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CN105524067A - 4-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其用途 - Google Patents

4-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其用途 Download PDF

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CN105524067A
CN105524067A CN201410505760.8A CN201410505760A CN105524067A CN 105524067 A CN105524067 A CN 105524067A CN 201410505760 A CN201410505760 A CN 201410505760A CN 105524067 A CN105524067 A CN 105524067A
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CN
China
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alkyl
cycloalkyl
aryl
heteroaryl
heterocyclylalkyl
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Application number
CN201410505760.8A
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秦引林
苏梅
金秋
陈涛
伍贤志
蒋建华
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Nanjing Carefree Pharmaceutical Co Ltd
Nanjing Carefree Shenghui Pharmaceutical Co Ltd
JIANGSU CAREPHAR PHARMACEUTICAL Co Ltd
Original Assignee
Nanjing Carefree Pharmaceutical Co Ltd
Nanjing Carefree Shenghui Pharmaceutical Co Ltd
JIANGSU CAREPHAR PHARMACEUTICAL Co Ltd
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Publication date
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Abstract

本发明涉及一种4-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物，及其在制备治疗类风湿、免疫系统疾病、肿瘤等JAK相关靶点疾病的药物中的用途。本发明所述的4-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物如化学结构式I所示。活性结果表明，部分式（I）所示化合物对Janus系列激酶的具有较强抑制作用。

Description

4-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物及其用途
技术领域
本发明涉及一种4-取代吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物，及其在制备免疫系统疾病、治疗类风湿、肿瘤等JAK相关靶点疾病的药物中的用途。
背景技术
蛋白激酶（Proteinkinases）又称蛋白质磷酸化酶(Proteinphosphakinase)，是一类催化蛋白质磷酸化反应的酶。它能把腺苷三磷酸（ATP）上的γ-磷酸转移到蛋白质分子的氨基酸残基上，从而改变蛋白质、酶的构象和活性。蛋白质的磷酸化是多种信号传导途径的重要环节，细胞内大部分重要的生命活过程都离不开蛋白质磷酸化。这些酶在调节细胞信号包括细胞增殖和细胞分化中是关键的因素。
蛋白激酶信号在转导中主要有两个方面的作用：一是通过磷酸化调节蛋白质的活性，磷酸化和去磷酸化是大多数信号通路组分可逆激活的共同机制，有些蛋白质在磷酸化后具有活性，有些则在去磷酸化后具有活性；二是通过蛋白质的逐级磷酸化，使信号逐级放大，引起细胞反应。
Janus激酶\信号传导及转录激活因子（Janus-activatedkinaseSingaltransducersandactivatorsoftranscriprion，JAK-STAT）是近年来新发现的一条与细胞因子密切相关的细胞内信号传导通路，参与细胞的增殖、分化、凋亡以及免疫调节等许多重要的生物学过程。Janus激酶是一种非受体型酪氨酸蛋白激酶。有4个家族成员，分别是JAK1、JAK2、TYK2和JAK3。而JAK是一类非常重要的药物靶点，目前JAK抑制剂已经被证实可以用于血液系统疾病、肿瘤、类风湿性关节炎及银屑病等治疗药物。由于JAK抑制剂有着显著的医疗用途，可以用于各种相关疾病药物，所以对该类化合物的研究及发现是极其有益的。
中国专利申请CN102026999A公开了一种氮杂环丁烷和环丁烷衍生物，以及它们的组合物及使用和制备方法，它们是可用于治疗包括例如炎性疾病和自身免疫疾病以及癌症的JAK相关性疾病的JAK抑制剂。其母核结构如下化学式所示。其作为一种有效的JAK抑制剂，可以作为原料药，用于制备治疗类风湿性关节炎、皮肤病、癌症、骨髓增殖性疾病等疾病的药物。
