RU2440981C1 - Phenylhydrazide (4-phenyl-2-pyrrolidon-1-yl)-acetic acid, having nootropic, antidepressant and anxiolytic activity - Google Patents
Phenylhydrazide (4-phenyl-2-pyrrolidon-1-yl)-acetic acid, having nootropic, antidepressant and anxiolytic activity Download PDFInfo
- Publication number
- RU2440981C1 RU2440981C1 RU2010147346/04A RU2010147346A RU2440981C1 RU 2440981 C1 RU2440981 C1 RU 2440981C1 RU 2010147346/04 A RU2010147346/04 A RU 2010147346/04A RU 2010147346 A RU2010147346 A RU 2010147346A RU 2440981 C1 RU2440981 C1 RU 2440981C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- animals
- test
- activity
- antidepressant
- nootropic
- Prior art date
Links
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 title claims abstract description 28
- 230000001777 nootropic effect Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 title claims abstract description 16
- IBYVEHXQCORQKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl)acetic acid Chemical compound C1C(=O)N(CC(=O)O)CC1C1=CC=CC=C1 IBYVEHXQCORQKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 10
- IBMBIJAFQLSERZ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl)-N-phenylacetohydrazide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N(N)C(CN1C(CC(C1)C1=CC=CC=C1)=O)=O IBMBIJAFQLSERZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 20
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 12
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 abstract description 9
- 150000003953 γ-lactams Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 73
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 42
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- LYONXVJRBWWGQO-UHFFFAOYSA-N 2-(2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl)acetamide Chemical compound C1C(=O)N(CC(=O)N)CC1C1=CC=CC=C1 LYONXVJRBWWGQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 10
- 238000013213 extrapolation Methods 0.000 description 10
- 238000012549 training Methods 0.000 description 10
- 230000009182 swimming Effects 0.000 description 9
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 8
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 description 8
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 5
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 5
- GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N Piracetam Chemical compound NC(=O)CN1CCCC1=O GMZVRMREEHBGGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 4
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000009189 diving Effects 0.000 description 4
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 4
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 4
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N diazepam Chemical compound N=1CC(=O)N(C)C2=CC=C(Cl)C=C2C=1C1=CC=CC=C1 AAOVKJBEBIDNHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003529 diazepam Drugs 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 230000003370 grooming effect Effects 0.000 description 3
- 230000006742 locomotor activity Effects 0.000 description 3
- 229960004526 piracetam Drugs 0.000 description 3
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 description 2
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 2
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 229960004801 imipramine Drugs 0.000 description 2
- BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N imipramine Chemical compound C1CC2=CC=CC=C2N(CCCN(C)C)C2=CC=CC=C21 BCGWQEUPMDMJNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 2
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 2
- 230000027939 micturition Effects 0.000 description 2
- 238000012346 open field test Methods 0.000 description 2
- 244000144985 peep Species 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 2
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- MQDJMRIUPIWAEW-UHFFFAOYSA-N C(N)(=O)CC=1C=C(C=CC=1)C1CC(NC1)=O Chemical compound C(N)(=O)CC=1C=C(C=CC=1)C1CC(NC1)=O MQDJMRIUPIWAEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010054089 Depressive symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000027534 Emotional disease Diseases 0.000 description 1
- -1 FHC compound Chemical class 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 206010033664 Panic attack Diseases 0.000 description 1
- 208000001431 Psychomotor Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010037211 Psychomotor hyperactivity Diseases 0.000 description 1
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000141 anti-hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 description 1
- 229940005530 anxiolytics Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000001557 benzodiazepines Chemical class 0.000 description 1
- 230000008033 biological extinction Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000007278 cognition impairment Effects 0.000 description 1
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007357 depressive behavior Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- GLCIFTVZMWHJBE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-(2-oxo-4-phenylpyrrolidin-1-yl)acetate Chemical compound C1C(=O)N(CC(=O)OCC)CC1C1=CC=CC=C1 GLCIFTVZMWHJBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000021050 feed intake Nutrition 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000005923 long-lasting effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000036997 mental performance Effects 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 230000009486 mnemonic function Effects 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 230000003227 neuromodulating effect Effects 0.000 description 1
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 210000002445 nipple Anatomy 0.000 description 1
- 239000002664 nootropic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 1
- 230000036314 physical performance Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000001003 psychopharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013102 re-test Methods 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000000392 somatic effect Effects 0.000 description 1
- 235000000891 standard diet Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 201000009032 substance abuse Diseases 0.000 description 1
- 231100000736 substance abuse Toxicity 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 208000008918 voyeurism Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и медицине и касается производных 2-пирролидона, проявляющих ноотропную, анксиолитическую и антидепрессивную активность.The invention relates to the pharmaceutical industry and medicine and relates to derivatives of 2-pyrrolidone, exhibiting nootropic, anxiolytic and antidepressant activity.
Наиболее известные производные 2-пирролидона - это 2-оксо-1-пирролидинацетамид, известный под названием пирацетам, и М-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон, известный как фенотропил или карфедон.The best known derivatives of 2-pyrrolidone are 2-oxo-1-pyrrolidinacetamide, known as piracetam, and M-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone, known as phenotropyl or carphedone.
Пирацетам имеет ряд существенных недостатков, в частности, противопоказан лицам с выраженным атеросклерозом сосудов головного мозга, лицам, склонным к невротическим реакциям. Кроме того, он не обладает анксиолитической и антидепрессивной активностью. N-Карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон (фенотропил) обладает широким спектром активности: гипотензивной (SU №797219), антигипоксическаой активностью (Ю.Г.Бобков и др. Фармакологическая характеристика нового фенильного аналога пирацетама - 4-фенилпирацетама. // Бюл. Экспер. Биологии и медицины. 1983. ХСУ. С.50-53), ноотропной (RU №2050851), антиишемической (Евраз. патент №002380), антидепрессивной (RU №2232578), нейротропной-нейромодуляторной (RU №2329804).Piracetam has a number of significant drawbacks, in particular, it is contraindicated for people with severe atherosclerosis of the cerebral vessels, people prone to neurotic reactions. In addition, it does not have anxiolytic and antidepressant activity. N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone (phenotropyl) has a wide spectrum of activity: antihypertensive (SU No. 797219), antihypoxic activity (Yu.G. Bobkov and others. Pharmacological characteristic of the new phenyl analog of piracetam - 4-phenylpiracetam. // Bull.Expert Biology and Medicine. 1983. KSU. S.50-53), nootropic (RU No. 2050851), anti-ischemic (Eurasian patent No. 002380), antidepressant (RU No. 2232578), neurotropic-neuromodulatory (RU No. 2229804) .
Фенотропил рекомендован в качестве ноотропного, нейромодулирующего, анксиолитического, антиастенического и противосудорожного лекарственного средства. Однако этот лекарственный препарат имеет ряд ограничений к применению, в частности, из-за его способности вызывать психомоторное возбуждение, ажитацию, нарушение сна (Фенотропил - инструкция по применению, http:www.phenotropil.ru/about/instr/). Современные социально-экономические условия отличаются обилием стрессовых ситуаций и характеризуются высокой распространенностью психоневрологических заболеваний, при этом неуклонно растет доля пограничных психических расстройств, сопровождающихся когнитивным дефицитом, тревожно-депрессивной симптоматикой, астено-невротическими проявлениями и снижением физической и умственной работоспособности. Данные тенденции диктуют необходимость поиска и разработки новых высокоэффективных и малотоксичных нейропсихотропных лекарственных средств с широким спектром активности, позволяющим осуществлять фармакологическую коррекцию совокупности симптомов психоневрологических заболеваний без полипрагмазии, безопасных при длительном применении, в том числе работающими лицами.Phenotropil is recommended as a nootropic, neuromodulating, anxiolytic, antiasthenic and anticonvulsant drug. However, this drug has a number of restrictions on the use, in particular, due to its ability to cause psychomotor agitation, agitation, and sleep disturbance (Phenotropil - instructions for use, http://www.phenotropil.ru/about/instr/). Current socio-economic conditions are characterized by an abundance of stressful situations and are characterized by a high prevalence of neuropsychiatric diseases, while the share of borderline mental disorders accompanied by cognitive deficits, anxiety-depressive symptoms, astheno-neurotic manifestations and a decrease in physical and mental performance is steadily increasing. These trends dictate the need to search and develop new highly effective and low-toxic neuropsychotropic drugs with a wide spectrum of activity that allows pharmacological correction of the set of symptoms of neuropsychiatric diseases without polypharmacy, safe for prolonged use, including by working people.
