RU2642778C2 - Method for obtaining of 1-r-indole-3-ylsulfanylacetates of (2-hydroxyethyl)ammonium - Google Patents
Method for obtaining of 1-r-indole-3-ylsulfanylacetates of (2-hydroxyethyl)ammonium Download PDFInfo
- Publication number
- RU2642778C2 RU2642778C2 RU2016112716A RU2016112716A RU2642778C2 RU 2642778 C2 RU2642778 C2 RU 2642778C2 RU 2016112716 A RU2016112716 A RU 2016112716A RU 2016112716 A RU2016112716 A RU 2016112716A RU 2642778 C2 RU2642778 C2 RU 2642778C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- reaction
- indol
- indole
- hydroxyethyl
- ylsulfanyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 8
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 26
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 18
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 15
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 8
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 7
- 150000001243 acetic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 6
- CRVGTESFCCXCTH-UHFFFAOYSA-N methyl diethanolamine Chemical compound OCCN(C)CCO CRVGTESFCCXCTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M sodium bromide Chemical compound [Na+].[Br-] JHJLBTNAGRQEKS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 6
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 5
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims abstract description 4
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229960002887 deanol Drugs 0.000 claims abstract description 3
- 239000012972 dimethylethanolamine Substances 0.000 claims abstract description 3
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 claims abstract description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims abstract description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 claims description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000012431 aqueous reaction media Substances 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 2
- 150000003585 thioureas Chemical class 0.000 claims 1
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 13
- -1 (2-hydroxyethyl)ammonium heterocyclic compounds Chemical class 0.000 abstract description 12
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 abstract description 11
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 abstract description 11
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 8
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 abstract description 7
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 abstract description 7
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 abstract description 5
- DKNPRRRKHAEUMW-UHFFFAOYSA-N Iodine aqueous Chemical compound [K+].I[I-]I DKNPRRRKHAEUMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 abstract description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 abstract description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 3
- NJZQOCCEDXRQJM-UHFFFAOYSA-N 1-benzylindole Chemical compound C1=CC2=CC=CC=C2N1CC1=CC=CC=C1 NJZQOCCEDXRQJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 1-methylindole Chemical group C1=CC=C2N(C)C=CC2=C1 BLRHMMGNCXNXJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 abstract description 2
- 206010007625 cardiogenic shock Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 abstract description 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 abstract description 2
- AWNSSDYXGNZKMK-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylindol-3-yl)sulfanylacetic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C(SCC(=O)O)=CN1CC1=CC=CC=C1 AWNSSDYXGNZKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract 1
- 238000010322 bone marrow transplantation Methods 0.000 abstract 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 abstract 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 abstract 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 abstract 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 abstract 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract 1
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LKLGQIHABZOIHA-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C(S)C1=CN(CC2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C12 Chemical compound OC(=O)C(S)C1=CN(CC2=CC=CC=C2)C2=CC=CC=C12 LKLGQIHABZOIHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 244000309464 bull Species 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- FJIDHWNOOWPGNK-UHFFFAOYSA-N 2-(1-benzylindol-3-yl)sulfonylacetic acid Chemical compound OC(=O)CS(=O)(=O)c1cn(Cc2ccccc2)c2ccccc12 FJIDHWNOOWPGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000002001 anti-metastasis Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 2
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N hexamethyldisilazane Chemical compound C[Si](C)(C)N[Si](C)(C)C FFUAGWLWBBFQJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003918 potentiometric titration Methods 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N (+-)-Isoprenaline Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 JWZZKOKVBUJMES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTNPHHZPAJYPFO-PDXBGNJTSA-N (3s,5s,8r,9s,10s,13r,14s,17r)-3-[(2r,4s,5r,6r)-5-[(2r,3s,4s,5r,6s)-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-4-methoxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-5,14-dihydroxy-13-methyl-17-(5-oxo-2h-furan Chemical compound C1([C@@H]2[C@@]3(C)CC[C@@H]4[C@@]5(C=O)CC[C@@H](C[C@@]5(O)CC[C@H]4[C@@]3(O)CC2)O[C@H]2C[C@@H]([C@@H]([C@@H](C)O2)O[C@@H]2[C@H]([C@H](O)[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](CO)O2)O)OC)=CC(=O)OC1 CTNPHHZPAJYPFO-PDXBGNJTSA-N 0.000 description 1
- ACDCKENQGVJWQI-UHFFFAOYSA-N 1H-indol-2-ylcarbamothioylazanium iodide Chemical compound [I-].N1C(=CC2=CC=CC=C12)NC(=[NH2+])S ACDCKENQGVJWQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYNUATGQEAAPAQ-UHFFFAOYSA-N 2-sulfonylacetic acid Chemical class OC(=O)C=S(=O)=O VYNUATGQEAAPAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHIWBVHIGCRVLE-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-1h-indole Chemical compound C1=CC=C2C(Br)=CNC2=C1 YHIWBVHIGCRVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 1
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 1
- 208000001382 Experimental Melanoma Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 1
- FHIREUBIEIPPMC-UHFFFAOYSA-N K-Strophanthin-beta Natural products O1C(C)C(OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)C(OC)CC1OC(CC1(O)CCC2C3(O)CC4)CCC1(C=O)C2CCC3(C)C4C1=CC(=O)OC1 FHIREUBIEIPPMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000005777 Lupus Nephritis Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010027458 Metastases to lung Diseases 0.000 description 1
- 101100010166 Mus musculus Dok3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- QJPKIXRNWIODQW-UHFFFAOYSA-N N1C(=CC2=CC=CC=C12)C(C(=O)O)S Chemical class N1C(=CC2=CC=CC=C12)C(C(=O)O)S QJPKIXRNWIODQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910001513 alkali metal bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002009 allergenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000703 anti-shock Effects 0.000 description 1
- 230000002180 anti-stress Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002257 antimetastatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 210000001772 blood platelet Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000003082 hepatotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002608 ionic liquid Substances 0.000 description 1
- 229960004592 isopropanol Drugs 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001917 lymphotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 201000006512 mast cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000006971 mastocytoma Diseases 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 230000000771 oncological effect Effects 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000003223 protective agent Substances 0.000 description 1
- 201000001474 proteinuria Diseases 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 231100000272 reduced body weight Toxicity 0.000 description 1
- 210000005084 renal tissue Anatomy 0.000 description 1
- 229940046729 selective immunosuppressants Drugs 0.000 description 1
- 210000004988 splenocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 231100000378 teratogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003390 teratogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
Landscapes
- Indole Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к способу получения 1-Н-, 1-метил-, 1-бензилиндол-3-ил-сульфанилацетатов (2-гидроксиэтил)аммония (соединения 1)общей формулыThe invention relates to a method for producing 1-H-, 1-methyl-, 1-benzylindol-3-yl-sulfanyl acetate (2-hydroxyethyl) ammonium (compound 1) of the general formula
Эти соединения, обладая низкой токсичностью, проявляют высокую фармакологическую активность (антиагрегантную, антиоксидантную, защитную в отношении клеточных мембран эритроцитов и тромбоцитов, противовирусную, противовоспалительную, противоаллергическую, иммуномодулирующую, противоопухолевую, антиметастатическую, протекторную при ультразвуковом и гамма-облучении) и могут использоваться при разработке передовых лекарственных средств [1-8]. Так, 1-Н-индол-3-илсульфанилацетат трис-(2-гидроксиэтил) аммония (R=Н) известен как селективный эритропоэз- и иммуномодулятор с минимальным потенциалом нежелательного влияния на различные системы организма, как антиоксидант, противовоспалительное и защитное средствоHaving low toxicity, these compounds exhibit high pharmacological activity (antiplatelet, antioxidant, protective against red blood cell and platelet cell membranes, antiviral, anti-inflammatory, anti-allergic, immunomodulating, antitumor, antimetastatic, and protective under irradiation and gamma). advanced drugs [1-8]. Thus, tris (2-hydroxyethyl) ammonium 1-H-indol-3-yl-sulfanyl acetate (R = H) is known as selective erythropoiesis and immunomodulator with minimal potential for undesirable effects on various body systems, such as an antioxidant, anti-inflammatory and protective agent
Это соединение обладает высоким избирательным Т-лимфотропным и эритропоэзстимулирующим действием наряду с отсутствием лимфотоксических свойств, селективной способностью избирательно тормозить/активировать функции Т- или В-системы иммунитета, что может быть использовано для иммуномодулирующей терапии иммуннозависимых, аллергических, онкологических и др. заболеваний [1]. Оно демонстрирует стойкий лечебный эффект (более 85% случаев) в модели иммунокомплексного гломерулонефрита у мышей (аналога волчаночного нефрита человека): повышает сниженную массу тела, снижает повышенную СОЭ и протеинурию, нормализует костно-мозговой эритропоэз и тем самым купирует анемию, стимулирует лейкопоэз, подавляет спонтанную и стимулированную продукцию провоспалительного цитокина ИЛ-1, купирует воспаление почечной и соединительной ткани при иммунокомплексном гломерулонефрите. Это соединение обладает иммунноактивными свойствами, сопоставимыми с иммунодепрессантами, используемыми в практике (циклоспорин А, азатиоприн), но, в отличие от них, не имеет нефро- и гепатотоксических свойств.This compound has a high selective T-lymphotropic and erythropoiesis-stimulating effect along with the absence of lymphotoxic properties, the selective ability to selectively inhibit / activate the functions of the T- or B-system of immunity, which can be used for immunomodulating therapy of immunodependent, allergic, oncological, and other diseases [1 ]. It demonstrates a persistent therapeutic effect (more than 85% of cases) in the model of immunocomplex glomerulonephritis in mice (an analogue of human lupus nephritis): it increases the reduced body weight, reduces the ESR and proteinuria, normalizes bone marrow erythropoiesis and thereby suppresses anemia, stimulates leukopoiesis, suppresses spontaneous and stimulated production of the pro-inflammatory cytokine IL-1, arrests inflammation of the renal and connective tissue in immunocomplex glomerulonephritis. This compound has immunoactive properties comparable to the immunosuppressants used in practice (cyclosporin A, azathioprine), but, unlike them, does not have nephro- and hepatotoxic properties.
