RU2537137C2

RU2537137C2 - Фармацевтические композиции и пероральные дозированные формы пролекарства леводопы и способы применения

Info

Publication number: RU2537137C2
Application number: RU2012142811/15A
Authority: RU
Inventors: Чен МАО; Никхил ПАРГАОНКАР; Лаура Е. МОРЕР; Сарина Грэйс Харрис МА
Original assignee: Ксенопорт, Инк.
Priority date: 2009-11-09
Filing date: 2010-11-08
Publication date: 2014-12-27
Also published as: AU2010315892B2; WO2011056240A3; CA2789236C; AU2010315892A1; CA2789236A1; US20110111024A1; ES2565644T3; RU2012142811A; WO2011056240A2; US8435562B2; JP2013520521A; NZ601747A; EP2515876A2; EP2515876B1

Abstract

Изобретение относится к медицине и представляет собой фармацевтические композиции и пероральные дозированные формы, включающие гранулы, полученные влажной грануляцией с большим усилием сдвига и содержащие безводный кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата и С_6-18алкилсульфат. Изобретение заключается также в способах лечения болезни Паркинсона, шизофрении, когнитивного нарушения, синдрома усталых ног, нарушения периодических движений конечностей, поздней дискинезии, болезни Хантингтона, гипертензии и чрезмерной дневной сонливости с помощью введения пациенту терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции или дозированной формы. Технический результат заключается в контроле образования гидрата кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата. 6 н. и 12 з.п. ф-лы, 11 пр., 11 табл., 9 ил.

Description

По настоящей заявке испрашивается приоритет по предварительной патентной заявке США номер 61/259567, поданной 9 ноября 2009, которая включена в данное описание путем ссылки.

Настоящая заявка относится к фармацевтическим композициям и пероральным дозированным формам пролекарства леводопы и способам лечения заболевания, включающим пероральное введение таких фармацевтических композиций и дозированных форм.

Болезнь Паркинсона представляет собой лишающее трудоспособности, прогрессирующее заболевание, которое поражает одного человека на 1000 и обычно встречается у людей в возрасте после 50 лет. У пациентов с болезнью Паркинсона наблюдается дефицит нейромедиатора допамина в мозге в результате нарушения нигростриатального пути, вызванного дегенерацией черной субстанции (substantia nigra). Леводопа (L-допа или L-3,4-дигидроксифенилаланин), непосредственный предшественник допамина, является стандартным лекарственным средством, назначаемым для лечения этого заболевания.

После перорального введения леводопа быстро адсорбируется с помощью аминокислотного транспортера, присутствующего в верхнем тонком кишечнике. Поскольку распределение этой транспортерной системы ограничено, то окно, доступное для абсорбции леводопы, и степень абсорбции может зависеть от скорости, с которой лекарственное средство проходит через верхний желудочно-кишечный тракт.

Метаболизм леводопы в кишечнике является основным источником первой потери на пути лекарственного средства. Приблизительно 35% введенной дозы леводопы попадает в большой круг кровообращения в виде интактной леводопы после перорального введения больным (Sasahara, J. Pharm. Sci 1990, 69, 261). После адсорбции леводопа быстро метаболизируется в допамин ферментами декарбоксилазой L-ароматических аминокислот (AADC) в периферических тканях (например, кишечном тракте и печени). Поэтому вместе с леводопой обычно применяют ингибитор декарбоксилазного фермента, такой как карбидопа или бенсеразид. При введении вместе с карбидопой, концентрация в плазме интактной леводопы увеличивается и, таким образом, большее количество леводопы становится доступным для переноса в центральную нервную систему, где она превращается в допамин. Карбидопа и бенсеразид практически не проходят через гематоэнцефалический барьер и поэтому не ингибируют желаемое превращение леводопы в допамин в мозге.

Пролекарства леводопы, предназначенные для адсорбции как в тонком, так и в толстом кишечнике, описаны в патенте США номер 7323585, патенте США номер 7342131, публикации патентной заявки США номер 2008/0103200 (выданной как патент США номер 7671089), патенте США номер 7534813, публикации патентной заявки США номер 2008/0171789 (выданной как патент США номер 7709527), публикации патентной заявки США номер 2008/0214663 и публикации патентной заявки США номер 2009/0137834. С такими пролекарствами леводопы пероральная биодоступность леводопы может достигать значений, по меньшей мере в два раза больших, чем пероральная биодоступность леводопы при пероральном введении эквивалентных молярных количеств. Более конкретно, патент США номер 7342131 и патент США номер 7534813 раскрывают соединение (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат гидрохлорид в аморфной или кристаллической форме. Кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат 1:

описан в патенте США номер 7563821. Такие пролекарства леводопы могут быть включены в препараты с замедленным высвобождением, для создания длительного системного воздействия леводопы при пероральном введении пациенту.

Патентная заявка США 12/581810, поданная 19 октября 2009 (номер публикации американской заявки 2010/0099761), раскрывает кристаллогидраты (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата и, в частности, (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат сесквигидрат. Было установлено, что гидраты (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата образуются при определенных условиях влагосодержания в окружающей среде. Различные кристаллические формы и гидраты соединения могут проявлять различные физические свойства твердого тела, которые могут сильно влиять, например, на возможность технологической обработки, скорости растворения соединения из дозированной формы и стабильности соединения. Поэтому существует необходимость в контроле образования гидрата.

Таким образом, раскрываются фармацевтические композиции и пероральные дозированные формы, в которых образование гидрата кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата контролируется.

В первом аспекте предложены фармацевтические композиции, содержащие кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат и C_6-18алкилсульфат или его фармацевтически приемлемую соль.

Во втором аспекте предложены пероральные дозированные таблетированные формы, содержащие кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат и C_6-18алкилсульфат или его фармацевтически приемлемую соль.

В третьем аспекте предложены способы лечения заболевания пациента, такого как болезнь Паркинсона, шизофрения, когнитивные нарушения, синдром усталых ног, периодические нарушения движения конечностей, поздняя дискинезия, заболевание Хантингтона, гипертензия и избыточная дневная сонливость, включающие введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, фармацевтической композиции, содержащей терапевтически эффективное количество кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата и C_6-18алкилсульфата или его фармацевтически приемлемой соли.

В четвертом аспекте предложены способы лечения заболевание пациента, такого как болезнь Паркинсона, шизофрения, когнитивные нарушения, синдром усталых ног, периодические нарушения движения конечностей, поздняя дискинезия, заболевание Хантингтона, гипертензия и избыточная дневная сонливость, включающие введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, пероральной дозированной формы, содержащей кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат и C_6-18алкилсульфат или его фармацевтически приемлемую соль.

Специалисту в данной области должно быть понятно, что описанные здесь фигуры служат только для иллюстративных целей. Фигуры не предназначены для ограничения объема настоящего раскрытия.

На фигуре 1 показан профиль растворения для таблеток SR4 и SR5, полученных по примеру 5.

На фигуре 2 показаны картины PXRD для измельченных таблеток SR5, полученных в примере 5, после воздействия условий 40°C/75% относительной влажности (RH) в течение 4 недель.

На фигуре 3 показаны картины PXRD для (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата и для гранул, содержащих (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат, полученных с различным количеством воды, для влажной грануляции с большим усилием сдвига.

На фигуре 4 показан фармакокинетический профиль леводопы после перорального введения натощак таблеток SR4 или SR5 субъектам исследования.

На фигуре 5 показан фармакокинетический профиль леводопы после перорального введения после еды таблеток SR4 или SR5 субъектам исследования.

На фигуре 6 показаны профили растворения пролекарства леводопы для двухслойных таблеток, полученных по примеру 9 и имеющих состав, приведенный в таблице 5.

На фигуре 7 показаны профили растворения пролекарства леводопы для двухслойных таблеток, полученных по примеру 9 и имеющих составы препаратов e, f, g и h, приведенные в таблице 7.

На фигуре 8 показаны профили растворения пролекарства леводопы для трехслойных таблеток, полученных по примеру 9 и имеющих состав, приведенный в таблицах 8-11.

На фигуре 9 показаны профили растворения карбидопы для двухслойных таблеток, полученных по примеру 9 и имеющих состав, приведенный в таблицах 8-11.

"Пациент" или "субъект" включают млекопитающих, таких как, например, человек.

"Фармацевтически приемлемый носитель" относится к фармацевтически приемлемому разбавителю, фармацевтически приемлемому адъюванту, фармацевтически приемлемому эксципиенту, фармацевтически приемлемому носителю или комбинации любых перечисленных, с которыми пролекарство леводопы может быть введено пациенту, которое не снижает его фармакологическую активность, и который нетоксичен при введении в дозах, достаточных для обеспечения терапевтически эффективного количества леводопы.

"(2R)-2-Фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат (1)" имеет следующую структурную формулу:

"Пролекарство" относится к производному активного соединения (лекарственного средства), которое подвергается превращению в условиях применения, таких как внутри тела, высвобождая активное лекарственное средство. Пролекарства часто, но не обязательно, фармакологически неактивны до превращения в активное лекарственное средство. Пролекарства могут быть получены присоединением прогруппы (определенной здесь), как правило, посредством функциональной группы, к лекарственному средству. Например, (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат метаболизируется внутри тела пациента, образуя исходное лекарственное средство, леводопу.

"Прогруппа" относится к группе, присоединенной к лекарственному средству, как правило, к функциональной группе лекарственного средства, посредством связи(ей), которые легко расщепляются при определенных условиях применения. Связь(и) между лекарственным средством и прогруппой может быть расщеплена ферментативными или неферментативными агентами. В условиях применения, например, после введения пациенту, связь(и) между лекарственным средством и прогруппой может расщепляться, высвобождая исходное лекарственное средство. Отщепление прогруппы может произойти самопроизвольно, посредством реакции гидролиза или под воздействием катализатора или другого агента, такого как фермент, свет, кислота или при изменении или воздействии физического или экологического параметра, такого как изменение температуры, pH и т.д. Агент может быть эндогенным по отношению к условиям применения, таким как фермент, находящийся в большом круге кровообращения пациента, которому вводится пролекарство, или кислотные условия желудка, или агент может быть экзогенным. Например, для (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, лекарственным средством является леводопа, а прогруппа имеет структуру:

"Терапевтически эффективное количество" относится к такому количеству соединения, которое при введении субъекту с целью лечения заболевания или нарушения, или по меньшей мере одного клинического симптома заболевания или нарушения, достаточно для осуществления такого лечения заболевания, нарушения или симптома. Терапевтически эффективное количество может изменяться в зависимости, например, от соединения, заболевания, нарушения и/или симптомов заболевания, тяжести заболевания или нарушения, и/или симптомов заболевания, возраста, массы и/или состояния пациента, которому требуется лечение, и мнения врача, назначающего лечение. Необходимое количество может быть установлено специалистом в данной области или может быть определено рутинным экспериментом.

"Лечить" или "лечение" заболевания относятся к прекращению или улучшению заболевания, нарушения или по меньшей мере одного из клинических симптомов заболевания или нарушения. В некоторых вариантах осуществления "лечить" или "лечение" относится к прекращению или улучшению по меньшей мере одного физического параметра заболевания или нарушения, которое может быть не отмечено или отмечено пациентом. В некоторых вариантах осуществления, "лечить" или "лечение" относится к подавлению или контролю заболевания или нарушения, либо физически (например, стабилизация замеченного симптома), либо физиологически (например, стабилизация физического параметра), или/и того и другого. В некоторых вариантах осуществления, "лечить" или "лечение" относятся к задержке, в некоторых случаях неопределенной, начала заболевания или нарушения.

Далее будут раскрываться конкретные варианты осуществления фармацевтических композиций, дозированных форм и способов. Раскрытые варианты осуществления не служат для ограничения формулы изобретения. Наоборот, формула изобретения охватывает все варианты, модификации и эквиваленты.

Фармацевтические композиции, представленные в настоящем описании, содержат кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил) пропаноат мезилат и C_6-18алкилсульфат или их фармацевтически приемлемую соль.

Пролекарства леводопы раскрыты в патенте США номер 7323585, патенте США номер 7342131, опубликованной патентной заявке США номер 2008/0171789, и опубликованной патентной заявке США 2008/0214663 (по которой выдан патент США номер 7709527). Пролекарство леводопы, (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат 1:

и его кристаллическая форма и способы синтеза раскрыты в патенте США номер 7563821. Способы синтеза также раскрыты в заявке США номер 12/581808, поданной 19 октября 2009 (публикация заявки США номер 2010/0099907). Гидраты кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата, мезилата раскрыты в заявке США номер 12/581810, поданной 19 октября 2009 (публикация заявки США номер 2010/0099761).

Специалисту в данной области должно быть понятно, что хотя кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат раскрыт, образец кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата может иметь отличающуюся композиционную и диастереоизомерную чистоту. В некоторых вариантах осуществления, кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата может иметь композиционную чистоту по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 91%, по меньшей мере приблизительно 92%, по меньшей мере приблизительно 93%, по меньшей мере приблизительно 94%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98%, по меньшей мере приблизительно 99%, и в некоторых вариантах осуществления по меньшей мере более чем, приблизительно 99%. В некоторых вариантах осуществления кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат может иметь диастереомерную чистоту по меньшей мере приблизительно 90%, по меньшей мере приблизительно 91%, по меньшей мере приблизительно 92%, по меньшей мере приблизительно 93%, по меньшей мере приблизительно 94%, по меньшей мере приблизительно 95%, по меньшей мере приблизительно 96%, по меньшей мере приблизительно 97%, по меньшей мере приблизительно 98%, по меньшей мере приблизительно 99%, и в некоторых вариантах осуществления по меньшей мере более чем приблизительно 99%.

Кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат может существовать в нескольких таутомерных формах. Соответственно, все возможные таутомерные формы кристаллического(R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата входят в объем притязаний, если не определено иначе. Все меченные изотопами формы кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата также входят в объем притязаний, если иначе не определено. Примеры изотопов, которые могут быть включены в кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат, без ограничения включают ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸О и ¹⁷О.

В некоторых вариантах осуществления порошковая рентгеновская дифрактограмма (PXRD) безводного кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата показывает характерные дифракционные пики (°2Θ) при 4,7°±0,2°, 5,0°±0,2°, 8,5°±0,2°, 9,6°±0,2°, 13,6°±0,2°, 15,0°±0,2°, 17,0°±0,2°, 17,4°±0,2°, 17,7°±0,2°, 19,1°±0,2°, 19,5°±0,2°, 20,0°±0,2°, 20,4°±0,2°, 21,1°±0,2°, 22,3°±0,2°, 22,9°±0,2°, 23,1°±0,2°, 23,3°±0,2°, 24,3°±0,2°, 25,0°±0,2°, 25,3°±0,2°, 25,7°±0,2°, 25,8°±0,2°, 26,9°±0,2°, 27,3°±0,2°, 28,2°±0,2°, 30,1°±0,2°, 30,5°±0,2, 32,0°±0,2°, 33,8°±0,2°, 34,3°±0,2°, 37,6°±0,2° и 38,4°±0,2°. PXRD картины безводного кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата показаны на фигуре 2 (картины A-C) и фигуре 3 (картина A).

Специалисту в данной области должно быть понятно, что могут быть незначительные отклонения наблюдаемых °2Θ дифракционных углов, которые могут быть обусловлены, например, конкретным используемым дифрактометром, специалистом, выполняющим анализ, и методикой пробоподготовки. Большее отклонение может ожидаться в относительной интенсивности пика. Сравнение дифракционных картин может быть выполнено в первую очередь по наблюдаемым °2Θ дифракционным углам с меньшим вниманием к относительным интенсивностям пиков. Для порошковых рентгеновских дифрактограмм безводного кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, основные пики, которые показывают наибольшую интенсивность, расположены в °2Θ дифракционных углах при 5,0°±0,2°, 8,5°±0,2°, 13,6°±0,2°, 15,0°±0,2°, 17,0°±0,2°, 17,7°±0,2°, 20,4°±0,2°, 21,1°±0,2°, 25,0°±0,2°, 25,8°±0,2°, 28,2°±0,2, 30,1°±0,2° и 37,6°±0,2°. Порошковая рентгеновская дифрактограмма с характерными дифракционными пиками (°2Θ) при 5,0°±0,2°, 8,5°±0,2°, 13,6°±0,2°, 15,0°±0,2°, 17,0°±0,2°, 17,7°±0,2°, 20,4°±0,2°, 21,1°±0,2°, 25,0°±0,2°, 25,8°±0,2°, 28,2°±0,2°, 30,1°±0,2° и 37,6°±0,2°, будет по существу такой же, как и порошковая рентгеновская дифрактограмма безводного кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата.

В некоторых вариантах осуществления точка плавления безводного кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата находится от приблизительно 157°C до приблизительно 162°C.

В некоторых вариантах осуществления безводный кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат характеризуется термограммой дифференциальной сканирующей калориметрии (DSC) с эндотермическим пиком при приблизительно 164,5°C, и в некоторых вариантах осуществления при приблизительно 164,5±2,5°C.

В некоторых вариантах осуществления безводный кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат стабилен, т.е. не абсорбирует влагу и/или не принимает другую изоморфную форму при обычных фармацевтической обработке или и/или условиях хранения.

Физические свойства и характеристики кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, полученного способами, раскрытыми в патенте США номер 7563821, соответствуют таковым для единственного изоморфа. Стабильность при внешних воздействиях единственной изоморфной формы кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата позволяет использовать ее в фармацевтических композициях.

В некоторых условиях водной активности, как раскрыто в американской заявке номер 12/581810, поданной 19 октября 2009 (номер публикации американской заявки 2010/0099761), безводный кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат превращается в кристаллогидрат.

В некоторых вариантах осуществления кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилатгидрат характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой с характерными углами рассеяния, измеренными при Cu-Kα излучении (°2Θ), по меньшей мере при 6,0°±0,2°, 9,1±0,2°, 9,6°±0,2°, 12,0°±0,2°, 13,8°±0,2°, 14,6°±0,2°, 15,1°±0,2°, 15,6°±0,2°, 16,1±0,2⁰, 16,6°±0,2°, 17,6°±0,2°, 18,5°±0,2° и 19,2°±0,2°. В некоторых вариантах осуществления, кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат гидрат характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой с характерными углами рассеяния, измеренными при Cu-Kα излучении (°2Θ), по меньшей мере при 6,0°±0,2°, 9,1±0,2°, 9,6°±0,2°, 12,0°±0,2°, 13,8°±0,2°, 14,6°±0,2°, 15,1°±0,2°, 15,6°±0,2°, 16,1°±0,2°, 16,6°±0,2°, 17,6°±0,2°, 18,5°±0,2°, 19,2°±0,2°, 20,8°±0,2°, 21,9°±0,2°, 22,8°±0,2°, 23,4°±0,2°, 23,7°±0,2°, 23,9°±0,2° и 26,5°±0,2°. В некоторых вариантах осуществления, кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат гидрат характеризуется порошковой рентгеновской дифрактограммой с характерными углами рассеяния, измеренными при Cu-Kα излучении (°2Θ), по меньшей мере при 6,0°±0,2°, 9,1°±0,2°, 9,6°±0,2°, 11,2°±0,2°, 12,0°±0,2°, 12,8°±0,2°, 13,8°±0,2°, 14,3°±0,2°, 14,6°±0,2°, 15,1°±0,2°, 15,6°±0,2°, 16,1±0,2°, 16,6°±0,2°, 17,6°±0,2°, 18,5°±0,2°, 18,7°±0,2°, 19,2°±0,2°, 20,5°±0,2°, 20,8°±0,2°, 21,1°±0,2°, 21,9°±0,2°, 22,8°±0,2°, 23,4°±0,2°, 23,7°±0,2°, 23,9°±0,2°, 24,7°±0,2°, 26,5°±0,2°, 28,2°±0,2°, 28,3°±0,2° и 29,5°±0,2°. Картина PXRD гидрата кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата показана на фигуре 3 (картина C). Кристаллогидрат может образовываться при технологических операциях, таких как влажная грануляция с большим усилием сдвига или при воздействии определенных температурных и влажностных режимов.