目前辉瑞公司的Tofacitinib，作为典型的JAK抑制剂药物已经上市，是用于类风湿性关节炎（rheumatoidarthritis）治疗的首创药物。但是JAK抑制剂的治疗领域涉及面及其广，寻求新的，活性更强，成药性更高的化合物是本领域的一个努力方向。
发明内容
本发明的第一技术目的，在于提供一种新的JAK抑制剂化合物；本发明的第二技术目的，在于提供本发明所述JAK抑制剂化合物在制备治疗与JAK抑制剂相关疾病的药物中的应用。
为了实现本发明的技术目的，本发明的技术方案如下：
一种如化学结构式I所示的化合物，
包括其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐，其中：
A、B、C、D独立的选自CR6、CR7、CR8、CR9和N；
X选自N和CR10；
R1、R2和R3独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、酰氨基、磺酰胺基、酯基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C8杂环烷基、C1-C6烷基氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基C3-C8环烷基、C1-C6烷基C6-C10芳基、C1-C6烷基C6-C10杂芳基、C1-C6烷基C3-C8杂环烷基；
Y选自氨基、酰氨基、酯基、磺酰胺基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C8杂环烷基、C1-C6烷基氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基C3-C8环烷基、C1-C6烷基C6-C10芳基、C1-C6烷基C6-C10杂芳基、C1-C6烷基C3-C8杂环烷基。其中Y可被0-3个C1-C6烷基、羟基、烷氧基、卤素、硝基、氨基、酰氨基、磺酰胺基、氰基、酯基、C1-C8烷基氰基、C6-C10芳基、C6-C10杂芳基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C14双环环烷基、C8-C14双环杂脂环基、C6-C14螺环环烷基或C8-C14螺杂脂环基取代；
n=0或1；
R4、R5独立地选自氢、C1-C8烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C8杂环烷基、OR11、SR11、NR11、-C(=O)R11R12、-C(=O)NR11R12、-S(O)2R11R12、-NR11C(=O)R12R13、-NR11S(O)2R12R13、-OC(=O)R11R12；
R11、R12和R13独立地选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、酰氨基、磺酰胺基、酯基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C8杂环烷基、C1-C6烷基氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基C3-C8环烷基、C1-C6烷基C6-C10芳基、C1-C6烷基C6-C10杂芳基、C1-C6烷基C3-C8杂环烷基；
R6、R7、R8、R9和R10选自氢、氰基、卤素、硝基、氨基、羟基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C8杂环烷基、C1-C6烷基氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基C3-C8环烷基、C1-C6烷基C6-C10芳基、C1-C6烷基C6-C10杂芳基、C1-C6烷基C3-C8杂环烷基。
进一步的所述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐，选自：
。
R6、R7、R8、R9和R10选自氢、氰基、卤素、硝基、氨基、羟基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C8杂环烷基、C1-C6烷基氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基C3-C8环烷基、C1-C6烷基C6-C10芳基、C1-C6烷基C6-C10杂芳基、C1-C6烷基C3-C8杂环烷基。
进一步的所述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐，R6、R7、R8、R9和R10选自氢、氰基、卤素、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C1-C6烷基氧基、C1-C6烷基氨基。
进一步的所述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐，R1、R2和R3独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C8杂环烷基、C1-C6烷基氧基、C1-C6烷基氨基。
进一步的所述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐，Y选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C8杂环烷基。其中Y可被0-3个C1-C6烷基、羟基、烷氧基、卤素、硝基、氨基、酰氨基、磺酰胺基、氰基、酯基、C1-C8烷基氰基、C6-C10芳基、C6-C10杂芳基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C14双环环烷基、C8-C14双环杂脂环基、C6-C14螺环环烷基或C8-C14螺杂脂环基取代；
