RU2535094C2 - Композиция, содержащая ингибирующие кристаллизацию вещества - Google Patents
Композиция, содержащая ингибирующие кристаллизацию вещества Download PDFInfo
- Publication number
- RU2535094C2 RU2535094C2 RU2011115356/15A RU2011115356A RU2535094C2 RU 2535094 C2 RU2535094 C2 RU 2535094C2 RU 2011115356/15 A RU2011115356/15 A RU 2011115356/15A RU 2011115356 A RU2011115356 A RU 2011115356A RU 2535094 C2 RU2535094 C2 RU 2535094C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dialysis
- composition
- inositol phosphate
- plasma
- concentration
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 61
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 title abstract description 44
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 title description 9
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims abstract description 48
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims abstract description 47
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims abstract description 29
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 28
- INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N [(2r,3s,5r,6r)-2,3,4,5,6-pentahydroxycyclohexyl] dihydrogen phosphate Chemical compound OC1[C@H](O)[C@@H](O)C(OP(O)(O)=O)[C@H](O)[C@@H]1O INAPMGSXUVUWAF-GCVPSNMTSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 230000002308 calcification Effects 0.000 claims abstract description 11
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 8
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000000385 dialysis solution Substances 0.000 claims description 48
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 16
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 claims description 15
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 claims description 15
- IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N Phytic acid Natural products OP(O)(=O)OC1C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C(OP(O)(O)=O)C1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N inositol Chemical group OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 6
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 5
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 claims description 5
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 claims description 5
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 4
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940068041 phytic acid Drugs 0.000 claims description 4
- 206010038478 Renal lithiasis Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 3
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 claims description 2
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 abstract 1
- IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N Inositol-hexakisphosphate Chemical compound OP(O)(=O)O[C@H]1[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OP(O)(O)=O)[C@@H]1OP(O)(O)=O IMQLKJBTEOYOSI-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 37
- 235000002949 phytic acid Nutrition 0.000 description 35
- DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N Etidronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(O)(C)P(O)(O)=O DBVJJBKOTRCVKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 230000008569 process Effects 0.000 description 21
- 229960004585 etidronic acid Drugs 0.000 description 20
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 17
- -1 inositol phosphates Chemical class 0.000 description 13
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 13
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 12
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 12
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 10
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 10
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 7
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 7
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 7
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 7
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 7
- 208000004434 Calcinosis Diseases 0.000 description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 5
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 5
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002473 artificial blood Substances 0.000 description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 229940009626 etidronate Drugs 0.000 description 4
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 4
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 3
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 3
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 3
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical group 0.000 description 3
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 2
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 2
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 2
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000008085 renal dysfunction Effects 0.000 description 2
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 2
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229920005372 Plexiglas® Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N Risedronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CC1=CC=CN=C1 IIDJRNMFWXDHID-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N [CH2]CN(CC)CC Chemical group [CH2]CN(CC)CC MZVQCMJNVPIDEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 229960004343 alendronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003913 calcium metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000008151 electrolyte solution Substances 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007071 enzymatic hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006047 enzymatic hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 201000005991 hyperphosphatemia Diseases 0.000 description 1
- 229960005236 ibandronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000005445 natural material Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N pamidronate Chemical compound NCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O WRUUGTRCQOWXEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003978 pamidronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000467 phytic acid Substances 0.000 description 1
- 238000002616 plasmapheresis Methods 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920002492 poly(sulfone) Polymers 0.000 description 1
- 229920002239 polyacrylonitrile Polymers 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 229960000759 risedronic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229920002994 synthetic fiber Polymers 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 229960004276 zoledronic acid Drugs 0.000 description 1
- XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N zoledronic acid Chemical compound OP(=O)(O)C(P(O)(O)=O)(O)CN1C=CN=C1 XRASPMIURGNCCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/661—Phosphorus acids or esters thereof not having P—C bonds, e.g. fosfosal, dichlorvos, malathion or mevinphos
- A61K31/6615—Compounds having two or more esterified phosphorus acid groups, e.g. inositol triphosphate, phytic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/662—Phosphorus acids or esters thereof having P—C bonds, e.g. foscarnet, trichlorfon
- A61K31/663—Compounds having two or more phosphorus acid groups or esters thereof, e.g. clodronic acid, pamidronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7004—Monosaccharides having only carbon, hydrogen and oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/727—Heparin; Heparan
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/42—Phosphorus; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
- A61K9/0026—Blood substitute; Oxygen transporting formulations; Plasma extender
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
- A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
- A61M1/16—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis with membranes
- A61M1/1654—Dialysates therefor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M1/00—Suction or pumping devices for medical purposes; Devices for carrying-off, for treatment of, or for carrying-over, body-liquids; Drainage systems
- A61M1/14—Dialysis systems; Artificial kidneys; Blood oxygenators ; Reciprocating systems for treatment of body fluids, e.g. single needle systems for hemofiltration or pheresis
- A61M1/28—Peritoneal dialysis ; Other peritoneal treatment, e.g. oxygenation
- A61M1/287—Dialysates therefor
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/08—Plasma substitutes; Perfusion solutions; Dialytics or haemodialytics; Drugs for electrolytic or acid-base disorders, e.g. hypovolemic shock
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- External Artificial Organs (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к композиции, адаптированной для внутривенного введения, которая предназначена для лечения или профилактики патологических процессов кристаллизации и кальцификации у человека, подвергающегося диализу. Композиция содержит инозитолфосфат и/или его фармацевтически приемлемую соль, при этом доза инозитолфосфата и/или его соли составляет от 1 нмоль/кг до 0,1 моль/кг. Изобретение также относится к комбинированному способу лечения, который включает внутривенное введение указанной выше композиции диализной жидкости одновременно. Способ предназначен для лечения или профилактики патологических процессов, связанных с нарушением регуляции физиологически адекватных уровней инозитолфосфата в плазме крови человека, подвергающегося диализу. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 4 ил., 1 табл., 9 пр.