Было установлено, что добавление малого количества алкилсульфата или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтическую композицию может позволить контролировать или предотвратить превращение безводного кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата в гидратированную форму. Соответственно, фармацевтические композиции и пероральные дозированные формы, раскрытые в настоящем описании, содержат, помимо кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, C₆-₁₈алкилсульфат или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления, C_6-18алкилсульфат или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой C_6-18алкилсульфат или его фармацевтически приемлемую соль, а в некоторых вариантах осуществления C_10-14алкилсульфат или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления C_6-18алкилсульфат или его фармацевтически приемлемая соль представляют собой лаурилсульфатную соль (C₁₂алкилсульфат), а в некоторых вариантах осуществления лаурилсульфат натрия. В некоторых вариантах осуществления количество C_6-18алкилсульфата или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтической композиции составляет более чем приблизительно 0,5 масс.%, где масс.% рассчитывается по общей массе сухого вещества композиции. В некоторых вариантах осуществления количество C_6-18алкилсульфата или его фармацевтически приемлемой соли в фармацевтической композиции или пероральной дозированной форме может составлять от приблизительно 0,5 масс.% до приблизительно 2,0 масс.%, от приблизительно 0,5 масс.% до приблизительно, 1,5 масс.%, и в некоторых вариантах осуществления составляет от приблизительно 0,6 масс.% до приблизительно 0,9 масс.%. Количество C_6-18алкилсульфата или его фармацевтически приемлемой соли должно быть достаточно для контроля или предотвращения превращения безводного кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата в гидратированную форму.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции и пероральные дозированные формы, раскрытые в настоящем описании, могут дополнительно содержать один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 50 масс.% до приблизительно 90 масс.% кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата; от приблизительно 0,5 масс.% до приблизительно 2,0 масс.% C_6-18алкилсульфата или его фармацевтически приемлемой соли; от приблизительно 6 масс.% до приблизительно 20 масс.% гидроксипропилметилцеллюлозы; и от приблизительно 0,5 масс.% до приблизительно 2,0 масс.% стеарата магния; где масс.% рассчитывает по общей массе сухого вещества композиции. В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция содержит от приблизительно 80 масс.% до приблизительно 90 масс.%, кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата; от приблизительно 0,5 масс.% до приблизительно 1,0 масс.% C_6-18алкилсульфата или его фармацевтически приемлемой соли; от приблизительно 6 масс.% до приблизительно 10 масс.%: гидроксипропилметилцеллюлозы; и от приблизительно 0,5 масс.% до приблизительно 2,0 масс.% стеарата магния; где масс.% рассчитывается по общей массе сухого вещества композиции.

Как раскрывается в американской заявке номер 12/581810, поданной 19 октября 2009 (номер публикации американской заявки 2010/0099761) и в примере 3 данного описания, процесс грануляции с большим усилием сдвига безводного кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата приводит к превращению (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата в кристаллический гидрат. Как показано в примере 6, добавление малого количества лаурилсульфата натрия в состав для влажной грануляции с большим усилием сдвига позволяет контролировать или препятствовать превращению кристаллического безводного (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата в гидратированную форму. Применение анионных поверхностно-активных веществ для контроля твердофазных превращений вообще (Davey et al., J Am Chem Soc 1997, 119, 1767-1772; and Ataab et al., Adv Mater 1990, 2(1), 40-43) и при влажной грануляции с большим усилием сдвига (Airaksinen et al., AAPS PharmSciTech 2005, 6(2), E31 1-E322; and Wikstrom et al., Pharmaceutical Research 2008, 25(4), 923-935) известны в данной области.

Пероральные дозированные формы, раскрытые в настоящем описании, содержат кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат и C_6-18алкилсульфат или его фармацевтически приемлемой соли. В некоторых вариантах осуществления дозированные формы могут представлять собой капсулы или таблетки. В некоторых вариантах осуществления пероральная дозированная форма содержит гранулы, где гранулы содержат кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат и C_6-18алкилсульфат или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления пероральных дозированных форм и гранул, C_6-18алкилсульфат или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой C_6-18алкилсульфат или его фармацевтически приемлемую соль, и в некоторых вариантах осуществления C_10-14алкилсульфат или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления, C_6-18алкилсульфат или его фармацевтически приемлемая соль представляют собой лаурилсульфатную соль (C₁₂алкилсульфат), и в некоторых вариантах осуществления, лаурилсульфат натрия. В некоторых вариантах осуществления гранулы содержат от приблизительно 90 масс.% до приблизительно 99 масс.% кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата и от приблизительно 0,5 масс.% до приблизительно 2 масс.% C_6-18алкилсульфат или его фармацевтически приемлемой соли; где масс.% рассчитывается по общей массе сухого вещества гранул. В некоторых вариантах осуществления гранулы содержат от приблизительно 90 масс.% до приблизительно 99 масс.% кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата и от приблизительно 0,5 масс.% до приблизительно 1 масс.% лаурилсульфата натрия; где масс.% рассчитывается по общей массе сухого вещества гранул.

Гранулы, содержащие кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат и C_6-18алкилсульфат или его фармацевтически приемлемую соль, могут быть получены влажной грануляцией с большим усилием сдвига. Для получения гранул кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат и C_6-18алкилсульфат или его фармацевтически приемлемую соль смешивают с водой. В некоторых вариантах осуществления количество воды, добавляемой при влажной грануляции с большим усилием сдвига, составляет от приблизительно 6 масс.% до приблизительно 10 масс.%, в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 7 масс.% до приблизительно 10 масс.%, и в некоторых вариантах осуществления, от приблизительно 7 масс.% до приблизительно 9 масс.%, где масс.% рассчитывается по общей массе воды и сухого вещества, добавляемых при влажной грануляции с большим усилием сдвига.

Дозированные формы, содержащие гранулы, могут включать суспензию, в которой гранулы, содержащие кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат, диспергированы в фармацевтически приемлемом растворяющем составе. Растворяющие составы могут включать воду, этанол, ароматизаторы, окрашивающие или комбинации любых перечисленных. Жидкие пероральные дозированные формы могут включать водные и неводные растворы, эмульсии, суспензии и растворы и/или суспензии, восстановленные из нешипучих гранул, содержащие соответствующие растворители, эмульгаторы, суспендирующие средства, разбавители, подсластители, окрашивающие средства и вкусовые добавки, консерванты и комбинации любых перечисленных. Растворитель водного перорально приемлемого фармацевтического носителя представляет собой полностью или в основном воду и может включать суспендирующее средство. Примеры носителей включают водные растворы, сиропы, эликсиры, дисперсию, суспензии, эмульсии, такие как эмульсии типа «масло-в-воде» и микроэмульсии. Примеры суспендирующих средств включают микрокристаллическую целлюлозу/натрий карбоксиметилцеллюлозу, гуаровую камедь и т.п. Вспомогательные растворители, используемые для солюбилизации и включения водонерастворимых ингредиентов в суспензию, включают пропиленгликоль, глицерин, раствор сорбита и т.п. Кроме того, жидкий состав может включать носители, такие как увлажняющие компоненты, эмульгирующие и суспендирующие средства, подслащивающие, ароматизирующие, красящие, парфюмерные и консервирующие средства. Примеры используемых в суспензии средств включают этоксилированные изостеариловые спирты, полиоксиэтиленсорбит и сорбитановые сложные эфиры, микрокристаллическую целлюлозу, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар, трагант и комбинации любых перечисленных.

В некоторых вариантах осуществления пероральная дозированная форма включает от приблизительно 50 масс.% до приблизительно 90 масс.% кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, от приблизительно 0,5 масс.% до приблизительно 2,0 масс.% C_6-18алкилсульфат или его фармацевтически приемлемой соли, от приблизительно 6 масс.% до приблизительно 20 масс.% гидроксипропилметилцеллюлозы и от приблизительно 0,5 масс.% до приблизительно 2,0 масс.% стеарата магния; где масс.% рассчитывается по общей массе сухого вещества дозированной формы. В некоторых вариантах осуществления пероральная дозированная форма содержит от приблизительно 80 масс.% до приблизительно 90 масс.% кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, от приблизительно 0,5 масс.% до приблизительно 1,0 масс.% C_6-18алкилсульфата или его фармацевтически приемлемой соли, от приблизительно 6 масс.% до приблизительно 10 масс.% гидроксипропилметилцеллюлозы и от приблизительно 0,5 масс.% до приблизительно 2,0 масс.% стеарата магния, где масс.% рассчитывается по общей массе сухого вещества дозированной формы.

В некоторых вариантах осуществления пероральная дозированная форма представляет собой многослойную таблетку, такую как двухслойная таблетка, где слой, содержащий кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат, содержит от приблизительно 50 масс.% до приблизительно 90 масс.% кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, от приблизительно 0,5 масс.% до приблизительно 2,0 масс.% C_6-18алкилсульфата или его фармацевтически приемлемой соли; от приблизительно 6 масс.% до приблизительно 20 масс.% гидроксипропилметилцеллюлозы и приблизительно 0,5 масс.% до приблизительно 2,0 масс.% стеарата магния, где масс.% рассчитывается по общей массе сухого вещества композиции слоя. В некоторых вариантах осуществления пероральная дозированная форма представляет собой многослойную таблетку, такую как двухслойная таблетка, где слой, содержащий кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат, содержит от приблизительно 80 масс.% до приблизительно 90 масс.% кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат, от приблизительно 0,5 масс.% до приблизительно 1,0 масс.% C_6-18алкилсульфата или его фармацевтически приемлемой соли, от приблизительно 6 масс.% до приблизительно 0 масс.% гидроксипропилметилцеллюлозы и от приблизительно 0,5 масс.% до приблизительно 2,0 масс.% стеарата магния, где масс.% рассчитывается по общей массе сухого вещества композиции слоя.

В некоторых вариантах осуществления дозированные формы могут быть представлены в форме таблеток. В некоторых вариантах осуществления гранулы и дополнительные носители могут быть спрессованы в таблетки на обычном оборудовании для таблетирования и по стандартным методикам. Методики и составы для получения таблеток (прессование и формование), капсул (твердых и мягких желатиновых) и пеллет известны в данной области. При включении гранул в таблетки, прессование гранул выполняют без разрушения. Дезинтегранты могут быть включены в таблетки, включающие частицы с контролируемым высвобождением, для улучшения высвобождения и/или растворения гранул из таблетки после проглатывания. Дозированные таблетированные формы могут иметь любую форму, подходящую для перорального введения лекарственного средства, такую как сфероидальную, кубообразный овал или эллипсоидальную форму. В некоторых вариантах осуществления дозированные таблетированные формы, раскрытые в настоящем описании, представляют собой матричные системы, в которых кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат и C_6-18алкилсульфат или его фармацевтически приемлемая соль распределены в матрице, включающей по меньшей мере одно соединение, изменяющее скорость высвобождения. Матричные системы известны в данной области. Дозированные таблетированные формы могут также представлять собой двухслойные таблетки, в которых первый слой включает кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат и C_6-18алкилсульфат или его фармацевтически приемлемую соль, такую как лаурилсульфат натрия, а второй слой включают другое фармацевтически применимое соединение, такое как ингибитор декарбоксилазы L-ароматических аминокислот, такой как карбидопа, ингибитор катехол-О-метилтрансферазы или комбинацию ингибитора декарбоксилазы L-ароматических аминокислот и ингибитора катехол-О-метилтрансферазы.

Соединение, изменяющее скорость высвобождения, может задерживать высвобождение фармацевтической композиции из дозированной формы. Примеры соединения, изменяющего скорость высвобождения, без ограничения включают полимеры c pH-зависимым высвобождением, полимеры с pH-независимым высвобождением, гидрофильные полимеры с высокой степенью набухания при контакте водой или водной средой, полимеры, образующие гель при контакте с водой или водной средой, полимеры, которые проявляют свойства как набухающих, так и образующих гель, при контакте с водой или водной средой, соединения жирного ряда, такие как воски, и биоразлагаемые полимеры.

Примеры полимеров, изменяющих скорость высвобождения в зависимости от pH, используемых в дозированных таблетированных формах, раскрытых в настоящем описании, включают полимеры и сополимеры акриловой кислоты и метакриловой кислоты, сополимеры метилметакрилата, этоксиэтилметакрилаты, цианоэтилметакрилат, поли(акриловую кислоту), поли(метакриловую кислоту), алкиламидный сополимер метакриловой кислоты, поли(метилметакрилат), полиметакрилат, сополимеры поли(метилметакрилата), полиакриламид, аминоалкильный сополимер метакрилата, поли(ангидрид метакриловой кислоты), глицидиловые сополимеры метакрилата, аммониоалкильные сополимеры метакрилата и комбинации из любых перечисленных. В некоторых вариантах осуществления pH зависимый полимер может представлять собой сополимер, синтезированный из диэтиламиноэтилового метакрилата и других нейтральных эфиров метакриловой кислоты, также известных как сополимеры метакриловой кислоты или метакрилатные полимеры, представленные на рынке как Eudragit^® (Rohm Pharma).

Примеры полимеров с независимым от рН высвобождением, используемых в дозированных таблетированных формах в соответствии с настоящим раскрытием включают аммониоалкильные сополимеры метакрилата, такие как Eudragit^® RS и Eudragit^® RL, которые представляют собой акриловые смолы, включающие сополимеры акриловой и метакрилатной кислоты с низким содержанием четвертичных аммониевых групп.

Примеры гидрофильных полимеров, изменяющих скорость высвобождения, проявляющих высокую степень набухания, используемых в дозированных таблетированных формах в соответствии с настоящим раскрытием, включают сшитую карбоксиметилцеллюлозу натрия, сшитую гидроксипропилцеллюлозу, высокомолекулярную гидроксипропилметилцеллюлозу, карбоксиметиламид, сополимер метакрилатдивинилбензола калия, полиметилметакрилат, поливинилпирролидон, высокомолекулярные поливиниловые спирты, метилцеллюлозу, сополимеры винилацетата и комбинации любых перечисленных. В некоторых вариантах осуществления таблеток в соответствии с настоящим раскрытием композиция, включающая кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат и C_6-18алкилсульфат или его фармацевтически приемлемую соль, включает от приблизительно 6 масс.% до приблизительно 10 масс.% гидроксипропилметилцеллюлозы, в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 7 масс.% до приблизительно 9 масс.% гидроксипропилметилцеллюлозы, в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 8 масс.% гидроксипропилметилцеллюлоза. В некоторых вариантах осуществления гидроксипропилметилцеллюлоза включает HPMC K100M.

Примеры полимеров, изменяющих скорость высвобождения, которые образуют гель при контакте с водой, используемые для дозированных таблетированных форм в соответствии с настоящим раскрытием, включают метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, низкомолекулярную гидроксипропилметилцеллюлозу, низкомолекулярные поливиниловые спирты, полиоксиэтиленгликоли, несшитый поливинилпирролидон, ксантановую камедь и комбинации любых перечисленных.

Примеры полимеров, изменяющих скорость высвобождения, которые проявляют свойства как набухающих, так и образующих гель, используемые в дозированных таблетированных формах в соответствии с настоящим раскрытием, включают гидроксипропилметилцеллюлозу средней вязкости и поливиниловые спирты средней вязкости.

В некоторых вариантах осуществления, соединения, изменяющие скорость высвобождения, используемые в дозированных таблетированных формах в соответствии с настоящим раскрытием могут быть выбраны из сложных эфиров глицерила, таких как глицерилмоностеарат, глицерилбегенат, глицерилпальминостеарат, лаурилмакроголглицерид, стеароилмакроголглицерид и комбинации любых перечисленных. Другие соединения жирного ряда и/или воски, изменяющие скорость высвобождения, включают лауриловый спирт, миристиловый спирт, стеариловый спирт, цетиловый спирт, цетостеариловый спирт, пальмитоиловый спирт, воск "урикури", гидрогенизированное растительное масло, канделильский воск, воск из эспарто, стеариновую кислоту, парафиновый воск, пчелиный воск, гликовоск, касторовый воск, карнаубский воск и комбинации любых перечисленных.

Примеры биоразлагаемых полимеров включают коллаген, желатин, поливиниловые спирты, полиортоэфиры, полиацетилы, полиортокарбонаты, полиаминокислоты, полиэфиры, полимолочные кислоты, полигликолевые кислоты, полиуглеводы, полиортоэфиры, полиортокарбонаты, полиацетилы, полиангидриды, полидегидропираны, полидиоксиноны и комбинации любых перечисленных.

Другие подходящие соединения, изменяющие скорость высвобождения, которые могут быть включены в дозированные таблетированные формы, раскрытые в настоящей заявке, включают гидроколлоиды, такие как природная камедь или синтетические смолы, углеводные вещества, такие как гуммиарабик, трагантовая камедь, смола плодов рожкового дерева, гуаровая камедь, агар, пектин, каррагенан, растворимые и нерастворимые альгинаты, карбоксиполиметилен, казеин, зеин, полиэтиленоксид, сополимеры малеинового ангидрида/метилвинилового простого эфира и белковые вещества, такие как желатин.

Полимеры или соединения, изменяющие скорость высвобождения, могут быть использованы отдельно или в комбинации с одним или более другими полимерами или соединениями, изменяющими скорость высвобождения, и/или могут представлять собой сополимер с полимером, изменяющим более чем одну скорость высвобождения.

Дозированные таблетированные формы, содержащие кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат и C_6-18алкилсульфат или его фармацевтически приемлемую соль, и одно или более соединений, изменяющих скорость высвобождения, могут быть получены обычными методами, известными в данной области, такими как влажная грануляция с большим усилием сдвига, грануляция в кипящем слое, сухая грануляция и прямое прессование. При влажной грануляции определенные количества лекарственного средства и одного или более носителей смешивают в механической мешалке или смесителе до однородности. Жидкое связующее добавляют в порошковую смесь, чтобы способствовать адгезии частиц порошка. Влажную массу продавливают через сито, формируя гранулы, которые затем сушат. Высушенные гранулы пропускают через сито для уменьшения размера частиц. Сухой лубрикант добавляют к высушенному грануляту, и полученную смесь прессуют в таблетки. При грануляции в кипящем слое частицы, включающие лекарственное средство, суспендируют в воздушном потоке. Раствор, включающий гранулируемую массу, распыляют в воздушном потоке для покрытия частицы. После сушки и добавления носителей, гранулированную массу прессуют в таблетки. При сухой грануляции лекарственное средство и носители, такие как связующее, разбавитель и/или лубрикант смешивают и компактируют на валках или на прессе/шнеке (slugging). Спрессованную массу просеивают через сито, получая гранулы. Дополнительные носители могут быть смешаны с гранулами и смесь прессуют в таблетки. Таблетки могут также быть получены прямым прессованием соединений с достаточными коадгезивными свойствами.

Матричные системы, в которых кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат и C_6-18алкилсульфат или его фармацевтически приемлемая соль распределены в матрице, включающей по меньшей мере одно соединение, изменяющее скорость высвобождения, могут быть получены сухим смешиванием полимера, изменяющего скорость высвобождения, наполнителя, кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата и носителей, с последующей грануляцией со спиртом до получения требуемого гранулята. Грануляция может быть выполнена методами, известными в данной области. Влажные гранулы могут быть высушены в сушилке с кипящим слоем, просеяны и измельчены до требуемого размера. Лубриканты могут быть смешаны с высушенным гранулятом, с получением конечного состава. В некоторых вариантах осуществления такие составы могут быть спрессованы в дозированные таблетированные формы методами, известными в данной области.

В некоторых вариантах осуществления количество кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата в дозированных таблетированных формах составляет от приблизительно 1 мг до приблизительно 400 мг, в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 1 мг до приблизительно 200 мг, и в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 50 мг до приблизительно 100 мг. Количество леводопы в дозированной форме, включающей кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат, соответствует эквивалентной массе по массе леводопы в дозированной форме. Например, 1,00 мг кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата содержит приблизительно 0,43 мг, эквивалентных леводопе. В некоторых вариантах осуществления дозированные таблетированные формы могут включать терапевтически эффективное количество кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил пропаноат мезилата). В некоторых вариантах осуществления, в которых дозированные таблетированные формы включают меньше, чем терапевтически эффективное количество кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, несколько дозированных таблетированных форм могут вводиться пациенту одновременно или через периоды времени там, чтобы обеспечить терапевтически эффективное количество кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата.

Помимо кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата и C_6-18алкилсульфата или его фармацевтически приемлемой соли, дозированные таблетированные формы могут также включать один или более фармацевтически приемлемых носителей, таких как поверхностно-активные вещества, лубриканты, связующие, разбавители, антиадгезивы, глиданты, буферы, красители, увлажняющие средства, эмульгаторы, pH-буферные вещества, стабилизаторы, загущающие средства, дезинтегранты и окрашивающие средства.

