtaining new previously unknown chiral monoterpene sulfinamides, expanding the arsenal of compounds used in organic asymmetric synthesis, the pharmaceutical industry, as chiral inducers for obtaining a wide range of drugs.

Технический результат достигается тем, что хиральные монотерпеновые сульфинамиды получены в виде новых индивидуальных диастереомеров с общей формулой С или DThe technical result is achieved by the fact that chiral monoterpene sulfinamides are obtained in the form of new individual diastereomers with the general formula C or D

,

где R₁ - радикал

; R₂ - радикал

;where R ₁ is a radical

; R ₂ is a radical

;

R₃ - радикал

; R₄ - радикал

,R ₃ is a radical

; R ₄ is a radical

,

где (*) звездочкой обозначена связь, через которую осуществляется присоединение к сульфинамидной группе формулы (С) и (D).where (*) an asterisk denotes the bond through which the addition to the sulfinamide group of the formula (C) and (D) is carried out.

Группа соединений представлена как:A group of compounds is represented as:

Являясь удобными прекурсорами для различных асимметрических органических синтезов, а также ключевыми соединениями для синтеза сульфиниминов, аминов и аминокислот, которые присутствуют в большинстве препаратов и лекарственных средств, терпеновые сульфинамиды становятся более доступными и открытыми к производству новых фармацевтических агентов.Being convenient precursors for various asymmetric organic syntheses, as well as key compounds for the synthesis of sulfinimines, amines and amino acids, which are present in most drugs and drugs, terpene sulfinamides become more accessible and open to the production of new pharmaceutical agents.

Способ осуществляется следующим образом.The method is as follows.

В U-образную трубку, охлажденную на ацетоновой бане до -35 - -75°С сконденсировали 5-20 мл сухого жидкого аммиака. Поддерживая температуру бани, осторожно добавили NCS (1.1 ммоль), перемешивали 5 минут, затем прибавили тиол (1 ммоль) в 5 мл CH₂Cl₂. Продолжали перемешивание в течение 1 ч, поддерживая температуру -65°. После этого прикапали m-СРВА (1.1 ммоль) в 5 мл CH₂Cl₂, постепенно поднимая температуру до комнатной и добавляя CH₂Cl₂ (10-50 мл). Перемешивали 12 ч до окончания реакции, ход реакции контролировали методом ТСХ. Далее реакционную смесь фильтровали на фильтре Шотта, промывали CH₂Cl₂, фильтрат промывали насыщенным раствором NaCl и сушили над Na₂SO₄, затем фильтровали и отгоняли.5-20 ml of dry liquid ammonia were condensed into a U-shaped tube cooled in an acetone bath to -35 - -75 ° C. Maintaining the bath temperature, NCS (1.1 mmol) was carefully added, stirred for 5 minutes, then thiol (1 mmol) was added in 5 ml of CH ₂ Cl ₂ . Stirring was continued for 1 h while maintaining the temperature at −65 °. After that, m-CPBA (1.1 mmol) was added dropwise in 5 ml of CH ₂ Cl ₂ , gradually raising the temperature to room temperature and CH ₂ Cl ₂ (10-50 ml) was added. Stirred for 12 hours until the end of the reaction, the progress of the reaction was monitored by TLC. Next, the reaction mixture was filtered on a Schott filter, washed with CH ₂ Cl ₂ , the filtrate was washed with saturated NaCl and dried over Na ₂ SO ₄ , then filtered and distilled off.

Таким образом, для заявленного способа в том виде, в каком он охарактеризован в описании, подтверждена возможность его осуществления в одну стадию.Thus, for the claimed method in the form in which it is described in the description, the possibility of its implementation in one stage is confirmed.

Для подбора оптимальных условий реакции варьировали такие параметры, как температура охлаждающей ацетоновой бани, объем сухого жидкого аммиака, объем добавляемого CH₂Cl₂, используемого в качестве растворителя. Было замечено, что при более высоких температурах идет большее образование побочных продуктов. Более низкие температуры увеличивают выход, как промежуточного продукта - сульфенамида, так и конечного - сульфинамида. Варьирование объемов сухого жидкого аммиака и CH₂Cl₂ дало более приемлемые условия для проведения реакции (в частности, нормальное перемешивание в реакционной колбе, обеспечение гомогенности при выпадении осадка).To select the optimal reaction conditions, such parameters as the temperature of the cooling acetone bath, the volume of dry liquid ammonia, the amount of added CH ₂ Cl ₂ used as a solvent were varied. It has been observed that at higher temperatures there is a greater formation of by-products. Lower temperatures increase the yield of both the intermediate product, sulfenamide, and the final product, sulfinamide. Varying the volumes of dry liquid ammonia and CH ₂ Cl ₂ gave more acceptable conditions for the reaction (in particular, normal mixing in the reaction flask, ensuring homogeneity in the precipitation).

Описываемый способ демонстрируется следующими примерами.The described method is demonstrated by the following examples.

