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CN102170870A - 恩他卡朋或其盐的缓释药物组合物 - Google Patents

恩他卡朋或其盐的缓释药物组合物 Download PDF

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CN102170870A
CN102170870A CN2009801380749A CN200980138074A CN102170870A CN 102170870 A CN102170870 A CN 102170870A CN 2009801380749 A CN2009801380749 A CN 2009801380749A CN 200980138074 A CN200980138074 A CN 200980138074A CN 102170870 A CN102170870 A CN 102170870A
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entacapone
levodopa
pharmaceutical composition
carbidopa
salt
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R·卡珀
M·塔尔沃
S·梅特
M·马沙卡
G·K·简恩
M·科古勒
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Wockhardt Research Centre
Original Assignee
Wockhardt Research Centre
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Publication date
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Abstract

本发明提供一种缓释药物组合物，其包含约200mg到约1000mg恩他卡朋或其盐，并任选包含其它药学上可接受的赋形剂。本发明还提供一种缓释药物组合物，其包含约30mg到约300mg左旋多巴、10mg到约100mg卡比多巴和200mg到约1000mg恩他卡朋或其盐的三联组合，并任选包含其它药学上可接受的赋形剂。本发明还涉及制备此类组合物的方法。

Description

恩他卡朋或其盐的缓释药物组合物
发明领域
本发明提供一种缓释药物组合物，其包含约200mg到约1000mg恩他卡朋(entacapone)或其盐，并任选包含其它药学上可接受的赋形剂。本发明还提供一种缓释药物组合物，其包含约30mg到约300mg左旋多巴(levodopa)、10mg到约100mg卡比多巴(carbidopa)和200mg到约1000mg恩他卡朋或其盐的三联组合，并任选包含其它药学上可接受的赋形剂。本发明还涉及制备此类组合物的方法。
发明背景
恩他卡朋是一种儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂，其作为左旋多巴/卡比多巴疗法的辅助疗剂用于治疗帕金森病。恩他卡朋的化学名称是(E)-2-氰基-3-(3，4-二羟基-5-硝基苯基)-N，N-二乙基-2-丙烯酰胺。其经验式为C14H15N3O5，其结构式为：
Figure BPA00001332823300011
卡比多巴是一种芳族氨基酸脱羧作用抑制剂，是一种白色晶状化合物，微溶于水。它在化学上称为(-)-L-(α-肼基-(α-甲基-β-(3，4-二羟基苯)丙酸。其经验式为C10H14N2O4，其结构式为：
Figure BPA00001332823300012
左旋多巴是一种芳族氨基酸，是一种白色晶状化合物，微溶于水。它在化学上称为(-)-L-α-氨基-β-(3，4-二羟基苯)丙酸。其经验式为C9H11NO4，其结构式为：
Figure BPA00001332823300021
美国专利第6,599,530号提供含药学上可接受的赋形剂的恩他卡朋或其盐的口服压实组合物。
美国专利第5,446,194号提供恩他卡朋或其药学上可接受的盐或酯。
美国专利第6,500,867号和第6,797,732号提供包含恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴或其药学上可接受的盐或水合物、以及药学上可接受的赋形剂的口服固体片剂组合物。
美国专利第7,094,427号和美国专利申请公开第20040166159号提供一种包含即释和控释组分的组合物。
美国专利申请公开第20080051459号提供一种治疗帕金森病的方法，包括给予药学有效量的包含左旋多巴的组合物。
美国专利申请公开第20070275060号提供一种缓释片剂，其包含含有左旋多巴的缓释组合物和含有卡比多巴的即释或速释组合物。
美国专利申请公开第20060173074号提供一种治疗哺乳动物下肢不宁综合征的方法。
PCT专利申请公开第07/073702号提供一种提供三种不同释放特征的多层片剂。
可用的恩他卡朋即释组合物的商品名为珂丹(Comtan
Figure BPA00001332823300022
)。市售浓度为200mg。
可获得不同浓度即释组合物形式的左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋的三联组合物。例如，Stalevo
Figure BPA00001332823300023
50(包含12.5mg卡比多巴、50mg左旋多巴和200mg恩他卡朋)、Stalevo
Figure BPA00001332823300024
75(包含18.75mg卡比多巴、75mg左旋多巴和200mg恩他卡朋)、Stalevo100(包含25mg卡比多巴、100mg左旋多巴和200mg恩他卡朋)、Stalevo
Figure BPA00001332823300026
125(31.2575mg卡比多巴、125mg左旋多巴和200mg恩他卡朋)、Stalevo
Figure BPA00001332823300031
150(包含37.5mg卡比多巴、150mg左旋多巴和200mg恩他卡朋)和Stalevo
Figure BPA00001332823300032
200(包含50mg卡比多巴、200mg左旋多巴和200mg恩他卡朋)。
帕金森病是一种症状随时间加重的缓慢进行性疾病。因此，所述症状会变化并发展。症状形式可因人而异。然而，在过去的几年中，一些人可看到药物治疗控制其症状的方式发生了变化。这些变化常称为运动波动(motor fluctuation)。在进行下一剂量的左旋多巴给药前，症状随时间开始重新出现。该症状变化称为“磨耗(wearing-off)”。随“磨耗”变得更加明显，对左旋多巴作出良好应答所需的时间量(称为“开通(on)”时间)缩短，对左旋多巴作出较差应答的时间(称为“关闭(off)”时间)可能增长。
在该疾病的早期阶段，大脑能够储存足够的多巴胺。这使大脑中多巴胺的释放更为平稳。其还提供更恒定的症状控制。然而，随帕金森病加重，大脑中可吸收左旋多巴并将其作为多巴胺储存以供水平低时释放的细胞变少。由于大脑中储存多巴胺的能力降低，症状在短时间后可重新出现(例如“磨耗”)。如果给予储存多巴胺能力降低的某人过多的左旋多巴，可引起副作用(例如运动障碍)。
可通过改变或调整治疗方法来更好地控制这些症状。随这些运动波动出现，可能发生其它不希望出现的副作用。这些包括不自主运动，称为运动障碍(例如扭动/转动)或张力障碍(例如延长的肌肉痉挛)。用左旋多巴疗法(“磨耗”)治疗帕金森病的患者可常形成运动波动，其特征为剂末衰竭(end-of-dose failure)、剂峰(peak dose)运动障碍和运动不能，其中患者经受在可动和不动之间不可预测的摆动。多于50％的帕金森病患者在接受左旋多巴疗法治疗后形成运动反应波动(“磨耗”现象)。磨耗的症状包括运动徐缓、张力障碍、震颤、手灵巧度降低、感觉异常、肌肉痛、声音柔和。