Description
Изобретение относится к композиции, содержащей инозитолфосфаты и/или бисфосфонаты, и к применению указанной композиции для предотвращения утраты веществами биологического значения в организме пациентов, подвергающихся диализу, и поддержания достаточных физиологических уровней указанных веществ для регуляции физиологических и/или патологических процессов, указанные вещества являются ингибиторами патологической кристаллизации.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Острая почечная дисфункция состоит из быстрого снижения экскреторной функции почек. Пациентов, страдающих этим патологическим состоянием, лечат с использованием различных терапевтических альтернатив, которые включают гемодиализ и перитонеальный диализ.
Вследствие недостаточной экскреторной функции в ходе развития почечной недостаточности, происходит накопление конечных продуктов обмена веществ. В тех случаях, когда почки неспособны выполнять свою функцию, для сохранения жизни пациенты вынуждены подвергаться процессам диализа или трансплантации почек.
Диализ является одной из альтернатив, используемых в качестве лечения этого нарушения, и включает применение полупроницаемой мембраны, которая отделяет кровь от другой жидкости, называемой диализирующей жидкостью или диализной жидкостью.
При гемодиализе используют искусственную почку, наиболее важной частью, которой является диализатор. Диализатор состоит из отсека для крови и другого отсека для диализной жидкости, обе жидкости всегда циркулируют в противоположных направлениях, для того чтобы сделать максимально используемой диффузию вместо градиента концентрации раствора. Оба отсека разделены полупроницаемой мембраной, которая, в основном, может быть 4 различных типов:
- целлюлозная мембрана (Cuprofan): она используется наиболее широко. Она состоит из цепей глюкозных колец с многочисленными свободными гидроксильными группами;
- замещенные целлюлозные мембраны: они получены посредством химической связи между большим количеством свободных гидроксидных радикалов и ацетата. Также называются ацетатом целлюлозы;
- целлюлозосинтетические мембраны: модификация путем добавления синтетического материала, такого как диэтиламиноэтил при получении гемофана;
- синтетические мембраны: они не содержат целлюлозу и являются более биосовместимыми, чем целлюлозные мембраны. Разновидности этого типа мембран включают полиакрилонитрил, полисульфон, полиамид или полиметилметакрилат.
При перитонеальном диализе, схема работы аналогична таковой при гемодиализе, хотя используемая полупроницаемая мембрана представляет собой перитонеальный мезотелий, который покрывает внутреннюю поверхность брюшной полости и органов внутри нее. Таким образом, диализную жидкость вводят в брюшную полость, тогда как отсек для крови представляет собой просвет капилляров, которые орошают перитонеальный мезотелий.
Состав диализной жидкости является таковым, чтобы посредством процесса диффузии стало возможным элиминировать отработанные вещества из крови, и, дополнительно, становится возможным регулировать объем воды и концентрацию электролитов в ней, благодаря контролируемому составу ионов, например, таких как ионы натрия, калия, хлорид-иона, иона магния или кальция.
Эта жидкость также имеет высокую концентрацию глюкозы (которая делает возможным достижение изотонической осмоляльности с плазмой) и забуферена ацетатным или бикарбонатным буфером.
Однако кровь содержит природные вещества, которые не присутствуют в диализной жидкости, но которые, тем не менее, имеют биологическое значение. Эти вещества подвергаются процессу выведения при осуществлении процесса диализа с использованием полупроницаемой мембраны (Van der Каау J., Van Haastert P.J.M., Analytical Biochemistry 1999; 225: 183-185). Более того, этот процесс выведения может удалять вплоть до 100% вещества, процентное содержание, которое может быть модифицировано в зависимости от ионной силы среды.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Существует необходимость в поддержании эффективных физиологических концентраций определенных веществ, которые могут вносить вклад в регуляцию процессов физиологической и/или патологической кристаллизации и кальцификации.
В частности, необходимо улучшить состав диализных жидкостей для того, чтобы после процесса диализа, которому эти пациенты вынуждены подвергаться, концентрация некоторых биологических веществ в сыворотке крови существенно не снижалась, или для введения определенных веществ в диализирующую жидкость для того, чтобы их концентрация в плазме после диализа была достаточной. Альтернативно, заданная модификация концентрации указанных веществ во время процесса диализа, их плазменная концентрация могла снова регулироваться путем введения внутривенного состава. Уровни указанных веществ могут регулироваться путем внутривенного введения до, во время или после процесса диализа, которому подвергаются пациенты.
Следовательно, настоящее изобретение относится к введению веществ, имеющих биологическое значение, например, в составы диализной жидкости и/или внутривенные композиции и к их применению для предотвращения потери указанных веществ из крови, поддержания достаточных уровней в плазме или повышения уровней в плазме до физиологически достаточных величин.
Значение этих веществ и аналогичных соединений для пациентов, подвергающихся диализу, является особенно важным, если мы принимаем во внимание, что почечная недостаточность приводит к ситуациям гиперфосфатемии, которая увеличивает перенасыщение фосфата кальция в мочевине и, следовательно, может вызывать патологические процессы сердечно-сосудистой кальцификации.
Задачей настоящего изобретения является введение веществ, обладающих активностью в качестве ингибиторов кристаллизации в составах диализной жидкости и/или внутривенных композициях. В частности, целью является введение инозитолфосфатов, более конкретно, фитата, и/или бисфосфонатов в составы диализных жидкостей, и инозитолфосфатов, фитата среди них, во внутривенные композиции.
В частности, настоящее изобретение относится к составам диализной жидкости и внутривенным композициям, которые содержат вещества с активностью в качестве ингибиторов кристаллизации. Более конкретно, эти вещества представляют собой инозитолфосфаты, предпочтительно фитат и/или бисфосфонаты.
