TW201626990A - 含有褪黑激素和舍曲林的口服複合錠劑 - Google Patents
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Abstract
本發明提供一種口服複合錠劑和一種製備口服複合錠劑之方法。前述口服複合錠劑包括：持續釋放層，前述持續釋放層含有褪黑激素或其醫藥學上可接受之鹽、和作為釋放維持劑的凝膠形成聚合物；以及立即釋放層，前述立即釋放層含有舍曲林或其醫藥學上可接受之鹽。
Description
本揭示內容關於一種包括褪黑激素和舍曲林作為活性成分之口服複合錠劑，並且更具體而言，關於一種包括褪黑激素持續釋放層和舍曲林立即釋放層之複合錠劑。
褪黑激素，亦即5-甲氧基-N-乙醯基色胺，係藉由大腦之松果腺分泌之激素，其在睡眠誘導和調節中發揮重要作用。褪黑激素可有效治療由褪黑激素之異常產生引起的睡眠疾患，該褪黑激素之異常產生係歸因於老化相關疾病或使用特定藥物(例如，β-腎上腺素受體阻斷劑)。褪黑激素已知可減少入睡耗費時間並且改善睡眠品質和白天活動。褪黑激素可在Circadin®之產品名稱下以口服持續釋放錠劑(sustained-release tablet)形式來獲得。Circadin®係具有包括Eudragit RSPO(銨基甲基丙烯酸酯共聚物，類型B)之基質的持續釋放錠劑，該Eudragit RSPO係充當釋放維持劑(release-sustaining agent)之丙烯酸系樹脂。褪黑激素具有太短而不能產生足夠功效的約35至50分鐘之半衰期，但是該半衰期可歸因於持續釋放技術而延長至約3.5至4小時以允許恆定釋放約8至10小時以便在整個睡眠
時間內實現穩定功效。Circadin®具有溶解測試標準，該標準在持續釋放之品質控制方面要求在1小時內約25至約50wt%，在2小時內約40wt%至約65wt%和在8小時內約80wt%或80wt%以上之褪黑激素溶解率，如藉由在pH 4.0下之溶解測試來量測。
具有藉由式1表示之結構之舍曲林係廣泛用作抗抑鬱藥物的選擇性血清素再吸收抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor；SSRI)。
舍曲林主要以鹽酸鹽形式來使用以增加溶解性。舍曲林鹽酸鹽可以口服立即釋放錠劑形式在Zoloft®之產品名稱下購得。Zoloft®用於治療抑鬱症、恐慌疾患(panic disorder)、強迫疾患(obsessive-compulsive disorder)或創傷後精神壓力障礙(post traumatic stress disorder；PTSD)。
夜間進食症候群(night eating syndrome；NES)係由美國的Albert Stunkard醫學博士首先於1955年公佈的疾病，其中每日攝食量的約50%以上在晚上七點後發生並且該疾病通常伴有失眠。患有此症候群之大多數人不吃早餐或吃很少早餐，在繁忙中隨意吃午餐，並且一半以上的每日
攝食量發生在晚上。通常情況下，這些人可能一週斷斷續續地正常睡眠三天以上，或者除非進食，否則可能很難入睡。雖然原因尚未明確，但是已知心理及精神問題，如對於壓力之異常反應、抑鬱、焦慮和自信喪失可能大多導致夜間進食症候群。夜間進食可減少睡眠激素褪黑激素含量達正常含量之一半，亦降低了食欲抑制激素瘦素之分泌。由於這些原因，有可能發生夜間睡眠不足和由不受控制之食欲引起的夜間進食的連續惡性循環。
許多研究結果顯示患有夜間進食症候群之患者具有較低褪黑激素含量(非專利文獻1和非專利文獻2)。據報導，外源性褪黑激素可以降低胃排空率，並且作為動物測試的結果，亦發現其可有效治療夜間進食症候群(非專利文獻3)。另外，阿戈美拉汀(agomelatine)，一種褪黑激素促效劑，據報導可藉由控制睡眠循環和食欲來有效治療夜間進食症候群(非專利文獻4)。
作為許多臨床測試之結果，發現舍曲林(sertraline)可有效治療夜間進食症候群(非專利文獻5和非專利文獻6)。亦發現血清素之改良功能與夜間進食症候群之改善相關，因此推薦使用選擇性血清素再吸收抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor；SSRI)諸如舍曲林來治療夜間進食症候群(非專利文獻7)。
[先前技術文獻]
[非專利文獻]
1. LA Pawlowl等人，Night eating syndrome:
Effects of brief relaxation training on stress, mood, hunger, and eating patterns, International Journal of Obesity (2003) 27, 970-978。