n=0或1；
R4、R5独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C8杂环烷基、-C(=O)NR11R12、-S(O)2R11R12、-NR11C(=O)R12R13、-NR11S(O)2R12R13；
R11、R12和R13独立地选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、酰氨基、磺酰胺基、酯基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C8杂环烷基、C1-C6烷基氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基C3-C8环烷基、C1-C6烷基C6-C10芳基、C1-C6烷基C6-C10杂芳基、C1-C6烷基C3-C8杂环烷基。
进一步的所述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐选自：
本发明还涉及一种药用组合物，其包含治疗有效量的式（I）化合物或其药学上可接受的盐和药物可接受的赋形剂或稀释剂。
本发明还涉及化学结构式I所示的化合物在制备治疗JAK激酶相关疾病的药物中的应用。
进一步的如式（I）所示化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐在制备用于治疗炎性和/或自身免疫病症的药物中的应用。更进一步的所述炎性病症为类风湿性关节炎。
发明的详细说明
除非有相反陈述，下列用在说明书和权利要求中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团。包括1至20个碳原子的直链或支链基团。优选含有1至6个碳原子的中等大小烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基等。更优选的是含有1至4个碳原子的低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、2-丙基、正丁基、异丁基或叔丁基等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，优选的基团为：卤素、C2-C6烯基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、卤代C1-C6烷基、4至8元杂脂环基、羟基、C1-C6烷氧基、C6-C10芳氧基。
“环烷基”指3至8元全碳单环、全碳5元/6元或6元/6元稠和环或多环稠和环（“稠和”环意味着系统中的每个环与系统中的其它环共享毗邻的一对碳原子）基团，其中一个或多个环具有完全连接的??电子系统，环烷基的实例（不局限于）为环丙烷、环丁烷、环戊烷、环戊烯、环己烷、金刚烷、环己二烯、环庚烷和环庚三烯。环烷基为可取代的和为取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个各自选自以下的基团，包括：氢、羟基、巯基、氧代、低级烷基、低级烷氧基、低级环烷基、低级杂脂环基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、低级卤代烷基、低级羟烷基、低级环烷基亚烷基、低级杂脂环基亚烷、芳基、杂芳基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。
“芳基”表示6至14个碳原子的全碳单环或稠合多环基团，具有完全共轭的π电子系统。“芳基”包括：
六元的碳芳香环，如，苯；
双环，其中至少有一个环是碳芳香环，如，萘，茚和1,2,3,4-四氢喹啉；以及三环，其中至少有一个环是碳芳香环，如，芴。
例如，芳基包括含六元的碳芳香环并一个六元杂环，这个杂环包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，条件是连接点在碳芳香环上。但是，芳基不包含、也不通过任何方式与下面分别定义的杂环芳基重叠。因此，在此定义，如果一个或多个碳芳香环与一个杂芳香环并环，由此产生的环系统是杂芳基，而不是芳基。芳基的非限制性实例有苯基、萘基。芳基可以是取代的或未取代的。当被取代时，优选的基团为：氢、羟基、硝基、氰基、氧代、低级烷基、低级烷氧基、低级环烷基、低级杂脂环基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、低级卤代烷基、低级羟烷基、低级环烷基亚烷基、低级杂脂环基亚烷、芳基、杂芳基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。
“杂芳基”表示5至14个环原子的单环或稠合环基团，含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其余环原子是C，另外具有完全共轭的π电子系统。杂芳基指的是：
5-8元的单环芳烃，含一个或多个选自N、O和S的杂原子，如1-4个杂原子，在一些实施方案中，1-3个杂原子，环上其他原子是碳原子；
8-12元的双环芳烃，含一个或多个选自N、O和S的杂原子，如1-4个杂原子，在一些实施方案中，1-3个杂原子，环上其他原子是碳原子；其中至少有一个环是芳香环；以及
11-14元的三环芳烃，含一个或多个选自N、O和S的杂原子，如1-4个杂原子，在一些实施方案中，1-3个杂原子，环上其他原子是碳原子；其中至少有一个环是芳香环。