В то же время по воздействию на лимфо- и эритропоэз оно является иммуностимулятором [1-4].At the same time, it is an immunostimulant by its effect on lympho- and erythropoiesis [1-4].
Соединения 1 проявляют также противовоспалительную, антиоксидантную, антитромботическую, защитную активность. При стрессе и кардиогенном шоке они превосходят по эффективности применяемые в медицине антиоксиданты - витамин Е (токоферол) и антистрессорные, противошоковые препараты (строфантин, допамин, изадрин и др.); обладают способностью эффективно снижать содержание атерогенных липопротеидов низкой плотности [5-8]. Соединения 1 сочетают высокий терапевтический эффект с безвредностью в остром и хроническом эксперименте (LD50 в/б - 3000 мг/кг, per os - LD50 - 4460 мг/кг), не обладают аллергенным, мутагенным, цитотоксическим, тератогенным, кожно-нарывным и кожно-резорбтивным действием.Compounds 1 also exhibit anti-inflammatory, antioxidant, antithrombotic, protective activity. With stress and cardiogenic shock, they are superior in effectiveness to the antioxidants used in medicine - vitamin E (tocopherol) and antistress, anti-shock drugs (strophanthin, dopamine, isadrine, etc.); have the ability to effectively reduce the content of atherogenic low density lipoproteins [5-8]. Compound 1 combines a high therapeutic effect with harmlessness in acute and chronic experiment (LD 50 / b - 3000 mg / kg, per os - LD 50 - 4460 mg / kg) did not have allergenic, mutagenic, cytotoxic, teratogenic, blister and skin resorptive action.
1-Бензил-индол-3-илсульфанилацетат трис(2-гидроксиэтил)аммония (R=СН2С6Н5), например, известен как нетоксичный селективный иммунодепрессант [9-11], противоопухолевое и антиметастатическое средство [12, 13]. Он обладает уникальной способностью избирательно подавлять активность В-клеток иммунитета, т.е. сдвигать баланс Т/В исключительно в сторону Т. В настоящее время не существует эффективных препаратов, способных изменять Т/В-баланс в нужном направлении.Tris (2-hydroxyethyl) ammonium 1-benzyl-indol-3-ylsulfanyl acetate (R = CH 2 C 6 H 5 ), for example, is known as a non-toxic selective immunosuppressant [9-11], an antitumor and antimetastatic agent [12, 13]. It has the unique ability to selectively suppress the activity of immunity B cells, i.e. shift the T / B balance exclusively toward T. Currently, there are no effective drugs that can change the T / B balance in the right direction.
На модели иммунокомплексного гломерулонефрита установлен клинический эффект соединения 1 (R=СН2С6Н5), не уступающий эффекту известного иммунодепрессанта азатиоприна, который вызывает серьезные побочные реакции и имеет ряд противопоказаний. В отличие от последнего, 1-бензил-индол-3-илсульфанилацетат трис(2-гидроксиэтил)аммония не токсичен, и не имеет побочного действия. Снижая в 3 раза выработку В-клетками иммуноглобулина Е - основного действующего звена в развитии аллергии, это вещество эффективно для лечения аллергических заболеваний [9-11].The clinical effect of compound 1 (R = CH 2 C 6 H 5 ) was established on the model of immunocomplex glomerulonephritis, which is not inferior to the effect of the known immunosuppressant azathioprine, which causes serious adverse reactions and has a number of contraindications. Unlike the latter, tris (2-hydroxyethyl) ammonium 1-benzyl-indol-3-ylsulfanyl acetate is non-toxic and has no side effects. Reducing 3-fold production of immunoglobulin E by B cells, the main active link in the development of allergies, this substance is effective for the treatment of allergic diseases [9-11].
Это соединение также высокоэффективно (89-99%) тормозит рост клеток опухолей мастоцитомы Р815, меланомы В16, лимфомы L1210 и гепатомы Г27 и проявляет антиметастатический эффект (уменьшает количество метастазов в легкие на 55%), сравнимый с эффектом цитостатика цисплатина, применяемого в клинической практике. Но, в отличие от цисплатина, вышеуказанное соединение не токсично [12, 13].This compound is also highly effective (89-99%) inhibits the growth of tumor cells of P815 mastocytoma, B16 melanoma, L1210 lymphoma and H27 hepatoma and exhibits antimetastatic effect (reduces the number of lung metastases by 55%), comparable with the effect of cisplatin cytostatic used in clinical practice . But, unlike cisplatin, the above compound is not toxic [12, 13].
Другие соединения этого ряда проявляют высокую (83-99%) дозозависмую антипролиферативную активность в отношении спонтанной и стимулированной пролиферации спленоцитов и являются селективными иммунодепрессантами [12-14].Other compounds of this series exhibit a high (83-99%) dose-dependent antiproliferative activity against spontaneous and stimulated proliferation of splenocytes and are selective immunosuppressants [12-14].
Известен способ получения 1-R-индол-3-илсульфанилацетатов (2-гидроксиэтил)аммония (1) взаимодействием в среде инертного газа R-индол-3-илсульфанилуксусных кислот (2) с (2-гидроксиэтил)аминами в спирте при нагревании до 45-50°С или при кипячении спиртового раствора в течение 1-2 часов, а затем высаживанием полученных солей этиловым эфиром с выходом до 90% [2]. При этом исходные 1-R-индол-3-илсульфанилуксусные кислоты (2) для соединений (1) синтезируют в среде инертного газа взаимодействием 1-R-индолов, тиомочевины, иода, йодистого калия и хлоруксусной кислоты при соотношении реагентов 1:2:1:1:(1-1.2) соответственно. Реакция протекает в растворе спирта (метанол, этанол, пропан-2-ол) при одновременном введении в реакцию тиомочевины и индола с последующим действием на образующийся in situ индолилизотиуроний иодид монохлоруксусной кислотой и с добавлением гидразин-гидрата в количествах от 20% до эквимольного, в присутствии щелочи при нагревании реакционной смеси до 70-75°С в течение 1,5-3 ч при рН 9-10. Выходы 1-H-индол-3-илсульфанилуксусных кислот составляют 86-90% [2, 16], а без добавления гидразин-гидрата выходы гораздо ниже - 76,8-77,8% [15].A known method for producing 1-R-indol-3-ylsulfanyl acetates (2-hydroxyethyl) ammonium (1) by inert inert gas interaction of R-indol-3-ylsulfanyl acetic acids (2) with (2-hydroxyethyl) amines in alcohol by heating to 45 -50 ° C or by boiling an alcohol solution for 1-2 hours, and then planting the obtained salts with ethyl ether with a yield of up to 90% [2]. In this case, the starting 1-R-indol-3-yl-sulfanyl-acetic acids (2) for compounds (1) are synthesized in an inert gas by the interaction of 1-R-indoles, thiourea, iodine, potassium iodide and chloroacetic acid with a reactant ratio of 1: 2: 1 : 1: (1-1.2) respectively. The reaction proceeds in a solution of alcohol (methanol, ethanol, propan-2-ol) with the simultaneous introduction of thiourea and indole into the reaction, followed by the action of in situ indolylisothiuronium iodide with monochloracetic acid and with the addition of hydrazine hydrate in amounts from 20% to equimolar, in the presence of alkali when heating the reaction mixture to 70-75 ° C for 1.5-3 hours at a pH of 9-10. The yields of 1-H-indol-3-yl-sulfanyl-acetic acids are 86–90% [2, 16], and without hydrazine hydrate, the yields are much lower — 76.8–77.8% [15].
