RU2536254C1 - Retard tablets of trimebutine - Google Patents
Retard tablets of trimebutine Download PDFInfo
- Publication number
- RU2536254C1 RU2536254C1 RU2013152385/15A RU2013152385A RU2536254C1 RU 2536254 C1 RU2536254 C1 RU 2536254C1 RU 2013152385/15 A RU2013152385/15 A RU 2013152385/15A RU 2013152385 A RU2013152385 A RU 2013152385A RU 2536254 C1 RU2536254 C1 RU 2536254C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- minutes
- trimebutin
- povidone
- magnesium stearate
- microcrystalline cellulose
- Prior art date
Links
- 229960005345 trimebutine Drugs 0.000 title abstract description 6
- LORDFXWUHHSAQU-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid [2-(dimethylamino)-2-phenylbutyl] ester Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(CC)(N(C)C)COC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 LORDFXWUHHSAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 20
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 10
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 10
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 10
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 9
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 7
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 claims abstract description 4
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 claims abstract description 3
- -1 macrogol-3550 Substances 0.000 claims abstract description 3
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 claims abstract description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 claims description 20
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 2
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 claims description 2
- 238000010410 dusting Methods 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 claims description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 8
- FSRLGULMGJGKGI-BTJKTKAUSA-N Trimebutine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=CC=1C(CC)(N(C)C)COC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 FSRLGULMGJGKGI-BTJKTKAUSA-N 0.000 abstract description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 abstract description 2
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 17
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 16
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 11
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 8
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 6
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 4
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 4
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000005176 gastrointestinal motility Effects 0.000 description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 3
- 239000012085 test solution Substances 0.000 description 3
- SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC(OC)=C1OC SJSOFNCYXJUNBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 2
- 229960001866 silicon dioxide Drugs 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 2
- CSWLMBOWWYYFHA-UHFFFAOYSA-N (2-amino-2-phenylbutyl) 3,4,5-trimethoxybenzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(N)(CC)COC(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 CSWLMBOWWYYFHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trimethoxybenzoic acid Natural products COC1=CC(OC)=CC(C(O)=O)=C1 IWPZKOJSYQZABD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010004663 Biliary colic Diseases 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010015137 Eructation Diseases 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017999 Gastrointestinal pain Diseases 0.000 description 1
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003840 Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000137 Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010067171 Regurgitation Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000002535 acidifier Substances 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 102000005840 alpha-Galactosidase Human genes 0.000 description 1
- 108010030291 alpha-Galactosidase Proteins 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 description 1
- 208000015802 attention deficit-hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000027687 belching Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 201000000117 functional diarrhea Diseases 0.000 description 1
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 1
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000003483 hypokinetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 208000035231 inattentive type attention deficit hyperactivity disease Diseases 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 208000003243 intestinal obstruction Diseases 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001055 magnesium Nutrition 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000004066 metabolic change Effects 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 1
- 230000000956 myotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000001769 paralizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 230000002980 postoperative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940114926 stearate Drugs 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 239000007939 sustained release tablet Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 238000004885 tandem mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
- A61K31/24—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group having an amino or nitro group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
- A61K9/2806—Coating materials
- A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
- A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
- A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области химико-фармацевтической промышленности и медицины.The invention relates to the field of chemical pharmaceutical industry and medicine.
В клинической практике значительную часть заболеваний составляют функциональные заболевания желудочно-кишечного тракта. Функциональные расстройства кишечника (ФРК) включают группу гетерогенных клинических состояний, которые проявляются симптомами со стороны среднего и нижнего отделов желудочно-кишечного тракта и не сопровождаются какими-либо структурными, системными либо метаболическими изменениями. Несмотря на отсутствие органической основы, функциональные заболевания снижают качество жизни пациентов и наносят большой экономический ущерб обществу как по прямым показателям затрат на медицинское обслуживание и лечение, так и по непрямым показателям, включающим компенсацию временной нетрудоспособности.In clinical practice, a significant proportion of diseases are functional diseases of the gastrointestinal tract. Functional intestinal disorders (PRF) include a group of heterogeneous clinical conditions that are manifested by symptoms from the middle and lower parts of the gastrointestinal tract and are not accompanied by any structural, systemic or metabolic changes. Despite the lack of an organic basis, functional diseases reduce the quality of life of patients and cause great economic damage to society both in direct indicators of the cost of medical care and treatment, and in indirect indicators, including compensation for temporary disability.