Известно, что одним из наиболее продуктивных путей поиска психотропных веществ является модификация структуры уже имеющихся препаратов, позволяющая повысить специфичность действия, снизить токсичность, увеличить эффективность и биодоступность.It is known that one of the most productive ways to search for psychotropic substances is to modify the structure of existing drugs, which allows to increase the specificity of action, reduce toxicity, increase effectiveness and bioavailability.
Задача изобретения - получить высокоэффективное и малотоксичное производное 2-пирролидона, обладающее ноотропной, антидепрессивной и анксиолитической активностью.The objective of the invention is to obtain a highly effective and low toxic derivative of 2-pyrrolidone with nootropic, antidepressant and anxiolytic activity.
Поставленная задача реализуется новым производным 2-пирролидона-фенилгидразидом (4-фенил-2-пирролидон-1-ил)-уксусной кислоты следующей структурной формулы:The task is implemented by a new derivative of 2-pyrrolidone-phenylhydrazide (4-phenyl-2-pyrrolidon-1-yl) -acetic acid of the following structural formula:
Полученное новое соединение обладает ноотропной, антидепрессивной и анксиолитической активностью.The resulting new compound has nootropic, antidepressant and anxiolytic activity.
Лекарственное средство содержит эффективную дозу фенилгидразида (4-фенил-2-пирролидон-1-ил)-уксусной кислоты, фармакологически приемлемые носители и целевые добавки.The drug contains an effective dose of phenylhydrazide (4-phenyl-2-pyrrolidon-1-yl) -acetic acid, pharmacologically acceptable carriers and target additives.
Технический результат предлагаемого изобретения заключается в том, что новое лекарственное средство безопасно и проявляет комплексное влияние на функциональное состояние центральной нервной системы (ЦНС).The technical result of the invention is that the new drug is safe and exhibits a complex effect on the functional state of the central nervous system (CNS).
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.
Получение фенилгидразида (4-фенил-2-пирролидон-1-ил)-уксусной кислоты (ФГК)Obtaining phenylhydrazide (4-phenyl-2-pyrrolidon-1-yl) -acetic acid (FHA)
В двугорлую колбу, снабженную мешалкой, помещают 5 г (0.02 моль) этилового эфира (4-фенил-2-пирролидон-1-ил)-уксусной кислоты и 6 мл (0.06 моль) свежеперегнанного фенилгидразина. Смесь выдерживают при перемешивании в течение 12 часов. Образовавшийся осадок отфильтровывают, промывают изопропиловым спиртом и сушат на воздухе. Выделяют 3.1 г (50%) фенилгидразида (4-фенил-2-пирролидон-1-ил)-уксусной кислоты. Т. пл. 163-165°С (изопропиловый спирт).5 g (0.02 mol) of (4-phenyl-2-pyrrolidon-1-yl) -acetic acid ethyl ester and 6 ml (0.06 mol) of freshly distilled phenylhydrazine are placed in a two-necked flask equipped with a stirrer. The mixture is kept under stirring for 12 hours. The precipitate formed is filtered off, washed with isopropyl alcohol and dried in air. 3.1 g (50%) of phenylhydrazide (4-phenyl-2-pyrrolidon-1-yl) -acetic acid are isolated. T. pl. 163-165 ° C (isopropyl alcohol).
Найдено, %: С 69.97; Н 6.19; N 13.60. C18H19N3O2. Вычислено, %: С 69.90; Н 6.15; N 13.59. Масс-спектр: m/z 310, M+310.Found,%: C 69.97; H 6.19; N, 13.60. C 18 H 19 N 3 O 2 . Calculated,%: C 69.90; H, 6.15; N 13.59. Mass spectrum: m / z 310, M + 310.
Спектр ЯМР 1Н, ДМСО, 8, м.д.: 6.75-6.90, 7.10-7.35 (фенил), 2.40-2.68 (С3H2), 3.57 (С4H), 3.43, 3.75 (С5H2), 4.00-4.20 (NCH2), 7.80, 9.80 (NHNH). ИК-спектр, KBr, v, см-1: 1685 (С=O), 3275, 3335 (NH). 1 H NMR spectrum, DMSO, 8, ppm: 6.75-6.90, 7.10-7.35 (phenyl), 2.40-2.68 (C 3 H 2 ), 3.57 (C 4 H), 3.43, 3.75 (C 5 H 2 ), 4.00-4.20 (NCH 2 ), 7.80, 9.80 (NHNH). IR spectrum, KBr, v, cm -1 : 1685 (C = O), 3275, 3335 (NH).
Далее приводятся примеры, иллюстрирующие эффективность фенилгидразида (4-фенил-2-пирролидон-1-ил)-уксусной кислоты (ФГК), который обладает ноотропной, антидепрессивной и анксиолитической активностью.The following are examples illustrating the effectiveness of phenylhydrazide (4-phenyl-2-pyrrolidon-1-yl) -acetic acid (FHA), which has nootropic, antidepressant and anxiolytic activity.
Для изучения упомянутой эффективности ФГК применены методы выявления поведенческой активности животных, представляющие собой набор психофармакологических экспериментальных стандартных тестов:To study the aforementioned efficiency of FGC, methods were used to identify animal behavioral activity, which is a set of psychopharmacological experimental standard tests:
- «открытое поле» (ОП) (Хаунина Р.А., Лапин И.П. 1976 г., Воронина Т.А. 1982; Гельман В.Я., Кременевская С.И., 1990);- “open field” (OP) (Khaunina R.A., Lapin I.P. 1976, Voronina T.A. 1982; Gelman V.Ya., Kremenevskaya S.I., 1990);
- «приподнятый крестообразный лабиринт» (ПКЛ) (Pellow S. et al., 1985);- “elevated cruciform labyrinth” (PCL) (Pellow S. et al., 1985);
- «условный рефлекс пассивного избегания» (УРПИ) (Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Д.П, 1991; Воронина Т.А., Островская Р.У., 2005),- “conditioned reflex of passive avoidance” (passive avoidance reaction) (Buresh Y., Bureshova O., Houston DP, 1991; Voronina T.A., Ostrovskaya R.U., 2005),
- «экстраполяционное избавление» (ТЭИ) (Бондаренко Н.А. и др., 2003),- “extrapolation deliverance” (TEI) (Bondarenko N.A. et al., 2003),
- «методика конфликтной ситуации» (вариант Vogel) (Воронина Т.А., Середенин С.Б., 2000);- “conflict situation technique” (Vogel version) (Voronina T.A., Seredenin SB, 2000);
- «подвешивание мышей за хвост» (ПМХ) (Steru L. et al., 1985);- “hanging mice by the tail” (PMX) (Steru L. et al., 1985);
- «методика принудительного плавания по Порсолт» (Porsolt R.D. et al., 1977).- “Porsolt forced swimming technique” (Porsolt R.D. et al., 1977).