Пример 1.Example 1

В U-образную трубку, охлажденную на ацетоновой бане до -35 - -75°С, сконденсировали 5-20 мл сухого жидкого аммиака. Поддерживая температуру бани, осторожно добавили NCS (0.147 г, 1.1 ммоль), перемешивали 5 минут, затем прибавили тиол (0.170 г, 1 ммоль) в 4 мл CH₂Cl₂. Продолжали перемешивание в течение 1 ч, поддерживая температуру -65°. После этого по каплям добавили m-СРВА (0.229 г (75%), 1 ммоль) в 10 мл CH₂Cl₂, постепенно поднимая температуру до комнатной и добавляя CH₂Cl₂ (10-50 мл). Перемешивали 12 ч до окончания реакции, ход реакции контролировали методом ТСХ. Далее реакционную смесь фильтровали на фильтре Шотта, промывали CH₂Cl₂, фильтрат промывали насыщенным раствором NaCl и сушили над Na₂SO₄, затем фильтровали и отгоняли. Остаток разделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле, используя элюенты: петролейный эфир:этилацетат, 2:1; этилацетат.5-20 ml of dry liquid ammonia were condensed into a U-shaped tube cooled in an acetone bath to -35 - -75 ° C. Maintaining the bath temperature, NCS (0.147 g, 1.1 mmol) was carefully added, stirred for 5 minutes, then thiol (0.170 g, 1 mmol) was added in 4 ml of CH ₂ Cl ₂ . Stirring was continued for 1 h while maintaining the temperature at −65 °. After that, m-CPBA (0.229 g (75%), 1 mmol) in 10 ml of CH ₂ Cl _{2 was} added dropwise, gradually raising the temperature to room temperature and CH ₂ Cl ₂ (10-50 ml) was added. Stirred for 12 hours until the end of the reaction, the progress of the reaction was monitored by TLC. Next, the reaction mixture was filtered on a Schott filter, washed with CH ₂ Cl ₂ , the filtrate was washed with saturated NaCl and dried over Na ₂ SO ₄ , then filtered and distilled off. The residue was separated by column chromatography on silica gel using eluents: petroleum ether: ethyl acetate, 2: 1; ethyl acetate.

(R_S,1R,3S,4R,6S)-4,7,7-триметилбицикло[4.1.0]гептан-3-сульфинамид (1С), мажорный диастереомер. Общий выход диастереомеров 64%; de 12%; желтоват. порошок.; т.пл. 96.6°С,

+60.6° (с 1.0, CHCl₃); R_ƒ 0.191 (EtOAc). ИК-спектр (KBr, ν, см^-1): 1001 (S=O), 3238 (NH₂). Спектр ПМР (300 МГц, CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 0.56-0.70 (2Н, м, Н-6, Н-1), 0.81-0.93 (1Н, м, Н-2α), 1.01 (6Н, с, СН₃-8, CH₃-9), 1.11 (3Н, д, J=7.2, СН₃-10), 1.38 (1H, ддд, J=14.0, 11.6, 7.4, Н-5α), 1.38 (1H, дт, J=14.3, 7.2, Н-2β), 2.01-2.18 (2Н, м, Н-3, Н-5β), 2.64 (1Н, дт, J=11.1, 7.1, Н-4), 4.11 (2H, уш.с, NH₂). Спектр ЯМР ¹³С (75 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 13.5 (С-5), 15.2 (С-9), 17.9 (С-10), 18.5 (С-7), 19.8 (С-6), 21.1 (С-1), 26.1 (С-2), 28.3 (С-8), 38.7 (С-3), 63.4 (С-4).(R _S , 1R, 3S, 4R, 6S) -4,7,7-trimethylbicyclo [4.1.0] heptane-3-sulfinamide (1C), major diastereomer. The total yield of diastereomers is 64%; de 12%; yellowish. powder.; so pl. 96.6 ° C,

+ 60.6 ° (s 1.0, CHCl ₃ ); R _ƒ 0.191 (EtOAc). IR spectrum (KBr, ν, cm ^-1 ): 1001 (S = O), 3238 (NH ₂ ). PMR spectrum (300 MHz, CDCl ₃ , δ, ppm, J / Hz): 0.56-0.70 (2Н, m, Н-6, Н-1), 0.81-0.93 (1Н, m, Н-2α) , 1.01 (6H, s, CH ₃ -8, CH ₃ -9), 1.11 (3H, d, J = 7.2, CH ₃ -10), 1.38 (1H, ddd, J = 14.0, 11.6, 7.4, H- 5α), 1.38 (1H, dt, J = 14.3, 7.2, Н-2β), 2.01-2.18 (2Н, m, Н-3, Н-5β), 2.64 (1Н, dt, J = 11.1, 7.1, Н -4), 4.11 (2H, br s, NH ₂ ). ¹³ C NMR spectrum (75 MHz, CDCl ₃ , δ, ppm): 13.5 (C-5), 15.2 (C-9), 17.9 (C-10), 18.5 (C-7), 19.8 (C -6), 21.1 (С-1), 26.1 (С-2), 28.3 (С-8), 38.7 (С-3), 63.4 (С-4).