В первую очередь к таким заболеваниям относят синдром раздраженной толстой кишки. По данным эпидемиологических исследований 15-20% населения страдает синдромом раздраженной кишки. Выделяют несколько форм этой болезни: по варианту диареи, по варианту запоров, смешанную форму. Менее часто встречаются другие функциональные заболевания кишечника, такие как: функциональная диарея, функциональный запор, идиопатическая абдоминальная боль и др.First of all, such diseases include irritable bowel syndrome. According to epidemiological studies, 15-20% of the population suffers from irritable bowel syndrome. There are several forms of this disease: according to the variant of diarrhea, according to the variant of constipation, a mixed form. Other common bowel diseases are less common, such as functional diarrhea, functional constipation, idiopathic abdominal pain, etc.
Во многих странах, начиная с 1969 г., для лечения функциональных расстройств кишечника, в основном при синдроме раздраженной кишки (СРК) применяется тримебутин. В России, в конце 2007 г., он был зарегистрирован под торговым названием Тримедат®. Эффективность тримебутина в снижении абдоминальной боли была продемонстрирована в различных клинических исследованиях. Длительное время полагали, что влияние тримебутина связано с его спазмолитической активностью и считали, что этот препарат действует наподобие миотропного спазмолитика мебеверина. Однако позднее были обнаружены новые данные, касающиеся механизма действия тримебутина, нехарактерные для спазмолитических препаратов. В экспериментальных и клинических исследованиях было показано модулирующее влияние тримебутина на моторную функцию желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), которое проявлялось в его нормализующих эффектах на гипо- и гиперкинетические нарушения моторики ЖКТ при терапевтической и хирургической патологии. Тримебутин оказывает значительное обезболивающее действие. При проведении экспериментальных исследований выяснилось, что тримебутин является агонистом опиатных рецепторов и его модулирующее влияние на моторику ЖКТ и обезболивающий эффект определяются благодаря неспецифическому действию этого препарата на все классы периферических опиатных рецепторов - µ, κ и δ.In many countries, since 1969, trimebutin has been used to treat functional bowel disorders, mainly with irritable bowel syndrome (IBS). In Russia, at the end of 2007, it was registered under the trade name Trimedat®. The effectiveness of trimebutin in reducing abdominal pain has been demonstrated in various clinical studies. For a long time, it was believed that the effect of trimebutin is associated with its antispasmodic activity and was believed that this drug acts like a myotropic antispasmodic mebeverin. However, later new data were discovered regarding the mechanism of action of trimebutin, uncharacteristic for antispasmodic drugs. In experimental and clinical studies, the modulating effect of trimebutin on the motor function of the gastrointestinal tract (GIT) was shown, which was manifested in its normalizing effects on hypo- and hyperkinetic disorders of the gastrointestinal tract with therapeutic and surgical pathology. Trimebutin has a significant analgesic effect. During experimental studies, it was found that trimebutin is an opiate receptor agonist and its modulating effect on gastrointestinal motility and analgesic effect are determined due to the non-specific effect of this drug on all classes of peripheral opiate receptors - µ, κ and δ.
В основном тримебутин назначают перорально в виде различных твердых лекарственных форм, в том числе в виде таблеток как быстрораспадающихся, так и с замедленным действием. Поскольку тримебутин плохо растворим в воде, для повышения его биодоступности была получена и введена в клиническую практику его растворимая соль-малеат.Basically, trimebutin is administered orally in the form of various solid dosage forms, including in the form of tablets, both rapidly disintegrating and slow-acting. Since trimebutin is poorly soluble in water, its soluble maleate salt was obtained and introduced into clinical practice to increase its bioavailability.
В частности, известен патент RU 2418576, касающийся фармацевтической композиции в виде твердой пероральной лекарственной формы для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта. Фармацевтическая композиция содержит следующие ингредиенты: тримебутина малеат, лактозу, кремния диоксид коллоидный, тальк, кукурузный крахмал, стеарат магния.In particular, patent RU 2418576 is known for a pharmaceutical composition in the form of a solid oral dosage form for the treatment of diseases of the gastrointestinal tract. The pharmaceutical composition contains the following ingredients: trimebutin maleate, lactose, colloidal silicon dioxide, talc, corn starch, magnesium stearate.