例如，杂芳基包括一个5-6元的杂芳香环并一个5-6元的环烷基。对于这样的双环并起来的杂芳基，其中只有一个环含有一个或多个杂原子，连接位点在杂芳香环上。
当杂芳基上的硫原子和氧原子总数超过1时，这些杂原子不会一一相邻。在一些实施方案中，硫原子和氧原子在杂芳基中的总数不超过2。在一些实施方案中，硫原子和氧原子在杂芳基中的总数不超过1。
杂芳基的例子，包括但不限于，吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、三氮唑、嘧啶、吡啶、吡啶酮、咪啶、吡嗪、哒嗪、吲哚、氮杂吲哚、苯并咪唑、苯并三氮唑、吲哚啉、吲哚酮、喹啉、异喹啉、喹唑啉、噻吩并吡啶、噻吩并嘧啶等。此类基团的优选实施例为吡咯基、吡唑基、咪唑基、三氮唑基、呋喃基、噁唑基、噻吩基、噻唑基、苯并咪唑基、苯并三氮唑。杂芳基中的一个或全部氢原子可被下列基团取代：氢、羟基、硝基、氰基、氧代、低级烷基、低级烷氧基、低级环烷基、低级杂脂环基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、低级卤代烷基、低级羟烷基、低级环烷基亚烷基、低级杂脂环基亚烷、芳基、杂芳基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。
“杂环烷基”表示单环或稠和环基团，在环中具有5到9个环原子，其中一个或两个环原子是选自N、O或S(O)p（其中p是0至2的整数）的杂原子，其余环原子是C。这些环可以具有一条或多条双键，但这些环不具有完全共轭的π电子系统。未取代的杂脂环基的非限制性实例有吡咯烷基、哌啶子基、哌嗪子基、吗啉代基、硫代吗啉代基、高哌嗪子基等。杂脂环基可以是取代的或未取代的。当被取代时，取代基优选为一个或多个，更为优选为一个、两个或三个，进而更优选为一个或两个，所述的取代基选自:氢、羟基、巯基、氧代、低级烷基、低级烷氧基、低级环烷基、低级杂脂环基、低级卤代烷氧基、烷硫基、卤素、低级卤代烷基、低级羟烷基、低级环烷基亚烷基、低级杂脂环基亚烷、芳基、杂芳基、烷氧基羰基、氨基、烷基氨基、烷基磺酰基、芳基磺酰基、烷基氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、烷基磺酰基氨基、芳基磺酰基氨基、烷基氨基羰基、芳基氨基羰基、烷基羰基氨基、芳基羰基氨基。除非另外指出。杂脂环基的实例包括但不限于，吗啉基，哌嗪基，哌啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，六氢氮杂?基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢噻吩基，噁唑烷基，噻唑烷基，异噁唑烷基，四氢吡喃基，硫代吗琳基，奎宁环基和咪唑啉基，各基团如前所述，实例还可以是双环的，诸如，例如，3，8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷、2，5-二氮杂双环[2.2.2]辛烷或八氢-吡嗪并[2，1-c][1,4]噁嗪。其杂脂环基(和衍生物)包括其离子形式。
“烷氧基”表示-O-（未取代的烷基）和-O（未取代的环烷基）。代表性的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“羟基”表示-OH基团。
“卤素”表示氟、氯、溴或碘，优选为氟或氯。
“卤代烷基”表示烷基，优选如上所定义的低级烷基，它被一个或多个相同或不同的卤原子取代，例如-CH2Cl、-CF3、-CCl3、-CH2CF3、-CH2CCl3等。
“氰基”表示-CN基团。
“氨基”表示-NH2基团。
所谓“任选地”的意思是指后续描述的事件或情形可能会也可能不会发生，并且该描述包括事物或情形可能会也可能不会发生，并且该描述包括事物或情形发生和不发生两种情况。
在一些实施方案中，“被一个或多个基团取代”是指在指定的原子或基团中的一个、两个、三个或四个氢原子分别被指定范围的基团中选出的相同或不同的基团替换。
“药学上可接受的盐”表示保留母体化合物的生物有效性和性质的那些盐。这类盐包括：
（1）与酸成盐，通过母体化合物的游离碱与无机酸或有机酸的反应而得，无机酸包括盐酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、偏磷酸、硫酸、亚硫酸和高氯酸等，有机酸包括乙酸、丙酸、丙烯酸、草酸、（D）或（L）苹果酸、富马酸、马来酸、羟基苯甲酸、γ-羟基丁酸、甲氧基苯甲酸、邻苯二甲酸、甲磺酸、乙磺酸、萘-1-磺酸、萘-2-磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸、酒石酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、琥珀酸或丙二酸等。
（2）存在于母体化合物中的酸性质子被金属离子代替或者与有机碱配位化合所生成的盐，金属例子例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子，有机碱例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
“药物组合物”指将本发明中的化合物中的一个或多个或其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物或前药与别的化学成分，例如药学上可接受的载体，混合。药物组合物的目的是促进给药给动物的过程。
“药用载体”指的是对有机体不引起明显的刺激性和不干扰所给予化合物的生物活性和性质的药物组合物中的非活性成分，例如但不限于：碳酸钙、磷酸钙、各种糖（例如乳糖、甘露醇等）、淀粉、环糊精、硬脂酸镁、纤维素、碳酸镁、丙烯酸聚合物或甲基丙烯酸聚合物、凝胶、水、聚乙二醇、丙二醇、乙二醇、蓖麻油或氢化蓖麻油或多乙氧基氢化蓖麻油、芝麻油、玉米油、花生油等。