(S_S,1R,3S,4R,6S)-4,7,7-триметилбицикло[4.1.0]гептан-3-сульфинамид (1D), минорный диастереомер. Общий выход диастереомеров 64%; de 12%; бежев. порошок.; т.пл. 131.5°С,

-48.3° (с 1.0, CHCl₃); R_ƒ 0.122 (EtOAc). ИК-спектр (KBr, ν, см^-1): 997 (S=O), 3242 (NH₂). Спектр ПМР (300 МГц, CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 0.54 (1Н, тд, J=8.9, 6.3, Н-6), 0.76 (1Н, т, J=8.8, Н-1), 0.84-1.05 (2Н, м, Н-2α, Н-5α), 0.96 (3Н, с, СН₃-9), 1.00 (3Н, с, СН₃-9), 1.09 (3Н, д, J=7.2, СН₃-10), 2.05-2.17 (2Н, м, Н-2β, Н-5β), 2.32 (1Н, дк, J=14.6, 7.2, Н-3), 2.62 (1Н, ддд, J=12.5, 7.3, 3.9, H-4), 4.18 (2H, уш.с, NH₂). Спектр ЯМР ¹³С (75 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 15.4 (С-9), 16.3 (С-5), 17.4 (С-10), 18.1 (С-7), 19.2 (С-6), 22.4 (С-1), 26.0 (С-3), 26.4 (С-2), 28.4 (С-8), 66.7 (С-4).(S _S , 1R, 3S, 4R, 6S) -4,7,7-trimethylbicyclo [4.1.0] heptane-3-sulfinamide (1D), minor diastereomer. The total yield of diastereomers is 64%; de 12%; beige. powder.; so pl. 131.5 ° C,

-48.3 ° (s 1.0, CHCl ₃ ); R _ƒ 0.122 (EtOAc). IR spectrum (KBr, ν, cm ^-1 ): 997 (S = O), 3242 (NH ₂ ). 1 H-NMR spectrum (300 MHz, CDCl ₃ , δ, ppm, J / Hz): 0.54 (1H, td, J = 8.9, 6.3, H-6), 0.76 (1H, t, J = 8.8, H- 1), 0.84-1.05 (2Н, m, Н-2α, Н-5α), 0.96 (3Н, s, СН ₃ -9), 1.00 (3Н, s, СН ₃ -9), 1.09 (3Н, d, J = 7.2, CH ₃ -10), 2.05-2.17 (2Н, m, Н-2β, Н-5β), 2.32 (1Н, dc, J = 14.6, 7.2, Н-3), 2.62 (1Н, ddd, J = 12.5, 7.3, 3.9, H-4), 4.18 (2H, br.s, NH ₂ ). ¹³ C NMR spectrum (75 MHz, CDCl ₃ , δ, ppm): 15.4 (C-9), 16.3 (C-5), 17.4 (C-10), 18.1 (C-7), 19.2 (C -6), 22.4 (С-1), 26.0 (С-3), 26.4 (С-2), 28.4 (С-8), 66.7 (С-4).

Абсолютную конфигурацию конфигурацию стереоцентров определяли исходя из рентгеноструктурных данных сульфинимина (рис. 1), полученного на основе (R_s,1R,3S,4R,6S)-4,7,7-триметилбицикло[4.1.0]гептан-3-сульфинамида 1С.The absolute configuration of the stereo centers was determined on the basis of X-ray diffraction data of sulfinimine (Fig. 1), obtained on the basis of (R _s , 1R, 3S, 4R, 6S) -4,7,7-trimethylbicyclo [4.1.0] heptane-3-sulfinamide 1C .

Пример 2.Example 2

В U-образную трубку, охлажденную на ацетоновой бане до -35 - -75°С, сконденсировали 5-20 мл сухого жидкого аммиака. Поддерживая температуру бани, осторожно добавили NCS (0.147 г, 1.1 ммоль), перемешивали 5 минут, затем прибавили тиол (0.186 г, 1 ммоль) в 4 мл CH₂Cl₂. Продолжали перемешивание в течение 1 ч, поддерживая температуру -65°. После этого по каплям добавили m-СРВА (0.229 г (75%), 1 ммоль) в 10 мл CH₂Cl₂, постепенно поднимая температуру до комнатной и добавляя CH₂Cl₂ (10-50 мл). Перемешивали 12 ч до окончания реакции, ход реакции контролировали методом ТСХ. Далее реакционную смесь фильтровали на фильтре Шотта, промывали CH₂Cl₂, фильтрат промывали насыщенным раствором NaCl и сушили над Na₂SO₄, затем фильтровали и отгоняли. Твердый остаток разделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле, используя элюент этилацетат.5-20 ml of dry liquid ammonia were condensed into a U-shaped tube cooled in an acetone bath to -35 - -75 ° C. Maintaining the bath temperature, NCS (0.147 g, 1.1 mmol) was carefully added, stirred for 5 minutes, then thiol (0.186 g, 1 mmol) was added in 4 ml of CH ₂ Cl ₂ . Stirring was continued for 1 h while maintaining the temperature at −65 °. After that, m-CPBA (0.229 g (75%), 1 mmol) in 10 ml of CH ₂ Cl _{2 was} added dropwise, gradually raising the temperature to room temperature and CH ₂ Cl ₂ (10-50 ml) was added. Stirred for 12 hours until the end of the reaction, the progress of the reaction was monitored by TLC. Next, the reaction mixture was filtered on a Schott filter, washed with CH ₂ Cl ₂ , the filtrate was washed with saturated NaCl and dried over Na ₂ SO ₄ , then filtered and distilled off. The solid residue was separated by silica gel column chromatography using an ethyl acetate eluent.