据信，可用一种治疗方案最大程度减小患者中的“磨耗”作用，所述治疗方案提供左旋多巴的较低速溶性质和较平稳的血浆水平特征。在与左旋多巴联合给药时，恩他卡朋通过促进左旋多巴穿过血脑屏障来增大左旋多巴的生物利用度。因此，恩他卡朋获得批准作为帕金森病中左旋多巴疗法的辅助疗剂。然而，现在可用的恩他卡朋制剂的剂量是每天服用8次的200mg片剂。这些制剂的频繁给药与更为波动的血浆恩他卡朋浓度相关。此外，该方案并不具有患者依从性。恩他卡朋制剂的另一个问题针对具有吞咽问题的患者。这些患者无法轻易地吞咽片剂。
此外，观察到每天数次同时服用息宁控释片(Sinemet CR)和珂丹对患者来说非常不便，会引起患者不依从性，特别是在帕金森病患者中。此外，文献还表明，恩他卡朋、卡比多巴和左旋多巴三种成分同时存在时会导致恩他卡朋和左旋多巴的生物利用度降低。因此，市售的Stalevo制剂包含与左旋多巴和卡比多巴分离的大量卡比多巴。此外，文献还报道了微晶纤维素存在时三联组合制剂的去稳定作用。
因此，需要具有患者依从性的恩他卡朋组合物和/或包含左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋的三联组合物，其在接受恩他卡朋或左旋多巴/恩他卡朋/卡比多巴治疗方案的患者中缓慢溶解并提供更为平稳的血浆水平特征。
发明概述
在本发明的一个方面中，提供一种药物组合物，其包含约200到约1000mg恩他卡朋或其盐，并任选包含其它药学上可接受的赋形剂。
在本发明的另一个广义方面中，提供一种药物组合物，其包含约200到约1000mg恩他卡朋或其盐，并任选包含其它药学上可接受的赋形剂，其中与间隔3-4小时给药的2-4片以商品名珂丹出售的200mg即释恩他卡朋相比，一片所述组合物在恩他卡朋的吸收速率和/或程度方面未显示显著差异。
在本发明的另一个广义方面中，提供一种治疗哺乳动物中帕金森病的方法，包括给予有此需要的哺乳动物一种缓释药物组合物，其在有此需要的哺乳动物中包含约200到约1000mg恩他卡朋或其盐，并任选包含其它药学上可接受的赋形剂。
在本发明的另一个广义方面中，提供一种治疗哺乳动物中帕金森病的方法，包括给予有此需要的哺乳动物一种缓释药物组合物，其在有此需要的哺乳动物中包含约200到约1000mg恩他卡朋或其盐，并任选包含其它药学上可接受的赋形剂，其中与间隔3-4小时给药的2-4片以商品名珂丹出售的200mg即释恩他卡朋相比，一片所述组合物在恩他卡朋的吸收速率和/或程度方面未显示显著差异。
在本发明的另一个广义方面中，提供一种减少帕金森病患者中“磨耗”现象的方法，包括给予有此需要的患者一种缓释药物组合物，其在有此需要的哺乳动物中包含约200到约1000mg恩他卡朋或其盐，并任选包含其它药学上可接受的赋形剂。
在本发明的另一个广义方面中，提供一种减少帕金森病患者中“磨耗”现象的方法，包括给予有此需要的患者一种缓释药物组合物，其在有此需要的哺乳动物中包含约200到约1000mg恩他卡朋或其盐，并任选包含其它药学上可接受的赋形剂，其中与间隔3-4小时给药的2-4片以商品名珂丹出售的200mg即释恩他卡朋相比，一片所述组合物在恩他卡朋的吸收速率和/或程度方面未显示显著差异。
在本发明的另一个广义方面中，提供一种制备包含约200到约1000mg恩他卡朋或其盐的药物组合物的方法，其中所述方法包括用一种或多种药学上可接受的聚合物包被恩他卡朋或与恩他卡朋混合，并任选包含其它药物赋形剂，将所述混合物转变为合适的剂型。
在本发明的另一个广义方面中，提供一种包含约200到约1000mg恩他卡朋或其盐的缓释药物组合物，其中所述组合物显示的溶出特征为至少15％的恩他卡朋在60分钟内释放，所述释放速率采用1000ml pH5.5的磷酸盐缓冲液在37℃±0.5℃通过设备2(USP，溶出度，桨法，75rpm)测定。
在本发明的另一个广义方面中，提供一种包含约200到约1000mg恩他卡朋或其盐的缓释药物组合物，其中所述组合物显示的溶出特征为至少60％的恩他卡朋在4小时内释放，所述释放速率采用1000ml pH5.5的磷酸盐缓冲液在37℃±0.5℃通过设备2(USP，溶出度，桨法，75rpm)测定。
在本发明的另一个广义方面中，提供一种药物组合物，其包含约30mg到约300mg左旋多巴、10mg到约100mg卡比多巴和200mg到约1000mg恩他卡朋或其盐，并任选包含其它药学上可接受的赋形剂。
在本发明的另一个广义方面中，提供一种治疗哺乳动物中帕金森病的方法，包括给予有此需要的哺乳动物一种缓释药物组合物，其包含约30mg到约300mg左旋多巴、10mg到约100mg卡比多巴和200mg到约1000mg恩他卡朋或其盐，并任选包含其它药学上可接受的赋形剂。
在本发明的另一个广义方面中，提供一种治疗哺乳动物中帕金森病的方法，包括给予有此需要的哺乳动物一种缓释药物组合物，其包含约30mg到约300mg左旋多巴、10mg到约100mg卡比多巴和200mg到约1000mg恩他卡朋或其盐，并任选包含其它药学上可接受的赋形剂，其中与间隔3-4小时给药的2-4片以商品名Stalevo
Figure BPA00001332823300061
出售的即释恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴制剂相比，一片所述组合物在恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴的吸收速率和/或程度方面未显示显著差异。
在本发明的另一个广义方面中，提供一种减少帕金森病患者中“磨耗”现象的方法，包括给予有此需要的患者一种缓释药物组合物，其包含约30mg到约300mg左旋多巴、10mg到约100mg卡比多巴和200mg到约1000mg恩他卡朋或其盐，并任选包含其它药学上可接受的赋形剂。
在本发明的另一个广义方面中，提供一种缓释药物组合物，其包含约30mg到约300mg左旋多巴、10mg到约100mg卡比多巴和200mg到约1000mg恩他卡朋或其盐，其中所述组合物显示的溶出特征为至少15％的恩他卡朋、至少15％的左旋多巴或至少15％的卡比多巴在60分钟内释放，所述释放速率采用1000ml pH5.5的磷酸盐缓冲液在37℃±0.5℃通过设备2(USP，溶出度，桨法，75rpm)测定。
在本发明的另一个广义方面中，提供一种缓释药物组合物，其包含约30mg到约300mg左旋多巴、10mg到约100mg卡比多巴和200mg到约1000mg恩他卡朋或其盐，其中所述组合物显示的溶出特征为至少60％的恩他卡朋、至少60％的左旋多巴或至少60％的卡比多巴在4小时内释放，所述释放速率采用1000ml pH5.5的磷酸盐缓冲液在37℃±0.5℃通过设备2(USP，溶出度，桨法，75rpm)测定。
在本发明的另一个广义方面中，提供一种制备包含约30mg到约300mg左旋多巴、10mg到约100mg卡比多巴和200mg到约1000mg恩他卡朋或其盐的药物组合物的方法，其中所述方法包括用一种或多种药学上可接受的聚合物包被左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋中的一种或多种，或与左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋中的一种或多种混合，任选与其它药学上可接受的赋形剂混合，并转变为合适的剂型。
所述药物组合物的实施方式可包括以下一个或多个特征。例如，所述药学上可接受的赋形剂可包括填充剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、着色剂、调味剂、助流剂、崩解剂等中的一种或多种。