2. Grethe Sta Birketvedt等人，Behavioral and Neuroendocrine Characteristics of the Night-Eating Syndrome, JAMA. 1999;282(7):657-663。
3. Ö. KASIMAY等人， EXOGENOUS MELATONIN DELAYS GASTRIC EMPTYING RATE IN RATS: ROLE OF CCK2 AND 5-HT3 RECEPTORS, JOURNAL OF PHYSIOLOGY AND PHARMACOLOGY 2005, 56, 4, 543-553。
4. Walter Milano等人，Hindawi Publishing Corporation Case Reports in Medicine Volume 2013, Article ID 867650, 5頁。
5. John P. O’Reardon等人，A Randomized, Placebo-Controlled Trial of Sertraline in the Treatment of Night Eating Syndrome, Am J Psychiatry 163:5, May 2006。
6. John P. O’Reardon等人，Clinical trial of sertraline in the treatment of night eating syndrome, Int J Eat Disord. 2004 Jan;35(1):16-26。
7. Saeed Shoar等人，Prophylactic diet: A treatment for night eating syndrome, Hypothesis 2012, 10(1): e5, doi:10.5779/hypothesis.v10i1.241 (2012)。
本揭示內容提供一種包括褪黑激素和舍曲林之口服複合錠劑，其具有褪黑激素之持續釋放性質和舍曲林之立即釋放性質。
本揭示內容亦提供一種製備包括褪黑激素和舍曲林之口服複合錠劑之方法。
根據本揭示內容之一態樣，提供一種口服複合錠劑，其包括：含有褪黑激素或其醫藥學上可接受之鹽、和作為釋放維持劑的凝膠形成聚合物的持續釋放層；以及含有舍曲林或其醫藥學上可接受之鹽的立即釋放層。
根據本揭示內容之另一態樣，提供一種製備口服複合錠劑之方法，該方法包括：製備包括褪黑激素或其醫藥學上可接受之鹽、和作為釋放維持劑的凝膠形成聚合物的褪黑激素顆粒；製備包括舍曲林或其醫藥學上可接受之鹽的舍曲林顆粒；以及使用雙層錠劑壓製機將舍曲林顆粒壓錠以形成立即釋放層，向其中添加褪黑激素顆粒，並且將所得混合物壓錠，由此形成雙層錠劑。
根據本揭示內容之一或複數個實施例，口服複合錠劑可包括含有褪黑激素之持續釋放層中的凝膠形成聚合物，其中當口服複合錠劑投與身體時，凝膠形成層可形成凝膠基質，因此歸因於凝膠基質之黏性，可防止與含有舍曲林之立即釋放層接合的含有褪黑激素之持續釋放層之
基質被破壞，以使得含有褪黑激素之持續釋放層中的褪黑激素之持續釋放性質可得以保持而不劣化。因此，根據任何實施例之口服複合錠劑，作為同時投與褪黑激素和舍曲林之單一單位劑型，可具有兩種活性成分中之每一者的所需釋放性質並且展現與活性成分作為分開單一單位劑型投與時相等的藥物功效。因此，藉由僅投與單一單位劑型之口服複合錠劑來有效地治療需要褪黑激素和舍曲林之組合療法之患者，諸如患有夜間進食症候群之患者可為便利的，由此可改良患者之藥物順應性。
圖1係根據一實施例之雙層錠劑之藥物釋放模式和使用習知單一調配物來製備的包括褪黑激素持續釋放層和舍曲林立即釋放層之雙層錠劑之藥物釋放模式的示意圖。
圖2例示在pH 1.2、pH 4.0或pH 6.8下之緩衝液中，或在蒸餾水中之比較實例1的雙層錠劑中之舍曲林溶解率相對於時間之圖表。
圖3例示在pH 1.2、pH 4.0或pH 6.8下之緩衝液中，或在蒸餾水中之實例1的雙層錠劑中之舍曲林溶解率相對於時間之圖表。
圖4例示在pH 1.2、pH 4.0或pH 6.8下之緩衝液中，或在蒸餾水中之比較實例1的雙層錠劑中之褪黑激素溶解率相對於時間之圖表。
圖5例示在pH 1.2、pH 4.0或pH 6.8下之緩衝液中，或在蒸餾水中之實例1的雙層錠劑中之褪黑激素溶解率
相對於時間之圖表。