Недостатком вышеуказанных способов получения 1-R-индол-3-илсульфанилацетатов (2-гидроксиэтил)аммония (1) является проведение процесса в спирте (чаще всего в токсичных изо-пропиловом или метиловом), что сопряжено с определенными рисками в технологическом плане для любого спирта, а также использование на стадии синтеза 1-R-индол-3-ил-сульфанилуксусных кислот (2) дефицитных и дорогих иода и йодистого калия, а также, в основном, эквимолярного количества токсичного гидразингидрата.The disadvantage of the above methods for producing 1-R-indol-3-ylsulfanyl acetates (2-hydroxyethyl) ammonium (1) is the process in alcohol (most often in toxic isopropyl or methyl), which is associated with certain technological risks for any alcohol as well as the use at the stage of synthesis of 1-R-indol-3-yl-sulfanyl acetic acids (2) of scarce and expensive iodine and potassium iodide, as well as, basically, an equimolar amount of toxic hydrazine hydrate.
Задачей данного изобретения является нахождение простого и безопасного способа получения соединений 1, который позволит избежать использования токсичных растворителей в процессе получения, а также отказаться от токсичного гидразингидрата на стадии синтеза соединений 2 (1-R-индол-3-ил-сульфанилуксусных кислот).The objective of this invention is to find a simple and safe way to obtain compounds 1, which will avoid the use of toxic solvents in the production process, as well as abandon toxic hydrazine hydrate at the stage of synthesis of compounds 2 (1-R-indol-3-yl-sulfanyl acetic acids).
Технический результат достигается тем, что такой рациональный синтез 1-R-индол-3-илсульфанилацетатов (2-гидроксиэтил)-аммония (1А-Г) осуществляют следующим образом: 1-R-индол-3-илсульфанилуксусные кислоты (2), где R равен 1-Н-(2 А), 1-метил- (2Б), 1-бензил (2В), как оказалось, взаимодействуют с (2-гидроксиэтил)аминами - триэтаноламином, метилдиэтаноламином, диметилэтаноламином, взятыми в мольных соотношениях 1:1, в отсутствии растворителя при нагревании до 60-65°С в течение 0,5-1,0 часа, с дальнейшим промыванием полученной соли эфиром. При этом исключается применение токсичных и пожароопасных растворителей в самом процессе синтеза, исключается стадия удаления растворителя, а выходы составляют 92-99%.The technical result is achieved by the fact that such a rational synthesis of 1-R-indol-3-ylsulfanyl acetates (2-hydroxyethyl) -ammonium (1A-G) is carried out as follows: 1-R-indol-3-ylsulfanyl acetic acids (2), where R equal to 1-H- (2 A), 1-methyl- (2B), 1-benzyl (2B), as it turned out, interact with (2-hydroxyethyl) amines - triethanolamine, methyldiethanolamine, dimethylethanolamine, taken in molar ratios of 1: 1 , in the absence of solvent, when heated to 60-65 ° C for 0.5-1.0 hours, with further washing of the resulting salt with ether. This eliminates the use of toxic and flammable solvents in the synthesis process itself, eliminates the stage of solvent removal, and the yields are 92-99%.
А исходные 1-R-индол-3-ил сульфанилуксусные кислоты (2) предлагается, в свою очередь, получать в водной среде при температуре 30-40°С в течение 3 ч в атмосфере инертного газа из N-H, N-алкил, N-алкиларил индолов, тиомочевины, брома, бромистого калия или бромистого натрия, взятых в молярных соотношениях 1:2:1:1 соответственно, с последующей обработкой реакционной массы водным раствором гидроксида натрия, затем водным раствором монохлоруксусныой кислоты, взятых в мольных соотношениях индол, гидроксид натрия, кислота 1:(4-5):(1-1,2), и затем выдерживают в течение 3 часов при 90-100°С, завершая реакцию подкислением соляной кислотой до рН=1. При этом выход 1-R-индол-3-ил сульфанилуксусных кислот с чистотой до 98.7-99.7% составляет 90-95%. Присутствие токсичного гидразин-гидрата при этих условиях не требуется.And the initial 1-R-indol-3-yl sulfanyl acetic acid (2), in turn, is proposed to be obtained in an aqueous medium at a temperature of 30-40 ° C for 3 hours in an inert atmosphere of NH, N-alkyl, N- alkylaryl of indoles, thiourea, bromine, potassium bromide or sodium bromide, taken in molar ratios of 1: 2: 1: 1, respectively, followed by treatment of the reaction mass with an aqueous solution of sodium hydroxide, then with an aqueous solution of monochloracetic acid, taken in molar ratios of indole, sodium hydroxide acid 1: (4-5) :( 1-1.2), and then incubated for e 3 hours at 90-100 ° C, completing the reaction by acidification with hydrochloric acid to pH = 1. Moreover, the yield of 1-R-indol-3-yl sulfanilacetic acids with a purity of up to 98.7-99.7% is 90-95%. The presence of toxic hydrazine hydrate is not required under these conditions.
Новизна предлагаемого способа заключается в том, что на обеих стадиях полностью исключается присутствие токсичного и небезопасного растворителя (спирта), а для получения индолил-сульфанилуксусных кислот реакцию проводят в воде, и вместо иода (плохо растворимого в воде, поэтому с иодом реакция в воде не идет) и йодистого калия используют бром и бромистый калий, что приводит к принципиальному изменению механизма этой реакции. Индол уже при комнатной температуре легко бромируется в положение 3, образовавшийся при этом 3-броминдол реагирует с тиомочевиной, приводя к гидробромиду изотиуроний индола, как показано на вышеприведенной схеме. Такой путь реакции способствует повышению выхода кислоты (2) (90-95%) и ее чистоты (98.7-99.7%) за счет исключения образования побочных продуктов окисления, таких как дисульфиды индола и другие, как это происходит в случае применения сильного окислителя (пара: иод-иодистый калий).The novelty of the proposed method lies in the fact that at both stages the presence of a toxic and unsafe solvent (alcohol) is completely eliminated, and in order to obtain indolyl-sulfanyl acetic acids, the reaction is carried out in water, and instead of iodine (poorly soluble in water, therefore, the reaction in water is not with iodine goes) and potassium iodide use bromine and potassium bromide, which leads to a fundamental change in the mechanism of this reaction. Indole, even at room temperature, easily brominates to position 3, the 3-bromindole formed in this reaction reacts with thiourea, leading to isothiuronium indole hydrobromide, as shown in the above diagram. This reaction pathway increases the yield of acid (2) (90-95%) and its purity (98.7-99.7%) by eliminating the formation of by-products of oxidation, such as indole disulfides and others, as is the case with the use of a strong oxidizing agent (steam potassium iodide).