以下内容中详细描述了本发明的一个或多个实施方式。通过说明书和权利要求书，不难了解本发明的其它特征、目的和优点。
发明详述
发明人在研究恩他卡朋制剂时注意到，在将恩他卡朋配制为缓释剂型时，其能在一段延长的时间内持续释放恩他卡朋。缓释恩他卡朋组合物保持控释恩他卡朋，由此产生非波动的恒定的恩他卡朋血浆水平。其还能使“磨耗”现象减少，所述现象由波动的血浆水平引起，可在帕金森病患者中观察到。
发明人还注意到，在将恩他卡朋、左旋多巴或卡比多巴配制为三联组合缓释剂型时，其能在一段延长的时间内持续释放恩他卡朋、左旋多巴或卡比多巴。缓释组合物保持控释恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴，由此产生非波动的恒定的恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴血浆水平。其还能使“磨耗”现象减少，所述现象由波动的血浆水平引起，可在帕金森病患者中观察到。
本文所用的术语“缓释”指在确定时间段内的特定药物释放，所述时间段可持续约4小时到约24小时或更长。
可通过采用亲水或疏水聚合物包被或包埋于基质或与离子交换树脂结合中的一种或多种方式来达到药物组合物的缓释。此外，还可通过渗透口服释放技术达到缓释。
一片本发明组合物与2-4片以商品名珂丹出售的200mg即释恩他卡朋具有生物等效性，其中市售片剂间隔3-4小时给药。
与间隔3-4小时给药的2-4片以商品名Stalevo
Figure BPA00001332823300081
出售的即释恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴制剂相比，一片本发明组合物在恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴的吸收速率和/或程度方面未显示显著差异。
“生物等效性”是根据美国食品药品管理局管理指南，C最大和AUC的90％置信区间(CI)在0.80和1.25之间，或者根据欧洲医药评价署管理指南，AUC的90％CI在0.80至1.25之间和C最大的90％CI在0.70至1.43之间而定义。
本文所用术语“置信区间”指本领域普通技术人员已知的普通含义。置信区间指一种统计学范围，其具有给定参数落入所述范围的确定概率。
本文所用术语“协方差”指本领域普通技术人员已知的普通含义。其为在同一平均时段内观察或测定的两个随机变量方差的统计学度量。该度量等于所述两个变量的相应值偏离它们各自平均值的偏差之积。
所述缓释药物组合物可包括片剂、双层片剂、三层片剂、胶囊、粉剂、盘剂(disc)、胶囊形片剂(caplet)、颗粒剂、丸剂、胶囊套颗粒剂、小片剂、胶囊套小片剂、胶囊套丸剂、小药囊等中的一种或多种。
这些药物组合物中恩他卡朋的量在约200到约1000mg之间变化。这些药物组合物中左旋多巴的量在约30到约300mg之间变化。这些药物组合物中卡比多巴的量在约10到约100mg之间变化。
所述缓释药物组合物包含左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋的三联组合物，其中左旋多巴、恩他卡朋或卡比多巴中的至少一种采用缓释剂型。
合适的亲水或疏水聚合物包括以下一种或多种：聚乙酸乙烯酯、醋酸纤维素、醋酸-丁酸纤维素、醋酸-丙酸纤维素、乙基纤维素、脂肪酸、脂肪酸酯、烷基醇、蜡、虫胶、松香、玉米醇溶蛋白(来自玉米的醇溶谷蛋白)、聚乙烯吡咯烷酮、科利当(kollidon)SR、聚(甲基)丙烯酸酯、微晶纤维素或聚(环氧乙烷)、多糖醛酸盐、纤维素醚、黄原胶、黄蓍胶、刺梧桐树胶、瓜尔胶、阿拉伯胶、结冷胶槐豆胶、海藻酸或果胶酸的碱金属盐、海藻酸钠、海藻酸钾、海藻酸铵、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧乙烯基(carboxyvinyl)聚合物、聚合明胶、虫胶、甲基丙烯酸共聚物C型NF、丁酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸氢纤维素(cellulose hydrogen phthalate)、丙酸邻苯二甲酸纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯(PVAP)、醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)、醋酸-1，2，4-苯三酸纤维素(CAT)、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸羟丙基甲基纤维素、琥珀酸二氧丙基甲基纤维素(dioxypropyl methylcellulose succinate)、羧甲基乙基纤维素(CMEC)、醋酸-琥珀酸羟丙基甲基纤维素(HPMCAS)，和丙烯酸聚合物和共聚物，如丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和/或甲基丙烯酸乙酯以及丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物(尤特奇(Eudragit)NE、尤特奇RL、尤特奇RS)等。采用的聚合物可占所述组合物的0.1-50重量％。
所述缓释药物组合物可包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。所述药学上可接受的赋形剂可包括稀释剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂等。
合适的粘合剂可以是聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、硬脂酸、树胶、羟丙基甲基纤维素等中的一种或多种。采用的粘合剂可占所述组合物的0.1-40重量％。
合适的稀释剂可以是微晶纤维素、甘露醇、磷酸钙、硫酸钙、高岭土、干淀粉、粉末化糖等中的一种或多种。采用的稀释剂可占所述组合物的1-50重量％。
合适的崩解剂可以是淀粉、交联羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟乙酸淀粉钠等中的一种或多种。采用的崩解剂可占所述组合物的2-20重量％。
合适的润滑剂可以是硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酰醇富马酸钠、氢化植物油、甘油二十二烷酸酯等中的一种或多种。采用的润滑剂可占所述组合物的0.1-5重量％。
合适的助流剂可以是胶态二氧化硅、滑石粉或玉米淀粉等中的一种或多种。采用的助流剂可占所述组合物的0.1-5重量％。
可通过将恩他卡朋与一种或多种药学上可接受的聚合物混合，与其它药学上可接受的赋形剂混合，并转变为合适的剂型来制备所述药物组合物。
可通过将恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴与一种或多种药学上可接受的聚合物混合，与其它药学上可接受的赋形剂混合，并转变为合适的剂型来制备所述药物组合物。
通过以下实施例进一步说明本发明，提供所述实施例仅为作为本发明的示例，并不构成对本发明范围的限制。某些修改和等同形式对本领域技术人员是显而易见的，意在包括于本发明的范围内。
实施例：各批料的组成列于表1-23。以下制剂是本发明优选组合物的代表。以下详述实施例的制备。
实施例1
表1：本发明的药物组合物
Figure BPA00001332823300101
步骤：
通过筛网对恩他卡朋和甘露醇进行筛分和共筛分以形成块料(bulk)。对羟丙基甲基纤维素进行筛分，并将其加入到以上块料中以形成混合物。对一部分硬脂酸镁进行筛分，并将其与以上混合物混合以形成块料。采用辊压机对所述块料进行干燥制粒以形成条块。粉碎所述条块以形成颗粒。用剩余部分的硬脂酸镁和滑石粉润滑所述颗粒以形成掺混物。采用合适的工具压制所述掺混物以形成片剂。采用欧巴代包被所述片剂。