除非另外定義，否則本文中所用之所有用語(包括技術用語及科學用語)均具有與所屬技術領域中具有通常知識者通常所理解之含義相同的含義。雖然在本文中列出示例性方法或材料，但是其他類似或等效方法或材料亦在本發明之範圍內。在本文中揭示為參考文獻之所有公開案全部以引用方式併入本文。
本揭示內容之態樣提供一種口服複合錠劑，其包括：含有褪黑激素或其醫藥學上可接受之鹽、和作為釋放維持劑的凝膠形成聚合物的持續釋放層；以及含有舍曲林或其醫藥學上可接受之鹽的立即釋放層。
口服複合錠劑可為包括持續釋放層和立即釋放層之雙層錠劑。在下文，持續釋放層、立即釋放層和雙層錠劑個別地針對口服複合錠劑來更詳細地描述。
(i)持續釋放層
持續釋放層可包括褪黑激素或其醫藥學上可接受之鹽、和作為釋放維持劑的凝膠形成聚合物。
如本文使用，措辭「褪黑激素或其醫藥學上可接受之鹽」可指褪黑激素、褪黑激素類似物、其醫藥學上可接受之鹽或酯或其前藥。在一些實施例中，褪黑激素或其醫藥學上可接受之鹽可為褪黑激素游離鹼。
在一些實施例中，口服複合錠劑可包括每個單一單位劑型約1至約8mg呈褪黑激素游離鹼形式之褪黑激素。
舉例而言，呈褪黑激素游離鹼形式之褪黑激素之量可為每個單一單位劑型約2mg。
持續釋放層可藉由將呈包括褪黑激素或其醫藥學上可接受之鹽、和凝膠形成聚合物之顆粒形式之混合物壓錠來形成。顆粒可包括乾燥顆粒或濕潤顆粒。
凝膠形成聚合物可為在此項技術中被稱為釋放維持劑的任何凝膠形成聚合物。舉例而言，凝膠形成聚合物可選自由以下組成之群：羥基丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose；HPMC)、聚氧化乙烯(polyethylene oxide；PEO)、聚乙烯吡咯啶酮(polyvinylpyrrolidone；PVP)、聚乙烯醇(polyvinyl alcohol；PVA)、卡波姆(carbomer)、羥基丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose；HPC)、甲基纖維素(methylcellulose；MC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、氧化丙烯(propylene oxide；PO)和其任何組合。在一些實施例中，凝膠形成聚合物可為具有約4,000cps至約100,000cps，並且在一些實施例中約4,000cps至約15,000cps之黏度的凝膠形成聚合物。在一些其他實施例中，凝膠形成聚合物可為羥基丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose；HPMC)，例如，具有約4,000cps至約100,000cps之黏度。舉例而言，凝膠形成聚合物可為HPMC 2910(4000cps)。
基於1重量份之褪黑激素或其醫藥學上可接受之鹽，凝膠形成聚合物之量可為約20重量份至約70重量份，並且在一些實施例中，約20重量份至約50重量份。
凝膠形成聚合物可實現作為口服複合錠劑之持續釋放層中之活性成分的褪黑激素或其醫藥學上可接受之鹽的持續釋放。根據對於各自包括褪黑激素持續釋放層和舍曲林立即釋放層之雙層錠劑執行之褪黑激素溶解測試之結果，其中褪黑激素持續釋放層使用在可作為單一單位劑型獲得之Circadin®持續釋放錠劑中用作釋放維持劑之甲基丙烯酸酯共聚物Eudragit RSPO來製備，並且舍曲林立即釋放層根據與Zoloft®錠劑相同組成來製備，發現雙層錠劑由於與Circadin®持續釋放錠劑相比顯著更高之褪黑激素溶解率而不具有褪黑激素之持續釋放性質。然而，發現根據使用凝膠形成聚合物來代替Eudragit RSPO以製備褪黑激素持續釋放層之一個實施例之口服複合錠劑具有與習知Circadin®持續釋放錠劑之彼等持續釋放性質非常相似的持續釋放性質(參考測試實例1和測試實例2)。
口服複合錠劑之持續釋放層可進一步包括選自由以下組成之群之醫藥學上可接受之添加劑：稀釋劑、崩解劑、潤滑劑和其任何組合。
稀釋劑可選自由以下組成之群：微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇、蔗糖、乳糖、山梨糖醇、木糖醇、葡萄糖、磷酸氫鈣和其任何組合，但是不限於此。在一些實施例中，稀釋劑可為乳糖與磷酸氫鈣之組合。相對於1重量份之褪黑激素或其醫藥學上可接受之鹽，稀釋劑之量可為約15重量份至約45重量份。
崩解劑可選自由以下組成之群：褐藻酸、褐藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、粉末纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮(crospovidone)、預膠凝澱粉、羥基乙酸澱粉鈉、澱粉和其任何組合，但是不限於此。相對於100重量份之褪黑激素或其醫藥學上可接受之鹽，崩解劑之量可為約10重量份至約40重量份。