Разбавители или наполнители могут быть добавлены для увеличения объема для придания дозированным формам приемлемого размера для прессования. Примеры разбавителей, используемых в дозированных таблетированных формах в соответствии с настоящим раскрытием, включают двухосновный фосфат кальция, двухосновный дигидрат фосфата кальция, сульфат кальция, дикальций фосфат, трикальцийфосфат, лактозу, целлюлозу, включающую микрокристаллическую целлюлозу, каолин, маннит, хлорид натрия, сухой крахмал, предварительно желатинизированный крахмал, прессуемый сахар, маннит, такой как Pearlitol^® 100SD и Perlitol^® 50°C, и комбинации любых перечисленных. В некоторых вариантах осуществления разбавитель выбирают из двухосновного фосфата кальция и микрокристаллической целлюлозы. Наполнители могут быть водонерастворимыми, водорастворимыми или их комбинацией. Примеры подходящих водонерастворимых наполнителей включают диоксид кремния, диоксид титана, тальк, оксид алюминия, крахмал, каолин, калий поларцин, порошкообразную целлюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, коллоидный диоксид кремния, глицерилмоностеарат, стеарат магния, стеарат кальция, коллоидный оксид кремния, микронизированный оксид кремния, магний трисиликат, гипс и комбинации любых перечисленных. Примеры водорастворимых наполнителей включают водорастворимые сахара и сахарные спирты, такие как лактоза, глюкоза, фруктоза, сахароза, манноза, декстроза, галактоза, соответствующие сахарные спирты и другие сахарные спирты, такие как маннит, сорбит, ксилит и комбинации любых перечисленных. В некоторых вариантах осуществления дозированная форма включает микрокристаллическую целлюлозу, такую как Avicel® MCC PH200 (FMC Biopolymer, Newark DE). В некоторых вариантах осуществления, где разбавитель представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, дозированная таблетированная форма может включать разбавитель в количестве, составляющем от приблизительно 1% масс./масс. до приблизительно 60% масс./масс.

Глиданты могут быть включены в дозированные формы, раскрытые в настоящей заявке, для снижения слипания при технологических операциях, пленкообразовании и/или сушке. Примеры подходящих глидантов включают тальк, стеарат магния, глицеринмоностеарат, коллоидный диоксид кремния, осажденный диоксид кремния, пирогенный диоксид кремния и комбинацию любых перечисленных. В некоторых вариантах осуществления глидант представляет собой коллоидный диоксид кремния. Дозированные формы могут включать менее чем приблизительно 2% масс./масс. глиданта, а в некоторых вариантах осуществления менее чем приблизительно 1% масс./масс. глиданта.

Связующие могут быть включены в дозированные формы для улучшения адгезии компонентов. Примеры связующих, подходящих для дозированных таблетированных форм в соответствии с настоящим раскрытием, включают поливинилацетатфталат, мелассу, метилцеллюлозу, карбоксиметилцеллюлозу, микрокристаллическую целлюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, поливинилпирролидон и комбинации любых перечисленных. В некоторых вариантах осуществления в соответствии с настоящим раскрытием связующее представляет собой микрокристаллическую целлюлозу, такую как Avicel^® MCC PH200 (FMC Biopolymers, Newark, DE). В некоторых вариантах осуществления связующее представляет собой гидроксипропилметилцеллюлозу, такую как Methocel™ HPMC K4, Methocel™ HPMC K15M, Methocel™ HPMC K100M, Methocel™ HPMC E4M или их комбинации (Dow Chemical, Midland, MI).

Лубриканты и антиадгезивы могут быть включены в дозированные таблетированные формы, раскрытые в настоящей заявке для облегчения технологических операций. Примеры лубрикантов и/или антиадгезивов, подходящих для дозированных таблетированных форм в соответствии с настоящим раскрытием, включают стеарат кальция, глицерил бегенат, глицерилмоностеарат, стеарат магния, минеральное масло, полиэтиленгликоль, стеарилфумарат натрия, лаурилсульфат натрия, додецилсульфат натрия, стеариновую кислоту, тальк, гидрогенизированное растительное масло, стеарат цинка и комбинации любых перечисленных. В некоторых вариантах осуществления лубрикант представляет собой глицерилмоностеарат. В некоторых вариантах осуществления лубрикант представляет собой стеарат магния, такой как стеарат магния NF, EP Hyqual^®, растительного происхождения (Mallinckrodt). Дозированные формы могут включать лубрикант и/или антиадгезив в количестве, составляющем от приблизительно 0,1 масс./масс. до приблизительно 5% масс./масс., в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 0,1%масс./масс. до приблизительно 2% масс./масс. и в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 0,1 масс./масс. до приблизительно 1 масс./масс.

Примеры поверхностно-активных веществ, подходящих для дозированных таблетированных форм в соответствии с настоящим раскрытием, включают фармацевтически приемлемые анионные поверхностно-активные вещества, катионные поверхностно-активные вещества, цвиттерионные поверхностно-активные вещества, амфотерные (амфипатические/амфифильные) поверхностно-активные вещества, неионогенные поверхностно-активные вещества, сложные эфиры или простые эфиры полиэтиленгликоля и комбинации любых перечисленных. Примеры подходящих фармацевтически приемлемых анионных поверхностно-активных веществ включают моновалентный алкилкарбоксилат, ациллактилаты, алкилкарбоксилатные простые эфиры, N-ацил саркозинаты, поливалентные алкилкарбонаты, N-ацилглутаматы, конденсированные соединения полипептидов и жирных кислот, сложные эфиры серной кислоты, алкилсульфаты, такие как лаурилсульфат натрия и додецилсульфат натрия, этоксилированные алкилсульфаты, сульфонатные сложные эфиры, такие как докузат натрия и диоктил сукцинат натрия, сульфонаты альфа олефинов, фосфатированные этоксилированные спирты и комбинации любых перечисленных. Примеры подходящих фармацевтически приемлемых катионных поверхностно-активных веществ включают моноалкиловые соли четвертичного аммония, диалкиловые соединения четвертичного аммония, амидоамины и аминимиды. Примеры подходящих фармацевтически приемлемых амфотерных поверхностно-активных веществ включают N-замещенные алкиламиды, N-алкилбетаины, сульфобетаины и N-алкил-6-аминопропионаты. Примеры подходящих фармацевтически приемлемых сложных эфиров или простых эфиров полиэтиленгликоля включают полиэтоксилированное касторовое масло, полиэтоксилированное гидрогенизированное касторовое масло и гидрогенизированное касторовое масло. В некоторых вариантах осуществления поверхностно-активное вещество представляет собой лаурилсульфат натрия. В некоторых вариантах осуществления дозированные формы могут включать менее чем приблизительно 3% масс./масс. поверхностно-активного вещества, а в некоторых вариантах осуществления менее чем приблизительно 2% масс./масс. поверхностно-активного вещества. В некоторых вариантах осуществления поверхностно-активное вещество представляет собой неионогенное поверхностно-активное вещество. В некоторых вариантах осуществления поверхностно-активное вещество представляет собой блок-сополимер этиленоксида и пропиленокисида.

Дезинтегранты могут быть включены в состав таблетки для распада таблетки, например, при расширении дезинтегранта при воздействии воды. Примеры подходящих дезинтегрантов включают набухающие в воде вещества, такие как гидроксипропилцеллюлоза с низкой степенью замещения, сшитую натрий карбоксиметилцеллюлозу (натрий кроскармелоза), натрия гликолят крахмал, натрий карбоксиметилцеллюлозу, натрия карбоксиметил крахмал, ионообменные смолы, микрокристаллическую целлюлозу, сшитый поливинилпирролидон, такой как повидон, кросповидон и Polyplasdone^® XL-10, крахмалы и предварительно желатинизированный крахмал, формалин-казеин, альгиновую кислоту, некоторые силикатные комплексы и комбинации любых перечисленных.

Дозированные таблетированные формы, раскрытые в настоящей заявке, могут дополнительно включать одно или более покрытий, которые могут частично или полностью покрывать таблетки. При этом, если некоторые покрытия могут быть нанесены для изменения или воздействия на высвобождение кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата из дозированной формы в желудочно-кишечном тракте, то другие могут не оказывать какого-либо действия. Например, одно или более дополнительных покрытий могут быть использованы для физической защиты, эстетического восприятия, облегчения проглатывания, идентификации и/или для облегчения последующей технологической обработки частиц. Покрытия могут быть влагонепроницаемыми или влагопроницаемыми. Влагопроницаемые внешние покрытия таблетки могут быть использованы для сохранения низкой влажности дозированной формы, упакованной вместе с осушителем, и могут, таким образом, улучшить, например, стабильности при хранении дозированной формы. Примеры веществ, подходящих в качестве покрытиях для физической защиты, включают проницаемые или растворимые вещества, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилэтилцеллюлоза и ксантановая камедь. Примеры веществ, подходящих для внешних покрытий таблетки, которые способствуют дальнейшей технологической обработке, включают тальк, коллоидный диоксид кремния, поливиниловый спирт, диоксид титана, микронизированный диоксид кремния, пирогенный диоксид кремния, моностеарат глицерина, трисиликат магния и стеарат магния. Внешнее покрытие таблетки может дополнительно включать один или более носителей, таких как пластификаторы, связующие, наполнители, лубриканты, эксципиенты для прессования и комбинации любых перечисленных. Одно или более дополнительных покрытий могут включать одно вещество или комбинацию из более чем одного вещества, включающую любые, раскрытые здесь. Такие дополнительные покрытия могут быть нанесены на дозированные таблетированные формы методами, известными специалистам в данной области.

Общепринято, что истираемость таблеток, доступных на рынке, составляет менее чем приблизительно 1 масс.%, определенная по методу фармакопеи США номер 1216. В некоторых вариантах осуществления истираемость таблеток в соответствии с настоящим раскрытием составляет менее чем приблизительно 1 масс.%, в некоторых вариантах осуществления менее чем приблизительно 0,5 масс.%, в некоторых вариантах осуществления менее чем приблизительно 0,3 масс.% и в некоторых вариантах осуществления меньше чем приблизительно 0,2 масс.%.

В некоторых вариантах осуществления дозированные формы, раскрытые в настоящей заявке, по существу не содержат побочных лактамных продуктов, образующихся при внутримолекулярной циклизации кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата и/или леводопы. Дозированные формы могут быть стабильны при длительном хранении, например, более одного года, без образования значительного количества лактама, такого как менее чем 0,5% лактама по массе, менее чем 0,2% лактама по массе, или менее чем 0,1% лактама по массе.

Дозированные формы с замедленным высвобождением, включающие кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат и C_6-18алкилсульфат или его фармацевтически приемлемую соль, показывают улучшенную пероральную биодоступность леводопы, по сравнению с пероральной биодоступностью леводопы при введении в эквивалентной дозированной форме леводопы и/или рацемата. Улучшенная пероральная биодоступность пролекарства леводопы, как полагают, обусловлена эффективной абсорбцией пролекарства леводопы по всему желудочно-кишечному тракту, включая ободочную кишку, посредством активного и/или пассивного транспортных механизмов. Дозированные формы, раскрытые в настоящей заявке, обеспечивают высвобождение кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата из дозированной формы при прохождении дозированной формы по всему желудочно-кишечному тракту.

После перорального введения пациенту дозированных форм с замедленным высвобождением в соответствии с настоящим раскрытием, леводопа поступает в большой круг кровообращения пациента. Кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат адсорбируется из желудочно-кишечного тракта и поступает в большой круг кровообращения, где прогруппа отщепляется, освобождая леводопу. Прогруппа может отщепляется от кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, освобождая леводопу в желудочно-кишечном тракте, после чего леводопа адсорбируется в большой круг кровообращения. Прогруппа кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата может отщепляться химически и/или ферментативно. Например, один или более ферментов, таких как эстеразы, присутствующие в кишечной полости, кишечной ткани, крови, печени, мозге или любой другой соответствующей ткани млекопитающего, могут ферментативно отщепить прогруппу кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата.

При пероральном введении пациенту, то есть, когда пациент проглатывает дозированную форму в соответствии с настоящим раскрытием, обеспечивается длительная терапевтически эффективная концентрация леводопы в крови пациента в течение длительного периода. В некоторых вариантах осуществления дозированные формы могут обеспечить концентрацию леводопы в крови пациента, которая больше чем минимальная терапевтически эффективная концентрация и меньше чем минимальная неблагоприятная концентрация леводопы в крови пациента. В некоторых вариантах осуществления дозированные формы в соответствии с настоящим раскрытием обеспечивают терапевтически эффективную концентрацию леводопы в крови пациента в течение длительного периода, не превышая минимальную неблагоприятную концентрацию леводопы. В некоторых вариантах осуществления концентрация леводопы в крови пациента не превышает минимальную неблагоприятную концентрацию в любое время после перорального введения дозированной формы пациенту. Дозированные формы в соответствии с настоящим раскрытием могут обеспечивать терапевтически эффективную концентрацию леводопы в крови пациента в течение длительного периода, при этом сокращая или устраняя неблагоприятные эффекты лекарственного средства, ассоциируемые с высокими концентрациями леводопы в крови, например, при концентрациях выше минимальной неблагоприятной концентрации, наблюдаемые после перорального введения дозированных форм леводопы. Высокая биодоступность леводопы, достигаемая при применении дозированных форм, включающих кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат, может обеспечить применение более низких массовых эквивалентов леводопы в дозе для достижения длительной терапевтически эффективной концентрации леводопы в крови пациента, по сравнению с количеством леводопы в пероральной дозированной форме, включающей леводопу.

Дозированные формы в соответствии с настоящим раскрытием обеспечивают длительную терапевтически эффективную концентрацию леводопы в крови пациента после перорального введения. Например, дозированные формы могут обеспечить длительную терапевтически эффективную концентрацию леводопы в крови пациента в течение длительного периода, выбранного из по меньшей мере приблизительно 4 часов, по меньшей мере приблизительно 8 часов, по меньшей мере приблизительно 12 часов, по меньшей мере приблизительно 16 часов, по меньшей мере приблизительно 20 часов или по меньшей мере приблизительно 24 часов, после перорального введения пациенту. В некоторых вариантах осуществления концентрация леводопы в крови пациента не будет превышать минимальную неблагоприятную концентрацию в любое время после того перорального введения дозированной формы пациенту, например, не будет достигать концентрации, которая вызывает неблагоприятные эффекты у этого пациента. Терапевтически эффективная концентрация леводопы в крови пациента может составлять от приблизительно 1 до приблизительно 100 мкг/мл, от приблизительно 1 мкг/мл до приблизительно 50 мкг/мл и в некоторых вариантах осуществления, от приблизительно 1 мкг/мл до приблизительно 10 мкг/мл.

Фармакокинетический профиль концентрации леводопы в крови или плазме характеризуется меньшим соотношением C_max/C₄ леводопы, меньшим соотношением C_max/C₂ леводопы (где C_max относится к максимальной концентрации леводопы после введения, а C₂ и C₄ относятся к концентрации леводопы в 2 часа и 4 часа после введения, соответственно), и/или меньшим C_max/доза, по сравнению с дозированными формами с быстрым высвобождением леводопы, некоторыми другими формами для перорального введения с контролируемым высвобождением, включающим леводопу, которые обеспечивают подобные AUC_inf леводопы в крови. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции и пероральные дозированные формы в соответствии с настоящим раскрытием обеспечивают значение C₄/C₂ леводопы после перорального введения обезьянам, равное или большее чем приблизительно 0,25, равное или большее чем приблизительно 0,5 и в некоторых вариантах осуществления равное или больше чем приблизительно 1,0.

Режим дозирования, применяемый для перорального введения дозированных форм в соответствии с настоящим раскрытием, может быть разработан таким образом, чтобы обеспечить концентрацию леводопы в крови пациента, которая будет больше, чем минимальная терапевтически эффективная концентрация, и меньше, чем минимальная неблагоприятная концентрация в течение пролонгированного периода. В некоторых вариантах осуществления, минимальная терапевтически эффективная концентрация леводопы может составлять от приблизительно 1 мкг/мл до приблизительно 100 мкг/мл, от приблизительно 1 мкг/мл до приблизительно 50 мкг/мл и в некоторых вариантах осуществления, от приблизительно 1 мкг/мл до приблизительно 10 мкг/мл. Минимальная терапевтическая концентрация и минимальная неблагоприятная концентрация будут зависеть от ряда факторов, таких как заболевание, которое лечат, тяжесть заболевания, намеченный клинический результат, состояние пациента и т.д. Такие режимы могут использовать повторное введение одной или более дозированных форм в соответствии с настоящим раскрытием. Подходящий интервал введения может зависеть, например, от количества кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, содержащегося в дозированной форме, состава дозированной формы, свойств высвобождения пролекарства леводопы из дозированной формы, заболевания, которое лечат, состояния пациента, возможных неблагоприятных эффектов и мнения лечащего врача. Режимы введения могут включать повторное введение одинаковых дозированных форм через каждый интервал или различных дозированных форм через различные интервалы. Например, режим введения дважды в день может включать введение первой дозированной формы утром и второй дозированной формы вечером.

Дозированные формы в соответствии с настоящим раскрытием включают дозированные формы, которые биоэквивалентны дозированным формам, раскрытым здесь, в смысле скорости и степени абсорбции, например, как определено Управлением по контролю за пищевыми продуктами и лекарственными средствами США и рассмотренный в "Guidance for Industry - Bioavailability and Bioequivalence Studies for Orally Administered Drug Products" (2003). Биоэквивалентность относится к установлению эквивалентности скорости и степени абсорбции кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата после введения в равных дозах леводопы или кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата пациенту. Как здесь используется, два фармакокинетических профиля являются биоэквивалентными, если 90% доверительного интервала для соотношения среднего отклика по двум профилям находится в пределах от 0,8 до 1,25. Средник отклик включает по меньшей мере один из отличительных параметров профиля, таких как C_max, T_max и AUC.

В некоторых вариантах осуществления одна доза пероральных дозированных форм таблеток в соответствии с настоящим раскрытием обеспечивает концентрации леводопы в крови, показанные в таблице 3, таблице 4, на фигуре 4 и/или фигуре 5. В некоторых вариантах осуществления пероральное введение таблеток SR4 или SR5 или таблеток с общей дозой пролекарства леводопы 360 мг (эквивалент леводопы 208 мг) (12) здоровым взрослым после еды обеспечивает средний фармакокинетический профиль леводопы в крови, характеризующийся C_max приблизительно 0,8±0,3 мкг/мл; T_max приблизительно 4,5±1,1 часа; C₈ приблизительно 0,38±0,15 мкг/мл; T_1/2 приблизительно 2,5±0,9 часа и AUC_inf приблизительно 5,2±1,5 мкг·час/мл. В некоторых вариантах осуществления пероральное введение SR4 или SR5 таблеток или таблеток в общей дозе пролекарства леводопы 360 мг (эквивалент леводопы 208 мг) (12) здоровым взрослым после еды обеспечивает средний фармакокинетический профиль леводопы с крови, характеризующийся C_max приблизительно 0,73±0,18 мкг/мл; T_max приблизительно 2,3±1,1 часа; C₈ приблизительно 0,15±0,08 мкг/мл; T_1/2 приблизительно из 2,7±0,6 часа; и AUC_inf приблизительно 3,8±0,9 мкг·час/мл.

В некоторых вариантах осуществления пероральное введение таблетки SR5 или таблеток в общей дозе леводопы 360 мг (эквивалент леводопы 208 мг) (12) здоровым взрослым после еды обеспечивает средний фармакокинетический профиль леводопы в крови, где C₁ составляет приблизительно 0,14 мкг/мл, C₂ составляет приблизительно 0,33 мкг/мл, C₄ составляет приблизительно 0,56 мкг/мл, C₆ составляет приблизительно 0,55 мкг/мл, C₈ составляет приблизительно 0,34 мкг/мл и C₁₂ составляет приблизительно 0,13 мкг/мл.

В некоторых вариантах осуществления пероральное введение таблетки SR5 или таблеток в общей дозе пролекарства леводопы 360 мг (эквивалент леводопы 208 мг) (12) здоровым взрослым после еды обеспечивает средний фармакокинетический профиль леводопы в крови, где C₁ составляет от приблизительно 0,12 мкг/мл до приблизительно 0,18 мкг/мл; C₂ составляет от приблизительно 0,26 мкг/мл до приблизительно 0,41 мкг/мл; C₄ составляет от приблизительно 0,45 мкг/мл до приблизительно 0,70 мкг/мл; C₆ составляет от приблизительно 0,44 мкг/мл до приблизительно 0,69 мкг/мл; C₈ составляет от приблизительно 0,28 мкг/мл до приблизительно 0,43 мкг/мл; и C₁₂ составляет от приблизительно 0,10 мкг/мл до приблизительно 0,16 мкг/мл.

В некоторых вариантах осуществления пероральное введение таблетки SR4 или таблеток в общей дозе пролекарства леводопы 360 мг (эквивалент леводопы 208 мг) (12) здоровым взрослым после еды обеспечивает средний фармакокинетический профиль леводопы в крови, где C₁ составляет приблизительно 0,18 мкг/мл, C₂ составляет приблизительно 0,36 мкг/мл, C₄ составляет приблизительно 0,65 мкг/мл, C₆ составляет приблизительно 0,57 мкг/мл, C₈ составляет приблизительно 0,38 мкг/мл и C₁₂ составляет приблизительно 0,09 мкг/мл, где C₁, C₂, C₄, C₆, C₈ и C₁₂ представляют собой концентрации крови на 1, 2, 4, 6, 8 и 12 часов после введения соответственно.

