RU2535027C2 - Antidepressant - Google Patents
Antidepressant Download PDFInfo
- Publication number
- RU2535027C2 RU2535027C2 RU2012134432/15A RU2012134432A RU2535027C2 RU 2535027 C2 RU2535027 C2 RU 2535027C2 RU 2012134432/15 A RU2012134432/15 A RU 2012134432/15A RU 2012134432 A RU2012134432 A RU 2012134432A RU 2535027 C2 RU2535027 C2 RU 2535027C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- antidepressant
- hydroxy
- diethylamino
- derivative
- hydrochloride
- Prior art date
Links
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 title abstract description 18
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 title abstract description 14
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 33
- KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N amitriptyline Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2C(=CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 KRMDCWKBEZIMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 32
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 28
- NDTKXJOMFWNZGE-UHFFFAOYSA-N 9-hydroxy-9h-fluorene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(C(O)=O)=C2C(O)C3=CC=CC=C3C2=C1 NDTKXJOMFWNZGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 16
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 16
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 abstract description 9
- 230000015654 memory Effects 0.000 abstract description 8
- 229940123445 Tricyclic antidepressant Drugs 0.000 abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 5
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 4
- MELCWEWUZODSIS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(diethylamino)ethoxy]-n,n-diethylethanamine Chemical compound CCN(CC)CCOCCN(CC)CC MELCWEWUZODSIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 230000002557 soporific effect Effects 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 35
- 229960000836 amitriptyline Drugs 0.000 description 31
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 25
- -1 2- (diethylamino) -ethyl Chemical group 0.000 description 23
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 17
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- ZCEHOOLYWQBGQO-UHFFFAOYSA-N 2-(diethylamino)ethyl 2-hydroxy-2,2-diphenylacetate;hydron;chloride Chemical compound Cl.C=1C=CC=CC=1C(O)(C(=O)OCCN(CC)CC)C1=CC=CC=C1 ZCEHOOLYWQBGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- 238000011160 research Methods 0.000 description 8
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 7
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 7
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 7
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 7
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 5
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 5
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N arecoline Chemical compound COC(=O)C1=CCCN(C)C1 HJJPJSXJAXAIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 4
- 238000005562 fading Methods 0.000 description 4
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 4
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 4
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 4
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 4
- QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N serotonin Chemical compound C1=C(O)C=C2C(CCN)=CNC2=C1 QZAYGJVTTNCVMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012549 training Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282339 Mustela Species 0.000 description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 230000003370 grooming effect Effects 0.000 description 3
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 description 3
- SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N (-)-norepinephrine Chemical compound NC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020651 Hyperkinesia Diseases 0.000 description 2
- 208000000269 Hyperkinesis Diseases 0.000 description 2
- 206010046555 Urinary retention Diseases 0.000 description 2
- 230000004308 accommodation Effects 0.000 description 2
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 229940049706 benzodiazepine Drugs 0.000 description 2
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 2
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 2
- 206010013781 dry mouth Diseases 0.000 description 2
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 2
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 229960002748 norepinephrine Drugs 0.000 description 2
- SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N norepinephrine Natural products NCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 SFLSHLFXELFNJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012346 open field test Methods 0.000 description 2
- 229940076279 serotonin Drugs 0.000 description 2
- 230000007958 sleep Effects 0.000 description 2
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGMJQQJSWIRRRL-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-5-(2-chlorophenyl)-1,3-dihydro-1,4-benzodiazepin-2-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=NCC(=O)NC2=CC=C(Br)C=C12 CGMJQQJSWIRRRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000008811 Agoraphobia Diseases 0.000 description 1
- 208000000044 Amnesia Diseases 0.000 description 1
- 208000031091 Amnestic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 206010013887 Dysarthria Diseases 0.000 description 1
- 206010016279 Fear of open spaces Diseases 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 229940123685 Monoamine oxidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 102000014415 Muscarinic acetylcholine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050003473 Muscarinic acetylcholine receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000006550 Mydriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 1
- 208000007271 Substance Withdrawal Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010065604 Suicidal behaviour Diseases 0.000 description 1
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006986 amnesia Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 208000018300 basal ganglia disease Diseases 0.000 description 1
- ZPHQBFRCXUIIAZ-UHFFFAOYSA-N benzene;hydrochloride Chemical class Cl.C1=CC=CC=C1 ZPHQBFRCXUIIAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004791 biological behavior Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 231100000457 cardiotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001451 cardiotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009084 cardiovascular function Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 230000003153 cholinolytic effect Effects 0.000 description 1
- DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N clonazepam Chemical compound C12=CC([N+](=O)[O-])=CC=C2NC(=O)CN=C1C1=CC=CC=C1Cl DGBIGWXXNGSACT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003120 clonazepam Drugs 0.000 description 1
- 238000010835 comparative analysis Methods 0.000 description 1
- 208000004209 confusion Diseases 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 230000013872 defecation Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000007357 depressive behavior Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 206010013395 disorientation Diseases 0.000 description 1
- 230000008918 emotional behaviour Effects 0.000 description 1
- 210000003128 head Anatomy 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 description 1
- 238000007654 immersion Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000008450 motivation Effects 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000803 paradoxical effect Effects 0.000 description 1
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940049721 phenazepam Drugs 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 201000004240 prostatic hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- 230000002787 reinforcement Effects 0.000 description 1
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 230000005062 synaptic transmission Effects 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007473 univariate analysis Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии.The invention relates to medicine, namely to pharmacology.
Изобретение касается синтетического биологически активного соединения-гидрохлорида 2-(диэтиламино)-этилового эфира 9-гидрокси-9Н-флуоренкарбоновой кислоты, являющегося производным М-холиноблокатора амизила, которое расширяет арсенал фармакологических средств, используемых в качестве терапии депрессии. Данное производное амизила ранее не было описано ни в одном медицинском источнике. Заявляемое соединение обладает низкой токсичностью, синтез его прост и доступен.The invention relates to a synthetic biologically active compound-hydrochloride of 2- (diethylamino) -ethyl ester of 9-hydroxy-9H-fluorenecarboxylic acid, which is a derivative of M-anticholinergic amisil, which expands the arsenal of pharmacological agents used as therapy for depression. This amisil derivative has not been previously described in any medical source. The inventive compound has low toxicity, its synthesis is simple and affordable.