潤滑劑可選自由以下組成之群：硬脂酸鈣、二氧化矽、甘油基單硬脂酸酯、棕櫚醯硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉、硬脂醯延胡索酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸、氫化植物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、滑石和其任何組合，但是不限於此。在一些實施例中，潤滑劑可為硬脂酸鎂與二氧化矽之組合。相對於1重量份之褪黑激素或其醫藥學上可接受之鹽1重量份，潤滑劑之量可為約0.5重量份至約4重量份，並且在一些實施例中，約0.7重量份至約3重量份。
(ii)立即釋放層
立即釋放層可包括舍曲林或其醫藥學上可接受之鹽作為活性成分。
如本文使用，措辭「舍曲林或其醫藥學上可接受之鹽」可指舍曲林、舍曲林類似物、其醫藥學上可接受之鹽或酯或其前藥。
舍曲林之醫藥學上可接受之鹽可包括酸加成鹽，例如，舍曲林鹽酸鹽、舍曲林乙酸鹽、舍曲林乳酸鹽、舍曲
林天冬胺酸鹽等。在一些實施例中，舍曲林之醫藥學上可接受之鹽可為舍曲林鹽酸鹽。
口服複合錠劑可包括每個單一單位劑型約25mg至約200mg呈舍曲林游離鹼形式之舍曲林。在一些實施例中，口服複合錠劑可包括每個單一單位劑型約50mg或約100mg之舍曲林，其分別相當於約55.95mg或約111.9mg舍曲林鹽酸鹽。
立即釋放層可藉由將包括舍曲林或其醫藥學上可接受之鹽之混合物之顆粒壓錠來形成。顆粒可包括乾燥顆粒或濕潤顆粒。在一些實施例中，顆粒可為濕潤顆粒。
除了上述活性成分以外，立即釋放層可進一步包括在此項技術中用於製備顆粒之任何已知醫藥學上可接受之添加劑。醫藥學上可接受之添加劑可選自由以下組成之群：稀釋劑、黏結劑、崩解劑、潤滑劑和其任何組合。
稀釋劑可選自由以下組成之群：微晶纖維素、乳糖、甘露糖醇、蔗糖、乳糖、山梨糖醇、木糖醇、葡萄糖、磷酸氫鈣和其任何組合，但是不限於此。在一些實施例中，稀釋劑可為乳糖與磷酸氫鈣之組合。基於100重量份之舍曲林或其醫藥學上可接受之鹽，稀釋劑之量可為約100重量份至約180重量份，並且在一些實施例中，約120重量份至約150重量份。
黏結劑可選自由以下組成之群：羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮(polyvinylpyrrolidone；PVP)、預膠凝澱粉和其任何組合，
但是不限於此。在一些實施例中，黏結劑可為羥基丙基纖維素。相對於100重量份之舍曲林或其醫藥學上可接受之鹽，黏結劑之量可為約0.4重量份至約3重量份，並且在一些實施例中，約0.7重量份至約2重量份。
崩解劑可選自由以下組成之群：褐藻酸、褐藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、粉末纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、預膠凝澱粉、羥基乙酸澱粉鈉、澱粉和其任何組合，但是不限於此。在一些實施例中，崩解劑可為羥基乙酸澱粉鈉。基於100重量份之舍曲林或其醫藥學上可接受之鹽，崩解劑之量可為約10重量份至約30重量份，並且在一些實施例中，約15重量份至約20重量份。
潤滑劑可選自由以下組成之群：硬脂酸鈣、二氧化矽、甘油基單硬脂酸酯、棕櫚醯硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉、硬脂醯延胡索酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸、氫化植物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、滑石和其任何組合，但是不限於此。在一些實施例中，潤滑劑可為硬脂酸鎂與二氧化矽之組合。基於100重量份之舍曲林或其醫藥學上可接受之鹽，潤滑劑之量可為約3重量份至約10重量份，並且在一些實施例中，約3重量份至約8重量份。
(iii)雙層錠劑
雙層錠劑可藉由將包括褪黑激素或其醫藥學上可接受之鹽、和作為釋放維持劑的凝膠形成聚合物的顆粒作為第一層(亦即，持續釋放層)、和包括舍曲林或其醫藥學上
