RU2644155C1 - 2-(3-(4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрила геминафтилдисульфонат в качестве ингибитора Янус киназ - Google Patents
2-(3-(4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрила геминафтилдисульфонат в качестве ингибитора Янус киназ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2644155C1 RU2644155C1 RU2016148635A RU2016148635A RU2644155C1 RU 2644155 C1 RU2644155 C1 RU 2644155C1 RU 2016148635 A RU2016148635 A RU 2016148635A RU 2016148635 A RU2016148635 A RU 2016148635A RU 2644155 C1 RU2644155 C1 RU 2644155C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- jak
- rheumatoid arthritis
- disease
- Prior art date
Links
- XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N baricitinib Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CC1(CC#N)N1N=CC(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=C1 XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 27
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 title claims description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 42
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 27
- 229950000971 baricitinib Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 claims abstract description 4
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 claims abstract description 4
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000003456 Juvenile Arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010059176 Juvenile idiopathic arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 5
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 4
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 claims description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 2
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 claims 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 22
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 abstract description 20
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 8
- 208000010928 autoimmune thyroid disease Diseases 0.000 abstract 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 abstract 1
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 22
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 18
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N methyl cyanide Natural products CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 12
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 11
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 11
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 11
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 10
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 10
- 238000011161 development Methods 0.000 description 10
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 9
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 8
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 8
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 7
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 6
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- -1 2-pentyl Chemical group 0.000 description 5
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 5
- 102000042838 JAK family Human genes 0.000 description 5
- 108091082332 JAK family Proteins 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 5
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 5
- MYFATKRONKHHQL-UHFFFAOYSA-N rhodamine 123 Chemical compound [Cl-].COC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=CC(=[NH2+])C=C2OC2=CC(N)=CC=C21 MYFATKRONKHHQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 4
- 101000997835 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK1 Proteins 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 102100033438 Tyrosine-protein kinase JAK1 Human genes 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 4
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 3
- 101000934996 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK3 Proteins 0.000 description 3
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100025387 Tyrosine-protein kinase JAK3 Human genes 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 125000004659 aryl alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004104 aryloxy group Chemical group 0.000 description 2
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- 229960000956 coumarin Drugs 0.000 description 2
- 235000001671 coumarin Nutrition 0.000 description 2
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000005368 heteroarylthio group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,5-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1S(O)(=O)=O XTEGVFVZDVNBPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N (2r,3r,4r,5s)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanoic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-NRXMZTRTSA-N 0.000 description 1
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N Dibenzylamine Chemical compound C=1C=CC=CC=1CNCC1=CC=CC=C1 BWLUMTFWVZZZND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 101000844245 Homo sapiens Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Proteins 0.000 description 1
- 101000997832 Homo sapiens Tyrosine-protein kinase JAK2 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 108090000301 Membrane transport proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003939 Membrane transport proteins Human genes 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 102100032028 Non-receptor tyrosine-protein kinase TYK2 Human genes 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 229940049937 Pgp inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000920340 Pion Species 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N Propionic acid Chemical class CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- 206010070835 Skin sensitisation Diseases 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000024799 Thyroid disease Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102100033444 Tyrosine-protein kinase JAK2 Human genes 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000003302 alkenyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005133 alkynyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052788 barium Inorganic materials 0.000 description 1
- DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N barium atom Chemical compound [Ba] DSAJWYNOEDNPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical class OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M bisulphate group Chemical group S([O-])(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012490 blank solution Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 150000001642 boronic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012888 bovine serum Substances 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940095643 calcium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000013553 cell monolayer Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 230000001609 comparable effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical class OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N ethanesulfonic acid Chemical class CCS(O)(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000002866 fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L fumarate(2-) Chemical class [O-]C(=O)\C=C\C([O-])=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-L 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 1
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940006116 lithium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000816 magnesium hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000002690 malonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 230000002071 myeloproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1,2-disulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(S(O)(=O)=O)C(S(=O)(=O)O)=CC=C21 YZMHQCWXYHARLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 150000003891 oxalate salts Chemical class 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000009522 phase III clinical trial Methods 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940072033 potash Drugs 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Substances [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011118 potassium hydroxide Nutrition 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M potassium;octadecanoate Chemical class [K+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ANBFRLKBEIFNQU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011533 pre-incubation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 150000004944 pyrrolopyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N ranitidine Chemical compound [O-][N+](=O)/C=C(/NC)NCCSCC1=CC=C(CN(C)C)O1 VMXUWOKSQNHOCA-LCYFTJDESA-N 0.000 description 1
- 229960000620 ranitidine Drugs 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N rhodamine B Chemical compound [Cl-].C=12C=CC(=[N+](CC)CC)C=C2OC2=CC(N(CC)CC)=CC=C2C=1C1=CC=CC=C1C(O)=O PYWVYCXTNDRMGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003873 salicylate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000008054 signal transmission Effects 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000370 skin sensitisation Toxicity 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000011083 sodium citrates Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000005622 tetraalkylammonium hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N tetraethylammonium Chemical compound CC[N+](CC)(CC)CC CBXCPBUEXACCNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N tetramethylammonium Chemical compound C[N+](C)(C)C QEMXHQIAXOOASZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 208000021510 thyroid gland disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 125000005490 tosylate group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 210000001364 upper extremity Anatomy 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000012431 wafers Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000012224 working solution Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L zinc hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Zn+2] UGZADUVQMDAIAO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940007718 zinc hydroxide Drugs 0.000 description 1
- 229910021511 zinc hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому соединению формулы 1, обладающему свойствами ингибиторов Янус киназы (JAK). Соединения могут найти применение для лечения заболеваний, выбранных из группы, включающей рассеянный склероз, ревматоидный артрит, ювенильный артрит, псориатический артрит, диабет типа I, волчанку, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, миастению, нефропатию иммуноглобулинов, аутоиммунные заболевания щитовидной железы. Соединение формулы 1 является 2-(3-(4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрила геминафтилдисульфонатом и соответствует структуре
Способ получения указанного соединения заключается в том, что осуществляют реакцию 2-х молярных эквивалентов основания Барицитиниба с 1,5-нафтилдисульфокислотой в подходящем растворителе или смеси растворителей. 4 н. и 2 з.п. ф-лы, 6 ил., 4 табл., 8 пр.