На различных экспериментальных моделях авторами заявки установлено, что гидрохлорид 2-(диэтиламино)-этилового эфира 9-гидрокси-9Н-флуоренкарбоновой кислоты проявляет выраженную антидепрессивную активность и противотревожное действие, обладает седативным, а в более высоких дозах и снотворным эффектами, а также положительно влияет на исследовательскую способность и память. Кроме того, установлено, что заявляемое фармакологическое средство по выраженности антидепрессивных свойств превосходит широко применяемый трициклический антидепрессант амитриптилин. Полученные данные позволяют рекомендовать данное производное амизила в качестве антидепрессивного средства для лечения депрессии и тревожных расстройств.On various experimental models, the authors of the application found that the hydrochloride of 2- (diethylamino) -ethyl ester of 9-hydroxy-9H-fluorenecarboxylic acid exhibits pronounced antidepressant activity and anti-anxiety effect, has sedative and, at higher doses, hypnotic effects, and also has a positive effect on research ability and memory. In addition, it was found that the claimed pharmacological agent in terms of severity of antidepressant properties exceeds the widely used tricyclic antidepressant amitriptyline. The data obtained allow us to recommend this amisil derivative as an antidepressant agent for the treatment of depression and anxiety disorders.
Известно, что депрессия является тяжелым заболеванием, распространяющимся более, чем на 12% населения экономически развитых стран [Депрессивноподобное состояние и сон у лабораторных мышей. Журнал высшей нервной деятельности, 2008, том 58, №6, с.728-737].Depression is known to be a serious illness spreading to more than 12% of the population of economically developed countries [Depressive state and sleep in laboratory mice. Journal of Higher Nervous Activity, 2008, Volume 58, No. 6, pp. 728-737].
Несмотря на то, что эффективные методы лечения депрессии существуют уже много лет, лишь половина больных отвечает объективным улучшением своего состояния в ответ на применение имеющихся антидепрессантов. Большая часть ранее разработанных групп лекарственных препаратов вызывает серьезные или неприятные побочные действия [Как улучшить коэффициент риска и пользы антидепрессантов? Международная клиническая психофармакология 1993; 8: 237-41].Despite the fact that effective methods of treating depression have existed for many years, only half of patients respond with an objective improvement in their condition in response to the use of existing antidepressants. Most of the previously developed groups of drugs cause serious or unpleasant side effects [How to improve the risk factor and benefits of antidepressants? International Clinical Psychopharmacology 1993; 8: 237-41].
Прототипом изобретения явился трициклический антидепрессант амитриптилин, обладающий выраженным антидепрессивным действием.The prototype of the invention was the tricyclic antidepressant amitriptyline, which has a pronounced antidepressant effect.
Однако известно, что амитриптилин, используемый авторами в качестве препарата сравнения, обладает выраженными периферическими холинолитическими эффектами, такими как сухость во рту, расширение зрачков, нарушение аккомодоции, задержка мочеиспускания, а также рядом серьезных побочных действий: головная боль, атаксия, сонливость или бессонница, нарушение концентрации внимания, дизартрия, галлюцинации, тремор, парестезии, экстрапирамидные расстройства, судороги, дезориентация и многие другие со стороны различных систем органов. Как препарат с выраженной холинолитической активностью, амитриптилин противопоказан при глаукоме, гипертрофии предстательной железы, атонии мочевого пузыря. Его не следует назначать одновременно с ингибиторами моноаминоксидазы [Машковский М.Д. Лекарственные средства. Издание 13, том 1, 1998, стр.99].However, it is known that amitriptyline, used by the authors as a reference drug, has pronounced peripheral cholinolytic effects, such as dry mouth, dilated pupils, disturbed accommodation, urinary retention, and a number of serious side effects: headache, ataxia, drowsiness, or insomnia, impaired concentration, dysarthria, hallucinations, tremors, paresthesias, extrapyramidal disorders, convulsions, disorientation, and many others from various organ systems. As a drug with pronounced anticholinergic activity, amitriptyline is contraindicated in glaucoma, prostatic hypertrophy, and atony of the bladder. It should not be prescribed simultaneously with monoamine oxidase inhibitors [Mashkovsky M.D. Medicines Edition 13, volume 1, 1998, p. 99].
Кроме того, препарат является кардиотоксичным, может вызывать синдром отмены и повышает риск суицидального поведения. В связи с этим сохраняется потребность в получении новых антидепрессивных лекарственных средств, характеризующихся более высокой эффективностью и переносимостью.In addition, the drug is cardiotoxic, can cause withdrawal symptoms and increases the risk of suicidal behavior. In this regard, there remains a need for new antidepressant drugs characterized by higher efficacy and tolerance.
Авторами было решено испытать биологическую активность гидрохлорида 2-(диэтиламино)-этилового эфира 9-гидрокси-9Н-флуоренкарбоновой кислоты, химического соединения, близкого по строению к амизилу. Вещество было получено по схеме:The authors decided to test the biological activity of 9- hydroxy-9H-fluorenecarboxylic acid 2- (diethylamino) -ethyl ester hydrochloride, a chemical compound close in structure to amisil. The substance was obtained according to the scheme:
Трехстадийный синтез гидрохлорида 2-(диэтиламино)-этилового эфира 9-гидрокси-9Н-флуоренкарбоновой кислоты осуществляли по схеме (см.выше).The three-stage synthesis of 9- hydroxy-9H-fluorenecarboxylic acid 2- (diethylamino) ethyl ester hydrochloride was carried out according to the scheme (see above).