Обработка полученных данных проводилась с использованием статистических методов оценки результатов исследования, которые позволяют оценить степень фармакологической эффективности.Processing of the obtained data was carried out using statistical methods for evaluating the results of the study, which allow us to assess the degree of pharmacological effectiveness.
Психотропные эффекты ФГК изучались в дозе 1/10 от его молекулярной массы - 31 мг/кг. Препараты сравнения вводились животным в клинически эффективных дозах: фенотропил 25 мг/кг, диазепам (Simplex pharma Pvt. Ltd.) 1 мг/кг и мелипрамин (Egis Pharmaceuticals, Венгрия) 15 мг/кг. Изучаемый ФГК, препараты сравнения и 2%-ная крахмальная слизь контрольным группам животных вводились внутрижелудочно за 45 минут до проведения экспериментов, а в тестах УРПИ и ТЭИ - перед выработкой рефлексов избегания.The psychotropic effects of FGC were studied at a dose of 1/10 of its molecular weight - 31 mg / kg. Comparison preparations were administered to animals in clinically effective doses: phenotropil 25 mg / kg, diazepam (Simplex pharma Pvt. Ltd.) 1 mg / kg and melipramine (Egis Pharmaceuticals, Hungary) 15 mg / kg. The studied FGC, comparison preparations, and 2% starch mucus were administered intragastrically to the control groups of animals 45 minutes before the experiments, and in the passive avoidance reaction and TEI tests, before developing avoidance reflexes.
В работе были использованы белые беспородные крысы линии Вистар обоего пола массой 180-220 г и белые беспородные мыши самцы массой 20-25 г, содержавшиеся в условиях лабораторного вивария, в течение не менее двух недель до начала эксперимента, на стандартном пищевом рационе, при свободном доступе к воде, при естественном световом режиме. Эксперименты проводились в одно и то же время суток. Приводимые в таблицах значения показателей представляют собой среднестатистическую оценку результатов измерения параметров с учетом принятых уровней достоверности (р<0,05; р<0,01).We used white outbred Wistar rats of both sexes weighing 180-220 g and white outbred mice, males weighing 20-25 g, kept in laboratory vivarium, for at least two weeks before the experiment, on a standard diet, with free access to water under natural light conditions. The experiments were carried out at the same time of day. The values of the indicators given in the tables represent the average statistical assessment of the measurement results of the parameters taking into account the accepted levels of reliability (p <0.05; p <0.01).
Острая токсичность (LD50 мг/кг) фенилгидразида (4-фенил-2-пирролидон-1-ил)-уксусной кислоты, оцениваемая по выживаемости белых мышей через 24 ч после внутрибрюшного введения средства, составляет более 2000 мг/кг, что позволяет классифицировать исследуемое вещество как малоопасное. Для сравнения, острая токсичность фенотропила (N-карбамоилметил-4-фенил-2-пирролидон) составляет 800 мг/кг.Acute toxicity (LD 50 mg / kg) of phenylhydrazide (4-phenyl-2-pyrrolidon-1-yl) -acetic acid, estimated by the survival of white mice 24 hours after intraperitoneal administration of the drug, is more than 2000 mg / kg, which allows classification test substance as low hazard. In comparison, the acute toxicity of phenotropil (N-carbamoylmethyl-4-phenyl-2-pyrrolidone) is 800 mg / kg.
Изучение ноотропного действияThe study of nootropic action
Методики выработки условного рефлекса пассивного избегания (УРПИ) и экстраполяционного избавления (ТЭИ) у животных позволяют быстро оценить влияние вещества на их обучаемость, формирование и воспроизведение памятного следа в норме и в условиях его нарушения.Methods for developing a conditioned passive avoidance reflex (passive avoidance reaction) and extrapolation disposal (TEI) in animals allow us to quickly assess the effect of a substance on their learning ability, the formation and reproduction of a memorable trace in normal conditions and in conditions of its violation.
Тест «Условная реакция пассивного избегания» (УРПИ) (Таблица 1)Test "Conditional reaction of passive avoidance" (passive avoidance reaction) (table 1)
Обучение животных проводилось в установке, состоящей из двух смежных отсеков, один из которых размером 60×40×40 см, открыт сверху и ярко освещен (90 лк). Другая камера с электрифицированным полом меньшего размера (15×15×15 см), затемненная, закрытая со всех сторон и имеет отверстие (8×8 см) для сообщения с большим отсеком. Эксперимент выполнялся в два этапа: выработка у животных условного рефлекса пассивного избегания и воспроизведение памятного следа в динамике через 24 часа, 7 и 14 суток.The animals were trained in an installation consisting of two adjacent compartments, one of which is 60 × 40 × 40 cm in size, open from above and brightly lit (90 lux). Another chamber with a smaller electrified floor (15 × 15 × 15 cm), darkened, closed on all sides and has an opening (8 × 8 cm) for communication with a large compartment. The experiment was carried out in two stages: the development of a conditioned reflex of passive avoidance in animals and the reproduction of a memorable trace in dynamics after 24 hours, 7 and 14 days.
Во время обучения тестируемое животное помещали на середину площадки освещенного отсека, хвостом к отверстию в темный отсек. В течение трех минут за животным велось визуальное наблюдение. После каждого захода в темный отсек животному наносили электроболевое раздражение (40 В, 3 импульса по 1 сек, с интервалом 0,5 сек), животных, не заходящих в темную камеру за это время, из опыта исключали. На этапе обучения животных регистрировали следующие показатели: время от момента помещения животного в середину площадки до первого захода в темный отсек (латентный период первого захода) и количество заходов в него.During training, the test animal was placed in the middle of the illuminated compartment area, tail to the hole in the dark compartment. Within three minutes, the animal was visually observed. After each entry into the dark compartment, the animal was subjected to electric pain stimulation (40 V, 3 impulses of 1 sec, with an interval of 0.5 sec), animals not entering the dark chamber during this time were excluded from the experiment. At the stage of animal training, the following indicators were recorded: the time from the moment the animal was placed in the middle of the site until the first entry into the dark compartment (the latent period of the first entry) and the number of entries into it.
Эксперимент воспроизведения памятного следа выполнялся следующим образом: обученное животное помещали на середину площадки освещенного отсека, хвостом к отверстию в темный отсек и в течение трех минут вели визуальное наблюдение за животным. После каждого захода в темный отсек животному не наносили электроболевую стимуляцию. На этом этапе регистрировали следующие показатели: латентный период первого захода, количество заходов в него и общее время нахождения животного в темном отсеке. В эксперименте сравнивали латентный период первого захода животных в темный отсек и количество заходов в него в тесте воспроизведения памятного следа с аналогичными показателями при обучении. Увеличение латентного периода и уменьшение числа заходов указывают на обученность животного и сохранность в памяти информации об аверсивности темного отсека. (Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Д.П., 1991.) Общее время нахождения в темном отсеке, регистрируемое при воспроизведениях навыка, также отражает сохранность памятного следа у животного - чем меньше времени животное проводит в темном отсеке, тем лучше оно помнит о нанесенном ему здесь электроболевом раздражении. (Буреш Я., Бурешова О., Хьюстон Д.П., 1991.)The experiment of reproducing the memorial trail was carried out as follows: the trained animal was placed in the middle of the illuminated compartment area, with its tail to the hole in the dark compartment, and visual observation of the animal was carried out for three minutes. After each entry into the dark compartment, the animal was not subjected to electric pain stimulation. At this stage, the following indicators were recorded: the latent period of the first entry, the number of entries into it and the total time the animal was in the dark compartment. In the experiment, the latent period of the first entry of animals into the dark compartment and the number of entries into it in the test of reproducing a commemorative trace with similar indicators during training were compared. An increase in the latent period and a decrease in the number of visits indicate the animal is trained and that information about the aversivity of the dark compartment is preserved in memory. (Buresh Ya., Bureshova O., Houston DP, 1991.) The total time spent in the dark compartment, recorded during the reproduction of the skill, also reflects the safety of the animal’s memorial trail - the less time the animal spends in the dark compartment, the better it is remembers the electric pain irritation caused to him here. (Buresh Y., Bureshova O., Houston D.P., 1991.)