表2：根据实施例1制备的组合物的溶出度数据
  时间(小时)   ％释放的药物
  0.5   28
  1   52
  2   74
  3   88
  4   96
表2提供根据表1列出的配方制备的组合物的溶出度数据。采用USP 2型设备(rpm 75)确定药物释放速率，其中采用37℃±0.5℃下1000ml pH 5.5的磷酸盐缓冲液作为介质。
实施例2
表3：本发明的药物组合物
  成分   ％w/w
  恩他卡朋   57.1
  乳糖   19.3
  羟乙基纤维素   12.4
  羟丙基甲基纤维素   8.6
  水   适量
  硬脂酸镁   1.4
  滑石粉   1.1
步骤：对恩他卡朋、乳糖、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素进行共筛分并混合以形成块料。采用水对所述块料进行湿法制粒以形成颗粒，并干燥所述颗粒。粉碎所述干燥颗粒。对硬脂酸镁和滑石粉进行筛分并加入到粉碎的颗粒中，采用合适的工具压制以形成片剂。
表4：根据实施例2制备的组合物的溶出度数据
  时间(小时)   ％释放的药物
  0.5   33
  1   58
  2   78
  3   88
  4   97
表4提供根据表3列出的配方制备的组合物的溶出度数据。采用USP 2型设备(rpm 75)确定药物释放速率，其中采用37℃±0.5℃下1000ml pH 5.5的磷酸盐缓冲液作为介质。
实施例3
表5：本发明的药物组合物
  成分   ％w/w
  恩他卡朋   74.1
  微晶纤维素   10.7
  科利当SR   13.3
  硬脂酸镁   1.1
  滑石粉   0.7
步骤：对恩他卡朋、微晶纤维素和科利当SR进行共筛分并混合以形成块料。对硬脂酸镁和滑石粉分别进行筛分以形成块料。将所述两个不同块料混合，采用合适的工具压制以形成片剂。
表6：根据实施例3制备的组合物的溶出度数据
  时间(小时)   ％释放的药物
  0.5   22
  1   43
  2   68
  3   82
  4   90
表6提供根据表5列出的配方制备的组合物的溶出度数据。采用USP 2型设备(rpm 75)确定药物释放速率，其中采用37℃±0.5℃下1000ml pH 5.5的磷酸盐缓冲液作为介质。
实施例4
表7：本发明的药物组合物
Figure BPA00001332823300131
步骤：IR层颗粒
对恩他卡朋和甘露醇进行共筛分以形成块料。对交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮和一部分硬脂酸镁进行筛分，加入块料并混合以形成块料。采用辊压机对所述块料进行干燥制粒以形成条块，并粉碎所述条块。将剩余部分的硬脂酸镁加入到粉碎的颗粒并混合。
ER层颗粒
对恩他卡朋和甘露醇进行共筛分以形成块料。对羟丙基甲基纤维素和一部分硬脂酸镁进行筛分，加入块料并混合以形成块料。采用辊压机对以上块料进行干燥制粒以形成条块，并粉碎所述条块。将剩余部分的硬脂酸镁和滑石粉加入到粉碎的颗粒并混合。
压制
压制所述IR层和ER层颗粒以形成双层片剂。
表8：根据实施例4制备的组合物的溶出度数据
  时间(小时)   ％释放的药物
  0.5   23
  1   44
  2   71
  3   84
  4   92
表8提供根据表7列出的配方制备的组合物的溶出度数据。采用USP 2型设备(rpm 75)确定药物释放速率，其中采用37℃±0.5℃下1000ml pH 5.5的磷酸盐缓冲液作为介质。
实施例5
表9：本发明的药物组合物
Figure BPA00001332823300141
Figure BPA00001332823300151
步骤：IR层颗粒
对恩他卡朋、羟乙酸淀粉钠和甘露醇进行共筛分以形成块料。将聚乙烯吡咯烷酮溶于水中，用聚乙烯吡咯烷酮溶液对所述块料进行湿法制粒以形成颗粒，并干燥所述颗粒。粉碎所述颗粒。用硬脂酸镁润滑所述粉碎的颗粒。
ER层颗粒
对恩他卡朋和甘露醇进行共筛分以形成块料。将聚乙烯吡咯烷酮溶于水中，用聚乙烯吡咯烷酮溶液对所述块料进行湿法制粒以形成颗粒，并干燥所述颗粒。粉碎所述颗粒。用硬脂酸镁和滑石粉润滑所述粉碎的颗粒。
压制
压制所述IR层和ER层颗粒以形成双层片剂。
表10：根据实施例5制备的组合物的溶出度数据
  时间(小时)   ％释放的药物
  0.5   36
1 59
  2   78
  3   89
  4   96
表10提供根据表9列出的配方制备的组合物的溶出度数据。采用USP2型设备(rpm 75)确定药物释放速率，其中采用37℃±0.5℃下1000ml pH5.5的磷酸盐缓冲液作为介质。
实施例6
表11：本发明的药物组合物
  组分   ％w/w
  IR层
  恩他卡朋   4.98
  甘露醇25   1.25
  交联聚乙烯吡咯烷酮   0.60
  聚乙烯吡咯烷酮K30   0.45
  甘露醇SD 200   1.67
  硬脂酸镁   0.07
  滑石粉   0.12
  硬脂酸镁   0.07
  ER层
  恩他卡朋   44.83
  甘露醇25   11.21
  共聚维酮(Plasdone)S630   4.48
  HPMC K 100 LVP   13.23
  甘露醇25   3.81
  硬脂酸镁   0.45
  甘露醇SD 200   10.09
  硬脂酸镁   1.57
  滑石粉   0.34
  硬脂酸镁   0.78
步骤：IR层颗粒：
对恩他卡朋和甘露醇进行共筛分以形成块料。对交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮K30和甘露醇SD 200也进行共筛分，并与以上块料混合。采用硬脂酸镁润滑该块料。对该块料进行干燥制粒，制备颗粒。向这些制备的颗粒中加入硬脂酸镁和滑石粉。
ER层颗粒：
对恩他卡朋和甘露醇进行共筛分以形成块料。对共聚维酮S630、HPMCK100LVP和甘露醇进行共筛分并与以上块料混合。采用硬脂酸镁润滑该块料。对该块料进行干燥制粒，制备颗粒。向这些制备的颗粒中加入硬脂酸镁和滑石粉。
压制
压制所述IR层和ER层颗粒以形成双层片剂。
表12：根据实施例6制备的组合物的溶出度数据
  时间(小时)   ％释放的药物
  0   0
  0.5   27
  1   34
  2   45
  3   57
  4   72
  5   91
  6   93
表12提供根据表11列出的配方制备的组合物的溶出度数据。采用USP2型设备(rpm 75)确定药物释放速率，其中采用37℃±0.5℃下1000ml pH5.5的磷酸盐缓冲液作为介质。
表13：生物数据(进食研究)
Figure BPA00001332823300171
Figure BPA00001332823300181
表13提供与参照产品200mg珂丹相比，在进食条件下根据实施例6制备的恩他卡朋ER片剂的生物特征。研究设计包括在进食条件下对15名正常成年人对象进行随机、单剂量、开放标记、三次处理、三期、三序列、交叉比较性生物利用度研究。
实施例7
表14：本发明的药物组合物
  组分   ％w/w
  IR层
  恩他卡朋   10.05
  甘露醇25   2.51
  交联聚乙烯吡咯烷酮   1.21
  聚乙烯吡咯烷酮K30   0.90
  甘露醇SD 200   3.37
  硬脂酸镁   0.15
  滑石粉   0.25
  硬脂酸镁   0.15
  ER层
  恩他卡朋   40.20
  甘露醇25   10.05
  共聚维酮S630   4.02