Исходную 9-гидрокси-флуоренкарбоновую кислоту (I) обрабатывали хлористым тионилом в бензоле при Т=85°С в течение 4 часов. Образовавшийся хлорангидрид (II) без выделения вводили в реакцию с диэтиламиноэтаном. Полученное основание 2-(диэтиламино)-этилового эфира 9-гидрокси-9Н-флуоренкарбоновой кислоты (III) обрабатывали бензолом, насыщенным хлористым водородом, и получали с высоким выходом гидрохлорид 2-(диэтиламино)-этилового эфира 9-гидрокси-9Н-флуоренкарбоновой кислоты (IV). Тпл.=205-207°С. ТСХ в системе: этанол:вода:аммиак (25:3:4). Rf=0,44, что отличается от Rf исходного вещества (т.е. Rf=0) и совпадает со свидетелем, полученным по методике [Burtner R.R., Cusic J.W., J. Am. Chem. Soc, 1943, 65 (8), p.1582-1585)]. Спектр ЯМР 1H, 5, м.д. (ДМСО-d6) 10.6 (bs, 1H, H-Cl); 7.82 (d,J=7.5 Гц, 2H); 7.56 (d,J=7.5 Гц, 2H); 7.44 (t,J=7.5 Гц, 2H); 7.33 (t,J=7.5 Гц, 2H); 6.87 (s,1H); 4.33 (m, 2H); 3.16 (m, 2H); 2.77 (m, 4H); 0.97 (t,J=7.3 Гц). Элементарный анализ соответствует формуле C20H24ClNO3.The initial 9-hydroxy-fluorenecarboxylic acid (I) was treated with thionyl chloride in benzene at T = 85 ° C for 4 hours. The resulting acid chloride (II) was reacted with diethylaminoethane without isolation. The resulting 9- hydroxy-9H-fluorenecarboxylic acid 2- (diethylamino) ethyl ester base (III) was treated with saturated hydrogen chloride benzene to give 9- hydroxy-9H-fluorenecarboxylic acid hydrochloride 2- (diethylamino) ethyl ester in high yield. (Iv). Mp = 205-207 ° C. TLC in the system: ethanol: water: ammonia (25: 3: 4). Rf = 0.44, which differs from Rf of the starting material (i.e., Rf = 0) and coincides with the witness obtained by the method of [Burtner RR, Cusic JW, J. Am. Chem. Soc. 1943, 65 (8), p. 1582-1585)]. 1 H NMR spectrum, 5 ppm (DMSO-d 6 ) 10.6 (bs, 1H, H-Cl); 7.82 (d, J = 7.5 Hz, 2H); 7.56 (d, J = 7.5 Hz, 2H); 7.44 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 7.33 (t, J = 7.5 Hz, 2H); 6.87 (s, 1H); 4.33 (m, 2H); 3.16 (m, 2H); 2.77 (m, 4H); 0.97 (t, J = 7.3 Hz). Elementary analysis corresponds to the formula C 20 H 24 ClNO 3 .
В основе патогенеза депрессивного расстройства лежат нарушения синаптической передачи. Согласно моноаминовой гипотезе главную роль в возникновении и развитии заболевания играет дефицит норадреналина и серотонина. Поэтому важным звеном в механизме действия антидепрессантов считают вызываемое ими накопление в мозге серотонина и норадреналина [Регистр лекарственных средств России (РЛС). Энциклопедия лекарств. - 15-й вып./ Гл. Ред. Г.Л. Вышковский. - М., 2007, стр.1160].The pathogenesis of depressive disorder is based on impaired synaptic transmission. According to the monoamine hypothesis, the main role in the onset and development of the disease is played by a deficiency of norepinephrine and serotonin. Therefore, an important link in the mechanism of action of antidepressants is considered to be the accumulation of serotonin and norepinephrine in the brain caused by them [Russian Drug Register (RLS). Encyclopedia of drugs. - 15th edition / Ch. Ed. G.L. Vyshkovsky. - M., 2007, p. 1160].
Достаточно часто депрессия сопровождается выраженным тревожным расстройством больного, и в клинике используется комплексное лечение депрессии сочетанием антидепрессантов и транквилизаторов. Часто используемыми транквилизаторами, обладающими выраженным противотревожным действием, являются бензодиазепины (диазепам, клоназепам, феназепам). Однако бензодиазепинам присущи и выраженные побочные эффекты, такие как нарушение дыхания и функции сердечнососудистой системы, угнетение центральной нервной системы, парадоксальные реакции, суицидальные попытки, физическая зависимость, привыкание, синдром последействия, а также врожденные пороки у детей, матери которых принимали препараты данного ряда во время беременности [Регистр лекарственных средств России (РЛС). Энциклопедия лекарств. - 15-й вып./ Гл. Ред. Г.Л.Вышковский. - М., 2007, стр.1156-1159].Quite often, depression is accompanied by severe anxiety disorder of the patient, and the clinic uses a comprehensive treatment of depression with a combination of antidepressants and tranquilizers. Commonly used tranquilizers with a pronounced anti-anxiety effect are benzodiazepines (diazepam, clonazepam, phenazepam). However, pronounced side effects are also inherent in benzodiazepines, such as respiratory failure and cardiovascular function, central nervous system depression, paradoxical reactions, suicidal attempts, physical dependence, addiction, aftereffect syndrome, as well as congenital malformations in children whose mothers took drugs of this series during pregnancy [Russian Medicines Register (RLS)]. Encyclopedia of drugs. - 15th edition / Ch. Ed. G.L. Vyshkovsky. - M., 2007, pp. 1556-1159].
В свою очередь, амитриптилину, выбранному авторами в качестве прототипа заявляемого вещества, присуще как антидепрессивное, так и противотревожное действие.In turn, amitriptyline, selected by the authors as a prototype of the claimed substance, is characterized by both antidepressant and anti-anxiety effects.
Поэтому, получив гидрохлорид 2-(диэтиламино)-этилового эфира 9-гидрокси-9Н-флуоренкарбоновой кислоты (производное холиноблокатора амизила, ранее занесенного в группу транквилизаторов), авторами было решено опробировать вновь синтезированное вещество на модели депрессии, а также оценить его противотревожные свойства, влияние на двигательную, исследовательскую активность, память и сон.Therefore, having obtained the hydrochloride of 2- (diethylamino) -ethyl ester of 9-hydroxy-9H-fluorenecarboxylic acid (a derivative of the cholinoblocker of amisil, previously listed in the group of tranquilizers), the authors decided to test the newly synthesized substance in a model of depression, and also evaluate its anti-anxiety properties, effect on motor, research activity, memory and sleep.
Гидрохлорид 2-(диэтиламино)-этилового эфира 9-гидрокси-9Н-флуоренкарбоновой кислоты - химическая формула;Hydrochloride of 2- (diethylamino) -ethyl ether of 9-hydroxy-9H-fluorenecarboxylic acid - chemical formula;
Благодаря своему строению оказался замечательным новым биологически активным соединением. Эффект от его применения превзошел ожидание, после чего препарат подвергли более подробному исследованию с использованием комплекса поведенческих методик и методов, позволяющих подтвердить отсутствие у него побочных эффектов, характерных для большинства имеющихся в настоящее время антидепрессантов.Due to its structure, it turned out to be a wonderful new biologically active compound. The effect of its use exceeded expectations, after which the drug was subjected to a more detailed study using a set of behavioral techniques and methods that confirm the absence of side effects characteristic of most antidepressants currently available.