В некоторых вариантах осуществления пероральное введение таблетки SR4 или таблеток в общей дозе пролекарства леводопы 360 мг (эквивалент леводопы 208 мг) (12) здоровым взрослым после еды обеспечивает средний фармакокинетический профиль леводопы в крови, где C₁составляет от приблизительно 0,14 мкг/мл до приблизительно 0,23 мкг/мл; C₂ составляет от приблизительно 0,28 мкг/мл до приблизительно 0,44 мкг/мл; C₄ составляет от приблизительно 0,52 мкг/мл до приблизительно 0,81 мкг/мл; C₆ составляет от приблизительно 0,46 мкг/мл до приблизительно 0,72 мкг/мл; C₈ составляет от приблизительно 0,31 мкг/мл до приблизительно 0,48 мкг/мл и С₁₂ составляет от приблизительно 0,07 мкг мл до приблизительно 0,11 мкг/мл.

В некоторых вариантах осуществления пероральное введение таблетки SR5 или таблеток в общей дозе пролекарства леводопы 360 мг (эквивалент леводопы 208 мг) (12) здоровым взрослым натощак обеспечивает средний фармакокинетический профиль леводопы в крови, где C₁ составляет приблизительно 0,39 мкг/мл, C₂ составляет приблизительно 0,54 мкг/мл, C₄ составляет приблизительно 0,54 мкг/мл, C₆ составляет приблизительно 0,31 мкг/мл, C₈ составляет приблизительно 0,16 мкг/мл и C₁₂ составляет приблизительно 0,05 мкг/мл.

В некоторых вариантах осуществления пероральное введение таблетки SR5 или таблеток в общей дозе пролекарства леводопы 360 мг (эквивалент леводопы 208 мг) (12) здоровым взрослым натощак обеспечивает средний фармакокинетический профиль леводопы в крови, где C₁ составляет от приблизительно 0,31 мкг/мл до приблизительно 0,48 мкг/мл; C₂ составляет от приблизительно 0,43 мкг/мл до приблизительно 0,68 мкг/мл; C₄ составляет от приблизительно 0,43 мкг/мл до приблизительно 0,68 мкг/мл; C₆ составляет от приблизительно 0,25 мкг/мл до приблизительно 0,39 мкг/мл; C₈ составляет от приблизительно 0,13 мкг/мл до приблизительно 0,21 мкг/мл; и C₁₂ составляет от приблизительно 0,04 мкг/мл до приблизительно 0,06 мкг/мл.

В некоторых вариантах осуществления пероральное введение таблеток SR4 или таблеток в общей дозе пролекарства леводопы 360 мг (эквивалент леводопы 208 мг) (12) здоровым взрослым натощак обеспечивает средний фармакокинетический профиль леводопы в крови, где C₁ составляет приблизительно 0,62 мкг/мл, C₂ составляет приблизительно 0,69 мкг/мл, C₄ составляет приблизительно 0,50 мкг/мл, C₆ составляет приблизительно 0,24 г/мл, C₈ составляет приблизительно 0,14 и C₁₂ составляет приблизительно 0,04 мкг/мл.

В некоторых вариантах осуществления пероральное введение таблетки SR4 или таблеток в общей дозе пролекарства леводопы 360 мг (эквивалент леводопы 208 мг) (12) здоровым взрослым натощак обеспечивает средний фармакокинетический профиль леводопы в крови, где C₁ составляет от приблизительно 0,50 мкг/мл до приблизительно 0,78 мкг/мл; C₂ составляет от приблизительно 0,55 мкг/мл до приблизительно 0,86 мкг/мл; C₄ составляет от приблизительно 0,40 мкг/мл до приблизительно 0,63 мкг/мл; C₆ составляет от приблизительно 0,19 мкг/мл до приблизительно 0,30 мкг/мл; C₈ составляет от приблизительно 0,11 мкг/мл до приблизительно 0,17 мкг/мл и C₁₂ составляет от приблизительно 0,03 мкг/мл до приблизительно 0,05 мкг/мл.

Дозированные формы в соответствии с настоящим раскрытием могут характеризоваться, от части, in vitro профилями растворения. Методики определения профилей растворения дозированных форм известны специалистам в фармацевтической области. Могут быть использованы стандартные методики, приведенные в Фармакопее США. Например, профиль растворения может быть измерен на приборе типа I (корзинка) Фармакопеи США или приборе типа II Фармакопеи США (лопастной).

Используя последнюю методику, могут быть определены профили растворения или высвобождения дозированных форм в соответствии с настоящим раскрытием, погружением дозированных форм в 0,1н. HCl, pH 1,2, pH 5 или другом pH и температуре 37°C, и перемешивании среды растворения при 50 об/мин (фармакопея США, Тип II). Образцы извлекаются из среды растворения через некоторые интервалы и содержание (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата и других соединений в среде растворения определяют методом обращенно-фазовой ВЭЖХ.

В некоторых вариантах осуществления высвобождение кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата из таблеток, включающих кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат и C_6-18алкилсульфат или его фармацевтически приемлемую соль, такую как лаурилсульфат натрия, показывает профиль растворения in vitro при 0,1н. HCl, pH 1,2 и 37°C, перемешивании при 50 об/мин (фармакопея США, Тип I), в котором от приблизительно 37% до приблизительно 47% кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата высвобождается в течение приблизительно 2,5 часов; от приблизительно 54% до приблизительно 64% кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата высвобождается в течение приблизительно 5 часов; от приблизительно 79% до приблизительно 89% кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата высвобождается в течение приблизительно 10 часов и от приблизительно 90% до приблизительно 100% кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат высвобождается в течение приблизительно 15 часов. В некоторых вариантах осуществления высвобождение кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата из таблеток, включающих кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат и C_6-18алкилсульфат или его фармацевтически приемлемую соль, такую как лаурилсульфат натрия, показывает профиль растворения in vitro в 0,1н. HCl, pH 1,2 и 37°C, перемешивании при 50 об/мин (фармакопея США, Тип I), в котором от приблизительно 42% кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата высвобождается в течение приблизительно 2,5 часов; от приблизительно 59% кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата высвобождается в течение приблизительно 5 часов; приблизительно 84% пролекарства леводопы высвобождается в течение приблизительно 10 часов и приблизительно 95% пролекарства леводопы высвобождается в течение приблизительно 15 часов. В некоторых вариантах осуществления высвобождение кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата из таблеток, включающих кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат и C_6-18алкилсульфат или его фармацевтически приемлемую соль, такую как лаурилсульфат натрия, показывает профиль растворения in vitro в 0,1н. HCl, pH 1,2 в 37°C и перемешивании при 50 об/мин, высвобождается от приблизительно 28% до приблизительно 58% кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата в течение приблизительно 2 часов, от приблизительно 40% до приблизительно 70% в течение приблизительно 4 часов, от приблизительно 67% до приблизительно 97% в течение приблизительно 9 часов, и более чем приблизительно 80% в течение приблизительно 18 часов.

В некоторых вариантах осуществления профиль растворения по существу такой, как показано на фигуре 1.

В некоторых вариантах осуществления пероральная дозированная форма представляет собой двухслойную таблетированную дозированную форму, содержащую первый слой, содержащий кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат и C_6-18алкилсульфат или его фармацевтически приемлемую соль и второй слой, содержащий карбидопу. В некоторых вариантах осуществления двухслойной таблетки, первый слой включает от приблизительно 70 масс.% до приблизительно 90% кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 85 масс.% до приблизительно 90 масс.% кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата и в некоторых вариантах осуществления приблизительно 88 масс.% кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата. В некоторых вариантах осуществления двухслойной таблетки, первый слой включает от приблизительно 0,5 масс.% до приблизительно 3 масс.% C_6-18алкилсульфата или его фармацевтически приемлемой соли, такой как лаурилсульфат натрия, в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 0,7 масс.% до приблизительно 1,1 масс.% C_6-18алкилсульфата или его фармацевтически приемлемой соли, такой как лаурилсульфат натрия, и в некоторых вариантах осуществления приблизительно 0,9 масс.% C_6-18алкилсульфата или его фармацевтически приемлемой соли, такой как лаурилсульфат натрия. В некоторых вариантах осуществления двухслойной таблетки, первый слой включает приблизительно 70 масс.% до приблизительно 90% кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата и приблизительно 0,5 масс.% до приблизительно 3 масс.% C_6-18алкилсульфата или его фармацевтически приемлемой соли, такой как лаурилсульфат натрия и в некоторых вариантах осуществления, приблизительно 85 масс.% до приблизительно 90 масс.%, кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата и приблизительно 0,7 масс.% до приблизительно 1,1 масс.% C_6-18алкилсульфата или его фармацевтически приемлемой соли, такой как лаурилсульфат натрия. В некоторых вариантах осуществления дозированной формы двухслойной таблетки, второй слой включает от приблизительно 15 масс.% до приблизительно 30 масс.% карбидопы, в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 15 масс.% до приблизительно 25 масс.% карбидопы, и в некоторых вариантах осуществления, приблизительно 20 масс.% карбидопы. В некоторых вариантах осуществления двухслойной таблетки, первый слой включает приблизительно 70 масс.% до приблизительно 90 масс.% кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата и от приблизительно 0,5 масс.% до приблизительно 3 масс.% C_6-18алкилсульфата или его фармацевтически приемлемой соли, такой как лаурилсульфат натрия, а второй слой включает от приблизительно 15 масс.% до приблизительно 30 масс.% карбидопы; и в некоторых вариантах осуществления, от приблизительно 85 масс.% до приблизительно 90 масс.% кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата и от приблизительно 0,7 масс.% до приблизительно 1,1 масс.% C_6-18алкилсульфата или его фармацевтически приемлемой соли, такой как лаурилсульфат натрия, а второй слой включает от приблизительно 15 масс.% до приблизительно 25 масс.% карбидопы. В некоторых перечисленных вариантах осуществления, первый слой включает гранулы, где гранулы включают от приблизительно 90 масс.% до приблизительно 99 масс.% кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата и от приблизительно 0,5 масс.% до приблизительно 2 масс.% C_6-18алкилсульфата или его фармацевтически приемлемой соли; где масс.% рассчитывается по общей массе сухого вещества гранул. В некоторых вариантах осуществления двухслойной таблетки, второй слой включает состав с немедленным высвобождением карбидопы.

В некоторых вариантах осуществления дозированной двухслойной таблетированной формы, высвобождение кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата из двухслойных таблеток показывает профиль растворения in vitro при 0,1н. HCl, pH 1,2 или pH 5,0 и 37°C, перемешивание при 50 об/мин (фармакопея США, Тип II), в котором от приблизительно 34% до приблизительно 50% кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата высвобождается в течение приблизительно 2 часов, от приблизительно 55% до приблизительно 75% в течение приблизительно 4 часов, от приблизительно 71% до приблизительно 91% в течение приблизительно 6 часов, и от приблизительно 86% до приблизительно 100% в течение приблизительно 9 часов. В некоторых вариантах осуществления дозированной двухслойной таблетированной формы, высвобождение кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата из двухслойных таблеток показывает профиль растворения in vitro при 0,1н. HCl, pH 1,2 или pH 5,0 и 37°C, перемешивание при 50 об/мин (фармакопея США, Тип II), в котором от приблизительно 38% до приблизительно 46% кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата высвобождается в течение приблизительно 2 часов, приблизительно 60% до приблизительно 70% в течение приблизительно 4 часов, приблизительно 76% до приблизительно 86% в течение приблизительно 6 часов, и приблизительно 91% до приблизительно 100% в течение приблизительно 9 часов. В некоторых вариантах осуществления дозированной двухслойной таблетированной формы, высвобождение кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил пропаноат мезилата из двухслойных таблеток показывает профиль растворения in vitro в 0,1н. HCl, pH 1,2 или pH 5,0 и 37°C, перемешивание при 50 об/мин (фармакопея США, Тип II), в котором от приблизительно 42% кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат высвобождается в течение приблизительно 2 часов, приблизительно 65% в течение приблизительно 4 часов, приблизительно 81% в течение приблизительно 6 часов, и приблизительно 96% в течение приблизительно 9 часов. В некоторых вариантах осуществления дозированной двухслойной таблетированной формы, высвобождение кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата из двухслойных таблеток показывает профиль растворения in vitro в 0,1н. HCl, pH 1,2 или pH 5,0 при 37°C и перемешивании при 50 об/мин, где высвобождается от приблизительно 28% до приблизительно 58% кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат в течение приблизительно 2 часов, от приблизительно 50% до приблизительно 80% в течение приблизительно 4 часов, и более чем приблизительно 80% в течение приблизительно 12 часов.

В некоторых вариантах осуществления профиль растворения двухслойной таблетки по существу такой, как показано на фигуре 6.

В некоторых вариантах осуществления, дозированные двухслойные таблетированные формы показывают профиль высвобождения, подобный любому из профилей, описанных в примере 8, примере 10, показанных на фигуре 4, фигуре 7, фигуре 8 или фигуре 9.

В некоторых вариантах осуществления дозированная форма таблетки в соответствии с настоящим раскрытием показывает профиль растворения, который эквивалентен любому из профилей растворения, раскрытых здесь. В соответствии с "Dissolution Testing of Immediate Release Solid Oral Dosage Forms - Guidance for Industry", FDA-CDER, Август 1997, профили растворения полагают подобными на основании фактора отличия (f₁) и фактора подобия (f₂). Для профилей растворения, которые полагают подобными, значения f₁ должны быть близки к 0, и значения f₂ должны быть близки к 100. В общем случае, значения f₁ до 15 (0-15), и значения f₂ более 50 (50-100) подтверждают сходство или эквивалентность двух профилей растворения. Методики для вычисления f₁ и f₂ определены в указанных выше источниках. В некоторых вариантах осуществления пероральные дозированные таблетированные формы в соответствии с настоящим раскрытием показывают профиль растворения, который при сравнении с любым из перечисленных профилей растворения или любым из профилей растворения, представленных на фигуре 1, фигуре 4, фигуре 7, фигуре 8 или фигуре 9, дает фактор отличия f₁ менее чем 15 и фактор подобия f₂ от 50 до 100.

Кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил пропаноат мезилат является предшественником леводопы, которая является предшественником допамина. Таким образом, кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат и пероральные дозированные формы, включающие кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат и C_6-18алкилсульфат или его фармацевтически приемлемую соль, такую как лаурилсульфат натрия, в соответствии с настоящим раскрытием, могут быть введены пациенту с любым заболеванием или нарушением, в отношении которого исходное лекарственное средство, леводопа или допамин, известны, предполагаются на данный момент или будут обнаружены как терапевтически эффективные. Показания, для которых леводопа назначается и, следовательно, для которых дозированные формы по настоящему раскрытию также эффективны, включают болезнь Паркинсона, депрессию, синдром дефицита внимания, шизофрению, маниакальную депрессию, когнитивное нарушение, синдром усталых ног, синдром периодических движений конечностей, позднюю дискинезию, болезнь Хантингтона, синдром Тауретта, гипертензию, аддиктивные нарушения, застойную сердечную недостаточность или чрезмерную дневную сонливость.

В терапевтических способах в соответствии с настоящим раскрытием, терапевтически эффективное количество кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата может быть введено пациенту с заболеванием, таким как болезнь Паркинсона, депрессия, нарушение дефицита внимания, шизофрения, маниакальная депрессия, когнитивное нарушение, синдром усталых ног, синдром периодических движений конечностей, поздняя дискинезия, болезнь Хантингтона, синдром Тауретта, гипертензия, аддиктивные нарушения, застойная сердечная недостаточность или чрезмерная дневная сонливость.

Болезнь Паркинсона (BP) представляет собой прогрессивное нейродегенеративное нарушение, которое поражает приблизительно 1% населения в возрасте более 55 лет. Патологическим проявлением BP является утрата допаминергических нейронов в компактной части черной субстанции (Substantia Nigra pars compacta) и наличие интрацитоплазматических включений, называемых телами Леви, сформированными в основном α-синуклеином и убиквитином. Основными симптомами BP являются сотрясение, брадикинезия, гипокинезия и нарушения баланса и координации. Заместительная допаминовая терапия может облегчить симптомы BP, однако, поскольку заболевание прогрессирует, возникают связанные с лекарственным средством побочные эффекты, а также симптомы потери трудоспособности, которые не поддаются лечению. Хотя причина BP неизвестна, допаминергическая потеря клеток ассоциируется с несколькими механизмами нарушения жизнедеятельности клеток, включая эксайтотоксичность, нарушенный гомеостаз кальция, воспаление, апоптоз, снижение энергетического метаболизма и белковую агрегацию. Поскольку у пациентов с BP нормальная продолжительность жизни, им приходится страдать от симптомов, наносящих вред, в течение многих лет, что приводит к значительному ухудшению качества их жизни. Поэтому нейропротекторная терапия, которая может остановить или уменьшить непрерывную потерю допаминергических нейронов, необходима.

Болезнь Паркинсона является клиническим синдромом, включающим брадикинезию (замедленность и скудность движения), мышечную ригидность, тремор покоя (который обычно уменьшается при свободном движении) и ослабление постурального баланса, приводящего к расстройству походки и падениям. Другие симптомы включают нарушение походки и осанки, такие как шарканье, сниженное колебание рук, повороты всем телом ("en bloc"), сутулость, сгорбленную осанку, семенящую походку, замирающую походку и дистонию; нарушения речи и глотания, такие как гипофония, быстрая речь, слюнотечение, немоторные причины расстройства речи/языка, как в выразительности, так и в восприимчивости языка, и дисфагию; а также усталость, маскоподобное лицо, микрографию, ухудшение мелкой моторики и координации, ухудшение крупной моторики и координации и скудность движения. Немоторные нарушения настроения, ассоциируемые с болезнью Паркинсона, включают нарушения настроения, такие как депрессия; нарушение ослабления восприятия, такие как замедленное время реакции, исполнительную дисфункцию, деменцию, потерю памяти и последствия воздействия лечения; нарушения сна, такие как чрезмерная дневная сонливость, бессонница и нарушения быстрого сна (REM); нарушения ощущений, такие как ухудшение визуального восприятия, головокружение и обморок, ухудшение проприоцепции, снижение или потеря обоняния и боль; и автономные нарушения, такие как жирная кожа и себорейная экзема, недержание мочи, запор и нарушение моторики желудка, изменение половой функции и потерю веса.

Объединенная шкала оценки болезни Паркинсона является основным клиническим инструментом, который применяется для постановки диагноза болезни Паркинсона.

Было показано, что леводопа является эффективной в отношении болезни Паркинсона (Olanow et al., Nat Clin Pract Neurol, 2006, 2, 382-92).

Эффективность соединения кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата в лечении болезни Паркинсона может быть оценена на моделях болезни Паркинсона на животных и в клинических исследованиях.

Шизофрения включает группу психоневрологических нарушений, характеризуемых дисфункциями мыслительного процесса, такими как иллюзии, галлюцинации и всесторонняя потеря интереса пациента к другим людям. Шизофрения включает подтипы параноидальной шизофрении, характеризующейся озабоченностью с заблуждениями или слуховыми галлюцинациями, гебефренической или неорганизованной шизофрении, характеризующейся нарушением речи, нарушениями поведения и плоскими или несоответствующими эмоциями; кататоническая шизофрения с преобладанием физических симптомов, таких как неподвижность, чрезмерная моторная активность или принятие причудливых поз; недифференцированная шизофрения, характеризующаяся комбинацией симптомов, присущих другим подтипам; и остаточная шизофрения, при которой человек в настоящее время не страдает от положительных симптомов, но проявляются отрицательные и/или когнитивные симптомы шизофрении (классификации DSM-IV-TR 295.30 (Параноидальный тип), 295.10 (Неорганизованный тип), 295.20 (Кататонический тип), 295.90 (Недифференцированный тип) и 295.60 (Остаточный тип); Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4^th Edition, American Psychiatric Association, 297-319, 2005). Шизофрения включает эти и другие близко ассоциируемые психотические нарушения, такие как шизофреноподобное нарушение, шизоаффективное нарушение, бредовое нарушение, краткое психотическое нарушение, совместное психотическое нарушение, психотическое нарушение, обусловленное общим медицинским состоянием, психотическое нарушение, вызванное веществом, и неопределенные психотические нарушения. Шизоаффективное нарушение, характеризующееся симптомами шизофрении, а также нарушение настроения, такое как глубокая депрессия, биполярная мания или смешанная мания, является подтипом шизофрении.