Выпускаются таблетки MODULON® 200 мг, Aptalis Pharma Canada, содержащие тримебутина малеат, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, диоксид кремния, натрия крахмала гликолят, повидон, стеарат Inc. (http.//www.aptalispharma.com/pdf/modulon.pdf).MODULON® 200 mg tablets are available, Aptalis Pharma Canada, containing trimebutin maleate, lactose, microcrystalline cellulose, silicon dioxide, sodium starch glycolate, povidone, stearate Inc. (http.//www.aptalispharma.com/pdf/modulon.pdf).
Таблетки не обладают ретардирующим действием.Tablets do not have a retarding effect.
Заявка CN 101584677 А касается таблеток замедленного высвобождения, которые содержат тримебутина малеат, гидроксипропилметилцеллюлозу, янтарную кислоту, диоксид кремния, стеарат магния, этиловый эфир целлюлозы. Наличие кислоты нежелательно при ряде состояний, при которых показано введение препарата.Application CN 101584677 A concerns sustained release tablets which contain trimebutin maleate, hydroxypropyl methylcellulose, succinic acid, silicon dioxide, magnesium stearate, ethyl cellulose ether. The presence of acid is undesirable in a number of conditions in which administration of the drug is indicated.
Известны таблетки тримебутина малеата, содержащие α-D-галактозидазу, гидроксипропилцеллюлозу, безводную лактозу, натрия крахмала гликолят, микрокристаллическую целлюлозу, лактозу-целлюлозу, тальк, коллоидный диоксид кремния, магния стеарат (ЕР 2641968 А2).Trimebutin maleate tablets are known containing α-D-galactosidase, hydroxypropyl cellulose, anhydrous lactose, sodium starch glycolate, microcrystalline cellulose, lactose cellulose, talc, colloidal silicon dioxide, magnesium stearate (EP 2641968 A2).
Известны покрытые пленочной оболочкой таблетки с отсроченным высвобождением, содержащие ядро, включающее, по массе, от 30 до 60% от тримебутина малеата, и, как наполнители, от 15 до 45% одного или более разбавителей, от 2,5 до 25% одного или нескольких связующих веществ, от 0,5 до 25% одного или более подкисляющих агентов, выбранных из лимонной кислоты и винной кислоты, необязательно от 1 до 5% одного или нескольких разрыхлителей и адъюванов, в частности от 0,5 до 5% вещества, улучшающего скольжение и от 0,25 до 2,5% смазывающего, и водорастворимое пленочное покрытие, в количестве от 1 до 5% от веса матрицы, содержащего один или более водорастворимых пленкообразующих агентов, необязательно, один или более пластификаторов (EA 001506 (B1) - 2001-04-23). Данное решение может быть указано как ближайший аналог-прототип. Однако данные таблетки не пригодны для использования любых состояний, при которых показано применение тримебутина. Например, они могут вызвать нежелательные реакции при панкреатите.Delayed release film-coated tablets are known containing a core comprising, by weight, from 30 to 60% of trimebutin maleate, and, as fillers, from 15 to 45% of one or more diluents, from 2.5 to 25% of one or several binders, from 0.5 to 25% of one or more acidifying agents selected from citric acid and tartaric acid, optionally from 1 to 5% of one or more disintegrants and adjuvants, in particular from 0.5 to 5% of a substance that improves glide and from 0.25 to 2.5% lubricating and water-soluble film coating ytie in an amount of from 1 to 5% by weight of a matrix containing one or more water-soluble film-forming agents, optionally one or more plasticizers (EA 001 506 (B1) - 2001-04-23). This solution can be indicated as the closest analogue prototype. However, these tablets are not suitable for use in any conditions in which the use of trimebutin is indicated. For example, they can cause unwanted reactions with pancreatitis.
