RU2643356C2 - Новое n-арилсульфамидное производное о-бензоиламинобензойной кислоты, обладающее анксиолитической, актопротекторной и антидепрессивной активностью - Google Patents
Новое n-арилсульфамидное производное о-бензоиламинобензойной кислоты, обладающее анксиолитической, актопротекторной и антидепрессивной активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2643356C2 RU2643356C2 RU2016124996A RU2016124996A RU2643356C2 RU 2643356 C2 RU2643356 C2 RU 2643356C2 RU 2016124996 A RU2016124996 A RU 2016124996A RU 2016124996 A RU2016124996 A RU 2016124996A RU 2643356 C2 RU2643356 C2 RU 2643356C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- effect
- anxiolytic
- activity
- compound
- diazepam
- Prior art date
Links
- 230000000694 effects Effects 0.000 title claims abstract description 54
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 title claims abstract description 28
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 title claims abstract description 19
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 title claims abstract description 14
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 title claims abstract description 10
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 title 1
- BOLUZLZESQCWKL-UHFFFAOYSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC1=C(C(=O)NC2=CC=C(C=C2)S(NC2=NC(=CC(=N2)C)C)(=O)=O)C=CC=C1 Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC1=C(C(=O)NC2=CC=C(C=C2)S(NC2=NC(=CC(=N2)C)C)(=O)=O)C=CC=C1 BOLUZLZESQCWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 33
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 abstract description 33
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 20
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 19
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 15
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 abstract description 10
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 abstract description 7
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 abstract description 4
- 208000012545 Psychophysiologic disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000024823 antisocial personality disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000013200 Stress disease Diseases 0.000 abstract 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 30
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 29
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 24
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 24
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 15
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 13
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- 230000009471 action Effects 0.000 description 9
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 9
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 description 9
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 7
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000003370 grooming effect Effects 0.000 description 6
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 6
- 238000011160 research Methods 0.000 description 6
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WXVLIIDDWFGYCV-UHFFFAOYSA-N N-benzoylanthranilic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 WXVLIIDDWFGYCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 description 5
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 4
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 4
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 1h-1,2-benzodiazepine Chemical compound N1N=CC=CC2=CC=CC=C12 SVUOLADPCWQTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 230000001253 anti-conflict Effects 0.000 description 3
- 210000000678 band cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 230000003280 chronobiological effect Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 3
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 3
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrimidin-6-one Chemical class O=C1C=CN=CN1 DNCYBUMDUBHIJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 2
- 102000004300 GABA-A Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000839 GABA-A Receptors Proteins 0.000 description 2
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 2
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 2
- 241000206766 Pavlova Species 0.000 description 2
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 2
- -1 anti-conflict Substances 0.000 description 2
- 210000003651 basophil Anatomy 0.000 description 2
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 2
- HTTLBYITFHMYFK-UHFFFAOYSA-N bentranil Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(=O)OC=1C1=CC=CC=C1 HTTLBYITFHMYFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003310 benzodiazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 2
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 2
- 235000012162 pavlova Nutrition 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 description 2
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001568 sexual effect Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 2
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- XWWYZFUBBJHKSP-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-quinazolin-4-one Chemical class C1=CC=C2C(=O)NCNC2=C1 XWWYZFUBBJHKSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SISHWAKQUGSWBG-UHFFFAOYSA-N 2-benzamidobenzamide Chemical class NC(=O)C1=CC=CC=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 SISHWAKQUGSWBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGMJQQJSWIRRRL-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-(2-chlorophenyl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=NCC(=O)NC2=CC=C(Br)C=C12 CGMJQQJSWIRRRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010009685 Cholinergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 102000027484 GABAA receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008681 GABAA receptors Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N Meprobamate Chemical compound NC(=O)OCC(C)(CCC)COC(N)=O NPPQSCRMBWNHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 208000010428 Muscle Weakness Diseases 0.000 description 1
- 206010028372 Muscular weakness Diseases 0.000 description 1
- 241000170793 Phalaris canariensis Species 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 206010047924 Wheezing Diseases 0.000 description 1
- 102000034337 acetylcholine receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 231100000570 acute poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000008841 allosteric interaction Effects 0.000 description 1
- 229960004050 aminobenzoic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical class NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003496 anti-amnesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 230000000338 anxiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000001713 cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003153 cholinolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007665 chronic toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000160 chronic toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000000994 depressogenic effect Effects 0.000 description 1
- CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N diphenylmethane Chemical class C=1C=CC=CC=1CC1=CC=CC=C1 CZZYITDELCSZES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000006277 exogenous ligand Substances 0.000 description 1
- 238000000556 factor analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 description 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229960000930 hydroxyzine Drugs 0.000 description 1
- ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N hydroxyzine Chemical compound C1CN(CCOCCO)CCN1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=CC=C1 ZQDWXGKKHFNSQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005286 illumination Methods 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 201000006747 infectious mononucleosis Diseases 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229940102212 intraperitoneal solution Drugs 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 230000003137 locomotive effect Effects 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 230000001272 neurogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003982 neuronal uptake Effects 0.000 description 1
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 1
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 1
- 238000012346 open field test Methods 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 229940049721 phenazepam Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1-diol Chemical class CCC(O)O ULWHHBHJGPPBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229940001470 psychoactive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002582 psychostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
- 229940125725 tranquilizer Drugs 0.000 description 1
- 208000008918 voyeurism Diseases 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/69—Benzenesulfonamido-pyrimidines
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому 2-бензоиламино-N-[4-(4,6-диметилпиримидин-2-илсульфамоил)-фенил]-бензамиду формулы (I), обладающему анксиолитическим, актопротекторным и антидепрессивным действием. Соединение может быть использовано для получения лекарственных средств для лечения неврозов, неврозоподобных состояний, психопатий, аффективных, депрессивных, психосоматических нарушений, сопровождаемых эмоционально-стрессорными и тревожными расстройствами. Соединение соответствует формуле (I) 
,
является малотоксичным, а при хроническом применении оказывает менее выраженное влияние на лейкоцитарную формулу крови в отличие от диазепама. 1 з.п. ф-лы, 9 табл., 1 пр.