При однократном введении ФГК перед обучением в группе испытуемых животных на всех этапах воспроизведения навыка избегания (статистически значимо через 7 и 14 суток после обучения) наблюдалось увеличение латентного периода захода животных в темный отсек, уменьшение количества заходов в него и времени пребывания в нем по отношению к контролю (таблица 1). Такое положительное влияние ФГК на обучаемость и память животных, замедление угасания памятного следа в динамике свидетельствует о наличии ноотропного действия у заявляемого вещества.With a single administration of FGC before training in the group of test animals at all stages of reproduction of the skill of avoidance (statistically significant 7 and 14 days after training), an increase in the latent period of entry of animals into the dark compartment, a decrease in the number of visits into it and the time spent in it with respect to control (table 1). Such a positive effect of FGC on the learning and memory of animals, the slowing down of the extinction of the memorial trail in dynamics indicates the presence of a nootropic effect in the claimed substance.
Тест «экстраполяционного избавления» (Таблица 2)Test "extrapolation deliverance" (table 2)
Обучение животных проводилось в стеклянном прямоугольном аквариуме размером 39×21×25 см, заполненном водой с температурой 16-18°С на 17,5 см. Аквариум содержал стеклянный цилиндрический колпак, диаметром 9 см и высотой 18,5 см, края которого погружались в воду на 2,5 см. Эксперимент выполнялся в два этапа: выработка у животных условного рефлекса избавления и проверка сохранности навыка экстраполяционного избавления в динамике через 24 часа, 7 и 14 суток.The animals were trained in a rectangular glass aquarium measuring 39 × 21 × 25 cm, filled with water at a temperature of 16-18 ° C by 17.5 cm. The aquarium contained a glass cylindrical cap, 9 cm in diameter and 18.5 cm high, the edges of which were immersed in water by 2.5 cm. The experiment was carried out in two stages: the development of a conditioned reflex response in animals and the preservation of the extrapolation disposal skill dynamics in dynamics after 24 hours, 7 and 14 days.
Во время обучения тестируемое животное помещали в аквариум под колпак. В течение трех минут за ним велось визуальное наблюдение. Животные подныривали под края колпака и избавлялись, таким образом, от аверсивной водной среды. Не решившие задачу животные из опыта исключались. На этапе обучения животных регистрировали следующие показатели: время от момента погружения животного в воду до начала активного плавания (латентный период двигательной активности), время иммобилизации (животное пассивно плавает в воде со слегка поднятой головой, все четыре конечности неподвижны), количество прыжков в колпаке (активные попытки выпрыгнуть из воды) и время от момента погружения животного в воду до подныривания под края колпака (латентный период подныривания).During training, the test animal was placed in an aquarium under a cap. For three minutes he was visually observed. Animals dived under the edges of the cap and, thus, got rid of the aversive aquatic environment. Animals that did not solve the problem were excluded from the experiment. At the stage of animal training, the following indicators were recorded: the time from the moment the animal was immersed in water until the active swimming began (latent period of motor activity), immobilization time (the animal passively swims in the water with its head slightly raised, all four limbs are motionless), the number of jumps in the cap ( active attempts to jump out of the water) and the time from the moment the animal is immersed in water until diving under the edges of the cap (latent period of diving).
Эксперимент воспроизведения навыка экстраполяционного избавления у животных выполняли следующим образом: обученное животное помещали в аквариум под колпак. В течение трех минут за ним велось визуальное наблюдение. При оценке когнитивных функций регистрировали наиболее значимые показатели: латентный период двигательной активности (характеристика скорости ориентировочных реакций); латентный период подныривания (показатель способности к экстраполяции, чем меньше значение показателя, тем выше скорость решения экстраполяционной задачи). В эксперименте сравнивали показатели, определяющие степень обученности животного и состояние памяти: латентный период подныривания животного при обучении и воспроизведении навыка экстраполяционного избавления (чем значительнее он уменьшается при воспроизведении навыка, тем больше обученность животного и сохраннее памятный след).The experiment of reproducing the skill of extrapolation disposal in animals was performed as follows: the trained animal was placed in an aquarium under a cap. For three minutes he was visually observed. When evaluating cognitive functions, the most significant indicators were recorded: latent period of motor activity (characteristic of the speed of orientational reactions); latent diving period (an indicator of the ability to extrapolate, the lower the value of the indicator, the higher the speed of solving the extrapolation problem). The experiment compared the indicators that determine the degree of training of the animal and the state of memory: the latent period of diving of the animal during training and reproduction of the extrapolation ridding skill (the more it decreases during the reproduction of the skill, the greater the learning level of the animal and the memory footprint preserved).
При однократном введении ФГК животным перед обучением навыку экстраполяционного избавления в группе испытуемых животных статистически значимо на этапах воспроизведения навыка через 24 часа, 7 и 14 суток после обучения наблюдалось уменьшение времени решения экстраполяционной задачи и числа животных, не нашедших выход из аверсивной ситуации (таблица 2). Кроме этого, при введении ФГК животным статистически значимо уменьшался латентный период двигательной активности, показатель, характеризующий скорость ориентировочных реакций у животных (таблица 1). Такое положительное влияние ФГК на когнитивные функции у животных свидетельствует, что ФГК обладает ноотропными свойствами, сопоставимыми по выраженности с аналогичным эффектом фенотропила.With a single administration of FGC to animals before learning the skill of extrapolation disposal in the group of test animals, statistically significant at the stages of reproducing the skill 24 hours, 7 and 14 days after training, there was a decrease in the time to solve the extrapolation task and the number of animals that did not find a way out of the aversive situation (table 2) . In addition, with the introduction of FGC to animals, the latent period of locomotor activity was statistically significantly reduced, an indicator that characterizes the rate of indicative reactions in animals (table 1). Such a positive effect of FGC on cognitive functions in animals indicates that FGC has nootropic properties comparable in severity with the similar phenotropyl effect.
Изучение анксиолитической активностиThe study of anxiolytic activity
Изучение анксиолитической активности проводили с использованием тестов «Открытое поле», «Приподнятый крестообразный лабиринт», а также модели «Конфликтной ситуации по Vogel», вызванной столкновением оборонительного и пищевого рефлексов.The study of anxiolytic activity was carried out using the tests “Open Field”, “Elevated Cruciform Maze”, as well as the model of “Conflict Situation by Vogel” caused by the collision of defensive and food reflexes.
Тест «Открытое поле» (Таблица 3)Open Field Test (Table 3)
Методика открытого поля используется для изучения влияния вещества на показатели спонтанного индивидуального поведения животных (двигательную, ориентировочно-исследовательскую активность и эмоциональный статус) и выявления анксиолитических свойств.The open-field technique is used to study the effect of a substance on the indices of spontaneous individual behavior of animals (motor, orientational-research activity and emotional status) and to reveal anxiolytic properties.