  HPMC K 100LVP   11.86
  甘露醇25   3.42
  硬脂酸镁   0.40
  甘露醇SD 200   9.05
  硬脂酸镁   0.30
  滑石粉   0.70
  硬脂酸镁   1.41
步骤：IR层颗粒：
对恩他卡朋和甘露醇进行共筛分以形成块料。对交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮K30和甘露醇SD 200也进行共筛分，并与以上块料混合。采用硬脂酸镁润滑该块料。对该块料进行干燥制粒，制备颗粒。向这些制备的颗粒中加入硬脂酸镁和滑石粉。
ER层颗粒：
对恩他卡朋和甘露醇进行共筛分以形成块料。对共聚维酮S630、HPMCK100LVP和甘露醇进行共筛分并与以上块料混合。采用硬脂酸镁润滑该块料。对该块料进行干燥制粒，制备颗粒。向这些制备的颗粒中加入硬脂酸镁和滑石粉。
压制
压制所述IR层和ER层颗粒以形成双层片剂。
表15：根据实施例7制备的组合物的溶出度数据
  时间(小时)   ％释放的药物
  0   0
  0.5   31
  1   42
  2   55
  3   63
  4   74
  5   86
  6   95
表15提供根据表14列出的配方制备的组合物的溶出度数据。采用USP2型设备(rpm 75)确定药物释放速率，其中采用37℃±0.5℃下1000ml pH5.5的磷酸盐缓冲液作为介质。
实施例8
表16：本发明的药物组合物
  成分   ％w/w
  恩他卡朋   34.8
  左旋多巴   34.8
  卡比多巴   9.4
  淀粉   2.7
  乳糖   6.3
  羟丙基甲基纤维素   10.0
  硬脂酸镁   1.0
  滑石粉   1.0
步骤：对恩他卡朋、卡比多巴、左旋多巴、淀粉和乳糖进行共筛分以形成块料。对羟丙基甲基纤维素进行筛分并与块料混合。对一部分硬脂酸镁进行筛分并与块料混合。采用辊压机对所述块料进行干燥制粒以形成条块，并粉碎所述条块。对剩余部分的硬脂酸镁和滑石粉进行筛分，并加入粉碎的颗粒以形成块料。采用合适的冲头压制所述块料以形成片剂。
表17：根据实施例1制备的组合物的溶出度数据
Figure BPA00001332823300201
表17提供根据表16列出的配方制备的组合物的溶出度数据。采用USP2型设备(rpm 75)确定恩他卡朋的药物释放速率，其中采用37℃±0.5℃下1000ml pH 5.5的磷酸盐缓冲液作为介质。此外，采用USP 2型设备(rpm75)确定左旋多巴和卡比多巴的药物释放速率，其中采用37℃±0.5℃下1000ml 0.1N HCl作为介质。
实施例9
表18：本发明的药物组合物
  成分   ％w/w
  恩他卡朋   35.7
  左旋多巴   35.7
  卡比多巴   9.6
  甘露醇   5.3
  微晶纤维素   2.5
  聚乙烯吡咯烷酮   8.5
  水   适量
  硬脂酸镁   1.4
  滑石粉   1.3
步骤：对恩他卡朋、卡比多巴、左旋多巴、淀粉和乳糖进行共筛分并混合以形成块料。将聚乙烯吡咯烷酮溶于水以形成粘合剂溶液。采用粘合剂溶液对所述块料进行制粒以形成颗粒，并干燥所述颗粒。粉碎所述颗粒。对硬脂酸镁和滑石粉进行筛分，并与粉碎的颗粒混合。采用合适的冲头压制所述块料以形成片剂。
表19：根据实施例2制备的组合物的溶出度数据
Figure BPA00001332823300221
表19提供根据表18列出的配方制备的组合物的溶出度数据。采用USP2型设备(rpm 75)确定恩他卡朋的药物释放速率，其中采用37℃±0.5℃下1000ml pH 5.5的磷酸盐缓冲液作为介质。此外，采用USP 2型设备(rpm75)确定左旋多巴和卡比多巴的药物释放速率，其中采用37℃±0.5℃下1000ml 0.1N HCl作为介质。
实施例10
表20：本发明的药物组合物
Figure BPA00001332823300222
步骤：恩他卡朋ER层颗粒
对恩他卡朋、乳糖和羟丙基甲基纤维素进行共筛分以形成块料。对硬脂酸镁和滑石粉进行筛分并与块料混合。采用辊压机对所述块料进行干燥制粒以形成条块，并粉碎所述条块。
左旋多巴-卡比多巴ER层颗粒
对左旋多巴、卡比多巴、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素进行共筛分以形成块料。对硬脂酸镁和滑石粉进行筛分并与所述块料混合。采用辊压机对所述块料进行干燥制粒以形成条块，并粉碎所述条块。
压制
压制所述恩他卡朋ER层颗粒和左旋多巴-卡比多巴ER层颗粒以形成双层片剂。
表21：根据实施例3制备的组合物的溶出度数据
Figure BPA00001332823300231
表21提供根据表20列出的配方制备的组合物的溶出度数据。采用USP2型设备(rpm 75)确定恩他卡朋的药物释放速率，其中采用37℃±0.5℃下1000ml pH 5.5的磷酸盐缓冲液作为介质。此外，采用USP 2型设备(rpm75)确定左旋多巴和卡比多巴的药物释放速率，其中采用37℃±0.5℃下1000ml 0.1N HCl作为介质。
实施例11
表22：本发明的药物组合物
Figure BPA00001332823300232
Figure BPA00001332823300241
步骤：恩他卡朋ER层颗粒
对恩他卡朋、微晶纤维素和乳糖进行共筛分。将聚乙烯吡咯烷酮溶于水中，用聚乙烯吡咯烷酮溶液对所述块料进行湿法制粒以形成颗粒，并干燥所述颗粒。粉碎所述颗粒。对羟丙基纤维素进行筛分，并加入到粉碎的颗粒中。用硬脂酸镁和滑石粉润滑所述块料。
左旋多巴-卡比多巴ER层颗粒
对左旋多巴、卡比多巴和乳糖进行共筛分以形成块料。将聚乙烯吡咯烷酮溶于水中，用聚乙烯吡咯烷酮溶液对所述块料进行湿法制粒以形成颗粒，并干燥所述颗粒。粉碎所述颗粒。用硬脂酸镁和滑石粉润滑所述块料。
压制
压制所述恩他卡朋ER层颗粒和左旋多巴-卡比多巴ER层颗粒以形成双层片剂。
表23：根据实施例4制备的组合物的溶出度数据
Figure BPA00001332823300251
表23提供根据表22列出的配方制备的组合物的溶出度数据。采用USP2型设备(rpm 75)确定恩他卡朋的药物释放速率，其中采用37℃±0.5℃下1000ml pH 5.5的磷酸盐缓冲液作为介质。此外，采用USP 2型设备(rpm75)确定左旋多巴和卡比多巴的药物释放速率，其中采用37℃±0.5℃下1000ml 0.1N HCl作为介质。

Claims (18)

1.一种药物组合物，其包含约200到约1000mg恩他卡朋或其盐，并任选包含其它药学上可接受的赋形剂。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述恩他卡朋存在于缓释剂型中。
3.如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述组合物包括片剂、双层片剂、三层片剂、胶囊、粉剂、盘剂、胶囊形片剂、颗粒剂、丸剂、胶囊套颗粒剂、小片剂、胶囊套小片剂、胶囊套丸剂、小药囊中的一种或多种。
4.一种药物组合物，其包含约200到约1000mg恩他卡朋或其盐，并任选包含其它药学上可接受的赋形剂，其特征在于，与间隔3-4小时给药的2片以商品名珂丹出售的200mg即释恩他卡朋相比，一片所述组合物在恩他卡朋的吸收速率和/或程度方面未显示显著差异。
5.一种治疗哺乳动物中帕金森病的方法，包括给予有此需要的哺乳动物缓释药物组合物，其在有此需要的哺乳动物中包含约200到约1000mg恩他卡朋或其盐，并任选包含其它药学上可接受的赋形剂。
6.一种治疗哺乳动物中帕金森病的方法，包括给予有此需要的哺乳动物缓释药物组合物，其在有此需要的哺乳动物中包含约200到约1000mg恩他卡朋或其盐，并任选包含其它药学上可接受的赋形剂，其特征在于，与间隔3-4小时给药的2-4片以商品名珂丹出售的200mg即释恩他卡朋相比，一片所述组合物在恩他卡朋的吸收速率和/或程度方面未显示显著差异。