Description
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины и касается соединений, которые могут быть использованы для создания лекарственных средств анксиолитического действия. Технический результат: получено новое производное о-бензоиламинобензойной кислоты, соединение формулы I, обладающее анксиолитическим действием. Также предложен способ его синтеза.
Предшествующий уровень техники
Известно что в настоящее время наиболее часто в медицинской практике для лечения неврозов и неврозоподобных состояний, психопатий, аффективных, депрессивных, психосоматических нарушений, сопровождаемых эмоционально-стрессорными и тревожными расстройствами, являются анксиолитические лекарственные средства различных фармакологических групп.
Производные дифенилметана (Бенактизин, гидроксизин и др.) активно подавляют холинергические системы мозга, в связи с чем, их называют также центральными холинолитиками. Производные пропандиола, к примеру мепротан, выраженного влияния на бензодиазепиновые и холинергические рецепторы не оказывают.
Наиболее употребляемыми остаются препараты группы бензодиазепинов, такие как феназепам, диазепам и др. Известно, что в ЦНС существуют специфические "бензодиазепиновые" рецепторы, для которых бензодиазепины являются экзогенными лигандами. Механизм действия анксиолитиков бензодиазепиновой структуры основан на аллостерическом взаимодействии с ГАМК-бензодиазепиновым рецепторным комплексом, потенцируя центральное тормозное влияние ГАМК. Вместе с тем, транквилизаторы этого ряда обладают высокой токсичностью, рядом нежелательных побочных лекарственных реакций, среди которых сонливость, головокружение, мышечная слабость, головная боль, а в некоторых случаях путанность сознания. При длительном применении этих препаратов развивается лекарственная зависимость и нарушение памяти [http://www.vidal.ru/drugs/molecule/309].
Вследствие этого актуальной задачей является поиск новых соединений, обладающих выраженным анксиолитическим действием и низкой токсичностью.
Среди производных 1,3-диазинона-4 и их ациклических аддуктов, производных антраниловой кислоты, обнаружено немало соединений, обладающих анксиолитическими свойствами и низкой токсичностью. К ним относятся производные о-бензоиламинобензойной кислоты [Манвелян Э.А., Сыса В.Ю., Кодониди И.П., Оганесян Э.Т., Сочнев B.C., Бандура А.Ф. Влияние амидов о-бензоиламинобензойной кислоты, производных предшественников хиназолинона-4, на поведение самцов крыс в приподнятом крестообразном лабиринте // / Медицинский вестник северного Кавказа, 2014. Т. 9. №4 (36). С. 378-379; Кодониди И.П., Оганесян Э.Т., Жогло Е.Н., Сочнев B.C., Ивченко А.В., Манвелян Э.А., Сыса В.Ю. Целенаправленный синтез амидов о-бензоиламинобензойной кислоты, в качестве предшественников хиназолинонов-4, обладающих влиянием на ЦНС // / Новые направления в химии гетероциклических соединений: тез. докл. 3 междунар. науч. конф. - Ставрополь, 2013. - С. 280-281; Э.А. Манвелян, В.Ю. Сыса, И.П. Кодониди, Э.Т. Оганесян. Действие амидов орто-бензоиламинобензойной кислоты, производных предшественников хиназолинона-4, на поведение самцов крыс в «открытом поле» // Наука. Инновации. Технологии. - Ставрополь: Изд-во СКФУ, 2014. - №1. - С. 212-220.] и производные хиназолинона-4 [Бандура А.Ф., Арльт А.В., Воронков А.В., Сочнев B.C., Кодониди М.И., Золотых Д.С., Луговой И.С., Базганов А.Ю. Молекулярное моделирование и анксиолитическая активность гетерилзамещенных 2,3-Дигидро-1Н-хиназолин-4-она // / Современные проблемы науки и образования. - 2014. - №4; URL: www.science-education.ru/118-14147]. Известны производные пиримидинов, обладающие психотропным действием [Igrashi, Jun-Etsu, Nishimura.// РСТ Jnt Appl. WO 963/488 A1, 10 Oct. 1996, 116 pp.], и соли 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие психостимулирующей, антидепрессантной [Cashyap M.M.//J. labelled Compd. Radiopharm. - 1989 - Vol.22. - №12 - P. 1239-1250; C.A. - 1987 - Vol. 106-18475a], антиаллергической и иммуностимулирующей активностью [Патент №2015975].