Эксперимент проводился в квадратной камере размером 80×80 см и высотой 60 см. Пол камеры разделен черной краской на 25 равных квадратов размером 5×5 см с выделением центральной зоны поля. Пол камеры оснащен 16 отверстиями диаметром и глубиной 3 см. Камера освещалась лампой мощностью 90 лк, расположенной над центром поля на высоте 150 см. Крысу помещали в центр камеры хвостом к экспериментатору и наблюдали за ее поведением в течение 3 минут. В тесте регистрировали: число пересеченных квадратов на периферии, число пересеченных ярко освещенных квадратов, количество вертикальных стоек, количество заглядываний в отверстия, количество уринаций и дефекаций, число актов и суммарную продолжительность груминга. Количество пересеченных квадратов характеризует спонтанную двигательную активность животных, сумма стоек и заглядываний в отверстия - суммарную ориентировочно-исследовательскую активность. Число посещений центральной ярко освещенной зоны (аверсивной для норных грызунов) свидетельствует об уровне тревожности животного (чем меньше тревожность - тем их больше и, наоборот). Увеличение числа таких актов под действием испытуемых веществ свидетельствует об их анксиолитической активности. Поведение животного при умывании и чистке (груминг) отражает степень его эмоционального напряжения: частый кратковременный (до 5 сек) - тревожное состояние, редкий и продолжительный - состояние комфорта. Вегетативные показатели стресса (число болюсов дефекации и уринаций) также характеризуют эмоциональное напряжение животных.The experiment was carried out in a square chamber measuring 80 × 80 cm and a height of 60 cm. The floor of the chamber is divided by black paint into 25 equal squares measuring 5 × 5 cm with the allocation of the central zone of the field. The chamber floor is equipped with 16 holes with a diameter and depth of 3 cm. The chamber was illuminated by a 90-lx lamp located above the center of the field at a height of 150 cm. The rat was placed in the center of the chamber with its tail to the experimenter and its behavior was observed for 3 minutes. In the test were recorded: the number of crossed squares on the periphery, the number of crossed brightly lit squares, the number of vertical racks, the number of peeps into holes, the number of urinations and bowel movements, the number of acts and the total duration of grooming. The number of crossed squares characterizes the spontaneous locomotor activity of animals, the sum of the racks and peeping in the holes - the total tentative research activity. The number of visits to the central brightly lit area (aversive for burrowing rodents) indicates the level of anxiety of the animal (the lower the anxiety, the more and vice versa). An increase in the number of such acts under the influence of the test substances indicates their anxiolytic activity. The behavior of the animal during washing and cleaning (grooming) reflects the degree of its emotional stress: frequent short-term (up to 5 sec) - anxiety state, rare and long-lasting - state of comfort. Vegetative indicators of stress (the number of boluses of bowel movements and urination) also characterize the emotional stress of animals.
При однократном введении ФГК животным перед изучением их индивидуального поведения в тесте «отрытое поле» в группе испытуемых животных статистически значимо повышалось количество пересеченных квадратов (двигательная активность), число стоек и заглядываний в отверстия (ориентировочно-исследовательская активность), что указывает на наличие у заявляемого вещества активирующего эффекта, сопоставимого с эффектом фенотропила (таблица 3). Кроме этого, при введении ФГК крысам статистически достоверно увеличивалось число посещений центральной ярко освещенной зоны (аверсивной для норных грызунов), уменьшалось число актов кратковременного (менее 5 сек) «тревожного» груминга и повышалась его продолжительность, что свидетельствует о комфортном эмоциональном состоянии животных.With a single administration of FGC to animals before studying their individual behavior in the “open field” test, the number of crossed squares (motor activity), the number of racks and peeps into holes (tentative research activity) statistically significantly increased, which indicates the presence of the claimed substances activating effect comparable with the effect of phenotropil (table 3). In addition, with the introduction of FGC to rats, the number of visits to the central brightly lit area (aversive for burrows) was statistically significantly increased, the number of acts of short-term (less than 5 sec) “disturbing” grooming decreased and its duration increased, which indicates a comfortable emotional state of the animals.
Таким образом, испытуемый ФГК в тесте «Открытое поле» проявляет анксиолитическое действие, а также активирующие свойства, сопоставимые с данными эффектами фенотропила.Thus, the tested FGK in the Open Field test exhibits anxiolytic effect, as well as activating properties comparable with these phenotropil effects.
Тест «Приподнятый крестообразный лабиринт» (Таблица 4)Test “Elevated Cruciform Maze” (Table 4)
Методика приподнятого крестообразного лабиринта используется для изучения влияния вещества на выраженность эмоциональной реакции страха и тревоги у испытуемых животных и выявления анксиолитической активности. Она основана на предпочтении грызунами темных нор, естественного страха нахождения на открытых площадках и падения с высоты.The technique of the elevated cruciform labyrinth is used to study the effect of the substance on the severity of the emotional reaction of fear and anxiety in the test animals and the detection of anxiolytic activity. It is based on the preference by rodents of dark holes, the natural fear of being in open areas and falling from a height.
Эксперимент проводился в установке (лабиринте), состоящей из центральной площадки размером 10×10 см, от которой крестообразно расходятся под прямым углом четыре рукава размерами 50×10 см каждый. Два противоположных рукава открытых, без стенок и два закрытых, темных, ограниченных по бокам окрашенными в темный цвет бортами высотой 40 см. Пол установки окрашен в белый цвет. Лабиринт приподнят над уровнем пола на 80 см. Тестируемое животное помещали на центральную площадку лабиринта мордочкой к открытому рукаву и в течение 3 минут вели наблюдение за ним. В тесте регистрировали: время пребывания животных на центральной площадке, в открытых и закрытых рукавах, количество стоек в закрытых и открытых рукавах, число свешиваний с открытых рукавов и количество заходов в центральную зону, открытые и закрытые рукава. Пересечение крысой границ какого-либо отсека задними лапами, определялось как заход животного в отсек лабиринта. Увеличение времени нахождения в светлых рукавах, числа заходов в них, вертикальных стоек в открытых рукавах и свешиваний с них свидетельствует о наличии анксиолитического эффекта у исследуемого вещества. Продолжительность пребывания на центральной площадке позволяет оценить скорость принятия решения животным. Общая двигательная активность оценивается по общему числу заходов в открытые, закрытые рукава и центр лабиринта.The experiment was carried out in a setup (labyrinth), consisting of a central platform 10 × 10 cm in size, from which four arms 50 × 10 cm each diverged crosswise at right angles. Two opposite sleeves are open, without walls and two closed, dark, limited to the sides by dark sides painted 40 cm high. The floor of the installation is painted white. The maze was raised above the floor by 80 cm. The test animal was placed on the central area of the maze with its muzzle facing the open sleeve and was monitored for 3 minutes. In the test were recorded: the time spent by animals on the central platform, in open and closed arms, the number of racks in closed and open arms, the number of hangings from open arms and the number of entries into the central zone, open and closed arms. The rat crossing the borders of any compartment with its hind legs was defined as the entry of the animal into the labyrinth compartment. An increase in the residence time in light arms, the number of entries in them, the uprights in open arms and hanging from them indicates the anxiolytic effect of the test substance. The length of stay at the central site allows you to evaluate the speed of decision-making animals. Total motor activity is estimated by the total number of entries into open, closed arms and the center of the maze.
В тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» при однократном введении ФГК у испытуемых животных (как самцов, так и самок крыс) статистически значимо увеличивается количество выходов в открытые рукава и продолжительность пребывания в них, количество стоек в открытых рукавах, а также свешиваний с них (таблица 4). Таким образом, испытуемый ФГК в тесте приподнятого крестообразного лабиринта проявляет выраженное анксиолитическое действие. Кроме того, в тесте «приподнятый крестообразный лабиринт» у животных статистически достоверно возрастает локомоторная активность - число переходов между рукавами лабиринта, что подтверждает наличие активирующего действия у ФГК. По выраженности анксиолитического эффекта в данном тесте соединение ФГК статистически значимо превосходит фенотропил, по активирующему действию не уступает ему.In the “elevated cruciform labyrinth” test with a single administration of FGC in the test animals (both male and female rats), the number of exits to open arms and the length of stay in them, the number of racks in open arms, as well as hanging from them (statically increase) four). Thus, the tested FGK in the test of the elevated cruciform labyrinth exhibits a pronounced anxiolytic effect. In addition, in the “elevated cruciform labyrinth” test, the locomotor activity statistically significantly increases — the number of transitions between the arms of the labyrinth, which confirms the presence of an activating effect in FGC. In terms of the severity of the anxiolytic effect in this test, the FHC compound is statistically significantly superior to phenotropyl, and not inferior to it in the activating effect.
Тест «Методика конфликтной ситуации» (вариант Vogel). (Таблица 5)Test “Conflict Technique” (Vogel option). (Table 5)
Методика конфликтной ситуации (вариант Vogel) применяется для изучения влияния вещества на поведение животных на модели создания у них состояния беспокойства и страха с использованием электрического раздражителя, подавляющего питьевые рефлексы.The technique of a conflict situation (Vogel variant) is used to study the effect of a substance on animal behavior on a model of creating a state of anxiety and fear in them using an electric stimulus that suppresses drinking reflexes.
Эксперимент проводился в камере размером 27.5×27.5×45.0 см, снабженной электродным полом. На стенке камеры на высоте 5 см над электродным полом располагалась поилка (сосуд с соском). Перед проведением теста в течение 48 часов животных не ограничивали в потреблении корма и лишали приема воды. Затем у животных вырабатывали навык взятия воды из поилки: крысу помещали в камеру на 10 минут, где она находила воду и начинала пить. На следующий день после обучения навыку, за 45 минут (время развития пика их фармакологической активности) до проведения эксперимента животным вводились исследуемые вещества. Далее крысу помещали в камеру на 10 минут, и через 10 секунд после начала питья каждое взятие воды наказывалось электроболевым раздражением (1 мА). В тесте регистрировали латентный период первого наказуемого подхода к поилке и число наказуемых взятий воды из поилки. Уменьшение латентного периода и увеличение числа наказуемых взятий воды указывает на подавление чувства тревоги и страха и свидетельствует, что изучаемое вещество обладает анксиолитическим действием.The experiment was conducted in a chamber 27.5 × 27.5 × 45.0 cm in size, equipped with an electrode floor. On the wall of the chamber at a height of 5 cm above the electrode floor there was a drinking bowl (vessel with a nipple). Before the test for 48 hours, the animals were not limited in feed intake and deprived of water intake. Then the animals developed the skill of taking water from the drinker: the rat was placed in the chamber for 10 minutes, where it found water and began to drink. The next day after learning the skill, 45 minutes (the time of the peak of their pharmacological activity) before the experiment, the test substances were administered to the animals. Then the rat was placed in the chamber for 10 minutes, and 10 seconds after the start of drinking, each water intake was punished with electric pain irritation (1 mA). In the test, the latent period of the first punishable approach to the drinker and the number of punishable water taken from the drinker were recorded. A decrease in the latent period and an increase in the number of punishable takes of water indicates a suppression of feelings of anxiety and fear and indicates that the studied substance has an anxiolytic effect.
В тесте конфликтной ситуации (вариант Vogel) при однократном введении ФГК статистически значимо увеличивалось число наказуемых взятий воды из поилки и уменьшался латентный период до первого наказуемого взятия воды у самцов и, в большей степени, у самок крыс (таблица 5). Таким образом, испытуемый ФГК обладает анксиолитическими свойствами и по выраженности анксиолитического эффекта в тесте конфликтной ситуации соединение статистически значимо превосходит фенотропил и не уступает диазепаму.In the conflict test (Vogel variant), with a single administration of FGC, the number of punishable water withdrawals from the drinking bowl statistically significantly increased and the latent period decreased to the first punishable water intake from males and, to a greater extent, from female rats (table 5). Thus, the tested FGC has anxiolytic properties and, in terms of the severity of the anxiolytic effect in the conflict test, the compound is statistically significantly superior to phenotropyl and not inferior to diazepam.
Изучение антидепрессивной активностиThe study of antidepressant activity
Влияние вещества на выраженность депрессивного поведения у животных выполнено с использованием двух классических моделей стрессиндуцированной депрессии: «Теста подвешивания мышей за хвост» и «Теста неизбегаемого принудительного плавания по Порсолту».The effect of the substance on the severity of depressive behavior in animals was performed using two classic models of stress-induced depression: the “Test hanging mice by the tail” and the “Test of unavoidable forced swimming in Porsolt”.
Тест «Подвешивание мышей за хвост» (Таблица 6)The test "Hanging mice by the tail" (table 6)
Эксперимент проводился в камере размером 60×20×20 см, разделенной на два отсека. За 45 минут (время развития пика фармакологической активности) до проведения эксперимента животным вводился исследуемый ФГК. Мышь подвешивали за хвост на лейкопластыре, на расстоянии 1,5 см от кончика хвоста. Расстояние от пола до носа животного составляло 10 см. В течение 6 минут регистрировали суммарную длительность иммобилизации (неподвижное зависание) одновременно у двух животных. Иммобилизация (показатель поведенческого отчаяния) является клиническим признаком депрессии. Снижение длительности иммобилизации у животных опытных групп по сравнению с контролем расценивалось как наличие антидепрессивных свойств у вещества.The experiment was carried out in a chamber 60 × 20 × 20 cm in size, divided into two compartments. 45 minutes (the time of the peak of pharmacological activity) before the experiment, the studied FGC was administered to the animals. The mouse was suspended by the tail on a band-aid, at a distance of 1.5 cm from the tip of the tail. The distance from the floor to the nose of the animal was 10 cm. Within 6 minutes, the total duration of immobilization (fixed hanging) was recorded simultaneously in two animals. Immobilization (an indicator of behavioral despair) is a clinical sign of depression. The decrease in the duration of immobilization in animals of the experimental groups compared with the control was regarded as the presence of antidepressant properties in the substance.
Тест «Принудительного неизбегаемого плавания» (Таблица 7)Forced Unavoidable Swimming Test (Table 7)
Эксперимент проводился в стеклянном бассейне диаметром 32 см и высотой 50 см, заполненном водой с температурой 21-24°С до уровня, при котором животное не может касаться дна задними лапами. Крыс на 15 минут помещали в бассейн, затем отсаживали в обогреваемую клетку на 30 минут и возвращали в виварий. Через 24 часа за 45 минут до начала повторного тестирования животным вводили исследуемый ФГК и помещали в бассейн. В течение 300 сек регистрировали латентный период иммобилизации, общее время нахождения крысы в состоянии иммобилизации (животное пассивно плавает в воде со слегка поднятой головой), продолжительность активного плавания (животное активно двигает всеми четырьмя конечностями) и количество прыжков из воды (животное совершает рывок всем телом, пытаясь выбраться из воды). Увеличение латентного периода иммобилизации, снижение ее длительности, увеличение продолжительности активного плавания и количества прыжков у животных опытных групп по сравнению с контролем свидетельствует о наличии у исследуемого вещества антидепрессивного эффекта.The experiment was carried out in a glass pool with a diameter of 32 cm and a height of 50 cm, filled with water with a temperature of 21-24 ° C to a level at which the animal cannot touch the bottom with its hind legs. Rats were placed in a pool for 15 minutes, then were placed in a heated cage for 30 minutes and returned to the vivarium. After 24 hours, 45 minutes before the start of the re-testing, the animals were tested with FGC and placed in a pool. The latent period of immobilization, the total time the rat was in the state of immobilization (the animal passively swims in the water with its head slightly raised), the duration of active swimming (the animal actively moves with all four limbs) and the number of jumps out of the water (the animal makes a jerk with its whole body) were recorded for 300 sec. trying to get out of the water). An increase in the latent period of immobilization, a decrease in its duration, an increase in the duration of active swimming and the number of jumps in animals of the experimental groups compared with the control indicates the presence of an antidepressant effect in the test substance.