Бисфосфонаты представляют собой синтетические соединения, которые резистентны к ферментативному гидролизу фосфатов, и, следовательно, экзогенное поступление их пероральным путем является более эффективным, чем пирофосфата. Хотя их применение в качестве лекарственных средств сконцентрировано на лечении процессов резорбции кости, они также обладают свойствами ингибиторов кристаллизации солей кальция. С другой стороны, фитат или миоинозитолгексафосфат представляет собой молекулу с выдающимися свойствами в качестве ингибитора кристаллизации солей кальция, поскольку имеет 6 фосфатных групп и, следовательно, высокую аффинность в отношении двухвалентных ионов, таких как кальций. Таким образом, были описаны профилактические свойства относительно развития патологических кальцификаций, таких как почечный литиаз или сердечно-сосудистые кальцификации.
Введение веществ в составы диализной жидкости может предотвращать их потерю из крови, поддерживать адекватные уровни в плазме или повышать их уровни в плазме до физиологически достаточных величин. Альтернативно, задавая модификацию концентрации указанных веществ во время процесса диализа, концентрация в плазме может снова регулироваться путем введения внутривенной композиции до, во время или после процесса диализа.
В настоящем изобретении под «ингибитором кристаллизации» подразумевается вещество, которое способно предотвращать, ограничивать или снижать кристаллизацию на любой из стадий, образования ли центров кристаллизации, кристаллического роста или агрегации.
В настоящем изобретении, «диализная жидкость» или «диализирующая жидкость» означает электролитный раствор, сходный с плазмой крови, которая не содержит отработанных веществ, которые накапливаются в организме в случае почечной недостаточности. Указанный раствор используют в процессах диализа для уменьшения накопления конечных продуктов обмена веществ, регуляции объема плазмы и регуляции концентрации электролитов в крови.
Специалистам в данной области известно, что одним из ключевых элементов процесса диализа является диализная мембрана, которая является частью искусственной почки, в случае гемодиализа и перитонеальный мезотелий в случае перитонеального диализа. В обоих случаях, размер пор мембраны предотвращает потерю макромолекул, таких как белки, во время процесса диализа, но позволяет осуществлять обмен электролитов и веществ с низкой молекулярной массой. Таким образом, подходящие количества ионов, например, натрия, калия, хлорида, магния или кальция вводятся в диализные жидкости, используемые для поддержания достаточных уровней в плазме.
Однако отсутствуют описания включения инозитолфосфатов и/или бисфосфонатов в указанные составы диализирующих жидкостей, которые бы позволили предотвратить снижение в плазме их концентрации во время процесса диализа (благодаря градиенту концентрации между кровью и диализирующей жидкостью, которая дает возможность диффузии и, следовательно, выведению этих веществ) или поддерживать/повышать их концентрацию в плазме после процесса диализа (фигуры 1-4). В основном, они представляют собой вещества с низкой молекулярной массой, которые, следовательно, проходят через поры полупроницаемых мембран, используемых в диализе. Более того, в качестве альтернативы описанному выше способу, модификация плазменной концентрации инозитолфосфатов у пациентов может быть скорректирована путем введения внутривенной композиции.
Эти вещества могут быть природного происхождения, как в случае фитата и других инозитолфосфатов, но синтетические вещества, которые проявляют аналогичную функцию, как в случае бисфосфонатов, также могут быть введены в композицию.
Таким образом, первый аспект настоящего изобретения относится к композиции, содержащей вещества, ингибирующие кристаллизацию, выбранные из группы, содержащей инозитофосфат, бисфосфонат, фармацевтически приемлемые соли или любые их сочетания, для использования в получении диализной жидкости.
Инозитолфосфат может содержать от 1 до 6 фосфатных групп (инозитол моно-, ди-, три-, тетра-, пента- и гексафосфат). В предпочтительном варианте осуществления вещество, ингибирующее кристаллизацию, представляет собой инозитолфосфат, содержащий от 1 до 6 фосфатных групп, более предпочтительно, инозитолгексафосфат (также называемый фитиновой кислотой или фитат) и, еще более предпочтительно, миоинозитолгексафосфат.
В предпочтительном варианте осуществления, вещество, ингибирующее кристаллизацию, представляет собой бисфосфонат, выбранный из группы, содержащей этидроновую кислоту, алендроновую кислоту, ризедроновую кислоту, золедроновую кислоту, тилудроновую, памидроновую кислоту, клодроновую кислоту, ибандроновую кислоту, соли или любые их сочетания. Предпочтительный вариант осуществления диализной жидкости или внутривенной композиции по настоящему изобретению дополнительно содержит другие соединения, такие как, например, без ограничения, пирофосфат и/или любые его фармацевтически приемлемые соли.
Концентрация этих веществ в диализной жидкости и/или внутривенной композиции будет зависеть от нескольких факторов, таких как состав диализной жидкости, время диализа, тяжесть почечной дисфункции и так далее. В настоящем изобретении были получены стабильные составы диализной жидкости, в которых количество инозитолфосфата и/или бисфосфоната находится в диапазоне от 0,1 мкМ до 0,1 М. Предпочтительно, концентрация инозитолфосфата и/или бисфосфоната находится в диапазоне от 0,1 мкМ до 10 мМ; более предпочтительно, от 0,1 мкМ до 1 мМ.
Пример состава диализной жидкости (как для перитонеального диализа, так и для гемодиализа), к которому этот тип веществ мог быть добавлен, состоял бы из глюкозы, натрия, калия, хлора, кальция, магния, буфера (главным образом, без ограничения, бикарбонатного или ацетатного) и так далее. С другой стороны, высокая концентрация глюкозы делает возможной регуляцию осмоляльности, так чтобы она была изотоничной плазме. Кроме того, декстроза, лактат, гепарин, антибиотики или дополнительные компоненты, которые выполняют конкретную функцию, могут быть введены в плазму.
Другой аспект настоящего изобретения относится к диализной жидкости, содержащей вещества, ингибирующие кристаллизацию, выбранные из группы, содержащей инозитолфосфат, бисфосфонат, фармацевтически приемлемые соли или любое их сочетание, и к использованию их для поддержания, повышения или предотвращения снижения плазменной концентрации указанного ингибирующего вещества.