Наиболее близкими по структуре к заявляемому объекту являются 2-бензоиламино-N-(4-сульфамоилфенил)-бензамид, обладающие выраженным влиянием на ЦНС [[Е.А. Manvelyan, V.Yu. Sysa, М.М. Manvelyan. Pharmacological evaluation of the spectrum of psychotropic activity of new synthesized derivatives if 4-oxopyrimidine and am-ides of orto-benzoyl amino-benzoic acid, predecessors of quinazoline-4 // Pharmacy and pharma-cology-2015. - Volume III. - Suplement 1. - P.72-73. http://www.pmedpharm.ru/content/files/ (дата обращения 04.12.2015)], 2-стирилпроизводные 1Н-пиримидин-4-она].
Эти данные свидетельствуют о перспективности поиска новых высокоэффективных и малотоксичных анксиолитических веществ в ряду производных 1,3-диазинона-4 и их ациклических предшественников.
Фармакологическое действие соединения 1 было изучено в сравнении с двумя прототипами по каждому типу действия. Для оценки анксиолитической и актопротекторной активности прототипом был выбран диазепам (А); для оценки антидепрессивной активности прототипом выступал препарат амитриптилин (В). Такой выбор объясняется тем, что классическая методология изучения анксиолитических средств сложилась на основе исследования фармакологических свойств препаратов бензодиазепинового ряда. К таковым относится эталонный и хорошо изученный в различных модельных ситуациях диазепам, специфически связывающийся с безодиазепиновым сайтом ГАМКА-рецепторного комплекса. В связи с этим, в качестве препарата сравнения выбран диазепам. Антидепрессивная активность новых синтезированных соединений также оценивается в сравнении с эталонными и хорошо исследованными антидепрессантами, к которым относится амитриптилин, имеющий трициклическую структуру и неизбирательно блокирующий нейрональный захват серотонина и норадреналина [Манвелян Э.А., Батурин В.А. Влияние диазепама на поведение эпифизэктомированных крыс в условиях конфликтной ситуации и при многопараметрическом тестировании // Ставропольская гос. мед. академия. - Ставрополь, 1995. Деп. в ВИНИТИ 18.09.95, №2584-В95, - 13 с.; Манвелян Э.А. Роль эпифизарных механизмов в реализации специфической психотропной активности бензодиазепиновых транквилизаторов: автореф. дисс… канд. фарм. наук, Пятигорск, 1997. - 22 с.; Манвелян Э.А., Батурин В.А. Половые и хронобиологические различия в активности диазепама у крыс в тесте конфликтной ситуации // Эксперим. и клин, фармакол. - 2008. - №4. - С. 11-13; Манвелян Э.А., Батурин В.А. Особенности действия амитриптилина на плавательное поведение интакных и овариоэктомированных самок крыс в разное время суток // Биомедицина». - 2008. - №2. - с. 59-62; Батурин В.А., Манвелян Э.А. Хронобиологические особенности плавательного поведения интактных и овариоэктомированных крыс // Российский физиологический журнал им. И.М. Сеченова. - 2008 г. - №11. - Т. 94. - С. 1270-1276; Миронов А.Н., Бунятян Н.Д. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств: в 2 т./ под ред. А.Н. Миронова. - Москва: Гриф. и К., 2012, - 944 с.]
Настоящее изобретение относится к новым синтетическим N-арилсульфамидным производным обензоиламинобензойной кислоты, обладающим высокой анксиолитической активностью в сочетании с практически полным отсутствием токсичности.
Технический результат: получено новое производное о-бензоиламинобензойной кислоты, обладающее выраженной анксиолитической активностью, которое в тестах конфликтной ситуации, приподнятого крестообразного лабиринта, многопараметрического тестирования, «открытое поле» превосходит препарат сравнения диазепам (табл. 1). Новое соединение также обладает антидепрессивной активностью, превосходящей в тесте принудительного плавания прототип амитриптилин. В отличие от амитриптилина и диазепама, заявляемое вещество при хроническом введении не влияет на лейкоцитарную формулу крови.
Заявляемый объект - 2-бензоиламино-N-[4-(4,6-сульфамоил)-фенил]-бензамид формулы (I), обладающий анксиолитическим, антидепрессивным действием.
Способ получения 2-бензоиламино-N-[4-(4,6-диметилпиримидин-2-илсульфамоил)-фенил]-бензамида (1) основан на взаимодействии 2-фенилбензо[d][1,3]оксазин-4-она с 2-(4-аминобензолсульфамидо)-4,6-диметилпиримидином при нагревании в среде ледяной уксусной кислоты и диметилформамида.
Новое соединение проявляет выраженную анксиолитическую, антиконфликтную, антидепрессивную активность
ПРИМЕР СИНТЕЗА
2-Бензоиламино-N-[4-(4,6-диметилпиримидин-2-илсульфамоил)-фенил]-бензамид (1)
Смесь 2,23 г (0,01 моль) 2-фенилбензо[d][1,3]оксазин-4-она, 2,78 г и (0,01 моль) 2-(4-аминобензолсульфамидо)-4,6-диметилпиримидина, 7 мл ледяной уксусной кислоты и 0,5 мл диметилформамида кипятят 40 мин. Охлаждают, осадок отфильтровывают, промывают эфиром диэтиловым. Получают 3.67 г 2-бензоиламино-N-[4-(4,6-диметилпиримидин-2-илсульфамоил)-фенил]-бензамида, который подвергают перекристаллизации из этанола. Выход 76%. Вещество представляет собой белый кристаллический порошок, без запаха, нерастворим в воде, трудно растворим в этаноле, нерастворим в эфире. Тпл. 255-257°С (из этанола).