可接受之鹽的顆粒作為第二層(亦即，立即釋放層)壓錠來形成。雙層錠劑可同時獲得褪黑激素之持續(長效)效應和舍曲林之立即效應，歸因於在單一調配物中同時包含含有褪黑激素之持續釋放層和含有舍曲林之立即釋放層(參考測試實例1至測試實例3)。
然而，具有包括在習知Circadin®持續釋放錠劑中用作釋放維持劑之Eudragit RSPO，而非凝膠形成聚合物之褪黑激素持續釋放層的雙層錠劑可不展現所需持續釋放特性，歸因於與Circadin®持續釋放錠劑相比，褪黑激素之顯著快速溶解率。為了製備具有褪黑激素之持續釋放性質和舍曲林之立即釋放性質的雙層錠劑，本揭示內容之發明人使用雙層錠劑來進行測試，該錠劑之製備方法係藉由將褪黑激素和舍曲林中之每一者個別地粒化，以便與分別作為褪黑激素和舍曲林之習知可利用單一調配物的Circadin®和Zoloft®錠劑具有相同組成，並且用錠劑壓製機將兩種顆粒壓錠以製備雙層錠劑(參考比較實例1)。然而，發現具有如上所述組成之此雙層錠劑之褪黑激素持續釋放層不保持Circadin®之相同持續釋放性質(參考測試實例1)。根據研究結果，發現具有使用凝膠形成材料作為持續釋放塗料，代替在Circadin®中使用之甲基丙烯酸酯持續釋放塗料來製備的褪黑激素持續釋放層的雙層錠劑保持與Circadin®單一調配物之彼等持續釋放性質類似的呈雙層錠劑形式之褪黑激素之持續釋放性質(參考測試實例1)。此可歸諸於以下原因。在包括立即釋放層和持續
釋放層之雙層錠劑中，立即釋放層和持續釋放層強有力結合以便不彼此分離，因此保持單一錠劑形式。然而，在具有包括甲基丙烯酸酯釋放維持劑諸如Eudragit RSPO之持續釋放層的雙層錠劑中，彼此緊密接觸之持續釋放層和立即釋放層之界面可在立即釋放層在體內崩解後破碎，並且必然地可增加持續釋放層中之褪黑激素溶解率(參考圖1中之A)。同時，在具有包括凝膠形成聚合物之持續釋放層的雙層錠劑中，在持續釋放層由於立即釋放層在體內崩解而被破壞之前，凝膠形成聚合物可快速形成凝膠以塗佈持續釋放層之界面，由此保護持續釋放層不受立即釋放層之崩解的影響(參考圖1中之B)。持續釋放層之破壞可導致用作釋放維持劑以形成持續釋放層之基質的Eudragit RSPO之甲基丙烯酸酯結構中之藥物釋放通道加寬或擴大。
作為釋放維持劑之甲基丙烯酸酯共聚物諸如Eudragit RSPO可經由在基質內之緩慢藥物擴散而導致藥物之持續釋放，同時保持基質之結構。然而，用作釋放維持劑之凝膠形成聚合物可藉由水分吸收來形成增加的呈凝膠形式之基質並且經由在基質中之藥物擴散來導致藥物之持續釋放或減慢基質表面本身之溶解。因此，在與立即釋放層之接合處，持續釋放層中之Eudragit RSPO之基質由於立即釋放層之崩解而破碎時，不再確保藥物經由基質之持續釋放，以使得大量藥物可快速釋放(參考圖1中之A)。同時，持續釋放層中之凝膠形成聚合物可藉由水分吸收而快
速形成凝膠基質，其中凝膠基質可由於其黏性而不被立即釋放層之崩解所破壞，以使得可保持藥物在持續釋放層中之持續釋放模式(參考圖1中之B)。圖1係根據一實施例之雙層錠劑之藥物釋放模式(圖1中之B)和使用習知單一調配物來製備的包括持續釋放層和立即釋放層之雙層錠劑之藥物釋放模式的示意圖(圖1中之A)。
在一些實施例中，如使用根據美國藥典(U.S.Pharmacopoeia；USP)之USP溶解測試II(槳葉方法)在pH 4.0水性緩衝溶液中在約37±0.5℃和約50rpm下評估，雙層錠劑可具有溶解測試約1小時約25wt%至約50wt%，溶解測試約2小時約40wt%至約65wt%，和溶解測試約8小時約75wt%或更大之褪黑激素之溶解率；和溶解測試約45分鐘約75wt%或更大之舍曲林之溶解率。
根據任何上述實施例之雙層錠劑可將褪黑激素和舍曲林之習知單一調配物一起包括於單一單位劑型中，並且同時可保持與習知單一調配物之彼等相同的褪黑激素持續釋放性質和舍曲林立即釋放性質，並且由此展現與在投與習知單一調配物時相同之功效。因此，根據任何上述實施例之雙層錠劑可改良患者之藥物順應性，因為不需要服用兩個分離單一調配物。
根據任何上述實施例之雙層錠劑可進一步在其外表面上包括膜塗佈層。膜塗佈層可包括具有立即釋放性質之膜塗佈劑和著色劑。膜塗佈劑可為羥基丙基纖維素(hydroxypropyl cellulose；HPC)與羥基丙基甲基纖維素
(hydroxypropyl methylcellulose；HPMC)之混合物，或聚乙烯醇(polyvinyl alcohol；PVA)與聚乙二醇(polyethylene glycol；PEG)之混合物，但是不限於此。著色劑可為二氧化鈦或氧化鐵，但是不限於此。當前可購得之膜塗佈劑之代表性實例係Opadry®。膜塗佈層可提供藥物味覺掩蔽效果並且改善最終複合錠劑之穩定性。