Description
Изобретение относится к 2-(3-(4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрила геминафтилдисульфонату, а также его композициям, способам применения и получения. Это соединение и его композиции являются ингибиторами Янус киназ (JAK) и могут использоваться при лечении JAK ассоциированных заболеваний, включая, например, воспалительные и аутоиммунные расстройства, а также рак.
Онкогенные протеинкиназы представляют собой одну из самых крупных и наиболее привлекательных групп белковых мишеней для разработки лекарственных средств. JAK играют важную роль в цитокин-зависимой регуляции пролиферации и функции клеток, участвующих в иммунной реакции. В настоящее время известны четыре JAK: JAK1, JAK2, JAK3 (также известная как Янус-киназа лейкоцитов; JAKL; L-JAK) и TYK2 (также известна как тирозинкиназа Т).
Блокировка передачи сигнала на уровне JAK перспективна для разработки методов лечения воспалительных заболеваний, аутоиммунных заболеваний, миелопролиферативных и раковых заболеваний человека. Предполагается, что ингибирование JAK имеет терапевтический эффект у пациентов, страдающих иммунными расстройствами кожи, такими как псориаз и сенсибилизация кожи. Эффективные ингибиторы JAK представляют безусловный интерес для разработки новых лекарственных средств. Некоторые JAK ингибиторы, в том числе пирролопиримидины, представлены в WO 2009/114512. В этой серии соединений Барицитиниб (Baricitinib) является самым передовым лекарственным кандидатом. Барицитиниб показал быструю (через 6 месяцев лечения) и устойчивую эффективность при лечении ревматоидного артрита в трех исследованиях III фазы [NCT02340104, NCT02263911, NCT01710358. http://www.medpagetoday.com/MeetingCoverage/EULAR/52084.http://www.fiercepharma.com/press-releases/lilly-and-incyte-announce-positive-top-line-results-phase-3-trial-baricitin].
Таким образом, поиск новых улучшенных JAK ингибиторов является одним из основных направлений для разработки новых, более эффективных лекарственных препаратов для лечения ревматоидного артрита, рака и других заболеваний. Соединение и способы, описанные здесь, направлены на удовлетворение этих потребностей.
Ниже приведены определения терминов, которые использованы в описании этого изобретения.
«Алкил» означает алифатическую углеводородную линейную или разветвленную группу с 1-12 атомами углерода в цепи. Разветвленная означает, что алкильная цепь имеет один или несколько «низших алкильных» (С1-C6)алкильных заместителей. Предпочтительными алкильными группами являются (С1-C6)алкил, еще более предпочтительными (С1-C3)алкил, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, нео-пентил, н-гексил, циклогексил. Алкил может иметь заместители.
«Замещенный алкил» - замещенный алкил может иметь один или несколько одинаковых или различных заместителей, включая галоген, алкенилокси, циклоалкил, арил, гетероарил, гетероциклил, ароил, гетероароил, циано, гидрокси, алкокси, карбокси, алкинилокси, аралкокси, арилокси, арилоксикарбонил, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, арилсульфонил, алкилсульфонил, гетероаралкилокси или Rk aRk+1 aN-, где Rk a и Rk+1 a независимо друг от друга представляют собой «заместители аминогруппы», значение которых определено в данном разделе, например атом водорода, алкил, арил, аралкил, гетероаралкил, гетероциклил или гетероарил, или Rk a и Rk+1 a вместе с атомом N, с которым они связаны, образуют через Rk a и Rk+1 a 4-7-членный гетероциклил или гетероцикленил. Предпочтительными «алкильными заместителями» являются арил, гетероарил, гетероциклил, гидрокси, C1-C5 алкокси, С1-С5 алкоксикарбонил, аралкокси, арилокси, алкилтио, гетероарилтио, аралкилтио, алкилсульфонил, арилсульфонил, алкоксикарбонил, аралкоксикарбонил, гетероаралкилоксикарбонил или Rk aRk+1 aN-, Rk aRk+1 aNC(=O)-, аннелированный арилгетероцикленил, аннелированный арилгетероциклил.
«Аминогруппа» означает R1R2N-группу, замещенную или незамещенную необязательно одинаковыми заместителями R1 и R2. Аминогруппа может иметь заместители.
«Активный компонент» (лекарственное вещество, лекарственная субстанция, drug-substance) означает физиологически активное вещество синтетического или иного (биотехнологического, растительного, животного, микробного и прочего) происхождения, обладающее фармакологической активностью и являющееся активным началом фармацевтической композиции, используемой для производства и изготовления лекарственного препарата (средства).
«Галоген» означает фтор, хлор, бром и иод. Предпочтительными являются фтор, хлор и бром.
«Метин» представляет собой группу из одного атома углерода и одного атома водорода СН.
«Лекарственное средство (препарат)» - вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде таблеток, капсул, инъекций, мазей и других готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего.
«Фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя активный компонент и по крайней мере один из компонентов, выбранных из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, такие как мази и кремы, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
«Фармацевтически приемлемая соль» означает относительно нетоксичные органические и неорганические соли кислот и оснований, заявленных в настоящем изобретении. Эти соли могут быть получены in situ в процессе синтеза, выделения или очистки соединений или приготовлены специально. В частности, соли оснований могут быть получены специально, исходя из очищенного свободного основания заявленного соединения и подходящей органической или неорганической кислоты. Примерами полученных таким образом солей являются гидрохлориды, гидробромиды, сульфаты, бисульфаты, фосфаты, нитраты, ацетаты, дихлорацетаты, оксалаты, валериаты, олеаты, пальмитаты, стеараты, лаураты, бораты, бензоаты, лактаты, тозилаты, цитраты, малеаты, фумараты, сукцинаты, тартраты, мезилаты, малонаты, салицилаты, пропионаты, этансульфонаты, бензолсульфонаты, сульфаматы и им подобные. (Подробное описание свойств таких солей можно найти в справочнике фармацевтических солей [Р.Н. Stahl, C.G. Wermuth (Eds.). Handbook of Pharmaceutical Salts, Properties, Selection, and Use. VHCA, Verlag Helvetica Chimica Acta, 
, Switzerland, and Wiley-VCH, Weinheim, Germany. 2002].) Соли заявленных кислот также могут быть специально получены реакцией очищенной кислоты с подходящим основанием, при этом могут быть синтезированы соли металлов и аминов. К металлическим относятся соли натрия, калия, кальция, бария, цинка, магния, лития и алюминия, наиболее желательными из которых являются соли натрия и калия. Подходящими неорганическими основаниями, из которых могут быть получены соли металлов, являются гидроксид, карбонат, бикарбонат и гидрид натрия, гидроксид и бикарбонат калия, поташ, гидроксид лития, гидроксид кальция, гидроксид магния, гидроксид цинка. В качестве органических оснований, из которых могут быть получены соли заявленных кислот, выбраны амины и аминокислоты, обладающие достаточной основностью, чтобы образовать устойчивую соль, и пригодные для использования в медицинских целях (в частности, они должны обладать низкой токсичностью). К таким аминам относятся аммиак, метиламин, диметиламин, триметиламин, этиламин, диэтиламин, триэтиламин, бензиламин, дибензиламин, дициклогексиламин, пиперазин, этилпиперидин, трис(гидроксиметил)аминометан и подобные им. Кроме того, для солеобразования могут быть использованы гидроокиси тетраалкиламмония, например, такие как холин, тетраметиламмоний, тетраэтиламмоний и им подобные. В качестве аминокислот могут быть использованы основные аминокислоты - лизин, орнитин и аргинин.
Цель настоящего изобретения заключается в создании новых ингибиторов JAK для лечения ревматоидного артрита, рака и других заболеваний.
Поставленная цель достигается 2-(3-(4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрила геминафтилдисульфонатом формулы 1:
Предметом настоящего изобретения является новый JAK ингибитор общей формулы 1.
Соединение 1 по настоящему изобретению может также включать все изотопы атомов, присутствующих в соединении 1. Изотопы включают атомы, имеющие одинаковый атомный номер, но разные массовые числа. Например, изотопы водорода включают тритий и дейтерий.
Соединение 1 по настоящему изобретению может быть получено с использованием известных методов органического синтеза и может быть синтезировано в соответствии с любым из многочисленных возможных путей синтеза. Реакция для получения соединения по изобретению может быть осуществлена в подходящих растворителях, которые могут быть легко выбраны специалистом в области органического синтеза. Данная реакция может быть осуществлена в одном растворителе или в смеси растворителей. В зависимости от конкретной стадии реакции подходящие растворители для конкретной стадии реакции могут быть выбраны специалистом в данной области.
Ингибирующая активность и селективность соединения формулы 1 по отношению к JAK сопоставимы с активностью и селективностью Барицитиниба, который в настоящее время проходит фазу III клинических испытаний [NCT02340104; NCT02263911; NCT01710358; J.D. Clark, М.Е. Flanagan, J.-В. Telliez. Discovery and Development of Janus Kinase (JAK) Inhibitors for Inflammatory Diseases. J. Med. Chem. 2014, 57, 5023-5038].
Преимуществом нового соединения формулы 1 является и несколько более высокая растворимость в водных растворах, чем у Барицитиниба (Таблица 2). Так, например, растворимость ингибитора 1 в воде при рН=7 равна 1 мг/мл, в то время как у Барицитиниба в нейтральной среде растворимость полностью отсутствует.
Преимуществом соединения 1 являются двукратно лучшие по сравнению с Барицитинибом показатели АДМЕ теста Рарр А-В (СаСо-2), которые свидетельствуют о лучшем проникновении через клеточную мембрану в клетку, что, в свою очередь, является предпосылкой для лучшей биодоступности при пероральном применении.
Лучшие значения проникновения в клетку в тесте СаСо-2 могут свидетельствовать о потенциально лучшей биодоступности препарата при пероральном применении.
Основным преимуществом препарата формулы 1 является более высокая активность in vivo по сравнению с Барицитиниб-основанием, что может быть объяснено лучшей биодоступностью ввиду несколько большей растворимости и заметного ускорения проникновения к клетки СаСо-2. Лучшая in vivo активность препарата формулы 1 продемонстирована на модели ревматоидного артрита, вызванного коллагеном.
Динамика развития ревматоидного артрита по всем лапам животных приведена на Фиг. 1. На Фиг. 2 приведены данные показателей по группам в конце исследования. Видно, что наибольшую эффективность показала новая соль Барицитиниба - ZD19-0002 (препарат формулы 1) - снижение признаков ревматоидного артрита на 60%. На Фиг. 3 и 4 приведены данные по развитию ревматоидного артрита на терапевтических лапах (с признаками ревматоидного артрита на момент рандомизации по группам). Эффективность препаратов была ниже, чем при оценке по все лапам, но общая картина сохранилась - ZD19-0002 (препарат формулы 1) наиболее эффективен. На Фиг. 5 и 6 приведены данные по развитию ревматоидного артрита на профилактических лапах (без признаков ревматоидного артрита на момент рандомизации по группам). Сравнимый эффект наблюдается как в группе, получавшей ZD19-0002 (препарат формулы 1) в дозе 20 мг/кг 2 раза в день, так и в группе, получавшей ZD19-0001 (Барицитиниб-основание).
Настоящее изобретение относится к способу получения соединения формулы 1, который заключается в реакции двух молярных эквивалентов соединения формулы 1а (основания Барицитиниба) с одним эквивалентом нафталиндисульфокислоты в подходящем растворителе или смеси растворителей, при этом выход соединения формулы 1 может быть количественный, что выгодно отличает соединение формулы 1 от других солей Барицитиниба и существенно упрощает технологию синтеза.