Задачей предлагаемого изобретения является создание фармацевтической композиции, содержащей тримебутин малеат, в виде таблеток-ретард (с пролонгированным (периодическим) высвобождением лекарственного вещества), экономичных в технологии изготовления, поддерживающих необходимую концентрацию активного вещества при использовании для лечения различных заболеваний, при которых показано назначение тримебутина, и тем самым способствующих предотвращению приступов.The objective of the invention is the creation of a pharmaceutical composition containing trimebutin maleate, in the form of retard tablets (with prolonged (periodic) release of the drug substance), economical in manufacturing technology, supporting the necessary concentration of the active substance when used to treat various diseases in which the appointment of trimebutin is indicated , and thereby contributing to the prevention of seizures.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является стабильность при хранении, высокий клинический эффект.The technical result of the invention is storage stability, high clinical effect.
Поставленная задача решается тем, что заявляемая фармацевтическая композиция выполнена в форме таблетки, покрытой оболочкой, ядро которой содержит активный компонент тримебутина малеат и вспомогательные вещества: микрокристаллическую целлюлозу, повидон, гипромеллозу, стеарат магния, а оболочка представляет собой пленку Опадрай II (серия 85), состоящую из поливинилового спирта частично гидролизованного, макрогола-3350, титана диоксида E 171 и талька, при следующем соотношении ингредиентов, мг:The problem is solved in that the claimed pharmaceutical composition is made in the form of a tablet, coated, the core of which contains the active component of trimebutin maleate and excipients: microcrystalline cellulose, povidone, hypromellose, magnesium stearate, and the shell is a film of Opadry II (series 85), consisting of partially hydrolyzed polyvinyl alcohol, macrogol-3350, titanium dioxide E 171 and talc, in the following ratio of ingredients, mg:
Способ приготовления таблеток включает смешение просеянных субстанций тримебутина малеата и целлюлозы микрокристаллической, в течение 3-5 минут, увлажнение смеси 8% водным раствором повидона, перемешивание в течение 1-2 минут, влажную грануляцию, сушку гранулята при температуре 55,0±5,0°C в течение 25-30 минут до влажности 1,5±0,5%, сухую грануляцию через отверстия гранулятора диаметром 1 мм, добавление гипромеллозы и перемешивание смеси 7-10 минут, опудривание магния стеаратом при перемешивании в течение 2-3 минут, таблетирование таблеток-ядер, выстаивание при температуре 6÷8°C 20÷30 часов, приготовление суспензии для нанесения оболочки из воды очищенной и смеси Опадрай II (серия 85) при перемешивании в течение 40-50 минут, нанесение покрытия со скоростью 15-20 г/мин, сушку при 36÷40°C 10 минут. Полученные таблетки отбраковывают, фасуют, маркируют и упаковывают в блистеры.A method of preparing tablets includes mixing the sieved substances of trimebutine maleate and microcrystalline cellulose for 3-5 minutes, moistening the mixture with an 8% aqueous solution of povidone, mixing for 1-2 minutes, wet granulation, drying the granulate at a temperature of 55.0 ± 5.0 ° C for 25-30 minutes to a moisture content of 1.5 ± 0.5%, dry granulation through the holes of a granulator with a diameter of 1 mm, adding hypromellose and mixing the mixture for 7-10 minutes, dusting the magnesium with stearate with stirring for 2-3 minutes, tabletting core tablets Waning at a temperature of 6 ÷ 8 ° C 20 ÷ 30 hours, preparing a suspension for coating the shell from purified water and Opadry II mix (series 85) with stirring for 40-50 minutes, coating at a speed of 15-20 g / min, drying at 36 ÷ 40 ° C for 10 minutes. The resulting tablets are rejected, packaged, labeled and packaged in blisters.
Изобретение может быть проиллюстрировано следующими примерами.The invention can be illustrated by the following examples.
Пример 1. Состав таблеткиExample 1. The composition of the tablets
Пример 2. Определение фармакокинетических параметровExample 2. Determination of pharmacokinetic parameters
Определение проводят в соответствии с требованиями ОФС 42-0003-04, используя прибор типа «Вращающая корзинка».The determination is carried out in accordance with the requirements of OFS 42-0003-04, using a device of the type "Rotating basket".