Результаты выполненных экспериментов на моделях стрессиндуцированной депрессии показали, что ФГК проявляет умеренные антидепрессантные свойства. Под влиянием ФГК в тестах «неизбегаемого принудительного плавания по Порсолту» и «подвешивания мышей за хвост» статистически значимо увеличивался латентный период до развития иммобильности и уменьшалось суммарное время иммобилизации у животных. В тесте «неизбегаемого принудительного плавания по Порсолту» под действием исследуемого вещества статистически недостоверно повышалось количество прыжков у животных и суммарная продолжительность активного плавания (таблица 7). Кроме этого, антидепрессивный эффект данного вещества подтверждают результаты теста экстраполяционного избавления, в котором под влиянием ФГК статистически значимо уменьшалась выраженность поведенческого коррелята депрессии - длительность иммобилизации, как у самцов, так и самок крыс. Антидепрессантные свойства ФГК выражены умеренно и сопоставимы с аналогичным эффектом фенотропила, но уступают по выраженности действия мелипрамину.The results of experiments performed on stress-induced depression models showed that FGK exhibits moderate antidepressant properties. Under the influence of FGC in the tests of “unavoidable forced swimming in Porsolt” and “suspension of mice by the tail”, the latent period statistically significantly increased until the development of immobility and the total time of immobilization in animals decreased. In the test "unavoidable forced swimming in Porsolt" under the influence of the test substance, the number of jumps in animals and the total duration of active swimming statistically significantly increased (table 7). In addition, the antidepressant effect of this substance is confirmed by the results of the extrapolation disposal test, in which, under the influence of FGC, the severity of the behavioral correlation of depression was statistically significantly reduced - the duration of immobilization in both male and female rats. The antidepressant properties of FGC are moderate and comparable with the similar effect of phenotropil, but inferior to the severity of the action of melipramine.
Новое соединение - фенилгидразид (4-фенил-2-пирролидон-1-ил)-уксусной кислоты (ФГК) в диапазоне доз 31-90 мг/кг обладает высокой анксиолитической активностью, практически не уступающей по выраженности действию бензодиазепиновых транквилизаторов, в частности диазепама (1 мг/кг). При этом ФГК выгодно отличается от большинства известных анксиолитиков, в первую очередь бензодиазепинового ряда, положительным влиянием на когнитивные и мнестическую функции, отсутствием гипноседативного эффекта и, как следствие, потенциальной пригодностью для использования работающими лицами, в том числе занятыми на производстве, требующем высокой концентрации внимания. Анксиолитическая активность данного соединения сочетается с выраженным ноотропным действием. Ноотропное действие ФГК в диапазоне доз 31-90 мг/кг сопоставимо с эффектом фенотропила (терапевтически эффективная доза - 25 мг/кг), отчетливо проявляется в эксперименте уже при однократном применении вещества, что отличает его от большинства известных ноотропов, для развития эффекта которых требуется не менее чем недельный прием. Тот факт, что ноотропный эффект этого соединения сочетается с анксиолитическим, выгодно отличает его от фенотропила, который нередко вызывает ажитацию и противопоказан лицам с паническими атаками и острыми психотическими состояниями в анамнезе. Комбинация анксиолитической и антидепрессивной активности с ноотропным действием делает это вещество потенциально пригодным для использования здоровыми лицами в осложненных и экстремальных условиях профессиональной деятельности. Низкая токсичность этого соединения делает безопасным его длительное применение.The new compound, phenylhydrazide (4-phenyl-2-pyrrolidon-1-yl) -acetic acid (FHA), in the dose range of 31-90 mg / kg, has a high anxiolytic activity, which is almost as strong as the action of benzodiazepine tranquilizers, in particular diazepam ( 1 mg / kg). At the same time, FGK compares favorably with most known anxiolytics, primarily the benzodiazepine series, with a positive effect on cognitive and mnemonic functions, the absence of a hypnosedative effect and, as a result, potential suitability for use by working people, including those employed in manufacturing, requiring a high concentration of attention . The anxiolytic activity of this compound is combined with a pronounced nootropic effect. The nootropic effect of PHA in the dose range of 31-90 mg / kg is comparable with the effect of phenotropil (therapeutically effective dose is 25 mg / kg), it is clearly manifested in the experiment with a single use of the substance, which distinguishes it from most known nootropics, for the development of the effect of which is required no less than a weekly reception. The fact that the nootropic effect of this compound is combined with anxiolytic compares favorably with phenotropil, which often causes agitation and is contraindicated in individuals with a history of panic attacks and acute psychotic conditions. The combination of anxiolytic and antidepressant activity with a nootropic effect makes this substance potentially suitable for use by healthy individuals in complicated and extreme conditions of professional activity. The low toxicity of this compound makes its long-term use safe.
Лекарственное средство, содержащее в качестве действующего вещества фенилгидразид (4-фенил-2-пирролидон-1-ил)-уксусной кислоты (ФГК), в зависимости от выбранных носителей и целевых добавок, может быть изготовлено в любой твердой или жидкой лекарственной форме.A medicine containing phenylhydrazide (4-phenyl-2-pyrrolidon-1-yl) -acetic acid (FHA) as an active ingredient, depending on the carriers and target additives selected, may be prepared in any solid or liquid dosage form.
Предлагаемое лекарственное средство может быть рекомендовано в качестве анксиолитика с антидепрессивной и ноотропной активностью лицам различных возрастных категорий, страдающих психоневрологическими расстройствами невротического и тревожно-депрессивного характера различной степени выраженности (от легких функциональных и пограничных расстройств до тяжелых психоневрологических патологий), сопровождающих хронические соматические заболевания, травмы и интоксикации (в том числе хронические - алкоголизм, наркомания, токсикомания). Значительную часть потенциальных потребителей составят лица пожилого возраста, у которых доля психоэмоциональных и когнитивных расстройств достаточно велика, ввиду этого одной из областей применения предлагаемого лекарственного средства должна быть гериатрия. Кроме того, оно может найти применение и в педиатрии, поскольку психоэмоциональные и психоневрологические расстройства достаточно часто встречаются у детей и подростков.The proposed drug can be recommended as an anxiolytic with antidepressant and nootropic activity for people of various age categories suffering from neurosis and anxiety-depressive psychiatric disorders of varying severity (from mild functional and borderline disorders to severe neuropsychiatric pathologies) that accompany chronic somatic diseases, injuries and intoxication (including chronic - alcoholism, drug addiction, substance abuse). A significant part of potential consumers will be elderly people, in whom the proportion of psychoemotional and cognitive disorders is high enough, because of this, geriatrics should be one of the areas of application of the proposed drug. In addition, it can find application in pediatrics, since psychoemotional and neuropsychiatric disorders are quite common in children and adolescents.