Способ получения соединения формулы 1 включает взаимодействие соединения формулы 1а с 1,5-нафталин дисульфокислотой путем обработки раствора свободного основания формулы 1а в органическом растворителе, таком как этанол (EtOH), раствором кислоты в органическом растворителе, таком как этанол, при комнатной температуре или при повышенной температуре (например, от 60°С до 70°С). Полученная соль в случае необходимости может быть дополнительно очищена перекристаллизацией или другими общеизвестными методами, например переосаждением или промывкой.
Соединение формулы 1 может быть получено в соответствии с синтетическими протоколами, описанными ниже в разделе примеров.
Соединение формулы 1 по настоящему изобретению может модулировать активность одной или более JAK. Термин «модулировать» означает способность увеличивать или уменьшать активность одного или нескольких членов семьи JAK. Соответственно, соединение формулы 1 по изобретению может быть использовано в способах модуляции активности JAK.
В соответствии с настоящим изобретением соединение формулы 1 может действовать в качестве ингибитора одной или нескольких JAK.
В соответствии с настоящим изобретением соединение формулы 1 может быть использовано для модуляции активности JAK у пациента, который нуждается в такой модуляции рецептора, путем введения модулирующего количества соединения формулы 1.
Предметом настоящего изобретения является способ лечения заболеваний или расстройств у пациентов, связанных с JAK, путем введения пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества соединения формулы 1 по настоящему изобретению или его фармацевтической композиции.
JAK-связанное заболевание может включать в себя любое заболевание, расстройство или состояние, непосредственно или косвенно связанное с экспрессией или активностью в JAK, в том числе гиперэкспрессией и/или аномальным уровнем активности. JAK-сопутствующее заболевание может также включать любое заболевание, расстройство или состояние, которое может быть предотвращено, облегчено или вылечено путем модуляции JAK активности.
Предметом настоящего изобретения является способ лечения JAK-ассоциированных аутоиммунных заболеваний, таких как рассеянный склероз, ревматоидный артрит, ювенильный артрит, псориатический артрит, диабет типа I, волчанка, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, миастения, нефропатия иммуноглобулинов, аутоиммунные заболевания щитовидной железы и тому подобное.
В соответствии с настоящим изобретением соединение формулы 1 может быть введено пациенту в виде фармацевтических композиций. Эти композиции могут быть получены способом, хорошо известным в фармацевтической области, и могут быть введены различными способами в зависимости от того, требуется местное или системное лечение и на площади, подлежащей обработке. Композиции могут быть в форме таблеток, пилюль, порошков, лепешек, облаток, эликсиров, суспензий, эмульсий, растворов, сиропов, аэрозолей (как твердое вещество или в жидкой среде), мазей, содержащих, например, до 10% по весу активного соединения, мягких и твердых желатиновых капсул, суппозиториев, стерильных инъекционных растворов и стерильно упакованных порошков. Композиции могут быть приготовлены в виде единичной дозы, причем каждая доза содержит примерно от 5 мг до 1000 мг, обычно предпочтительно от 100 мг до 500 мг активного ингредиента. Термин «единичные дозы» относится к физически дискретным единицам, пригодным в качестве единичных доз для человека и других млекопитающих, причем каждая единица содержит заданное количество активного материала, рассчитанное на получение желаемого терапевтического эффекта, в сочетании с подходящим фармацевтическим наполнителем.
Активное соединение может быть эффективным в широком диапазоне доз и обычно вводится в фармацевтически эффективном количестве. Следует понимать, однако, что количество фактически принимаемого соединения обычно будет определяться лечащим врачом в соответствии с состоянием пациента, подлежащего лечению.
Данное изобретение поясняется чертежами.
Фиг. 1. Динамика развития ревматоидного артрита по всем лапам животных в модели ревматоидного артрита, вызванного коллагеном, у мышей при лечении ZD19-0002 (препарат формулы 1) и ZD19-0001(Барицитиниб-основание).
Фиг. 2. Усредненные значения клинических показателей по всем лапам животных в модели ревматоидного артрита, вызванного коллагеном, у мышей при лечении ZD19-0002 (препарат формулы 1) и ZD19-0001 (Барицитиниб-основание).
Фиг. 3. Динамика развития ревматоидного артрита по терапевтическим лапам животных в модели ревматоидного артрита, вызванного коллагеном, у мышей при лечении ZD19-0002 (препарат формулы 1) и ZD19-0001 (Барицитиниб-основание).
Фиг. 4. Усредненные значения клинических показателей по терапевтическим лапам животных в модели ревматоидного артрита, вызванного коллагеном, у мышей при лечении ZD19-0002 и ZD19-0001.
Фиг. 5. Динамика развития ревматоидного артрита по профилактическим лапам животных в модели ревматоидного артрита, вызванного коллагеном, у мышей при лечении ZD19-0002 (препарат формулы 1) и ZD19-0001 (Барицитиниб-основание).
Фиг. 6. Усредненные значения клинических показателей по профилактическим лапам животных в модели ревматоидного артрита, вызванного коллагеном, у мышей при лечении ZD19-0002 (препарат формулы 1) и ZD19-0001 (Барицитиниб-основание).
Ниже изобретение будет описано более подробно с помощью конкретных примеров, которые представлены с целью иллюстрации и не предназначены для ограничения изобретения каким-либо образом. Специалисты в данной области техники легко поймут различие некритических параметров, которые могут быть изменены или модифицированы, чтобы получить те же результаты.
Пример 1. Метод синтеза 2-(3-(4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрила геминафтилдисульфоната (1)
2-(3-(4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрила геминафтилдисульфонат (1) получали в соответствии со схемой 1:
К нагретому до 60°С раствору {1-(этилсульфонил)-3-[4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиpимидин-4-ил)-1H-пиpaзoл-1-ил]азетидин-3-ил}ацетонитрила (300 мг, 0.808 ммоль, 1 экв.) в ацетонитриле (40 мл) был прибавлен раствор тетрагидрата нафтил-1,5-дисульфокислоты (145.6 мг, 0.404 ммоль, 0.5 экв) в ацетонитриле (V=2 мл). Реакционная масса перемешивалась при 60°С 2 часа, затем выдержана при кипении 10 мин. Реакционная масса охлаждена до комнатной температуры, осадок отфильтрован и высушен. Выход 2-(3-(4-(7Н-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1Н-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрила геминафтилдисульфоната 379 мг, 91%. При охлаждении реакционной массы до -10°С в течение 16 часов выход продукта повышается до 408 мг, 98%.