Среда растворения - 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты, объем среды растворения - 1000 мл, скорость вращения корзинки - 100 об/мин.The dissolution medium is 0.1 M hydrochloric acid solution, the volume of the dissolution medium is 1000 ml, the basket rotation speed is 100 rpm.
В каждую корзинку помещают 1 таблетку. Через 2 ч, 5 ч и 14 ч после начала испытания отбирают по 10 мл раствора, восполняя объем в сосуде средой растворения, и фильтруют через мембранный фильтр типа «PVDF» (фирмы «Миллипор», кат. № SLHV033NB или аналогичный) с диаметром пор 0,45 мкм, отбрасывая первые 2 мл фильтрата (испытуемый раствор).1 tablet is placed in each basket. After 2 hours, 5 hours and 14 hours after the start of the test, 10 ml of solution are taken, filling the volume in the vessel with the dissolution medium, and filtered through a PVDF membrane filter (Millipor company, cat. No. SLHV033NB or similar) with a pore diameter 0.45 μm, discarding the first 2 ml of the filtrate (test solution).
Объем анализируемого образца - 20 мкл.The volume of the analyzed sample is 20 μl.
Последовательно хроматографируют испытуемый раствор и раствор СО тримебутина малеата.The test solution and CO solution of trimebutine maleate are sequentially chromatographed.
Количество тримебутина малеата, перешедшего в раствор, в процентах (X) вычисляют по формуламThe amount of trimebutin maleate that has gone into solution, in percent (X), is calculated by the formulas
через 2 часаIn 2 hours
через 5 часовafter 5 hours
через 14 часовafter 14 hours
где: S0 - площадь пика тримебутина на хроматограмме раствора СО тримебутина малеата;where: S 0 is the peak area of trimebutin in the chromatogram of a solution of CO of trimebutin maleate;
S1, S2, S3 - площадь пика тримебутина на хроматограмме испытуемого раствора через 2, 5 и 14 часов соответственно;S 1 , S 2 , S 3 - the peak area of trimebutin in the chromatogram of the test solution after 2, 5 and 14 hours, respectively;
a 0 - навеска тримебутина малеата, в граммах; a 0 - weighed portion of trimebutin maleate, in grams;
В - декларируемое содержание тримебутина малеата в таблетке, в граммах;B - declared content of trimebutin maleate in a tablet, in grams;
Р - содержание тримебутина малеата в СО тримебутина малеата, %;P is the content of trimebutin maleate in CO of trimebutin maleate,%;
Результаты определенияDetermination results
Количество перешедшего в раствор тримебутина малеата через 2 часа от 15 до 35%, через 5 часов - от 40 до 65%, через 14 часов - около 80%.The amount of maleate converted to a solution of trimebutin in 2 hours from 15 to 35%, after 5 hours - from 40 to 65%, after 14 hours - about 80%.
Данные относительной биодоступности: AUC t=98.96-112.00%; AUC infinity=98.57-113.12%; С max=90.9-106.9%.Relative bioavailability data: AUC t = 98.96-112.00%; AUC infinity = 98.57-113.12%; With max = 90.9-106.9%.
При определении срока хранения и стабильности методом ускоренного хранения было обнаружено, что состав является стабильным, суммарное содержание примесей не превышает 2,5% при хранении в течение 2 лет.When determining the shelf life and stability by the method of accelerated storage, it was found that the composition is stable, the total content of impurities does not exceed 2.5% when stored for 2 years.
Простой и быстрый хроматографии-тандемной масс-спектрометрии (LC-MS/MS) был разработан для одновременного определения тримебутин малеат (ТМ) и его двух основных метаболитов N-didemethyltrimebutine (АПБ) и 3, 4, 5-триметоксибензойной кислоты (ТМВА) в плазме крови человека.Simple and fast chromatography-tandem mass spectrometry (LC-MS / MS) was developed for the simultaneous determination of trimebutine maleate (TM) and its two main metabolites, N-didemethyltrimebutine (APB) and 3, 4, 5-trimethoxybenzoic acid (TMBA) in human blood plasma.