Поведенческие тестыBehavioral tests
Перед проведением экспериментов все крысы были предварительно протестированы в «открытом поле». Поведенческие тесты проводили с использованием животных, имеющих средний уровень спонтанной двигательной активности.Before the experiments, all rats were pre-tested in the "open field". Behavioral tests were performed using animals with an average level of spontaneous motor activity.
Все поведенческие методики проводились на крысах-самцах породы Вистар массой 180-200 г. В каждом тесте специфическую активность или совокупность поведенческих показателей изучали на 40 животных, которых делили на 4 группы (по 10 животных в каждой группе). Первую группу составляли интактные животные. Крысам второй группы ежедневно в течение 30 дней внутрибрюшинно вводили физиологический раствор. Третья группа также внутрибрюшинно ежедневно получала гидрохлорид 2-(диэтиламино)-этилового эфира 9-гидрокси-9Н-флуоренкарбоновой кислоты (именуемый в представленных далее таблицах как вещество «А») в дозе 15 мг/кг (1/10 ЛД50). Животным четвертой группы внутрибрюшинно вводили препарат сравнения амитриптилин. На 30-й, 31-й дни проводили тест. Для полученных данных вычисляли среднюю арифметическую и среднюю стандартную ошибку (М±m). Статистическую обработку проводили методом однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) с использованием программ «Origin» и «Statistica 6».All behavioral methods were performed on male Wistar rats weighing 180-200 g. In each test, specific activity or a set of behavioral indicators was studied in 40 animals, which were divided into 4 groups (10 animals in each group). The first group consisted of intact animals. The rats of the second group were injected intraperitoneally with physiological saline daily for 30 days. The third group also received daily i.p. 2- (diethylamino) -ethyl ester 9-Hydroxy-9H-fluorenkarbonovoy acid (hereinafter referred to as represented in the tables as "A" material) in a dose of 15 mg / kg (1/10 LD50). Animals of the fourth group were intraperitoneally injected with the amitriptyline comparison drug. On the 30th, 31st days, a test was performed. For the data obtained, the arithmetic mean and standard error were calculated (M ± m). Statistical processing was performed by the method of univariate analysis of variance (ANOVA) using the Origin and Statistica 6 programs.
Влияние гидрохлорида 2-(диэтиламино)-этилового эфира 9-гидрокси-9Н-флуоренкарбоновой кислоты на депрессивноподобное поведение крыс в тесте Порсолта.The effect of 9-hydroxy-9H-fluorenecarboxylic acid 2- (diethylamino) -ethyl ester hydrochloride on rat-like depressive behavior in the Porsolt test.
Опыты проводили в соответствии с Руководством по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, 2000.The experiments were carried out in accordance with the Guide to the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances, 2000.
Материалы и методы.Materials and methods.
Суть метода состоит в том, что крысу помещают в сосуд 30-40 см в диаметре и глубиной 60 см, который заполнен водой с температурой 25 градусов. Крысы при плавании в ограниченном пространстве, из которого невозможно выбраться, после начального периода активных попыток резко снижают свою активность и зависают в воде в характерной позе. Стадия неподвижности (иммобильности) в тесте интерпретируется как депрессивноподобное состояние.The essence of the method is that the rat is placed in a vessel 30-40 cm in diameter and 60 cm deep, which is filled with water at a temperature of 25 degrees. Rats when swimming in a limited space from which it is impossible to get out, after the initial period of active attempts, sharply decrease their activity and freeze in water in a characteristic position. The stage of immobility (immobility) in the test is interpreted as a depressive state.
Тест проводили в два этапа. В первый день эксперимента животное помещали в сосуд с водой, где оно плавало в течение 15 мин, после чего животное удаляли, высушивали, а затем помещали в домашние клетки. Через 24 часа проводили тестирование выраженности депрессивноподобного состояния. Крысу снова помещали в сосуд с водой и в течение 5 мин регистрировали время иммобильности (т.е. полного отсутствия плавательных движений при пассивном удержании животного на воде).The test was carried out in two stages. On the first day of the experiment, the animal was placed in a vessel with water, where it swam for 15 minutes, after which the animal was removed, dried, and then placed in home cages. After 24 hours, the severity of the depression-like state was tested. The rat was again placed in a vessel with water and immobility time was recorded for 5 min (i.e., the complete absence of swimming movements with passive keeping of the animal in water).
Результаты (табл.1) показали, что гидрохлорид 2-(диэтиламино)-этилового эфира 9-гидрокси-9Н-флуоренкарбоновой кислоты оказывает выраженное антидепрессивное действие в тесте Порсолта, имея достоверно более низкое количество замираний и меньшую длительность иммобильности по сравнению с интактными и контрольными животными. Амитриптилин также имеет достоверно более низкие анализируемые величины по сравнению с интактной и контрольной группой, однако количество и суммарная длительность неподвижных состояний у него достоверно больше, чем у заявляемого вещества. Из этого сделано заключение, что гидрохлорид 2-(диэтиламино)-этилового эфира 9-гидрокси-9Н-флуоренкарбоновой кислоты не только ярко проявляет себя как антидепрессивное средство, но и превосходит по основному эффекту широко применяемый трициклический антидепрессант.The results (Table 1) showed that the hydrochloride of 2- (diethylamino) -ethyl ester of 9-hydroxy-9H-fluorenecarboxylic acid exerts a pronounced antidepressant effect in the Porsolt test, with a significantly lower number of fading and shorter immobility compared to intact and control animals. Amitriptyline also has significantly lower analyzed values compared to the intact and control groups, however, the number and total duration of stationary states in it are significantly greater than that of the claimed substance. From this it was concluded that the hydrochloride of 2- (diethylamino) ethyl ester of 9-hydroxy-9H-fluorenecarboxylic acid not only clearly manifests itself as an antidepressant, but also surpasses the widely used tricyclic antidepressant in its main effect.