(R_S,1R,3R,4R,6S)-4-гидрокси-4,7,7-триметилбицикло[4.1.0]гептан-3-сульфинамид (2С), мажорный диастереомер. Общий выход диастереомеров 65%, de 30%, желт. кристаллы; т.пл. 139,1°С;

-40.9° (с 1.0, СНСl₃); R_ƒ 0.12 (EtOAc). ИК-спектр (KBr, ν, см^-1): 3273 (ОН), 3224 (NH₂), 1018 (S=O). Спектр ПМР (300 МГц, CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 0.62 (1Н, т, J=9.0, Н-6), 0.81 (1Н, тд, J=9.0, 5.6, Н-1), 0.96 (3Н, с, СН₃-8), 1.01 (3Н, с, СН₃-9), 1.26 (1Н, дд, J=14.7, 5.3, Н-2α), 1.45 (3Н, с, СН₃-10), 1.74 (1Н, м, H-5α), 1.86-2.00 (2Н, м, Н-2β, Н-5β), 2.37 (1Н, дд, J=10.9, 8.5, Н-4), 4.36 (2Н, уш.с, NH₂), 5.31 (1H, уш.с, ОН). Спектр ЯМР ¹³С (75 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 15.5 (С-8), 18.0 (С-6), 18.0 (С-7), 19.5 (С-1), 20.4 (С-5), 23.0 (С-10), 28.2 (С-9), 35.0 (С-2), 68.4 (С-4), 71.8 (С-3).(R _S , 1R, 3R, 4R, 6S) -4-hydroxy-4,7,7-trimethylbicyclo [4.1.0] heptane-3-sulfinamide (2C), major diastereomer. The total yield of diastereomers 65%, de 30%, yellow. crystals; so pl. 139.1 ° C;

-40.9 ° (s 1.0, CHCl ₃ ); R _ƒ 0.12 (EtOAc). IR spectrum (KBr, ν, cm ^-1 ): 3273 (OH), 3224 (NH ₂ ), 1018 (S = O). 1 H-NMR spectrum (300 MHz, CDCl ₃ , δ, ppm, J / Hz): 0.62 (1H, t, J = 9.0, H-6), 0.81 (1H, td, J = 9.0, 5.6, H- 1), 0.96 (3H, s, CH ₃ -8), 1.01 (3H, s, CH ₃ -9), 1.26 (1H, dd, J = 14.7, 5.3, H-2α), 1.45 (3H, s, _CH3 -10), 1.74 (1H, m, H-5α), 1.86-2.00 (2H, m, H-2β, H-5β), 2.37 (1H, dd, J = 10.9, 8.5, H-4) 4.36 (2H, br s, NH ₂ ); 5.31 (1H, br s, OH). ¹³ C NMR spectrum (75 MHz, CDCl ₃ , δ, ppm): 15.5 (C-8), 18.0 (C-6), 18.0 (C-7), 19.5 (C-1), 20.4 (C -5), 23.0 (С-10), 28.2 (С-9), 35.0 (С-2), 68.4 (С-4), 71.8 (С-3).

(S_S,1R,3R,4R,6S)-4-гидрокси-4,7,7-триметилбицикло[4.1.0]гептан-3-сульфинамид (2D), минорный диастереомер. Общий выход диастереомеров 65%, de 30%, желт. кристаллы; Т.пл. 113,4°C;

-97.5° (с 0.9, СНСl₃); R_ƒ 0.30 (EtOAc). ИК-спектр (KBr, ν, см^-1): 3246 (ОН), 3225 (NH₂), 1033 (S=O). Спектр ПМР (300 МГц, CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 0.70 (1H, т, J=9.0, Н-6), 0.81 (1H, тд, J=9.0, 5.6, Н-1), 0.97 (3Н, с, СН₃-8), 1.02 (3Н, с, СН₃-9), 1.24 (1H, дд, J=14.2, 5.0, Н-2α), 1.32 (3Н, с, СН₃-10), 1.96 (1Н, дд, J=14.2, 9.0, Н-2β), 2.05 (1Н, дд, J=15.0, 8.2, Н-5α), 2.19 (1Н, ддд, J=15.0, 11.5, 8.2, Н-5β), 2.41 (1H, дд, J=11.5, 8.2, Н-4), 4.05 (1Н, уш.с, ОН), 4.57 (2Н, уш.с, NH₂). Спектр ЯМР ¹³С (75 МГц, CDCl₃, δ, м.д.): 15.4 (С-8), 18.0 (С-5), 18.0 (С-6), 18.1 (С-7), 19.9 (С-1), 23.0 (С-10), 28.4 (С-9), 36.0 (С-2), 69.4 (С-4), 71.1 (С-3).(S _S , 1R, 3R, 4R, 6S) -4-hydroxy-4,7,7-trimethylbicyclo [4.1.0] heptane-3-sulfinamide (2D), minor diastereomer. The total yield of diastereomers 65%, de 30%, yellow. crystals; Mp 113.4 ° C;

-97.5 ° (s 0.9, CHCl ₃ ); R _ƒ 0.30 (EtOAc). IR spectrum (KBr, ν, cm ^-1 ): 3246 (OH), 3225 (NH ₂ ), 1033 (S = O). 1 H-NMR spectrum (300 MHz, CDCl ₃ , δ, ppm, J / Hz): 0.70 (1H, t, J = 9.0, H-6), 0.81 (1H, td, J = 9.0, 5.6, H- 1), 0.97 (3H, s, CH ₃ -8), 1.02 (3H, s, CH ₃ -9), 1.24 (1H, dd, J = 14.2, 5.0, H-2α), 1.32 (3H, s, _CH3 -10), 1.96 (1H, dd, J = 14.2, 9.0, H-2β), 2.05 (1H, dd, J = 15.0, 8.2, H-5α), 2.19 (1H, ddd, J = 15.0, 11.5, 8.2, H-5β), 2.41 (1H, dd, J = 11.5, 8.2, H-4), 4.05 (1H, br.s, OH), 4.57 (2H, br.s, NH ₂ ). ¹³ C NMR spectrum (75 MHz, CDCl ₃ , δ, ppm): 15.4 (C-8), 18.0 (C-5), 18.0 (C-6), 18.1 (C-7), 19.9 (C -1), 23.0 (С-10), 28.4 (С-9), 36.0 (С-2), 69.4 (С-4), 71.1 (С-3).