前述的药物组合物中，除了包括药学上可接受的载体外，还可以包括在药（剂）学上常用的辅剂，例如：抗细菌剂、抗真菌剂、抗微生物剂、保质剂、调色剂、增溶剂、增稠剂、表面活性剂、络合剂、蛋白质、氨基酸、脂肪、糖类、维生素、矿物质、微量元素、甜味剂、色素、香精或它们的结合等。
具体实施方式
以下结合实施例用于进一步描述本发明，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
实施例1：2-(3-(7H,7'H-[4,5'-联吡咯[2,3-d]嘧啶]-7'-基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈（化合物1）的制备
合成路线：
1）7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H,7'H-4,5'-联吡咯[2,3-d]嘧啶（化合物C）的制备
将4-氯-7-（（2-（三甲基甲硅烷基）乙氧基）甲基）-7H--吡咯并[2,3-d]嘧啶（化合物A，500mg，1.25mmol，1.0eq）和5-（4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂戊环-2-基）-7-甲苯磺酰基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶（化合物B，392mg，1.38mmol，1.1eq)溶于DME（10mL）/2M碳酸钠溶液（5mL）的混合液中，N2保护下加入Pd(PPh3)4(144mg，0.125mmol，0.1eq），加完后升温至回流反应3h。TLC监测反应完全（Rf=0.1，PE：EA=3:1），冷却至室温后加入H2O（30mL）和EA（50mL）分液，水相用EA萃取三次后，合并有机相，饱和盐水洗涤一次，有机相经无水硫酸镁干燥后，柱层析(PE:EA=3:1-1:1)得淡黄色固体224mg（化合物C）。
2）2-（1-（乙基磺酰基）-3-（7-（（2-（三甲基硅基）乙氧基）甲基）-7H,7’H-[4,5'-联吡咯[2,3-d]嘧啶]-7'-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈（化合物D）的制备
将7-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)-7H,7'H-4,5'-联吡咯[2,3-d]嘧啶（化合物C，224mg，0.61mmol，1.0eq）溶于乙腈（5mL）中，加入2-（1-（乙基磺酰基）氮杂环丁烷-3-亚基）乙腈(136mg，0.73mmol，1.2eq)后滴加DBU（111mg，0.73mmol，1.2eq），36℃反应20h，TLC检测未反应完，补加2-（1-（乙基磺酰基）氮杂环丁烷-3-亚基）乙腈(136mg，0.73mmol，1.2eq)，DBU（111mg，0.73mmol，1.2eq），加完32℃反应20h。TLC监测反应（Rf=0.2，PE：EA=1:1）原料未反应完，旋干溶剂，柱层析（PE:EA=1:1）得黄色油状物化合物D107mg，收率：32%。
3）2-(3-(7H,7'H-[4,5'-联吡咯[2,3-d]嘧啶]-7'-基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈（化合物1）的制备
将2-（1-（乙基磺酰基）-3-（7-（（2-（三甲基硅基）乙氧基）甲基）-7H,7’H-[4,5'-联吡咯[2,3-d]嘧啶]-7'-基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈（化合物D，107mg，0.19mmol，1.0eq）溶于乙腈（10mL）中，加入三氟化硼乙醚溶液(68mg，0.48mmol，2.5eq)后30℃反应20h，加入水（1.2mL）搅拌3h后，滴加氨水（2mL）和水（3mL）后搅拌反应过夜。LC-MS检测反应结束，旋干溶剂直接柱层析得黄色固体60mg，加入10mL甲醇超声过滤的白色固体（化合物1）17mg，收率：21.3%。
HPLC:98.09%;MS(ESI)m/z:[M+H]+=423.1;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.22(s,1H),9.98(s,1H),8.96(s,1H),8.87(s,1H),8.64(s,1H),7.69(t,1H),7.26(d,1H),4.87(d,2H),4.40(d,2H),3.79(s,2H),3.25(d,2H),1.25(t,3H)ppm。
实施例2：2-(3-(3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-c]吡啶-1-基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈（化合物2）的制备
参考实施例1的合成方法，制备了化合物251mg，收率：24.7%。
HPLC:99.68%;MS(ESI)m/z:[M+H]+=422.6;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.16(s,1H),8.83(d,2H),8.63(d,1H),8.53(s,1H),8.41(d,1H),7.64(d,1H),7.16(d,1H),4.83(d,2H),4.51(d,2H),3.72(s,2H),3.24(d,2H),1.25(t,3H)ppm。