Сравнительный анализ транквилизирующей активности гидрохлорида 2-(диэтиламино)-этилового эфира 9-гидрокси-9Н-флуоренкарбоновой кислоты и амитриптилина в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт».Comparative analysis of the tranquilizing activity of 2- (diethylamino) -ethyl ester of 9-hydroxy-9H-fluorenecarboxylic acid hydrochloride and amitriptyline in the elevated cruciform labyrinth test.
Материалы и методыMaterials and methods
«Приподнятый крестообразный лабиринт» является одной из наиболее чувствительных моделей тревожности, основанной на баллансе между естественным страхом животного перед открытым пространством, высотой и новизной и одновременным стремлением исследовать незнакомые условия. При этом уровень тревожности традиционно оценивается по степени подавления исследовательской активности.The “Elevated Cruciform Maze” is one of the most sensitive models of anxiety based on a balance between the animal’s natural fear of open space, height and novelty, and a simultaneous desire to explore unfamiliar conditions. Moreover, the level of anxiety is traditionally assessed by the degree of suppression of research activity.
В работе был использован лабиринт, состоящий из двух открытых и двух закрытых рукавов, расположенных крестообразно и приподнятых над полом на 50 см. Ширина рукавов составляла 10 см, высота стенок в закрытых рукавах - 45 см. Сверху все рукава были открыты. В месте перпендикулярного пересечения рукавов находилась площадка размером 10×10 см, на которую сажали тестируемую крысу. Поведение животных регистрировали в течение 5 мин и оценивали следующие параметры: количество заходов в открытые и закрытые рукава, время нахождения в открытых и закрытых рукавах. Анксиолитический эффект препарата оценивался по увеличению числа заходов в светлые рукава и времени нахождения в них без увеличения общего числа заходов [Воронина Т.А., Середенин С.Б. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических средств, 2000, стр.127-128].The labyrinth was used in the work, consisting of two open and two closed sleeves located crosswise and raised 50 cm above the floor. The width of the sleeves was 10 cm, the wall height in the closed sleeves was 45 cm. All the sleeves were open from above. At the perpendicular intersection of the arms, there was a 10 × 10 cm platform on which the test rat was planted. The behavior of the animals was recorded for 5 min and the following parameters were evaluated: the number of entries into open and closed arms, the time spent in open and closed arms. The anxiolytic effect of the drug was evaluated by increasing the number of visits to the bright arms and the time spent in them without increasing the total number of visits [Voronina TA, Seredenin SB Guidelines for the experimental (preclinical) study of new pharmacological agents, 2000, pp. 127-128].
Результаты (табл.2) показали, что гидрохлорид 2-(диэтиламино)-этилового эфира 9-гидрокси-9Н-флуоренкарбоновой кислоты и амитриптилин достоверно увеличивают число заходов и время, проведенное в открытых рукавах, и уменьшают аналогичные показатели в закрытых рукавах по сравнению с контрольной группой. Изучаемые показатели заявляемого вещества близки по своим абсолютным величинам к таковым у препарата сравнения. Отсюда следует заключить, что гидрохлорид 2-(диэтиламино)-этилового эфира 9-гидрокси-9Н-флуоренкарбоновой кислоты оказывает противотревожное (транквилизирующее) действие, приближающееся к таковому у амитриптилина.The results (Table 2) showed that the hydrochloride of 2- (diethylamino) -ethyl ester of 9-hydroxy-9H-fluorenecarboxylic acid and amitriptyline significantly increase the number of visits and the time spent in open sleeves and reduce similar rates in closed sleeves compared to control group. The studied parameters of the claimed substance are close in their absolute values to those of the comparison drug. Hence, it should be concluded that the hydrochloride of 2- (diethylamino) -ethyl ester of 9-hydroxy-9H-fluorenecarboxylic acid has an anti-anxiety (tranquilizing) effect, approaching that of amitriptyline.
Влияние гидрохлорида 2-(диэтиламино)-этилового эфира 9-гидрокси-9Н-флуоренкарбоновой кислоты и амитриптилина на поведение крыс в тесте «открытое поле».Effect of 9-hydroxy-9H-fluorenecarboxylic acid 2- (diethylamino) ethyl ester hydrochloride and amitriptyline on the behavior of rats in the open field test.
Материалы и методы.Materials and methods.
В основе поведения животного в данном тесте лежит баланс мотиваций - стремление исследовать новую обстановку и страх перед ней. От того, в какую сторону сдвинут этот баланс, зависит результирующее поведение животного [Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ, 2000].The basis of animal behavior in this test is the balance of motivation - the desire to explore a new environment and fear of it. The resultant behavior of the animal depends on in which direction this balance is shifted [Guide to the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances, 2000].
«Открытое поле» в модификации «Real Timer», используемое нами, представляло собой круглую площадку (арену). Пол площадки был расчерчен на три ряда секторов одинаковой площади, поэтому за единицу перемещения принимали один пересеченный сектор (при условии пересечения его всеми четырьмя лапами животного). На пересечении секторов имелись небольшие округлые отверстия. Регистрировали горизонтальную двигательную активность на периферии, в 2/3 и в центре арены; вертикальную двигательную активность (представлена двумя видами стоек: с опорой передними лапами на стенку и без нее); груминг; обследование (обнюхивание) отверстий (норок), т.е. погружение в них головы крысы «по глаза», как показатель исследовательсой способности, и уровень дефекации, который считается индексом эмоциональности животного [CS. Holl. Emotional behavior in rat. III. The relationship between emotionality and ambulatory activity. 1936. J. сотр. Psychol, vol.22, pp.345-352. Я. Буреш, О. Бурешова, Д.П. Хьюстон. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. 1991. Москва. «Высшая школа», стр.119-122]. Отдельно отмечали наличие замираний животного как показатель крайней степени тревожности и эмоционального напряжения.The “open field” in the modification of “Real Timer” used by us was a round platform (arena). The floor of the site was divided into three rows of sectors of the same area, therefore, one crossed sector was taken as the unit of movement (provided that it was crossed by all four legs of the animal). At the intersection of sectors there were small rounded holes. Horizontal locomotor activity was recorded in the periphery, a 2/3 and in the center of the arena; vertical motor activity (represented by two types of racks: with the support of the front paws on the wall and without it); grooming; inspection (sniffing) of holes (minks), i.e. immersion of the rat’s head “by eye” in them, as an indicator of research ability, and the level of defecation, which is considered an index of the animal’s emotionality [CS. Holl. Emotional behavior in rat. III. The relationship between emotionality and ambulatory activity. 1936. J. et al. Psychol, vol. 22, pp. 345-352. Ya. Buresh, O. Bureshova, D.P. Houston. Methods and basic experiments to study the brain and behavior. 1991. Moscow. "Higher School", pp. 119-122]. The presence of fading of the animal was separately noted as an indicator of the extreme degree of anxiety and emotional stress.