Спектр 1Н ЯМР (300 МГц), δ, м.д. в DMSO-d6: 2,15 (с, 6Н, СН3); 6,33 (с, 1Н, АrН); 7,18-7,24 (т, 1Н, Аr); 7,52-7,59 (м, 4Н, АrН); 7,88-8,01 (м, 6Н, ArH); 8,63-8,65 (д, 1Н, АrН); 10,73 (с, 1H, NH); 11,24 (с, уш., 1H, NH-SO2); 11,79 (с, 1Η, ΝΗ).
Найдено (%): С 63,28; Η 4,71; N 14,08; О 12,94; S 6,51.
C26H23N5O4S. Вычислено (%): С 62,26; H 4,62; N 13.96; О 12,76; S 6,39.
Оценка фармакологической активности
Фармакологическая активность препарата оценивалась по трем направлениям. Было изучено анксиолитическое, актопротекторное и антидепрессивное действие соединения 1.
Для исследований использовались белые половозрелые крысы-самцы Вистар массой 200-250 г, которые содержались в стандартных условиях вивария при свободном доступе к воде и пище вне экспериментального периода. Уход, кормление, работа с животными осуществлялись согласно международным рекомендациям о защите позвоночных животных, используемых для экспериментов или в иных научных целях [Г.П. Червонская, Г.П. Панкратова, Л.Л. Миронова, Токсикол. вестник, 3,2-8 (1998)].
Контрольной в каждой серии экспериментов для каждой методики при оценке исследуемой активности была группа самцов животных, получавших 0,4 мл внутрибрюшинно раствора твина-80 (1-2 капли на 10 мл воды) или физиологический раствор (контрольная группа для животных, получавших диазепам, амитриптилин) в аналогичных режимах. Группы животных (опытные, контрольные, препараты сравнения) включали 5-12 особей. Все растворы веществ во всех сериях исследований инъецировались внутрибрюшинно. Эксперименты проводили в вечернее время с 18-00 до 20-00 ч.
Статистическую обработку результатов проводили, используя стандартные параметрические и непараметрические критерии (t-критерий Стьюдента, критерии Манна-Уитни, Уилкинсона, Крускала-Уоллиса). При проверке данных на нормальность распределения использовался W-критерий Шапиро-Уилка. Проводили относительный сравнительный анализ, сопоставляя опытные данные с контрольными результатами, принятыми за 100%. Для всех видов анализа статистически значимыми считали различия при р<0,05 [С. Гланц. Медико-биологическая статистика: [пер. с англ.]. Практика, Москва (1999); О.Ю. Реброва. Статистический анализ медицинских данных. Применение пакета прикладных программ STATISTICА, МедиаСФЕРА, Москва (2006)].
Анксиолитическую активность соединения 1 изучали в тестах конфликтной ситуации, приподнятого крестообразного лабиринта, открытого поля, многопараметрического тестирования; актопротекторную активность оценивали в тестах открытого поля, многопараметрического тестирования; антидепрессивное действие - в условиях принудительного плавания [Т.А. Воронина, С.Б. Середенин, Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, Р.У. Хабриев (ред.), Медицина, Москва (2005), с. 253-262; А.Н. Миронов, Н.Д. Бунятян, Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств: в 2 т./ А.Н. Миронов. – Гриф. и К., Москва (2012); Родина В.И. Многопараметровый метод комплексной оценки тревожно-фобических состояний у крыс / В.И. Родина [и др.] // Журн. высш. нерв. деятельности им. Павлова. - 1993. - №5. - С. 1006-1017].
Анксиолитическая активность
Влияние заявляемого объекта на анксиолитическую активность проводилось по тесту конфликтной ситуации.
Эксперимент в условиях конфликтной ситуации начинался с водной депривации в течение 48 ч (животные получали сухой корм). Далее на протяжении 3 дней в течение 10 мин в одно и то же вечернее время суток животных обучали приемам взятия воды из поилки в экспериментальной камере [Манвелян Э.Α., Тарасов А.В. Установка для создания конфликтной ситуации у лабораторных животных (крыс). (Удостоверение на рац. предл.). // Ставропольский медицинский институт. Удост. на рац. Предл. №745 от 28.06.93]. В день проведения опыта на поилку подавали электрический ток силой 0,5 мА, позволяющий выявить анксиолитическое действие средней силы. В экспериментальной камере одновременно регистрировали несколько показателей, отражающих различные стороны поведения крысы в неврогенной ситуации. Анксиолитическую активность соединения 1 в конфликтной ситуации исследовали при введении в дозе 50 мг/кг. Вещество вводили однократно за 30 мин до начала исследования. Препарат сравнения диазепам применяли в дозах 0,1 и 0,5 мг/кг. Группы животных (опытная, контрольные, препарат сравнения) включали 6-8 особей.
При изучении анксиолитической активности по тесту конфликтной ситуации была отмечена более высокая активность соединения 1 по сравнению с препаратом диазепамом (таблица 1).