Конфигурация (R_S,1R,3R,4R,6S)-4-гидрокси-4,7,7-триметилбицикло[4.1.0]гептан-3-сульфинамида 2С установлена методом РСА.The configuration of (R _S , 1R, 3R, 4R, 6S) -4-hydroxy-4,7,7-trimethylbicyclo [4.1.0] heptane-3-sulfinamide 2C was established by X-ray diffraction.

Пример 3.Example 3

В U-образную трубку, охлажденную на ацетоновой бане до -35 - -75°С, сконденсировали 5-20 мл сухого жидкого аммиака. Поддерживая температуру бани, осторожно добавили NCS (0.147 г, 1.1 ммоль), перемешивали 5 минут, затем прибавили тиол (0.172 г, 1 ммоль) в 4 мл СН₂Cl₂. Продолжали перемешивание в течение 1 ч, поддерживая температуру -65°. После этого по каплям добавили m-СРВА (0.229 г (75%), 1 ммоль) в 10 мл CH₂Cl₂, постепенно поднимая температуру до комнатной и добавляя CH₂Cl₂ (10-50 мл). Перемешивали 12 ч до окончания реакции, ход реакции контролировали методом ТСХ. Далее реакционную смесь фильтровали на фильтре Шотта, промывали CH₂Cl₂, фильтрат промывали насыщенным раствором NaCl и сушили над Na₂SO₄, затем фильтровали и отгоняли. Твердый остаток разделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле, используя элюент этилацетат.5-20 ml of dry liquid ammonia were condensed into a U-shaped tube cooled in an acetone bath to -35 - -75 ° C. Maintaining the bath temperature, NCS (0.147 g, 1.1 mmol) was carefully added, stirred for 5 minutes, then thiol (0.172 g, 1 mmol) was added in 4 ml of CH ₂ Cl ₂ . Stirring was continued for 1 h while maintaining the temperature at −65 °. After that, m-CPBA (0.229 g (75%), 1 mmol) in 10 ml of CH ₂ Cl _{2 was} added dropwise, gradually raising the temperature to room temperature and CH ₂ Cl ₂ (10-50 ml) was added. Stirred for 12 hours until the end of the reaction, the progress of the reaction was monitored by TLC. Next, the reaction mixture was filtered on a Schott filter, washed with CH ₂ Cl ₂ , the filtrate was washed with saturated NaCl and dried over Na ₂ SO ₄ , then filtered and distilled off. The solid residue was separated by silica gel column chromatography using an ethyl acetate eluent.

(R_S,1S,2R,3S,5R)-2-(гидроксиметил)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептил-3-сульфинамид (3С), мажорный диастереомер. Общий выход диастереомеров 65%, de 51%, желтый порошок, т.пл. 143.3°С, R_f 0.14 (EtOAc:i-PrOH, 20:1),

=+15.6 (с 0.9, CHCl₃). ¹Н ЯМР-спектр (CDCl₃): δ 0.94 (д, 1Н, J=10.0 Hz, H-7_ax), 0.96 (с, 3Н, Ме-8), 1.21 (с, 3Н, Ме-9), 1.93-2.02 (м, 3Н, Н-5, Н-1, Н-4_ах), 2.29 (м, 1Н, H-4_eq), 2.41 (дт, 1Н, J=10.9, 5.7 Hz, H-7_eq), 2.67 (м, 1H, Н-2), 3.27 (дт, 1Н, J=10.1, 5.2 Hz, Н-3), 3.58-3.70 (м, 2Н, Н-10а, Н-10b), 4.20 (ш.с, 1Н, ОН), 4.47 (ш.с, 2H, NH₂). ¹³С ЯМР-спектр (CDCl₃): 23.3 (С-8), 26.0 (С-9), 29.0 (С-4), 31.8 (С-7), 38.6 (С-6), 40.7 (С-5), 43.5 (С-1), 44.5 (С-2), 59.4 (С-3), 65.9 (С-10). ИК-спектр (KBr) 1051 (S=O), 3254 (ОН) 3254 (NH₂) см^-1.(R _S , 1S, 2R, 3S, 5R) -2- (hydroxymethyl) -6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] heptyl-3-sulfinamide (3C), major diastereomer. The total yield of diastereomers 65%, de 51%, yellow powder, so pl. 143.3 ° C, R _f 0.14 (EtOAc: i-PrOH, 20: 1),