Композиция по настоящему изобретению может быть включена в состав диализной жидкости или состав, адаптированный для внутривенного введения.
Следовательно, другой аспект настоящего изобретения относится к композиции, содержащей инозитолфосфат и/или любую из его солей в форме, адаптированной для внутривенного введения, для использования при лечении или профилактике патологических процессов, связанных с нарушением регуляции физиологически адекватных уровней указанных веществ в плазме крови. Лечение или профилактику нарушения регуляции проводят путем поддержания или повышения уровней указанных веществ в плазме пациента. Патологические процессы, связанные с нарушением регуляции физиологически адекватных уровней указанных веществ в плазме крови, являются очень разными по своей природе и могут относиться, без ограничения, к любой патологии, связанной с нарушениями обмена кальция, например, такими как почечный литиаз, сердечно-сосудистая кальцификация, кальциноз кожи, остеопороз или кальциевая подагра. С другой стороны, это нарушение или нарушение регуляции также относится к онкологии, в особенности некоторым типам онкологических заболеваний, таким как рак кишечника, костей или кожи.
В случае внутривенных композиций, были получены стабильные составы, в которых количество вводимого инозитолфосфата находится в интервале от 1 нмоль/кг до 0,1 моль/кг (относительно массы тела пациента, которому вводят эту композицию). Предпочтительно, концентрация инозитолфосфата находится в интервале от 0,01 мкмоль/кг до 10 ммоль/кг; более предпочтительно, от 0,1 мкмоль/кг до 1 ммоль/кг.
Вещество, ингибирующее кристаллизацию, предпочтительно представляет собой инозитолфосфат, содержащий от 1 до 6 фосфатных групп, более предпочтительно, инозитолкексафосфат и, еще более предпочтительно, миоинозитолгексафосфат. Указанная композиция дополнительно может содержать пирофосфат.
Пример внутривенной композиции содержит инозитолфосфат и может дополнительно содержать натрий, хлор, буфер и/или другие эксципиенты, носители и ингибирующие вещества, такие как бисфосфонаты или пирофосфат.
В настоящем изобретении «внутривенное введение» включает как инъекционное или прямое введение, то есть введение композиции в форме болюса, в чистом виде или в разбавленном, так и внутривенную инфузию, при которой композицию вводят через венозный канал посредством внутривенного вливания.
С другой стороны, другой аспект настоящего изобретения относится к комбинированному препарату, который содержит по меньшей мере композицию по настоящему изобретению и диализную жидкость, используемую раздельно, одновременно или последовательно при лечении или профилактике регуляции физиологически адекватных уровней ингибирующих веществ, для поддержания или повышения этих уровней в плазме пациентов, подвергаемых диализу.
В предпочтительном варианте осуществления, композиция по изобретению, используемая в комбинированном препарате, находится в форме, адаптированной к внутривенному введению.
По всему тексту описания и формулы изобретения слово «содержит» и его варианты не предназначены для исключения других технических характеристик, добавок, компонентов или стадий. Для специалистов в данной области другие цели, преимущества и характеристики настоящего изобретения появятся частично из описания и частично из практического осуществления настоящего изобретения. Следующие примеры и чертежи представлены для целей иллюстрации и не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
На Фигуре 1 показано, что вплоть до 40% фитата в образце искусственной плазмы крови во время процесса диализа с использованием диализной жидкости без фитата теряется выведением через 20 часов.
На Фигуре 2 показано, что фитат в образце искусственной плазмы крови во время процесса диализа с использованием диализной жидкости с концентрацией фитата выше, чем в плазме, делает возможным повысить плазменную концентрацию на протяжении 20-часового периода.
На Фигуре 3 показано, что вплоть до 95,6% этидроната в образце искусственной плазмы крови во время процесса диализа с использованием диализной жидксти без этидроната теряется выведением через 20 часов.
На Фигуре 4 показано, что этидронат в образце искусственной плазмы крови во время процесса диализа с использованием диализной жидкости с концентрацией этидроната выше, чем в плазме, делает возможным повысить плазменную концентрацию на протяжении 20-часового периода.
ПРИМЕРЫ
Ниже настоящее изобретение будет проиллюстрировано посредством исследований, проводимых авторами изобретения, которые показывают специфичность и эффективность композиции по изобретению, вводимой в форме инъекции, внутривенной инфузии или диализной жидкости.
Пример 1
Искусственную плазму (жидкость с составом, аналогичным таковому плазмы) получали с 1,5 мМ фитата, регулируя ионную силу с использованием 0,15 М NaCl. 25 мл этого раствора диализировали в течение 20 часов против 1 л объема 0,15 М раствора NaCl без фитата (модель диализирующей жидкости), pH обоих растворов доводили до 7,4, используя бикарбонатный буфер.
5-мл аликвоты диализирующей жидкости собирали в моменты времени 0, 1, 3, 6 и 20 часов и определяли количество фитата в каждой из них. Более того, концентрацию фитата в искусственной плазме определяли в моменты времени 0 и 20 часов.
Концентрация фитата в искусственной плазме через 20 часов диализа была на 40% ниже исходной концентрации. На Фигуре 1 показано, что во время процесса диализа имеет место выведение фитата, повышение количества фитата в диализном растворе до 40% от исходного количества в искусственной плазме достигается после периода времени 20 часов.
Пример 2
Искусственную плазму получали с 1,5 мМ фитата, регулируя ионную силу с использованием 0,15 М NaCl. 25 мл этого раствора диализировали в течение 20 часов против 1 л объема 0,15 М раствора NaCl с такой же концентрацией фитата, что и в плазме. pH обоих растворов доводили до 7,4, используя бикарбонатный буфер.
5-мл аликвоты диализирующей жидкости собирали в моменты времени 0, 1,3, 6 и 20 часов и определяли количество фитата в каждой из них. Более того, концентрацию фитата в искусственной плазме определяли в моменты времени 0 и 20 часов.
Во время процесса диализа не было колебаний в концентрации фитата ни в плазме, ни в диализирующей жидкости; следовательно, введение фитата в диализирующую жидкость предотвращает потерю этого вещества в крови.