Кроме того, исключается из реакционного процесса токсичный гидразингидрат в количестве, эквимольном индолу. Повышается экологическая и пожарная безопасность за счет проведения реакций в водной среде вместо спиртовых (метанол, этанол, изо-пропанол) растворов. Также снижается себестоимость продукта за счет применения более дешевых реагентов - брома и бромидов щелочных металлов вместо дорогостоящих иода и иодида калия (стоимость брома и бромида калия в 10-20 раз ниже, чем иода и иодида калия [17]. Дальнейший процесс выделения 1-R-индол-3-илсульфанилуксусных кислот происходит путем выпадения их в виде кристаллов после очистки водной реакционной среды активированным углем, при этом для полноты выделения кристаллов водную реакционную среду выдерживают в течение 24 часов при 3-6°С.In addition, toxic hydrazine hydrate in an amount equimolar to indole is excluded from the reaction process. Ecological and fire safety is enhanced by carrying out reactions in the aquatic environment instead of alcohol (methanol, ethanol, iso-propanol) solutions. The cost of the product is also reduced due to the use of cheaper reagents — bromine and alkali metal bromides instead of expensive iodine and potassium iodide (the cost of bromine and potassium bromide is 10–20 times lower than iodine and potassium iodide [17]. Further process of 1-R isolation -indol-3-yl-sulfanyl-acetic acids occurs by precipitation of them in the form of crystals after purification of the aqueous reaction medium with activated carbon, while for completeness of the selection of crystals, the aqueous reaction medium is kept for 24 hours at 3-6 ° C.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.
Пример 1. Получение 1-Н-индол-3-илсульфанилуксусной кислоты (2А)Example 1. Obtaining 1-H-indol-3-ylsulfanyl acetic acid (2A)
К суспензии 1.17 г (0.01 моль) индола и 1.52 г (0.02 моль) тиомочевины в 25 мл H2O в токе аргона по каплям добавляли раствор 1.6 г (0.01 моль) Br2 и 1.19 г (0.01 моль) KBr в 25 мл Н2О, не допуская повышения температуры реакционной смеси выше 40°С. Реакционную смесь перемешивали 3 часа при 30-40°С и затем медленно добавляли раствор 2.0 г (0.05 моль) NaOH в 15 мл воды и 1.13 г (0.012 моль) монохлоруксусной кислоты в 10 мл Н2О. Смесь выдерживали на водяной бане (90-100°С) в течение 3 ч. Добавляли активированный уголь (1-2 г), перемешивали 1 ч, фильтровали и подкисляли 10% HCl до рН=1, выдерживали при 3-6°С 24 часа. Выпавшую кислоту отфильтровывали и высушивали на воздухе.To a suspension of 1.17 g (0.01 mol) of indole and 1.52 g (0.02 mol) of thiourea in 25 ml of H 2 O in an argon stream was added dropwise a solution of 1.6 g (0.01 mol) of Br 2 and 1.19 g (0.01 mol) of KBr in 25 ml of N 2 Oh, not allowing the temperature of the reaction mixture to rise above 40 ° C. The reaction mixture was stirred for 3 hours at 30-40 ° C and then a solution of 2.0 g (0.05 mol) of NaOH in 15 ml of water and 1.13 g (0.012 mol) of monochloracetic acid in 10 ml of H 2 O were slowly added. The mixture was kept in a water bath (90 -100 ° C) for 3 hours. Activated carbon (1-2 g) was added, stirred for 1 hour, filtered and acidified with 10% HCl to pH = 1, kept at 3-6 ° C for 24 hours. The precipitated acid was filtered off and dried in air.
Выход 1,86 г (90%). Бесцветный порошок с т.пл. 109°С (лит. 109-110°С).Yield 1.86 g (90%). Colorless powder with so pl. 109 ° C (lit. 109-110 ° C).
Спектр ЯМР 1Н (CD3OD, ГМДС), δ, м.д.: 7.70-7.09 м (5 Н, Ind), 3.36 с (2 Н, SCH2). 1 H NMR spectrum (CD 3 OD, HMDS), δ, ppm: 7.70-7.09 m (5 N, Ind), 3.36 s (2 N, SCH 2 ).
Спектр ЯМР 13С (CD3OD, ГМДС), δС, м.д.: 174.44 (С=O), 138.08-104.35 (Ind), 39.94 (SCH2). 13 C NMR spectrum (CD 3 OD, HMDS), δ C , ppm: 174.44 (C = O), 138.08-104.35 (Ind), 39.94 (SCH 2 ).
ИК-спектр (KBr), ν, см-1: 1704 (С=O), 3364 (NH), 3498 (ОН).IR spectrum (KBr), ν, cm -1 : 1704 (С = O), 3364 (NH), 3498 (ОН).
Найдено, %: С 58.22; Н 4.07; N 6.88. C10H9NO2S.Found,%: C 58.22; H 4.07; N, 6.88. C 10 H 9 NO 2 S.
Вычислено, %: С 57.95; Н 4.37; N 6.75.Calculated,%: C 57.95; H 4.37; N 6.75.
Содержание основного вещества в продукте по данным потенциометрического титрования (ионометр ЭА-74) составляет 98,7%The content of the main substance in the product according to potentiometric titration (EA-74 ionometer) is 98.7%
Пример 2. 1-Метилиндол-3-илсульфанилуксусная кислота. (2Б)Example 2. 1-Methylindol-3-yl-sulfanyl-acetic acid. (2B)
Получали и выделяли аналогично примеру 1 из 13.11 г (0.1 моль) 1-метилиндола, 15.22 г (0.2 моль) тиомочевины 16 г (0.1 моль) брома, 11.9 г (0.1 моль) бромистого калия и 11.34 г (0.12 моль) монохлоруксусной кислоты. Выход 20.35 г (92%). Бесцветный порошок с т.пл. 105-108°С.In the same manner as in Example 1, they were obtained and isolated from 13.11 g (0.1 mol) of 1-methylindole, 15.22 g (0.2 mol) of thiourea 16 g (0.1 mol) of bromine, 11.9 g (0.1 mol) of potassium bromide, and 11.34 g (0.12 mol) of monochloracetic acid. Yield 20.35 g (92%). Colorless powder with so pl. 105-108 ° C.
Спектр ЯМР 1Н, (CD3)2CO, δ, м.д.:: 7.75-7.15 м (5 Н, Ind), 3.72 с (3 Н, N-CH3), 3.39 (2 Н, SCH2). 1 H NMR spectrum, (CD 3 ) 2 CO, δ, ppm: 7.75-7.15 m (5 N, Ind), 3.72 s (3 N, N-CH 3 ), 3.39 (2 N, SCH 2 )
ИК-спектр(KBr) ν, см-1: 1700 (С=O), 3475 (ОН).IR spectrum (KBr) ν, cm -1 : 1700 (С = O), 3475 (ОН).
Найдено, %: С 59.78; Н 4.99; N 6.37. C11H11NO2S. Вычислено, %: С 59.71; Н 5.01; N 6.33.Found,%: C 59.78; H 4.99; N, 6.37. C 11 H 11 NO 2 S. Calculated,%: C 59.71; H 5.01; N, 6.33.
Содержание основного вещества в продукте составляет 99.5%The content of the main substance in the product is 99.5%
Пример 3. Получение 1-бензилиндол-3-илсульфанилуксусной кислоты (2В)Example 3. Obtaining 1-benzylindol-3-yl-sulfanyl-acetic acid (2B)
К суспензии 2.07 г (0.01 моль) 1-бензилиндола и 1.52 г (0.02 моль) тиомочевины в 50 мл H2O в токе аргона по каплям добавляли заранее приготовленный раствор 1.6 г (0.01 моль) Br2 и 1.19 г (0.01 моль) KBr в 10 мл H2O. Реакционную смесь перемешивали 3 часа при 30-40°С. Затем прибавляли последовательно раствор 2.0 г (0.05 моль) NaOH в 10 мл H2O и 1.13 г (0.012 моль) монохлоруксусной кислоты в 10 мл H2O. Смесь выдерживали на водяной бане при 90-100°С в течение 3 ч. Добавляли активированный уголь (1 г), перемешивали 1 ч, отфильтровывали, подкисляли 10% HCl до рН=1. Выдерживали при 3-5°С 24 часа. Осадок отфильтровывали и высушивали на воздухе.To a suspension of 2.07 g (0.01 mol) of 1-benzylindole and 1.52 g (0.02 mol) of thiourea in 50 ml of H 2 O in a stream of argon was added dropwise a previously prepared solution of 1.6 g (0.01 mol) Br 2 and 1.19 g (0.01 mol) KBr in 10 ml of H 2 O. The reaction mixture was stirred for 3 hours at 30-40 ° C. Then, a solution of 2.0 g (0.05 mol) of NaOH in 10 ml of H 2 O and 1.13 g (0.012 mol) of monochloracetic acid in 10 ml of H 2 O was successively added. The mixture was kept in a water bath at 90-100 ° С for 3 hours. activated carbon (1 g), stirred for 1 h, filtered off, acidified with 10% HCl to pH = 1. It was kept at 3-5 ° C for 24 hours. The precipitate was filtered off and dried in air.