= + 15.6 (s 0.9, CHCl ₃ ). ¹ H NMR spectrum (CDCl ₃ ): δ 0.94 (d, 1H, J = 10.0 Hz, H-7 _ax ), 0.96 (s, 3H, Me-8), 1.21 (s, 3H, Me-9), 1.93-2.02 (m, 3H, H-5, H-1, H-4 _ah ), 2.29 (m, 1H, H-4 _eq ), 2.41 (dt, 1H, J = 10.9, 5.7 Hz, H-7 _eq ), 2.67 (m, 1H, H-2), 3.27 (dt, 1H, J = 10.1, 5.2 Hz, H-3), 3.58-3.70 (m, 2H, H-10a, H-10b), 4.20 (br.s, 1H, OH), 4.47 (br.s, 2H, NH ₂ ). ¹³ C NMR Spectrum (CDCl ₃ ): 23.3 (C-8), 26.0 (C-9), 29.0 (C-4), 31.8 (C-7), 38.6 (C-6), 40.7 (C-5 ), 43.5 (С-1), 44.5 (С-2), 59.4 (С-3), 65.9 (С-10). IR spectrum (KBr) 1051 (S = O), 3254 (OH) 3254 (NH ₂ ) cm ^-1 .

(S_S,1S,2R,3S,5R)-2-(гидроксиметил)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептил-3-сульфинамид (3D), минорный диастереомер. Общий выход диастереомеров 65%, de 51%, желт. масл. жидк., R_f 0.12 (EtOAc:i-PrOH, 20:1),

=+12.1 (с 1.9, СНСl₃). ¹Н ЯМР-спектр (CDCl₃): δ 0.95 (с, 3Н, Ме-8), 1.06 (д, 1Н, J=10.0 Hz, Н-7_ах), 1.22 (с, 3Н, Ме-9), 1.97-2.06 (м, 2Н, Н-5, Н-1), 2.15-2.26 (м, 2Н, H-4_eq, Н-4_ах), 2.31-2.46 (м, 2Н, H-7_eq, Н-2), 3.21 (дт, 1Н, J=9.4, 6.2 Hz, Н-3), 3.54-3.73 (м, 2Н, Н-10a, Н-10b), 3.96 (ш.с, 1Н, ОН), 4.52 (ш.с, 2Н, NH₂). ¹³С ЯМР-спектр (CDCl₃): 23.2 (С-8), 26.0 (С-4), 27.1 (С-9), 30.7 (С-7), 38.8 (С-6), 40.3 (С-5), 43.2 (С-1), 44.3 (С-2), 58.3 (С-3), 66.2 (С-10). ИК-спектр (KBr) 1045 (S=O), 3244 (ОН) 3325 (NH₂) см^-1.(S _S , 1S, 2R, 3S, 5R) -2- (hydroxymethyl) -6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] heptyl-3-sulfinamide (3D), minor diastereomer. The total yield of diastereomers 65%, de 51%, yellow. oil liquid, R _f 0.12 (EtOAc: i-PrOH, 20: 1),

= + 12.1 (c 1.9, CHCl ₃ ). ¹ H NMR spectrum (CDCl ₃ ): δ 0.95 (s, 3H, Me-8), 1.06 (d, 1H, J = 10.0 Hz, H-7 _ax ), 1.22 (s, 3H, Me-9), 1.97-2.06 (m, 2H, H-5, H-1), 2.15-2.26 (m, 2H, H-4 _eq , H-4 _ah ), 2.31-2.46 (m, 2H, H-7 _eq , H -2), 3.21 (dt, 1H, J = 9.4, 6.2 Hz, H-3), 3.54-3.73 (m, 2H, H-10a, H-10b), 3.96 (br.s, 1H, OH), 4.52 (br s, 2H, NH ₂ ). ¹³ C NMR spectrum (CDCl ₃ ): 23.2 (C-8), 26.0 (C-4), 27.1 (C-9), 30.7 (C-7), 38.8 (C-6), 40.3 (C-5 ), 43.2 (С-1), 44.3 (С-2), 58.3 (С-3), 66.2 (С-10). IR spectrum (KBr) 1045 (S = O), 3244 (OH) 3325 (NH ₂ ) cm ^-1 .

Абсолютную конфигурацию стереоцентров определяли по данным ¹Н ЯМР спектроскопии. В спектре ¹Н-¹Н NOESY (S_S,1S,2R,3S,5R)-2-(гидроксиметил)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептил-3-сульфинамида 3D имеются кросс-пик между NH₂ и Н-3 протонами, тогда как (S_S,1S,2R,3S,5R)-2-(гидроксиметил)-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептил-3-сульфинамида 3С такое взаимодействие отсутствует.The absolute configuration of the stereocenters was determined by ¹ H NMR spectroscopy. In the spectrum of ¹ H- ¹ H NOESY (S _S , 1S, 2R, 3S, 5R) -2- (hydroxymethyl) -6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] heptyl-3-sulfinamide 3D there is a cross peak between NH ₂ and H-3 protons, while (S _S , 1S, 2R, 3S, 5R) -2- (hydroxymethyl) -6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] heptyl-3-sulfinamide 3C there is no such interaction.