在一些實施例中，根據任何上述實施例之雙層錠劑可在用於治療或改善夜間進食症候群之習知單一調配物中之每一者所投與之劑量下用於治療或改善夜間進食症候群。治療或改善夜間進食症候群之雙層錠劑之劑量可隨著專門醫師之判斷，取決於患者之性別、年齡、體重、種族和病情而變化。在一些實施例中，根據任何上述實施例之雙層錠劑可每天投與一次、兩次、三次或四次。
本揭示內容之另一態樣提供一種製備根據任何上述實施例之口服複合錠劑之方法，該方法包括：製備包括褪黑激素或其醫藥學上可接受之鹽、和作為釋放維持劑的凝膠形成聚合物的褪黑激素顆粒；製備包括舍曲林或其醫藥學上可接受之鹽的舍曲林顆粒；以及使用雙層錠劑壓製機將舍曲林顆粒壓錠以形成立即釋放層，向其中添加褪黑激素顆粒，並且將所得混合物壓錠，由此形成雙層錠劑。
根據任何上述實施例之口服複合錠劑之以上詳細描述可適用於製備口服複合錠劑之方法之描述。
若在形成雙層錠劑的過程中將舍曲林顆粒壓錠然後將褪黑激素顆粒壓錠之順序變換，立即釋放層中之顆粒和
持續釋放層中之顆粒可更可能在雙層錠劑中之兩個層之界面處混合在一起。混合發生越多，與立即釋放層之接合區域中之持續釋放層之基質越可能受立即釋放層之崩解影響，並且持續釋放層中之初始藥物釋放速率可增加越多。
在一些實施例中，褪黑激素顆粒之製備可包括：將褪黑激素或其醫藥學上可接受之鹽與不包括凝膠形成聚合物和潤滑劑之醫藥添加劑一起造粒，並且將所得產物乾燥以形成顆粒；並且將所形成的顆粒與凝膠形成聚合物混合，然後與潤滑劑混合。
在形成雙層錠劑的過程中，舍曲林顆粒之壓錠可在約1.5kp至約6kp下執行，並且添加褪黑激素顆粒之後之壓錠可在約8kp至約16kp下執行。如上所述，為了製備包括不彼此分離之持續釋放層和立即釋放層的雙層錠劑，持續釋放層和立即釋放層需要在其界面處彼此強有力地結合。當用於形成立即釋放層之壓錠在過高壓錠壓力下執行時，立即釋放層可容易地與藉由將用於形成持續釋放層之顆粒壓錠來形成的持續釋放層分離，而不與其強有力地結合。另一方面，當用於形成立即釋放層之壓錠在過低壓錠壓力下執行時，立即釋放層可不適當地形成。此外，用於形成持續釋放層之壓錠可在比立即釋放層之壓錠壓力更高之壓錠壓力下執行，以確保持續釋放層與立即釋放層之間在其界面處之強有力黏結。
製備根據任何上述實施例之口服複合錠劑之方法之每個步驟中所涉及之過程可根據在此項技術中已知的製備雙層錠劑之習知過程來執行。
實施例
本揭示內容之一或複數個實施例現在參照以下實例來詳細描述。然而，這些實例僅出於示例性目的並且不意欲限制本揭示內容之一或複數個實施例之範圍。
比較實例1：製備包括與習知單一調配物中之彼等相同褪黑激素持續釋放層和舍曲林立即釋放層之複合調配物
在根據表1之組成來製備立即釋放層顆粒並且根據表2之組成來製備持續釋放層顆粒之後，製備雙層錠劑。
為了製備立即釋放層之顆粒，將舍曲林(或其鹽)、磷酸氫鈣、乳糖和羥基乙酸澱粉鈉共同混合，使用藉由將羥基丙基纖維素溶解於水中來製備之黏結劑溶液來共同造粒，然後乾燥以獲得立即釋放層之顆粒。然後，顆粒與二氧化矽和硬脂酸鎂混合。
為了製備持續釋放層之顆粒，將磷酸氫鈣和乳糖共同混合，使用藉由將褪黑激素與甲醇混合來製備之黏結劑溶液來共同造粒，然後乾燥以獲得持續釋放層之顆粒。然後，顆粒與作為釋放維持劑之Eudragit RSPO混合，然後與二氧化矽和硬脂酸鎂混合。
將立即釋放層之顆粒壓錠至約2.0kp之硬度(第一壓錠)，隨後將持續釋放層之顆粒裝填於立即釋放層上並且將其壓錠(第二壓錠)，從而形成雙層錠劑。
實例1：製備包括褪黑激素持續釋放層和舍曲林立即釋放層之複合調配物(1)
雙層錠劑以與比較實例1相同的方式製備，除了代替用作釋放維持劑之Eudragit RSPO以外，將羥基丙基甲基纖維素(HPMC 2910，4000cps)用於形成持續釋放層之顆粒。
實例2：製備包括褪黑激素持續釋放層和舍曲林立即釋放層之複合調配物(2)
雙層錠劑以與比較實例1相同的方式製備，除了代替用作釋放維持劑之Eudragit RSPO以外，將聚氧化乙烯(PEO)用於形成持續釋放層之顆粒。
實例3：製備包括褪黑激素持續釋放層和舍曲林立即釋放層之複合調配物(3)
雙層錠劑以與比較實例1相同的方式製備，除了代替用作釋放維持劑之Eudragit RSPO以外，將聚乙烯吡咯啶酮(PVP)用於形成持續釋放層之顆粒。
實例4：製備包括褪黑激素持續釋放層和舍曲林立即釋放層之複合調配物(4)
雙層錠劑以與比較實例1相同的方式製備，除了代替用作釋放維持劑之Eudragit RSPO以外，將聚乙烯醇(PVA)用於形成持續釋放層之顆粒。
實例5：製備包括褪黑激素持續釋放層和舍曲林立即釋放層之複合調配物(5)