Пример 3
Искусственную плазму получали с 300 мкМ фитата, регулируя ионную силу с использованием 0,15 М NaCl. 25 мл этого раствора диализировали в течение 20 часов против 1 л объема 0,15 М раствора NaCl с концентрацией фитата в 5 раз выше, чем концентрация в плазме. pH обоих растворов доводили до 7,4, используя бикарбонатный буфер.
5-мл аликвоты диализирующей жидкости собирали в моменты времени 0, 1, 3, 6 и 20 часов и определяли количество фитата в каждой из них. Более того, концентрацию фитата в искусственной плазме определяли в моменты времени 0 и 20 часов.
Результаты показаны на фигуре 2. Наблюдается, что во время процесса диализа вплоть до 0,75% фитата из диализной жидкости входит в искусственную плазму, следовательно, принимая во внимание соотношение исходных объемов и концентраций, концентрация фитата в искусственной плазме повысилась на 140%; следовательно, возможно восстановить нормальные уровни фитата путем введения его в диализную жидкость.
Пример 4
Искусственную плазму получали с 5 мМ этидроната, регулируя ионную силу с использованием 0,15 М NaCl. 25 мл этого раствора диализировали в течение 20 часов против 1 л объема 0,15 М раствора NaCl без этидроната (модель диализирующей жидкости). pH обоих растворов доводили до 7,4, используя бикарбонатный буфер.
5-мл аликвоты диализирующей жидкости собирали в моменты времени 0, 1, 3, 6 и 20 часов и количество этидроната определяли в каждой из них. Более того, концентрацию этидроната в искусственной плазме определяли в моменты времени 0 и 20 часов.
Концентрация этидроната в искусственной плазме через 20 часов диализа была на 95,6% ниже, чем исходная концентрация. На фигуре 3 можно видеть, что во время процесса диализа имеет место выведение этидроната, повышение количества этидроната в диализном растворе до достижения 95,6% от исходного количества в искусственной плазме после периода времени 20 часов.
Пример 5
Искусственную плазму получали с 5 мМ этидроната, регулируя ионную силу с использованием 0,15 М NaCl. 25 мл этого раствора диализировали в течение 20 часов против 1 л объема 0,15 М раствора NaCl с такой же концентрацией этидроната, что и в плазме. pH обоих растворов доводили до 7,4, используя бикарбонатный буфер.
5-мл аликвоты диализирующей жидкости собирали в моменты времени 0, 1, 3, 6 и 20 часов и количество этидроната определяли в каждой из них. Более того, концентрацию этидроната в искусственной плазме определяли в моменты времени 0 и 20 часов.
Во время процесса диализа не было колебаний в концентрации этидроната ни в плазме, ни в диализирующей жидкости; следовательно, введение этидроната в диализирующую жидкость предотвращает потерю этого вещества в крови.
Пример 6
Искусственную плазму получали с 1 мМ этидроната, регулируя ионную силу с использованием 0,15 М NaCl. 25 мл этого раствора диализировали в течение 20 часов против 1 л объема 0,15 М раствора NaCl с концентрацией этидроната, в 5 раз превышающей таковую в плазме. pH обоих растворов доводили до 7,4, используя бикарбонатный буфер.
5-мл аликвоты диализирующей жидкости собирали в моменты времени 0, 1, 3, 6 и 20 часов и количество этидроната определяли в каждой из них. Более того, концентрацию этидроната в искусственной плазме определяли в моменты времени 0 и 20 часов.
Результаты показаны на фигуре 4. Можно видеть, что во время процесса диализа вплоть до 1,65% этидроната из диализной жидкости входит в искусственную плазму, следовательно, принимая во внимание соотношение исходных объемов и концентраций, концентрация этидроната в искусственной плазме повысилась на 330%; следовательно, возможно повысить уровни этидроната в плазме путем введения его в диализную жидкость.
Пример 7
Составы диализной жидкости (как для гемодиализа, так и для перитонеального диализа), в которые добавляют инозитолфосфат и/или бисфосфонаты:
| Соединение | Композиция 1 | Композиция 2 |
| Инозитолфосфат и/или бисфосфонат | 0,1 мкМ - 0,1 М | |
| Глюкоза | 200 мг/дл | 250 мг/дл |
| Натрий | 136 мэкв/л | 146 мэкв/л |
| Калий | 0 мэкв/л | 3 мэкв/л |
| Хлор | 96 мэкв/л | 115 мэкв/л |
| Кальций | 2,5 мэкв/л | 3,25 мэкв/л |
| Магний | 0,5 мэкв/л | 1,5 мэкв/л |
| Буфер | 35 мэкв/л | 40 мэкв/л |
Высокая концентрация глюкозы делает возможным регулировать осмоляльность, так чтобы она была изотоничной плазме. Более того, в плазму могут быть введены декстроза, гепарин, лактат, антибиотики и добавочные соединения, которые выполняют конкретную функцию.
Пример 8
Добавляются составы композиций, предназначенных для внутривенного введения пациентам, подвергающимся различным медицинским процедурам (как лечению посредством инъекции или внутривенной инфузии, так и гемодиализу или перитонеальному диализу), в которые добавлены инозитолфосфаты, включая фитат. Концентрация инозитолфосфата устанавливается как функция объема внутривенного введения для получения количеств, определенных в таблице.
| Соединение | Композиция 1 | Композиция 2 |
| Инозитолфосфат | 1 нмоль/кг/день-0,1 моль/кг/день М | |
| Натрий | - | 146 мэкв/л |
| Хлор | - | 115 мэкв/л |
Более того, могут быть введены добавочные соединения, которые выполняют определенную функцию.
Пример 9
6 самцов крыс Wistar массой приблизительно 250 г акклиматизировались в течение 7 дней в помещении для животных (T=1±1°C и влажность =60±5%) с 12:12-часовыми светотемновыми циклами. Крыс содержали в клетках Plexiglas, одно животное на клетку, и кормили и давали пить ad libitum.