По сравнению с данными группы контрольных самцов при использовании вещества 1 более чем в 12 раз возрастала питьевая активность животных (1230%, р<0,001). Антиконфликтная активность исследуемого соединения была более выражена и по сравнению с действием диазепама в дозах 0,1 и 0,5 мг/кг. Количество подходов к поилке при этом статистически значимо увеличивалось примерно в 2 раза по отношению к данным контрольной группы. Наряду с этим латентность выхода и время первого подхода к поилке ограничивались. При этом снижение латентного периода первого подхода было статистически значимым по сравнению с соответствующими контрольными данными и с влиянием эталонного транквилизатора сравнения.
Общая двигательная активность животных, регистрируемая по показаниям счетчиков, имела тенденцию к повышению на фоне соединения 1 (143%). Диазепам в дозе 0,1 мг/кг снижал двигательную активность животных (до 53%).
Вывод: вещество 1 обладает антиконфликтной активностью, статически значимо превышающей действие эталонного препарата сравнения диазепама. Соединение 1 также проявляет антиамнестическое действие, в отличие от диазепама.
Оценку анксиолитической активности соединения 1 по тесту «приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ) проводили в экспериментальной установке, представляющей собой 4 рукава, скрепленных друг с другом под прямым углом, размером 50·10 см. Два противоположных рукава ПКЛ закрытые (огражденные с двух сторон) и два других открытые. Лабиринт поднят над уровнем пола на высоту 0.5 м. Высота стенок в закрытых рукавах - 10 см. Сверху все рукава открыты. В месте перпендикулярного пересечения рукавов находится площадка размером 10×10 см. При тестировании в ПКЛ животных помещали на центральную площадку лабиринта и в течение 5 мин визуально регистрировали следующие параметры поведения: общее число заходов в открытые (светлые) или закрытые (темные) рукава лабиринта и время нахождения в них (с). Анксиолитический эффект вещества оценивали по учащению заходов животного в открытые (светлые) рукава и увеличению времени нахождения в них, а также ограничению частоты заглядываний и времени нахождения в закрытых рукавах [Rodgers R.J., Johnson №.J. Factor analysis of spatiotemporal and ethological measures in the murine elevated plus-maze test of anxiety // Pharmacol. Biochem. Behav. - 1995. - V. 52, №2. - P. 297-303].
При использовании вещества 1 в дозе 50 мг/кг статистически значимо повышалось количество заходов самцов крыс и время нахождения в открытых рукавах при одновременном существенном снижении времени нахождения в темных рукавах ПКЛ по сравнению с данными контрольной группы К1 и групп животных, получавших диазепам (таблица 2).
Вывод. Соединение 1 проявляло анксиолитическое и антифобическое действие у самцов крыс в ПКЛ. При этом противотревожное и антифобическое влияние вещества 1 было более выражено, нежели у препарата сравнения диазепама.
При исследовании противотревожной активности соединения 1 по методике «открытого поля» [Буреш Я. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения / Я. Буреш, О. Бурешова, Дж. П. Хьюстон. - М.: Высш. шк., 1991. - 398 с.] регистрировали: 1) латентность выхода из центра поля; 2) горизонтальную двигательную активность - количество пересеченных секторов 4 лапами; 3) вертикальную активность - количество вертикальных стоек; 4) число обследованных отверстий - норок (обнюхивание); 5) груминг; 6) число болюсов. Время проведения эксперимента составляло 2 мин. По совокупности повышения латентности выхода из центра поля, снижения вертикальной и горизонтальной активности судили о «седативном» действии вещества, а при повышении исследовательской активности, снижении частоты груминга и числа фекальных болюсов (вегетативная представленность стресса) - «противотревожном» влиянии [Калуев А.В., 1998; Казакова С.Б. с соавт., 2007; Воронина Т.А. и соавт., 2008; Манвелян Э.А. Анисимова Н.А., Батурин В.Α. Половая диссимиляция поведения при стресс-воздействии различной интенсивности и изменении функции надпочечников (монография), Ставрополь: Изд-во СКФУ, 2013, - 107 с.].
Оценка влияния соединения 1 при однократном введении в дозе 50 мг/кг на поведение самцов крыс в условиях «открытого поля» выявила тенденцию к увеличению числа вертикальных стоек и пересеченных линий по сравнению с контрольными животными, получавшими растворитель (таблица 3). Вместе с тем, животные статистически значимо чаще исследовали «норки», у них отсутствовал груминг, урежались вегетативные реакции (ограничивалось число фекальных болюсов), что свидетельствовало о снижении эмоциональности животных. По сравнению с влиянием диазепама в дозе 0,5 мг/кг на фоне применения соединения 1 статистически значимо выше были двигательная вертикальная и горизонтальная, а также исследовательская активность, отсутствовал груминг, снижалась вдвое частота вегетативных реакций.
При введении соединения 1 в дозе 75 мг/кг наблюдалось ограничение латентного периода выхода крыс из центра открытого поля и учащение груминга по отношению к данным контрольной группы. По сравнению с влиянием диазепама в дозе 0,5 мг/кг на фоне использования вещества 1 статистически значимо выше были локомоторная вертикальная и горизонтальная, исследовательская активность, существенно снижались латентность выхода из центра поля и частота вегетативных реакций.
Вывод. При тестировании самцов крыс в открытом поле соединение 1 при однократном введении в дозе 50 мг/кг проявляло противотревожное и активирующее действие, в дозе 75 мг/кг - активирующее влияние. Активирующий эффект был выраженнее по сравнению с влиянием диазепама.