Выход 2,82 г (95%). Бесцветный порошок с т.пл. 107-109°С (лит. 107-109°С).Yield 2.82 g (95%). Colorless powder with so pl. 107-109 ° C (lit. 107-109 ° C).
Спектр ЯМР 1Н (CD3OD), δ, м.д.: 7.72-7.06 м (10 Н, Bnz, bid), 5.23 с (2 Н, NCH2), 3.36 (2 Н, SCH2). 1 H NMR spectrum (CD 3 OD), δ, ppm: 7.72-7.06 m (10 N, Bnz, bid), 5.23 s (2 N, NCH 2 ), 3.36 (2 N, SCH 2 ).
Спектр ЯМР 13C (CD3OD), δС, м.д.: 172.83 (С=O), 137.29-102.86 (Bnz, Ind), 38.55 (SCH2). 13 C NMR spectrum (CD 3 OD), δ C , ppm: 172.83 (C = O), 137.29-102.86 (Bnz, Ind), 38.55 (SCH 2 ).
ИК-спектр, ν, см-1: 1701 (С=O), 3435 (ОН).IR spectrum, ν, cm -1 : 1701 (С = O), 3435 (ОН).
Найдено, %: С 68.95; Н 5.29; N 4.88. C17H15NO2S.Found,%: C 68.95; H 5.29; N, 4.88. C 17 H 15 NO 2 S.
Вычислено, %: С 68.66; Н 5.08; N 4.71.Calculated,%: C 68.66; H 5.08; N, 4.71.
Содержание основного вещества в продукте по данным потенциометрического титрования (ионометр ЭА-74) составляет 99.7%.The content of the main substance in the product according to potentiometric titration (EA-74 ionometer) is 99.7%.
Пример 4. Трис-(2-гидроксиэтил)аммоний 1-Н-индол-3-илсульфанилацетат(1А).Example 4. Tris- (2-hydroxyethyl) ammonium 1-H-indol-3-ylsulfanyl acetate (1A).
Смесь 20.72 г (0.1 моль) 1-Н-индол-3-илсульфанилуксусной кислоты (2А) и 14.92 г (0.1 моль) триэтаноламина нагревали до 60-65°С 0,5 часа. Полученный продукт промывали эфиром и вакуумировали. Выход 33.96 г (95.3%). Бесцветный порошок с т.пл. 92-93°С (лит. 90-92°С).A mixture of 20.72 g (0.1 mol) of 1-H-indol-3-ylsulfanyl acetic acid (2A) and 14.92 g (0.1 mol) of triethanolamine was heated to 60-65 ° C for 0.5 hours. The resulting product was washed with ether and evacuated. Yield 33.96 g (95.3%). Colorless powder with so pl. 92-93 ° C (lit. 90-92 ° C).
Спектр ЯМР 1Н (CD3OD) δ, м.д.: 7.70-7.11 (м, 5Н, Ind); 3.77 (т, 6Н, ОСН2); 3.37 (с, 2Н, SCH2); 3.19 (т, 6H, NCH2). 1 H NMR Spectrum (CD 3 OD) δ, ppm: 7.70-7.11 (m, 5H, Ind); 3.77 (t, 6H, OCH 2 ); 3.37 (s, 2H, SCH 2 ); 3.19 (t, 6H, NCH 2 ).
Спектр ЯМР 13С (CD3OD) δC, м.д.: 177.27 (С=O); 138.96-105.88 (Ind); 57.37 (ОСН2); 57.11 (SCH2); 50.91 (NCH2). 13 C NMR spectrum (CD 3 OD) δ C , ppm: 177.27 (C = O); 138.96-105.88 (Ind); 57.37 (OCH 2 ); 57.11 (SCH 2 ); 50.91 (NCH 2 ).
ИК ν, см-1: 1591 (С=O), шир. 2200-2800 (N+H), 3308 (ОН).IR ν, cm -1 : 1591 (C = O), br. 2200-2800 (N + H), 3308 (OH).
Найдено, %: С, 54.01; Н, 6.77; N, 7.80; S, 9.09. C16H24O5N2S.Found,%: C, 54.01; H, 6.77; N, 7.80; S, 9.09. C 16 H 24 O 5 N 2 S.
Вычислено, %: С, 53.91; Н, 6.78; N, 7.86; S, 8.99.Calculated,%: C, 53.91; H, 6.78; N, 7.86; S, 8.99.
Пример 5. Трис-(2-гидрокиэтил)аммоний 1-бензилиндол-3-илсульфанилацетат (1Б).Example 5. Tris- (2-hydroxyethyl) ammonium 1-benzylindol-3-ylsulfanyl acetate (1B).
Смесь 2.97 г (0.01 моль) 1-бензилиндол-3-илсульфонилуксусной кислоты (2 В) и 1.49 г (0.01 моль) триэтаноламина нагревали до 60-65°С 0,5 часа. Полученный продукт промывали эфиром и вакуумировали. Выход 4.28 г (96%). Бесцветный порошок с т.пл. 93°С.A mixture of 2.97 g (0.01 mol) of 1-benzylindol-3-ylsulfonylacetic acid (2 B) and 1.49 g (0.01 mol) of triethanolamine was heated to 60-65 ° C for 0.5 hours. The resulting product was washed with ether and evacuated. Yield 4.28 g (96%). Colorless powder with so pl. 93 ° C.
Спектр ЯМР 1Н (CD3OD) δ, м.д.: 7.98-7.23 (м, 10 Н, C8H5N, С6Н5); 5.44 (уш. с, 2Н, CH2-6H5); 4.06 (уш. с, 2Н, SO2CH2); 3.83 (т, 6Н, ОСН2); 3.32 (т, 6Н, NCH2). 1 H NMR spectrum (CD 3 OD) δ, ppm: 7.98-7.23 (m, 10 N, C 8 H 5 N, C 6 H 5 ); 5.44 (br s, 2H, C H2 - 6 H 5 ); 4.06 (br s, 2H, SO 2 CH 2 ); 3.83 (t, 6H, OCH 2 ); 3.32 (t, 6H, NCH 2 ).
Спектр ЯМР 13С (CD3OD) δС, м.д.: 166.45 (С=O); 135.52-110.15 (C8H5N, С6Н5); 63.16 (SO2CH2); 54.80 (ОСН2); 54.73 (NCH2); 49.43 (СН2-С6Н5). 13 C NMR spectrum (CD 3 OD) δ C , ppm: 166.45 (C = O); 135.52-110.15 (C 8 H 5 N, C 6 H 5 ); 63.16 (SO 2 CH 2 ); 54.80 (OCH 2 ); 54.73 (NCH 2 ); 49.43 ( C H 2 -C 6 H 5 ).
ИК-спектр ν, см-1: 1607 (С=O), шир. 2200-2800 (N+H), 3300 (ОН).IR spectrum ν, cm -1 : 1607 (С = O), br. 2200-2800 (N + H); 3300 (OH).
Найдено (%): С, 57.90; Н, 6.11; N, 5.95. C23H30N2O5S.Found (%): C, 57.90; H, 6.11; N, 5.95. C 23 H 30 N 2 O 5 S.
Вычислено (%): С, 57.67; Н, 6.26; N, 5.85.Calculated (%): C, 57.67; H, 6.26; N, 5.85.