实施例3：2-(3-(3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯[2,3-b]吡啶-1-基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈（化合物3）的制备
参考实施例1的合成方法，制备了化合物364mg，收率：29.4%。
HPLC:97.0%;MS(ESI)m/z:[M+H]+=422.1。
实施例4：2-(3-(3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯[3,2-c]吡啶-1-基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈（化合物4）的制备
参考实施例1的合成方法，制备了化合物414mg，收率：19.3%。
HPLC:99.62%;MS(ESI)m/z:[M+H]+=422.6;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:12.17(s,1H),9.97(s,1H),8.86(s,1H),8.39(m,2H),7.65(s,1H),7.48(d,1H),7.18(s,1H),4.76(d,2H),4.52(d,2H),3.67(s,2H),3.25(d,2H),1.25(t,3H)ppm。
实施例5：2-(3-(3-(7H-吡咯[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡咯[3,2-b]吡啶-1-基)-1-(乙基磺酰基)氮杂环丁烷-3-基)乙腈（化合物5）的制备
参考实施例1的合成方法，制备了化合物536mg，收率：32.1%。
HPLC:97.47%;MS(ESI)m/z:[M+H]+=422.5;1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:11.99(s,1H),8.74(s,1H),8.64(d,1H),8.59(s,1H),7.91(d,1H),7.58(s,1H),7.51(s,1H),7.33(m,1H),4.72(d,2H),4.46(d,2H),3.67(s,2H),3.18(m,2H),1.24(t,3H)ppm。
实施例6：（3-（7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基）-1H-吲哚-1-基）-3-环戊基丙氰（化合物6）的制备
参考实施例1的合成方法，制备了化合物6130mg，收率：49.1%。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.04（s，1H），8.77-8.79（m，2H），8.53（s，1H），7.76（d，1H），7.58（s，1H），7.21（m，2H），7.10（s，1H），4.84（m，1H），3.56（m，2H），2.66（m，1H），1.88（m，1H），1.69（m，1H），1.43（m，4H），1.24（m，1H），1.01（m，1H）ppm。
实施例7：
采用体CaliperMobilityShiftAssay方法在不同三磷酸腺苷(ATP)浓度下Km值研究检测本发明下述列举化合物对Janus系列激酶的抑制剂的作用。发现本发明化合物对JAK-STAT途径的抑制作用非常明显。部分数据如下：
实施例8
本发明化合物抑制类风湿性关节炎的作用，选择DBA/1J小鼠，将50ug牛Ⅱ型胶原与等体积完全弗氏佐剂（CFA）完全乳化后皮下注射。21天后以50ug相同抗原与不完全弗氏佐剂（IFA充分乳化后，加强免疫1次。从第45天开始观察记录。采用1-4计分法：1分，正常；2分，1个关节肿胀；3分，超过1个关节肿胀，但并未累积全部关节；4分，整个爪的严重肿胀或强直。每只爪的评分相加即得到小鼠关节炎症的总评分。关节总评分大于1的小鼠为模型建立成功。成功建立小鼠类风湿关节炎模型后采用本发明化合物给小鼠灌胃给药，给药2周后对小鼠的关节炎症进行评分，结果显示本品对小鼠类风湿性关节炎有明显的治疗作用。部分数据如下：

Claims (10)

1.结构如式（I）所示的化合物：
包括其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐，其中：
A、B、C、D独立的选自CR6、CR7、CR8、CR9和N；
X选自N和CR10；
R1、R2和R3独立地选自氢、卤素、氰基、硝基、氨基、羟基、酰氨基、磺酰胺基、酯基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C8杂环烷基、C1-C6烷基氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基C3-C8环烷基、C1-C6烷基C6-C10芳基、C1-C6烷基C6-C10杂芳基、C1-C6烷基C3-C8杂环烷基；
Y选自氨基、酰氨基、酯基、磺酰胺基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C8杂环烷基、C1-C6烷基氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基C3-C8环烷基、C1-C6烷基C6-C10芳基、C1-C6烷基C6-C10杂芳基、C1-C6烷基C3-C8杂环烷基；
其中Y可被0-3个C1-C6烷基、羟基、烷氧基、卤素、硝基、氨基、酰氨基、磺酰胺基、氰基、酯基、C1-C8烷基氰基、C6-C10芳基、C6-C10杂芳基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C14双环环烷基、C8-C14双环杂脂环基、C6-C14螺环环烷基或C8-C14螺杂脂环基取代；