При хроническом (14 дней) использовании соединения 1 в дозе 50 мг/кг было отмечено статистически значимое повышение двигательной горизонтальной и вертикальной активности животных в открытом поле. Вместе с тем, наблюдалось ограничение исследовательской активности, частоты груминга, реже отмечались вегетативные эмоциональные реакции (таблица 4).
Вывод. При хроническом введении в дозе 50 мг/кг отмечалось активирующее и противотревожное влияние соединения 1 при тестировании самцов крыс в открытом поле. На фоне соединения 1 более выражена была исследовательская активность по сравнению с действием диазепама.
Для комплексной оценки тревожно-фобического статуса у крыс использовали многопараметрическое тестирование - МПТ [Родина В.И. Многопараметровый метод комплексной оценки тревожно-фобических состояний у крыс / В.И. Родина [и др.] // Журн. высш. нерв. деятельности им. Павлова. - 1993. - №5. - С. 1006-1017]. С этой целью каждой крысе в специальной камере предъявляли в определенной последовательности 8 тестов: определение латентных периодов: 1 - спуска с высоты, 2 - прохождения через отверстие, 3 - выхода из темного «домика», 4 - выхода из центра «открытого поля»; реакцию на смену освещенности: а также реакции на руку экспериментатора; 5 - пячение-2, 6 - затаивание, 7 - вокализация, 8 - прижимание ушей. Ответ на каждый тест оценивали от 0 до 3 баллов: большая оценка в баллах соответствовала более выраженной ответной реакции у животного. По изменению суммарного показателя по тестам 1-4 (ИДА - индекс двигательной активности) судили о «седативном» (повышение показателей, снижение двигательной активности) или активирующем (снижение показателей, повышение двигательной активности) эффекте, а по изменению показателей по тестам 5-9 (ИЭР - индекс эмоциональной реактивности - о «противотревожном» (снижение показателей и снижение эмоциональной реактивности) или «анксиогенном» (повышение показателей и повышение эмоциональной реактивности) эффекте использованного вещества.
В условиях МПТ при однократном введении в дозе 50 мг/кг соединения 1 ускорялись переходы в боксе, выход из «домика» и центра освещенного «поля» по сравнению с животными контрольной группы (таблица 5). Анализ реактивности самцов выявил отсутствие или заметное ограничение интенсивности реакций пячения, отсутствие прижимания ушей при манипуляциях руки экспериментатора. По сравнению с влиянием диазепама в дозе 0,5 мг/кг при введении вещества 1 статистически значимо снижалась латентность выполнения тестов, отсутствовали или были менее выражены эмоциональные реакции.
При увеличении дозы (75 мг/кг) исследуемого соединения животные немедленно покидали высоту, совершали переходы в боксе и покидали центр «поля», быстрее выходили из «домика» по сравнению с контрольными животными. У самцов отсутствовали реакции затаивания и прижимания ушей, были менее выражены реакции вокализации в ответ на действия «живого объекта», однако учащалось пячение. По сравнению с влиянием диазепама в дозе 0,5 мг/кг при использовании субстанции 1 статистически значимо ограничивались латентные периоды выполнения тестов, отсутствовали либо были менее интенсивны ответные реакции на действия экспериментатора, был ниже ИДА.
Вывод. С учетом спектра поведенческой активности, суммарных ИДА и ИЭР, выявлено активирующее и противотревожное действие субстанции 1 при однократном введении в дозах 50 и 75 мг/кг при многопараметрическом тестировании. Действие соединения 1 от влияния диазепама отличалось выраженным активирующим эффектом.
При хроническом (14 дней) использовании соединения 1 в дозе 50 мг/кг повышалось время спуска животных с высоты, однако одновременно снижалась латентность выхода из «домика» и центра «поля» по сравнению с данными контрольной группы. Также, на фоне субстанции 1 не регистрировались реакции затаивания и прижимания ушей, снижался ИДА (таблица 6). По сравнению с влиянием диазепама при использовании вещества 1 статистически значимо снижались латентные периоды выполнения предъявляемых тестов, отсутствовали реакции затаивания и прижимания ушей, однако чаще отмечалась вокализация в ответ на действия руки экспериментатора. При этом суммарный ИДА достоверно снижался, что свидетельствовало об активирующем действии соединения 1. На фоне действия диазепама ИДА повышался.
Вывод. При хроническом введении соединение 1 в дозе 50 мг/кг оказывало активирующее влияние на поведение самцов крыс при многопараметрическом тестировании. Препарат сравнения диазепам при аналогичном тестировании проявлял седативное действие.
Антидепрессивное действие
Оценка принудительного плавания по R.D. Porsolt (1977) проводилась с использованием биоритмологической модели, предложенной научной школой Арушаняна Э.Б. (1986) и компьютерной регистрацией параметров плавания [Щетинин Е.В., Батурин В.А., Арушанян Э.Б., Ованесов К.Б., Попов А.В. Биоритмологический подход к оценке принудительного плавания как экспериментальной модели «депрессивного» состояния // Журн. высш. нервн. деят. -1989. - №.5. - С. 959-964].