Результаты (табл.3) показали, что в целом двигательная активность при применении гидрохлорида 2-(диэтиламино)-этилового эфира 9-гидрокси-9Н-флуоренкарбоновой кислоты у животных снижается, о чем свидетельствует достоверное уменьшение числа пересеченных квадратов в наружном секторе поля. Данный результат говорит о наличии у заявляемого препарата седативного действия, что перспективно в случае использования его для снятия депрессивных и тревожных эпизодов. В случае же препарата сравнения двигательная активность приближается по показателям к контролю. Необходимо отметить, что в случае обоих исследуемых препаратов отсутсвуют замирания, имеющиеся у животных контрольной и интактной групп, что расценивается как наличие у них антидепрессивной и транквилизирующей активности. Положительное влияние на эмоциональную сферу животных также подтверждает достоверное уменьшение количества актов дефекации по сравнению с контролем, а также достоверное снижение в случае гидрохлорида 2-(диэтиламино)-этилового эфира 9-гидрокси-9Н-флуоренкарбоновой кислоты числа груминговых реакций, являющихся признаком повышенной тревожности. Показатели исследовательской способности, как правило, увеличивающиеся при низком уровне тревожности, такие как число вертикальных стоек и пересечение секторов в центре арены, также выше у обоих препаратов, чем у контрольной группы, хотя и не имеют достоверных различий. Отдельно следует отметить достоверное увеличение количества обнюхивания норок у животных, получавших гидрохлорид 2-(диэтиламино)-этилового эфира 9-гидрокси-9Н-флуоренкарбоновой кислоты по сравнению с контролем (при том, что у амитриптилина эти показатели близки к контрольным). Это свидетельствует о высокой исследовательской способности животных, получавших вновь синтезированный препарат. Данный факт обнаруживает дополнительное преимущество заявляемого вещества в сравнении с широко применяемым трициклическим антидепрессантом, т.к. обладая выраженным антидепрессивным, противотревожным и седативным эффектами, он еще положительно влияет на исследовательскую способность.The results (Table 3) showed that, in general, motor activity when using 2- (diethylamino) ethyl ester of 9-hydroxy-9H-fluorenecarboxylic acid hydrochloride in animals decreases, as evidenced by a significant decrease in the number of crossed squares in the outer field. This result indicates the presence of the claimed drug sedative action, which is promising if used to relieve depressive and anxious episodes. In the case of the comparison drug, motor activity is approaching control indicators. It should be noted that in the case of both studied drugs there is no fading present in animals of the control and intact groups, which is regarded as the presence of antidepressant and tranquilizing activity in them. A positive effect on the emotional sphere of animals is also confirmed by a significant decrease in the number of bowel movements as compared to the control, as well as a significant decrease in the number of grooming reactions, which are a sign of increased anxiety, in the case of 2- (diethylamino) ethyl ester hydrochloride 9-hydroxy-9H-fluorenecarboxylic acid. Indicators of research ability, usually increasing with a low level of anxiety, such as the number of uprights and intersection of sectors in the center of the arena, are also higher in both drugs than in the control group, although they do not have significant differences. Separately, it should be noted a significant increase in the number of sniffing minks in animals treated with 2- (diethylamino) ethyl ester of 9-hydroxy-9H-fluorenecarboxylic acid hydrochloride as compared with the control (despite the fact that amitriptyline is close to the control). This indicates a high research ability of animals receiving the newly synthesized drug. This fact reveals an additional advantage of the claimed substance in comparison with the widely used tricyclic antidepressant, because possessing pronounced antidepressant, anti-anxiety and sedative effects, it still has a positive effect on research ability.
Влияние гидрохлорида 2-(диэтиламино)-этилового эфира 9-гидрокси-9Н-флуоренкарбоновой кислоты и амитриптилина на память крыс. Условная реакция пассивного избегания (УРГДТ).The effect of 9- hydroxy-9H-fluorenecarboxylic acid 2- (diethylamino) ethyl ester hydrochloride and amitriptyline on rat memory. Conditional reaction of passive avoidance (URGDT).
Материалы и методыMaterials and methods
Модель УРПИ характеризуется тем, что животное обучается избегать действия болевого стимула путем подавления специфического биологического поведения [Я. Буреш, О. Бурешова, Д.П. Хьюстон. Методики и основные эксперименты по изучению мозга и поведения. 1991. Москва. «Высшая школа»].The passive avoidance reaction model is characterized by the fact that the animal learns to avoid the action of a pain stimulus by suppressing specific biological behavior [I. Buresh, O. Bureshova, D.P. Houston. Methods and basic experiments to study the brain and behavior. 1991. Moscow. "Graduate School"].