n=0或1；
R4、R5独立地选自氢、C1-C8烷基、C2-C4烯基、C2-C4炔基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C8杂环烷基、OR11、SR11、NR11、-C(=O)R11R12、-C(=O)NR11R12、-S(O)2R11R12、-NR11C(=O)R12R13、-NR11S(O)2R12R13、-OC(=O)R11R12；
R11、R12和R13独立地选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、酰氨基、磺酰胺基、酯基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C8杂环烷基、C1-C6烷基氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基C3-C8环烷基、C1-C6烷基C6-C10芳基、C1-C6烷基C6-C10杂芳基、C1-C6烷基C3-C8杂环烷基；
R6、R7、R8、R9和R10选自氢、氰基、卤素、硝基、氨基、羟基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C8杂环烷基、C1-C6烷基氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基C3-C8环烷基、C1-C6烷基C6-C10芳基、C1-C6烷基C6-C10杂芳基、C1-C6烷基C3-C8杂环烷基。
2.根据权利要求1所述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐，选自：
R6、R7、R8、R9和R10选自氢、氰基、卤素、硝基、氨基、羟基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C8杂环烷基、C1-C6烷基氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基C3-C8环烷基、C1-C6烷基C6-C10芳基、C1-C6烷基C6-C10杂芳基、C1-C6烷基C3-C8杂环烷基。
3.根据权利要求2所述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐，R6、R7、R8、R9和R10选自氢、氰基、卤素、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C1-C6烷基氧基、C1-C6烷基氨基。
4.根据权利要求3所述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐，R1、R2和R3独立地选自氢、卤素、氰基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C8杂环烷基、C1-C6烷基氧基、C1-C6烷基氨基。
5.根据权利要求4所述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐，Y选自C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C8杂环烷基；
其中Y可被0-3个C1-C6烷基、羟基、烷氧基、卤素、硝基、氨基、酰氨基、磺酰胺基、氰基、酯基、C1-C8烷基氰基、C6-C10芳基、C6-C10杂芳基、C3-C8环烷基、C3-C8杂环烷基、C6-C14双环环烷基、C8-C14双环杂脂环基、C6-C14螺环环烷基或C8-C14螺杂脂环基取代；
n=0或1；
R4、R5独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C8杂环烷基、-C(=O)NR11R12、-S(O)2R11R12、-NR11C(=O)R12R13、-NR11S(O)2R12R13；
R11、R12和R13独立地选自氢、卤素、硝基、氨基、羟基、酰氨基、磺酰胺基、酯基、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C10芳基、C5-C10杂芳基、C3-C8杂环烷基、C1-C6烷基氧基、C1-C6烷基氨基、C1-C6烷基C3-C8环烷基、C1-C6烷基C6-C10芳基、C1-C6烷基C6-C10杂芳基、C1-C6烷基C3-C8杂环烷基。
6.根据权利要求5，所述化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或药学上可接受的盐选自：
。
7.一种药用组合物，其包含治疗有效量的权利要求1-6中任一项的化合物或其药学上可接受的盐和药物可接受的赋形剂或稀释剂。
8.权利要求1所述的化学结构式I所示的化合物在制备治疗JAK激酶相关疾病的药物中的应用。
9.权利要求1-8中任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗炎性和/或自身免疫病症的药物中的应用。
10.权利要求9的应用，其中所述炎性病症为类风湿性关节炎。
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Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107573364A (zh) * 2017-10-31 2018-01-12 无锡福祈制药有限公司 一种jak激酶抑制剂
CN110028509A (zh) * 2019-05-27 2019-07-19 上海勋和医药科技有限公司 作为选择性jak2抑制剂的吡咯并嘧啶类化合物、其合成方法及用途