Пример 2. Определение ингибирующей активности соединений по отношению к JAK
Соединения тестировали в соответствии со стандартным протоколом Z'-Lyte скрининга компании Life Technologies). Тест соединения проверяются в 1% ДМСО (окончательный) в скважине. 100 нл 100х тестируемых соединений в 100% ДМСО добавляют в 2,4 мкл киназного буфера (50 мМ HEPES, рН6.5, 0,01% BRIJ-35, 10 мМ MgCl2, 1 мМ EGTA, 0,02% NaN3) в условиях низкой объемной NBS, черный 384 -Ну пластины (Corning Кат. # 4514). После этого добавляют к 5 мкл 2Х пептида / киназы смесь (Туr06 / JAK1, окончательные концентрации 21.2 - 91.5 нг JAK1 и 2 мкМ Тир 06) и 2,5 мкл 4хАТР (конечная концентрация 75 мкМ) добавляют в киназный буфер. Через 30 сек инкубации на шейкере реакцию киназы инкубировали в течение 60 мин при комнатной температуре. После этого добавляют 5 мкл 1:128 разбавленного реагента А и инкубируют в течение еще 60 мин при комнатной температуре. Флуоресценция была измерена при возбуждении длиной волны 400 нм и эмиссии при 445 и 520 нм. Степень фосфорилирования FRET-пептида может быть рассчитана из соотношения выбросов. Коэффициент выбросов будет оставаться низким, если лада-пептид фосфорилируется (т.е. нет ингибирования киназы) и будет высоким, если лада-пептид не фосфорилирован (т.е. киназа ингибирована)
% фосфорилирования рассчитывается как
% ингибирования рассчитывается как
где С100%=средний сигнал эмиссии кумарина контроль 100% фосфорилирования;
С0%=средний сигнал эмиссии кумарина контроль 0% фосфорилирования;
F100%=средний сигнал эмиссии флуоресцеина контроль 100% фосфорилирования;
F0%=средний сигнал эмиссии флуоресцеина контроль 0% фосфорилирования.
Концентрационная кривая зависимости активности киназы от концентрации тестируемых веществ построена с использованием сигмоидной модели.
Данные активности соединения формулы 1 и Барицитиниба по отношению к JAK1 представлены в таблице 1.
Пример 3. Определение термодинамической растворимости соединения формулы 1 и прототипа Барицитиниба
Смешивали 5 мг исследуемого соединения с 1 мл универсального буфера (pION) с рН=2,0; 4,0 или 7,0 в течение 15 мин при 25°С. Дополнительные количества веществ добавляли до тех пор, пока раствор не становился мутным. Виалы с раствором инкубировали при перемешивании в течение 24 ч при 25°С для достижения равновесия между раствором и осадком при насыщении. После уравновешивания 200 мкл раствора (в 2-х повторах) фильтровали через 96-луночный фильтровальный планшет (Millipore) для отделения осадка. Концентрацию соединений в фильтрате определяли спектрофотометрически с помощью стандартной калибровочной кривой. Проводили измерение спектра оптического поглощения вещества и построение калибровочной кривой при выбранной длине волны (обычно, соответствующей максимуму поглощения вещества λmax). Концентрацию вещества в фильтрате (т.е. растворимость) рассчитывали по нижеприведенной формуле:
Solubility=(ODλmax filtrate - ODλmax blank)/Slope × 1,67 × Filtrate dilution,
где ODλmax filtrate - оптическая плотность фильтрата;
ODλmax blank - оптическая плотность холостого раствора без вещества;
Slope - наклон калибровочной кривой;
1,67 - фактор разведения фильтрата ацетонитрилом;
Filtrate dilution - фактор разведения фильтрата буфером.
Полученные результаты представлены в Таблице 2.
Пример 4. Проницаемость в модели клеток кишечника линии Сасо-2
Культивирование Сасо-2 клеток
Линия клеток Сасо-2 была получена из АТСС (cat. # НТВ-37) и культивировалась согласно рекомендациям АТСС и Millipore [1] в 75 см2 флаконах при 37°С и 5% СO2. Клетки пересевали 2 раза в неделю в отношении 1:6.
Среда для Сасо-2 клеток: Dulbecco's Modified Eagle's Medium (DMEM), 0.584 г/л L-глутамина, 10% бычьей сыворотки, 100 U/мл пенициллина и 0.1 мг/мл стрептомицина, 2% незаменимые аминокислоты.
Посадка клеток в плашку
Для проведения эксперимента Сасо-2 клетки 10-50 пассажа в состоянии 80-90% покрытия флакона рассаживают в планшеты с двухкомпонентными ячейками Millicell 96 в количестве 10000 на 0.11 см2 лунку (90 909 клеток/см2). Дно внутренней части ячейки состоит из полупроницаемого фильтра, на котором образуется монослой клеток. Процедура посадки клеток в плашку:
- снять клетки с помощью трипсина-ЭДТА;
- посчитать количество живых клеток в суспензии с помощью автоматического счетчика клеток и приготовить 10 мл суспензии с концентрацией 1.33×105 клеток/мл;
- добавить по 250 мкл среды в нижние лунки планшета;
- добавить по 75 мкл суспензии клеток в верхние лунки планшета Millicell 96.
Сасо-2 клетки инкубируют в планшете Millicell 96 в течение 21 дня со сменой среды 2 раза в неделю в первые 2 недели и 3 раза в последнюю (по 75 мкл среды добавляют в верхние и по 250 мкл в нижние лунки).
Целостность монослоя проверяют путем измерения электрического сопротивления (TEER) с помощью прибора Millicell-ERS. Приемлемым является значение TEER не менее 3 кОм/лунку.