(ранговый однофакторный анализ Крускала-Уоллиса, критерий Данна для множественных сравнений; критерий χ2).* - p <0.05; ** - p <0,01 - significance of differences compared with the control group of animals;
(Kruskal-Wallis rank one-way analysis, Dunn’s test for multiple comparisons; χ 2 test).
Claims (1)
обладающий ноотропной, антидепрессивной и анксиолитической активностью. (4-Phenyl-2-pyrrolidon-1-yl) -acetic acid phenylhydrazide of the following structural formula:
possessing nootropic, antidepressant and anxiolytic activity.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010147346/04A RU2440981C1 (en) | 2010-11-12 | 2010-11-12 | Phenylhydrazide (4-phenyl-2-pyrrolidon-1-yl)-acetic acid, having nootropic, antidepressant and anxiolytic activity |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010147346/04A RU2440981C1 (en) | 2010-11-12 | 2010-11-12 | Phenylhydrazide (4-phenyl-2-pyrrolidon-1-yl)-acetic acid, having nootropic, antidepressant and anxiolytic activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2440981C1 true RU2440981C1 (en) | 2012-01-27 |
Family
ID=45786453
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010147346/04A RU2440981C1 (en) | 2010-11-12 | 2010-11-12 | Phenylhydrazide (4-phenyl-2-pyrrolidon-1-yl)-acetic acid, having nootropic, antidepressant and anxiolytic activity |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2440981C1 (en) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2505294C1 (en) * | 2012-06-15 | 2014-01-27 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | N-(4-acetoxybenzoyl)glycine lithium salt possessing tranquilising and nootropic action |
| RU2611623C2 (en) * | 2015-11-11 | 2017-02-28 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский национальный исследовательский университет имени Н.И. Пирогова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | 4-phenyl pyrrolidinone-2 derivative, nootropic composition thereof, method for producing thereof and method preventive treatment of nervous system disorders |
| RU2748419C2 (en) * | 2017-02-20 | 2021-05-25 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" | Derivatives of 4-phenylpyrrolidone with anticonvulsant and nootropic activity as means of treating epilepsy and paroxysmal conditions |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2008096A (en) * | 1977-10-12 | 1979-05-31 | Ics Consulting Service Co Ag | (2-Oxo-pyrrolidine-1)- and (2-oxo- piperidine-1) carboxylic acid hydrazides, process for the manufacture thereof, and pharmaceutical preparations containing them |
| SU1265192A1 (en) * | 1984-06-27 | 1986-10-23 | 2-Ой Московский Ордена Ленина Государственный Медицинский Институт Им.Н.И.Пирогова | Method of producing 4-phenylpyrrolidon-2-acetic-1-acid amide |
| SU1746665A1 (en) * | 1990-05-30 | 1995-10-10 | Научно-исследовательский институт фармакологии АМН СССР | N-acyl derivatives of 4-phenylpyrrolidine-2-ones showing cerebroprotective (nootropic) action |
-
2010
- 2010-11-12 RU RU2010147346/04A patent/RU2440981C1/en active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB2008096A (en) * | 1977-10-12 | 1979-05-31 | Ics Consulting Service Co Ag | (2-Oxo-pyrrolidine-1)- and (2-oxo- piperidine-1) carboxylic acid hydrazides, process for the manufacture thereof, and pharmaceutical preparations containing them |
| SU1265192A1 (en) * | 1984-06-27 | 1986-10-23 | 2-Ой Московский Ордена Ленина Государственный Медицинский Институт Им.Н.И.Пирогова | Method of producing 4-phenylpyrrolidon-2-acetic-1-acid amide |
| SU1746665A1 (en) * | 1990-05-30 | 1995-10-10 | Научно-исследовательский институт фармакологии АМН СССР | N-acyl derivatives of 4-phenylpyrrolidine-2-ones showing cerebroprotective (nootropic) action |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2505294C1 (en) * | 2012-06-15 | 2014-01-27 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Волгоградский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | N-(4-acetoxybenzoyl)glycine lithium salt possessing tranquilising and nootropic action |
| RU2611623C2 (en) * | 2015-11-11 | 2017-02-28 | Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Российский национальный исследовательский университет имени Н.И. Пирогова" Министерства здравоохранения Российской Федерации | 4-phenyl pyrrolidinone-2 derivative, nootropic composition thereof, method for producing thereof and method preventive treatment of nervous system disorders |
| RU2748419C2 (en) * | 2017-02-20 | 2021-05-25 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Научно-исследовательский институт фармакологии имени В.В. Закусова" | Derivatives of 4-phenylpyrrolidone with anticonvulsant and nootropic activity as means of treating epilepsy and paroxysmal conditions |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| de Almeida et al. | Aggression escalated by social instigation or by discontinuation of reinforcement (“frustration”) in mice: inhibition by anpirtoline: a 5-HT1B receptor agonist | |
| Ey et al. | Absence of deficits in social behaviors and ultrasonic vocalizations in later generations of mice lacking neuroligin4 | |
| Holmes et al. | Behavioral profile of wild mice in the elevated plus-maze test for anxiety | |
| Langova et al. | The role of zebrafish and laboratory rodents in schizophrenia research | |
| Esancy et al. | A zebrafish and mouse model for selective pruritus via direct activation of TRPA1 | |
| US20150313913A1 (en) | Positive allosteric modulators of the gaba-a receptor in the treatment of autism | |
| RU2563167C2 (en) | Application of active pharmaceutical compounds for treatment of central nervous system diseases | |
| Rodríguez-Arias et al. | Role of CB2 receptors in social and aggressive behavior in male mice | |
| Nesher et al. | Differential responses to distinct psychotropic agents of selectively bred dominant and submissive animals | |
| CN109512819B (en) | Autism mouse model, construction method and application thereof | |
| RU2440981C1 (en) | Phenylhydrazide (4-phenyl-2-pyrrolidon-1-yl)-acetic acid, having nootropic, antidepressant and anxiolytic activity | |
| Hughes et al. | Enhanced habituation and decreased anxiety by environmental enrichment and possible attenuation of these effects by chronic α-tocopherol (vitamin E) in aging male and female rats | |
| RU2155065C1 (en) | Anxiolytic agent and pharmaceutical composition with anxiolytic effect | |
| US9072746B2 (en) | Method for enhancing learning and memory impaired by neurodegenerative disorders and compounds and compositions for effecting the same | |
| RU2437659C1 (en) | Medication possessing antidepressive, anxiolytic and nootropic action | |
| RU2507199C1 (en) | Quinazoline derivatives, possessing antidepressant, anxiolytic and nootropic activity | |
| Kudryavtseva | Sensory contact model: Protocol, control, applications | |
| RU2429834C1 (en) | Antidepressant, anxiolytic, neuroprotective and immunostimulating agent | |
| RU2507198C1 (en) | Quinazoline derivatives, possessing nootropic and antihypoxic activity | |
| RU2699568C2 (en) | Ligands of translocator protein tspo, having antidepressant and nootropic activity | |
| RU2535027C2 (en) | Antidepressant | |
| RU2746012C2 (en) | Antidepressant for correction of side effects from neuroleptics | |
| RU2335293C1 (en) | Agent possessing anxiolytic, nootropic, anticonvulsant, antidepressive, cerebro-protecting activity and ability to normalise transfer processes in brain synapses | |
| RU2664453C1 (en) | Derivative of 3-hydroxypyridine with anxiolytic and nootropic effect | |
| Nakajima et al. | Does conspecific fighting yield conditioned taste aversion in rats? |