CN112105608A (zh) * 2018-01-30 2020-12-18 因赛特公司 制备(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱基)哌啶-4-酮)的方法
CN118084939A (zh) * 2021-08-25 2024-05-28 杭州禹泓医药科技有限公司 一种五元杂环骈合杂环烷基类化合物、含其的药物组合物及应用
US12404275B2 (en) 2019-04-12 2025-09-02 Primegene (Beijing) Co., Ltd. Pyrazolopyrazine derived compounds, pharmaceutical composition and use thereof

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA3059449A1 (en) 2017-04-24 2018-11-01 Cocrystal Pharma, Inc. Pyrrolopyrimidine derivatives useful as inhibitors of influenza virus replication
IL293831B2 (en) 2019-12-20 2024-02-01 Pfizer Benzimidazole derivatives

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1305479A (zh) * 1998-06-19 2001-07-25 辉瑞产品公司 吡咯并[2,3－d]嘧啶化合物
CN101142218A (zh) * 2005-02-03 2008-03-12 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并嘧啶
CN101448826A (zh) * 2005-12-13 2009-06-03 因塞特公司 作为两面神激酶抑制剂的杂芳基取代的吡咯并[2,3-b]吡咯和吡咯并[2,3-b]嘧啶
CN102026999A (zh) * 2008-03-11 2011-04-20 因塞特公司 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷和环丁烷衍生物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1305479A (zh) * 1998-06-19 2001-07-25 辉瑞产品公司 吡咯并[2,3－d]嘧啶化合物
CN101142218A (zh) * 2005-02-03 2008-03-12 沃泰克斯药物股份有限公司 可用作蛋白激酶抑制剂的吡咯并嘧啶
CN101448826A (zh) * 2005-12-13 2009-06-03 因塞特公司 作为两面神激酶抑制剂的杂芳基取代的吡咯并[2,3-b]吡咯和吡咯并[2,3-b]嘧啶
CN102026999A (zh) * 2008-03-11 2011-04-20 因塞特公司 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷和环丁烷衍生物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MARK E. FLANAGAN ET AL.: "Discovery of CP-690,550: A Potent and Selective Janus Kinase (JAK) Inhibitor for the Treatment of Autoimmune Diseases and Organ Transplant Rejection", 《JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY》 *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN107573364A (zh) * 2017-10-31 2018-01-12 无锡福祈制药有限公司 一种jak激酶抑制剂
CN112105608A (zh) * 2018-01-30 2020-12-18 因赛特公司 制备(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱基)哌啶-4-酮)的方法
CN112105608B (zh) * 2018-01-30 2023-07-14 因赛特公司 制备(1-(3-氟-2-(三氟甲基)异烟碱基)哌啶-4-酮)的方法
US12404275B2 (en) 2019-04-12 2025-09-02 Primegene (Beijing) Co., Ltd. Pyrazolopyrazine derived compounds, pharmaceutical composition and use thereof
CN110028509A (zh) * 2019-05-27 2019-07-19 上海勋和医药科技有限公司 作为选择性jak2抑制剂的吡咯并嘧啶类化合物、其合成方法及用途
CN118084939A (zh) * 2021-08-25 2024-05-28 杭州禹泓医药科技有限公司 一种五元杂环骈合杂环烷基类化合物、含其的药物组合物及应用
JP2024531433A (ja) * 2021-08-25 2024-08-29 杭州禹泓医薬科技有限公司 芳香族複素環式化合物、それを含む医薬組成物及びその使用

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