Пример 6. N-метил-бис-(2-гидроксиэтил)амоний 1-Н-индол-3-илсульфанилацетат (1В) получали аналогично из 2.07 г (0.01 моль) 1-Н-индол-3-илсульфанилуксусной кислоты (2А) и 1.19 г (0.01 моль) N-метилдиэтаноламина. Полученный продукт промывали эфиром и вакуумировали. Выход 3.0 г (92%). Прозрачное маслообразное вещество.Example 6. N-methyl-bis- (2-hydroxyethyl) ammonium 1-H-indol-3-ylsulfanyl acetate (1B) was obtained similarly from 2.07 g (0.01 mol) of 1-H-indol-3-ylsulfanyl acetic acid (2A) and 1.19 g (0.01 mol) of N-methyldiethanolamine. The resulting product was washed with ether and evacuated. Yield 3.0 g (92%). Transparent oily substance.
Спектр ЯМР 1Н (CD3OD) δ, м.д.: 7.72-7.10 (м, 5 Н, C8H5N); 3.76 (т, 4Н, ОСН2); 3.40 (уш. с, 2Н, SCH2); 3.10 (т, 4Н, NCH2); 2.69 (с, 3Н, N+СН3). 1 H NMR Spectrum (CD 3 OD) δ, ppm: 7.72-7.10 (m, 5 N, C 8 H 5 N); 3.76 (t, 4H, OCH 2 ); 3.40 (br s, 2H, SCH 2 ); 3.10 (t, 4H, NCH 2 ); 2.69 (s, 3H, N + CH 3 ).
Спектр ЯМР 13С (CD3OD)) δC, м.д.: 177.01 (С=O); 136.99-104.56 (C8H5N); 58.01 (ОСН2); 56.18 (NCH2); 42.37 (SCH2); 40.02 (N+CH3). 13 C NMR Spectrum (CD 3 OD)) δ C , ppm: 177.01 (C = O); 136.99-104.56 (C 8 H 5 N); 58.01 (OCH 2 ); 56.18 (NCH 2 ); 42.37 (SCH 2 ); 40.02 (N + CH 3 ).
ИК-спектр (KBr), ν/см-1: 3290 (ОН), шир. 2800-2200 (N+H), 1602 (С=O).IR spectrum (KBr), ν / cm -1 : 3290 (OH), broad 2800-2200 (N + H), 1602 (C = O).
Найдено, %: С 55.30; Н 6.65; N 8.45; S 9.78. C15H22O4N2S.Found,%: C 55.30; H, 6.65; N, 8.45; S 9.78. C 15 H 22 O 4 N 2 S.
Вычислено, %: С 55.19; Н 6.79; N 8.58; S 9.82.Calculated,%: C 55.19; H 6.79; N, 8.58; S 9.82.
Пример 7. N,N-диметил-(2-гидроксиэтил)аммоний 1-Н-индол-3-илсульфанилацетат (1Г) получали аналогично из 2.07 г (0.01 моль) 1-Н-индол-3-илсульфанилуксусной кислоты (2А) и 0.89 г (0.01 моль) N,N-диметилэтаноламина. Полученный продукт промывали эфиром и вакуумировали. Выход 2.95 г (99%). Прозрачное некристаллизующееся маслообразное вещество.Example 7. N, N-dimethyl- (2-hydroxyethyl) ammonium 1-H-indol-3-yl-sulfanyl acetate (1G) was obtained similarly from 2.07 g (0.01 mol) of 1-H-indol-3-yl-sulfanyl-acetic acid (2A) and 0.89 g (0.01 mol) of N, N-dimethylethanolamine. The resulting product was washed with ether and evacuated. Yield 2.95 g (99%). Transparent non-crystallizing oily substance.
Спектр ЯМР 1Н (CD3OD), δ, м.д.: 7.66-7.07 (м, 5Н, C8H5N); 3.80 (т, 2Н, ОСН2); 3.39 (уш. с, 2Н, SCH2); 3.19 (т, 2Н, NCH2); 2.68 (с, 6Н, N+СН3). 1 H NMR Spectrum (CD 3 OD), δ, ppm: 7.66-7.07 (m, 5H, C 8 H 5 N); 3.80 (t, 2H, OCH 2 ); 3.39 (broad s, 2H, SCH 2 ); 3.19 (t, 2H, NCH 2 ); 2.68 (s, 6H, N + CH 3 ).
Спектр ЯМР 13С (CD3OD), δ, м.д.: 178.01 (С=O); 137.81-105.51 (C8H5N); 57.21 (ОСН2); 56.87 (NCH2); 43.27 (SCH2); 40.05 (N+СН3). 13 C NMR spectrum (CD 3 OD), δ, ppm: 178.01 (C = O); 137.81-105.51 (C 8 H 5 N); 57.21 (OCH 2 ); 56.87 (NCH 2 ); 43.27 (SCH 2 ); 40.05 (N + CH 3 ).
ИК-спектр (KBr), ν/см-1: 3300 (ОН), шир. 2800-2200 (N+H), 1560,1616 (С=O).IR spectrum (KBr), ν / cm -1 : 3300 (OH), broad 2800-2200 (N + H), 1560.1616 (C = O).
Найдено (%): С 56.95; Н 6.88; N 9.40; S 10.86. C14H20O3N2S.Found (%): C 56.95; H 6.88; N, 9.40; S 10.86. C 14 H 20 O 3 N 2 S.
Вычислено (%): С 56.73; Н 6.80; N 9.45; S 10.82.Calculated (%): C 56.73; H 6.80; N, 9.45; S 10.82.
Пример 8. N-метил-бис-(2-гидроксиэтил)аммоний 1-бензилиндол-3-илсульфанилацетат. (1Д) получали аналогично из 2.97 г (0.01 моль) 1-бензилиндол-3-илсульфанилуксусной кислоты (2 В) и 1.19 г (0.01 моль) N-метилдиэтаноламина при нагревании до 60-65°С 1 час. Полученный продукт промывали эфиром и вакуумировали. Выход 3,84 г (92,3%).Example 8. N-methyl-bis- (2-hydroxyethyl) ammonium 1-benzylindol-3-yl sulfanyl acetate. (1D) was obtained similarly from 2.97 g (0.01 mol) of 1-benzylindol-3-yl-sulfanyl-acetic acid (2 V) and 1.19 g (0.01 mol) of N-methyldiethanolamine when heated to 60-65 ° С for 1 hour. The resulting product was washed with ether and evacuated. Yield 3.84 g (92.3%).
Бесцветный порошок, медленно плавится при комнатной температуре.Colorless powder, slowly melts at room temperature.
Спектр ЯМР 1Н (CD3OD, δ, м.д.): 7.75-7.11 (м, 10 Н, C8H5N, С6Н5); 5.27 (уш. с, 2Н, СН2-С6Н5); 3.77 (т, 4Н, ОСН2); 3.42 (уш. с, 2Н, SCH2); 3.06 (т, 4Н, NCH2); 2.71 (с, 3Н, N+CH3). 1 H NMR spectrum (CD 3 OD, δ, ppm): 7.75-7.11 (m, 10 N, C 8 H 5 N, C 6 H 5 ); 5.27 (broad s, 2H, C H2 -C 6 H 5 ); 3.77 (t, 4H, OCH 2 ); 3.42 (br s, 2H, SCH 2 ); 3.06 (t, 4H, NCH 2 ); 2.71 (s, 3H, N + CH 3 ).
Спектр ЯМР 13С (CD3OD, δ, м.д.): 176.75 (С=O); 137.75-104.98 (C8H5N, С6Н5); 58.10 (ОСН2); 56.17 (NCH2); 49.40 (СН2-С6Н5); (42.27 (SCH2); 40.56 (N+СН3). 13 C NMR spectrum (CD 3 OD, δ, ppm): 176.75 (C = O); 137.75-104.98 (C 8 H 5 N, C 6 H 5 ); 58.10 (OCH 2 ); 56.17 (NCH 2 ); 49.40 ( C H 2 -C 6 H 5 ); (42.27 (SCH 2 ); 40.56 (N + CH 3 ).
ИК-спектр (KBr), ν/см-1: 3295 (ОН), шир. 2800-2200 (N+H), 1596 (С=O).IR spectrum (KBr), ν / cm -1 : 3295 (OH), broad. 2800-2200 (N + H), 1596 (C = O).
Найдено (%): С 63.30; Н 6.72; N 6.59; S 7.76; C22H28O4N2S.Found (%): C 63.30; H 6.72; N, 6.59; S 7.76; C 22 H 28 O 4 N 2 S.