После периода адаптации животных случайным образом делили на две группы по 3 крысы в каждой, контрольную группу (с рационом питания без фитата, тем самым имитируя постдиализное физиологическое состояние) и испытуемую группу, которая получала 3 внутривенные дозы 0,61 ммоль/кг (400 мкг/кг), разделенные 12-часовыми периодами времени. После последнего введения 24-часовые образцы мочи собирали для определения фитата и впоследствии животных анестезировали и собирали образцы крови.
Процедуры, используемые в этом эксперименте, проводили в соответствии с Директивой 86/609/EEC, касающейся защиты животных, используемых для экспериментальных и научных целей.
Экскреция фитата с мочой в конце исследования была значительно ниже в контрольной группе (4,0+/-1,5 мкг) по сравнению с испытуемой группой (72+/-10 мкг). При сравнении уровней в плазме, величина 0,013+/-0,006 мг/л была получена для контрольной группы и 1,0+/-0,2 мг/л для испытуемой группы; следовательно, впервые было показано, что введение внутривенной композиции в условиях плазмафереза инозитолфосфатов способно корректировать указанные недостаточные уровни, достигая гораздо более высоких уровней в плазме, чем может быть достигнуто путем перорального введения, как ни удивительно, даже через 24 часа после их внутривенного введения.
Claims (10)
1. Композиция, адаптированная для внутривенного введения, для лечения или профилактики патологических процессов кристаллизации и кальцификации у человека, подвергающегося диализу, содержащая инозитолфосфат и/или его фармацевтически приемлемую соль, в которой доза инозитолфосфата и/или его фармацевтически приемлемой соли составляет от 1 нмоль/кг до 0,1 моль/кг.
2. Композиция по п.1, в которой патологические процессы кристаллизации и кальцификации выбраны из почечного литиаза, сердечно-сосудистой кальцификации, кальциноза кожи и кальциевой подагры.
3. Композиция по любому из пп.1 или 2, в которой инозитолфосфат содержит от 1 до 6 фосфатных групп.
4. Композиция по п.3, в которой инозитолфосфат представляет собой инозитолгексафосфат.
5. Композиция по п.4, в которой инозитолфосфат представляет собой миоинозитолгексафосфат.
6. Композиция по любому из пп.1, 2, 4, 5, в которой доза инозитолфосфата и/или любой из его фармацевтически приемлемых солей составляет от 0,01 мкмоль/кг до 10 ммоль/кг.
7. Композиция по любому из пп.1, 2, 4, 5, которая дополнительно содержит пирофосфат.
8. Композиция по любому из пп.1, 2, 4, 5, где лечение или профилактику нарушения регуляции проводят путем поддержания или повышения уровней инозитолфосфата и/или его соли в плазме человека, подвергающегося диализу.
9. Комбинированный способ лечения, который включает внутривенное введение композиции, содержащей инозитолфосфат или его фармацевтически приемлемые соли, и диализной жидкости одновременно для лечения или профилактики патологических процессов, связанных с нарушением регуляции физиологически адекватных уровней инозитолфосфата и/или его солей в плазме крови человека, подвергающегося диализу.
10. Комбинированный способ лечения по п.9, в котором композиция дополнительно содержит бисфосфонат.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ESP200802363 | 2008-08-06 | ||
| ES200802363A ES2332636B1 (es) | 2008-08-06 | 2008-08-06 | Composicion de liquido de dialisis. |
| PCT/ES2009/070156 WO2010018278A2 (es) | 2008-08-06 | 2009-05-14 | Composición que comprende sustancias inhibidoras de la cristalización |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014127746A Division RU2691060C2 (ru) | 2008-08-06 | 2014-07-08 | Композиция, содержащая ингибирующие кристаллизацию вещества |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011115356A RU2011115356A (ru) | 2012-10-27 |
| RU2535094C2 true RU2535094C2 (ru) | 2014-12-10 |
Family
ID=41058532
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011115356/15A RU2535094C2 (ru) | 2008-08-06 | 2009-05-14 | Композиция, содержащая ингибирующие кристаллизацию вещества |
| RU2014127746A RU2691060C2 (ru) | 2008-08-06 | 2014-07-08 | Композиция, содержащая ингибирующие кристаллизацию вещества |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014127746A RU2691060C2 (ru) | 2008-08-06 | 2014-07-08 | Композиция, содержащая ингибирующие кристаллизацию вещества |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (4) | US8778912B2 (ru) |
| EP (2) | EP3103456B1 (ru) |
| JP (4) | JP2011529759A (ru) |
| CN (2) | CN102143754A (ru) |
| AU (1) | AU2009281096B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0911938A2 (ru) |
| CA (2) | CA2732881C (ru) |
| CY (2) | CY1118089T1 (ru) |
| DK (2) | DK3103456T3 (ru) |
| ES (3) | ES2332636B1 (ru) |
| HK (1) | HK1203843A1 (ru) |
| HR (2) | HRP20161170T1 (ru) |
| HU (2) | HUE031173T2 (ru) |
| LT (2) | LT2324835T (ru) |
| MX (1) | MX2011001278A (ru) |
| PL (2) | PL3103456T3 (ru) |
| PT (2) | PT3103456T (ru) |
| RU (2) | RU2535094C2 (ru) |
| SI (2) | SI2324835T1 (ru) |
| WO (1) | WO2010018278A2 (ru) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2332636B1 (es) * | 2008-08-06 | 2011-02-10 | Universitat De Les Illes Balears | Composicion de liquido de dialisis. |