7.一种降低帕金森病患者中“磨耗”现象的方法，包括给予有此需要的患者缓释药物组合物，其在有此需要的哺乳动物中包含约200到约1000mg恩他卡朋或其盐，并任选包含其它药学上可接受的赋形剂。
8.一种减少帕金森病患者中“磨耗”现象的方法，包括给予有此需要的患者缓释药物组合物，其在有此需要的哺乳动物中包含约200到约1000mg恩他卡朋或其盐，并任选包含其它药学上可接受的赋形剂，其特征在于，与间隔3-4小时给药的2-4片以商品名珂丹出售的200mg即释恩他卡朋相比，一片所述组合物在恩他卡朋的吸收速率和/或程度方面未显示显著差异。
9.一种制备包含约200到约1000mg恩他卡朋或其盐的药物的方法，其特征在于，所述方法包括用一种或多种药学上可接受的聚合物包被恩他卡朋或与恩他卡朋混合，并任选包含其它药物赋形剂，和将所述混合物转变为合适的剂型。
10.一种包含约200到约1000mg恩他卡朋或其盐的缓释药物组合物，其特征在于，所述组合物显示的溶出特征为至少15％的恩他卡朋在60分钟内释放，其中所述释放速率采用1000ml pH5.5的磷酸盐缓冲液在37℃±0.5℃通过设备2(USP，溶出度，桨法，75rpm)测定。
11.一种包含约200到约1000mg恩他卡朋或其盐的缓释药物组合物，其特征在于，所述组合物显示的溶出特征为至少60％的恩他卡朋在4小时内释放，其中所述释放速率采用1000ml pH5.5的磷酸盐缓冲液在37℃±0.5℃通过设备2(USP，溶出度，桨法，75rpm)测定。
12.一种药物组合物，其包含约30mg到约300mg左旋多巴、10mg到约100mg卡比多巴、200mg到约1000mg恩他卡朋或其盐，并任选包含其它药学上可接受的赋形剂。
13.一种治疗哺乳动物中帕金森病的方法，包括给予有此需要的哺乳动物缓释药物组合物，其包含约30mg到约300mg左旋多巴、10mg到约100mg卡比多巴和200mg到约1000mg恩他卡朋或其盐，并任选包含其它药学上可接受的赋形剂。
14.一种治疗哺乳动物中帕金森病的方法，包括给予有此需要的哺乳动物缓释药物组合物，其包含约30mg到约300mg左旋多巴、10mg到约100mg卡比多巴和200mg到约1000mg恩他卡朋或其盐，并任选包含其它药学上可接受的赋形剂，其特征在于，与间隔3-4小时给药的2-4片以商品名Stalevo出售的即释恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴制剂相比，一片所述组合物在恩他卡朋、左旋多巴和卡比多巴的吸收速率和/或程度方面未显示显著差异。
15.一种减少帕金森病患者中“磨耗”现象的方法，包括给予有此需要的患者缓释药物组合物，其包含约30mg到约300mg左旋多巴、10mg到约100mg卡比多巴和200mg到约1000mg恩他卡朋或其盐，并任选包含其它药学上可接受的赋形剂。
16.一种缓释药物组合物，其包含约30mg到约300mg左旋多巴、10mg到约100mg卡比多巴和200mg到约1000mg恩他卡朋或其盐，其特征在于，所述组合物显示的溶出特征为至少15％的恩他卡朋、至少15％的左旋多巴或至少15％的卡比多巴在60分钟内释放，所述释放速率采用1000ml pH 5.5的磷酸盐缓冲液在37℃±0.5℃通过设备2(USP，溶出度，桨法，75rpm)测定。
17.一种缓释药物组合物，其包含约30mg到约300mg左旋多巴、10mg到约100mg卡比多巴和200mg到约1000mg恩他卡朋或其盐，其特征在于，所述组合物显示的溶出特征为至少60％的恩他卡朋、至少60％的左旋多巴或至少60％的卡比多巴在4小时内释放，所述释放速率采用1000ml pH 5.5的磷酸盐缓冲液在37℃±0.5℃通过设备2(USP，溶出度，桨法，75rpm)测定。
18.一种制备包含约30mg到约300mg左旋多巴、10mg到约100mg卡比多巴和200mg到约1000mg恩他卡朋或其盐的缓释药物组合物的方法，其特征在于，所述方法包括用一种或多种药学上可接受的聚合物包被左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋中的一种或多种，或与左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋中的一种或多种混合，并任选与其它药学上可接受的赋形剂混合，和转变为合适的剂型。
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ZA (1) ZA201101439B (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103845317A (zh) * 2012-11-28 2014-06-11 北京生命科学研究所 恩他卡朋在预防或治疗肥胖等代谢综合征中的应用

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA026419B1 (ru) * 2010-03-04 2017-04-28 Орион Корпорейшн Применение леводопы, карбидопы и энтакапона для лечения болезни паркинсона
WO2012147099A1 (en) * 2011-04-25 2012-11-01 Suven Nishtaa Pharma Pvt. Ltd. Pharmaceutical compositions of levodopa, carbidopa and entacapone
US20140120166A1 (en) * 2011-04-26 2014-05-01 Innopharmax, Inc. Composition of entacopone
US9303038B2 (en) 2011-09-06 2016-04-05 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological diseases
EP2847169A4 (en) 2012-05-07 2015-09-30 Cellix Bio Private Ltd COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING NEUROLOGICAL DISORDERS
JP2015522531A (ja) 2012-05-07 2015-08-06 セリックスビオ プライヴェート リミテッド 神経筋疾患及び神経変性疾患の治療のための組成物及び方法
US9399634B2 (en) 2012-05-07 2016-07-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of depression
WO2013167992A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of inflammatory disorders
US9309233B2 (en) 2012-05-08 2016-04-12 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of blood clotting disorders
WO2013168023A1 (en) * 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for treatment of parkinson's disease