Вычислено (%): С 63.44; Н 6.78; N 6.73; S 7.70.Calculated (%): C 63.44; H 6.78; N 6.73; S 7.70.
ЛИТЕРАТУРАLITERATURE
1. О.П. Колесникова, А.Н. Мирскова, С.Н. Адамович, О.Т. Кудаева, Р.Г. Мирсков, М.Г. Воронков. Иммуно- и эритропоэзактивные свойства индол-3-илсульфанилацетата трис-(2-гидроксиэтил)-аммония, Бюл. СО РАМН. - 2010. - №30(6).- С. 12-19.1. O.P. Kolesnikova, A.N. Mirskova, S.N. Adamovich, O.T. Kudaeva, R.G. Mirskov, M.G. Voronkov. Immuno- and erythropoactive properties of tris- (2-hydroxyethyl) -ammonium indol-3-ylsulfanyl acetate, Bull. SB RAMS. - 2010. - No. 30 (6) .- S. 12-19.
2. А.Н. Мирскова, Г.Г. Левковская, О.П. Колесникова, О.М. Перминова, Е.В. Рудакова, С.Н. Адамович. Направленный синтез и иммуноактивные свойства 2-(гидроксиэтил)- аммониевых солей 1-R-индол-3-илсульфанил(сульфонил)-алканкарбоновых кислот, Изв. АН. Сер. хим. - 2010. - №12. - С. 2181-2190.2. A.N. Mirskova, G.G. Levkovskaya, O.P. Kolesnikova, O.M. Perminova, E.V. Rudakova, S.N. Adamovich. Directed synthesis and immunoactive properties of 2- (hydroxyethyl) - ammonium salts of 1-R-indol-3-ylsulfanyl (sulfonyl) alkane carboxylic acids, Izv. AN Ser. Chem. - 2010. - No. 12. - S. 2181-2190.
3. А. Н. Мирскова, Р. Г. Мирсков, С.Н. Адамович, М.Г. Воронков. Индол-3-илсульфанил ацетат трис-(2-гидроксиэтил)аммония - эффективный стабилизатор клеточных мембран и антиоксидант, Докл. РАН. - 2010. - Т. 435. - №4. - С. 561-563.3. A. N. Mirskova, R. G. Mirskov, S. N. Adamovich, M.G. Voronkov. Indol-3-ylsulfanyl tris- (2-hydroxyethyl) ammonium acetate is an effective stabilizer of cell membranes and an antioxidant, Dokl. RAS. - 2010. - T. 435. - No. 4. - S. 561-563.
4. О.П. Колесникова, О.Т. Кудаева, Т.Г. Сухенко, А.П. Лыков, Г.Г. Левковская, М.Г. Воронков, К.В. Гайдуль, В.А. Козлов. Эксперим. и клинич. фармакология, 2006, 69, 47.4. O.P. Kolesnikova, O.T. Kudaeva, T.G. Sukhenko, A.P. Lykov, G.G. Levkovskaya, M.G. Voronkov, K.V. Gaidul, V.A. Kozlov. Experiment and clinic. Pharmacology, 2006, 69, 47.
5. Пат. 2086239 (1997). РФ. // Б.И. 1997. №22.5. Pat. 2086239 (1997). RF // B.I. 1997. No. 22.
6. Пат. 2080861 (1997) РФ. // Б.И. 1997. №16.6. Pat. 2080861 (1997) of the Russian Federation. // B.I. 1997. No. 16.
7. Пат. 2108100 (1998) РФ // Б.И. 1998. №10.7. Pat. 2108100 (1998) of the Russian Federation // B.I. 1998. No. 10.
8. Пат. 2034540 (1995) РФ. // Б.И. 1995. №9.8. Pat. 2034540 (1995) of the Russian Federation. // B.I. 1995. No. 9.
9. О.П. Колесникова, О.Т. Кудаева, Е. В. Ненашева, И.А. Гольдина, Е.В. Гойман, А.П. Лыков, И.В. Сафронова, В.Л. Лимонов, А.Н. Мирскова, Е.В. Рудякова, К.В. Гайдуль. Селективные иммунодепрессивные свойства нового производного индолилтиоалканкарбоновой кислоты. Бюл. СО РАМН, 2007, №2(124), 14-18. [Bull, of the Russ. Acad, of Medical Sciences Siberian Branch].9.O.P. Kolesnikova, O.T. Kudaeva, E.V. Nenasheva, I.A. Goldina, E.V. Goiman, A.P. Lykov, I.V. Safronova, V.L. Limonov, A.N. Mirskova, E.V. Rudyakova, K.V. Gaidul. Selective immunosuppressive properties of a new derivative of indolylthioalkanecarboxylic acid. Bull. SB RAMS, 2007, No. 2 (124), 14-18. [Bull, of the Russ. Acad, of Medical Sciences Siberian Branch].
10. О.П. Колесникова, О.Т. Кудаева, Е.В. Ненашева, И.А. Гольдина, Е.В. Гойман, И.В. Сафронова, В.Л. Лимонов, А.Н. Мирскова, С.Н. Адамович, К.В. Гайдуль, В.А. Козлов. Создание иммунодепрессанта с селективным механизмом действия. Материалы респ.конференции С43 «Создание новых лекарственных препаратов» / Под. ред. Е.Д. Гольдберга, Томск: Томский ун-тет, 2007, 26-28.10.O.P. Kolesnikova, O.T. Kudaeva E.V. Nenasheva, I.A. Goldina, E.V. Goiman, I.V. Safronova, V.L. Limonov, A.N. Mirskova, S.N. Adamovich, K.V. Gaidul, V.A. Kozlov. The creation of an immunosuppressant with a selective mechanism of action. Materials of the rep. Conference C43 "Creation of new drugs" / Under. ed. E.D. Goldberg, Tomsk: Tomsk University, 2007, 26-28.
11. О.П. Колесникова, О.Т. Кудаева, Е.В. Гойман, Е.В. Гойман, А.П. Лыков, Т.В. Долгих, К.В. Гайдуль, А.Н. Мирскова, Г.Г. Левковская, М.Г. Воронков, В.А. Козлов. Изучение иммунодепрессивных свойств соединения ВМ-7-02 у интактных мышей и в экспериментальной модели иммунокомплексного гломерулонефрита. В книге: «ВИЛИМ (доклинические исследования)», Новосибирск: Новосибирский полиграфкомбинат, 2008, 37-48.11.O.P. Kolesnikova, O.T. Kudaeva E.V. Goiman, E.V. Goiman, A.P. Lykov, T.V. Dolgikh, K.V. Gaidul, A.N. Mirskova, G.G. Levkovskaya, M.G. Voronkov, V.A. Kozlov. The study of the immunosuppressive properties of compound BM-7-02 in intact mice and in the experimental model of immunocomplex glomerulonephritis. In the book: “VILIM (preclinical studies)”, Novosibirsk: Novosibirsk Polygraph Plant, 2008, 37-48.
12. О.П. Колесникова, О.Т. Кудаева, Т.Г. Сухенко, А.П. Лыков, Т.В. Долгих, К.В. Гайдуль, А.Н. Мирскова, Г.Г. Левковская, М.Г. Воронков, В.А. Козлов. Изучение противоопухолевых свойств новых производных арилгетероалкан-карбоновых кислот. В книге: «ВИЛИМ (доклинические исследования)» / Новосибирск: Новосибирский полиграфкомбинат, 2008, 29-36.12.O.P. Kolesnikova, O.T. Kudaeva, T.G. Sukhenko, A.P. Lykov, T.V. Dolgikh, K.V. Gaidul, A.N. Mirskova, G.G. Levkovskaya, M.G. Voronkov, V.A. Kozlov. The study of the antitumor properties of new derivatives of arylheteroalkane-carboxylic acids. In the book: “VILIM (preclinical studies)” / Novosibirsk: Novosibirsk Polygraph Plant, 2008, 29-36.
13. А.Н. Мирскова, Р.Г. Мирсков, С.Н. Адамович, М.Г. Воронков. 2-Гидрокси-этиламмониевые соли органилсульфанил(сульфонил)-уксусных кислот - новые фармакологически активные соединения // Химия в интересах устойч. развития. - 2011. - Т. 19. - №5. - С. 467-478.13. A.N. Mirskova, R.G. Mirskov, S.N. Adamovich, M.G. Voronkov. 2-Hydroxy-ethylammonium salts of organosulfanyl (sulfonyl) -acetic acids - new pharmacologically active compounds // Chemistry in the interests of stable. development. - 2011. - T. 19. - No. 5. - S. 467-478.