Протокол эксперимента
Рабочие растворы
1) 500 мл Буфера I (HBSS, 10 мМ HEPES, рН=7.4).
2) 50 мл Буфера II (HBSS, 10 мМ HEPES, рН=7.4, 1% ДМСО).
3) 50 мкл 100х стоков тестируемых веществ и контролей - 0.1 мМ в ДМСО.
4) 50 мкл 200х стока родамина 123 - 2 мМ в ДМСО.
5) 50 мкл 2 мМ стока циклоспорина А в ДМСО.
6) Приготовить 10 мл Буфера III (HBSS. 10 мМ HEPES, рН=7.4, 10 мкМ циклоспорин А из 2 мМ ДМСО стока).
7) Приготовить из 100х ДМСО стоков 1.6 мл исходных растворов тестируемых веществ в буфере I:
16 мкл (0.1 мМ ДМСО стока)+1584 мкл буфера I. Финальная концентрация веществ - 1 мкМ.
8) Приготовить из 100х ДМСО стоков 0.8 мл исходных растворов контролен в буфере I:
8 мкл (0.1 мМ ДМСО стока)+792 мкл буфера I.
9) Приготовить из 200х ДМСО стока 1600 мкл 10 мкМ исходных раствора родамина 123 с и без циклоспорина А в буфере I:
8 мкл (2 мМ ДМСО стока)+8 мкл (2 мМ ДМСО стока циклоспорина А или ДМСО)+1584 мкл буфера I.
10) Приготовить 500 мл раствора MeCN:H2O=1:1 с 50 нг/мл внутреннего стандарта толбутамида.
Прединкубация
1) Переместить Millicell 96 Сасо-2 систему из инкубатора и измерить TEER.
2) Удалить среду из всех 96 лунок с фильтром плашки Millicell 96 Сасо-2 и нижней части планшета.
3) Промыть клеточный монослой, добавляя по 100 мкл Буфера I в верхние и по 300 мкл в нижние лунки Millicell 96 Сасо-2 плашки. Удалить Буфер I сначала из верхних, затем из нижних лунок Millicell 96 Сасо-2 плашки. Повторить процесс промывки еще 2 раза. Оставить преинкубировать плашку с Буфером I в течение 30 минут при 37°С.
Изучение транспорта
Изучали транспорт соединений в двух направлениях с целью выяснить вклад мембранных транспортеров. Контроли с высокой (пропранолол) и низкой (ранитидин) проницаемостью тестировали в направлении А-В, контролем транспорта с участием Pgp служит родамин 123, его транспорт проводили в обоих направлениях с и без добавления ингибитора Pgp циклоспорина А.
4) Для определения скорости транспорта из апикальной (А) в базолатеральную (В) область [А-В] нужно: добавить по 90 мкл 1х тестируемого вещества в буфере с/без циклоспорина А в 3 лунки с фильтрами и по 250 мкл Буфера II или III в лунки нижней транспортной плашки.
5) Для определения скорости транспорта из базолатеральной (В) области в апикальную (А) [В-А] нужно: добавить по 90 мкл Буфера II или III в 3 лунки с фильтрами и по 250 мкл тестируемого вещества в буфере с/без циклоспорина А в нижние лунки плашки.
6) Инкубировать собранную Millicell 96 Сасо-2 систему в течение 2 ч при 37°С на шейкере с перемешиванием при 300 об/мин.
7) Разъединить верхнюю и нижнюю части плашки.
Работа с исходными растворами
8) Исходные растворы тестируемых веществ и контролей содержать в темном месте до конца инкубации (в течение 2 ч).
9) Перенести по 70 мкл исходных растворов тестируемых и контрольных веществ в подписанные пробирки на 1.1 мл, добавить по 210 мкл холодного 50% MeCN, содержащего 50 нг/мл толбутамида (внутренний стандарт). Перемешать и хранить при -80°С до анализа.
Измерение флуоресценции Родамина123
Для оценки проницаемости родамина 123 с и без циклоспорина А проводят измерения флуоресценции (Ех.485/Еm.535 нм) предварительно разведенных образцов:
1) 2 мкл (исходного раствора)+58 мкл (буфер II или III для проб с/без циклоспорина).
2) 2 мкл (донорный апикальный (DA) и базолатеральный (DB) образцы)+58 мкл (буфер II или III для проб с/без циклоспорина).
3) 60 мкл - акцепторный апикальный (А) и базолатеральный (В) образцы.
Подготовка образцов к анализу
По 70 мкл растворов отбираются из верхней и нижней плашек в отдельные пробирки в штативе, затем к ним добавляется по 210 мкл холодного 50% MeCN, содержащего 50 нг/мл толбутамида (внутренний стандарт). Манипуляции выполняются с помощью автоматизированной станции Biomek FX.
Образцы хранят при -80°С до ВЭЖХ-МС/МС анализа.
Обработка данных, расчеты
Для количественного определения использовали ВЭЖХ-МС/МС систему QTRAP 5500 (Applied Biosystems) с хроматографом Agilent Infinity 1290 (Agilent Technologies). Параметры хроматографии и детекции подбирались для достижения максимальной чувствительности при приемлемом времени анализа.
Площади под хроматографическими пиками аналита, нормированные на сигнал внутреннего стандарта (AUC/IS), считали в программе Analyst 1.5.2 и использовали для расчетов.
Проницаемость (Рарр, см/с) через монослой Сасо-2 клеток оценивается по формуле:
где VA - объем (мл) в акцепторной лунке, который равен 0.25 для транспорта [А-В] и 0.09 для транспорта [В-А];
Area - площадь поверхности (см2), составляет 0,11 см2 для 96-луночной MultiScreen Сасо-2 плашки;
Time - время транспорта (7200 с);
СА(t) - AUC/IS вещества в акцепторной лунке после эксперимента;
CD(0) - AUC/IS исходного раствора вещества в донорной лунке.
Для родамина 123 отношение 
определяется по флуоресценции.
Считают проницаемость (Рарр) вещества.