雙層錠劑以與比較實例1相同的方式製備，除了代替用作釋放維持劑之Eudragit RSPO以外，將卡波姆用於形成持續釋放層之顆粒。
根據比較實例1和實例1至實例5之雙層錠劑之組成在表1和表2中示出。
實例6：製備包括褪黑激素持續釋放層和舍曲林立即釋放層之複合調配物(6)
雙層錠劑以與實例1相同的方式製備，除了代替用作釋放維持劑之羥基丙基甲基纖維素(Eudragit HPMC 2910，4000cps)以外，將HPMC(15,000cps)用於形成持續釋放層之顆粒，並且組成如表3表示來變化。
測試實例1：比較溶解測試
在將比較實例1和實例1中之每一者之12種複合錠劑放進約900Ml之pH 1.2緩衝液(在韓國藥典中之崩解測試方法中使用的第一溶液，使用具有約0.1mol/L之HCl濃度之鹽酸溶液和氯化鈉來製備之緩衝溶液)、pH 4.0緩衝液(0.05mol/L之乙酸鈉緩衝溶液)、pH 6.8緩衝液(在韓國藥典中之崩解測試方法中使用的第二溶液，使用約0.2mol/L磷酸二氫鉀試劑和約0.2mol/L氫氧化鈉試劑製備之緩衝溶液)或蒸餾水中之後，溶解測試在約37℃和
50rpm下根據韓國藥典中之溶解方法II(槳葉方法)來進行。量測相對於時間之舍曲林溶解率之結果在表4、圖2(比較實例1)和圖3(實例1)中示出。量測相對於時間之褪黑激素溶解率之結果在表5、圖4(比較實例1)和圖5(實例1)中示出。
根據測試結果，與用作參考藥物之Zoloft®錠劑之彼等立即釋放性質相比，發現比較實例1和實例1之複合錠劑在所有測試pH條件下均具有相等或更好之立即釋放性質。
然而，與Circadin®持續釋放錠劑之褪黑激素溶解率相比，發現在比較實例1之複合錠劑中之褪黑激素溶解率顯著更高，並且在實例1之複合錠劑中之褪黑激素溶解率非常相似。
測試實例2：對於使用不同凝膠形成聚合物之雙層錠劑之溶解測試
在約900Ml之pH 4.0緩衝液(約0.05mol/L之乙酸鈉緩衝溶液)中，在約37℃和約50rpm下根據韓國藥典之溶解方法II(槳葉方法)，對於比較實例1和實例1至5之複合錠劑中之每一者執行溶解測試。
在45分鐘之後量測作為立即釋放層之活性成分之舍曲林之溶解率。結果在表6中示出。
在1小時、2小時和8小時之後量測作為持續釋放層之活性成分之褪黑激素之溶解率。結果在表7中示出。
根據測試結果，發現比較實例1和實例1至實例5之複合錠劑具有與用作參考藥物之Zoloft®錠劑之彼等類似的舍曲林溶解率與類似的立即釋放性質。
然而，與用作參考藥物之Circadin®持續釋放錠劑相比，發現比較實例1之複合錠劑具有顯著較高褪黑激素溶解率，而複合錠劑實例1至實例5具有Circadin®持續釋放錠劑之彼等非常相似之持續釋放性質，對應於Circadin®持續釋放錠劑之持續釋放性質之所需含量。
測試實例3：鑒於黏性對於雙層錠劑之溶解測試
在pH 4.0下以與測試實例1相同的方式對於實例1和6之複合錠劑執行褪黑激素溶解測試。溶解測試結果在表8中示出。
根據測試結果，發現實例1和實例6之複合錠劑均具有與用作參考藥物之Circadin®持續釋放錠劑之彼等持續釋放性質非常相似的持續釋放性質，對應於Circadin®持續釋放錠劑之持續釋放性質之所需含量。
雖然本發明參照其較佳實施例來具體展示並描述，但是所屬技術領域中具有通常知識者應瞭解可在其中產生形式和細節的各種變化而不脫離如隨附申請專利範圍界定的本發明之精神和範圍。揭示實施例應被視為僅具有描述意義並且不用於限制目的。因此，本發明之範圍並非藉由發明詳述來界定而是藉由隨附申請專利範圍來界定，並且範圍內之所有差異應理解為包括於本發明中。
Claims (17)
- 一種口服複合錠劑，其包含：一持續釋放層，其包含褪黑激素或其醫藥學上可接受之鹽、和作為釋放維持劑的一凝膠形成聚合物；以及一立即釋放層，其包含舍曲林或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1所記載之口服複合錠劑，其中前述持續釋放層和前述立即釋放層藉由將其相應顆粒壓錠來形成。
- 如請求項1所記載之口服複合錠劑，其中前述顆粒係濕潤顆粒。
- 如請求項1所記載之口服複合錠劑，其中前述口服複合錠劑係包含前述持續釋放層和前述立即釋放層之一雙層錠劑。
- 如請求項1所記載之口服複合錠劑，其中前述凝膠形成聚合物係具有約4,000cps至約15,000cps之一黏度的一凝膠形成聚合物。