Симптомы шизофрении классифицируют на позитивные, негативные или когнитивные. Позитивные симптомы шизофрении включают иллюзии и галлюцинации, которые могут быть оценены, например, по шкале позитивных и негативный синдромов (PANSS). Негативные симптомы шизофрении включают аффективную тупость, анергию, алогию и социальную самоизоляцию, которые могут быть измерены, например, по шкале оценки негативных симптомов (SANS). Познавательные симптомы шизофрении включают ослабление восприятия, организации и применения умственной информации, которые могут быть измерены по когнитивному разделу шкалы Позитивных и Негативных Синдромов (PANSS-познавательная подокалина) или путем оценки способности выполнения когнитивных задач.

Лечение шизофрении охватывает лечение одного или более симптомов, позитивных, негативных, познавательных или других ассоциируемых признаков шизофрении. Примеры симптомов шизофрении включают иллюзии, галлюцинации, нарушение речи, аффективную тупость, алогию, ангедонию, несоответствующую реакцию, дисфорическое настроение (в форме, например, депрессии, беспокойства и/или гнев), и некоторые проявления когнитивной дисфункции.

Было показано, что введение больших доз агониста D2-допаминового рецептора или его предшественника, такого как леводопа, как отдельно, так и совместно с нейролептиком, усиливает психоз или даже вызывает психоз у не-психотических пациентов. Однако, относительно низкие дозы леводопы, вводимой как вспомогательное лечение обычными нейролептиками, приводит к улучшению клинического результата шизофрении (см. Jaskiw and Popli, Psychopharmacology, 2004, 171, 365-374), предполагает улучшенное действие на негативные симптомы и ослабление восприятия, не ухудшая психотических симптомов (Alpert and Friedhoff, Am J Psychiatry, 1980, 135, 1329-32; Bruno and Bruno, Acta Psychiatr Scand, 1966, 42, 264-71; Buchanan et al, Aust N Z J Psychiatry, 1975, 9, 269-71; Gerlach and Luhdorf, Psychopharmacologia, 1975, 44, 105-1 10; Inanaga et al., Folia Psychiatr Neurol Jpn, 1975, 29, 123-43; и Kay and Opler, Int J Psychiat Med 1985-86, 75, 293-98). Результаты этих исследований предполагают, что вспомогательная леводопа в низкой дозе вместе с низкой дозой обычного нейролептика, как ожидается, будет проявлять терапевтический профиль, подобный нетипичным нейролептикам, включая улучшенную эффективность лечения в отношении негативных симптомов и ослабления восприятия при шизофрении, с поддержанием терапевтической эффективности в отношении позитивных симптомов и без сопутствующего усиления нестабильности экстрапирамидальных симптомов. Поскольку тяжесть ослабления восприятия критически влияет на результат лечения, то применение вспомогательной леводопы в низкой дозе с селективным D2-допаминовым антагонистом может также быть эффективным в лечении как позитивных, так и негативных, или когнитивных симптомов шизофрении (Tran, публикация патентной заявки США 2008/0070984).

Пероральные дозированные формы, включающие пролекарство леводопы, могут применяться для лечения позитивного симптома шизофрении, негативного или когнитивного симптома шизофрении, и обоих, позитивного и негативного, или когнитивного симптома шизофрении и/или близких ассоциируемых психотических нарушений, таких как шизофреноподобное нарушение, шизоаффективное нарушение, бредовое нарушение, кратковременное психотическое нарушение, совместное психотическое нарушение, психотическое нарушение, вызванное общим медицинским состоянием, психотическое нарушение, вызванное веществом, и/или неопределенные психотические нарушения у пациента. Позитивные симптомы шизофрении включают иллюзии и галлюцинации. Негативные симптомы шизофрении включают эмоциональную тупость, анергию, алогию и замкнутость. Когнитивные симптомы шизофрении включают ослабление восприятия, организации и применения умственной информации. В некоторых вариантах осуществления пролекарство леводопы может применяться для лечения обоих типов, позитивных и негативных, или когнитивных симптомов шизофрении при пероральном введении пролекарства леводопы пациенту, нуждающемуся в таком лечении.

Эффективность пролекарства леводопы и его пероральных дозированных форм для лечения шизофрении может быть определена методами, известными специалистам в данной области. Например, негативный, позитивный и/или когнитивный симптом(ы) шизофрении могут быть измерены до и после лечения пациента. Уменьшение такого симптома(ах) означает, что состояние пациента улучшилось. Улучшение симптомов шизофрении может оцениваться при помощи, например, шкалы оценки негативных симптомов (SANS), шкалы позитивных и негативных симптомов (PANSS) и/или используя тесты когнитивных расстройств, такие как Висконсинский тест сортировки карточек (WCST) и другие оценочные методики когнитивной функции.

Эффективность пролекарства леводопы может также оцениваться на моделях шизофрении животных.

Синдром усталых ног (RLS) представляет собой вызывающее сильное неудобство сенсорно-моторное нарушение, которое поражает от 5 до 10% всего населения. Типичные симптомы RLS включают дисестезию нижней конечности или парестезию, моторное беспокойство, ночное усиление парестезий и моторного беспокойства, и симптомов, усиливающихся при покое, то есть в сидячем или лежачем положении. Как правило, симптомы усиливаются ночью (Garcia-Borreguero et al., Neurol. 2002, 11(2), 1573-79). RLS может возникнуть в любом возрасте, даже в детстве, хотя обычно наблюдаются у взрослых. Клинический курс обычно изменяется со временем, но, в основном, проявляется с возрастом, у 28% исследуемых 65 больных.

В дополнение к сенсорным симптомам, таким как парестезия, которая проявляется ощущениями онемения, покалывания, горения или боли, сопровождаемой необходимостью движения конечностей, пациенты также испытывают моторные симптомы. При пробуждении и в сидячем или лежачем положении у пациента наблюдаются ритмические или полуритмические движения ног (то есть, дисестезии). Во время сна у пациентов часто проявляются подобные полуритмические движения ног, которые также называют периодическими движениями ног во сне (PLMS). Такие судорожные движения ног периодически повторяются, весьма типичны и характеризуются вытяжением большого пальца ноги, а также выгибанием лодыжки, колена и иногда бедра. Приблизительно у 85-90% людей с RLS также наблюдается PLMS, и эти пациенты жалуются на дневную усталость и сонливость или бессонницу, которые оказывают сильный негативный эффект на качество жизни, включая дневную усталость, плохое рабочее состояние и нарушение социальный и/или семейной жизни. Диагностические критерии для RLS включают вызывающие страдание позывы движения конечностей из-за парестезии или самопроизвольных судорог ног или реже других частей тела, ухудшение этих симптомов при покое, временного снижения моторной активности и ухудшение симптомов вечером или ночью.

Было показано, что леводопа эффективна в лечении RLS (Ondo and Jankovic, Neurology, 1996, 47, 1435-41).

Эффективность соединения пролекарства леводопы в лечении RLS может быть оценена на моделях RLS на животных или людях и в клинических исследованиях.

Болезнь Хантингтона представляет собой аутосомное доминантное нейродегенеративное нарушение, в котором специфичная клеточная смерть происходит в неостриатуме и корковом слое. Болезнь начинается на четвертом или пятом десятке, со средней выживаемостью 14-20 лет от наступления. Болезнь Хантингтона является универсально фатальной, и не существует какого-либо эффективного лечения. Симптомы включают характерное нарушение движения (хорея Хантингтона), когнитивную дисфункцию и психиатрические симптомы. Заболевание вызвано мутацией, кодирующей патологическое увеличение CAG-кодируемых полиглутаминных повторов в белке хантингтине. Согласно ряду исследований, предполагается ослабление энергетического метаболизма, возникающего в результате митохондриального повреждения, вызванного окислительным стрессом, вызванным образованием свободных радикалов.

Было показано, что леводопа эффективна в лечении ригидности, ассоциируемой с болезнью Хантингтона (Bonelli and Wenning, Current Pharmaceutical Design, 2006, 12(21), 2701 -2720).

Эффективность кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат для лечения болезни Хантингтона может быть оценена на моделях болезни Хантингтона на животных и людях и в клинических исследованиях.

Дистония представляет собой самопроизвольные, медленные, периодические, длительные мышечные сокращения, которые могут вызвать замирание в середине действия, в также скручивание или поворот туловища, всего тела или части тела.

Дистония является неврологическим синдромом, характеризующимся самопроизвольными, однотипными, замедленными или периодически повторяющимися мышечными сокращениями антагонистических мышц, вызывающими скручивающие движения и аномальные позы. Причины дистонии включают сильный недостаток кислорода в мозге, который возникает при рождении или позже в жизни, болезнь Паркинсона, рассеянный склероз, токсичность, обусловленную накоплением некоторых металлов, таких как медь при болезни Уилкинсона, нарушение мозгового кровообращения и как побочное действие нейролептиков. Хроническая дистония обычно является генетической. Типы и симптомы дистонии включают фокальные дистонии, ограниченные некоторыми мышцами или группами мышц, такими как блефароспазм, оромандибулярная дистония, спазматическая дистония, цервикальная дистония и дистония специфических задач, сегментальные дистонии, которые поражают некоторые части тела, и генерализованные дистонии, которые поражают все мышцы тела. Дистония, чувствительная к Допе, характеризующаяся наступлением в детском возрасте, паркинсоническими признаками, нарушением походки и осанки, дневными флуктуациями и аутосомной доминантной наследственностью, является генетическим нарушением, составляющим до приблизительно 5% детских дистоний.

Леводопа существенно улучшает или может полностью устранить такой тип дистонии (Jankovic, Lancet Neurol, 2006, 5, 864-72; и Schneider et al., Neurology 2006, 66(4), 599-601).

Эффективность соединения пролекарства леводопы для лечения дистонии может быть оценена на моделях дистонии на животных или людях и в клинических исследованиях.

Поздняя дискинезия является неврологическим нарушением, вызванным длительным применением или применением в высоких дозах допаминовых антагонистов, таких как нейролептики. Поздняя дискинезия характеризуется периодически повторяющимися, самопроизвольными, бесцельными движениями, такими как гримасы, высовывание языка, причмокивание губами, сморщивание и сжимание губ и быстрое мигание глаз, и может также включать быстрые движения рук, ног и тела.

Согласно исследованиям, леводопа может применяться для лечения двигательных нарушений, вызванных нейролептическими лекарственными средствами, таких как поздняя дискинезия (Rascol and Fabre, Clinical Neuropharmacology, 2001, 24(6), 313-323; Soares and McGrath, Schizophr Res, 1999, 39(1), 1-16; и Ebadi and Srnivasan, Pharmacological Reviews, 1996, 47(4), 575-604).

Эффективность лечения поздней дискинезии может быть оценена на моделях животных или людей и в клинических испытаниях.

Было показано, что леводопа совместно с физиотерапией способствовала моторному восстановлению после инсульта (Scheidtmann et al., The Lancet, 2001, 358, 787-790; и Floel et al., Neurology, 2005, 65(3), 472-4).

Эффективность соединения пролекарства леводопы для лечения инсульта может быть оценена на моделях инсульта на животных или людях и в клинических исследованиях.

Было показано, что леводопа эффективна в лечении когнитивной дисфункции у больных с болезнью Паркинсона (Cools, Neuroscience Biobehavioral Rev, 2006, 30, 1-23; и Kulisevsky, Drugs Aging, 2000, 16(5), 365-79)), улучшала обучаемость в моторном формировании памяти у пожилых (Floel et al., Neurobiology of Aging, 2006, PMID 17098831), и улучшала запоминание слов у здоровых пациентов (Knecht et al., Ann. Neurol, 2004, 56(1), 20-6).

Эффективность соединения пролекарства леводопы для лечения нарушений обучения и памяти может быть оценена на моделях нарушения обучения и памяти на животных или людях и в клинических исследованиях.

Чрезмерная дневная сонливость (EDS), также известная как гиперсомния, характеризуется повторяющимися эпизодами чрезмерной дневной сонливости или длительным сном в ночное время. Причинами гиперсомнии могут быть генетика, повреждение головного мозга и нарушения, такие как клиническая депрессия и фибромиалгия, и она может также быть симптомом другого нарушения сна, такого как нарколепсия, синдром апноэ и синдром усталых ног. Гиперсомния может быть диагностирована при помощи теста сонливости Эпворта. Было показано, что леводопа эффективна в лечении гиперсомнии (Silber, Neurologic Clinics, 2001, 19(1), 173-86).

Эффективность соединения пролекарства леводопы для лечения чрезмерной дневной сонливости может быть оценена на моделях чрезмерной дневной сонливости на животных или людях и в клинических исследованиях.

Депрессивные нарушения включают основное депрессивное нарушение, дистимическое нарушение, предменструальное дистимическое нарушение, легкое депрессивное нарушение, рецидивное короткое депрессивное нарушение и постпсихотическое депрессивное нарушение при шизофрении (см. DSM IV).

Эффективность соединений в соответствии с настоящим раскрытием для лечения депрессии может быть оценена на моделях депрессии на животных или людях, таких как принудительные тесты плавания.

Количество кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, которое эффективно для лечения конкретного заболевания, раскрытого здесь, будет зависеть, по меньшей мере частично, от природы заболевания, и может быть определено стандартными клиническими исследованиями, известными в данной области, как описано ранее. Кроме того, при необходимости, могут быть выполнены in vitro или in vivo исследования, для установления оптимальных диапазонов дозирования. Режимы дозирования и интервалы дозирования могут также быть определены методами, известными специалистам в данной области. Количество вводимого кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата может зависеть, среди других факторов, от субъекта лечения, массы тела субъекта, тяжести заболевания или нарушения, способа введения и мнения лечащего врача. Соответствующие дозы перорально вводимой леводопы в общем случае составляют от приблизительно 0,1 мг/день до приблизительно 2 грамма/день.

Доза кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата может быть подобрана так, чтобы обеспечить эквивалентное молярное количество или массовую эквивалентную дозу леводопы (выраженную в мг, эквивалентных леводопе).

Терапевтически эффективные дозы леводопы в общем случае составляют от приблизительно 0,15 мг до приблизительно 2,5 мг на килограмм массы тела в сутки. В некоторых вариантах осуществления доза может включать массовый эквивалент леводопы, составляющий от приблизительно 0,1 мг до приблизительно 2 грамма, в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 10 мг до приблизительно 1 грамма, в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 50 мг до приблизительно 500 мг, в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 100 мг до приблизительно 250 мг, и в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 2 мг до приблизительно 40 мг. Доза кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата и соответствующие интервалы дозирования могут быть выбраны так, чтобы обеспечить длительную терапевтически эффективную концентрацию леводопы в крови пациента, а в некоторых вариантах осуществления не превышающую минимальную неблагоприятную концентрацию.

Пероральные дозированные формы, включающие кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат и C_6-18алкилсульфат или его фармацевтически приемлемую соль, такую как лаурилсульфат натрия, могут быть введены в подобных количествах и по подобному графику, как описано в уровне техники для леводопы. Например, пероральные дозированные формы в соответствии с настоящим раскрытием могут применяться для лечения болезни Паркинсона при введении кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата вместе с ингибитором декарбоксилазы, таким как карбидопа, или пролекарством карбидопы и/или ингибитором COMT, таким как энтакапон или толекапон, в некоторых вариантах осуществления пероральным введением млекопитающему субъекту, нуждающемуся в лечении. Человеку с массой тела приблизительно 70 кг, кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат может вводиться в течение долгого времени в дозе, эквивалентной массе леводопы, составляющей от приблизительно 10 мг до приблизительно 10 г в сутки, от приблизительно 10 мг до приблизительно 1 грамма в сутки, от приблизительно 50 мг до приблизительно 500 мг в сутки, от приблизительно 100 мг до приблизительно 250 мг в сутки, и в некоторых вариантах осуществления в массе эквивалентной леводопе, составляющей от приблизительно 100 мг до приблизительно 3 г в сутки. Доза кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, принимаемого в любой момент, может быть эквивалентной массе леводопы, составляющей от приблизительно 10 мг до приблизительно 3 г, от приблизительно 50 мг до приблизительно 1 грамма, от приблизительно 100 мг до приблизительно 500 мг, и в некоторых вариантах осуществления от приблизительно 100 мг до приблизительно 250 мг. Доза может быть подобрана специалистом в данной области, на основании ряда факторов, включая, например, массу тела и/или состояния субъекта, дозы ингибитора декарбоксилазы или пролекарства вводимого ингибитора декарбоксилазы, тяжесть заболевания, случаи побочных эффектов, способа введения и мнения лечащего врача. Диапазоны доз могут быть определены способами, известными специалисту в данной области.

В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективная доза кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата может обеспечить терапевтический позитивный эффект без проявления значительной токсичности. Токсичность кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата может быть определена стандартными фармацевтическими методиками и может быть определена специалистом в данной области. Дозовое соотношение между токсичным и терапевтическим действием представляет собой терапевтический индекс. Доза кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата может находиться в пределах диапазона, при котором поддерживаются и сохраняются терапевтически эффективные концентрации леводопы в плазме и/или крови, при которых проявляются незначительная токсичность или не проявляется токсичность.

В некоторых вариантах осуществления дозированные формы в соответствии с настоящим раскрытием могут быть введены один раз в сутки, два раза в сутки, и в некоторых вариантах осуществления, с интервалами, большими чем один раз в сутки. Дозирование можно выполнять по отдельности или в комбинации с другими лекарственными средствами, и оно может продолжаться до эффективного лечения заболевания. Дозирование включает введение дозированной формы млекопитающему, такому как человек, после еды или натощак.

В некоторых вариантах осуществления кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат может применяться в комбинированной терапии с по меньшей мере одним другим терапевтическим средством. Фармацевтические композиции и пероральные дозированные формы в соответствии с настоящим раскрытием могут включать, в дополнение к кристаллическому (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилату, одно или более терапевтических средств, эффективных для лечения того же или другого заболевания, нарушения или состояния.

Способы в соответствии с настоящим раскрытием включают введение кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата или фармацевтических композиций и пероральных дозированных форм в соответствии с настоящим раскрытием и другим одним или более терапевтическими средствами, при том условии, что комбинированное введение не приведет к ингибированию терапевтической эффективности кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата или леводопы, и/или не оказывает неблагоприятные эффекты при комбинировании.

Кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат и другое терапевтическое средство или средства, могут проявлять аддитивный или синергетический эффект. В некоторых вариантах осуществления фармацевтические композиции и пероральные дозированные формы в соответствии с настоящим раскрытием могут быть введены одновременно с введением другого терапевтического средства, которое может содержаться как в одной фармацевтической композиции или дозированной форме, так и в другой композиции или дозированной форме, отличной от таковой, содержащей кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат. В некоторых вариантах осуществления кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат может быть введен до или после введения другого терапевтического средства. В некоторых вариантах осуществления комбинированной терапии, комбинированная терапия может включать чередование введения композиции в соответствии с настоящим раскрытием и композиции, включающей другое терапевтическое средство, например, чтобы минимизировать неблагоприятные побочные эффекты, ассоциируемые с конкретным лекарственным средством. Если кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат вводят одновременно с другим терапевтическим средством, которое потенциально может вызывать неблагоприятные побочные эффекты, без ограничения включающие токсичность, то предпочтительно, чтобы терапевтическое средство быть введено в дозе, ниже порога, при котором возникает неблагоприятный побочный эффект.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция или пероральная дозированная форма в соответствии с настоящим раскрытием могут дополнительно быть введены вместе с одним или более соединениями, которые усиливают, модулируют и/или контролируют высвобождение, биодоступность, терапевтическую эффективность, терапевтическую активность и/или стабильность кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата и/или леводопы. Например, для усиления терапевтической эффективности кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, пролекарство леводопы может быть введено совместно с одним или более активными компонентами, усиливающими абсорбцию или диффузию кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил пропаноат мезилата и/или леводопы через желудочно-кишечный тракт, или модифицируют деградацию кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата и/или леводопы в большом круге кровообращения. В некоторых вариантах осуществления пролекарство леводопы может быть введено совместно с активным компонентом с фармакологической активностью, усиливающей терапевтическую эффективность леводопы, после высвобождения от кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата. В некоторых вариантах осуществления кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат можно вводить совместно с активным компонентом с фармакологической активностью, усиливающей терапевтическую эффективность допамина, высвобожденного от леводопы.

В некоторых вариантах осуществления, кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат можно вводить совместно с другим терапевтическим средством или лекарственным средством, таким как ингибитор декарбоксилазы, который может действовать как защитное средство, ингибирующее или предотвращающее преждевременное декарбоксилирование кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата и/или метаболита леводопы. Примеры ингибиторов декарбоксилазы включают карбидопу и бенсеразид.

Кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат может доставляться той же дозированной формой, что и ингибитор декарбоксилазы L-ароматических аминокислот, или из другой дозированной формы. Кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат может быть введен как одновременно, так и до или после введения ингибитора декарбоксилазы. Кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат вместе с ингибитором декарбоксилазы или пролекарством ингибитора декарбоксилазы или производным могут быть введены пациенту, такому как человек, для лечения заболевания или нарушения, такого как болезнь Паркинсона.