| ES2495666B1 (es) * | 2013-03-15 | 2015-08-10 | Laboratoris Sanifit, S.L. | Uso de derivados con enlaces c-o-p en pacientes con fallo renal |
| US9364490B2 (en) * | 2013-03-15 | 2016-06-14 | Laboratoris Sanifit, S.L. | Use of derivatives containing C—O—P bonds in patients with kidney failure |
| DE102014013885A1 (de) | 2014-09-18 | 2016-03-24 | Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh | Dialyselösung |
| IL256065B2 (en) * | 2015-06-04 | 2024-04-01 | Amorphical Ltd | Amorphous calcium carbonate stabilized with polyphosphates or bisphosphonates |
| DE102015007842A1 (de) * | 2015-06-18 | 2016-12-22 | Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh | Dialyselösung |
| HRP20211116T1 (hr) * | 2015-12-11 | 2021-10-15 | ETH Zürich | Derivati inozitola za upotrebu u patološkoj kristalizaciji |
| US11028112B2 (en) | 2015-12-11 | 2021-06-08 | Eth Zurich | Inositol derivatives for use in pathological crystallization |
| US11707470B2 (en) | 2015-12-11 | 2023-07-25 | Eth Zurich | Inositol derivatives for use in pathological crystallization |
| CN107550992B (zh) * | 2017-08-16 | 2018-05-25 | 安徽天康(集团)股份有限公司 | 一种治疗痛风的药物及其制备方法 |
| CA3113377A1 (en) * | 2018-10-11 | 2020-04-16 | Sanifit Therapeutics S.A. | Inositol phosphates for the treatment of ectopic calcification |
| WO2020157362A1 (en) | 2019-01-30 | 2020-08-06 | Sanifit Therapeutics, S.A. | Inositol phosphate compounds for use in increasing tissular perfusion |
| US20220226356A1 (en) * | 2019-05-10 | 2022-07-21 | Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh | Composition and Concentrate for Use in Preparation of Dialysis Solution, Corresponding Dialysis Solution and Combinations Comprising Container |
| EP3818983A1 (en) | 2019-11-11 | 2021-05-12 | Sanifit Therapeutics S.A. | Inositol phosphate compounds for use in treating, inhibiting the progression, or preventing cardiovascular calcification |
| US11633416B1 (en) | 2020-03-06 | 2023-04-25 | Arcus Biosciences, Inc. | Oral formulations of CD73 compounds |
| EP4015494A1 (en) | 2020-12-15 | 2022-06-22 | Sanifit Therapeutics S.A. | Processes for the preparation of soluble salts of inositol phosphates |
| EP4036097A1 (en) | 2021-01-29 | 2022-08-03 | Sanifit Therapeutics S.A. | Ip4-4,6 substituted derivative compounds |
| TW202412815A (zh) | 2022-07-29 | 2024-04-01 | 西班牙商薩尼菲特治療公司 | Ip5經取代化合物 |
| CA3263498A1 (en) | 2022-07-29 | 2024-02-01 | Sanifit Therapeutics S A | IP4-4,6 SUBSTITUTED DERIVATIVE COMPOUNDS INTENDED FOR USE IN THE TREATMENT, INHIBITION OF PROGRESSION AND PREVENTION OF ECTOPIC CALCIFICATION |
| WO2025162971A1 (en) | 2024-01-31 | 2025-08-07 | Sanifit Therapeutics, S.A. | Substituted ip5 compounds for use in the treatment, inhibition of progression, and prevention of ectopic calcification |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4752586A (en) * | 1982-07-05 | 1988-06-21 | Centre National De La Recherche Scientifique | Apparatus for encapsulating biological active substances into erythrocytes |
| US5614510A (en) * | 1992-02-25 | 1997-03-25 | Perstorp Ab | Pharmaceutical composition with improved bioavailability of inositol phosphate |
| RU2126973C1 (ru) * | 1997-10-07 | 1999-02-27 | Слюсарь Николай Николаевич | Способ коррекции нарушений фосфоинозитидного обмена |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5330979A (en) * | 1984-10-23 | 1994-07-19 | Perstorp Ab | Method of treating renal disorders with inositoltriphosphate |
| ATE267009T1 (de) * | 1993-02-23 | 2004-06-15 | Brigham & Womens Hospital | Calciumrezeptoraktive moleküle |
| JPH1149671A (ja) * | 1997-08-06 | 1999-02-23 | Baxter Internatl Inc | 腹膜透析液 |
| EG24303A (en) * | 1998-10-20 | 2009-01-12 | Advanced Renal Technologies | Buffered compositions for dialysis |
| DE19912850B4 (de) * | 1999-03-22 | 2005-04-07 | Fresenius Medical Care Deutschland Gmbh | Lösung, insbesondere für Hämo- oder Peritonealdialyse, sowie Verfahren zu deren Herstellung |
| DE29910454U1 (de) * | 1999-06-10 | 1999-09-23 | Vitasyn GmbH, 10789 Berlin | Mittel zur Therapie von Hyperphosphatämie |
| AU7879500A (en) * | 1999-10-15 | 2001-04-30 | Dow Global Technologies Inc. | Dialysis solution including polyglycol osmotic agent |
| JP2002249433A (ja) * | 2000-12-19 | 2002-09-06 | Sumitomo Pharmaceut Co Ltd | 血管石灰化抑制剤 |
| JP2003238414A (ja) * | 2001-12-13 | 2003-08-27 | Sangaku Renkei Kiko Kyushu:Kk | 医薬組成物 |
| CA2544235C (en) * | 2003-10-28 | 2013-12-10 | Emory University | Dialysates and methods and systems related thereto |
| ES2232302B1 (es) * | 2003-11-07 | 2006-08-01 | Universitat De Les Illes Balears | Myo-inositol hexafosfato para uso topico. |
| GB0328040D0 (en) * | 2003-12-03 | 2004-01-07 | Coleman Robert E | Pharmaceutical uses of bisphosphonates |
| US20060258626A1 (en) * | 2004-07-06 | 2006-11-16 | Claude Nicolau | Use of inositol-tripyrophosphate in treating tumors and diseases |
| ES2288126B2 (es) * | 2006-06-01 | 2009-07-06 | Universitat De Les Illes Balears | Utilizacion de fitato como agente inhibidor de la disolucion de cristales de sales calcicas para la prevencion o tratamiento de la osteoporosis. |
| ES2332636B1 (es) * | 2008-08-06 | 2011-02-10 | Universitat De Les Illes Balears | Composicion de liquido de dialisis. |
-
2008
- 2008-08-06 ES ES200802363A patent/ES2332636B1/es active Active
-
2009
- 2009-05-14 CN CN2009801357846A patent/CN102143754A/zh active Pending
- 2009-05-14 PL PL16172654T patent/PL3103456T3/pl unknown
- 2009-05-14 SI SI200931518A patent/SI2324835T1/sl unknown
- 2009-05-14 PT PT161726542T patent/PT3103456T/pt unknown
- 2009-05-14 AU AU2009281096A patent/AU2009281096B2/en active Active
- 2009-05-14 PL PL09784119T patent/PL2324835T3/pl unknown
- 2009-05-14 CA CA2732881A patent/CA2732881C/en active Active
- 2009-05-14 EP EP16172654.2A patent/EP3103456B1/en active Active
- 2009-05-14 HU HUE09784119A patent/HUE031173T2/en unknown
- 2009-05-14 BR BRPI0911938A patent/BRPI0911938A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-05-14 PT PT97841191T patent/PT2324835T/pt unknown
- 2009-05-14 RU RU2011115356/15A patent/RU2535094C2/ru active
- 2009-05-14 ES ES09784119.1T patent/ES2595227T3/es active Active
- 2009-05-14 EP EP09784119.1A patent/EP2324835B1/en active Active
- 2009-05-14 DK DK16172654.2T patent/DK3103456T3/da active
- 2009-05-14 MX MX2011001278A patent/MX2011001278A/es active IP Right Grant
- 2009-05-14 LT LTEP09784119.1T patent/LT2324835T/lt unknown
- 2009-05-14 HR HRP20161170TT patent/HRP20161170T1/hr unknown
- 2009-05-14 SI SI200932058T patent/SI3103456T1/sl unknown
- 2009-05-14 US US13/057,167 patent/US8778912B2/en active Active - Reinstated
- 2009-05-14 LT LTEP16172654.2T patent/LT3103456T/lt unknown
- 2009-05-14 DK DK09784119.1T patent/DK2324835T3/en active
- 2009-05-14 WO PCT/ES2009/070156 patent/WO2010018278A2/es not_active Ceased
- 2009-05-14 HU HUE16172654A patent/HUE049269T2/hu unknown
- 2009-05-14 JP JP2011521603A patent/JP2011529759A/ja active Pending
- 2009-05-14 CA CA2975801A patent/CA2975801C/en active Active
- 2009-05-14 CN CN201410359194.4A patent/CN104224809A/zh active Pending
- 2009-05-14 ES ES16172654T patent/ES2785566T3/es active Active
-
2014
- 2014-02-12 US US14/178,893 patent/US9155750B2/en active Active
- 2014-06-03 JP JP2014114845A patent/JP5978251B2/ja active Active
- 2014-07-08 RU RU2014127746A patent/RU2691060C2/ru active
-
2015
- 2015-05-15 HK HK15104642.7A patent/HK1203843A1/xx unknown
- 2015-09-11 US US14/851,924 patent/US20150374752A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-07-25 JP JP2016145416A patent/JP6412068B2/ja active Active
- 2016-09-30 CY CY20161100972T patent/CY1118089T1/el unknown
-
2017
- 2017-01-18 US US15/409,166 patent/US20170119799A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-10-04 JP JP2018189323A patent/JP6799041B2/ja active Active
-
2020
- 2020-04-29 CY CY20201100395T patent/CY1122973T1/el unknown
- 2020-05-07 HR HRP20200733TT patent/HRP20200733T1/hr unknown
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4752586A (en) * | 1982-07-05 | 1988-06-21 | Centre National De La Recherche Scientifique | Apparatus for encapsulating biological active substances into erythrocytes |
| US5614510A (en) * | 1992-02-25 | 1997-03-25 | Perstorp Ab | Pharmaceutical composition with improved bioavailability of inositol phosphate |
| RU2126973C1 (ru) * | 1997-10-07 | 1999-02-27 | Слюсарь Николай Николаевич | Способ коррекции нарушений фосфоинозитидного обмена |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| GRASES F. "Phytate inhibits bovine pericardium calcification in vitro" Cardiovasc Pathol. May-Jun 2008; 17(3):139-45. doi: 10.1016/j.carpath.2007.08.005. Epub 2007 Oct 24. * |
| SHAMSUDDIN AM et al "IP6: a novel anti-cancer agent" Life Sci. 1997;61(4):343-54, реферат. МАШКОВСКИЙ М.Д. Лекарственные средства, Москва, Новая волна, 2001, в 2-х томах, том 1, стр.11 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2535094C2 (ru) | Композиция, содержащая ингибирующие кристаллизацию вещества | |
| JP4719470B2 (ja) | イコデキストリンを含有する生体適合性透析液 | |
| Bressolle et al. | Clinical pharmacokinetics during continuous haemofiltration | |
| EP0958832B1 (en) | Albumin containing peritoneal dialysis fluid | |
| EP2416770B1 (en) | Hemodialysis and peritoneal dialysis solutions comprising one or more creatine compounds | |
| JP5690040B2 (ja) | 重炭酸塩ベースの腹膜透析溶液 | |
| JP2009051850A (ja) | Ｌ−カルノシンを含む腎不全の処置用の組成物 | |
| US12144790B2 (en) | Dialysis concentrate | |
| Feriani et al. | Solutions for peritoneal dialysis | |
| Feriani et al. | CAPD systems and solutions | |
| HK1157631A (en) | Composition of dialysis liquid comprising crystallisation inhibitor substances | |
| Cioni et al. | High-flux hemodiafiltration: 5 years experience | |
| Eventov et al. | Hemodialysis of Model Patients | |
| HK1164157B (en) | Hemodialysis and peritoneal dialysis solutions comprising one or more creatine compounds | |
| HK1081846A (en) | Peritoneal dialysis solution with taurolidine |