US9522884B2 (en) 2012-05-08 2016-12-20 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic disorders
WO2013167993A1 (en) 2012-05-08 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of neurological degenerative disorders
US9339484B2 (en) 2012-05-10 2016-05-17 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of restless leg syndrome and fibromyalgia
WO2013168015A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of asthma and allergy
WO2013168012A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
US9233161B2 (en) 2012-05-10 2016-01-12 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological conditions
US9499527B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of familial amyloid polyneuropathy
US9315478B2 (en) 2012-05-10 2016-04-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013168016A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
WO2013168001A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
US9273061B2 (en) 2012-05-10 2016-03-01 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of chronic pain
US9499526B2 (en) 2012-05-10 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
US9346742B2 (en) 2012-05-10 2016-05-24 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of fibromyalgia pain
WO2013168000A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of severe pain
US9315461B2 (en) 2012-05-10 2016-04-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurologic diseases
US9498461B2 (en) 2012-05-23 2016-11-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
US9227974B2 (en) 2012-05-23 2016-01-05 Cellex Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of respiratory disorders
SG11201407322QA (en) 2012-05-23 2014-12-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
CA2873104A1 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of mucositis
WO2013175376A2 (en) 2012-05-23 2013-11-28 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of local pain
US9434729B2 (en) 2012-05-23 2016-09-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of periodontitis and rheumatoid arthritis
US9108942B1 (en) 2014-11-05 2015-08-18 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of moderate to severe pain
WO2014020480A2 (en) 2012-08-03 2014-02-06 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment migraine and neurologic diseases
US9624168B2 (en) 2012-09-06 2017-04-18 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment inflammation and lipid disorders
WO2014037834A2 (en) 2012-09-08 2014-03-13 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of inflammation and lipid disorders
US9642810B2 (en) 2013-03-15 2017-05-09 Mylan Inc. Formulation containing carbidopa, levodopa, and entacapone
US9333187B1 (en) 2013-05-15 2016-05-10 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammatory bowel disease
CA2914461A1 (en) 2013-06-04 2014-12-11 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of diabetes and pre-diabetes
US9096537B1 (en) 2014-12-31 2015-08-04 Mahesh Kandula Compositions and methods for the treatment of mucositis
SG11201706952VA (en) 2014-09-26 2017-10-30 Cellix Bio Private Ltd Compositions and methods for the treatment of epilepsy and neurological disorders
WO2016051420A1 (en) 2014-09-29 2016-04-07 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
CN107108535B (zh) 2014-10-27 2020-04-28 塞尔利克斯生物私人有限公司 用于治疗多发性硬化的富马酸单甲酯与哌嗪或乙二胺的三组分盐
US9290486B1 (en) 2014-11-05 2016-03-22 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of epilepsy