Пример 3. Фармакологические исследованияExample 3. Pharmacological studies
В исследование препарата были включены 32 пациента с наличием болевого абдоминального синдрома билиарного типа, нарушением функции желчного пузыря и синдромом раздраженного кишечника. Всем больным было проведено: эндоскопическое исследование желудка и двенадцатиперстной кишки, клинический анализ крови, мочи, биохимический анализ, ультразвуковое исследование.The study included 32 patients with biliary type abdominal pain, impaired gallbladder function and irritable bowel syndrome. All patients underwent: endoscopic examination of the stomach and duodenum, clinical analysis of blood, urine, biochemical analysis, ultrasound.
Таблетки по примеру 1 назначались 2 раза в сутки до еды в течение 4 недель. При анализе эффективности терапии учитывалась динамика следующих клинических симптомов: болевой абдоминальный синдром билиарного типа; болевой абдоминальный синдром небилиарного типа; диспепсические расстройства, включая отрыжку, срыгивание, горечь во рту, тошноту, метеоризм, запоры, поносы.The tablets of example 1 were prescribed 2 times a day before meals for 4 weeks. When analyzing the effectiveness of therapy, the dynamics of the following clinical symptoms was taken into account: abdominal pain syndrome of the biliary type; pain abdominal syndrome of non-biliary type; dyspeptic disorders, including belching, regurgitation, bitterness in the mouth, nausea, flatulence, constipation, diarrhea.
К завершению периода наблюдения у больных отмечено существенное снижение частоты болевого абдоминального синдрома, диспепсических нарушений. У 26 пациентов наблюдалось купирование болей билиарного типа. У 30 пациентов нормализовался стул. Полученные данные клинических анализов крови и мочи, биохимических показателей показали отсутствие влияния на функциональное состояние печени и почек. Новые таблетки хорошо переносились пациентами, нежелательных явлений и побочных эффектов в ходе исследования не отмечалось.By the end of the observation period in patients, a significant decrease in the frequency of pain abdominal syndrome, dyspeptic disorders was noted. In 26 patients, relief of biliary pain was observed. 30 patients returned to normal stool. The data obtained from clinical tests of blood and urine, biochemical parameters showed no effect on the functional state of the liver and kidneys. The new tablets were well tolerated by patients, adverse events and side effects were not observed during the study.
Предлагаемые таблетки могут быть использованы при нарушениях моторики ЖКТ при функциональных состояниях и заболеваниях:The proposed tablets can be used for violations of gastrointestinal motility in functional conditions and diseases:
- гастродуоденальных заболеваниях, которые проявляются диспептическими расстройствами (тошнота, боли в области живота, нарушение пищеварения, рвота);- gastroduodenal diseases, which are manifested by dyspeptic disorders (nausea, abdominal pain, digestive disorders, vomiting);
- послеоперационной непроходимости кишечника паралитической формы;- postoperative bowel obstruction of a paralytic form;
- при рефлюксной болезни гастроэзофагеального типа;- with reflux disease of the gastroesophageal type;
- подготовительном периоде, предшествующем эндоскопическому/рентгенологическому исследованию ЖКТ;- the preparatory period preceding the endoscopic / radiological examination of the gastrointestinal tract;
- синдроме раздраженного кишечника, основными симптомами которого являются колики, болевые ощущения в брюшной полости, метеоризм, запор и/или диарея, спазмы кишечника;- irritable bowel syndrome, the main symptoms of which are colic, pain in the abdominal cavity, flatulence, constipation and / or diarrhea, intestinal cramps;
- у детей: расстройствах, носящих диспептический характер, что вызвано нарушениями моторики ЖКТ.- in children: disorders that are dyspeptic in nature, which is caused by impaired gastrointestinal motility.