Пример 5.Example 5

В U-образную трубку, охлажденную на ацетоновой бане до -35 - -75°С, сконденсировали 5-20 мл сухого жидкого аммиака. Поддерживая температуру бани, осторожно добавили NCS (0.147 г, 1.1 ммоль), перемешивали 5 минут, затем прибавили тиол (0.172 г, 1 ммоль) в 4 мл СН₂Сl₂. Продолжали перемешивание в течение 1 ч, поддерживая температуру -65°. После этого по каплям добавили m-СРВА (0.229 г (75%), 1 ммоль) в 10 мл СН₂Сl₂, постепенно поднимая температуру до комнатной и добавляя СН₂Сl₂ (10-50 мл). Перемешивали 12 ч до окончания реакции, ход реакции контролировали методом ТСХ. Далее реакционную смесь фильтровали на фильтре Шотта, промывали СН₂Сl₂, фильтрат промывали насыщенным раствором NaCl и сушили над Na₂SO₄, затем фильтровали и отгоняли. Твердый остаток разделяли методом колоночной хроматографии на силикагеле, используя элюент этилацетат:изопропиловый спирт, 5:1.5-20 ml of dry liquid ammonia were condensed into a U-shaped tube cooled in an acetone bath to -35 - -75 ° C. Maintaining the bath temperature, NCS (0.147 g, 1.1 mmol) was carefully added, stirred for 5 minutes, then thiol (0.172 g, 1 mmol) was added in 4 ml of CH ₂ Cl ₂ . Stirring was continued for 1 h while maintaining the temperature at −65 °. After that, m-CPBA (0.229 g (75%), 1 mmol) in 10 ml of CH ₂ Cl _{2 was} added dropwise, gradually raising the temperature to room temperature and CH ₂ Cl ₂ (10-50 ml) was added. Stirred for 12 hours until the end of the reaction, the progress of the reaction was monitored by TLC. Next, the reaction mixture was filtered on a Schott filter, washed with CH ₂ Cl ₂ , the filtrate was washed with saturated NaCl and dried over Na ₂ SO ₄ , then filtered and distilled off. The solid residue was separated by silica gel column chromatography using an eluent of ethyl acetate: isopropyl alcohol, 5: 1.

((R_S,1S,2S,3S,5R)-3-гидрокси-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)метансульфинамид (4С) минорный диастереомер. Общий выход диастереомеров 67%; de 62%; бел. порошок, R_f 0.3 (EtOAc:i-PrOH, 5:1),

=+47.4 (с=0.8, МеОН). ИК-спектр (KBr, ν, см^-1): 3302 (ОН), 3208 (NH₂), 1051 (S=O). Спектр ПМР (300 МГц, CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 0.91 (с, 3Н, Ме-8), 1.19 (д, 1Н, J-10.0 Hz, Н-7_ах), 1.22 (с, 3Н, Ме-9), 1.81 (дд, 1Н, J=13.8, 3.8 Hz, Н-4_ах), 1.96-1.98 (м, 2Н, Н-1, Н-5), 2.39 (м, 1Н, H-7_eq), 2.47-2.56 (м, 2Н, H-4_eq, Н-2), 2.86 (дд, 1Н, J=12.9, 5.9 Hz, Н-10а), 3.10 (дд, 1Н, J=13.5, 7.6 Hz, H-10b), 4.21 (ддд, 1Н, J=9.2, 4.6, 4.4 Hz, Н-3), 4.35 (ш.с, 1Н, ОН), 5.02 (ш.с, 2Н, NH₂). ¹³С ЯМР-спектр (CDCl₃): 23.8 (С-8), 27.3 (С-9), 33.5 (С-7), 37.8 (С-4), 38.0 (С-6), 41.3 (С-5), 47.0 (С-1), 47.2 (С-2), 62.8 (С-10), 69.4 (С-3).((R _S , 1S, 2S, 3S, 5R) -3-hydroxy-6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] heptan-2-yl) methanesulfinamide (4C) minor diastereomer. The total yield of diastereomers is 67%; de 62%; white powder, R _f 0.3 (EtOAc: i-PrOH, 5: 1),

= + 47.4 (c = 0.8, MeOH). IR spectrum (KBr, ν, cm ^-1 ): 3302 (OH), 3208 (NH ₂ ), 1051 (S = O). 1 H-NMR spectrum (300 MHz, CDCl ₃ , δ, ppm, J / Hz): 0.91 (s, 3H, Me-8), 1.19 (d, 1H, J-10.0 Hz, H-7 _ah ), 1.22 (s, 3H, Me-9), 1.81 (dd, 1H, J = 13.8, 3.8 Hz, H-4 _ax), 1.96-1.98 (m, 2H, H-1, H-5), 2.39 (m, 1H, H-7 _eq ), 2.47-2.56 (m, 2H, H-4 _eq , H-2), 2.86 (dd, 1H, J = 12.9, 5.9 Hz, H-10a), 3.10 (dd, 1H, J = 13.5, 7.6 Hz, H-10b), 4.21 (ddd, 1H, J = 9.2, 4.6, 4.4 Hz, H-3), 4.35 (br.s, 1H, OH), 5.02 (br.s, 2H , NH ₂ ). ¹³ C NMR spectrum (CDCl ₃ ): 23.8 (C-8), 27.3 (C-9), 33.5 (C-7), 37.8 (C-4), 38.0 (C-6), 41.3 (C-5 ), 47.0 (С-1), 47.2 (С-2), 62.8 (С-10), 69.4 (С-3).