В некоторых вариантах осуществления кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат можно вводить совместно с ингибитором катехол-О-метилтрансферазы (COMT), таким как энтакапон и/или толкапон. В некоторых вариантах осуществления пролекарства леводопы могут быть введены пациенту, такому как человек, вместе с ингибитором декарбоксилазы, таким как карбидопа, пролекарство карбидопы, бенсеразид или пролекарство бенсеразида и фармацевтически активным средством, таким как ингибитор COMT или его пролекарством для лечения заболевания или нарушения, такого как болезнь Паркинсона.

В некоторых вариантах осуществления кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат можно вводить совместно с ингибитором декарбоксилазы L-ароматических аминокислот и ингибитором катехол-О-метилтрансферазы, которые могут быть включены в одну фармацевтическую композицию или дозированную форму с кристаллическим (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилатом, или могут содержаться в другой фармацевтической композиции, или введен как отдельная дозированная форма. Например, кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат и ингибитор декарбоксилазы L-ароматических аминокислот, такой как карбидопа, и ингибитор катехол-О-метилтрансферазы, могут содержаться в одной дозированной форме, такой как двухслойная таблетка. Двухслойная таблетка может содержать один слой, включающий кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат и второй слой, включающий ингибитор декарбоксилазы L-ароматических аминокислот, такой как карбидопа, и ингибитор катехол-О-метилтрансферазы. В некоторых вариантах осуществления двухслойной таблетки, двухслойная таблетка включает карбидопу и эквивалент леводопы в соотношении 1:4. В некоторых вариантах осуществления двухслойная таблетка включает от приблизительно 200 мг до приблизительно 300 мг кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата и от приблизительно 17 мг до приблизительно 37 мг карбидопы. В некоторых вариантах осуществления двухслойная таблетка включает от приблизительно 225 мг до приблизительно 275 мг кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата и от приблизительно 22 мг до приблизительно 32 мг карбидопы.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция или пероральная дозированная форма в соответствии с настоящим раскрытием могут быть введены пациенту вместе с другим соединением для лечения болезни Паркинсона, депрессии, нарушения дефицита внимания, шизофрении, маниакальной депрессии, когнитивных нарушений, синдрома усталых ног, периодических нарушений движений конечностей, поздней дискинезии, заболевания Хантингтона, синдрома Тауретта, гипертензии, аддиктивных нарушений, застойной сердечной недостаточности, нарушения мозгового кровообращения, чрезмерной дневной сонливости, дистонии, недостаточности памяти и обучаемости и заболевания телец Леви.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция или пероральная дозированная форма в соответствии с настоящим раскрытием могут быть введены пациенту для лечения болезни Паркинсона в комбинации с терапией или другим терапевтическим средством, которое известно или предполагается, что будет эффективно для лечении болезни Паркинсона. Примеры лекарственных средств, подходящих для лечения болезни Паркинсона, включают амантадин, баклофен, бипериден, бензотропин, орфенадрин, проциклидин, тригексифенидил, леводопу, карбидопу, андропинирол, апоморфин, бенсеразид, бромокриптин, будипин, каберголин, элипродил, эптастигмин, эрголин, галантамин, лазабемид, лизурид, мазиндол, мемантин, мофегилин, перголид, пирибедил, прамипексол, пропентофиллин, разагилин, ремацемид, ропинирол, селегилин, сферамин, тергурид, энтакапон и толкапон.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция или пероральная дозированная форма в соответствии с настоящим раскрытием могут быть введены пациенту для лечения депрессии в комбинации с терапией или другим терапевтическим средством, которое известно или предполагается, что будет эффективным в отношении лечения депрессии. Примеры лекарственных средств, подходящих для лечения нарушений настроения, таких как депрессия, включают трициклические антидепрессанты, такие как амитриптилин, амоксапин, кломипрамин, дезипрамин, доксепин, имипрамин, мапротилин, нортриптилин, протриптилин и тримипрамин; селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как циталопрам, эсциталопрам, флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, и сертралин; ингибиторы обратного захвата норадреналина-серотонина, такие как венлафаксин, дулоксетин, сибутрамин и милнаципран; ингибиторы тираминазы, такие как фенелзин и транилципромин; и психостимуляторы, такие как декстроамфетамин и метилфенидат. Другие антидепрессанты включают бенмоксин, бутриптилин, досулепин, имипрамин, кинтансерин, лофепрамин, медифоксамин, миансерин, миртазапин, вилоксазин, котинин, нисоксетин, ребоксетин, тианептин, ацетфеназин, бинедалин, броферомин, церикламин, кловоксамин, ипрониазид, изокарбоксазид, моклобемид, фенигидразин, селегилин, сибутрамин, адеметионин, адрафинил, амесергид, амисульприд, амперозид, бенактизин, бупропион, кароксазон, гепирон, идазоксан, метралиндол, минаприн, нефазодон, номифенсин, ритансерин, роксндол, S-аденозилметионин, эсциталопрама, тефенацин, тразодон, триптофан, залоспирон и зверобой. Пероральная дозированная форма в соответствии с настоящим раскрытием может также быть использована в сочетании с психотерапией или терапией электрошоком для лечения нарушений настроения, таких как депрессия.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция или пероральная дозированная форма в соответствии с настоящим раскрытием могут быть введены пациенту для лечения нарушения дефицита внимания в комбинации с терапией или другим терапевтическим средством, которое известно или предполагается, что будет эффективным в лечении нарушения дефицита внимания. Примеры лекарственных средств, подходящих для лечения нарушения дефицита внимания, включают атомоксетин, бупропион, дексметилфенидат, декстроамфетамин, метамфетамин, метилфенидат и пемолин.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция или пероральная дозированная форма в соответствии с настоящим раскрытием могут быть введены пациенту для лечения шизофрении в комбинации с терапией или другим терапевтическим средством, которое известно или предполагается, что будет эффективным в лечении шизофрении. Примеры лекарственных средств для лечения шизофрении включают арипипразол, локсапин, мезоридазин, кветиапин, резерпин, тиоридазин, трифлуоперазин и зипразидон.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция или пероральная дозированная форма в соответствии с настоящим раскрытием могут быть введены пациенту для лечения маниакальной депрессии в комбинации с терапией или другим терапевтическим средством, которое известно или предполагается, что будет эффективным в лечении маниакальной депрессии. Примеры лекарственных средств, подходящих для лечения маниакальной депрессии, включают карбамазепин, клоназепам, клонидин, вальпроевую кислоту, верапамил, ламотриджин, габапентин, топирамат, литий, клозапин, оланзапин, рисперидон, кветиапин, зипрасидон, клоназепам, лоразепам, золипидем, зверобой и омега-3 жирные кислоты.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция или пероральная дозированная форма в соответствии с настоящим раскрытием могут быть введены пациенту для лечения когнитивных нарушений или нарушений памяти в комбинации с терапией или другим терапевтическим средством, которое известно или предполагается, что будет эффективным для лечения когнитивных нарушений или нарушений памяти. Примеры лекарственных средств, подходящих для лечения когнитивных нарушений или нарушений памяти, включают нейролептики, такие как хлорпромазин, флуфеназин галоперидол, локсапин, мезоридазин, молиндон, перфеназин, пимозид, тиоридазин, тиотиксен, трифлуоперазин, арипипразол, клозапин, оланзапин, кветиапин, рисперидон и зипразидон; седативные средства, такие как диазепам и лоразепам; бензодиазепины, такие как алпразолам, хлордиазепоксид, клоназепам, клоразепат, диазепам, лоразепам, и оксазепам; нестероидные противовоспалительные лекарственные средства, такие как ацеклофенака, ацетаминофен, альминопрофен, амфенак, аминопропилон, амиксетрин, аспирин, беноксапрофен, бромфенак, буфексамак, карпрофен, целекоксиб, холин, соль салициловой кислоты, атофан, цинметацин, клоприак, клометацин, диклофенак, дифлунизал, этодолак, фенопрофен, флурбипрофен, ибупрофен, индометацин, индопрофен, кетопрофен, кеторолак, мазипредон, меклофенамат, набуметон, напроксен, парекоксиб, пироксикам, пирпрофен, рофекоксиб, сулиндак, толфенамат, толметин и вальдекоксиб; ингибиторы ацетилхолинэстеразы, такие как донепезил, галантамин, ривастигмин, физостигмин и такрин; и N-метил-D-аспартатного (NMDA) рецептора (NMDA), такие как мемантин.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция или пероральная дозированная форма в соответствии с настоящим раскрытием могут быть введены пациенту для лечения синдрома усталых ног в комбинации с терапией или другим терапевтическим средством, которое известно или предполагается, что будет эффективным в лечении синдрома усталых ног. Примеры лекарственных средств, подходящих для лечения синдрома усталых ног, включают допаминергетики, такие как леводопа, перголид мезилат, прамипексол и ринипрол гидрохлорид, бензодиазепины, такие как клоназепам и диазепам, опиоиды, такие как кодеин, пропоксифен и оксикодон, и противосудорожные средства, такие как габапентин, прегабалин и карбамазепин.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция или пероральная дозированная форма в соответствии с настоящим раскрытием могут быть введены пациенту для лечения нарушений движения в комбинации с терапией или другим терапевтическим средством, которое известно или предполагается, что будет эффективным в лечении нарушений движения. Примеры лекарственных средств, подходящих для лечения нарушений движения, таких как поздняя дискинезия, включают резерпин, тетрабеназин и витамин Е.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция или пероральная дозированная форма в соответствии с настоящим раскрытием могут быть введены пациенту для лечения болезни Хантингтона в комбинации с терапией или другим терапевтическим средством, которое известно или предполагается, что будет эффективным для лечения болезни Хантингтона. Примеры лекарственных средств, подходящих для лечения болезни Хантингтона, включают нейролептики, такие как галоперидол, хлорпромазин и оланзапин; антидепрессанты, такие как флуоксетин, сертралина гидрохлорид и нортриптилин; транквилизаторы, такие как бензодиазепины, пароксетин, венлафаксин, и бета-блокаторы; стабилизаторы настроения, такие как литий, вальпроат и карбамазепин; и токсин ботулина.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция или пероральная дозированная форма в соответствии с настоящим раскрытием могут быть введены пациенту для лечения синдрома Тауретта в комбинации с терапией или другим терапевтическим средством, которое известно или предполагается, что будет эффективным для лечения синдрома Тауретта. Примеры лекарственных средств, подходящих для лечения синдрома Тауретта, включают галоперидол, перголид и пимозид.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция или пероральная дозированная форма в соответствии с настоящим раскрытием могут быть введены пациенту для лечения гипертензии в комбинации с терапией или другим терапевтическим средством, которое известно или предполагается, что будет эффективным для лечения гипертензии. Примеры лекарственных средств, подходящих для лечения гипертензии, включают ацебутолол, амилорид, амлодипин, атенолол, беназеприл, бетаксолол, бисопролол, кандесартана каптоприл, кареолол, карведилол, хлоротиазид, хлорталидон, клонидин, дилтиазем, доксазозин, эналаприл, эплеренон, эпросартан, фелодипин, фозиноприл, фуросемид, гуанабенз, гуанетидин, гуанфацин, гидралазин,гидрохлоротиазид, индапимид, ирбесартан, исрадипин, лабеталол, лизиноприл, лозартан, метилдофа, метолазон, метопролол, миноксидил, моэксиприл, надолол, никардипин, нифедипин, нисолдипин, нитроглицерин, олмесартан, периндоприл, пиндолол, празозин, пропранолол, квинаприл, рамиприл, резерпин, спиронолактон, телмисартан, теразозин, тимолол, торсемид, трандолаприла, валсартан и верапамил.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция или пероральная дозированная форма в соответствии с настоящим раскрытием могут быть введены пациенту для лечения зависимости и злоупотребления алкоголем в комбинации с терапией или другим терапевтическим средством, которое известно или предполагается, что будет эффективным для лечения зависимости и злоупотребления алкоголем. Примеры лекарственных средств, подходящих для лечения зависимости и злоупотребления алкоголем, включают дисульфирам, налтрексон, клонидин, метадон, 1-α-ацетилметадол, бупренорфин и бупропион.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция или пероральная дозированная форма в соответствии с настоящим раскрытием могут быть введены пациенту для лечения зависимости и злоупотребления наркотическими средствами в комбинации с терапией или другим терапевтическим средством, которое известно или предполагается, что будет эффективным для лечения зависимости и злоупотребления наркотическими средствами. Примеры лекарственных средств, подходящих для лечения зависимости и злоупотребления наркотическими средствами, включают бупренорфин, трамадол, метадон и налтрексон.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция или пероральная дозированная форма в соответствии с настоящим раскрытием могут быть введены пациенту для лечения зависимости и злоупотребления никотином в комбинации с терапией или другим терапевтическим средством, которое известно или предполагается, что будет эффективным для лечения зависимости и злоупотребления никотином. Примеры лекарственных средств, подходящих для лечения зависимости и злоупотребления никотином включают бупропион, клонидин и никотин.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция или пероральная дозированная форма в соответствии с настоящим раскрытием могут быть введены пациенту для лечения застойной сердечной недостаточности в комбинации с терапией или другим терапевтическим средством, которое известно или предполагается, что будет эффективным для лечения застойной сердечной недостаточности. Примеры лекарственных средств, подходящих для лечения застойной сердечной недостаточности, включают аллопуринол, амилорид, амлодипин, беназеприл, бисопролол, карведилол, дигоксин, эналаприл, эплеренон, фозиноприла, фуросемид, гидрохлоротиазид, гидралазин, изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат, лизиноприл, метопролол, моэксиприл, несиритид, никардипин, нифедипин, нитроглицерин, периндоприл, празозин, квинаприл, рамиприл, спиронолактон, торсемид, трандолаприл, триамцинолона и валсартан.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция или пероральная дозированная форма в соответствии с настоящим раскрытием могут быть введены пациенту для лечения чрезмерной сонливости в дневное время в комбинации с терапией или другим терапевтическим средством, которое известно или предполагается, что будет эффективным для лечения чрезмерной сонливости в дневное время. Примеры лекарственных средств, подходящих для лечения чрезмерной сонливости в дневное время, включают декстроамфетамин, метилфенидат, модафинил, натрий оксалат, клонидин, бромокриптин, антидепрессанты и ингибиторы тираминазы.

В некоторых вариантах осуществления фармацевтическая композиция или пероральная дозированная форма в соответствии с настоящим раскрытием могут быть введены пациенту для лечения дистонии в комбинации с терапией или другим терапевтическим средством, которое известно или предполагается, что будет эффективным для лечения дистонии. Примеры лекарственных средств, подходящих для лечения дистонии, включают токсин ботулина, клоназепам, лоразепам, тригексифенидил, баклофен, диазепам, тетрабеназин, циклобензаприн, карбамазепин, и бензатропин.

ПРИМЕРЫ

В нижеследующих примерах подробно описаны фармацевтические композиции и пероральные дозированные формы, содержащие кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат и C_6-18алкилсульфат или его фармацевтически приемлемую соль, такую как лаурилсульфат натрия. Специалисту в данной области будет понятно, что различные изменения как веществ, так и методов могут быть выполнены, не выходя за объем раскрытия.

Пример 1

Синтез безводного (2R)-2-Фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дихлорфенил)пропаноат мезилата (1)

Стадия A: (2S)-3-(3,4-дигидроксифенил)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропановая кислота, тетрабутиламмониевая соль (1a)

Раствор N-Boc-L-Dopa (175 г, 0,59 моль) в метаноле (1 л) осторожно смешивали с метаноловым раствором гидроксида тетрабутиламмония (1,0 М, 0,55 л) при 0°C в течение 30 мин. Затем смесь концентрировали при пониженном давлении и дважды выполняли азеотропную сушку с толуолом. Остаток выкристаллизовывался после охлаждения до 4°C в течение 16 часов. Полученное кристаллическое твердое вещество промывали ацетоном (400 мл ×3), собирали в воронке Бюхнера и затем сушили в глубоком вакууме, с получением 245 г (выход 83%) указанного соединения 1а. ¹H ЯМР (400 МГц, ДМСО-d₆): δ 0,94 (т, J=7,6 Гц, 12H), 1,30 (м, 17H), 1,60 (м, 8H), 3,18 (м, 8H), 4,58 (м, 1H), 5,68 (д, J=5,6 Гц, 1H), 6,30 (д, J=7,6 Гц, 1H), 6,46 (д, J=8,0 Гц, 1H), 6,51 (с, 1H), 8,85 (с, 1H); 8,94 (с, 1H).

Стадия B: (1R)-2-Бромо-1-метилэтилбензоат (1b)

Раствор (2R)-пропиленгликоля (20,0 г, 262,8 ммоль), бензальдегида (33,4 мл, 328,6 ммоль, 1,25 экв) и п-толуолсульфоновой кислоты (2,5 г, 0,05 экв) в бензоле (200 мл) кипятили с обратным холодильником в течение 8 часов, после чего удаляли воду на аппарате Дина-Старка. Охлажденный раствор разбавляли диэтиловым простым эфиром (100 мл), промывали водным NaOH (15%, 100 мл), солевым раствором (100 мл) и сушили над Na₂SO₄. После фильтрования, удаления растворителя под пониженным давлением, получили 44 г неочищенного бензальдегид (2R)-пропиленгликольацеталя в форме масла.

К раствору вышеуказанного неочищенного бензальдегид (2R)-пропиленгликольацеталя (10,0 г, 60,9 ммоль) в гексане (100 мл) добавляли N-бромосукцинамид (NBS) (11,9 г, 67 ммоль, 1,1 экв). Полученную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Суспензию фильтровали через целит, и фильтрат разбавляли гексаном (300 мл), промывали насыщенным NaHCO₃ (100 мл) и солевым раствором (100 мл), и сушили на Na₂SO₄. После фильтрования, удаления растворителя под пониженным давлением, получали указанное соединение 1b (количественный выход) в форме масла.¹H ЯМР (400 МГц, CDCl₃): δ 1,48 (д, J=6,4 Гц, 3H), 3,58 (м, 2H), 5,31 (м, 1H), 7,43 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,53 (т, J=7,6 Гц, 1 H), 8,05 (д, J=7,2 Гц, 2H).

Стадия C: (2R)-2-Фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат (1c)

Суспензию (1R)-2-бром-1-метилэтилбензоата (4,98 г, 20,6 ммоль), (2S)-3-(3,4-дигидроксифенил)-2-[(трет-бутоксикарбонил)амино]пропановой кислоты, тетрабутиламмониевой соли (7,3 г, 25 ммоль) и бикарбоната цезия (4,85 г, 25 ммоль) в N,N-диметилацетамиде (100 мл) смешивали при 55°C в течение 16 часов. Растворитель испаряли под вакуумом. Этилацетат добавляли к остатку и полученный раствор промывали водой, затем 5% NaHCO₃ и солевым раствором и сушили над Na₂SO₄. После удаления растворителя при пониженном давлении, хроматографировали (силикагель, 30% этилацетат в гексане) остаток, получая 6,3 г (выход 68%) указанного соединения 1c в форме твердого белого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 1,25 (с, 9H), 1,40 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,99 (дд, J=7,6, 14,4 Гц, 1H), 3,10 (дд, J=5,6, 14,4 Гц, 1H), 4,24 (дд, J=5,6, 7,4 Гц, 1H), 4,38 (дд, J=6,8, 11,6 Гц, 1H), 4,52 (дд, J=3,2, 11,6 Гц, 1H), 5,40 (м, 1H), 6,53 (дд, J=2,2, 8,4 Гц, 1H), 6,66 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,69 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,47 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,60 (т, J=7,6 Гц, 1H), 8,02 (д, J=7,6 Гц, 2H). MS (ESI) m/z 360,15 (M+H)⁺ и 358,09 (M-H)^-.

Метод 1

Стадия D: (2R)-2-Фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат гидрохлорид (1d)

Раствор (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата 1c (6,3 г, 13,7 ммоль) в 50 мл 4н. HCl в диоксане смешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Смесь концентрировали до сухого состояния под пониженным давлением. Полученный остаток растворяли в приблизительно 20 мл безводного ацетонитрила и 4 мл простого эфира. Раствор охлаждали и фильтровали полученный белый осадок, промывали простым эфиром и сушили под вакуумом, получая 4,7 г (выход 87%) гидрохлоридной соли 1d в форме твердого белого вещества.¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 1,40 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,99 (дд, J=7,6, 14,4 Гц, 1H), 3,10 (дд, J=5,6, 14,4 Гц, 1H), 4,24 (дд, J=6, 8 Гц, 1H), 4,38 (дд, J=6,8, 11,6 Гц, 1H), 4,52 (дд, J=3,2, 11,6 Гц, 1H), 5,40 (м, 1H), 6,52 (дд, J=2,2, 8,4 Гц, 1H), 6,66 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,69 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,47 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,60 (т, J=7,6 Гц, 1H), 8,02 (д, J=7,6 Гц, 2H), MS (ESI) m/z 360,15 (M+H)⁺ и 358,09 (M-H)^-.