US9173877B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of local pain
US9150557B1 (en) 2014-11-05 2015-10-06 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of hyperglycemia
US10208014B2 (en) 2014-11-05 2019-02-19 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological disorders
US9284287B1 (en) 2014-11-05 2016-03-15 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the suppression of carbonic anhydrase activity
US9321716B1 (en) 2014-11-05 2016-04-26 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of metabolic syndrome
US9175008B1 (en) 2014-11-05 2015-11-03 Cellix Bio Private Limited Prodrugs of anti-platelet agents
US9932294B2 (en) 2014-12-01 2018-04-03 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of multiple sclerosis
US9206111B1 (en) 2014-12-17 2015-12-08 Cellix Bio Private Limited Compositions and methods for the treatment of neurological diseases
EP3242869B1 (en) 2015-01-06 2021-10-27 Cellixbio Private Limited Compositions and methods for the treatment of inflammation and pain
JP2021517128A (ja) * 2018-03-29 2021-07-15 アヴィオン ファーマシューティカルズ、リミティッド ライアビリティ カンパニー レボドパ分割用量組成物および使用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1358090A (zh) * 1999-06-30 2002-07-10 欧里恩公司 左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋药物制剂
WO2007073702A2 (es) * 2005-12-29 2007-07-05 Osmotica Corp. Comprimido multicapa con combinación de triple liberación
WO2008053297A2 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Wockhardt Research Centre Pharmaceutical compositions comprising entacapone, levodopa, and carbidopa
CN101184483A (zh) * 2005-06-08 2008-05-21 奥赖恩公司 含恩他卡朋的口服剂型

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6599530B2 (en) * 1998-09-14 2003-07-29 Orion Corporation Oral compacted composition comprising catechol derivatives
US20080118556A1 (en) * 1998-11-02 2008-05-22 Elan Corporation, Plc Modified Release of Compositions Containing a Combination of Carbidopa, Levodopa and Entacapone
US20070275060A1 (en) * 2005-08-05 2007-11-29 Osmotica Costa Rica Sociedad Anonima Extended release solid pharmaceutical composition containing carbidopa and levodopa
WO2007113371A1 (en) * 2006-03-31 2007-10-11 Iprbox Oy Pharmaceutical composition and preparation method thereof
RU2485947C2 (ru) * 2008-02-06 2013-06-27 Вокхардт Рисерч Сентер Фармацевтические композиции энтакапона, леводопы и карбидопы с улучшенной биодоступностью

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1358090A (zh) * 1999-06-30 2002-07-10 欧里恩公司 左旋多巴/卡比多巴/恩他卡朋药物制剂
CN101184483A (zh) * 2005-06-08 2008-05-21 奥赖恩公司 含恩他卡朋的口服剂型
WO2007073702A2 (es) * 2005-12-29 2007-07-05 Osmotica Corp. Comprimido multicapa con combinación de triple liberación
WO2008053297A2 (en) * 2006-10-30 2008-05-08 Wockhardt Research Centre Pharmaceutical compositions comprising entacapone, levodopa, and carbidopa

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103845317A (zh) * 2012-11-28 2014-06-11 北京生命科学研究所 恩他卡朋在预防或治疗肥胖等代谢综合征中的应用
CN104955451A (zh) * 2012-11-28 2015-09-30 北京生命科学研究所 恩他卡朋在预防或治疗肥胖等代谢综合征中的应用
CN103845317B (zh) * 2012-11-28 2018-05-08 北京生命科学研究所 恩他卡朋在预防或治疗肥胖等代谢综合征中的应用
CN104955451B (zh) * 2012-11-28 2018-05-08 北京生命科学研究所 恩他卡朋在预防或治疗肥胖等代谢综合征中的应用

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KR20110046554A (ko) 2011-05-04
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