Claims (2)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013152385/15A RU2536254C1 (en) | 2013-11-26 | 2013-11-26 | Retard tablets of trimebutine |
| PCT/RU2014/000871 WO2015080624A1 (en) | 2013-11-26 | 2014-11-17 | Retard tablets containing trimebutine |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013152385/15A RU2536254C1 (en) | 2013-11-26 | 2013-11-26 | Retard tablets of trimebutine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2536254C1 true RU2536254C1 (en) | 2014-12-20 |
Family
ID=53199442
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013152385/15A RU2536254C1 (en) | 2013-11-26 | 2013-11-26 | Retard tablets of trimebutine |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2536254C1 (en) |
| WO (1) | WO2015080624A1 (en) |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA001506B1 (en) * | 1996-08-07 | 2001-04-23 | Парк-Давиз | Coated trimebutine maleate tablet |
| US20100158998A1 (en) * | 2008-12-23 | 2010-06-24 | Michael Fox | Formulations comprising vitamin d or derivatives thereof |
| RU2418576C2 (en) * | 2009-04-22 | 2011-05-20 | Маргарита Алексеевна Морозова | Pharmaceutical composition in form of hard peroral drug for treatment of gastrointestinal tract diseases |
| KR20120008262A (en) * | 2010-07-16 | 2012-01-30 | 안국약품 주식회사 | Trimebutin-containing sustained-release tablet |
-
2013
- 2013-11-26 RU RU2013152385/15A patent/RU2536254C1/en active
-
2014
- 2014-11-17 WO PCT/RU2014/000871 patent/WO2015080624A1/en not_active Ceased
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EA001506B1 (en) * | 1996-08-07 | 2001-04-23 | Парк-Давиз | Coated trimebutine maleate tablet |
| US20100158998A1 (en) * | 2008-12-23 | 2010-06-24 | Michael Fox | Formulations comprising vitamin d or derivatives thereof |
| RU2418576C2 (en) * | 2009-04-22 | 2011-05-20 | Маргарита Алексеевна Морозова | Pharmaceutical composition in form of hard peroral drug for treatment of gastrointestinal tract diseases |
| KR20120008262A (en) * | 2010-07-16 | 2012-01-30 | 안국약품 주식회사 | Trimebutin-containing sustained-release tablet |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2015080624A1 (en) | 2015-06-04 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2616516C2 (en) | Pharmaceutical composition containing olmesartan medoxomil and rosuvastatin or its salt | |
| US20120035182A1 (en) | Methods of treatment of chronic pain using eszopiclone | |
| RU2455979C2 (en) | Pediatric capecitabine-containing tablets | |
| BRPI0708059A2 (en) | low flush niacin formulation | |
| RU2672573C2 (en) | Pharmaceutical capsule composite formulation containing tadalafil and tamsulosin | |
| WO2015089150A1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising vilazodone | |
| US20190314353A1 (en) | Pharmaceutical Compositions Comprising Alpelisib | |
| WO2012161240A1 (en) | Dry-coated tablet containing tegafur, gimeracil and oteracil potassium | |
| DK2802311T3 (en) | SUBLINGUAL PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING AN ANTIHISTAMIN MEDICINE AND PROCEDURE FOR PREPARING THEREOF | |
| JP2008536922A (en) | Olanzapine pharmaceutical orally disintegrating tablets | |
| RU2536254C1 (en) | Retard tablets of trimebutine | |
| US20070053975A1 (en) | Ramipril formulation | |
| RU2669920C2 (en) | Controlled release pharmaceutical composition based on propionic acid | |
| RU2506947C2 (en) | Prolonged release tablet containing theobromin | |
| US20240041817A1 (en) | Methods of providing solriamfetol therapy to subjects with impaired renal function | |
| RU2584653C2 (en) | Pharmaceutical composition with prolonged release with antipsychotic activity and synthesis methods thereof | |
| RU2706706C1 (en) | Oral vildagliptin osmotic pharmaceutical composition | |
| KR20250065346A (en) | Obicetrapib and Ezetimibe Combination Therapy and Fixed Dose Pharmaceutical Composition | |
| RU2690372C2 (en) | Medicines containing diacerein, and methods for reducing uric acid levels in blood with using thereof | |
| RU2773029C2 (en) | Galenic compositions of organic compounds | |
| EA048505B1 (en) | CARBAMOYLCYCLOHEXANE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF AUTISTIC SPECTRUM DISORDER | |
| Letsoalo | Development and evaluation of a combination analgesic capsule |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE Effective date: 20170802 |
|
| QZ41 | Official registration of changes to a registered agreement (patent) |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20170802 Effective date: 20180802 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| QZ41 | Official registration of changes to a registered agreement (patent) |
Free format text: LICENCE FORMERLY AGREED ON 20170802 Effective date: 20210630 |