- 如請求項1所記載之口服複合錠劑，其中前述凝膠形成聚合物選自由以下組成之群：羥基丙基甲基纖維素(HPMC)、聚氧化乙烯(PEO)、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、卡波姆、羥基丙基纖維素(HPC)、甲基纖維素(MC)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、氧化丙烯(PO)和其任何組合。
- 如請求項1所記載之口服複合錠劑，其中前述持續釋放層進一步包含選自由以下組成之群的一醫藥學上可接受之添加劑：一稀釋劑、一崩解劑、一潤滑劑和其任何組合。
- 如請求項7所記載之口服複合錠劑，其中前述稀釋劑選自由以下組成之群：微晶纖維素、甘露糖醇、蔗糖、乳糖、山梨糖醇、木糖醇、葡萄糖、磷酸氫鈣和其任何組合；前述崩解劑選自由以下組成之群：褐藻酸、褐藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、粉末纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、預膠凝澱粉、羥基乙酸澱粉鈉、澱粉和其任何組合；前述潤滑劑選自由以下組成之群：硬脂酸鈣、甘油基單硬脂酸酯、棕櫚醯硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉、硬脂醯延胡索酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸、氫化植物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、二氧化矽、滑石和其任何組合。
- 如請求項1所記載之口服複合錠劑，其中前述立即釋放層進一步包含選自由以下組成之群的一醫藥學上可接受之添加劑：稀釋劑、黏結劑、崩解劑、潤滑劑和其任何組合。
- 如請求項9所記載之口服複合錠劑，其中前述稀釋劑選自由以下組成之群：微晶纖維素、甘露糖醇、蔗糖、 乳糖、山梨糖醇、木糖醇、葡萄糖、磷酸氫鈣和其任何組合；前述黏結劑選自由以下組成之群：羥基丙基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯啶酮(PVP)、預膠凝澱粉和其任何組合；前述崩解劑選自由以下組成之群：褐藻酸、褐藻酸鈉、羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素、粉末纖維素、交聯羧甲基纖維素鈉、交聚維酮、預膠凝澱粉、羥基乙酸澱粉鈉、澱粉和其任何組合；前述潤滑劑選自由以下組成之群：硬脂酸鈣、二氧化矽、甘油基單硬脂酸酯、棕櫚醯硬脂酸甘油酯、硬脂酸鎂、月桂基硫酸鈉、硬脂醯延胡索酸鈉、硬脂酸鋅、硬脂酸、氫化植物油、聚乙二醇、苯甲酸鈉、滑石和其任何組合。
- 如請求項1所記載之口服複合錠劑，其中如使用USP溶解測試II(槳葉方法)在pH 4.0水性緩衝溶液中在約37±0.5℃和約50rpm下評估，前述口服複合錠劑具有前述溶解測試約1小時約25wt%至約50wt%，前述溶解測試約2小時約40wt%至約65wt%，和前述溶解測試約8小時約75wt%或更大之前述褪黑激素之一溶解率；前述溶解測試約45分鐘約75wt%或更大之前述舍曲林之一溶解率。
- 如請求項1所記載之口服複合錠劑，其中呈褪黑激素游離鹼形式之前述褪黑激素之前述量係每個單一單位劑型約1mg至約8mg。
- 如請求項1所記載之口服複合錠劑，其中前述舍曲林係舍曲林鹽酸鹽，並且呈一舍曲林游離鹼形式之前述舍曲林之前述量係每個單一單位劑型約25mg至約200mg。
- 如請求項1所記載之口服複合錠劑，其中前述口服複合錠劑係用於治療或改善夜間進食症候群(NES)。
- 一種製備如請求項1至14中任一項所記載之口服複合錠劑的方法，包含以下步驟：製備褪黑激素顆粒，包括褪黑激素或其醫藥學上可接受之鹽、和作為釋放維持劑的凝膠形成聚合物；製備舍曲林顆粒，包括舍曲林或其醫藥學上可接受之鹽；以及使用一雙層錠劑壓製機將前述舍曲林顆粒壓錠以形成一立即釋放層，向其中添加前述褪黑激素顆粒，並且將一所得混合物壓錠，由此形成雙層錠劑。
- 如請求項15所記載之方法，其中前述製備褪黑激素顆粒包含：將褪黑激素或其醫藥學上可接受之鹽與不包括前述凝膠形成聚合物和一潤滑劑之醫藥添加劑一起造粒，並且將一所得產物乾燥以形成顆粒；將前述所形成的顆粒與前述凝膠形成聚合物混 合，然後與前述潤滑劑混合。
- 如請求項15所記載之方法，其中在前述形成雙層錠劑之過程中，前述舍曲林顆粒之前述壓錠在約1.5kp至約6kp下執行，並且添加前述褪黑激素顆粒之後之前述壓錠在約8kp至約16kp下執行。
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