УРПИ вырабатывали на основе однократного электрокожного подкрепления в установке, состоящей из двух камер - большой (освещенной) и малой (темной) с электрифицированным полом, сообщающихся между собой круглым отверстием. При обучении крысу помещали на 3 мин в середину освещенной камеры хвостом к отверстию в темную. Животное исследовало камеру, находило отверстие в темную и проникало в нее. Вследствие своих биологических особенностей (врожденное предпочтение темных участков пространства у грызунов) крыса предпочитала находиться в темном помещении. Регистрировали латентный период захождения животного в темную камеру. В конце третьей минуты на электродный пол темной камеры подавали электрический ток (50 Гц, 6 мА), заставлявший крысу перебежать в освещенную камеру, откуда ее удаляли. Считали, что у такого животного условный рефлекс пассивного избегания выработан. Воспроизведение УРПИ определяли через 24 часа. Для этого крысу помещали в установку на 3 мин. Регистрировали тот же параметр, что и при обучении. Незахождение в темную камеру расценивали как воспроизведение навыка пассивного избегания, а укорочение времени нахождения в освещенной камере - как амнезию навыка.Passive avoidance reaction was developed on the basis of a single electrodermal reinforcement in an installation consisting of two chambers - a large (illuminated) and a small (dark) with an electrified floor, communicating with each other through a round hole. In training, the rat was placed for 3 min in the middle of the illuminated chamber with its tail toward the hole in the dark. The animal examined the camera, found a hole in the dark and penetrated into it. Due to its biological characteristics (an innate preference for dark areas of space in rodents), the rat preferred to be in a dark room. The latent period of the animal entering the dark chamber was recorded. At the end of the third minute, an electric current (50 Hz, 6 mA) was applied to the electrode floor of the dark chamber, causing the rat to run into the illuminated chamber, from where it was removed. It was believed that in such an animal a conditioned reflex of passive avoidance was developed. The passive avoidance reaction was determined after 24 hours. For this, the rat was placed in the installation for 3 minutes. Registered the same parameter as in training. Absence in a dark chamber was regarded as a reproduction of a passive avoidance skill, and shortening the time spent in a lighted chamber as an amnesia of a skill.
Результаты (табл.4) показали, что гидрохлорид 2-(диэтиламино)-этилового эфира 9-гидрокси-9Н-флуоренкарбоновой кислоты положительно влияет на память животных. У всех 100% животных, участвовавших в тесте, было достигнуто воспроизведение навыка пассивного избегания. Анализ воздействия на память амитриптилина показал, что под его влиянием память животных не изменяется, т.е. показатели близки к контрольным (9 из 10 крыс воспроизводят навык пассивного избегания).The results (Table 4) showed that the hydrochloride of 2- (diethylamino) -ethyl ester of 9-hydroxy-9H-fluorenecarboxylic acid positively affects the memory of animals. In all 100% of the animals participating in the test, reproduction of the passive avoidance skill was achieved. Analysis of the effect on amitriptyline memory showed that under its influence the memory of animals does not change, i.e. indicators are close to the control (9 out of 10 rats reproduce the skill of passive avoidance).
Хорошо известен тот факт, что, обладая периферической М-холиноблокирующей активностью, амитриптилин вызывает ряд побочных эффектов: сухость во рту, задержка мочеиспускания, запор, нарушение зрения, аккомодации, усиленное потоотделение [Регистр лекарственных средств России (РЛС). Энциклопедия лекарств. - 15-й вып. / Гл. Ред. Г.Л.Вышковский - М., 2007, стр.92]. Исходя из того, что гидрохлорид 2-(диэтиламино)-этилового эфира 9-гидрокси-9Н-флуоренкарбоновой кислоты является производным хорошо известного М-холиноблокатора амизила, авторами было решено тщательно проанализировать и сопоставить холинотропные свойства амизила, как предшественника заявляемого препарата и амитриптилина для того, чтобы всесторонне оценить их побочные эффекты. Использовалась модель ареколинового гиперкинеза. Результаты исследования показали, что М-холинолитические свойства у амитриптилина выражены в значительно меньшей степени, чем таковые у амизила, что вполне закономерно. Однако имеет интерес тот факт, что блокада периферических мускариновых рецепторов в случае амитриптилина наступает гораздо раньше, чем блокада центральных. Данные свидетельствует о превалировании у амитриптилина периферического М-холинолитического эффекта над центральным, что повышает вероятность развития побочного действия при его применении. В отличие от амитриптилина амизил проявил равную М-холинолитическую активность в отношении центральных и периферических рецепторов, что в значительной мере снижает вероятность развития периферических побочных эффектов при применении его производных.It is well known that, having peripheral M-anticholinergic activity, amitriptyline causes a number of side effects: dry mouth, urinary retention, constipation, blurred vision, accommodation, increased sweating [Russian Medicines Register (RLS). Encyclopedia of drugs. - 15th edition / Ch. Ed. G.L. Vyshkovsky - M., 2007, p. 92]. Based on the fact that the hydrochloride of 2- (diethylamino) -ethyl ester of 9-hydroxy-9H-fluorenecarboxylic acid is a derivative of the well-known M-anticholinergic amisil, the authors decided to carefully analyze and compare the cholinotropic properties of amisil as a precursor of the claimed drug and amitriptyline to comprehensively evaluate their side effects. A model of arecoline hyperkinesis was used. The results of the study showed that the M-anticholinergic properties of amitriptyline are much less pronounced than those of amisyl, which is quite natural. However, it is of interest that the blockade of peripheral muscarinic receptors in the case of amitriptyline occurs much earlier than the blockade of the central ones. The data indicates the prevalence of amitriptyline of the peripheral M-cholinolytic effect over the central one, which increases the likelihood of side effects when it is used. Unlike amitriptyline, amisil showed equal M-anticholinergic activity against central and peripheral receptors, which significantly reduces the likelihood of developing peripheral side effects when using its derivatives.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ. На модели депрессии (тест Порсолта) и ряде поведенческих методик («приподнятый крестообразный лабиринт», «открытое поле», условная реакция пассивного избегания) гидрохлорид 2-(диэтиламино)-этилового эфира 9-гидрокси-9Н-флуоренкарбоновой кислоты проявил себя как вещество, обладающее выраженной антидепрессивной активностью, превосходящей таковую у широко применяемого препарата амитриптилина, и отчетливыми транквилизирующими свойствами (сопоставимые с амитриптилином). Выявлено также наличие у препарата седативного эффекта в комплексе с положительным влиянием на исследовательскую способность и память. Все вышеперечисленное делает гидрохлорид 2-(диэтиламино)-этилового эфира 9-гидрокси-9Н-флуоренкарбоновой кислоты в значительной мере перспективным в отношении терапии депрессивных и тревожных расстройств.CONCLUSION On the model of depression (Porsolt test) and a number of behavioral methods (“elevated cross-shaped labyrinth”, “open field”, conditional passive avoidance reaction), 2-diethylamino-ethyl ester 9-hydroxy-9H-fluorenecarboxylic acid proved to be a substance, possessing pronounced antidepressant activity superior to that of the widely used amitriptyline drug, and distinct tranquilizing properties (comparable to amitriptyline). The presence of a sedative effect in the drug in combination with a positive effect on research ability and memory was also revealed. All of the above makes the hydrochloride of 2- (diethylamino) -ethyl ester of 9-hydroxy-9H-fluorenecarboxylic acid significantly promising in the treatment of depressive and anxiety disorders.