Хроническое введение соединения 1 в дозе 50 мг/кг приводило к статистически значимому увеличению продолжительности активного плавания животных по сравнению с показателями контрольной группы крыс - К1. Одновременно ограничивалась продолжительность пассивного плавания и иммобилизации (таблица 7).
Хронобиологический анализ выявил уменьшение в структуре плавания коротких периодик активного, пассивного плавания и иммобилизации, но учащение средних и продолжительных циклов активного плавания (таблица 8).
По сравнению с действием амитриптилина на фоне соединения 1 увеличивалась продолжительность активного и уменьшалась длительность пассивного плавания и иммобилизации при преимущественном учащении периодик активного, ограничении ритмов средней продолжительности пассивного плавания, снижении частоты или отсутствии коротких, средних и длинных периодик иммобилизации.
Вывод. Соединение 1 в условиях принудительного плавания проявляет антидепрессивное действие, более выраженное по сравнению с влиянием препарата сравнения амитриптилина.
Хроническая токсичность
Проводили оценку влияния хронического применения соединения 1 на лейкоцитарную формулу периферической крови. Мазки крови животных исходные, до введения соединений (К1) и групп крыс, получавших хронически 14 дней раствор твина-80 (К2), соединение 1 в дозе 50 мг/кг, диазепам (0,5 мг/кг), амитриптилин (10 мг/кг), окрашивали по методу Романовского-Гимзы [Крамарь Л.В., Карпухина О.А. Оценка показателей общего анализа крови у детей при инфекционном мононуклеозе различной этиологии. // Современные проблемы науки и образования. - 2012. - №6. - С. 3-4]. Подсчет лейкоцитарной формулы включал определение относительного количества отдельных лейкоцитов [Мустафина Ж.Г., Крамаренко Ю.С., Кобцева В.Ю. Интегральные гематологические показатели в оценке иммунологической реактивности организма у больных с офтальмологией // Клин. лаб. диагностика. 1999. №5. 47-48].
При анализе лейкоцитарной формулы крови самцов крыс, получавших хронически соединение 1, было установлено повышение количества сегментоядерных клеток при ограничении числа эозинофилов и лимфоцитов. Других достоверных изменений не было выявлено ни по отношению к исходному уровню К1, ни по сравнению с контрольной группой К2 (таблица 9).
Хроническое использование диазепама приводило к увеличению количества эозинофилов по сравнению с К1 и числа моноцитов по отношению к контрольной группе К2, также снижалось число юных форм и палочкоядерных клеток по отношению к К1 и К2.
Применение амитриптилина сопровождалось появлением базофилов и увеличением количества сегментоядерных клеток, отсутствием юных форм и снижением уровня эозинофилов, палочкоядерных клеток по сравнению с исходным уровнем К1 и контрольной группой К2. Кроме того, по сравнению с К1 регистрировались увеличение содержания лимфоцитов и снижение числа моноцитов.
При использовании соединения 1 по сравнению с действием диазепама увеличилось количество юных форм, снизилось содержание эозинофилов. На фоне вещества 1, по сравнению влиянием амитриптилина, отсутствовали базофилы, появились юные формы, увеличилось количество эозинофилов, палочкоядерных клеток и моноцитов, снизилось содержание лимфоцитов.
Вывод. Соединение 1 при хроническом применении на лейкоцитарную формулу крови оказывало менее выраженное влияние в отличие от диазепама и амитриптилина.
Острая токсичность
Определение острой токсичности и расчет LD50 осуществляли по методу Кербера и установили, что для соединения (1) LD50 составляет 3476,4 мг/кг массы тела животных (мышей). LD50 диазепама для мышей - 240 мг/кг массы [Патент №1814291 A1]. LD50 амитриптилина для мышей - 280 (перорально) и 26 мг/кг (внутривенно) массы [Химическая энциклопедия. Режим доступа: http://www.xumuk.ru/encyklopedia/241.html (дата обращения 25.05.2016)], для крыс (внутрижелудочно) - 500,0±40,8 мг/кг [Дронова Ю.М. Фармакологическая коррекция олипифатом острых отравлений психотропными средствами: автореф. дисс… канд. мед. наук, Курск, 2005, - 22 с.]. Таким образом, исследуемое соединение (1) является относительно безвредным, относится к VI классу токсичности по Сидорову К.К. (1973). [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / под ред. В.П. Фисенко [и др.] - М.: ИАА Ремедиум, 2000, - 398 с.].
Вывод. Результаты проведенных исследований показывают, что изучаемое соединение обладает анксиолитической, актопротекторной и антидепрессивной активностью.