14. Anna N. Mirskova, Sergey N. Adamovich, Rudolf G. Mirskov, Olga P. Kolesnikova, Uwe Schilde. Immunoactive ionic liquids based on 2-hydroxy-ethylamines and 1-R-indol-3-ylsulfanylaceticacids. Crystal and molecular structure of immunodepressant tris-(2-hydroxyethyl)ammonium indol-3-yl-sulfanylacetate // Open Chemistry (formerly Central European Journal of Chemistry) - 2015. - V. 13. - P. 149-155.14. Anna N. Mirskova, Sergey N. Adamovich, Rudolf G. Mirskov, Olga P. Kolesnikova, Uwe Schilde. Immunoactive ionic liquids based on 2-hydroxy-ethylamines and 1-R-indol-3-ylsulfanylaceticacids. Crystal and molecular structure of immunodepressant tris- (2-hydroxyethyl) ammonium indol-3-yl-sulfanylacetate // Open Chemistry (formerly Central European Journal of Chemistry) - 2015 .-- V. 13 .-- P. 149-155.
15. A.H. Мирскова, Г.Г. Левковская, С.А. Гусева, Ю.И. Крюкова, Г.В. Суворова, М.Г. Воронков, Ф.Ф. Мирошников. Способ получения индолил-3-тиоуксусной кислоты, Патент СССР №1473294 Б.И. 8,1998.15. A.H. Mirskova, G.G. Levkovskaya, S.A. Gusev, Yu.I. Kryukova, G.V. Suvorova, M.G. Voronkov, F.F. Miroshnikov. The method of obtaining indolyl-3-thioacetic acid, USSR Patent No. 1473294 B.I. 8.1998.
16. Г.Г. Левковская, Е.В. Рудакова, А.Н. Мирскова. Синтез индол-3-илсульфанил-алканкарбоновых кислот, ЖОрХ. 2002. Т. 38. №11. С. 1697-1703.16.G.G. Levkovskaya, E.V. Rudakova, A.N. Mirskova. Synthesis of indol-3-yl-sulfanyl-alkanecarboxylic acids, GORx. 2002.V. 38. No. 11. S. 1697-1703.
17. Aldrich Advancing Science: Handbook of Fine Chemicals 2007-2008. Published by Sigma-Aldrich Canada, 2006. P. 433, 1479, 2079, 2091.17. Aldrich Advancing Science: Handbook of Fine Chemicals 2007-2008. Published by Sigma-Aldrich Canada, 2006. P. 433, 1479, 2079, 2091.
Claims (4)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016112716A RU2642778C2 (en) | 2016-04-04 | 2016-04-04 | Method for obtaining of 1-r-indole-3-ylsulfanylacetates of (2-hydroxyethyl)ammonium |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016112716A RU2642778C2 (en) | 2016-04-04 | 2016-04-04 | Method for obtaining of 1-r-indole-3-ylsulfanylacetates of (2-hydroxyethyl)ammonium |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016112716A RU2016112716A (en) | 2017-10-09 |
| RU2642778C2 true RU2642778C2 (en) | 2018-01-26 |
Family
ID=60047928
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016112716A RU2642778C2 (en) | 2016-04-04 | 2016-04-04 | Method for obtaining of 1-r-indole-3-ylsulfanylacetates of (2-hydroxyethyl)ammonium |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2642778C2 (en) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2694593C1 (en) * | 2018-08-21 | 2019-07-16 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Лимнологический институт Сибирского отделения Российской академии наук (ЛИН СО РАН) | Cell growth stimulator of hydrocarbon-oxidizing rhodococcus erythropolis bacteria (versions) |
| RU2851869C1 (en) * | 2024-11-14 | 2025-12-01 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук | Sulfanylmethyl-substituted derivatives of indol-3-yl-acetic acid, possessing antioxidant activity |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2034540C1 (en) * | 1992-07-22 | 1995-05-10 | Иркутский институт органической химии СО РАН | Hypocholesterolemic agent |
| RU2108100C1 (en) * | 1993-03-31 | 1998-04-10 | Институт клинической иммунологии СО РАМН | Immunomodulating agent |
-
2016
- 2016-04-04 RU RU2016112716A patent/RU2642778C2/en active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2034540C1 (en) * | 1992-07-22 | 1995-05-10 | Иркутский институт органической химии СО РАН | Hypocholesterolemic agent |
| RU2108100C1 (en) * | 1993-03-31 | 1998-04-10 | Институт клинической иммунологии СО РАМН | Immunomodulating agent |
Non-Patent Citations (3)
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2694593C1 (en) * | 2018-08-21 | 2019-07-16 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Лимнологический институт Сибирского отделения Российской академии наук (ЛИН СО РАН) | Cell growth stimulator of hydrocarbon-oxidizing rhodococcus erythropolis bacteria (versions) |
| RU2851869C1 (en) * | 2024-11-14 | 2025-12-01 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук | Sulfanylmethyl-substituted derivatives of indol-3-yl-acetic acid, possessing antioxidant activity |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2016112716A (en) | 2017-10-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Kourounakis et al. | Synthesis and pharmacological evaluation of novel derivatives of anti‐inflammatory drugs with increased antioxidant and anti‐inflammatory activities | |
| NO20130663L (en) | Method for Preparation of Aminocrotonyl Compounds | |
| EP2987533A1 (en) | 7-substituted piperazin-1-yl fluoroquinolone compounds, their use in the treatment of cancer, pharmaceutical compositions and a method for preparation | |
| Metwally et al. | Non-carboxylic analogues of arylpropionic acids: synthesis, anti-inflammatory activity and ulcerogenic potential | |
| Asirvatham et al. | Privileged Scaffold Possessing Diverse Bioactivity Profile | |
| WO2017084598A1 (en) | Selenium-containing inhibitors that bind to the allosteric site of glutaminase and/or inhibit glutamate dehydrogenase and their applications | |
| IE42109B1 (en) | 5(6)-substituted benzimidazole-2-carbamate derivatives having anthelmintic activity | |
| JPS60501708A (en) | Allopurinol prodrugs | |
| CA2910255A1 (en) | Inhibitors of nicotinamide phosphoribosyltransferase, compositions, products and uses thereof | |
| EP3119791A1 (en) | Fumarate-co-releasing molecule hybrids, their use in the treatment of inflammatory or cardiovascular diseases and their process of preparation | |
| RU2642778C2 (en) | Method for obtaining of 1-r-indole-3-ylsulfanylacetates of (2-hydroxyethyl)ammonium | |
| MXPA01010436A (en) | Use of cell membrane penetrating indigoid bisindole derivatives. | |
| CN104045533A (en) | Indanone compound and medicinal application | |
| CN115772129A (en) | A class of piperazine-containing derivatives and their applications | |
| JPS624365B2 (en) | ||
| CN110776548B (en) | Acetoxy ursolic acid piperazine compounds containing isopropanolamine substructure as well as preparation method and application thereof | |
| WO2012007619A1 (en) | Method for producing water-soluble derivatives of 20(s)-camptothecin as antitumor agents | |
| Kumar et al. | Anthelmintic evaluation of some novel synthesized 1, 2, 4-triazole moiety clubbed with benzimidazole ring | |
| JP4895230B2 (en) | Method for producing salt of 4-sulfinylamino-1-cyclohexanecarboxylic acid | |
| Bem et al. | DERIVATIVES WITH A SULFIDE GROUP AT THE 4-POSITION. SYNTHESIS AND PHYSICAL PROPERTIES | |
| RU2403238C2 (en) | Method for synthesis of sulphamate-carboxylate derivatives | |
| RU2387635C1 (en) | Fluorinated 1,4-naphthoquinone derivatives having cytotoxic effect on human cancer cells in culture | |
| WO2016184122A1 (en) | Pyrazoles compounds | |
| CN104876880A (en) | Diaryl ether derivatives as well as preparation method and application thereof | |
| JPS609022B2 (en) | Indirubin derivatives and antitumor agents containing them |