Меньшая выраженность периферических побочных эффектов у вновь синтезированного производного амизила по сравнению с имеющимися антидепрессантами (показанная в экспериментах с ареколиновым гиперкинезом) выгодно выделяет заявляемый препарат на фоне используемых в настоящее время фармакологических средств.The less pronounced peripheral side effects of the newly synthesized amisil derivative in comparison with existing antidepressants (shown in experiments with arecoline hyperkinesis) favorably distinguishes the claimed drug against the background of the currently used pharmacological agents.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012134432/15A RU2535027C2 (en) | 2012-08-10 | 2012-08-10 | Antidepressant |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2012134432/15A RU2535027C2 (en) | 2012-08-10 | 2012-08-10 | Antidepressant |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012134432A RU2012134432A (en) | 2014-02-20 |
| RU2535027C2 true RU2535027C2 (en) | 2014-12-10 |
Family
ID=50113871
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012134432/15A RU2535027C2 (en) | 2012-08-10 | 2012-08-10 | Antidepressant |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2535027C2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2700576C1 (en) * | 2019-05-07 | 2019-09-18 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Институт экспериментальной медицины" (ФГБНУ "ИЭМ") | Anxiolytic agent |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1487870A1 (en) * | 1987-05-15 | 1989-06-23 | Kh Nii Nevrologii Psikhiatrii | Method of forecasting individual susceptibility of depression patients to melipramin and amytriptilin |
| RU2325388C2 (en) * | 2002-01-31 | 2008-05-27 | БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ФАРМА ГМБХ УНД Ко.КГ | New anticholinergic preparations, method of their production and their application as pharmaceuticals |
-
2012
- 2012-08-10 RU RU2012134432/15A patent/RU2535027C2/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU1487870A1 (en) * | 1987-05-15 | 1989-06-23 | Kh Nii Nevrologii Psikhiatrii | Method of forecasting individual susceptibility of depression patients to melipramin and amytriptilin |
| RU2325388C2 (en) * | 2002-01-31 | 2008-05-27 | БЁРИНГЕР ИНГЕЛЬХАЙМ ФАРМА ГМБХ УНД Ко.КГ | New anticholinergic preparations, method of their production and their application as pharmaceuticals |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| НАЗАРОВ Н.В. и др. Синтез замещенных гидразонов 9-гидрокси-9-флуоренкарбоновой кислоты. Сборник научных трудов "Вестник НТУ "ХПИ": хimiя, хiмiчна технологiя та екологiя. N10 Вестник НТУ "ХПИ" 2008 [он-лайн] [найдено 2014-07-01] (Найдено из Интернет: archive.kpi.kharkov.ua/View/28140) * |
| ЭНЦИКЛОПЕДИЯ ЛЕКАРСТВ М., РЛС 2000 с.78 статья Амитриптилин. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2700576C1 (en) * | 2019-05-07 | 2019-09-18 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Институт экспериментальной медицины" (ФГБНУ "ИЭМ") | Anxiolytic agent |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2012134432A (en) | 2014-02-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Rojas et al. | Inhibition of the prostaglandin E2 receptor EP2 prevents status epilepticus-induced deficits in the novel object recognition task in rats | |
| Yamagishi et al. | Oxytocin in the anterior cingulate cortex is involved in helping behaviour | |
| Hendershott et al. | Effects of environmental enrichment on anxiety-like behavior, sociability, sensory gating, and spatial learning in male and female C57BL/6J mice | |
| Belzung et al. | Behavioral and neurochemical changes following predatory stress in mice | |
| Dubois et al. | Chemotherapy-induced long-term alteration of executive functions and hippocampal cell proliferation: role of glucose as adjuvant | |
| Pannia et al. | Acute ethanol exposure induces behavioural differences in two zebrafish (Danio rerio) strains: a time course analysis | |
| Brotto et al. | Paradoxical effects of chronic corticosterone on forced swim behaviours in aged male and female rats | |
| RU2563167C2 (en) | Application of active pharmaceutical compounds for treatment of central nervous system diseases | |
| Rodríguez-Arias et al. | Role of CB2 receptors in social and aggressive behavior in male mice | |
| US20150313913A1 (en) | Positive allosteric modulators of the gaba-a receptor in the treatment of autism | |
| CN109512819B (en) | Autism mouse model, construction method and application thereof | |
| Gao et al. | Lack of neuronal nitric oxide synthase results in attention deficit hyperactivity disorder-like behaviors in mice. | |
| Gutiérrez et al. | Screening for drugs to reduce zebrafish aggression identifies caffeine and sildenafil | |
| Datta et al. | Sex and estrous cycle dependent changes in locomotor activity, anxiety and memory performance in aged mice after exposure of light at night | |
| Levin et al. | Persistent behavioral impairment caused by embryonic methylphenidate exposure in zebrafish | |
| Sellings et al. | Nicotine‐motivated behavior in C aenorhabditis elegans requires the nicotinic acetylcholine receptor subunits acr‐5 and acr‐15 | |
| JP2018516906A (en) | Sustained release pharmaceutical composition of levetiracetam | |
| Sapozhnikova et al. | Effects of novel hexahydropyrimidine derivatives as potential ligands of M1 muscarinic acetylcholine receptor on cognitive function, hypoxia-induced lethality, and oxidative stress in rodents | |
| RU2155065C1 (en) | Anxiolytic agent and pharmaceutical composition with anxiolytic effect | |
| Rae et al. | Environmental enrichment enhances ethanol preference over social reward in male swiss mice: Involvement of oxytocin-dopamine interactions | |
| RU2535027C2 (en) | Antidepressant | |
| Ali et al. | Synthesis and evaluation of analgesic, behavioral effects and chronic toxicity of the new 3, 5-diaminopyrazole and its precursor the thiocyanoacetamide | |
| RU2429834C1 (en) | Antidepressant, anxiolytic, neuroprotective and immunostimulating agent | |
| US20120079993A1 (en) | Behavioural apparatus | |
| RU2440981C1 (en) | Phenylhydrazide (4-phenyl-2-pyrrolidon-1-yl)-acetic acid, having nootropic, antidepressant and anxiolytic activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170811 |