Claims (4)
1. 2-Бензоиламино-N-[4-(4,6-диметилпиримидин-2-илсульфамоил)фенил]-бензамид
(I)
2. 2-Бензоиламино-N-[4-(4,6-диметилпиримидин-2-илсульфамоил)фенил]-бензамид, соответствующий формуле (I) по п.1, обладающий анксиолитической, актопротекторной и антидепрессивной активностью.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016124996A RU2643356C2 (ru) | 2016-06-22 | 2016-06-22 | Новое n-арилсульфамидное производное о-бензоиламинобензойной кислоты, обладающее анксиолитической, актопротекторной и антидепрессивной активностью |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016124996A RU2643356C2 (ru) | 2016-06-22 | 2016-06-22 | Новое n-арилсульфамидное производное о-бензоиламинобензойной кислоты, обладающее анксиолитической, актопротекторной и антидепрессивной активностью |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016124996A RU2016124996A (ru) | 2017-12-27 |
| RU2643356C2 true RU2643356C2 (ru) | 2018-02-01 |
Family
ID=60762972
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016124996A RU2643356C2 (ru) | 2016-06-22 | 2016-06-22 | Новое n-арилсульфамидное производное о-бензоиламинобензойной кислоты, обладающее анксиолитической, актопротекторной и антидепрессивной активностью |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2643356C2 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2015975C1 (ru) * | 1992-02-13 | 1994-07-15 | Пятигорский фармацевтический институт | Производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие антиаллергической и иммунотропной активностью |
| SK77994A3 (en) * | 1993-06-28 | 1995-03-08 | Hoffmann La Roche | Sulfonylaminopyrimidines |
| DE19710609A1 (de) * | 1997-03-14 | 1998-09-17 | Bayer Ag | Substituierte Aminosalicylsäureamide |
-
2016
- 2016-06-22 RU RU2016124996A patent/RU2643356C2/ru active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2015975C1 (ru) * | 1992-02-13 | 1994-07-15 | Пятигорский фармацевтический институт | Производные 4-оксо-1,4-дигидропиримидина, обладающие антиаллергической и иммунотропной активностью |
| SK77994A3 (en) * | 1993-06-28 | 1995-03-08 | Hoffmann La Roche | Sulfonylaminopyrimidines |
| RU2142457C1 (ru) * | 1993-06-28 | 1999-12-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Сульфониламинопиримидины и фармацевтический препарат |
| DE19710609A1 (de) * | 1997-03-14 | 1998-09-17 | Bayer Ag | Substituierte Aminosalicylsäureamide |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2016124996A (ru) | 2017-12-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| McNamara et al. | TRPA1 mediates formalin-induced pain | |
| de Oliveira et al. | Transient receptor potential channel ankyrin-1 is not a cold sensor for autonomic thermoregulation in rodents | |
| Klaassen et al. | Seizures and enhanced cortical GABAergic inhibition in two mouse models of human autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy | |
| Sałat et al. | Antinociceptive activity of transient receptor potential channel TRPV1, TRPA1, and TRPM8 antagonists in neurogenic and neuropathic pain models in mice | |
| Rojas et al. | Inhibition of the prostaglandin E2 receptor EP2 prevents status epilepticus-induced deficits in the novel object recognition task in rats | |
| Liu et al. | Fluoride exposure during development affects both cognition and emotion in mice | |
| Gentry et al. | The roles of iPLA2, TRPM8 and TRPA1 in chemically induced cold hypersensitivity | |
| Benton et al. | Behavioural comparisons of isolated, dominant and subordinate mice | |
| Moutal et al. | (S)-lacosamide inhibition of CRMP2 phosphorylation reduces postoperative and neuropathic pain behaviors through distinct classes of sensory neurons identified by constellation pharmacology | |
| Rex et al. | Anxiolytic-like profile in Wistar, but not Sprague–Dawley rats in the social interaction test | |
| Franklin et al. | Reduction of alcohol drinking of alcohol-preferring (P) and high-alcohol drinking (HAD1) rats by targeting phosphodiesterase-4 (PDE4) | |
| van der Vegt et al. | Enhanced sensitivity of postsynaptic serotonin-1A receptors in rats and mice with high trait aggression | |
| Achterberg et al. | Amphetamine and cocaine suppress social play behavior in rats through distinct mechanisms | |
| Fowler et al. | Effects of a metabotropic glutamate receptor 5 positive allosteric modulator, CDPPB, on spatial learning task performance in rodents | |
| Adamec et al. | Effects of systemic injections of vilazodone, a selective serotonin reuptake inhibitor and serotonin 1A receptor agonist, on anxiety induced by predator stress in rats | |
| CA2986598C (en) | Extended release pharmaceutical compositions of levetiracetam | |
| Vasincu et al. | New ibuprofen derivatives with thiazolidine-4-one scaffold with improved pharmaco-toxicological profile | |
| Canto-de-Souza et al. | Anxiolytic-like effect of WAY-100635 microinfusions into the median (but not dorsal) raphe nucleus in mice exposed to the plus-maze: influence of prior test experience | |
| Simchon Tenenbaum et al. | The impact of chronic early administration of psychostimulants on brain expression of BDNF and other neuroplasticity-relevant proteins | |
| Podolsky et al. | The psycho-and neurotropic profiling of novel 3-(NR, R′-aminomethyl)-2-methyl-1H-quinolin-4-ones in vivo | |
| Mendoza et al. | Antiaggresive and anxiolytic effects of gepirone in mice, and their attenuation by WAY 100635 | |
| Prendergast et al. | Gonadal hormone-dependent and-independent regulation of immune function by photoperiod in Siberian hamsters | |
| Obniska et al. | Synthesis and Anticonvulsant Properties of New Mannich Bases Derived from 3, 3‐Disubstituted Pyrrolidine‐2, 5‐diones. Part IV | |
| Cao et al. | Anxiolytic-like profile of p-MPPI, a novel 5HT1A receptor antagonist, in the murine elevated plus-maze | |
| RU2643356C2 (ru) | Новое n-арилсульфамидное производное о-бензоиламинобензойной кислоты, обладающее анксиолитической, актопротекторной и антидепрессивной активностью |