Пример 5. Исследование эффективности в модели ревматоидного артрита, вызванного коллагеном
В дни 0 и 21 животных анестезировали Изофлураном и вводили подкожно в основание хвоста 100 мкл коллагена 2го типа в полном адъюванте Фрейнда. В период с 18 по 35 дни проявляются признаки ревматоидного артрита. Животных рандомизировали по группам после опухания хотя бы одной лапы (клинический показатель 1). Старались, чтобы средний показатель в группах на момент рандомизации был на уровне 0.25. Всего будет использовано как минимум 8 животных в группе.
После рандомизации (день 1 ревматоидного артрита) начинают лечение животных согласно таблице ниже. Ежедневно оценивали показатель лап животных. Эффективность исследуемых веществ оценивали на основе AUC, построенных на основе показателей лап, и по данным гистологии передних и задних лап. Оценивали как потенциальную терапевтическую эффективность (по индивидуальным лапам со значениями показателя >0 в момент рандомизации), так и потенциальную профилактическую эффективность (по индивидуальным лапам со значениями показателя =0 в момент рандомизации).
BID - введение 2 раза в сутки с интервалом 10-12 часов.
Также в ходе исследования определяли вес животных и оценивали признаки токсичности исследуемых веществ. В день 11 ревматоидного артрита животных анестезировали Изофлураном и подвергали некропсии.
Индукция ревматоидного артрита
Коллаген готовили в виде раствора с концентрацией 4 мг/мл в 0.01N уксусной кислоте. Равные объемы раствора коллагена (4 мг/мл) и полного адъюванта Фрейнда (5 мг/мл) с добавлением Micro-tuberculosis bacterium (МТВ) были смешаны для получения эмульсии в течение 5 мин.
Критерии клинических показателей
0 = норма;
1 = сустав одной передней или задней лапы нарушен или отмечена минимальная диффузная эритема или отек;
2 = сустав двух передних или задних лап нарушен или отмечена умеренная диффузная эритема или отек;
3 = сустав трех передних или задних лап нарушен или отмечена средняя диффузная эритема или отек;
4 = выраженная диффузная эритема или отек, или 4 сустава нарушены;
5 = резкая диффузная эритема или резкий отек полной лапы, невозможность двигать пальцами.
Пример 6. Получение лекарственного средства в виде таблеток
Спресовывали смесь 1600 мг крахмала, 1600 мг измельченной лактозы, 400 мг талька и 1000 мг ингибитора формулы 1. Полученный брусок измельчали в гранулы и просеивали через сито, собирая гранулы размером 14-16 меш. Полученные гранулы таблетировали в таблетки пригодных форм, весом 500 мг каждая.
Пример 7. Получение лекарственного средства в форме капсул
Ингибитор формулы 1 тщательно смешивали с лактозой в соотношении 2:1. Полученную порошкообразную смесь упаковывали по 600 мг в желатиновые капсулы подходящего размера.
Пример 8. Получение лекарственного средства в форме композиций для внутримышечных, внутрибрюшинных или подкожных инъекций
Смешали 500 мг ингибитора формулы 1, 300 мг хлорбутанола, 2 мл пропиленгликоля и 100 мл воды для инъекций. Раствор фильтровали и помещали в 1 мл ампулы, которые укупоривали.
Из приведенного выше описания специалистам в данной области техники очевидны различные модификации изобретения в дополнение к описанным здесь.
Claims (8)
1. Соединение общей формулы 1:
2. Фармацевтическая композиция, обладающая свойствами ингибитора Янус киназы (JAK), содержащая в качестве активного компонента соединение формулы 1 по п. 1 в терапевтически эффективном количестве.
3. Фармацевтическая композиция по п. 2 для использования в форме таблеток, капсул или инъекций, помещенных в фармацевтически приемлемую упаковку.
4. Способ лечения JAK-связанных заболеваний или расстройств, включающий введение указанному пациенту терапевтически эффективного количества соединения по п. 1 или фармацевтической композиции по п. 2 или 3.
5. Способ лечения по п. 4, где JAK-связанные заболевания выбраны из таких заболеваний, как рассеянный склероз, ревматоидный артрит, ювенильный артрит, псориатический артрит, диабет типа I, волчанка, псориаз, воспалительное заболевание кишечника, язвенный колит, болезнь Крона, миастения, нефропатия иммуноглобулинов, аутоиммунные заболевания щитовидной железы.