((S_S,1S,2S,3S,5R)-3-гидрокси-6,6-диметилбицикло[3.1.1гептан-2-ил)метансульфинамид (4D) мажорный диастереомер. Общий выход диастереомеров 67%; de 62%; желт. масл. жидк., R_f 0.25 (ПЭ:EtOAc, 2:1),

=+19.0 (с=1.5, МеОН). ИК-спектр (KBr, ν, см^-1): 3323 (ОН), 3246 (NH₂), 1040 (S=O). Спектр ПМР (300 МГц, CDCl₃, δ, м.д., J/Гц): 0.91 (с, 3Н, Ме-8), 1.15 (д, 1Н, J=9.4 Hz, H-7_ax), 1.21 (с, 3Н, Ме-9), 1.79 (м, 1Н, Н-4_ах), 1.87-1.98 (м, 2Н, Н-1, Н-5), 2.34-2.51 (м, 3Н, H-4_eq, Н-2, H-7_eq), 2.78 (дд, 1H, J=13.5, 5.3 Hz, Н-10а), 3.12 (дд, 1Н, J=12.9, 8.8 Hz, H-10b), 4.23 (ддд, 1H, J=9.0, 4.7, 4.5 Hz, H-3), 4.54 (ш.с, 1H, OH), 5.08 (ш.с, 2H, NH₂). ¹³C ЯМР-спектр (CDCl₃): 23.7 (C-8), 27.3 (C-9), 33.7 (C-7), 37.6 (C-4), 38.0 (C-6), 41.3 (C-5), 46.9 (C-1), 47.1 (C-2), 62.1 (C-10), 68.8 (C-3).((S _S , 1S, 2S, 3S, 5R) -3-hydroxy-6,6-dimethylbicyclo [3.1.1 heptan-2-yl) methanesulfinamide (4D) major diastereomer. The total yield of diastereomers is 67%; de 62%; yellow oil liquid, R _f 0.25 (PE: EtOAc, 2: 1),

= + 19.0 (c = 1.5, MeOH). IR spectrum (KBr, ν, cm ^-1 ): 3323 (OH), 3246 (NH ₂ ), 1040 (S = O). 1 H-NMR spectrum (300 MHz, CDCl ₃ , δ, ppm, J / Hz): 0.91 (s, 3H, Me-8), 1.15 (d, 1H, J = 9.4 Hz, H-7 _ax ), 1.21 (s, 3H, Me-9), 1.79 (m, 1H, H-4 _ah ), 1.87-1.98 (m, 2H, H-1, H-5), 2.34-2.51 (m, 3H, H-4 _eq , H-2, H-7 _eq ), 2.78 (dd, 1H, J = 13.5, 5.3 Hz, H-10a), 3.12 (dd, 1H, J = 12.9, 8.8 Hz, H-10b), 4.23 ( ddd, 1H, J = 9.0, 4.7, 4.5 Hz, H-3), 4.54 (br s, 1H, OH), 5.08 (br s, 2H, NH ₂ ). ¹³ C NMR Spectrum (CDCl ₃ ): 23.7 (C-8), 27.3 (C-9), 33.7 (C-7), 37.6 (C-4), 38.0 (C-6), 41.3 (C-5 ), 46.9 (C-1), 47.1 (C-2), 62.1 (C-10), 68.8 (C-3).

Абсолютную конфигурацию конфигурацию стереоцентров определяли по данным ¹Н ЯМР спектроскопии. В спектре ¹H-¹H NOESY ((R_s,1S,2S,3S,5R)-3-гидрокси-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)метансульфинамида 4С имеются кросс-пик между NH2 и Н-3 протонами, тогда как ((S_s,1S,2S,3S,5R)-3-гидрокси-6,6-диметилбицикло[3.1.1]гептан-2-ил)метансульфинамида 4D такое взаимодействие отсутствует.The absolute configuration of the stereo centers was determined from ¹ H NMR spectroscopy. In the spectrum of ¹ H- ¹ H NOESY ((R _s , 1S, 2S, 3S, 5R) -3-hydroxy-6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] heptan-2-yl) methanesulfinamide 4C there is a cross-peak between NH2 and H-3 protons, while ((S _s , 1S, 2S, 3S, 5R) -3-hydroxy-6,6-dimethylbicyclo [3.1.1] heptan-2-yl) methanesulfinamide 4D there is no such interaction.

Таким образом, получены новые индивидуальные диастереорные монотерпеновые сульфинамиды, используемые для синтеза ценных органических синтонов биологически активных веществ, таких как: α- и β-аминокислоты, α-аминоальдегиды и кетоны, β-аминокетоны, α-аминофосфонаты, азиридин-2-карбоксилаты, азиридин-2-фосфонаты, син- и анти- 1,2- или 1,3-аминоспирты, α-замещенные и α,α-дизамещенные амины; которые могут быть использованы в органическом асимметрическом синтезе, фармацевтической промышленности, в качестве хиральных индукторов для получения широкого спектра лекарственных препаратов.Thus, new individual diastereore monoterpene sulfinamides were obtained that are used for the synthesis of valuable organic synthons of biologically active substances, such as: α- and β-amino acids, α-aminoaldehydes and ketones, β-aminoketones, α-aminophosphonates, aziridine-2-carboxylates, aziridine-2-phosphonates, syn- and anti- 1,2- or 1,3-amino alcohols, α-substituted and α, α-disubstituted amines; which can be used in organic asymmetric synthesis, in the pharmaceutical industry, as chiral inducers for a wide range of drugs.

Claims

Chiral monoterpene sulfinamides as individual diastereomers with the general formula C or D

where R ₁ is a radical

; R ₂ is a radical

;

R ₃ is a radical

; R ₄ is a radical

,

where (*) an asterisk denotes the bond through which the addition to the sulfinamide group of the formula (C) and (D) is carried out.