Стадия E: (2R)-2-Фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат, безводный (1)

Раствор NaHCO₃ (9,87 г, 117,5 ммоль) в воде (80 мл) медленно добавляли к раствору гидрохлоридной соли 1d (31,0 г, 78,3 ммоль) в воде (300 мл). Полученную водную суспензию экстрагировали этилацетатом (EtOAc) (2×400 мл). Объединенный экстракт EtOAc промывали водой, затем солевым раствором и сушили над MgSO₄. Метансульфоновую кислоту (6,04 мл, 93,12 ммоль) медленно добавляли к этилацетатному (EtOAc) раствору при перемешивании. Образовывался белый осадок по завершении добавления метансульфоновой кислоты. Суспензию перемешивали в течение еще 30 минут и затем фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали три раза этилацетатом (EtOAc) и сушили под вакуумом в течение ночи, получая 35,4 г (количественный выход) безводной мезилатаной соли 1 в форме твердого белого вещества. ¹H ЯМР (400 МГц, CD₃OD): δ 1,40 (д, J=6,4 Гц, 3H), 2,70 (с, 3H), 2,98 (дд, J=7,8, 14,6 Гц, 1H), 3,10 (дд, J=5,6, 14,4 Гц, 1H), 4,24 (дд, J=5,8, 7,8 Гц, 1H), 4,38 (дд, J=6,8, 12,0 Гц, 1H), 4,52 (дд, J=3,4, 11,8 Гц, 1H), 5,40 (дп, J=3,2, 6,4 Гц, 1H), 6,52 (дд, J=2,2, 8,2 Гц, 1H), 6,67 (д, J=2,2 Гц, 1H), 6,69 (д, J=8,0 Гц, 1H), 7,47 (т, J=7,6 Гц, 2H), 7,60 (уш.т, J=7,4 Гц, 1H), 8,01 (д, J=7,6 Гц, 2H). MS (ESI) m/z 360,07 (M+H)⁺ и 358,01 (M-H)^-.

Метод 2

Метансульфоновую кислоту (3,9 мл, 60,1 ммоль) медленно добавляли к раствору (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата 1c (11,0 г, 22,1 ммоль) в 1,4-диоксане (30 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Смесь перемешивали в течение 2 часов. Раствор медленно добавляли к метил-трет-бутиловому эфиру (MTBE) (600 мл) при интенсивном перемешивании. Полученную суспензию фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали три раза метил-трет-бутиловым эфиром и сушили на воздухе с получением 5,48 г (выход 54%) безводной мезилатной соли 1 в форме кремового твердого вещества.

Метод 3

Раствор (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-(трет-бутоксикарбонил)амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата 1c (10,5 г, 21,1 ммоль) в 34 мл (6,0 экв) 4,0н. HCl/1,4 диоксана перемешивали при комнатной температуре в течение 1 часа. Метансульфоновую кислоту (1,48 мл, 22,8 ммоль) медленно добавляли в реакционную смесь при перемешивании при комнатной температуре. Раствор концентрировали под вакуумом, получая безводную соль мезилата 1 в форме коричневого твердого вещества.

Пример 2

Получение кристаллического безводного (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-амино 2 3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата (1)

Безводную мезилатную соль 1 (10,0 г, 22,0 ммоль) растворяли в 200 мл изопропанола при 70°C, и полученный раствор охлаждали при комнатной температуре. После фильтрации получали 5,8 г (выход 58%) кристаллической безводной соли мезилата 1 в форме белого кристаллического твердого вещества (т.пл. 160,5-161,3°C). Другие растворители и методы, которые могут быть использованы для получения безводного кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата 1, раскрыты в патенте США номер 7563821.

Пример 3

Получение кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, гидрата

Метод 1 - Влажная грануляция с большим усилием сдвига

Безводный (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат (138,6 г) и гидроксипропилметилцеллюлозу (1,4 г) (Methocel™ HPMC E4M, Dow Chemical) взвешивали и просеивали через сито 18 меш. Просеянные вещества переносили в гранулятор с большим усилием сдвига (смеситель с большим усилием сдвига KG-5, чаша на 5 л, Key International) и выполняли предварительное смешивание в течение 2 мин. Отвешивали воду (USP, 9,8 г, 7 масс.%). Массу перемешивали в течение приблизительно 10-20 минут при скорости лопастных мешалок 250 об/мин и скорости резака 2000 об/мин, и скорости распыления воды 2 г/минута. После грануляции влажные гранулы размалывали через сито 16 меш щеткой. Размолотые влажные гранулы помещали в сушилку (сушилка с кипящим слоем UniGlatt, Glatt GmbH) и сушили в течение 24 минут при температуре подачи 65°C воздушным потоком, отрегулированным до 8-10 SCFM. Высушенные гранулы размалывали вручную, пропуская гранулы через сито. Как показано порошковой рентгеновской дифрактометрией, гранулы включали комбинацию безводных и гидратированных форм (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата.

Полученные этим же методом и с использованием 15 масс.% воды гранулы содержат преимущественно гидрат кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата.

Метод 2 - Кристаллизация из спирта/воды

Безводный (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил) пропаноат мезилат (1 г) суспендировали в приблизительно 1 мл смеси изопропанол/вода (40/60 об./об.). Суспензию перемешивали при 700 об/мин при 25°C. Твердое вещество полностью растворялось через некоторое время (приблизительно 2 ч) и затем постепенно осаждалось в форме гидрата (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, как определено анализом PXRD.

Пример 4

Получение гранул, включающих кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидрофенил) пропаноат мезилат и поверхностно-активное вещество

Кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат сначала просеивали через сито 16 меш. Просеянный кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат (98 масс.%), лаурилсульфат натрия (1 масс.%, Fischer Scientific) и гидроксипропилметилцеллюлозу (1 масс.%, Methocel™ E4M, Dow Chemical, Midland, MI) ссоединяли в чаше на 1 л гранулятора с большим усилием сдвига 5-KG. Сухую смесь предварительно перемешивали в течение 2 минут, и воду в общем количестве от 7 масс.% до 9 масс.% распыляли в гранулятор через сопло 0,8 мм и трубку L/S 14 в течение приблизительно 12-13 минут (при приблизительно 1 об/мин). Скорость лопастной мешалки составляла приблизительно 325 об/мин, скорость резака приблизительно 1990 об/мин и ток составлял от приблизительно 70 А до приблизительно 120 A. Затем гранулы пропускали через CoMil с 0,079G (сетка) сито или через ручное сито 16 меш. Размолотые гранулы затем сушили в течение 15 минут в сушилке с кипящим слоем GPCG2 (Glatt, GmbH) при температуре подачи приблизительно 55°C. Высушенные гранулы пропускали через CoMil, 0,05G (сетка) набор сит при 1500 об/мин. Плотность гранул из различных партий составляла от приблизительно 0,55 г/мл до приблизительно 0,59 г/мл; насыпной объем утряски составлял от приблизительно на 0,63 г/мл до приблизительно 0,68 г/мл, коэффициент прессуемости составлял от приблизительно 13% до приблизительно 14%; коэффициент Науснера составлял от приблизительно 1,15 до приблизительно 1,16 и значение Flodex составило от приблизительно 6 мм до приблизительно 9 мм.

Гранулы в большом количестве могут быть получены следующим методом. Кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат (452,9 г, 98 масс.%) просеивали через сито 16 меш и гидроксипропилметилцеллюлозу (4,62 г, 1 масс.%, Methocel™ E4M, Dow Chemical, Midland, MI) и лаурилсульфат натрия (4,62 г, 1 масс.%) просеивали через ручное сито 16 меш. Просеянную массу перемещали в гранулятор KG-5 и выполняли предварительное смешивание в течение 2 минут при скорости лопастной мешалки приблизительно 250 об/мин и скорости резака приблизительно 2000 об/мин. При скорости лопастной мешалки приблизительно 240-260 об/мин и скорости резака приблизительно 1900-2100 об/мин добавляли 23,1 г очищенной воды (5 масс.%) со скоростью распыления приблизительно 2,6 г в минуту для начала процесса грануляции. Воду (например, 17 г) добавляли дополнительно, по мере необходимости, для облегчения грануляции. Затем влажные гранулы просеивали через ручное сито 16 меш. Влажные гранулы затем загружали в сушилку с кипящим слоем UniGlatt и сушили гранулы при установленной температуре подачи 55°C до LOD <1% (приблизительно 20 минут). Высушенные гранулы выгружали и просеивали через сито 20 меш.

Пример 5

Дозированные таблетированные формы

Пероральные дозированные таблетированные формы, включающие кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат и поверхностно-активное вещество, были получены по следующей методике.

Таблетки SR4

Получали гранулы (168 г) по примеру 4 и добавляли гидроксипропилметилцеллюлозу (30 г, Methocel™ K100M, Colorcon) в V-образную мешалку и перемешивали в течение 10 мин. Добавляли стеарат магния (2 г, Mallinckrodt, Philipsburg, NJ) и комбинацию смешивали еще в течение 3 мин. Получали таблетки на таблет-прессе Korsch Model XL100 со средней массой 299 мг и твердостью в диапазоне от 8 кп до 15 кп.

Для больших партий, гранулы (462,14 г), полученные по примеру 4, перемещали в V-образную мешалку на 2 кварты. Просеивали гидроксипропилметилцеллюлозу (82,52 г, Methocel™ K100M, Dow Chemical, Midland, MI) через сито 20 меш и добавляли в мешалку на 2 кварты, и перемешивали комбинацию в течение 15 мин. Стеарат магния (5,502 г, Mallinckrodt, Philipsburg, NJ) просеивали через сито 20 меш, добавляли в V-образную мешалку на 2 кварты, и комбинацию перемешивали в течение приблизительно 4 мин. Для получения таблеток смесь загружали в Globe Pharma Mini Press (GlobePharma, New Brunswick, NJ) с 2 станциями с 13/32 стандартными вогнутыми механизмами (плоский/плоский). Получали таблетки массой приблизительно 246 мг, содержащие приблизительно 241 мг кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, соответствующие приблизительно 190 мг эквивалентных леводопе.

Таблица 1 Пример состава таблеток SR4
Компонент	Процентное содержание (масс.%)	Масса на таблетку (мг)
Пролекарство леводопы	82,32	246,16
Лаурилсульфат натрия	0,84	2,51
HPMC (Methocel™ E4M)	0,84	2,51
HPMC (Methocel™ K100M)	15,00	44,85
Стеарат магния	1,00	2,99
Всего	100,00	299,02

Таблетки SR5

Получали гранулы (134 г) по примеру 4, добавляли гидроксипропилметилцеллюлозу (30 г, Methocel™ K100M, Colorcon) и фумаровую кислоту (34 г, гранулированная, Spectrum Laboratory Products, Gardena, CA) в V-образную мешалку (2 кварты, Model MaxiBlend-1, GlobePharma, New Brunswick, NJ) и смешивали в течение 10 мин. Стеарат магния (2 г, Mallinckrodt, Philipsburg, NJ) добавляли к смеси и смешивали в течение еще 3 мин. Получали таблетки на таблет-прессе Korsch Model XL100 со средней массой 375 мг (±5%) и твердостью в диапазоне от 8 кп до 10 кп.

Для больших партий, гранулы (462,14 г, 67 масс.%), полученные по примеру 4, перемещали в V-образную мешалку на 2 кварты. Гидроксипропилметилцеллюлозу (103,5 г, 15 масс.%, Methocel™ K100M, Colorcon) и фумаровую кислоту (117,2 г, 17 масс.%, Spectrum Laboratory Products, Gardena, CA) просеивали через сито 20 меш и добавляли в мешалку на 2 кварты, и смешивали комбинацию в течение 15 мин. Стеарат магния (6,9 г, 1,0 масс.%. Mallinckrodt, Philipsburg, NJ) просеивали через сито 20 меш, добавляли в V-образную мешалку на 2 кварты, и комбинацию перемешивали в течение приблизительно 4 мин. Для получения таблеток смесь загружали в Globe Pharma Mini Press (GlobePharma, New Brunswick, NJ) с 2 станциями с 13/32 стандартными вогнутыми механизмами (плоский/плоский). Получали таблетки массой приблизительно 246 мг, содержащие приблизительно 241 мг кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, соответствующие приблизительно 190 мг эквивалентных леводопе.

Таблица 2 Пример состава таблеток SR5
Компонент	Процентное содержание (масс.%)	Масса на таблетку (мг)
Пролекарство леводопы	65,67	246,16
Лаурилсульфат натрия	0,67	2,51
HPMC (Methocel™ E4M)	0,67	2,51
HPMC (Methocel™ K100M)	15,00	56,23
Фумаровая кислота	17,00	63,72
Стеарат магния	1,00	3,75
Всего	100,00	374,88

Профили растворения таблеток SR4 и SR5 получали на аппарате II фармакопеи США (лопастной) при скорости вращения 50 об/мин, температуре 37°C±0,5°C в 900 мл 0,1н. HCl, pH 1,2. Профили растворения (среднее ± SD) для таблеток SR4 и SR5, полученные по указанной выше методике, показаны на фигуре 1.

Пример 6

Порошковая рентгеновская дифрактометрия гранул

Порошковую рентгеновскую дифрактометрию (PXRD) выполняли на рентгеновском дифрактометре PANalytical X'Pert Pro. В качестве источника рентгеновского излучения использовали Cu k_α1 c выходным напряжением 45 кВ и током 40 мА. В инструменте применяется пара-фокусировка по Брэггу-Брентано с падающим расхождением и набором рассеивающих диафрагм 1/16° и 1/8°, соответственно. Диафрагмы Соллера с радиусом 0,04 мм использованы как для падающих, так и рассеянных лучей для удаления осевого расхождения. Образцы порошка (9-12 мг) аккуратно впрессовывали в монокристаллический кремниевый приемник для образца до гладкой поверхности, и образцы вращали при 8 сек/оборот для получения данных. Образцы сканировали от 2° до 40° (2Θ°) с размером шага 0,017° (угол 2Θ) и скоростью сканирования 0,067°/сек. Сбор данных контролировали и анализировали с помощью программного обеспечения X'Pert Data Collector (версия 2.2) и X'Pert Data Viewer (версия 1.2c), соответственно.

PXRD картина гранул, полученных без лаурилсульфата натрия (Пример 3), подтверждает превращение безводной формы кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата в гидрат при влажной грануляции с большим усилием, при использовании 9 масс.% и 15 масс.% воды (Фигура 3). PXRD картина безводного (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата показана на картине А фигуры 3 и PXRD картина гидрата (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата, полученного без лаурилсульфата натрия и использования 9 масс.% и 15 масс.% воды, показаны на картинах B и C и характеризуют гидратированную форму.

Как показано на фигуре 2, если такую же грануляцию выполнять с 1% лаурилсульфата натрия (SLS), то кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат не превращается в гидрат (сравните PXRD таблеток SR5 с 1% SLS и картины PXRD на фигуре 3). Кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат в таблетках, выполненных из гранул, содержащих 1 масс.% лаурилсульфата натрия, также не изменял формы в условиях ускоренного хранения при 40°C и 75% RH в течение по меньшей мере четырех недель (Фигура 2).

Пример 7

Стабильность таблеток на открытой чашке

Определяли стабильность на открытой чашке таблеток SR4 и SR5, полученных по примеру 5. Внешний вид, анализ, примеси/деграданты, профиль растворения, содержание воды и PXRD оценивали при хранении при (a) от 2°C до 8°C; (b) 25°C/60% RH и (c) 40°C/20% RH.

В условиях хранения (a) каких-либо значительных изменений не наблюдали после 4 недель. Для условий хранения (b) и (c) каких-либо значительных изменений не наблюдали после 3 месяцев.

Пример 8

Фармакокинетические профили леводопы после введения таблеток SR4 или SR5

Фармакокинетику леводопы измеряли после введения двух (2) таблеток SR4 или SR5 (см. пример 5) двенадцати (12) здоровым людям после еды или натощак. Доза соответствует 208 мг леводопы.

Субъекты, которым ведение должно осуществляться после еды, получали порцию еды с высоким содержанием жиров (приблизительно 50 процентов от общей калорийности порции) и высоким содержанием калорий (приблизительно 800-1000 калорий) за приблизительно 30 минут до введения. Порция содержала приблизительно 150, 250 и 500-600 калорий белка, углевода и жира, соответственно. В течение 10 минут после завтрака c высоким содержанием жира субъектам вводили пролекарство леводопы в виде таблеток SR4 или SR5 с 240 мл негазированной воды.

Образцы крови (5 мл) брали в Vacutainers® или пробирки Monovette®, содержащие калий K2-EDTA. Шестьсот пятьдесят (650) мкл 10% метабисульфита натрия добавляли в пробирки в течение 1 минуты после взятия крови, и пробирки аккуратно переворачивали 10-15 раз. В течение 2 минут после взятия крови 1 мл цельной крови переносили в пробирки Nalgene Cryovial, содержащие 3 мл охлажденной охлаждающей среды. Пробирки аккуратно переворачивали 10-15 раз и центрифугировали в течение 30 секунд вверх дном и в течение 30 секунд правой стороной вверх. После охлаждения в течение 30 секунд образцы крови хранили при -70±10°C до анализа.

Концентрацию леводопы в образцах крови определяли чувствительными и специфичными LC-MS/MS методами. Данные концентрации анализировали некомпартментными методами при помощи программного обеспечения WinNonlin ™ (Pharsight Corporation, Mountain View, CA). Определяли следующие фармакокинетические параметры: C_max (максимальная концентрация), T_max (время достижения максимальной концентрации), C₈ (концентрация в 8 часов), Kel (константа элиминации), T_½ (очевидный период полувыведения (рассчитывается как 0,693/Kel), AUC_inf (площадь под кривой концентрация в крови-время, экстраполируемое до бесконечности, рассчитывается AUC_inf = AUC_last + C_t/Kel, где C_t - последняя измеренная концентрация и Kel - константа элиминации), и F_rel (%) является относительной пероральной биодоступностью леводопы.

Фармакокинетические профили леводопы (среднее ± SD) после перорального введения таблеток SR4 или SR5 субъектами после еды или натощак показаны на фигуре 4 и фигуре 5, соответственно. Параметры фармакокинетики леводопы после перорального введения таблеток SR4 или SR5 показаны таблице 3 и таблице 4, соответственно.

Таблица 3 Параметры фармакокинетики леводопы после введения дозированных форм SR4 или SR5 субъектам натощак
Введение	N	Средние (SD) фармакокинетические парамертры для леводопы
		C_max (мг/мл)	T_max (ч)	T_½ (ч)	AUC_inf (мг*ч/мл)	C_{8 hr} (ч)	F_rel (%)
SR4 после еды	12	0,76 (0,17)	1,88 (1,05)	2,37 (0,45)	3,88 (0,81)	0,14 (0,07)	61,7 (8,8)
SR5 после еды	12	0,70 (0,21)	2,75 (1,20)	2,96 (0,88)	3,78 (1,04)	0,163 (0,11)	59,4 (7,6)

Таблица 4 Параметры фармакокинетики леводопы после введения дозированных форм SR4 или SR5 субъектам после еды
Введение	N	Средние (SD) фармакокинетические параметры для леводопы
		C_max (мг/мл)	T_max (ч)	T_½ (ч)	AUC_inf (мг*ч/мл)	C_{8 hr} (ч)	F_rel (%)
SR4 после еды	12	0,88 (0,34)	4,42 (1,08)	2,29 (0,76)	5,22 (1,68)	0,40 (0,16)	76,3 (13,8)
SR5 после еды	12	0,77 (0,28)	4,58 (1,24)	2,83 (1,17)	5,07 (1,43)	0,37 (0,14)	74,2 (10,6)

Пример 9

Двухслойные таблетки

Двухслойные таблетки, содержащие кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат (пролекарство леводопы) и карбидопу, получали по следующей методике. Гипромеллозу 2910, гипромеллозу 2208, лаурилсульфат натрия, маннит (например, Pearlitol^® 100SD, Pearlitol^® 200SD и Pearlitor^®50C), микрокристаллическую целлюлозу (E4M Premium, Dow Chemical) и кросповидон (например, Polyplasdone^® XL-10) просеивали через сито №30 меш. Стеарат магния (2257, не бычий, Mallickrodt) просеивали через сито №40 меш. Маннит (Pearlitol^® 100 SD, Roquette), карбидопу (Sochinaz), кросповидон (Polyplasdone^® XL-10, ISP Technologies) и микрокристаллическую целлюлозу (Avicel^® PH-101, FMC BioPolymer) загружали в гранулятор с большим усилием сдвига и смешивали лопастной мешалкой и резаком. Смесь с большим усилием сдвига, содержащую карбидопу и просеянный стеарат магния, загружали в V-образную мешалку и смешивали. Полученную смесь с карбидопой выгружали из V-образной мешалки и хранили в закрытых двойных полиэтиленовых пакетах перед таблетированием.

Кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат, гипромеллозу 2910 и лаурилсульфат натрия (SLS) (S529, Fisher Scientific) загружали в гранулятор с большим усилием сдвига и добавляли от 7,2 масс.% до 9,7 масс.% воды как в лопастную мешалку, так и резак, и получали гранулы. Влажные гранулы, содержащие пролекарство леводопы, пропускали через Quadro Comil. Размолотые гранулы затем сушили в сушилке с кипящем слоем до LOD <1,0%. Высушенные гранулы, содержащие пролекарство леводопы, пропускали через Quadro Comil. Гипромеллозу 2208 (K100M Premium, Dow Chemical) разделяли на две части для высушенных и размолотых гранул в V-образной мешалке и смешанной комбинации. Стеарат магния добавляли в смесь, содержащую гранулы пролекарства леводопы, и смешивали. Полученную смесь, содержащую гранулы пролекарства леводопы, выгружали и хранили в закрытых двойных полиэтиленовых пакетах перед таблетированием.

Двухслойные таблетки получали прессованием смесей с пролекарством леводопы и карбидопой на 3/8-дюймовом, круглом, стандартном вогнутом механизме. Для приготовления покрывающей суспензии сначала отвешивали очищенную воду и добавляли Opadry в воду при перемешивании. Приблизительно после 1,5 часов смешивания суспензию пропускали через сито № 30 меш. Двухслойные таблетки покрывали пленкой до получения желаемого покрытия.

Двухслойные таблетки, включающие подобный качественный и количественный состав, также могут быть получены подобными методиками.

Составы различных двухслойных таблеток, включающих кристаллический (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилат (пролекарство леводопы) и карбидопу, приведены в таблицах 5-11. Составы, показанные в Таблицах 5 и 7-11, использовали для приготовления таблеток, тогда как состав, показанный в таблице 6, представляет предположительные диапазоны для различных доз пролекарства леводопы. Пролекарство леводопы (в свободной форме) относится к количеству (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата и не включает массу мезилатной соли. Масса (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата в 1,268 раза больше массы свободного (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноата.

Таблица 5 Состав двухслойных таблеток, содержащих 190 мг пролекарства леводопы (в свободной форме) и 25 мг карбидопы
Компонент таблетки		Масс.%/ слой		мг/таблетка			Масс.%/таблетка
Пролекарство леводопы		88,1		246,9			59,5
HPMC-E4M		2,75		7,7			1,8
Лаурилсульфат натрия		0,9		2,5			0,6
HPMC-K100M		8,0		22,4			5,4
Стеарат магния		0,25		0,7			0,2
Всего в слое пролекарства леводопы		100,0		280,2			67,5
Карбидопа		20,0		27,0			6,5
Avicel^® PH-101		19,0		25,7			6,2
Pearlitol^® 100SD		46,75		63,1			15,2
Pearlitol^® 50C		10,0		13,5			3,2
Polyplasdone^® XL-10		3,0		4,0			1,0
Магния стеарат		1,25		1,7			0,4
Всего в слое карбидопы		100,0		135,0			32,5
Покрытие (Opadry Pink 03K94010)		N/A		16,6			4,0
Всего в таблетке		N/A		431,8			104,0
Таблица 6 Состав двухслойных таблеток, содержащих от 95 мг до 380 мг пролекарства леводопы (в свободной форме) и от 12,5 до 50 мг карбидопы
	Доза (пролекарство леводопы (в свободной форме) (мг)/ карбидопа (мг))

Компонент таблетки	масс.% /слой		масс.% /слой		масс.% /слой	масс.% /слой		масс.% /слой
Пролекарство леводопы	71,5-88		76,5-93		76,5-93	76,5-93		76,5-93
Гипромеллоза 2910 (4M сПз)	0,5-3		0,5-3		0,5-3	0,5-3		0,5-3
Лаурилсульфат натрия	0,5-2,0		0,5-2,0		0,5-2,0	0,5-2,0		0,5-2,0
Гипромеллоза 2208(100M сПз)	10-20		5-15		5-15	3-15		3-15
Стеарат магния	0,5-2		0,5-2		0,5-2	0,5-2		0,5-2
Карбидопа	15-30		15-30		15-30	15-30		15-30
Микрокристаллическая целлюлоза	15-40		15-40		15-40	15-40		15-40
Маннит	35-60		35-60		35-60	35-60		35-60
Кросповидон	1-3		1-3		1-3	1-3		1-3
Стеарат магния	0,5-2		0,5-2		0,5-2	0,5-2		0,5-2

Таблица 7 Состав двухслойных таблеток, содержащих 190 мг пролекарства леводопы (в свободной форме) и 25 мг карбидопы
	a	b	c	d	e	f	g	h
Компонент таблетки	масс.% /слой	масс.% /слой	масс.% /слой	масс.% /слой	масс.% /слой	масс.% /слой	масс.% /слой	масс.% /слой
Пролекарство леводопы	89,7	87,2	84,8	82,4	89,52	87,6	85,68	88,56
Гипромеллоза 2910(4M сПз)	0,9	0,9	0,9	0,8	2,8	2,74	2,68	2,77
Лаурилсульфат натрия	0,9	0,9	0,9	0,8	0,93	0,91	0,89	0,92
Гипромеллоза 2208(100M сПз)	7,5	10	12,5	15	6	8	10	7
Стеарат магния	1	1	1	1	0,75	0,75	0,75	0,75
Карбидопа	20	20	20	20	20	20	20	20
Микрокристаллическая целлюлоза	38	38	38	38	19	19	19	19
Маннит	38	38	38	38	57	57	57	57
Кросповидон	3	3	3	3	3	3	3	3
Стеарат магния	1	1	1	1	1	1	1	1

Таблица 8 Состав двухслойных таблеток BL2-A и BL2-B, содержащих 190 мг пролекарства леводопы (в свободной форме) и 25 мг карбидопы
	BL2-A/B (190 мг пролекарства леводопы (в свободной форме)/25 мг карбидопы)
Компонент таблетки	масс.%/слой	масс.%/слой	масс.%/слой
Пролекарство леводопы (мезилатная соль)	87,3	240,7	58,6
HPMC-E4M	2,7	7,6	1,8
Лаурилсульфат натрия	0,9	2,5	0,6
HPMC-K100M	8,0	22,0	5,4
Стеарат магния	1,0	2,8	0,6
Всего в слое пролекарства леводопы	100,0	275,6	67,0
Моногидрат карбидопы	20,0	27,0	6,6
Avicel® PH-101	19,0	25,7	6,3
Pearlitol® 100SD	57,0	77,0	18,8
Polyplasdone® XL-10	3,0	4,0	1,0
Стеарат магния	1,0	1,3	0,3
Всего в слое карбидопы	100,0	135,0	33,0
Покрытие (Opadry Pink 03K94010)	N/A	16,4	4,0
Всего в таблетке	N/A	427,0	104,0

Таблица 9 Состав двухслойных таблеток BL2-C, содержащих 190 мг пролекарства леводопы (в свободной форме) и 25 мг карбидопы
	BL2-C (190 мг пролекарства леводопы (в свободной форме)/25 мг карбидопы)
Компонент таблетки	масс.%/слой	масс.%/слой	масс.%/слой
Пролекарство леводопы (мезилатная соль)	87,8	240,7	58,9
HPMC-E4M	2,8	7,6	1,8
Лаурилсульфат натрия	0,9	2,5	0,6
HPMC-K100M	8,0	21,9	5,4
Стеарат магния	0,50	1,3	0,3
Всего в слое пролекарства леводопы	100,0	274,0	67,0
Моногидрат карбидопы	20,0	27,0	6,6
Avicel® PH-101	19,0	25,7	6,3
Pearlitol® 100SD	52,0	70,2	17,1
Pearlitol® 50C	5,0	6,8	1,7
Polyplasdone® XL-10	3,0	4,0	1,0
Стеарат магния	1,0	1,3	0,3
Всего в слое карбидопы	100,0	135,0	33,0

Покрытие (Opadry Pink 03K94010)	N/A	16,4	4,0
Всего в таблетке	N/A	425,4	104,0

Таблица 10 Состав двухслойных таблеток BL2-D, содержащих 190 мг пролекарства леводопы (в свободной форме) и 25 мг карбидопы.
	BL2-D (190 мг пролекарства леводопы (в свободной форме)/25 мг карбидопы)
Компонент таблетки	масс.%/слой	масс.%/слой	масс.%/слой
Пролекарство леводопы (мезилатная соль)	88,1	246,9	59,5
HPMC-E4M	2,75	7,7	1,8
Лаурилсульфат натрия	0,9	2,5	0,6
HPMC-K100M	8,0	22,4	5,4
Стеарат магния	0,25	0,7	0,2
Всего в слое пролекарства леводопы	100,0	280,2	67,5
Моногидрат карбидопы	20,0	27,0	6,5
Avicel® PH-101	19,0	25,7	6,2
Pearlitol® 100SD	46,75	63,1	15,2
Pearlitol® 50C	10,0	13,5	3,2
Polyplasdone® XL-10	3,0	4,0	1,0
Стеарат магния	1,25	1,7	0,4
Всего в слое карбидопы	100,0	135,0	32,5
Покрытие (Opadry Pink 03K94010)	N/A	16,6	4,0
Всего в таблетке	N/A	431,8	104,0

Таблица 11 Состав двухслойных таблеток BL2-E, содержащих 190 мг пролекарства леводопы (в свободной форме) и 25 мг карбидопы.
	BL2-E (190 мг пролекарства леводопы (в свободной форме)/25 мг карбидопы)
Компонент таблетки	масс.%/слой	масс.%/слой	масс.%/слой
Пролекарство леводопы (мезилатная соль)	85,4	246,9	58,2
HPMC-E4M	2,7	7,7	1,8
Лаурилсульфат натрия	0,9	2,6	0,6
HPMC-K100M	10,0	28,8	6,8
Стеарат магния	1,0	2,9	0,7
Всего в слое пролекарства леводопы	100,0	288,9	68,2
Моногидрат карбидопы	20,0	27,0	6,4
Avicel® PH-102	19,1	25,8	6,1
Pearlitol® 200SD	57,15	77,2	18,2
Polyplasdone® XL-10	3,0	4,0	0,9
Стеарат магния	0,75	1,0	0,2
Всего в слое карбидопы	100,0	135,0	31,8
Покрытие (Opadry OY-S-7322)	N/A	29,6	7,0
Всего в таблетке	N/A	452,6	107,0

Пример 10

Профили растворения двухслойных таблеток

Профили растворения двухслойных таблеток получали на лопастном аппарате фармакопеи США (Тип II) с погружением в 900 мл 0,1н. соляной кислоты при pH 1,2 или pH 5,0 и температуре 37°C. Среду растворения перемешивали при 50 об/мин. Образцы отбирали и фильтровали в 15, 30 и 45 минут для карбидопы; и в 0,5, 0,75, 2, 4, 6, 9 и 12 часов для пролекарства леводопы. Образцы анализировали ВЭЖХ с УФ детекцией при 280 нм по внешним стандартам карбидопы и пролекарствам леводопы.

Репрезентативные профили растворения пролекарства леводопы (среднее ± SD) при pH 1,2 или pH 5,0 для покрытых двухслойных таблеток, полученных по примеру 9 и имеющих состав, приведенный в таблице 5, показаны на фигуре 6.

Репрезентативные профили растворения пролекарства леводопы (среднее ± SD) при pH 1,2 (нормализованные до 100% высвобождения в 12 часов) для непокрытых двухслойных таблеток, полученных по примеру 9, спрессованных при 15 кН и имеющих состав, приведенный для препаратов -136, -137, -138, -144 в таблице 7, показаны на фигуре 7.

Репрезентативные профили растворения пролекарства леводопы и карбидопы (среднее ± SD) при pH 1,2 для покрытых двухслойных таблеток, полученных по примеру 9 и имеющих состав, приведенный в таблицах 8-11, показаны на фигуре 8 и фигуре 9, соответственно.

Пример 11

Клиническое исследование субъектов с болезнью Паркинсона

Эффективность пролекарства леводопы, введенного в форме двухслойной таблетки BL2, включающей карбидопу, в настоящее время оценивается во 2 фазе рандомизированного, двойного слепого, плацебо-контролируемого, перекрестного исследования на субъектах с болезнью Паркинсона. В исследуемом лечении используются таблетки BL2 (двухслойные таблетки с 190 мг пролекарства леводопы (в свободной форме)/25 мг карбидопы), капсулы с двойной оболочкой (O/E) Sinemet^® (таблетки 100 мг леводопы/25 мг карбидопы) и соответствующие плацебо для каждого лечения. Субъекты рандомизированы в соотношении 1:1:1:1 с распределением по 1 из 4 последовательностей лечения.

Эффективность оценивается по Унифицированной Оценочной Шкале Болезни Паркинсона (UPDRS) в различные интервалы исследования. Дневник «включения/выключения» (on/off) должен вестись субъектами, у которых возникает феномен выключения при различных моторных состояниях: "выключение" - если лечение бесполезно и больше не обеспечивает улучшение подвижности, медлительности и неподвижности; "включение без дискинезии" - если лечение обеспечивает улучшение подвижности, медлительности и неподвижности, и субъект не испытывает дискинезию (самопроизвольные скручивающие, поворотные движения); "включение с дискинезией, не причиняющей неудобств" - если лечение обеспечивает улучшение в подвижности, медлительности и неподвижности. У субъекта возникает дискинезия (самопроизвольные скручивающие, поворотные движения), но она не препятствует выполнению функций или не вызывает значительный дискомфорт; и "включение с дискинезией, причиняющей неудобства" - если лечение обеспечивает улучшение подвижности, медлительности и неподвижности. У субъекта возникает дискинезия (самопроизвольные скручивающие, поворотные движения), которая препятствует выполнению функций или вызывает значительный дискомфорт. Общее изменение по сравнению с исходным состоянием симптомов болезни Паркинсона оценивается как исследователем, так и пациентом по Шкале общего клинического впечатления (CGI-I).

Определяют изменение среднесуточного времени «выключения» по сравнению с исходным состоянием в конце двойного слепого лечения. Оценивают изменение среднесуточного времени «включения», среднесуточного времени «включения» без дискинезии, причиняющей неудобства, среднесуточного времени «включения» с дискинезией (причиняющей неудобства или непричиняющей неудобства), среднесуточного времени «включения» с дискинезией, причиняющей неудобства, процент времени бодрствования "выключения", процент времени бодрствования "включения", показатели UPDRS (ADL) и подшкалы III (Motor) и показатели подшкалы PDQ-39. Анализируют долю субъектов, достигших >30% уменьшения по сравнению с исходным состоянием в среднесуточном времени «выключения», долю субъектов, достигших >30% по сравнению с исходным состоянием в среднесуточном времени «включения» без дискинезии, причиняющей неудобства, и долю респондентов со «значительным улучшением» или «с очень значительным улучшением» по оценке как исследователя, так и пациента по Шкале общего клинического впечатления (CGI-I). Регистрируют нежелательные явления. Среднее количество дней с дискинезией и среднюю суточную продолжительность с дискинезией исследуют по данным дневника «включения/выключения» по типу (причиняющей неудобства или непричиняющей неудобства), определяют по лечению в каждой фазе.

Кроме исследования эффективности, некоторые субъекты участвуют в фармакокинетическом исследовании. Для субъектов, участвующих в фармакокинетическом исследовании, образы крови берут в пробирки Vacutainers^® или Monovette^®, содержащие K2-EDTA, после введения BL2 или таблеток Sinemet^®. Образцы крови берут в течение приблизительно 5 минут после указанной пост-дозовой номинальной точки времени для взятия образцов, например в 0, 0,5, 1, 1,5, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 14 и 16 часов после дозирования. Образцы охлаждают в течение 1 минуты и центрифугируют в течение 15 минут. Образцы плазмы анализируют чувствительным и специфичным методом LS-MS/MS для определения концентраций леводопы, 3-О-метилдопы, карбидопы и других возможных метаболитов.

В заключение следует отметить, что возможны различные методы воплощения вариантов осуществления, раскрытых здесь. Соответственно, настоящие варианты осуществления следует рассматривать лишь как иллюстративные и неограничивающие, а формула изобретения не ограничена частными вариантами, приведенными здесь, и может быть изменена в пределах объема изобретения и его эквивалентов.

Claims

1. Фармацевтическая композиция, включающая гранулы, где гранулы получены влажной грануляцией с большим усилием сдвига и содержат:
от 90 мас.% до 99 мас.% безводного кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата; и
от 0,5 мас.% до 2 мас.% C_6-18 алкилсульфата или его фармацевтически приемлемой соли,
где мас.% рассчитывается по общей массе сухого вещества гранул.

2. Фармацевтическая композиция по п.1, где C_6-18 алкилсульфат или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой лаурилсульфат натрия.

3. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

4. Фармацевтическая композиция по п.1, содержащая:
от 6 мас.% до 20 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы; и от 0,5 мас.% до 2,0 мас.% стеарата магния,
где мас.% рассчитывается по общей массе сухого вещества композиции.

5. Фармацевтическая композиция по п.1, включающая ингибитор декарбоксилазы L-ароматических аминокислот, ингибитор катехол-О-метилтрансферазы или комбинацию ингибитора декарбоксилазы L-ароматических аминокислот и ингибитора катехол-О-метилтрансферазы.

6. Пероральная дозированная таблетированная форма, включающая гранулы, полученные влажной грануляцией с большим усилием сдвига, где гранулы содержат:
от 90 мас.% до 99 мас.% безводного кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата; и
от 0,5 мас.% до 2 мас.% C_6-18 алкилсульфата или его фармацевтически приемлемой соли;
где мас.% рассчитывается по общей массе сухого вещества гранул.

7. Дозированная форма по п.6, где C_6-18 алкилсульфат или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой лаурилсульфат натрия.

8. Дозированная форма по п.6, содержащая один или более фармацевтически приемлемых эксципиентов.

9. Дозированная форма по п.6, содержащая:
от 6 мас.% до 20 мас.% гидроксипропилметилцеллюлозы; и от 0,5 мас.% до 2 мас.% стеарата магния;
где мас.% рассчитывается по общей массе сухого вещества дозированной формы.

10. Дозированная форма по п.6, содержащая ингибитор декарбоксилазы L-ароматических аминокислот, ингибитор катехол-О-метилтрансферазы или комбинацию ингибитора декарбоксилазы L-ароматических аминокислот и ингибитора катехол-О-метилтрансферазы.

11. Дозированная форма по п.9, где С_6-18 алкилсульфат или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой лаурилсульфат натрия.

12. Дозированная форма по п.6, которая представляет собой двухслойную таблетированную дозированную форму, содержащую: первый слой, содержащий гранулы; и
второй слой, содержащий ингибитор декарбоксилазы L-ароматических аминокислот.

13. Дозированная форма по п.12, где С_6-18 алкилсульфат или его фармацевтически приемлемая соль представляет собой лаурилсульфат натрия, и ингибитор декарбоксилазы L-ароматических аминокислот представляет собой карбидопу.

14. Дозированная форма по п.12, где:
первый слой содержит от 70 мас.% до 95 мас.% безводного кристаллического (2R)-2-фенилкарбонилоксипропил(2S)-2-амино-3-(3,4-дигидроксифенил)пропаноат мезилата и от 0,5 мас.% до 3 мас.% С_6-18 алкилсульфата или его фармацевтически приемлемой соли; и
второй слой содержит от 15 мас.% до 30 мас.% ингибитора декарбоксилазы L-ароматических аминокислот.

15. Способ лечения заболевания у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.1, где заболевание выбрано из шизофрении, когнитивного нарушения, синдрома усталых ног, нарушения периодических движений конечностей, поздней дискинезии, болезни Хантингтона, гипертензии и чрезмерной дневной сонливости.

16. Способ лечения болезни Паркинсона у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции по п.1.

17. Способ лечения заболевания у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, дозированной таблетированной формы по любому из пп.6 и 12, где заболевание выбрано из шизофрении, когнитивного нарушения, синдрома усталых ног, нарушения периодических движений конечностей, поздней дискинезии, болезни Хантингтона, гипертензии и чрезмерной дневной сонливости.

18. Способ лечения болезни Паркинсона у пациента, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, дозированной таблетированной формы по любому из пп.6 и 12.