6. Способ получения соединения формулы 1 по п. 1, включающий реакцию 2-х молярных эквивалентов основания Барицитиниба с 1,5-нафтилдисульфокислотой в подходящем растворителе или смеси растворителей:
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016148635A RU2644155C1 (ru) | 2016-12-12 | 2016-12-12 | 2-(3-(4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрила геминафтилдисульфонат в качестве ингибитора Янус киназ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016148635A RU2644155C1 (ru) | 2016-12-12 | 2016-12-12 | 2-(3-(4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрила геминафтилдисульфонат в качестве ингибитора Янус киназ |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2644155C1 true RU2644155C1 (ru) | 2018-02-08 |
Family
ID=61173749
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016148635A RU2644155C1 (ru) | 2016-12-12 | 2016-12-12 | 2-(3-(4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрила геминафтилдисульфонат в качестве ингибитора Янус киназ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2644155C1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116751204A (zh) * | 2023-06-14 | 2023-09-15 | 枣庄学院 | 一种巴瑞克替尼-没食子酸共晶及其制备方法和应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070135461A1 (en) * | 2005-12-13 | 2007-06-14 | Rodgers James D | Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
| WO2009114512A1 (en) * | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Incyte Corporation | Azetidine and cyclobutane derivatives as jak inhibitors |
| EA019784B1 (ru) * | 2007-06-13 | 2014-06-30 | Инсайт Корпорейшн | СОЛИ ИНГИБИТОРА ЯНУС-КИНАЗЫ (R)-3-(4-(7H-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ)-3-ЦИКЛОПЕНТИЛПРОПАННИТРИЛА |
| RU2568258C2 (ru) * | 2011-02-28 | 2015-11-20 | Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд | Замещенные соединения хинолина и способы их использования |
-
2016
- 2016-12-12 RU RU2016148635A patent/RU2644155C1/ru active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070135461A1 (en) * | 2005-12-13 | 2007-06-14 | Rodgers James D | Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
| EA019504B1 (ru) * | 2005-12-13 | 2014-04-30 | Инсайт Корпорейшн | ГЕТЕРОАРИЛЗАМЕЩЕННЫЕ ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИДИНЫ И ПИРРОЛО[2,3-b]ПИРИМИДИНЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС-КИНАЗЫ |
| EA019784B1 (ru) * | 2007-06-13 | 2014-06-30 | Инсайт Корпорейшн | СОЛИ ИНГИБИТОРА ЯНУС-КИНАЗЫ (R)-3-(4-(7H-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)-1H-ПИРАЗОЛ-1-ИЛ)-3-ЦИКЛОПЕНТИЛПРОПАННИТРИЛА |
| WO2009114512A1 (en) * | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Incyte Corporation | Azetidine and cyclobutane derivatives as jak inhibitors |
| EA017218B1 (ru) * | 2008-03-11 | 2012-10-30 | Инсайт Корпорейшн | Производные азетидина и циклобутана как ингибиторы jak-киназ |
| RU2568258C2 (ru) * | 2011-02-28 | 2015-11-20 | Саншайн Лейк Фарма Ко., Лтд | Замещенные соединения хинолина и способы их использования |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN116751204A (zh) * | 2023-06-14 | 2023-09-15 | 枣庄学院 | 一种巴瑞克替尼-没食子酸共晶及其制备方法和应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR102040997B1 (ko) | 7-(6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-3-일)-1-((트랜스)-4-메톡시시클로헥실)-3,4-디히드로피라지노[2,3-b]피라진-2(1H)-온, 그의 고체 형태의 제약 조성물 및 그의 사용 방법 | |
| US11345703B2 (en) | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidine macrocyclic compound | |
| ES2988739T3 (es) | Compuestos de fenil-2-hidroxiacetilamino-2-metilfenilo. | |
| RU2601410C1 (ru) | {3-[(7H-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН-4-ИЛ)АЗОЛИЛ]АЗЕТИДИН-3-ИЛ}АЦЕТОНИТРИЛЫ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ЯНУС КИНАЗ | |
| WO2008060190A2 (fr) | Ligand des récepteurs 5-ht6, composition pharmaceutique et procédé de fabrication et d'utilisation | |
| EA017818B1 (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ ЦИКЛОАЛКАНО[e ИЛИ d]ПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТРЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ | |
| EA001311B1 (ru) | Производные пиримидина в качестве антагонистов 5-нт2с-рецептора | |
| EA027570B1 (ru) | НОВЫЕ N-АЦИЛ-(3-ЗАМЕЩЕННЫЕ)-(8-ЗАМЕЩЕННЫЕ)-5,6-ДИГИДРО-[1,2,4]ТРИАЗОЛО[4,3-a]ПИРАЗИНЫ КАК СЕЛЕКТИВНЫЕ АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРА NK-3, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ И МЕТОДЫ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ПРИ РАССТРОЙСТВАХ, ОПОСРЕДОВАННЫХ РЕЦЕПТОРОМ NK-3 | |
| WO2016192132A1 (zh) | 作为alk抑制剂的嘧啶衍生物 | |
| RU2717665C2 (ru) | Пиридопиримидиноны и их применение в качестве модуляторов рецептора n-метил-d-аспартата | |
| EA020681B1 (ru) | Циклические n,n'-диарилтиомочевины и n,n'-диарилмочевины - антагонисты андрогеновых рецепторов, противораковое средство, способ получения и применения | |
| EA021411B1 (ru) | Безводная форма производного пиридина | |
| WO2008024029A1 (fr) | Azépino[4,3-b]indoles substitués, composition pharmaceutique, procédé de fabrication et d'utilisation | |
| JP6155026B2 (ja) | プロテインキナーゼ阻害のための新規化合物及びその治療的使用 | |
| CN105524067A (zh) | 4-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其用途 | |
| TW202016110A (zh) | Ｊａｋ激酶家族之小分子抑制劑 | |
| US11453672B2 (en) | Substituted pyrazolo[1,5-a]pyrimidines as tropomyosin receptor kinase inhibitors | |
| US8269005B2 (en) | L-malate salts of 6-(5-chloro-2-Pyridyl)-5-[(4-methyl-1-piperazinyl)carbonyloxy]-7-Oxo-6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,4-b]pyrazine | |
| US20220056026A1 (en) | Crystalline forms of a selective c-kit kinase inhibitor | |
| RU2644155C1 (ru) | 2-(3-(4-(7H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-ил)-1H-пиразол-1-ил)-1-(этилсульфонил)азетидин-3-ил)ацетонитрила геминафтилдисульфонат в качестве ингибитора Янус киназ | |
| EA021054B1 (ru) | Синтез и новые солевые формы (r)-3-((e)-2-(пирролидин-3-ил)винил)-5-(тетрагидропиран-4-илокси)пиридина | |
| EA017117B1 (ru) | 2-АМИНО-3-СУЛЬФОНИЛТЕТРАГИДРОПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИДОПИРИМИДИНЫ - АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-HT-РЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ | |
| EA017968B1 (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ 2-АМИНО-3-СУЛЬФОНИЛПИРАЗОЛО[1,5-a]ПИРИМИДИНЫ-АНТАГОНИСТЫ СЕРОТОНИНОВЫХ 5-НТРЕЦЕПТОРОВ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ И ПРИМЕНЕНИЯ | |
| EP2657225A2 (en) | Substituted methyl amines, serotonin 5-ht6 receptor antagonists, methods for the production and use thereof | |
| WO2017082760A1 (ru) | Дихлорацетат {3-[4-(7н-пирроло[2,3-d] пиримидин-4-ил)-пиразол-1-ил]-1-этилсульфонил-азетидин-3-ил}-ацетонитрила в качестве ингибитора янус киназ |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner |