RU2531588C2

RU2531588C2 - Способы и промежуточные соединения

Info

Publication number: RU2531588C2
Application number: RU2011148100/04A
Authority: RU
Inventors: Джеральд Дж. ТЭНОУРИ; Миньчжан ЧЭНЬ; Джон Э. КОШРЭН; Адам ЛУКЕР; Валдас Юркаускас
Original assignee: Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date: 2009-04-27
Filing date: 2010-04-27
Publication date: 2014-10-20
Also published as: JP2012525392A; SG175800A1; CL2011002657A1; AU2010241800A1; US20130172276A1; WO2010126881A1; US8871904B2; NZ595817A; CN102639499A; KR20120061062A; IL215893A0; MX2011011272A; CA2760163A1; US20100063252A1; ZA201108502B; BRPI1013338A2; EP2477966A1; US8399615B2

Abstract

Изобретение относится к способам получения соединения формулы (4)

, которое может быть использовано в качестве ингибитора серинпротеазы. Ингибиторы протеазы полезны для лечения HCV-инфекций. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 16 пр.

Description

ПЕРЕКРЕСТНАЯ ССЫЛКА

[001] Данная заявка является заявкой PCT 12/430207, поданной 27 апреля 2009 г., являющейся частично продолжающей заявкой для заявки США № 11/506550, поданной 18 августа 2006 г., по которой испрашивается приоритет, согласно 35 U.S.C. 119(e), на основании заявок США №60/709964, поданной 19 августа 2005 г., и №60/810042, поданной 1 июня 2006 г., каждая из которых полностью включена в описание в качестве ссылки.

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ

[002] Данное изобретение касается способов и промежуточных соединений, направленных на получение ингибиторов протеазы, в частности ингибиторов серинпротеазы.

ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[003] Заражение вирусом гепатита C ("HCV") является насущной медицинской проблемой человечества. HCV признан возбудителем заболевания для большинства случаев гепатита не A, не B, с установленным доминированием серотипа человека в 3%, в мире (A. Alberti et al., "Natural History of Hepatitis C", J. Hepatology, 31 (Suppl 1), pp. 17-24 (1999)). Почти четыре миллиона человек могут быть заражены в одних только Соединенных Штатах (M.J. Alter et al., "The Epidemiology of Viral Hepatitis in the United States", Gastroenterol. Clin. North Am., 23, pp. 437-455 (1994); M.J. Alter "Hepatitis C Virus Infection in the United States", J. Hepatology, 31 (Suppl. 1), pp. 88-91 (1999)).

[004] После первичного воздействия HCV приблизительно только у 20% зараженных людей развивается острый клинический гепатит, в то время, когда у других, как кажется, заражение разрешается самопроизвольно. Однако почти в 70% случаев вирус ведет к хронической инфекции, которая может сохраняться десятилетиями (S. Iwarson, "The Natural Course of Chronic Hepatitis", FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 201-204 (1994), D. Lavanchy, "Global Surveillance и Control of Hepatitis C", J. Viral Hepatitis, 6, pp. 35-47 (1999)). Длительная хроническая инфекция может привести к рецидивному и прогрессивно ухудшающемуся воспалительному заболеванию печени, которое часто ведет к более тяжелым болезненным состояниям, таким как цирроз печени и гепатоклеточная карцинома (M.C. Kew, "Hepatitis C и Hepatocellular Carcinoma", FEMS Microbiology Reviews, 14, pp. 211-220 (1994), I. Saito et al., "Hepatitis C Virus Infection is Associated with the Development of Hepatocellular Carcinoma", Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, pp. 6547-6549 (1990)). К сожалению, существует не вполне эффективное лечение, позволяющее ослабление прогрессирования хронического HCV.

[005] Соединения, описанные как ингибиторы протеазы, и, в частности, ингибиторы серинпротеазы, полезные в лечении HCV-инфекции, раскрыты в WO 02/18369. Также в указанной публикации раскрыты способы и промежуточные соединения, предложенные для получения таких соединений, приводящие к рацемизации определенных стерических углеродных центров. См., например, страницы 223-22. Однако продолжает оставаться потребность в экономичных способах получения таких соединений.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

[006] В одном из аспектов изобретение касается способов и промежуточных соединений, направленных на получение бициклического производного пирролидина формулы 1, полезного для получения ингибиторов протеазы

.

В формуле 1 R₃ означает кислотную защитную группу, которая может быть удалена в кислотных, щелочных условиях или условиях гидрогенизации. В кислотных условиях R₃ означает, например, трет-бутил; в щелочных условиях R₃ означает, например, метил или этил; в условиях гидрогенизации R₃ означает, например, бензил.

[007] Другой аспект изобретения включает способы и промежуточные соединения, направленные на получение соединения формулы 2, также полезные для получения ингибиторов протеазы

.

В формуле 2

R₄ означает H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный циклоалифатический радикал, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил;

R'₄ означает H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил; и

R'₅ означает необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный циклоалифатический радикал, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил; или

R'₄ и R'₅ вместе с атомом, к которому присоединены, могут образовывать 3-7-членный необязательно замещенный циклоалифатический цикл.

[008] Описанные в описании способы и промежуточные соединения также полезны в способе получения ингибирующего протеазу соединения приведенной ниже формулы 3

.

В отношении формулы 3,

R₁ означает RW-, P₂-, P₃-L₂-P₂- или P₄-L₃-P₃-L₂-P₂-;

P₂- означает

P₃-L₂-P₂ означает

P₄-L₃-P₃-L₂-P₂ означает

W означает химическую связь, -CO-, -O-CO-, -NR^X-, -NR^X-CO-, -O- или -S-;

T означает -C(O)-, -O-C(O)-, -NHC(O)-, -C(O)C(O)- или -SO₂-;

R означает H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный циклоалифатический радикал, необязательно замещенный гетероциклоалифатический радикал, необязательно замещенный арил или необязательно замещенный гетероарил;

R₅ означает H, алифатический радикал, циклоалифатический радикал, гетероциклоалифатический радикал, арил или гетероарил; каждый из которых, за исключением H, необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы J, где группа J включает галоген, циклоалифатический радикал, арил, гетероарил, алкокси, ароил, гетероароил, ацил, нитро, циано, амидо, амино, сульфонил, сульфинил, сульфанил, сульфокси, карбамид, тиокарбамид, сульфамоил, сульфамид, оксо, карбокси, карбамоил, циклоалифатический оксирадикал, гетероциклоалифатический оксирадикал, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероарилалкокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси и гидрокси;

R₆ означает необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный фенил; либо R₅ и R₆ вместе с атомами, к которым присоединены, могут образовывать 5-7-членный необязательно замещенный моноциклический гетероцикл или 6-12-членный необязательно замещенный бициклический гетероцикл, в котором каждый гетероциклический цикл необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из -O-, -S- или -NR^X-;

каждый из R₇ и R₇' независимо означает H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный фенил; либо R₇ и R₇' вместе с атомом, к которому присоединены, могут образовывать 3-7-членный циклоалифатический или гетероциклоалифатический цикл; или

R₇ и R₆ вместе с атомами, к которым присоединены, могут образовывать 5-7-членный необязательно замещенный моноциклический гетероцикл, 5-7-членный необязательно замещенный моноцикл, арил, 6-12-членный необязательно замещенный бициклический гетероцикл или 6-12-членный необязательно замещенный бициклический арил, в котором каждый гетероциклический или арильный цикл необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из -O-, -S- или -NR^X-; либо

когда R₅ и R₆ вместе с атомами, к которым присоединены, образуют цикл, R₇ и циклическая система, образованная R₅ и R₆, могут образовывать 8-14-членную, необязательно замещенную, бициклическую конденсированную систему циклов, где бициклическая конденсированная система циклов может дополнительно конденсироваться с необязательно замещенным фенилом, образуя необязательно замещенную 10-16-членную трициклическую конденсированную систему циклов;

R₈ означает H или защитную группу;

R^X означает H, алифатический радикал, циклоалифатический радикал, (циклоалифатический)алифатический радикал, арил, аралифатический радикал, гетероциклоалифатический радикал, (гетероциклоалифатический)алифатический радикал, гетероарил, карбокси, сульфанил, сульфинил, сульфонил, (алифатический)карбонил, (циклоалифатический)карбонил, ((циклоалифатический)алифатический)карбонил, арилкарбонил, (аралифатический)карбонил, (гетероциклоалифатический)карбонил, ((гетероциклоалифатический)алифатический)карбонил, (гетероарил)карбонил или (гетероаралифатический)карбонил;

R₂ означает -(NH-CR₄'R₅'-C(O)-C(O))-NHR₄ или -(NH-CR₄'R₅'-CH(OH)-C(O))-NHR₄;

R₄ означает H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный циклоалифатический радикал, необязательно замещенный гетероциклоалифатический радикал, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил; и

каждый из R₄' и R₅' независимо означает H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный циклоалифатический радикал, необязательно замещенный гетероциклоалифатический радикал, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил, необязательно замещенный гетероаралкил или необязательно замещенный гетероаралкил; или R₄' и R₅' вместе с атомом, к которому присоединены, могут образовывать 3-7-членный необязательно замещенный циклоалифатический цикл.

[009] В некоторых вариантах осуществления способ получения соединений формулы 3 включает стадию карбоксилирования азабициклооктана формулы 6

,

где R' означает C_1-5алкил, приводящую к рацемической смеси цис- и транс-октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновых кислот формулы 7

.

[0010] В некоторых вариантах осуществления каждый из P₂, P₃ и P₄ независимо означает химическую связь, H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный алкокси, необязательно замещенный алкилсульфанил, необязательно замещенный аралкокси, необязательно замещенный аралкилсульфанил, необязательно замещенный моно- или диалкиламино, необязательно замещенный моно- или диариламино или необязательно замещенный моно- или дигетероариламино.

[0011] В некоторых вариантах осуществления каждый из L₂ и L₃ независимо означает химическую связь, -C(O)- или -SO₂-.

[0012] В некоторых вариантах осуществления R₅ означает

C_1-6алкил, C_3-10циклоалкил, C_3-10циклоалкил-C_1-12алкил, C_6-10арил, C_6-10арил-C_1-6алкил, C_3-10гетероциклил, C_6-10гетероциклил-C_1-6алкил, C_5-10гетероарил или C_5-10гетероарил-C_1-6алкил; каждый из которых необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы J; и до трех алифатических углеродных атомов в R₅ независимо может быть заменено гетероатомом или группой, выбранной из O, NH, S, SO или SO₂, с образованием химически устойчивой конфигурации.

[0013] В некоторых дополнительных вариантах осуществления R₅ означает

[0014] В некоторых дополнительных вариантах осуществления R₇' означает H; R₇ означает C_1-6алкил, C_3-10циклоалкил, C_3-10циклоалкил-C_1-12алкил, C_6-10арил, C_6-10арил-C_1-6алкил, C_3-10гетероциклил, C_6-10гетероциклил-C_1-6алкил, C_5-10гетероарил или C_5-10гетероарил-C_1-6алкил; и R₁ является необязательно замещенным одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы J; и до трех алифатических углеродных атомов в R₁ может быть заменено гетероатомом или группой, выбранной из O, NH, S, SO или SO₂, с образованием химически устойчивой конфигурации.

[0015] В некоторых дополнительных вариантах осуществления R₇ означает

[0016] В некоторых дальнейших вариантах осуществления R₇ и R₇' вместе с атомом, к которому присоединены, образуют

[0017] В некоторых вариантах осуществления R означает C_6-10арил, C_6-10арил-C_1-12алифатический радикал, С_3-10циклоалкил, C_3-10циклоалкенил, C_3-10циклоалкил-C_1-12алифатический радикал, C_3-10циклоалкенил-C_1-12алифатический радикал, C_3-10гетероциклил, C_3-10гетероциклил-C_1-12алифатический радикал, C_5-10гетероарил или C_5-10гетероарил-C_1-12алифатический радикал; каждый из которых необязательно замещен одним-тремя заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы J.

[0018] В некоторых дополнительных вариантах осуществления R означает

[0019] В некоторых дальнейших вариантах осуществления R означает

[0020] В еще некоторых дополнительных вариантах осуществления R означает

и R₁₀ означает H, C_1-12алифатический радикал, C_6-10арил, C_6-10арил-C_1-12алифатический радикал, C_3-10циклоалкил, C_3-10циклоалкенил, C_3-10циклоалкил-C_1-12алифатический радикал, C_3-10циклоалкенил-C_1-12алифатический радикал, C_3-10гетероциклил, C_3-10гетероциклил-C_1-12алифатический радикал, C_5-10гетероарил или C_5-10гетероарил-C_1-12алифатический радикал.

[0021] В некоторых дальнейших вариантах осуществления R означает

[0022] В еще некоторых дополнительных вариантах осуществления R означает

[0023] В некоторых дополнительных вариантах осуществления R означает

[0024] В некоторых вариантах осуществления стадия карбоксилирования в способе получения соединений формулы 3 включает образование 2-аниона соединения формулы 6

в присутствии комплексообразователя и последующей обработки 2-аниона диоксидом углерода с получением рацемической смеси транс-/цис-октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновых кислот формулы 7

[0025] В некоторых дополнительных вариантах осуществления 2-анион соединения формулы 6 получают обработкой соединения формулы 6 сильным литиевым основанием в присутствии комплексообразователя и апротонного растворителя.

[0026] В некоторых дальнейших вариантах осуществления основанием, используемым для получения 2-аниона, является втор-бутиллитий.

[0027] В некоторых дальнейших вариантах осуществления комплексообразователем, используемым для получения 2-аниона, является тетраметилэтилендиамин, тетраэтилэтилендиамин, тетраметил-1,2-циклогексилдиамин, спартеин или 3,7-ди(C_1-6алкил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан, такой как, например, 3,7-ди(н-пропил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан.

[0028] В некоторых дальнейших вариантах осуществления комплексообразователем является тетраметилэтилендиамин, тетраэтилэтилендиамин, тетраметил-1,2-циклогексилдиамин или 3,7-ди(C_1-6алкил)-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан.

[0029] В некоторых дальнейших вариантах осуществления комплексообразователем является D-спартеин.

[0030] В некоторых вариантах осуществления транс-/цис-соотношение в рацемической смеси соединений формулы 7 равно 1:2.

[0031] В некоторых вариантах осуществления транс-/цис-соотношение в рацемической смеси соединений формулы 7 равно 40:60.

[0032] В некоторых дальнейших вариантах осуществления транс-/цис-соотношение в рацемической смеси соединений формулы 7 равно 1:1.

[0033] В некоторых дальнейших вариантах осуществления транс-/цис-соотношение в рацемической смеси соединений формулы 7 равно 60:40.

[0034] В некоторых дальнейших вариантах осуществления транс-/цис-соотношение в рацемической смеси соединений формулы 7 равно 80:20.

[0035] В некоторых дальнейших вариантах осуществления транс-/цис-соотношение равно 90:10.

[0036] В некоторых дальнейших вариантах осуществления транс-/цис-соотношение выше, чем 98:2.

[0037] В некоторых других вариантах осуществления способ получения соединений формулы 3 дополнительно включает уравновешивание транс-/цис-смеси соединений формулы 7

в присутствии подходящего основания с получением преимущественно транс-/цис-рацемической кислоты формулы 8

где транс-/цис-соотношение выше, чем 80:20.

[0038] В некоторых других вариантах осуществления способ получения соединений формулы 3 дополнительно включает уравновешивание транс-/цис-смеси соединений смеси соединений формулы 7 в присутствии подходящего основания с получением преимущественно транс-/цис-рацемической кислоты формулы 8, где транс-/цис-соотношение выше, чем 90:10.

[0039] В некоторых других вариантах осуществления способ получения соединений формулы 3 дополнительно включает уравновешивание транс-/цис-смеси соединений смеси соединений формулы 7 в присутствии подходящего основания с получением преимущественно транс-/цис-рацемической кислоты формулы 8, где транс-/цис-соотношение выше, чем 98:2.

[0040] В некоторых дополнительных вариантах осуществления основанием, используемым для уравновешивания транс-/цис-смеси формулы 7, является гексаметилдисилазид лития, диизопропиламид лития или 2,2,6,6-тетраметилпиперидид лития.

[0041] В некоторых дополнительных вариантах осуществления основанием является гексаметилдисилазид лития.

[0042] В некоторых дополнительных вариантах осуществления основанием является втор-бутиллитий и комплексообразователем является 3,7-дипропил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан с образованием смеси рацемических транс-/цис-N-алкоксикарбонилоктагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновых кислот формулы 7, в которой транс-/цис-соотношение выше, чем 90:10.

[0043] В некоторых дополнительных вариантах осуществления транс-N-алкоксикарбонилоктагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновой кислотой является транс-N-трет-бутоксикарбонилоктагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновая кислота.

[0044] В некоторых других вариантах осуществления способ получения соединений формулы 3 дополнительно включает разделение рацемической транс-N-алкоксикарбонилоктагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновой кислоты с получением (1S,2S,3R)-транс-N-алкоксикарбонилоктагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновой кислоты.

[0045] В некоторых дополнительных вариантах осуществления разделение рацемической смеси соединений включает стадии i) образования соли с оптически активным основанием и ii) кристаллизации образовавшейся на стадии i) соли, что обеспечивает оптически активную соль формулы 9

.

[0046] В некоторых дополнительных вариантах осуществления оптически активным основанием, используемым в разделении рацемической смеси соединений, является (R)-α-аминоэтилбензол.

[0047] В некоторых дополнительных вариантах осуществления оптически активным основанием является (S)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламин.

[0048] В некоторых дополнительных вариантах осуществления способ получения соединений формулы 3 к тому же включает стадии этерификации карбоновой кислоты формулы 9 соединением, содержащим R₃ группу; и удаления -COOR'-защитной группы с получением соединения формулы 1

,

где R₃ означает необязательно замещенный алкил или аралкил.

[0049] В некоторых дальнейших вариантах осуществления R₃ означает трет-бутил.

[0050] В некоторых вариантах осуществления способ получения соединений формулы 3 к тому же включает взаимодействие сложного аминоэфира формулы 1 с R₁COOH в присутствии связующего реагента с получением соединения формулы 1a.

[0051] В некоторых вариантах осуществления взаимодействие между сложным аминоэфиром формулы 1 и R₁COOH может быть выполнено к тому же в присутствии гистамина, глицина или лизина в дополнение к связующему агенту.

[0052] В некоторых дополнительных вариантах осуществления R₁ означает P₂-.

[0053] В некоторых дополнительных вариантах осуществления R₁ означает P₃-L₂-P₂-.

[0054] В некоторых дополнительных вариантах осуществления R₁ означает P₄-L₃-P₃-L₂-P₂-.

[0055] В некоторых дополнительных вариантах осуществления R₁ означает RW-.

[0056] В некоторых вариантах осуществления способ получения соединений формулы 3 к тому же включает стадии гидролиза сложноэфирной группы соединения формулы 1a, что приводит к карбоновой кислоте, и взаимодействия полученной таким образом карбоновой кислоты с соединением, содержащим R₂ группу, где R₂ означает -(NH-CR₄'R₅'-CH(OH)C(O))-NHR₄, в присутствии связующего реагента с получением соединения формулы 3.

[0057] В некоторых дополнительных вариантах осуществления R₄ означает H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный циклоалифатический радикал, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный гетероарил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил;

R₄' означает H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил; и

R₅' означает H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный циклоалифатический радикал, необязательно замещенный арил, необязательно замещенный аралкил или необязательно замещенный гетероаралкил; или

R₄' и R₅' вместе с атомом, к которому присоединены, образуют 3-7-членный необязательно замещенный циклоалифатический цикл.

[0058] В некоторых дополнительных вариантах осуществления R₂ означает

[0059] Изобретение также касается способа получения соединения формулы 4

[0060] В некоторых вариантах осуществления способ получения соединений формулы 4 включает стадии

i) получения N-алкоксикарбонил-3-азабицикло[3.3.0]октана;

ii) образования 2-аниона N-алкоксикарбонил-3-азабицикло[3.3.0]октана в присутствии хелатирующего агента;

iii) обработки аниона со стадии ii) диоксидом углерода с получением цис-/транс-смеси N-алкоксикарбонилоктагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновых кислот;

iv) обработки смеси со стадии iii) сильным основанием с получением практически чистой транс-N-алкоксикарбонилоктагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновой кислоты;

v) образования соли карбоновой кислоты с оптически активным амином;

vi) кристаллизации соли;

vii) этерификации соли, полученной на стадии vi);

viii) удаления N-алкоксикарбонильной группы с получением сложного трет-бутилового эфира (1S,3aR,6aS)-трет-бутилоктагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоксилата;

ix) взаимодействия бициклического сложного аминоэфира со стадии viii) с защищенной аминокислотой формулы 26

;

где Z означает аминозащитную группу, в присутствии связующего реагента с получением сложного амидоэфира формулы 27

;

x) удаления защитной группы Z из сложного амидоэфира со стадии ix) с получением аминосоединения формулы 28

;

xi) взаимодействия аминосоединения формулы 28 с защищенной аминокислотой формулы 29

в присутствии связующего реагента с получением трипептида формулы 30

;

xii) удаления защитной группы Z в трипептиде формулы 30 с получением свободного аминотрипептида формулы 31

;

xiii) взаимодействия аминотрипептида формулы 31 с пиразин-2-карбоновой кислотой в присутствии связующего реагента с получением сложного эфира амидтрипептида формулы 33

;

xiv) гидролиза сложноэфирной группы сложного эфира амидтрипептида формулы 33 с получением амидтрипептидной кислоты формулы 34

;

xv) взаимодействия амидтрипептидной кислоты формулы 34 с аминогидроксиамидом формулы 18

в присутствии связующего реагента с получением гидрокситетрапептида формулы 35 и

;

xvi) окисления гидроксигруппы формулы 35 с получением соединения формулы 4

[0061] В некоторых вариантах осуществления окисляющим реагентом, используемым на вышеуказанной стадии xvi), является гипохлорит натрия, и окисление выполняют в присутствии свободного радикала 2,2,6,6-тетраметилпиперидинилокси (TEMPO).

[0062] В некоторых других вариантах осуществления окисляющим реагентом, используемым на вышеуказанной стадии xvi), является 1,1-дигидро-1,1,1-триацетокси-1,2-бензойодоксол-3(1H)-он.

[0063] В некоторых дополнительных вариантах осуществления способ к тому же включает растворение соединения формулы 4 в органическом растворителе с получением раствора указанного соединения и затем добавление кислоты к раствору. Подходящим органическим растворителем может быть любой растворитель, в котором растворяется соединение формулы 4, например метиленхлорид Кислотой может являться любая кислота, неорганическая или органическая, например уксусная кислота или пропионовая кислота.

[0064] В некоторых дальнейших вариантах осуществления способ к тому же включает концентрирование раствора соединения формулы 4 с получением соединения в твердой форме. Таким способом концентрирования может быть, например, отделение растворителя перегонкой при пониженном давлении (например, вакуум) путем естественного испарения растворителя. Твердая форма, в которой получают соединение формулы 4, может быть, например, кристаллической или полукристаллической, и может быть большей чистоты, чем до растворения в органическом растворителе и последующей концентрации в кислой среде.

[0065] В связи с этим изобретение также касается способа очистки соединения формулы 4

[0066] В некоторых вариантах осуществления способ включает первоначальное растворение соединения формулы 4 в органическом растворителе с получением раствора указанного соединения, добавление кислоты к раствору соединения формулы 4 и затем концентрирование раствора соединения формулы 4 с получением соединения в твердой форме. Примеры подходящих органических растворителей, кислот и твердых форм приведены выше.

[0067] Кроме того, изобретение касается соединений формулы Ia

,

где R₁ означает P₂-;

P₂- означает

R₅ означает H, алифатический радикал, циклоалифатический радикал, гетероциклоалифатический радикал, арил или гетероарил; каждый из которых, за исключением H, необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы J, включающей галоген, циклоалифатический радикал, арил, гетероарил, алкокси, ароил, гетероароил, ацил, нитро, циано, амидо, амино, сульфонил, сульфинил, сульфанил, сульфокси, карбамид, тиокарбамид, сульфамоил, сульфамид, оксо, карбокси, карбамоил, циклоалифатический оксирадикал, гетероциклоалифатический оксирадикал, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероарилалкокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси и гидрокси;

R₈ означает H или защитную группу и

R₃ означает необязательно замещенный алкил.

[0068] В некоторых вариантах осуществления R₃ означает трет-бутил.

[0069] В некоторых других вариантах осуществления P₂- означает

[0070] В некоторых дополнительных вариантах осуществления P₂- означает

[0071] Изобретение также касается соединений вышеуказанной формулы 1a, в которой

R₁ означает P₃-L₂-P₂-;

P₃-L₂-P₂- означает

R₅ означает H, алифатический радикал, циклоалифатический радикал, гетероциклоалифатический радикал, арил или гетероарил, каждый из которых, за исключением H, необязательно замещен одним или несколькими заместителями, каждый из которых независимо выбирают из группы J, включающей галоген, циклоалифатический радикал, арил, гетероарил, алкокси, ароил, гетероароил, ацил, нитро, циано, амидо, амино, сульфонил, сульфинил, сульфанил, сульфокси, карбамид, тиокарбамид, сульфамоил, сульфамид, оксо, карбокси, карбамоил, циклоалифатический оксирадикал, гетероциклоалифатический оксирадикал, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероарилалкокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси и гидрокси;

R₇ означает H, необязательно замещенный алифатический радикал, необязательно замещенный гетероалкил, необязательно замещенный гетероарил или необязательно замещенный фенил; либо

R₇ и R₆ вместе с атомами, к которым присоединены, могут образовывать 5-7-членный необязательно замещенный моноциклический гетероцикл, 5-7-членный необязательно замещенный моноциклический арил, 6-12-членный необязательно замещенный бициклический гетероцикл или 6-12-членный необязательно замещенный бициклический арил, в котором каждый гетероциклический или арильный цикл необязательно содержит дополнительный гетероатом, выбранный из -O-, -S- или -NR^X-; либо

когда R₅ и R₆ вместе с атомами, к которым присоединены, образуют цикл, R₇ и циклическая система, образованная R₅ и R₆, могут образовывать 8-14-членную необязательно замещенную бициклическую конденсированную систему циклов, где бициклическая конденсированная система циклов может дополнительно конденсироваться с необязательно замещенным фенилом, образуя необязательно замещенную 10-16-членную трициклическую конденсированную систему циклов;

R₈ означает H или защитную группу и

[0072] В некоторых вариантах осуществления R₃ означает трет-бутил.

[0073] В некоторых вариантах осуществления P₃-L₂-P₂- означает

[0074] В некоторых вариантах осуществления P₃-L₂-P₂- означает

[0075] Также в рамки объема данного изобретения входят соединения 3,7-дипропил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана и 3,7-дипропил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-она.

[0076] В одном из аспектов изобретение включает способ получения рацемической смеси цис- и транс-октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновых кислот формулы 7

,

включающий стадию карбоксилирования азабициклооктана формулы 6

,

где R' означает C_1-5алкил.

[0077] В одном из вариантов осуществления стадия карбоксилирования включает образование 2-аниона соединения формулы 6

в присутствии комплексообразователя и обработку 2-аниона диоксидом углерода с получением рацемической смеси транс-/цис-октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновых кислот формулы 7

[0078] В другом варианте осуществления 2-анион получают обработкой соединения формулы 6 сильным литиевым основанием в присутствии комплексообразователя и апротонного растворителя.

[0079] В дополнительном варианте осуществления основанием является втор-бутиллитий.

[0080] В дополнительном варианте осуществления комплексообразователем является тетраметилэтилендиамин, тетраэтилэтилендиамин, тетраметил-1,2-циклогексилдиамин, спартеин или 3,7-дипропил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан.

[0081] В одном из вариантов осуществления комплексообразователем является тетраметилэтилендиамин, тетраэтилэтилендиамин, тетраметил-1,2-циклогексилдиамин или 3,7-дипропил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан.

[0082] В одном из вариантов осуществления транс-/цис-соотношение равно 1:1.

[0083] В другом варианте осуществления транс-/цис-соотношение равно 60:40.

[0084] В другом варианте осуществления транс-/цис-соотношение равно 80:20.

[0085] В другом варианте осуществления транс-/цис-соотношение равно 90:10.

[0086] В еще одном варианте осуществления транс-/цис-соотношение выше чем 98:2.

[0087] В одном из вариантов осуществления комплексообразователем является D-спартеин.

[0088] В одном из вариантов осуществления литиевым основанием является втор-бутиллитий и комплексообразователем является 3,7-дипропил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан с образованием смеси рацемических транс-/цис-N-алкоксикарбонилоктагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновых кислот формулы 7, в которой транс-/цис-соотношение выше чем 90:10.

[0089] В дополнительном варианте осуществления транс-N-алкоксикарбонилоктагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновой кислотой является транс-N-трет-бутоксикарбонилоктагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновая кислота.

[0090] В одном из аспектов изобретение включает способ получения соединения формулы 4

включающий стадии

ii) образования 2-аниона N-алкоксикарбонил-3-азабицикло[3.3.0]октана в присутствии хелатирующего агента,

v) образования соли с оптически активным амином;

vi) кристаллизации соли;

vii) этерификации кислоты, полученной на стадии vi);

;

где Z означает аминозащитную группу в присутствии связующего реагента с получением сложного амидоэфира формулы 27

;

;

;

в присутствии связующего реагента с получением гидрокситетрапептида формулы 35

; и

[0091] В одном из вариантов осуществления окисляющим реагентом, используемым на стадии xvi), является гипохлорит натрия, и окисление выполняют в присутствии свободного радикала 2,2,6,6-тетраметилпиперидинилокси (TEMPO).

[0092] В другом варианте осуществления окисляющим реагентом, используемым на стадии xvi), является 1,1-дигидро-1,1,1-триацетокси-1,2-бензойодоксол-3(1H)-он.

[0093] В одном из вариантов осуществления способ к тому же включает растворение соединения формулы 4 в органическом растворителе с получением раствора соединения формулы 4 и затем добавление кислоты к раствору.

[0094] В дополнительном варианте осуществления органическим растворителем является метиленхлорид и кислотой является уксусная кислота.

[0095] В другом варианте осуществления способ к тому же включает концентрирование раствора соединения формулы 4 с получением соединения в твердой форме.

[0096] В одном из аспектов изобретение включает способ очистки соединения формулы 4, включающий

i) растворение соединения формулы 4 в органическом растворителе с получением раствора соединения формулы 4,

ii) добавление кислоты к раствору соединения формулы 4 и

iii) концентрирование раствора соединения формулы 4 с получением соединения в твердой форме.

[0097] В одном из вариантов осуществления органическим растворителем является метиленхлорид и кислотой является уксусная кислота.

[0098] В одном из аспектов изобретение включает способ получения соединения формулы 8

включающий карбоксилирование азабициклооктана формулы 6

с образованием рацемической смеси цис- и транс-октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновых кислот формулы 7

и

уравновешивание транс-/цис-смеси соединений формулы 7 в присутствии подходящего основания с получением преимущественно транс-/цис-рацемической кислоты формулы 8, где транс-/цис-соотношение в соединении формулы 8 выше чем 80:20 и R' означает C_1-5алкил.

[0099] В одном из вариантов осуществления способ к тому же включает уравновешивание транс-/цис-смеси соединений формулы 7 в присутствии подходящего основания с получением преимущественно транс-/цис-рацемической кислоты формулы 8, где транс-/цис-соотношение выше чем 90:10.

[00100] В другом варианте осуществления способ к тому же включает уравновешивание транс-/цис-смеси соединения формулы 7 в присутствии подходящего основания с получением преимущественно транс-/цис-рацемической кислоты формулы 8, где транс-/цис-соотношение выше чем 98:2.

[00101] В одном из вариантов осуществления основанием является гексаметилдисилазид лития, диизопропиламид лития или 2,2,6,6-тетраметилпиперидид лития.

[00102] В дополнительном варианте осуществления основанием является гексаметилдисилазид лития.

[00103] В одном из аспектов изобретение включает способ получения (1S,2S,3R)-транс-N-алкоксикарбонилоктагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновой кислоты, включающий карбоксилирование азабициклооктана формулы 6

уравновешивание транс-/цис-смеси соединений формулы 7 в присутствии подходящего основания с получением преимущественно транс-/цис-рацемической кислоты формулы 8

где транс-/цис-соотношение в соединении формулы 8 выше чем 80:20; и разделение рацемической смеси транс-N-алкоксикарбонилоктагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновой кислоты, где R' означает C_1-5алкил.

[00104] В одном из вариантов осуществления разделение включает стадии

i) образования соли с оптически активным основанием и

ii) кристаллизации образовавшейся на стадии i) соли, что обеспечивает оптически активную соль формулы 9

[00105] В дополнительном варианте осуществления оптически активным основанием является (R)-α-аминоэтилбензол.

[00106] В дополнительном варианте осуществления оптически активным основанием является (S)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламин.

[00107] В одном из аспектов изобретение включает способ получения соединения формулы 1, включающий карбоксилирование азабициклооктана формулы 6

где транс-/цис-соотношение в соединении формулы 8 выше чем 80:20; образование соли с оптически активным основанием; кристаллизацию образовавшейся на предшествующей стадии соли, что обеспечивает оптически активную соль формулы 9

этерификацию карбоновой кислоты формулы 9 соединением, содержащим R₃ группу; и удаление -COOR'-защитной группы, с получением соединения формулы 1

,

где R' означает C_1-5алкил и R₃ означает необязательно замещенный алкил или аралкил.

[00108] В одном из вариантов осуществления R₃ означает трет-бутил.

[00109] В одном из аспектов изобретение включает способ получения соединения формулы 4

включающий стадии

i) получения соединения формулы 7, осуществляемого способом, описанным в пункте 30;

ii) образования соли с оптически активным амином;

iii) кристаллизации соли;

iv) этерификации кислоты, полученной на стадии iii);

v) удаления N-алкоксикарбонильной группы с получением сложного трет-бутилового эфира (1S,3aR,6aS)-трет-бутилоктагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоксилата;

vi) взаимодействия бициклического сложного аминоэфира со стадии v) с защищенной аминокислотой формулы 26

,

;

vii) удаления защитной группы Z из сложного амидоэфира со стадии vi) с получением аминосоединения формулы 28

;

viii) взаимодействия аминосоединения формулы 28 с защищенной аминокислотой формулы 29

в присутствии связующего реагента с получением трипептида формулы 30;

ix) удаления защитной группы Z в трипептиде формулы 30 с получением свободного аминотрипептида формулы 31

;

x) взаимодействия аминотрипептида формулы 31 с пиразин-2-карбоновой кислотой в присутствии связующего реагента с получением сложного эфира амидтрипептида формулы 33

;

xi) гидролиза сложноэфирной группы сложного эфира амидтрипептида формулы 33 с получением амидтрипептидной кислоты формулы 34

;

xii) взаимодействия амидтрипептидной кислоты формулы 34 с аминогидроксиамидом формулы 18

; и

xiii) окисления гидроксигруппы формулы 35 с получением соединения формулы 4

.

[00110] В одном из аспектов изобретение включает способ получения соединения формулы 4

включающий стадии

vi) кристаллизации соли;

,

;

;

;

xv) взаимодействия амидтрипептидной кислоты формулы 34 с аминогидроксиамидом формулы 43

в присутствии связующего реагента с получением гидрокситетрапептида формулы 36

; и

xvi) окисления гидроксигруппы формулы 36 с получением соединения формулы 4

[00111] В одном из аспектов изобретение включает способ получения соединения формулы 4

включающий стадии

vi) кристаллизации соли;

,

;

;

;

xv) взаимодействия амидтрипептидной кислоты формулы 34 с аминогидроксиамидом формулы 44

в присутствии связующего реагента с получением гидрокситетрапептида формулы 45

; и

xvi) окисления гидроксигруппы формулы 45 с получением соединения формулы 4

[00112] В одном из вариантов осуществления окисляющим реагентом, используемым на стадии xvi), является гипохлорит натрия и окисление выполняют в присутствии свободного радикала 2,2,6,6-тетраметилпиперидинилокси (TEMPO).

[00113] В другом варианте осуществления окисляющим реагентом, используемым на стадии xvi), является 1,1-дигидро-1,1,1-триацетокси-1,2-бензойодоксол-3(1H)-он.

[00114] В одном из вариантов осуществления способ к тому же включает растворение соединения формулы 4 в органическом растворителе с получением раствора соединения формулы 4 и затем добавление кислоты к раствору.

[00115] В дополнительном варианте осуществления органическим растворителем является метиленхлорид и кислотой является уксусная кислота.

[00116] В одном из вариантов осуществления способ к тому же включает концентрирование раствора соединения формулы 4 с получением соединения в твердой форме.

[00117] В одном из аспектов изобретение включает соединение формулы 4, полученное любым из описанных способов.

[00118] В одном из аспектов изобретение включает соединение формулы 7, полученное по способу получения рацемической смеси цис- и транс-октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновых кислот формулы 7, приведенной в описании

[00119] В одном из аспектов изобретение включает соединение формулы 8, полученное способом получения соединения формулы 8, приведенной в описании

.

[00120] В одном из аспектов изобретение включает соединение формулы 9, полученное способом разделения рацемической смеси транс-N-алкоксикарбонилоктагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновой кислоты, как приведено в описании.

[00121] В одном из аспектов изобретение включает соединение формулы 1, полученное способом получения соединения формулы 1 путем карбоксилирования азабициклооктана формулы 6, как приведено в описании.

ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

I. Определения

[00122] Для целей данного изобретения химические элементы идентифицированы согласно периодической таблице элементов, версия CAS, Handbook of Chemistry and Physics, 75^th Ed Additionally, общие принципы органической химии описаны Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausahto (1999) и M. B Smith and J. March, Advanced Organic Chemistry, 5th Ed., John Wiley & Sons, New York (2001), раскрытие которых полностью включено в описание в качестве ссылок.

[00123] Как описано в описании, соединения по изобретению необязательно могут быть замещены одним или несколькими заместителями, такими как, в целом, иллюстративно представлены выше, или проиллюстрированы на примере конкретных классов, подклассов и видовых признаков изобретения.

[00124] Как использовано в описании, термин "алифатический" охватывает термины "алкил", "алкенил" и "алкинил", каждый из которых необязательно замещен, как указано ниже.

[00125] Как использовано в описании, "алкильная" группа означает насыщенную алифатическую углеводородную группу с 1-8 (например, 1-6 или 1-4) атомами углерода. Алкильная группа может быть линейной или разветвленной. Примеры алкильных групп включают, но не в порядке ограничения, метил, этил, пропил, изопропил, бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, н-гептил или 2-этилгексил. Алкильная группа может быть замещенной (т.е. является необязательно замещенной) одним или несколькими заместителями, выбранными из группы J ("группа J"), которая включает галоген, циклоалифатический заместитель (например, циклоалкил или циклоалкенил), гетероциклоалифатический заместитель (например, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил), арил, гетероарил, алкокси, ароил, гетероароил, ацил (например, (алифатический)карбонил, (циклоалифатический)карбонил или (гетероциклоалифатический)карбонил), нитро, циано, амидо (например, (циклоалкилалкил)карбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкилалкил)карбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, алкиламинокарбонил, циклоалкиламинокарбонил, гетероциклоалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил или гетероариламинокарбонил), амино (например, алифатический амино, циклоалифатический амино или гетероциклоалифатический амино), сульфонил (например, алифатический-SO₂-), сульфинил, сульфанил, сульфокси, карбамид, тиокарбамид, сульфамоил, сульфамид, оксо, карбокси, карбамоил, циклоалифатический оксирадикал, гетероциклоалифатический оксирадикал, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероарилалкокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси и гидрокси. В частности, некоторые примеры замещенных алкилов включают карбоксиалкил (такой как HOOC-алкил, алкоксикарбонилалкил и алкилкарбонилоксиалкил), цианоалкил, гидроксиалкил, алкоксиалкил, ацилалкил, аралкил, (алкоксиарил)алкил, (сульфониламино)алкил (такой как (алкил-SO₂-амино)алкил), аминоалкил, амидоалкил, (циклоалифатический)алкил или галогеналкил.

[00126] Как использовано в описании, "алкенильная" группа означает алифатическую углеродную группу с 2-8 (например, 2-6 или 2-4) атомами углерода и по меньшей мере одной двойной связью. Как и алкильная группа, алкенильная группа может быть линейной или разветвленной. Примеры алкенильной группы включают, но не в порядке ограничения, аллил, изопренил, 2-бутенил и 2-гексенил. Алкенильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы J, такими как галоген, циклоалифатический заместитель (например, циклоалкил или циклоалкенил), гетероциклоалифатический заместитель (например, гетероциклоалкил или гетероциклоалкенил), арил, гетероарил, алкокси, ароил, гетероароил, ацил (например, (алифатический)карбонил, (циклоалифатический)карбонил или (гетероциклоалифатический)карбонил), нитро, циано, амидо (например, (циклоалкилалкил)карбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкилалкил)карбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, алкиламинокарбонил, циклоалкиламинокарбонил, гетероциклоалкиламинокарбонил, ариламинокарбонил или гетероариламинокарбонил), амино (например, алифатический амино, циклоалифатический амино, гетероциклоалифатический амино или алифатический сульфониламино), сульфонил (например, алкил-SO₂-, циклоалифатический-SO₂- или арил-SO₂-), сульфинил, сульфанил, сульфокси, карбамид, тиокарбамид, сульфамоил, сульфамид, оксо, карбокси, карбамоил, циклоалифатический оксирадикал, гетероциклоалифатический оксирадикал, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси или гидрокси. В частности, некоторые примеры замещенных алкенилов включают цианоалкенил, алкоксиалкенил, ацилалкенил, гидроксиалкенил, аралкенил, (алкоксиарил)алкенил, (сульфониламино)алкенил (такой как (алкил-SO₂-амино)алкенил), аминоалкенил, амидоалкенил, (циклоалифатический)алкенил или галогеналкенил.

[00127] Как использовано в описании, "алкинильная" группа означает алифатическую углеродную группу с 2-8 (например, 2-6 или 2-4) атомами углерода и по меньшей мере одной тройной связью. Алкинильная группа может быть линейной или разветвленной. Примеры алкинильной группы включают, но не в порядке ограничения, пропаргил и бутинил. Алкинильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы J, такими как ароил, гетероароил, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, нитро, карбокси, циано, галоген, гидрокси, сульфо, меркапто, сульфанил (например, алифатический сульфанил или циклоалифатический сульфанил), сульфинил (например, алифатический сульфинил или циклоалифатический сульфинил), сульфонил (например, алифатический-SO₂-, алифатический амино-SO₂- или циклоалифатический-SO₂-), амидо (например, аминокарбонил, алкиламинокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкиламинокарбонил, гетероциклоалкиламинокарбонил, циклоалкилкарбониламино, ариламинокарбонил, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (циклоалкилалкил)карбониламино, гетероаралкилкарбониламино, гетероарилкарбониламино или гетероариламинокарбонил), карбамид, тиокарбамид, сульфамоил, сульфамид, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, циклоалифатический заместитель, гетероциклоалифатический заместитель, арил, гетероарил, ацил (например, (циклоалифатический)карбонил или (гетероциклоалифатический)карбонил), амино (например, алифатический амино), сульфокси, оксо, карбокси, карбамоил, (циклоалифатический)окси, (гетероциклоалифатический)окси или (гетероарил)алкокси.

[00128] Как использовано в описании, "амидо" охватывает как "аминокарбонил", так и "карбониламино". Указанные термины, когда используются отдельно или по отношению к другой группе, означают амидогруппу, такую как -N(R^X)-C(O)-R^Y или -C(O)-N(R^X)₂, когда используются на конце, и означают амидную группу, такую как -C(O)-N(R^X)- или -N(R^X)-C(O)-, когда используются внутри, где R^X и R^Y определены ниже. Примеры амидогрупп включают алкиламидо (такой как алкилкарбониламино или алкиламинокарбонил), (гетероциклоалифатический)амидо, (гетероаралкил)амидо, (гетероарил)амидо, (гетероциклоалкил)алкиламидо, ариламидо, аралкиламидо, (циклоалкил)алкиламидо или циклоалкиламидо.

[00129] Как использовано в описании, "амино"группа означает -NR^XR^Y, где каждый из R^X и R^Y независимо означает водород, алифатический радикал, циклоалифатический радикал, (циклоалифатический)алифатический радикал, арил, аралифатический радикал, гетероциклоалифатический радикал, (гетероциклоалифатический)алифатический радикал, гетероарил, карбокси, сульфанил, сульфинил, сульфонил, (алифатический)карбонил, (циклоалифатический)карбонил, ((циклоалифатический)алифатический)карбонил, арилкарбонил, (аралифатический)карбонил, (гетероциклоалифатический)карбонил, ((гетероциклоалифатический)алифатический)карбонил, (гетероарил)карбонил или (гетероаралифатический)карбонил, каждый из которых соответствует данному в описании определению и является необязательно замещенным. Примеры аминогрупп включают алкиламино, диалкиламино или ариламино. Когда термин "амино" не означает концевую группу (например, алкилкарбониламино), указанный термин представлен в виде -NR^X-. R^X имеет то же значение, что указано выше.

[00130] Как использовано в описании, термин "арильная" группа, используемый отдельно или как часть более длинной составляющей, как в "аралкил", "аралкокси" или "арилоксиалкил", означает моноциклическую (например, фенил), бициклическую (например, инденил, нафталинил, тетрагидронафтил, тетрагидроинденил) и трициклическую (флуоренил, тетрагидрофлуоренил или тетрагидроантраценил, антраценил) системы циклов, где моноциклическая система циклов является ароматической или по меньшей мере один из циклов бициклической или трициклической системы циклов является ароматическим. Бициклические и трициклические группы включают бензоконденсированные 2-3-членные карбоциклические кольца. Например, бензоконденсированная группа включает фенил, конденсированный с двумя или несколькими C_4-8-карбоциклическими составляющими. Арил является необязательно замещенным одним или несколькими заместителями, такими как алифатический заместитель (например, алкил, алкенил или алкинил); циклоалифатический заместитель, (циклоалифатический)алифатический заместитель, гетероциклоалифатический заместитель, (гетероциклоалифатический)алифатический заместитель; арил; гетероарил, алкокси; (циклоалифатический)окси, (гетероциклоалифатический)окси; арилокси; гетероарилокси; (аралифатический)окси; (гетероаралифатический)окси; ароил, гетероароил; амино; оксо (на неароматическом карбоциклическом кольце бензоконденсированного бициклического или трициклического арила); нитро; карбокси; амидо; ацил (например, алифатический карбонил; (циклоалифатический)карбонил; ((циклоалифатический)алифатический)карбонил; (аралифатический)карбонил; (гетероциклоалифатический)карбонил; ((гетероциклоалифатический)алифатический)карбонил или (гетероаралифатический)карбонил); сульфонил (например, алифатический-SO₂- или амино-SO₂-); сульфинил (например, алифатический-S(O)- или циклоалифатический-S(O)-); сульфанил (например, алифатический-S-); циано; галоген; гидрокси; меркапто; сульфокси; карбамид; тиокарбамид; сульфамоил; сульфамид или карбамоил. Альтернативно, арил может быть незамещенным.

[00131] Неограничивающие примеры замещенных арилов включают галогенарил (например, моно-, ди- (такой как п,м-дигалогенарил) или (тригалоген)арил); (карбокси)арил (например, (алкоксикарбонил)арил, ((аралкил)карбонилокси)арил или (алкоксикарбонил)арил); (амидо)арил (например, (аминокарбонил)арил, (((алкиламино)алкил)аминокарбонил)арил, (алкилкарбонил)аминоарил, (ариламинокарбонил)арил или (((гетероарил)амино)карбонил)арил); аминоарил (например, ((алкилсульфонил)амино)арил или ((диалкил)амино)арил); (цианоалкил)арил; (алкокси)арил; (сульфамоил)арил (например, (аминосульфонил)арил); (алкилсульфонил)арил; (циано)арил; (гидроксиалкил)арил; ((алкокси)алкил)арил; (гидрокси)арил, ((карбокси)алкил)арил; (((диалкил)амино)алкил)арил; (нитроалкил)арил; (((алкилсульфонил)амино)алкил)арил; ((гетероциклоалифатический)карбонил)арил; ((алкилсульфонил)алкил)арил; (цианоалкил)арил; (гидроксиалкил)арил; (алкилкарбонил)арил; алкиларил; (тригалогеналкил)арил; п-амино-м-алкоксикарбониларил; п-амино-м-цианоарил; п-галоген-м-аминоарил или (м-(гетероциклоалифатический)-o-(алкил))арил.

[00132] Как использовано в описании, "аралифатическая" группа, такая как "аралкил", означает алифатическую группу (например, C_1-4-алкильную группу), которая замещена арильной группой. "Алифатическая группа", "алкил" и "арил" определяются, как указано в описании. Примером аралифатической группы, такой как аралкильная группа, является бензил.

[00133] Как использовано в описании, "аралкильная" группа означает алкильную группу (например, C_1-4-алкильную группу), которая замещена арильной группой. Как "алкил", так и "арил" определяются, как указано в описании. Примером аралкильной группы является бензил. Аралкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, такими как алифатический заместитель (например, замещенный или незамещенный алкил, алкенил или алкинил, включая карбоксиалкил, гидроксиалкил или галогеналкил, такой как трифторметил), циклоалифатический заместитель (например, замещенный или незамещенный циклоалкил или циклоалкенил), (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкилокси, ароил, гетероароил, нитро, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, амидо (например, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, (циклоалкилалкил)карбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкилалкил)карбониламино, гетероарилкарбониламино или гетероаралкилкарбониламино), циано, галоген, гидрокси, ацил, меркапто, алкилсульфанил, сульфокси, карбамид, тиокарбамид, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил.

[00134] Как использовано в описании, "бициклическая система циклов" включает 8-12- (например, 9-, 10- или 11-)членные структуры, которые образуют два цикла, где два цикла имеют по меньшей мере один общий атом (например, 2 общих атома). Бициклические системы циклов включают бициклоалифатические (например, бициклоалкил или бициклоалкенил), бициклогетероалифатические, бициклические арилы и бициклические гетероарилы.

[00135] Как использовано в описании, "циклоалифатическая" группа охватывает "циклоалкильную" группу и "циклоалкенильную" группу, каждая из которых необязательно замещена, как указано ниже.

[00136] Как использовано в описании, "циклоалкильная" группа означает насыщенный карбоциклический моно- или бициклический (конденсированный или с мостиковой связью) цикл из 3-10 (например, 5-10) атомов углерода. Примеры циклоалкильных групп включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, адамантил, норборнил, кубил, октагидроинденил, декагидронафтил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.3.1]нонил, бицикло[3.3.2.]децил, бицикло[2.2.2]октил, адамантил, азациклоалкил или ((аминокарбонил)циклоалкил)циклоалкил. "Циклоалкенильная" группа, как использовано в описании, означает неароматический карбоциклический цикл из 3-10 (например, 4-8) атомов углерода, имеющий одну или несколько двойных связей. Примеры циклоалкенильных групп включают цикло, 1,4-циклогексадиенил, циклогептенил, циклооктенил, гексагидроинденил, октагидронафтил, циклогексенил, циклопентенил, бицикло[2.2.2]октенил или бицикло[3.3.1]ноненил. Циклоалкильная или циклоалкенильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы J, такими как алифатический (например, алкил, алкенил или алкинил), циклоалифатический заместитель, (циклоалифатический)алифатический заместитель, гетероциклоалифатический заместитель, (гетероциклоалифатический)алифатический заместитель, арил, гетероарил, алкокси, (циклоалифатический)окси, (гетероциклоалифатический)окси, арилокси, гетероарилокси, (аралифатический)окси, (гетероаралифатический)окси, ароил, гетероароил, амино, амидо (например, (алифатический)карбониламино, (циклоалифатический)карбониламино, ((циклоалифатический)алифатический)карбониламино, (арил)карбониламино, (аралифатический)карбониламино, (гетероциклоалифатический)карбониламино, ((гетероциклоалифатический)алифатический)карбониламино, (гетероарил)карбониламино или ((гетероаралифатический)карбониламино), нитро, карбокси (например, HOOC-, алкоксикарбонил или алкилкарбонилокси), ацил ((например, (циклоалифатический)карбонил, (циклоалифатический)алифатический)карбонил, (аралифатический)карбонил, (гетероциклоалифатический)карбонил, ((гетероциклоалифатический)алифатический)карбонил или (гетероаралифатический)карбонил), циано, галоген, гидрокси, меркапто, сульфонил (например, алкил-SO₂- и арил-SO₂-), сульфинил ((например, алкил-S(O)-), сульфанил (например, алкил-S-), сульфокси, карбамид, тиокарбамид, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил.

[00137] Как использовано в описании, "циклическая составляющая" включает циклоалифатический заместитель, гетероциклоалифатический заместитель, арил или гетероарил, каждый из которых определен ранее.

[00138] Как использовано в описании, термин "гетероциклоалифатический" охватывает гетероциклоалкильную группу и гетероциклоалкенильную группу, каждая из которых необязательно замещена, как указано ниже.

[00139] Как использовано в описании, "гетероциклоалкильная" группа означает 3-10-членную моно- или бициклическую (конденсированную или с мостиковой связью) (например, 5-10-членную моно- или бициклическую) насыщенную структуру циклов, в которой один или несколько циклических атомов являются гетероатомами (например, N, O, S или комбинации указанных атомов). Примеры гетероциклоалкильной группы включают пиперидил, пиперазил, тетрагидропиранил, тетрагидрофурил, 1,4-диоксоланил, 1,4-дитианил, 1,3-диоксоланил, оксазолидил, изоксазолидил, морфолинил, тиоморфолил, октагидробензофурил, октагидрохроменил, октагидротиохроменил, октагидроиндолил, октагидропиридинил, декагидрохинолинил, октагидробензо[b]тиофенеил, 2-оксабицикло[2.2.2]октил, 1-азабицикло[2.2.2]октил, 3-азабицикло[3.2.1]октил и 2,6-диоксатрицикло[3.3.1.0^3,7]нонил. Моноциклическая гетероциклоалкильная группа может быть конденсирована с фенильной составляющей, такой как тетрагидроизохинолин. "Гетероциклоалкенильная" группа, как использовано в описании, означает моно- или бициклическую (например, 5-10-членную моно- или бициклическую) неароматическую структуру циклов с одной или несколькими двойными связями, в которой один или несколько циклических атомов являются гетероатомами (например, N, O или S). Моноциклические и бициклогетероалифатические группы нумеруются согласно стандартной химической номенклатуре.

[00140] Гетероциклоалкильная или гетероциклоалкенильная группа может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы J, такими как алифатический заместитель (например, алкил, алкенил или алкинил), циклоалифатический заместитель, (циклоалифатический)алифатический заместитель, гетероциклоалифатический заместитель, (гетероциклоалифатический)алифатический заместитель, арил, гетероарил, алкокси, (циклоалифатический)окси, (гетероциклоалифатический)окси, арилокси, гетероарилокси, (аралифатический)окси, (гетероаралифатический)окси, ароил, гетероароил, амино, амидо (например, (алифатический)карбониламино, (циклоалифатический)карбониламино, ((циклоалифатический)алифатический)карбониламино, (арил)карбониламино, (аралифатический)карбониламино, (гетероциклоалифатический)карбониламино, ((гетероциклоалифатический)алифатический)карбониламино, (гетероарил)карбониламино или (гетероаралифатический)карбониламино), нитро, карбокси (например, HOOC-, алкоксикарбонил или алкилкарбонилокси), ацил ((например, (циклоалифатический)карбонил, ((циклоалифатический)алифатический)карбонил, (аралифатический)карбонил, (гетероциклоалифатический)карбонил, ((гетероциклоалифатический)алифатический)карбонил или (гетероаралифатический)карбонил), нитро, циано, галоген, гидрокси, меркапто, сульфонил (например, алкилсульфонил или арилсульфонил), сульфинил (например, алкилсульфинил), сульфанил (например, алкилсульфанил), сульфокси, карбамид, тиокарбамид, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил)).

[00141] "Гетероарильная" группа, как использовано в описании, означает моноциклическую, бициклическую или трициклическую систему циклов с 4-15 циклическими атомами, в которой один или несколько циклических атомов являются гетероатомами (например, N, O, S или комбинации указанных атомов) и в которой моноциклическая система циклов является ароматической или по меньшей мере один из циклов в бициклической или трициклической системах циклов является ароматическим. Гетероарильная группа включает бензоконденсированную систему циклов с 2-3 циклами. Например, бензоконденсированная группа включает бензогруппу, конденсированную с одной или двумя 4-8-членными гетероциклоалифатическими составляющими (например, индолизил, индолил, изоиндолил, 3H-индолил, индолинил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, хинолинил или изохинолинил). Некоторыми примерами гетероарила являются азетидинил, пиридил, 1H-индазолил, фурил, пирролил, тиенил, тиазолил, оксазолил, имидазолил, тетразолил, бензофурил, изохинолинил, бензтиазолил, ксантен, тиоксантен, фенотиазин, дигидроиндол, бензо[1,3]диоксол, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, индазолил, бензимидазолил, бензтиазолил, пурил, циннолил, хинолил, хиназолил, фталазил, хиназолил, хиноксалил, изохинолил, 4H-хинолизил, бензо-1,2,5-тиадиазолил или 1,8-нафтиридил.

[00142] Не в порядке ограничения, моноциклические гетероарилы включают фурил, тиофенил, 2H-пирролил, пирролил, оксазолил, тиазолил, имидазолил, пиразолил, изоксазолил, изотиазолил, 1,3,4-тиадиазолил, 2H-пиранил, 4H-пиранил, пиридил, пиридазил, пиримидил, пиразолил, пиразил или 1,3,5-триазил. Моноциклические гетероарилы нумеруются согласно стандартной химической номенклатуре.

[00143] Не в порядке ограничения, бициклические гетероарилы включают индолизил, индолил, изоиндолил, 3H-индолил, индолинил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, хинолинил, изохинолинил, индолизил, изоиндолил, индолил, бензо[b]фурил, бензо[b]тиофенил, индазолил, бензимидазил, бензтиазолил, пуринил, 4H-хинолизил, хинолил, изохинолил, циннолил, фталазил, хиназолил, хиноксалил, 1,8-нафтиридил или птеридил. Бициклические гетероарилы нумеруются согласно стандартной химической номенклатуре.

[00144] Гетероарил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, такими как алифатический заместитель (например, алкил, алкенил или алкинил); циклоалифатический заместитель; (циклоалифатический)алифатический заместитель; гетероциклоалифатический заместитель, (гетероциклоалифатический)алифатический заместитель; арил; гетероарил; алкокси; (циклоалифатический)окси; (гетероциклоалифатический)окси; арилокси; гетероарилокси; (аралифатический)окси; (гетероаралифатический)окси; ароил; гетероароил; амино; оксо (неароматический карбоциклический или гетероциклический цикл бициклического или трициклического гетероарила); карбокси; амидо; ацил (например, алифатический карбонил; (циклоалифатический)карбонил; ((циклоалифатический)алифатический)карбонил; (аралифатический)карбонил, (гетероциклоалифатический)карбонил; ((гетероциклоалифатический)алифатический)карбонил или (гетероаралифатический)карбонил); сульфонил (например, алифатический сульфонил или аминосульфонил); сульфинил (например, алифатический сульфинил); сульфанил (например, алифатический сульфанил), нитро; циано; галоген; гидрокси; меркапто; сульфокси; карбамид; тиокарбамид; сульфамоил; сульфамид или карбамоил. Альтернативно, гетероарил может быть незамещенным.

[00145] Неограничивающие примеры замещенных гетероарилов включают (галоген)гетероарил (например, моно- и ди(галоген)гетероарил), (карбокси)гетероарил (например, (алкоксикарбонил)гетероарил); цианогетероарил; аминогетероарил (например, ((алкилсульфонил)амино)гетероарил и ((диалкил)амино)гетероарил); (амидо)гетероарил (например, аминокарбонилгетероарил, ((алкилкарбонил)амино)гетероарил, ((((алкил)амино)алкил)аминокарбонил)гетероарил, (((гетероарил)амино)карбонил)гетероарил, ((гетероциклоалифатический)карбонил)гетероарил или ((алкилкарбонил)амино)гетероарил); (цианоалкил)гетероарил; (алкокси)гетероарил; (сульфамоил)гетероарил (например, (аминосульфонил)гетероарил); (сульфонил)гетероарил ((например, (алкилсульфонил)гетероарил); (гидроксиалкил)гетероарил; (алкоксиалкил)гетероарил; (гидрокси)гетероарил; ((карбокси)алкил)гетероарил; (((диалкил)амино)алкил)гетероарил; (гетероциклоалифатический)гетероарил; (циклоалифатический)гетероарил; (нитроалкил)гетероарил; (((алкилсульфонил)амино)алкил)гетероарил; ((алкилсульфонил)алкил)гетероарил; (цианоалкил)гетероарил; (ацил)гетероарил (например, (алкилкарбонил)гетероарил); (алкил)гетероарил и (галогеналкил)гетероарил (например, тригалогеналкилгетероарил).

[00146] "Гетероаралифатический" (такой как гетероаралкильная группа), как использовано в описании, означает алифатическую группу (например, C_1-4алкильную группу), замещенную гетероарильной группой. "Алифатический радикал", "алкил" и "гетероарил" определены выше.

[00147] "Гетероаралкильная" группа, как использовано в описании, означает алкильную группу (например, C_1-4алкильную группу), которая замещена гетероарильной группой. Как "алкил", так и "гетероарил" определены выше. Гетероаралкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, таким как алкил (включая карбоксиалкил, гидроксиалкил и галогеналкил, такой как трифторметил), алкенил, алкинил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкилокси, ароил, гетероароил, нитро, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, (циклоалкилалкил)карбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкилалкил)карбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, циано, галоген, гидрокси, ацил, меркапто, алкилсульфанил, сульфокси, карбамид, тиокарбамид, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил.

[00148] Как использовано в описании, "ацильная" группа означает формильную группу или R^X-C(O)- (такую как алкил-C(O)-, также называемую "алкилкарбонил"), где R^X и "алкил" определены ранее. Ацетил и пивалоил являются примерами ацильных групп.

[00149] Как использовано в описании, "ароил" или "гетероароил" означает арил-C(O)- или гетероарил-C(O)-. Арильная и гетероарильная часть ароила или гетероароила необязательно замещена, как определено ранее.

[00150] Как использовано в описании, "алкокси"группа означает алкил-O-группу, где "алкил" определен ранее.

[00151] Как использовано в описании, "карбамоильная" группа означает группу структуры -O-CO-NR^XR^Y или -NR^X-CO-O-R^Z, где R^X и R^Y определены выше, и R^Z может означать алифатический радикал, арил, аралифатический радикал, гетероциклоалифатический радикал, гетероарил или гетероаралифатический радикал.

[00152] Как использовано в описании, "карбокси"группа означает -COOH, -COOR^X, -OC(O)H, -OC(O)R^X, когда используется в качестве концевой группы; или -OC(O)- или -C(O)O-, когда используется в качестве внутренней группы.

[00153] Как использовано в описании, "галогеналифатическая" группа означает алифатическую группу, замещенную 1-3 галогенами. Например, термин "галогеналкил" включает группу -CF₃.

[00154] Как использовано в описании, "меркапто"группа означает -SH.

[00155] Как использовано в описании, "сульфо"группа означает -SO₃H или -SO₃R^X, когда используется на конце, или -SO₃-, когда используется внутри.

[00156] Как использовано в описании, "сульфамидная" группа означает структуру -NR^X-S(O)₂-NR^YR^Z, когда используется на конце, и -NR^X-S(O)₂-NR^Y-, когда используется внутри, где R^X, R^Y и R определены выше.

[00157] Как использовано в описании, "сульфонамидная" группа означает структуру -S(O)₂-NR^XR^Y или -NR^X-S(O)₂-R^Z, когда используется на конце; или -S(O)₂-NR^X- или -NR^X-S(O)₂-, когда используется внутри, где R^X, R^Y и R^Z определены выше.

[00158] Как использовано в описании, "сульфанильная" группа означает -S-R^X, когда используется на конце, и -S-, когда используется внутри, где R^X определен выше. Примеры сульфанила включают алифатический-S-, циклоалифатический-S-, арил-S- или тому подобное.

[00159] Как использовано в описании, "сульфинильная" группа означает -S(O)-R^X, когда используется на конце, и -S(O)-, когда используется внутри, где R^X определен выше. Характерные примеры сульфинильных групп включают алифатический-S(O)-, арил-S(O)-, (циклоалифатический(алифатический))-S(O)-, циклоалкил-S(O)-, гетероциклоалифатический-S(O)-, гетероарил-S(O)- или тому подобное.

[00160] Как использовано в описании, "сульфонильная" группа означает -S(O)₂-R^X, когда используется на конце, и -S(O)₂-, когда используется внутри, где R^X определен выше. Характерные примеры сульфонильных групп включают алифатический-S(O)₂-, арил-S(O)₂-, ((циклоалифатический(алифатический))-S(O)₂-, циклоалифатический-S(O)₂-, гетероциклоалифатический-S(O)₂-, гетероарил-S(O)₂-, (циклоалифатический(амидо(алифатический)))-S(O)₂- или тому подобное.

[00161] Как использовано в описании, "сульфокси"группа означает -O-SO-R^X или -SO-O-R^X, когда используется на конце, и -O-SO- или -S(O)-O-, когда используется внутри, где R^X определен выше.

[00162] Как использовано в описании, "галоген" или "галогеновая" группа означает фтор, хлор, бром или йод.

[00163] Как использовано в описании, "алкоксикарбонильная" группа, охватываемая термином "карбокси", используемая отдельно или в комбинации с другой группой, означает группу, такую как алкил-O-C(O)-.

[00164] Как использовано в описании, "алкоксиалкильная" группа означает алкильную группу, такую как алкил-O-алкил-, где алкил определен выше.

[00165] Как использовано в описании, "карбонильная" группа означает -C(O)-.

[00166] Как использовано в описании, "оксо"группа означает =O.

[00167] Как использовано в описании, "аминоалкильная" группа означает структуру (R^X)₂N-алкил-.

[00168] Как использовано в описании, "цианоалкильная" группа означает структуру (NC)-алкил-.

[00169] Как использовано в описании, "карбамидная" группа означает структуру -NR^X-CO-NR^YR^Z и "тиокарбамидная" группа означает структуру -NR^X-CS-NR^YR^Z, когда используется на конце, и -NR^X-CO-NR^Y- или -NR^X-CS-NR^Y-, когда используется внутри, где R^X, R^Y и R^Z определены выше.

[00170] Как использовано в описании, "гуанидиновая" группа означает структуру -N=C(N(R^XR^Y))N(R^XR^Y) или -NR^X-C(=NR^X)NR^XR^Y, где R^X и R^Y определены выше.

[00171] Как использовано в описании, "амидино"группа означает структуру -C=(NR^X)N(R^XR^Y), где R^X и R^Y определены выше.

[00172] В общем случае термин "вицинальный" означает положение заместителей на группе, включающей два или несколько атомов углерода, при котором заместители присоединены к смежным атомам углерода.

[00173] В общем случае термин "геминальный" означает положение заместителей на группе, включающей два или несколько атомов углерода, при котором заместители присоединены к одному и тому же атому углерода.

[00174] Термины "на конце" и "внутри" означают расположение группы в пределах заместителя. Группа является концевой, когда группа находится на конце заместителя, не далее связи с остатком химической структуры. Карбоксиалкил, т.е. R^XO(O)C-алкил, является примером карбоксигруппы, используемой на конце. Группа является внутренней, когда группа присутствует в средней части заместителя по отношению к концу заместителя, связанного с остатком химической структуры. Алкилкарбокси (например, алкил-C(O)-O- или алкил-O-C(O)-) и алкилкарбоксиарил (например, алкил-C(O)-O-арил- или алкил-O-C(O)-арил-) являются примерами карбоксигрупп, используемых внутри.

[00175] Как использовано в описании, "циклическая" группа включает моно-, би- и трициклическую систему циклов, такую как циклоалифатическая система, гетероциклоалифатическая система, арил или гетероарил, каждый из которых определен выше.

[00176] Как использовано в описании, "бициклическая система циклов с мостиковой связью" означает бициклическую гетероциклическую ароматическую систему циклов или бициклическую циклоалифатическую систему циклов, в которой циклы соединены мостиковой связью. Примеры бициклических систем циклов с мостиковой связью включают, но не в порядке ограничения, адамантанил, норборнанил, бицикло[3.2.1]октил, бицикло[2.2.2]октил, бицикло[3.3.1]нонил, бицикло[3.2.3]нонил, 2-оксабицикло[2.2.2]октил, 1-азабицикло[2.2.2]октил, 3-азабицикло[3.2.1]октил и 2,6-диоксатрицикло[3.3.1.0^3,7]нонил. Бициклическая система циклов с мостиковой связью может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, такими как алкил (включая карбоксиалкил, гидроксиалкил и галогеналкил, такой как трифторметил), алкенил, алкинил, циклоалкил, (циклоалкил)алкил, гетероциклоалкил, (гетероциклоалкил)алкил, арил, гетероарил, алкокси, циклоалкилокси, гетероциклоалкилокси, арилокси, гетероарилокси, аралкилокси, гетероаралкилокси, ароил, гетероароил, нитро, карбокси, алкоксикарбонил, алкилкарбонилокси, аминокарбонил, алкилкарбониламино, циклоалкилкарбониламино, (циклоалкилалкил)карбониламино, арилкарбониламино, аралкилкарбониламино, (гетероциклоалкил)карбониламино, (гетероциклоалкилалкил)карбониламино, гетероарилкарбониламино, гетероаралкилкарбониламино, циано, галоген, гидрокси, ацил, меркапто, алкилсульфанил, сульфокси, карбамид, тиокарбамид, сульфамоил, сульфамид, оксо или карбамоил.

[00177] Как использовано в описании, "алифатическая цепь" означает разветвленную или линейную алифатическую группу (например, алкильные группы, алкенильные группы или алкинильные группы). Линейная алифатическая цепь имеет структуру -(CH₂)_V-, где v равно 1-6. Разветвленная алифатическая цепь является линейной алифатической цепью, замещенной одной или несколькими алифатическими группами. Разветвленная алифатическая цепь имеет структуру -(CHQ)_v-, где Q означает водород или алифатическую группу; при этом Q должен быть алифатической группой по меньшей мере в одном случае. Термин "алифатическая цепь" включает алкильные цепи, алкенильные цепи и алкинильные цепи, где алкил, алкенил и алкинил определены выше.

[00178] Фраза "необязательно замещенный" используется равнозначно с фразой "замещенный или незамещенный". Как описано в описании, соединения по изобретению необязательно замещены одним или несколькими заместителями, такими как, в целом, иллюстративно представлены выше, или проиллюстрированы на примере конкретных классов, подклассов и видовых признаков изобретения. Как описано в описании, переменные R₁, R₂ и R₃, равно как другие переменные, охватывают специфические группы, такие как алкил и арил. Если не указано иное, каждая из специфических групп для переменных R₁, R₂ и R₃ и других охватываемых переменных необязательно может быть замещена одним или несколькими описанными в описании заместителями. Каждый из заместителей специфической группы является к тому же необязательно замещенным одним-тремя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, циано, оксо, алкокси, гидрокси, амино, нитро, арил, циклоалифатический заместитель, гетероциклоалифатический заместитель, гетероарил, галогеналкил и алкил. Например, алкильная группа может быть замещена алкилсульфанилом, и алкилсульфанил может быть необязательно замещен одним-тремя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, циано, оксо, алкокси, гидрокси, амино, нитро, арил, галогеналкил и алкил. В качестве дополнительного примера, циклоалкильная часть (циклоалкил)карбониламино может быть необязательно замещена одним-тремя заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, циано, алкокси, гидрокси, нитро, галогеналкил и алкил. Когда две алкоксигруппы связаны с одним и тем же атомом или смежными атомами, две алкоксигруппы могут образовывать цикл вместе с атомом(ами), к которым присоединены.

[00179] В целом, термин "замещенный", независимо, с предшествующим термином "необязательно", или нет, означает замену радикалов водорода в данной структуре радикалом специфического заместителя. Специфические заместители указаны выше в определениях и ниже в описании соединений и примеров. Если не указано иное, необязательно замещенная группа может иметь заместитель в каждом пригодном для замещения положении группы, и когда два или более положений в любой данной структуре может быть замещено двумя или более заместителями, выбранными из определенной группы, заместитель в каждом положении может быть тем же самым или отличающимся. Заместитель цикла, такой как гетероциклоалкил, может быть связан с другим циклом, таким как циклоалкил, с образованием спиробициклической системы циклов, например, оба цикла разделяют один общий атом. Комбинации заместителей, предусматриваемые данным изобретением, являются такими комбинациями, которые приводят к образованию устойчивых или химически осуществимых соединений.

[00180] Фраза "устойчивые или химически осуществимые", как использована в описании, означает соединения, которые по существу не изменяются, когда подвергаются условиям, обеспечивающим получение, обнаружение и, преимущественно, выделение, очистку и применение для одной или нескольких указанных в описании целей. В некоторых вариантах осуществления устойчивым соединением или химически осуществимым соединением является соединение, которое по существу не изменяется, когда выдерживается при температуре 40°C или ниже, в отсутствие влажности или других химически активных условий, в течение по меньшей мере недели.

[00181] Как использовано в описании, эффективное количество определяется как количество, требуемое для обеспечения терапевтического действия на излечиваемого пациента, и, как правило, определяется возрастом, площадью поверхности, весом и состоянием пациента. Соответствие дозировок для животных и людей (из расчета в миллиграммах на квадратный метр поверхности тела) приведено в Freireich et al., Cancer Chemother Rep., 50: 219 (1966). Площадь поверхности тела может быть приблизительно определена по росту и весу пациента. См., например, Scientific Tables, Geigy Pharmaceuticals, Ardsley, New York, 537 (1970). Как использовано в описании, "пациент" означает животное, включая человека.

[00182] Если не указано иное, подразумевается, что изображенные в описании структуры также включают все изомерные (например, энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные)) формы структуры, например, R- и S- конфигурации для каждого асимметрического центра, (Z)- и (E)- изомеры по двойной химической связи и (Z)- и (E)- конформационные изомеры. Таким образом, отдельные стереохимические изомеры, равно как энантиомерные, диастереомерные и геометрические (или конформационные) смеси рассматриваемых соединений входят в рамки объема данного изобретения. Если не указано иное, все таутомерные формы соединений по изобретению входят в рамки объема данного изобретения. Дополнительно, если не указано иное, подразумевается, что изображенные в описании структуры также включают соединения, отличающиеся только наличием одного или нескольких изотопно обогащенных атомов. Например, соединения, имеющие представленные структуры за исключением замены водорода дейтерием или тритием, или замены углерода ¹³C- или ¹⁴C-обогащенным углеродом, входят в рамки объема данного изобретения. Такие соединения полезны, например, в качестве аналитических инструментов или проб в биологических исследованиях.

[00183] Как использовано в описании, EDC означает 1-(3)-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимид, HOBt означает 1-гидроксибензотриазол, HOSuc означает N-гидроксисукцинимид, THF(ТГФ) означает тетрагидрофуран, TFA означает трифторуксусную кислоту, DCM означает дихлорметан, DMAP означает 4-диметиламинопиридин, DIPEA означает диизопропилэтиламин, DMF(ДМФА) означает диметилформамид, TFA означает трифторуксусную кислоту и CBZ означает бензилоксикарбонил, и TEMPO означает 2,2,6,6-тетраметилпиперидинилокси.

[00184] Как использовано в описании, ¹H NMR (¹H-ЯМР) означает ядерный магнитный резонанс и TLC (ТСХ) означает тонкослойную хроматографию.

II. Способы и промежуточные соединения

[00185] В одном из вариантов осуществления изобретение представляет способ и промежуточные соединения для получения соединения формулы 1, изображенные на схеме I.

Схема I

[00186] В отношении схемы I, 3-азабицикло[3.3.0]октан формулы 5 (R. Griot, Helv. Chim. Acta., 42, 67, (1959)) превращают в соответствующий алкилкарбамат формулы 6, где R' означает, например, трет-бутил или изобутил, используя известные способы. См., например, T.W. Greene и P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3^rd edition, John Wiley и Sons, Inc. (1999).

[00187] Карбоксилирование N-алкоксикарбонил-3-азабицикло[3.3.0]октана формулы 6 осуществляют первоначальным получением 2-аниона формулы 6 в присутствии хелатирующего агента (относительно получения подобных анионов. См., например, Daniel. J. Pippel, et al., J. Org. Chem., 1998, 63, 2; Donald J. Gallagher et al., J. Org. Chem., 1995, 60(22), 7092-7093; Shawn T. Kerrick et al., J. Am. Chem. Soc., 1991 , 113(25), 9708-9710; Donald J. Gallagher et al., J. Org. Chem., 1995, 60(25), 8148-8154 и Peter Beak et al., J. Am. Chem. Soc., 1994, 116(8), 3231-3239). 2-анион алкилкарбамата формулы 6 (не показан на схеме I) получают обработкой соединения формулы 6 сильным литиевым основанием (например, трет-бутиллитий или втор-бутиллитий) в присутствии комплексообразователя (например, тетраметилэтилендиамин, тетраэтилэтилендиамин, тетраметил-1,2-циклогексилдиамин или 3,7-дипропил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан) в подходящем апротонном растворителе. Подходящие апротонные растворители включают, например, простой трет-бутилметиловый эфир, тетрагидрофуран и диметоксиэтан. В дальнейшем 2-анион формулы 6 может быть обработан диоксидом углерода с образованием рацемической смеси транс-/цис-2-карбоновых кислот формулы 7, в которой транс-/цис-соотношение равно 30:70, 40:60, 50:50, 60:40, 80:20, 90:10, 95:5 или выше чем 98:2.

[00188] В некоторых вариантах осуществления комплексообразователь может быть оптически активным, таким как, например, оптический изомер спартеина. Оптически активный комплексообразователь может индуцировать асимметрическое карбоксилирование с образованием продукта, имеющего энантиомерную чистоту (e.e.) от приблизительно 10% до приблизительно 95% (см., например, Beak et al., J. Org. Chem., 1995, 60, 8148-8154). Транс-/цис-смесь уравновешивают с образованием преимущественно транс-кислоты формулы 8, где транс-/цис-соотношение равно 80:20, 90:10, 95:5 или выше чем 98:2, в присутствии подходящего основания. Подходящие основания включают, например, гексаметилдисилазид лития, диизопропиламид лития или 2,2,6,6-тетраметилпиперидин лития.

[00189] В другом варианте осуществления использование 3,7-дипропил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана в качестве комплексообразующего диамина дает карбоновую кислоту формулы 8 с транс-/цис-соотношением изомеров 90:10, 95:5 или выше, чем 98:2, непосредственно и устраняет стадию уравновешивания.

[00190] Рацемическая смесь соединения формулы 8 может быть разделена, что обеспечивает отдельный энантиомер формулы 9. Могут быть использованы известные методы разделения рацемических аминокислот, включающие, но не в порядке ограничения, кристаллизацию соли оптически активного амина, получение сложного эфира 2-карбоксилата с оптически активным спиртом с последующей кристаллизацией или хроматографическим разделением и получение оптически активного N-алкоксикарбонильного производного с последующей кристаллизацией или хроматографией. В одном из вариантов осуществления соль соединения формулы 8 с (R)-α-аминоэтилбензолом или (S)-1-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталином кристаллизуют с получением аминовой соли формулы 9.

[00191] Свободную кислотную группу соли формулы 9, полученной экстракцией, например, водного раствора бисульфата натрия, этерифицируют, например, ди-трет-бутилдикарбонатом (Boc₂O) с образованием сложного эфира формулы 10. Удаление -COOR' защитной группы в известных условиях, например, с помощью метансульфоновой кислоты в органическом растворителе, таком как, например, простой трет-бутилметиловый эфир или тетрагидрофуран, дает соединения формулы 1.

[00192] В другом варианте осуществления бициклические пирролидиниловые соединения формулы 3 (в качестве характерных примеров приведенных ниже соединений 17) могут быть получены, как представлено схемой II

Схема II

[00193] В отношении схемы II, камфорный имин формулы 12 получают взаимодействием трет-бутилового эфира глицина формулы 11 с (1S)-(-)камфорой в присутствии кислоты Льюиса, такой как, например, эфират трифторида бора. Присоединение по Михаэлю амина формулы 12 к метилциклопентенкарбоксилату дает аддукт формулы 13. Указанный отдельный изомер соединения 13 получают перекристаллизацией сырого продукта из смеси изопропанола и воды. Удаление камфорной иминогруппы с помощью гидроксиламина в присутствии ацетата натрия и последующая циклизация дают лактамовый эфир формулы 14. Необязательно, реакционная смесь может быть обработана янтарным ангидридом, что способствует выделению требуемого продукта формулы 14 и камфорного производного формулы 15. Лактам формулы 14 превращают в соответствующее бензилоксикарбонильное производное формулы 16 обработкой основанием, таким как, например, гидрид натрия, с последующей обработкой бензилхлорформиатом. Восстановление лактама формулы 16 гидридным восстанавливающим агентом, таким как, например, борандиметилсульфидпиперидин, дает сложный эфир карбамата формулы 17. Удаление бензилоксикарбонильной защитной группы может быть осуществлено в условиях восстановления, таких как, например, водород в присутствии палладиевого катализатора, такого как, например, гидроксид палладия, с образованием требуемого бициклического сложного эфира пирролидина формулы 17. Выделение сложного эфира формулы 17, необязательно, осуществляют через превращение в соль, такую как, например, оксалатная соль формулы Ia.

[00194] Изобретение также касается способов получения соединений формулы 2. Один из специфических примеров соединения формулы 2, где R'₄ означает H, R'₅ означает н-пропил и R₄ означает циклопропил, представлен ниже формулой 18

.

[00195] В одном из аспектов соединение 18 может быть получено, как показано на схеме III.

Схема III

[00196] Согласно схеме III, метоксиметиламид Cbz-норвалина формулы 20 получают взаимодействием Cbz-норвалина формулы 19 с метоксиметиламином в присутствии связующего реагента, такого как, например, EDC. Восстановление соединения формулы 20 гидридным реагентом, таким как, например, литийалюминийгидрид или диизобутилалюминийгидрид, при температуре в диапазоне от -20°C до 10°C дает соединение норвалинала формулы 21. Получение соответствующего цианогидрина формулы 22 осуществляют взаимодействием соединения формулы 21 с цианидом щелочного металла, таким как, например, цианид калия, в присутствии тиосульфита щелочного металла, такого как, например, тиосульфит натрия. Гидролиз соединения формулы 22 в присутствии HCl, в соответствующем растворителе, таком как, например, диоксан, и при повышенных температурах, от приблизительно 50°C до 110°C, приводит к соответствующей 3-амино-2-гидроксигексановой кислоте (не показана), которую превращают в Cbz-производное формулы 23 взаимодействием с Cbz-гидроксисукцинимидом. Циклопропиламид формулы 24 получают из соединения 23 взаимодействием с циклопропиламином в присутствии связующего реагента, такого как, например, EDC. Удаление Cbz-группы с образованием соединения формулы 18 выполняют в известных условиях восстановления, таких как, например, водород в присутствии палладиевого катализатора.

[00197] В другом варианте осуществления, иллюстрируемом приведенной ниже схемой IV, циклопропиламид формулы 18 получают, используя реакцию Пассерини (см., например, A. Doemling et al., Angew. Chem., 2000, 112, 3300-3344).

Схема IV

[00198] Согласно схеме IV, взаимодействие Cbz-валиналя 21 с циклопропилизоцианидом формулы 25 (поставляемый Oakwood Products, Inc., West Columbia, SC 29172, USA) в присутствии трифторуксусной кислоты, необязательно, в присутствии асимметрического катализатора дает циклопропиламид формулы 24. (См., например, Schreiber, et al., Org. Lett., 2004, 6, 4231). Промежуточный трифторацетат (не показан) гидролизуют во время выделения, получая непосредственно соединение 24. Удаление Cbz защитной группы с образованием соединения формулы 18 выполняют в указанных ранее условиях восстановления.

[00199] В другом варианте осуществления гидроксикислотные соединения формулы 23 могут быть получены способами, описанными в патентах США № 6020518; 6087530 и 6639094, каждый из которых полностью включен в описание в качестве ссылки.

[00200] Хотя способы, представленные выше схемами III и IV, иллюстрируют синтез специфического соединения (формулы 18), способы согласно схемам III и IV могут быть использованы для получения других соединений формулы 2.

[00201] В другом варианте осуществления, как иллюстрируется схемой V, данное изобретение касается также способа и промежуточных соединений для получения соединения формулы 4.

Схема V

[00202] Согласно схеме V, бициклический сложный аминоэфир формулы 1, где R₃ означает трет-бутил, подвергают взаимодействию с защищенной аминокислотой формулы 26 (где Z означает аминозащитную группу и может быть удален в кислотных, щелочных условиях или условиях гидрогенизации, отличающихся от условий, используемых для удаления R₃ защитной группы) в присутствии связующего реагента, что дает сложный амидоэфир формулы 27. Защитную группу Z удаляют из сложного амидоэфира формулы 27, получая сложный аминоэфир соединения формулы 28.

[00203] Взаимодействие аминосодержащего соединения формулы 28 с защищенной аминокислотой 29 в присутствии связующего реагента дает трипептид формулы 30.

[00204] Удаление защитной группы Z трипептида формулы 30 дает свободный аминотрипептид формулы 31.

[00205] Взаимодействие аминотрипептида формулы 31 с пиразин-2-карбоновой кислотой формулы 32 в присутствии связующего реагента дает сложный эфир амидтрипептида формулы 33.

[00206] Гидролиз сложного эфира амидтрипептида формулы 33 дает амидотрипептидную кислоту формулы 34.

[00207] Взаимодействие амидотрипептидной кислоты формулы 34 с аминогидроксиамидом формулы 18 в присутствии связующего реагента дает гидроксипептид формулы 35.

[00208] На конечной стадии окисление гидроксигруппы соединения формулы 35 дает соединение формулы 4.

Окисление соединения 35 может быть выполнено с помощью ряда известных окисляющих реагентов, таких как, например, хромовая кислота в ацетоне, периодинан Десс-Мартина (1,1-дигидро-1,1,1-триацетокси-1,2-бензойодоксол-3(1H)-он), гипохлорит натрия в присутствии TEMPO и, необязательно, галогенида щелочного металла, такого как бромид натрия.

[00209] В некоторых вариантах осуществления конфигурация гидроксигруппы в 35 является смесью R- и S-изомеров в соотношении от приблизительно 90:10 до приблизительно 10:90, в основном, в соотношении от приблизительно 60:40 до приблизительно 40:60.

[00210] В другом варианте осуществления гидроксигруппа соединения 35 имеет R-конфигурацию с энантиомерной чистотой около 90% ee.

[00211] В дополнительном варианте осуществления гидроксигруппа соединения 35 имеет S-конфигурацию с энантиомерной чистотой около 90% ee.

[00212] Любые промежуточные соединения, полученные, как описано в описании, могут быть использованы с выделением или без выделения из реакционной смеси. Требуемый ингибитор протеазы может быть получен присоединением соответствующей RW-, P₂-, P₃-L₂-P₂- или P₄-L₃-P₃-L₂-P₂-составляющей. Связывание амина с такой составляющей может быть выполнено с использованием соответствующей карбоновой кислоты или реакционноспособного эквивалента карбоновой кислоты в стандартных условиях образования амидной связи или связывания. Типичная реакция связывания включает соответствующий растворитель, амин в диапазоне концентраций от приблизительно 0,01 до 10М, предпочтительно, от приблизительно 0,1 до 4,0М, необходимую карбоновую кислоту, основание и пептидный связующий реагент.

[00213] Если амин используют без выделения, связывание может быть выполнено in situ в растворителе для реакционной смеси, используемой при получении амина, или в другом растворителе. К указанной реакционной смеси может быть добавлена необходимая карбоновая кислота, и реакционную смесь выдерживают при температуре в диапазоне от приблизительно 0°C до 100°C, предпочтительно, в диапазоне от приблизительно 20°C до приблизительно 40°C. Затем к смеси добавляют основание и пептидный связующий реагент, выдерживая при температуре в диапазоне от приблизительно 0°C до приблизительно 60°C, предпочтительно в диапазоне от приблизительно 20°C до приблизительно 40°C. Основанием является, как правило, третичное аминовое основание, такое как триэтиламин, диизопропилэтиламин, N-метилморфолин, DBU, DBN, N-метилимидазол, предпочтительно триэтиламин или диизопропилэтиламин. Количество используемого основания составляет обычно до примерно 20 эквивалентов на эквивалент амина, предпочтительно по меньшей мере около 3 эквивалентов основания. Примеры пептидных связующих реагентов включают DCC (дициклогексилкарбодиимид), DIC (диизопропилкарбодиимид), ди-п-толуоилкарбодиимид, BDP (1-бензотриазолдиэтилфосфат-1-циклогексил-3-(2-морфолинилэтил)карбодиимид), EDC (1-(3-диметиламинопропил)-3-этилкарбодиимидгидрохлорид), цианурфторид, цианурхлорид, TFFH (тетраметилфторформамидинийгексафторфосфосфат), DPPA (дифенилфосфоразидат), BOP (бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат), HBTU (O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилуронийгексафторфосфат), TBTU (O-бензотриазол-1-ил-N,N,N',N'-тетраметилуронийтетрафторборат), TSTU (O-N-сукцинимидил)-N,N,N',N'-тетраметилуронийтетрафторборат), HATU (N-[(диметиламино)-1-H-1,2,3-триазоло[4,5,6]-пиридин-1-илметилен]-N-метилметанаминийгексафторфосфат-N-оксид), BOP-Cl (бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфинийхлорид), PyBOP ((1-H-1,2,3-бензотриазол-1-илокси)трис(пирролидино)фосфонийтетрафторфосфат), BrOP (бромотрис(диметиламино)фосфонийгексафторфосфат), DEPBT (3-(диэтоксифосфорилокси)-1,2,3-бензотриазин-4(3H)-он) или PyBrOP (бромотрис(пирролидино)фосфонийгексафторфосфат). EDC, HOAT, BOP-Cl и PyBrOP являются предпочтительными пептидными связующими реагентами. Количество пептидного связующего реагента составляет в диапазоне от приблизительно 1,0 до 10,0 эквивалентов. Необязательные реагенты, которые могут быть использованы в реакции образования амидной связи, включают DMAP (4-диметиламинопиридин) или активные сложноэфирные реагенты, такие как HOBT (1-гидроксибензотриазол), HOAT (гидроксиазабензотриазол), HOSu (гидроксисукцинимид), HONB (эндо-N-гидрокси-5-норборнен-2,3-дикарбоксамид), в количествах, изменяющихся в диапазоне от приблизительно 1,0 до приблизительно 10,0 эквивалентов.

[00214] Альтернативно, можно обработать амин реакционноспособным эквивалентом R₁ карбоновой кислоты, таким как RW-C(=O)X¹, P₂-C(=O)X¹, P₃-L₂-P₂-C(=O)X¹ или P₄-L₃-P₃-L₂-P₂-C(=O)X¹, где -C(=O)X¹ означает группу, которая является более реакционноспособной, чем COOH, в реакции связывания. Примеры -C(=O)X¹ группы включают группы, в которых X¹ означает Cl, F, OC(=O)R (R означает, например, алифатический радикал или арил), -SH, -SR, -SAr или -SeAr.

[00215] Кислото- и аминозащитные группы, как использовано в описании, являются известными из уровня техники (см., например, T.W. Greene & P.G.M. Wutz, "Protective Groups in Organic Synthesis", 3^rd Edition, John Wiley & Sons, Inc. (1999) и более ранние издания данной книги. Примеры подходящих защитных групп для кислот включают трет-бутокси, бензилокси, аллилокси и метоксиметокси. Примеры подходящих защитных групп для аминов включают 9-флуоренилметилкарбамат, трет-бутилкарбамат, бензилкарбамат, трифторацетамид и п-толуолсульфонамид. Известно некоторое количество химических групп, которые могут быть использованы как RW-, P₂-, P₃-L₂-P₂- или P₄-L₃-P₃-L₂-P₂-элементы ингибитора протеазы. Примеры таких групп приведены в следующих публикациях: WO 97/43310, US 20020016294, WO 01/81325, WO 02/08198, WO 01/77113, WO 02/08187, WO 02/08256, WO 02/08244, WO 03/006490, WO 01/74768, WO 99/50230, WO 98/17679, WO 02/48157, US 20020177725, WO 02/060926, US 20030008828, WO 02/48116, WO 01/64678, WO 01/07407, WO 98/46630, WO 00/59929, WO 99/07733, WO 00/09588, US 20020016442, WO 00/09543, WO 99/07734, US 6018020, US 6265380, US 6608027, US 20020032175, US 20050080017, WO 98/22496, US 5,866,684, WO 02/079234, WO 00/31129, WO 99/38888, WO 99/64442, WO 2004072243 и WO 02/18369, которые полностью включены в описание в качестве ссылки.

[00216] Хотя на схеме V только один стереоизомер иллюстративно представляет соединение формулы 4, однако подразумевается, что данное изобретение включает все стереоизомеры формулы 4, которые изображены в таблице I. Все такие стереоизомеры могут быть получены одним и тем же способом с использованием реагента(ов), содержащих атом(ы) углерода различной стерической конфигурации, например,

Таблица I

III Примеры

[00217] Следующие препаративные примеры приведены ниже для более полного понимания данного изобретения. Указанные примеры приведены исключительно с целью иллюстрации и никоим образом не могут рассматриваться, как ограничивающие рамки объема изобретения.

Препаративный пример 1: 3,7-дипропил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан

Метод 1

[00218] В трехгорлую колбу на 5 л, снабженную механической мешалкой, термопарой, конденсатором и капельной воронкой, в атмосфере азота загружают при перемешивании 1-пропил-4-пиперидон (100 г, 0,71 мол.), параформальдегид (50 г, 1,67 мол.) и этиловый спирт (2,0 л). Загружают уксусную кислоту (90 мл, 1,56 мол.) и смесь нагревают до 40°C. В отдельной колбе растворяют пропиламин (64 мл, 0,78 мол.) в этиловом спирте (500 мл). Полученный раствор добавляют к вышеуказанной смеси за 7-8 часов. Смесь перемешивают дополнительно 1,5 часа при 40°C, затем охлаждают до температуры окружающей среды. Смесь фильтруют через слой Celite®, и Celite® споласкивают этиловым спиртом (дважды, каждый раз по 100 мл). Раствор концентрируют в вакууме и добавляют диэтиленгликоль (1,0 л). В отдельной колбе гидроксид калия (160 г) растворяют в воде (190 мл). Раствор добавляют к диэтиленгликолевой смеси при перемешивании, затем смесь нагревают до 85°C. Гидразин моногидрат (96 мл) добавляют за 2 часа и образовавшуюся смесь перемешивают при 85°C еще 1 час. При барботировании азотом смесь нагревают до температуры бани 160°C, собирая при этом дистиллят в насадку Дина-Старка. Нижний водный слой возвращают в реакционную колбу, тогда как верхнюю фазу продукта собирают. Процесс повторяют до тех пор, пока продукт больше не отгоняется в виде азеотропа с водой. Температура загрузочной емкости варьируется от 135 до 160°C в ходе процесса. Собранные фракции верхней фазы объединяют и растворяют в гептане (160 мл). Раствор промывают водой (дважды, каждый раз по 120 мл) и объединенные водные фазы экстрагируют гептаном (дважды, каждый раз по 100 мл). Объединенные органические фазы концентрируют, получая указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц): δ 2,60 (дд, J=10,88, 2,04 Гц, 4H), 2,23 (дд, J=10,88, 4,58 Гц, 4H), 2,12 (т, J=7,74 Гц, 4H), 1,91-1,84 (м, 2H), 1,44-1,35 (м, 6H), 0,85 (т, J=7,25 Гц, 6H).

Метод 2

[00219] В атмосфере азота уксусную кислоту (260 мл, 4,67 мол.) добавляют к смеси 1-пропил-4-пиперидона (300 г, 2,12 мол.), параформальдегида (150 г, 5,00 мол.) и этилового спирта (6,00 л) в четырехгорлой колбе на 12 л, снабженной механической мешалкой, термопарой и конденсатором. Гетерогенную смесь нагревают до 40°C и добавляют пропиламин (192 мл, 2,34 мол.) в этиловом спирте (1,50 л), за период 7,5 часов. После окончания добавления смесь выдерживают при 40°C в течение 1,5 часов. Смесь охлаждают до 22-25°C и фильтруют. Собранное твердое вещество промывают этиловым спиртом (дважды, каждый раз по 200 мл) и объединенные фильтраты концентрируют приблизительно до 1,0 л путем вакуумной перегонки (90 мм Hg, 50-55°C). Добавляют диэтиленгликоль (2,60 л) с последующим добавлением гидроксида калия (477 г) в воде (570 мл). Реакционную смесь нагревают до 85°C и за 2 часа добавляют гидразин моногидрат (279 мл). Нагревание при 85°C продолжают в течение 1 часа после окончания добавления, затем смесь нагревают до 155°C, собирая при этом дистиллят, образующий два слоя. Нижний слой периодически возвращают в реакционную смесь. Нагревание при 155-165°C продолжают до прекращения отгонки верхнего слоя. Верхний слой продукта разбавляют гептаном (480 мл) и промывают водой (дважды, каждый раз по 240 мл). Объединенные водные фазы экстрагируют гептаном (дважды, каждый раз по 300 мл). Объединенные гептановые экстракты концентрируют, получая указанное в заголовке соединение в виде жидкости, имеющей бледно-желтую окраску.

Препаративный пример 2: (S)-3-амино-N-циклопропил-2-гидроксигексанамид (18)

[00220] Круглодонную колбу на 250 мл, снабженную верхнеприводной мешалкой, капельной воронкой, термопарой и впускным отверстием азот/водород, продувают азотом в течение нескольких минут. Защищенную аминогидроксикислоту (10,0 г, 0,035 мол.) и N-гидроксисукцинимид (9,0 г, 0,078 мол., 2,2 мол. экв.) вносят в колбу с последующим добавлением 105 мкл ДМФА. Смесь встряхивают при 20±5°C до получения прозрачного раствора (около 15 минут). Колбу охлаждают до -9,8°C (баня лед/ацетон). В колбу за одну порцию добавляют EDC∙HCl (13,6 г, 0,071 мол., 2,0 мол. экв.). Содержимое колбы оставляют перемешиваться при -5±5°C на 3 часа. Содержимое реакционной колбы охлаждают до -10±3°C и добавляют через капельную воронку циклопропиламин (4,89 г, 0,085 мол., 2,4 мол. экв.), поддерживая температуру в диапазоне 5±3°C. Реакционную смесь оставляют перемешиваться при 5±5°C на 60 минут, затем медленно нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Реакционную смесь переносят в круглодонную колбу большего размера и реакцию гасят добавлением воды (270 мл) при комнатной температуре. Слой ДМФА/вода экстрагируют тремя порциями EtOAc (150 мл) при 35-40°C, объединенные EtOAc-экстракты промывают водой (дважды, каждый раз по 300 мл), с последующей промывкой 10% раствором NaHCO₃ (300 мл) и, окончательно, водой (300 мл). EtOAc-слой концентрируют при атмосферном давлении и добавляют гептан (100 мл). Перегонку продолжают при 80±5°C и добавляют дополнительное количество гептана (50 мл) для кристаллизации продукта из раствора. Смесь выдерживают при 85°C в течение 2 часов, медленно охлаждают до комнатной температуры и выдерживают 1 час. Продукт фильтруют в вакууме и сушат при 25 мм Hg в течение ночи, при 30°C, получая сырой продукт (12,86 г). Порцию в 11,44 г сырого продукта помещают в круглодонную колбу на 250 мл, добавляют 50 мл MTBE и густую суспензию перемешивают 3 часа при комнатной температуре. Продукт фильтруют и плотный осадок на фильтре промывают MTBE (50 мл). Из высушенного продукта (6,4 г) отбирают пробу для анализа на % масс. (92,2% масс.) и A% по ВЭЖХ (100 A%).

[00221] Сосуд для гидрогенизации Бюхи емкостью 1,0 л, снабженный верхнеприводной мешалкой, балластным резервуаром, термопарой и впускным отверстием азот/водород, продувают азотом в течение нескольких минут. В сосуд загружают защищенный аминогидроксиамид (49,9 г, 0,156 мол., полученный, как описано выше) и 20% Pd(OH)₂ на угле (2,85 г, 0,002 мол., воды 50% масс.), и затем 700 мл MeOH. Смесь встряхивают при 40°C до растворения исходных веществ (около 15 минут). Сосуд и балластный резервуар продувают 2 раза азотом до 40 фунт/кв. дюйм изб., снижают давление азотом до атмосферного и создают избыточное давление водородом до 40 фунт/кв. дюйм изб., 2 раза, выпуская каждый раз в атмосферу. Окончательно создают избыточное давление балластного резервуара в 400 фунт/кв. дюйм изб. и создают избыточное давление сосуда до 30 фунт/кв. дюйм изб. с помощью балластного резервуара. Сосуд для гидрогенизации выдерживают при 40°C и 30 фунт/кв. дюйм изб. давлении водорода (регулируя с помощью балластного резервуара) в течение 2 часов. Давление сосуда снижают до атмосферного с помощью азота и отбирают пробу суспензии для ВЭЖХ-анализа на остаточное исходное вещество (1,8%; предел = 0,5% для обоих диастереомеров). Сосуд повторно продувают и повторно создают избыточное давление 30 фунт/кв. дюйм изб. с помощью водорода и выдерживают при 40°C дополнительно 30 минут. Снижают давление сосуда до атмосферного с помощью азота и отбирают пробу суспензии для ВЭЖХ-анализа на остаточный аминоамид (1,1%; предел = 0,5% для обоих диастереомеров). Сосуд повторно продувают и повторно создают избыточное давление водородом, и выдерживают при 40°C дополнительно 40 мин. Снижают давление сосуда до атмосферного и выдерживают в течение ночи в атмосфере азота.

[00222] Образец подвергают ВЭЖХ-анализу на остаточный защищенный аминогидроксиамид (не обнаружен; предел <0,5% для обоих диастереомеров). Часть продукта кристаллизуют из раствора, перемешивая в течение ночи, и добавляют дополнительно 300 мл MeOH для растворения продукта. Суспензию нагревают до 45°C для гарантии растворения, затем фильтруют через слой Celite® при 45°C. Влажный плотный осадок на фильтре споласкивают MeOH (250 мл) и фильтрат перегоняют при атмосферном давлении до объема около 150 мл. Добавляют этилацетат (300 мл) и перегонку продолжают при атмосферном давлении, вновь до объема 150 мл. Указанную процедуру повторяют еще два раза. В колбу добавляют гептан (150 мл) при 75°C и содержимое охлаждают до комнатной температуры и окончательно до 5°C на бане лед/вода. Кристаллизованный продукт собирают, влажный плотный осадок на фильтре промывают гептаном (75 мл) и сушат при 40°C при пониженном давлении в течение ночи. Свободный аминоамид выделяют в виде не совсем белого твердого вещества (21,2 г, 0,114 мол., 73,1% выход) с чистотой по ВЭЖХ 98,5 A% и по масс./масс. анализу 94,2% масс.

Пример 1: N-трет-бутилоксикарбонил-3-азабицикло[3.3.0]октан (6)

Метод 1

[00223] В 3-горлую круглодонную колбу на 2 л, оборудованную механической мешалкой, капельной воронкой на 500 мл и термометром, в атмосфере азота загружают 3-азабицикло[3.3.0]нонангидрохлорид (100 г, 0,677 мол.), карбонат калия (187 г, 1,35 мол.), простой трет-бутилметиловый эфир (220 мл) и воду (160 мл), при перемешивании. Смесь охлаждают до 14-16°C. В отдельную колбу Эрленмейера на 500 мл загружают Boc₂O (ди-трет-бутилдикарбонат) (145 г, 0,644 мол.) и простой трет-бутилметиловый эфир (190 мл). Смесь перемешивают до установления полного растворения. Раствор выливают в капельную воронку и добавляют к вышеуказанной реакционной смеси, поддерживая реакционную температуру ниже 25°C. К растворенным твердым веществам добавляют воду (290 мл), и смесь перемешивают 10-15 минут. После отделения нижней водной фазы органическую фазу промывают 5% водным NaHSO₄ (дважды, каждый раз по 145 мл), затем водой (145 мл). Органическую фазу концентрируют и добавляют простой метил-трет-бутиловый эфир (1,3 л), что дает раствор указанного в заголовке соединения в простом метил-трет-бутиловом эфире.(См., например, R. Griot, Helv. Chim. Acta., 42, 67 (1959)).

Метод 2

[00224] Раствор карбоната калия (187 г, 1,35 мол.) в воде (160 мл) добавляют к смеси 3-азабицикло[3.3.0]октангидрохлорида (100 г, 0,677 мол.) и простого трет-бутилметилового эфира (220 мл), и образовавшуюся смесь охлаждают до 14-16°C. Добавляют раствор Boc₂O (145 г, 0,644 мол.) в простом трет-бутилметиловом эфире (190 мл), поддерживая температуру ниже 35°C. После добавления смесь перемешивают в течение 1 часа, затем фильтруют. Твердое вещество промывают MTBE (50 мл). Фазы разделяют и органическую фазу промывают 5% водным NaHSO₄ (дважды, каждый раз по 145 мл) и водой (145 мл), и концентрируют до 300 мл в вакууме. Добавляют MTBE (300 мл) и смесь концентрируют, удаляя воду до величины менее 550 м.д. Концентрат разбавляют MTBE (400 мл), получая раствор указанного в заголовке соединения в MTBE.

Пример 2: рац-2-(трет-бутоксикарбонил)октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновая кислота (7)

Метод 1

[00225] Раствор по примеру 1, метод 1, загружают в 4-горлую колбу на 5 л, снабженную механической мешалкой, капельной воронкой, датчиком ReactIR и термометром. 3,7-дипропил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонан (183 г, 0,88 мол.) загружают в колбу. Начинают сбор данных на инструменте ReactIR и раствор охлаждают до -72 - -75°C. втор-Бутиллитий (600 мл, 1,6 M в циклогексане) медленно добавляют к реакционной смеси, выдерживая реакционную температуру ниже -69°C. Мониторинг добавления осуществляют с помощью инструмента ReactIR и добавление прекращают после исчезновения поглощения при 1698 см^-1 и прекращения роста поглощения при 1654 см^-1 для трех последовательных сканирований (2-минутные интервалы). Раствор встряхивают в течение 3 часов при -75 - -72°C. 10% смесь CO₂ в азоте осторожно барботируют через реакционную смесь, выдерживая реакционную температуру ниже -70°C. Барботирование прекращают после появления поглощения CO₂ в спектре ReactIR (2350 см^-1). Смесь нагревают до 0-5°C и добавляют 30% масс. раствор NaHSO₄ (1,4 л). Смесь нагревают до 22-25°C и перемешивают в течение 30 минут. Водную фазу отделяют и органическую фазу промывают водой (700 мл). Водную фазу отделяют и органическую фазу концентрируют, получая указанное в заголовке соединение.

Метод 2

[00226] Раствор 3,7-дипропил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана (183 г, 0,87 мол.) в MTBE (300 мл) добавляют к раствору N-трет-бутилоксикарбонил-3-азабицикло[3.3.0]октана по примеру 1, метод 2, в колбе, снабженной механической мешалкой, капельной воронкой, датчиком ReactIR и термометром, и смесь охлаждают до -75 - -72°C. Добавляют раствор втор-бутиллития (510 мл, 1,6 M), выдерживая реакционную температуру ниже -70°C, до исчезновения поглощения при 1698 см^-1 и прекращения роста поглощения при 1654 см^-1. Раствор перемешивают в течение 3 часов при -75 - -72°C. Реакционную смесь барботируют 10% CO₂ в N₂, выдерживая реакционную температуру ниже -70°C. Барботирование прекращают после появления поглощения CO₂ в спектре ReactIR (2339 см^-1). Смесь нагревают до 0-5°C и добавляют 30% масс. раствор NaHSO₄ (1,4 л), и смесь нагревают до 22-25°C, затем перемешивают в течение 30 минут. Фазы разделяют и водную фазу контролируют с целью убедиться в том, что pH ниже 3. Органическую фазу промывают водой (700 мл), затем концентрируют до 300 мл. Добавляют этилацетат (1,7 л) и смесь дважды концентрируют до 300 мл, получая раствор указанного в заголовке соединения в этилацетате.

Пример 3: (S)-1,2,3,4-тетрагидронафтален-1-аминий-(1S,3aR,6aS)-2-(трет- бутоксикарбонил)октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоксилат (9a)

Метод 1

[00227] Этилацетат (2,3 л) добавляют к остатку по примеру 2, метод 1, и смесь фильтруют через слой Celite®. Добавляют (S)-l,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламин (56,7 г, 0,385 мол.) и раствор перемешивают в течение 3-4 часов при 22-25°C. Смесь фильтруют и твердое вещество споласкивают этилацетатом (200 мл). Твердое вещество сушат при 20-30°C в вакууме, в течение 4 часов, что дает указанное в заголовке соединение.

[00228] В 3-горлую RBF, снабженную механической мешалкой, обратным холодильником и азотным барботером, загружают (S)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламмониевую соль (88,98 г, 0,22 мол.), этилацетат (712 мл) и 2-пропанол (666 мл). Смесь нагревают до 70-75°C при перемешивании. Смесь перемешивают 15-30 минут, затем охлаждают до -5 - -10°C за 1 час. Образовавшуюся суспензию фильтруют и твердое вещество споласкивают охлажденным этилацетатом (180 мл), получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

Метод 2

[00229] Этилацетатный раствор рацемической N-трет-бутилоксикарбонил-3-азабицикло[3.3.0]октан-2-карбоновой кислоты по примеру 2, метод 2, добавляют к раствору (S)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламина (56,7 г, 0,385 мол.) в этилацетате (300 мл). Смесь перемешивают в течение 3-4 часов при 22-25°C, затем фильтруют, и твердое вещество промывают этилацетатом (200 мл). Продукт сушат при 20-30°C в вакууме в течение 4 часов, получая указанное в заголовке соединение.

[00230] Смесь полученной выше соли (89,0 г), этилацетата и 2-пропанола нагревают до 70-75°C до полного растворения. Смесь охлаждают до -5 - -10°C за два часа и перемешивают в течение 3-4 часов. Смесь фильтруют и продукт сушат при 35-40°C, получая указанное в заголовке соединение.

Пример 4: (R)-1-фенилэтанаминий-(1S,3aR,6aS)-2-(трет-бутоксикарбонил)октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоксилат (9b)

[00231] К раствору рацемической N-трет-бутилоксикарбонил-3-азабицикло[3.3.0]октан-2-карбоновой кислоты (4,66 г) в этилацетате (100 мл) добавляют (R)-α-метилбензиламин (56,7 г), и раствор перемешивают 16 час при 22-25°C. Смесь фильтруют и твердое вещество споласкивают этилацетатом. Твердое вещество сушат при 20-30°C в вакууме в течение 4 часов, получая указанное в заголовке соединение.

Пример 5: оксалат трет-бутилового эфира (1S,3aR,6aS)-трет-бутилоктагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоксилата

Метод 1

[00232] Смесь (S)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламмониевой соли, полученной согласно примеру 3, метод 1 (81,7 г, 0,203 мол.), простого трет-бутилметилового эфира (400 мл) и 5% NaHSO₄-H₂O (867 мл, 0,304 мол.) перемешивают в течение 30 минут, пока не растворятся все твердые вещества. Органическую фазу промывают водой (334 мл), затем концентрируют до 259 мл. Добавляют простой трет-бутилметиловый эфир (334 мл), и раствор концентрируют вновь до 259 мл. Процесс добавления-концентрирования повторяют еще дважды. После окончательного концентрирования добавляют трет-BuOH (158 мл) и диметиламинопиридин (5,04 г, 41,3 ммол.). Добавляют раствор Boc₂O (67,6 г, 0,31 мол.) в простом трет-бутилметиловом эфире (52,0 мл). После перемешивания в течение 5 часов при температуре окружающей среды, добавляют простой трет-бутилметиловый эфир (158 мл) и 5% водный NaHSO₄-H₂O (260 мл), и образовавшуюся смесь перемешивают. Органическую фазу промывают 5% водным NaCl (дважды, каждый раз по 260 мл). Органическую фазу концентрируют до 320 мл, и добавляют тетрагидрофуран (320 мл). Органическую фазу концентрируют вновь до 320 мл, и добавляют тетрагидрофуран (320 мл). После повторного концентрирования до 320 мл, добавляют метансульфоновую кислоту (80,1 г, 0,62 мол.), раствор перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4,5 часов. Реакционную смесь добавляют к 30% водному раствору K₂CO₃ (571 мл) и перемешивают. Водную фазу экстрагируют изопропилацетатом (320 мл). Объединенные органические фазы концентрируют до 320 мл и добавляют изопропилацетат (320 мл). Органический раствор концентрируют вновь до 320 мл. Органическую фазу промывают водой (320 мл). К органической фазе добавляют изопропилацетат (320 мл), и раствор концентрируют до 192 мл. Второй раз добавляют изопропилацетат (320 мл), и органический раствор концентрируют до 192 мл. К органическому раствору добавляют щавелевую кислоту (24,1 г, 267 ммол.) в изопропилацетате (448 мл), за 2 часа. Смесь перемешивают 2-4 часа и суспензию фильтруют. Белое твердое вещество споласкивают изопропилацетатом (100 мл) и сушат при 35-40°C в вакууме, получая указанное в заголовке соединение.

Метод 2

[00233] Смесь (S)-1,2,3,4-тетрагидро-1-нафтиламмониевой соли, полученной по методу примера 3, метод 2, (148 г, 0,609 мол.), простого трет-бутилметилового эфира (726 мл) и 5% NaHSO₄-H₂O (1,58 л, 0,913 мол.) перемешивают, пока не растворятся все твердые вещества. Фазы разделяют и органическую фазу промывают водой (726 мл). Органическую фазу концентрируют приблизительно до 400 мл. Добавляют простой трет-бутилметиловый эфир (726 мл), и смесь концентрируют до 590 мл. Добавление простого трет-бутилметилового эфира и концентрирование повторяют, получая конечный объем 350 мл. Добавляют диметиламинопиридин (8,42 г, 68,9 ммол.) и трет-бутиловый спирт (260 мл), с последующим добавлением раствора Boc₂O (112 г, 0,52 мол.) в MTBE (88 мл) за 0,5 часа. Смесь перемешивают в течение 5 часов при 22-25°C. Добавляют 5% раствор бисульфата натрия в воде, и смесь перемешивают 0,5 часа. Органическую фазу промывают 5% хлоридом натрия (дважды, каждый раз по 440 мл) и концентрируют до 270 мл. Добавляют тетрагидрофуран (540 мл) и смесь концентрируют до 270 мл, указанную процедуру повторяют еще дважды, получая конечный объем 270 мл. Добавляют метансульфоновую кислоту (67 мл), за 0,5 часа, поддерживая температуру ниже 30°C, и смесь перемешивают при 22-25°C в течение 12 часов. Смесь добавляют к 30% водному раствору карбоната калия (478 мл), поддерживая температуру 22-25°C. Смесь фильтруют, фазы разделяют, и водную фазу экстрагируют изопропилацетатом (дважды, каждый раз по 540 мл). Органическую фазу концентрируют до 270 мл, затем дважды упаривают с изопропилацетатом (540 мл), получая конечный объем 540 мл. Органическую фазу промывают водой (дважды, 540 мл), затем дважды упаривают с изопропилацетатом (320 мл), получая конечный объем 320 мл. Добавляют дополнительное количество изопропилацетата (429 мл), с последующим добавлением раствора щавелевой кислоты (40,4 г, 0,448 мол.) в простом трет-бутилметиловом эфире (321 мл), в течение 2 часов, поддерживая температуру 22-25°C. Смесь перемешивают 3 часа при 22-25°C, затем фильтруют. Плотный осадок на фильтре промывают изопропилацетатом (100 мл), и продукт сушат при 35-40°C в вакууме, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

Пример 6: (1S,3aR,6aS)-трет-бутил-2-((S)-2-(бензилоксикарбониламино)-3,3-диметилбутаноил)октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоксилат (27)

Метод 1

[00234] 3-горлую круглодонную колбу на 3 л, снабженную верхнеприводной мешалкой, конденсатором, термопарой и отверстием для выхода азота, продувают азотом в течение нескольких минут. В отдельной колбе серную кислоту (46,2 мл, 0,867 мол.) разбавляют 442 мл воды. Раствору дают немного охладиться. В реакционную колбу загружают дициклогексиламиновую соль Cbz-L-трет-лейцина (330,0 г, 0,739 мол.). В реактор добавляют простой трет-бутилметиловый эфир (1620 мл), и смесь перемешивают, чтобы суспендировать соль. Полученный выше кислотный раствор добавляют в реактор за 10 минут, выдерживая температуру при 20±5°C. Смесь перемешивают при комнатной температуре около 1 часа, затем медленно разбавляют водой (455 мл). Перемешивание прекращают и слоям дают расслоиться. Нижнюю (водную) фазу извлекают, получая 1100 мл бесцветного раствора с pH 1. К органической фазе, оставшейся в колбе, загружают дополнительное количество воды (200 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре около 1 часа. Перемешивание прекращают и слоям дают расслоиться. Нижнюю (водную) фазу извлекают, получая 500 мл бесцветного раствора с pH 2. Органическую фазу нагревают приблизительно до 35°C, разбавляют ДМФА (300 мл) и концентрируют при пониженном давлении до момента, когда перегонка существенно замедляется, оставляя около 500 мл концентрата. Концентрат переносят без ополаскивания в бутыль Schott на 1 л. Концентрат, прозрачный бесцветный раствор, весит 511,6 г. С учетом количественного анализа раствора и массы раствора, раствор содержит 187,2 г (0,706 мол.) Cbz-L-трет-лейцина.

[00235] В 4-горлую круглодонную колбу на 5 л, снабженную верхнеприводной мешалкой, термопарой, капельной воронкой и впускным отверстием для азота загружают HOBT·H₂O (103,73 г, 0,678 мол., 1,20 мол. экв.), EDC·HCl (129,48 г, 0,675 мол., 1,20 мол. экв.) и ДМФА (480 мл). Суспензию охлаждают до 0-5°C. 36,6% масс. раствор кислоты Cbz-L-трет-лейцина в ДМФА (491,3 г, 0,745 мол., 1,32 мол. экв.) добавляют к реакционной смеси за 47 минут, выдерживая температуру 0-5°C. Реакционную смесь перемешивают в течение 1 часа и 27 минут. Раствор трет-бутилового эфира 3-азабицикло(3.3.0)октан-2-карбоновой кислоты в изопропилацетате (28,8% масс., 414,3 г, 0,564 мол.) добавляют за 53 минуты, выдерживая реакционную температуру при 0-5,1°C. Реакционную смесь нагревают до 20±5°C приблизительно за 1 час. Добавляют 4-метилморфолин (34,29 г, 0,339 мол., 0,60 мол. экв.) за 5 минут. Реакционную смесь встряхивают в течение 16 часов, затем к реакционному раствору добавляют изопропилацетат (980 мл). К реакционной смеси добавляют раствор гистамин·2HCl (41,58 г, 0,226 мол., 0,40 мол. экв.) в воде (53,02 г), за 4 минуты, с последующим добавлением 4-метилморфолина (45,69 г, 0,45 мол., 0,80 мол. экв.). Спустя 3,5 часа отбирают пробу реакционной смеси. Добавляют воду (758 мл), смесь перемешивают около 20 минут, затем оставляют расслаиваться на 11 минут. Фазы разделяют. Водную фазу экстрагируют изопропилацетатом (716 мл), и органические фазы объединяют. Получают 1н. водн. HCl добавлением 37% масс. соляной кислоты (128,3 мл) к воде (1435 мл). Органическую фазу промывают около 20 минут 1н соляной кислотой. 10% масс. водный раствор K₂CO₃ получают растворением K₂CO₃ (171 г, 1,23 мол., 2,19 мол. экв.) в воде (1540 мл). Органическую фазу промывают 10% масс. водным раствором K₂CO₃ около 20 минут. Отбирают пробу конечного прозрачного, слегка желтоватого органического раствора, весящего 1862,1 г, и выполняют количественный анализ раствора. С учетом количественного анализа раствора и массы раствора раствор содержит 238,3 г (0,520 мол.) продукта, указанного в заголовке соединения.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц) δ 7,37 м.д. (5H, с), 7,25-7,33 м.д. (1H, м), 5,03 м.д. (2H, с), 4,17 м.д. (1H, д), 3,98 м.д. (1H, д), 3,67-3,75 м.д. (2H, м), 2,62-2,74 м.д. (1H, м), 2,48-2,56 м.д. (1H, м), 1,72-1,89 м.д. (2H, м), 1,60-1,69 м.д. (1H, м), 1,45-1,58 м.д. (2H, м), 1,38 м.д. (9H, с), 1,36-1,42 м.д. (1H, м), 0,97 м.д. (9H, с).

Метод 2

[00236] Раствор карбоната калия (73,3 г) в воде (220 мл) добавляют к суспензии оксалата трет-бутилового эфира (1S,2S,5R)-3-азабицикло[3.3.0]октан-2-карбоновой кислоты (80,0 г) в изопропилацетате (400 мл), поддерживая температуру около 20°C. Смесь перемешивают 0,5 часа, фазы разделяют, и органическую фазу промывают 25% масс./масс. водным карбонатом калия (80 мл), получая раствор свободного основания. В отдельной колбе, водную серную кислоту (400 мл, 0,863 М) добавляют к суспензии Cbz-трет-лейциндициклогексиламиновой соли (118,4 г) в простом трет-бутилметиловом эфире (640 мл), поддерживая температуру около 20°C. Смесь перемешивают 0,5 часа, фазы разделяют и органическую фазу промывают водой (200 мл). Фазы разделяют и N-метилморфолин (80 мл) добавляют к органической фазе, которую концентрируют при пониженном давлении, при 40°C, до 80 мл, получая свободную кислоту в виде раствора в N-метилморфолине. Полученный раствор добавляют к смеси EDC∙HCl (50,8 г) - гидрат HOBt (40,6 г) в N-метилморфолине (280 мл) при 0-10°C. Смесь перемешивают в течение 1 часа при температуре около 5°C. Раствор вышеуказанного трет-бутилового эфира 3-азабицикло[3.3.0]октан-2-карбоновой кислоты добавляют при 0-20°C, с последующим добавлением N-метилморфолина (32 мл). Смесь перемешивают в течение 6 часов, затем разбавляют изопропилацетатом (600 мл), с последующим 1н. HCl (400 мл). Спустя 0,5 часа, фазы разделяют и органическую фазу промывают 25% масс./масс. водным карбонатом калия (400 мл) и водой (80 мл). Смесь перемешивают около 1 часа и фазы разделяют, получая раствор указанного в заголовке соединения в изопропилацетате.

Метод 3

[00237] Оксалат трет-бутилового эфира (1S,2S,5R)-3-азабицикло[3.3.0]октан-2-карбоновой кислоты (1,0 экв.) суспендируют в изопропилацетате (6 об.) и добавляют раствор карбоната калия (3,0 экв.) в воде (3,5 об.), при 20-25°C. Смесь перемешивают в течение 3 часов, затем фазы разделяют. Органическую фазу промывают водой (2 об.).

[00238] Cbz-трет-лейциндициклогексиламиновую соль (1,05 экв.) суспендируют в изопропилацетате (6 об.) и добавляют серную кислоту (1,3 экв.) в воде (5 об.), при 20-25°C. Смесь перемешивают в течение 30 минут, фазы разделяют, и органическую фазу дважды промывают водой (каждый раз по 2,5 об.).

[00239] Два полученных выше раствора объединяют и затем охлаждают до 0-5°C. Гидрат HOBt (1,1 экв.) и EDC (1,1 экв.) суспендируют в смеси, и смесь перемешивают в течение 6 часов. Смесь промывают водой (5 об.), и полученную органическую фазу обрабатывают L-лизином (1 экв.) и N-метилморфолином (NMM) (2 экв.) при 20-25°C, чтобы разрушить избыток активированного сложного эфира. Затем смесь промывают 5% карбонатом калия (5 об.), 1н. соляной кислотой (5 об.), 5% карбонатом калия (5 об.) и дважды водой (каждый раз по 5 об.), получая раствор указанного в заголовке соединения в изопропилацетате.

Пример 7: (1S,3aR,6aS)-трет-бутил-2-((S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил)октагидроциклопента[c]пиррол-l-карбоксилат (28)

Метод 1

[00240] Гидрогенизатор Буши на 1 л продувают три раза азотом. В реактор загружают 307,8 г порцию 12,8% масс. раствора (1S,3aR,6aS)-трет-бутил-2-((S)-2-(бензилоксикарбониламино)-3,3-диметилбутаноил)октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоксилата (полученного по методу примера 6, метод 1) в изопропилацетате (39,39 г, 0,086 мол.). В реактор добавляют изопропилацетат (100 мл). Суспензию 50% воды и мокрого 20% Pd(OH)₂/уголь (3,97 г) в изопропилацетате (168 мл) получают и загружают в реактор, и начинают встряхивание. В реакторе создают избыточное давление до 30 фунт/кв. дюйм изб. с помощью газообразного азота и снижают давление до атмосферного. Указанную процедуру повторяют дважды. В реакторе создают избыточное давление до 30 фунт/кв. дюйм изб. с помощью водорода и снижают давление до атмосферного. Указанную процедуру повторяют дважды. В реакторе создают избыточное давление до 30 фунт/кв. дюйм изб. с помощью водорода и перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа. Смесь фильтруют, используя воронку Бюхнера с бумажным фильтром Whatman № 1, для удаления катализатора. Плотный осадок на фильтре промывают изопропилацетатом (80 мл). Процедуру повторяют еще дважды, используя 617 г и 290,6 г 12,8% масс. раствора исходного Cbz-соединения. Вещество от трех гидрогенизаций объединяют и перегоняют при пониженном давлении (28 мм Hg). Полученный раствор (468,68 г) анализируют на соответствие указанному в заголовке соединению.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц): δ 3,96 м.д. (1H, д), 3,67 м.д. (1H, дд), 3,53 м.д. (1H, дд), 3,19 м.д. (1H, с), 2,66-2,75 м.д. (1H, м), 2,49-2,53 м.д. (1H, м), 1,75-1,92 м.д. (2H, м), 1,66-1,74 м.д. (1H, м), 1,48-1,60 м.д. (4H, м), 1,38 м.д. (9H, с), 1,36-1,42 м.д. (1H, м), 0,91 м.д. (9H, с).

Метод 2

[00241] Раствор Cbz-производного 27 по примеру 6, метод 2, добавляют к 20% Pd(OH)₂/вода (50%, 12,2 г) в аппарате для гидрогенизации. В аппарате создают избыточное давление до 30 фунт/кв. дюйм изб. с помощью водорода, затем перемешивают в течение 2 час приблизительно при 20°C. Смесь фильтруют для удаления катализатора, плотный осадок на фильтре промывают изопропилацетатом (160 мл). Объединенные фильтраты упаривают приблизительно с 4 объемами гептана при 40°C 2-3 раза для удаления изопропилацетата. Полученную суспензию охлаждают до 0°C, фильтруют и продукт сушат в вакууме, получая указанное в заголовке соединение.

Метод 3

[00242] Раствор (1S,3aR,6aS)-трет-бутил-2-((S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил)октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоксилата в изопропилацетате по примеру 6, метод 3, добавляют к 20% Pd(OH)₂ (нагрузка 2% масс., 50% влажность) и смесь гидрируют при 2 бар (1 бар = 0,987 атм) и 20-25°C в течение 2 часов. Катализатор удаляют фильтрованием и промывают изопропилацетатом (2 об.). Фильтрат концентрируют до 10 об. при пониженном давлении, при 40°C, получая раствор указанного в заголовке соединения в изопропилацетате.

Пример 8: (1S,3aR,6aS)-трет-бутил-2-((S)-2-((S)-2-(бензилоксикарбониламино)-2-циклогексилацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоксилат (30)

Метод 1

[00243] В 3-горлую круглодонную колбу на 3 л, снабженную верхнеприводной мешалкой, термопарой, капельной воронкой, отверстием для выхода азота и баней лед/вода, загружают HOBt∙H₂O (51,74 г; 0,338 мол., 1,05 мол. экв.), EDC∙HCl (64,8 г; 0,338 мол., 1,05 мол. экв.), с последующим ДМФА (197,1 г, 208,8 мл), и начинают встряхивание. Суспензию охлаждают до 0-5°C, затем получают раствор кислоты 29 (98,45 г, 0,338 мол., 1,05 мол. экв.) в ДМФА (172,4 г; 182,9 мл) и загружают в капельную воронку. Указанный раствор добавляют примерно за 30 минут к загрузочной партии, поддерживая температуру 0-5°C. После завершения добавления реакционную смесь встряхивают при 0-5°C в течение 2 часов. Раствор амина 28 в изопропилацетате (450 г раствора, содержащего 104,4 г кислоты 29, 0,322 мол.) загружают в капельную воронку и добавляют по каплям за 1 час, поддерживая температуру при 0-5°C. Анализ пробы свидетельствует о незавершении реакции, и добавляют дополнительное количество гидрохлорида EDC (3,89 г). Спустя 3 часа анализ пробы показывает 1,8% оставшегося амина 28. Получают суспензию HOBt∙H₂O (2,59 г; 0,0169 мол.) и EDC∙HC1 (3,24 г; 0,0169 мол.) в ДМФА (10,44 мл) и охлаждают до 0-5°C. Получают раствор кислоты 29 (4,92 г; 0,169 мол.) в ДМФА (10,44 мл) и добавляют к суспензии EDC•HC1 и HOBT в ДМФА за 30 минут, поддерживая реакционную температуру при 0-5°C. Смесь перемешивают в течение 1 часа при 0-5°C, затем добавляют к первоначальной смеси, поддерживая 0-5°C. Смесь перемешивают 14 часов приблизительно при 25°C. Получают раствор гистамин∙2HCl (11,84 г; 0,064 мол.) в воде (8,9 мл) и добавляют к реакционной смеси за 5-10 минут. Загрузку 4-метилморфолина (13,01 г; 0,129 мол.) добавляют к загрузочной партии за 10 минут, поддерживая температуру загрузочной партии при 20±5°C. Реакционную смесь разбавляют изопропилацетатом (443 мл) и затем водой (585 мл). Добавляют раствор карбоната калия (57,8 г) в воде (585 мл), и смесь перемешивают 0,5 часа. Слои разделяют, водный слой экстрагируют дважды изопропилацетатом (дважды, каждый раз по 235 мл). Объединенные органические фазы промывают 18% водным HCl в воде (585 мл), затем NaHCO₃ (43,25 г) в воде (585 мл). Слои разделяют, получая светло-желтый раствор продукта 30 в изопропилацетате, весящий 1159,3 г (1275 мл), содержащий 16,0% масс./масс. 30 в изопропилацетате.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц) δ 7,74 (1H, д), 7,36 (5H, м), 7,34-7,26 (1H, м), 5,01 (2H, с), 4,51 (1H, д), 4,02 (1H, т), 3,96 (1H, д), 3,73 (1H, м), 3,66 (1H, м), 3,68 (1H, м), 2,53 (1H, м), 1,86-1,76 (2H, м), 1,70-1,30 (10H, м), 1,39 (9H, с), 1,15-0,85 (5H, м), 0,96 (9H, с).

Метод 2

[00244] Раствор Cbz-кислоты 29 (59,62 г) в N-метилпирролидоне (126 мл) добавляют к суспензии EDC∙HC1 (39,23 г), гидрата HOBt (31,34 г) в N-метилпирролидон (221 мл), поддерживая температуру около 0°C. После добавления, смесь перемешивают в течение 1,5 часов при температуре около 0°C. Раствор амина 28 (63,24 г, полученного по примеру 7, метод 2) в изопропилацетате (632 мл) добавляют к смеси, поддерживая температуру около 0°C. После добавления смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 5 часов. Добавляют раствор карбоната калия (20,17 г) в воде (316 мл), поддерживая температуру около 0°C. Смесь энергично перемешивают в течение 0,5 часа. Фазы разделяют, и органическую фазу энергично перемешивают с карбонатом калия (105,3 г) в воде (316 мл). Органическую фазу отделяют и промывают 1н. HCl (316 мл) и затем водой (158 мл), получая 12,7% масс./масс. раствора указанного в заголовке соединения 30 в изопропилацетате.

Метод 3

[00245] К раствору (1S,3aR,6aS)-трет-бутил-2-((S)-2-амино-3,3-диметилбутаноил)октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоксилата (1 экв.) в изопропилацетате (10 об.) добавляют NMP (5 об.), с последующим добавлением EDC (1,15 экв.), гидрата HOBT (1,0 экв.) и (S)-2-(бензилоксикарбониламино)-2-циклогексилуксусной кислоты (29, 1,05 экв.), и суспензию перемешивают при 20-25°C в течение 4 час. Смесь промывают 5% карбонатом калия (5 об.). Добавляют смесь глицина (1 экв.), NMM (2 экв.) и воды (1 об.), и смесь перемешивают в течение 4 час. Затем смесь промывают 5% карбонатом калия (5 об.), 1н. соляной кислотой (5 об.), 5% карбонатом калия (5 об.) и дважды водой (по 5 об. каждый), получая раствор указанного в заголовке соединения в изопропилацетате.

Пример 9: (1S,3aR,6aS)-трет-бутил-2-((S)-2-((S)-2-амино-2-циклогексилацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоксилат (31)

Метод 1

[00246] В 60-галлоновый реактор для гидрогенизации, из сплава Хастеллой, загружают раствор Cbz-пептида 30 (15,1 кг) в изопропилацетате (109 кг). Объем указанного раствора снижают в вакууме при 50°C до 68 л. Затем смесь охлаждают до 25±5°C и добавляют MeOH (15,4 кг). Указанную смесь откачивают в контейнер и реактор сушат. В высушенный реактор загружают Pd(OH)₂/C (20%, 1,51 кг). В реактор добавляют раствор, содержащий Cbz-пептид 30, и нагнетают водород (30 фунт/кв. дюйм). Реакционную смесь перемешивают при 20±5°C и при 150-220 об./мин в течение 2 часов. После завершения, добавляют порциями суспензию активированного угля (0,97 кг) в изопропилацетате (6,8 кг) и смесь перемешивают в течение 15 минут. Смесь фильтруют через Celite® (2,0 кг) на фильтре Sparkler и через фильтр с 0,1-мкм картриджем. Реактор споласкивают изопропилацетатом (33,0 кг) и промывные воды объединяют с реакционной смесью. Систему дополнительно споласкивают смесью изопропилацетата (25,6 кг) и MeOH (5,73 кг). Объединенные органические фракции концентрируют в вакууме при 65°C до 30 л. Раствор охлаждают до 20-30°C и добавляют гептан (30,8 кг). Перегонку начинают снова и смесь концентрируют до 30 л. Указанную процедуру повторяют в общей сложности до 4 добавлений гептана (как указано выше) и концентраций растворителя (как указано выше). Смесь охлаждают до 0-5°C и продукт фильтруют и промывают гептаном (12,6 кг). Мокрый твердый продукт (14,0 кг) сушат в вакууме при 15-20°C до постоянной массы, получая указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц): δ 7,97 (1H, д), 4,49 (1H, д), 3,96 (1H, д), 3,76 (1H, м), 3,67 (1H, м), 3,05 (1H, д), 2,70 (1H, м), 2,53 (1H, м), 1,87-1,77 (2H, м), 1,7-1,3 (10H, м), 1,39 (9H, с), 1,2-0,85 (5H, м), 0,96 (9H, с).

Метод 2

[00247] Раствор соединения 30 по примеру 8, метод 1, добавляют к 20% масс. Pd(OH)₂ на угле с влажностью 50% (3,16 г) в реакторе высокого давления. Создают избыточное давление реактора в 30 фунт/кв. дюйм с помощью водорода и смесь перемешивают около 1 часа. Катализатор фильтруют, фильтр промывают изопропилацетатом и объединенные органические фракции перегоняют приблизительно до 65 мл. Смесь упаривают с гептаном (316 мл) несколько раз, пока анализ не покажет содержание изопропилацетата <0,5%. Полученную суспензию разбавляют приблизительно до 320 мл, затем нагревают до температуры кипения с обратным холодильником. Раствор медленно охлаждают до приблизительно 5°C, суспензию перемешивают в течение 1 часа, затем фильтруют. Плотный осадок на фильтре промывают приблизительно 65 мл гептана и продукт сушат в вакууме при 30°C, получая указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества.

Метод 3

[00248] Раствор (1S,3aR,6aS)-трет-бутил-2-((S)-2-((S)-2-(бензилоксикарбониламино)-2-циклогексилацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоксилата в изопропилацетате по примеру 9, метод 3, добавляют к 20% Pd(OH)₂ (2% масс. нагрузка, влажность 50%) и смесь гидрируют при 2 бар (1 бар = 0,987 атм) и 20-25°C в течение 2 часов. Катализатор удаляют фильтрованием и промывают изопропилацетатом (1 об.). Растворитель заменяют двукратной перегонкой с гептаном (8,6 об.) при нагревании до температуры кипения с обратным холодильником. Смесь охлаждают до 78°C за 1 час, затем до 22°C за 2 часа. После 1 часа при 22°C суспензию фильтруют, и плотный осадок на фильтре промывают гептаном (3,2 об.), и продукт сушат в вакууме при 30°C в токе азота, получая указанное в заголовке соединение.

Пример 10: (1S,3aR,6aS)-трет-бутил-2-((S)-2-((S)-2-циклогексил-2-(пиразин-2-карбоксамидо)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоксилат (33)

Метод 1

[00249] В круглодонную колбу на 100 мл добавляют пиразин-2-карбоновую кислоту 32 (1,6070 г, 12,95 ммол.) и ДМФА (4 мл). Суспензию перемешивают при 20-25°C. Между тем, получают раствор CDI, объединяя CDI (2,1012 г, 12,96 ммол., 1 мол. экв.) и ДМФА (8,80 г, 9,3 мл) в колбе на 25 мл. Умеренный нагрев (30°C) способствует растворению. Раствор CDI охлаждают до 20-25°C и добавляют к суспензии пиразин-2-карбоновой кислоты. Перемешивание продолжают в течение 1,5 часов для гарантии полноты активации кислоты в пересчете на диоксид углерода, образующийся в качестве побочного продукта. Между тем, амин 31 (5,0002 г, 10,78 ммол.) растворяют в ДМФА (14,15 г, 15 мл) при умеренном нагреве до 30°C, способствующем растворению вещества. Полученный раствор охлаждают до 20-25°C. Активированный раствор пиразина также охлаждают приблизительно до 15°C. Раствор соединения 31 добавляют к активированной пиразинкарбоновой кислоте, поддерживая температуру при 30°C около 1 часа. Раствору дают охладиться до 20-25°C, затем добавляют к раствору карбоната калия (0,25 г) в воде (100 мл) при 0°C. Смесь фильтруют и промывают водой (четыре раза, каждый раз по 50 мл). Плотный осадок на фильтре сушат в вакууме, начиная при 20-25°C и нагревая до 30°C спустя 24 часа, пока указанный осадок не будет иметь постоянную массу, что дает указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (ДМСО-d₆, 500 МГц): δ 9,19 м.д. (1H, д, J=1,3 Гц), 8,90 м.д. (1H, д, J=2,5 Гц), 8,76 м.д. (lH, дд, J=2,4 Гц, 1,5 Гц), 8,50 м.д. (1H, д, J=9,2 Гц), 8,22 м.д. (1H, д, J=9,0 Гц), 4,68 м.д. (1H, дд, J=9,1 Гц, 6,6 Гц), 4,53 м.д. (1H, д, J=9,0 Гц), 3,96 м.д. (1H, д, J=4,2 Гц), 3,73 м.д. (1H, дд, J=10,5 Гц, 7,5 Гц), 3,68 м.д. (1H, дд, J=10,6 м.д., 3,4 м.д.), 2,68-2,74 м.д. (1H, м), 2,52-2,58 м.д. (1H, м), 1,70-1,88 м.д. (3H, м), 1,51-1,69 м.д. (7H, м), 1,31-1,44 м.д. (2H, м), 1,39 м.д. (9H, с), 1,00-1,19 м.д. (4H, м), 0,97 м.д. (9H, с), 0,91-0,97 м.д. (1H, м).

Метод 2

[00250] Оксалилхлорид (11,29 мл) добавляют к раствору пиразин-2-карбоновой кислоты 32 и N-метилморфолина (59,28 мл) в метиленхлориде (150 мл) при приблизительно 30°C. Смесь перемешивают в течение 0,5 часа, затем добавляют раствор амина 31 (50,0 г) в метиленхлориде (150 мл) при приблизительно 30°C. Спустя 0,5 часа, смесь промывают водой (250 мл). Водную фазу экстрагируют метиленхлоридом (100 мл), получая раствор указанного в заголовке соединения в метиленхлориде, который используют непосредственно на следующей стадии (пример 11, метод 2).

Пример 11: (1S)-2-((S)-2-((S)-2-циклогексил-2-(пиразин-2-карбоксамидо)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновая кислота (34)

Метод 1

[00251] Концентрированную HCl (150 г, 0,015 мол., 1,2 мол. экв.) медленно добавляют при 0°C к перемешиваемому раствору пиразинилпептида 33 (50,0 г) в муравьиной кислоте (100,0 г). Спустя 3,3 часа, реакционную смесь разбавляют 166,5 г ледяной воды. Добавляют метиленхлорид (100 мл) и реакционную смесь перемешивают в течение 10 минут для растворения продукта. Фазы разделяют и водный слой экстрагируют метиленхлоридом (100 мл). Объединенные органические фазы промывают водой (75 мл), затем концентрируют приблизительно до 1/3 объема при 50°C, 1 атм. Добавляют толуол (100 мл) при комнатной температуре, и гомогенный раствор упаривают в вакууме при ≤56°C приблизительно до 1/3 объема. Смесь охлаждают до 20-25°C, при этом образуется осадок. Медленно добавляют гептан (75 мл) и суспензию перемешивают в течение 10-15 минут. Суспензию фильтруют и плотный осадок на фильтре промывают гептаном (50 мл). Твердое вещество сушат в вакууме при 20-25°C, получая соединение 34.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) 0,88-1,20 (м, 5H), 0,99 (с, 9H), 1,31-1,91 (м, 12H), 2,52 (м, 1H), 2,61 (м, 1H), 3,70 (м, 2H), 4,09 (д, J=4,2 Гц, 1H), 4,57 (д, J=9,0 Гц, 1H), 4,72 (дд, J=9,1, 6,6 Гц, 1H), 8,28 (д, J=9,0 Гц, 1H), 8,52 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,77 (дд, J=2,4, 1,5 Гц, 1H), 8,91 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,22 (д, J=1,3 Гц, 1H), 12,55 (уш.с, 1H).

Метод 2

[00252] Метиленхлоридный раствор исходного соединения 33 по примеру 10, метод 2, охлаждают до 0-5°C, затем добавляют концентрированную HCl (200 мл), поддерживая при этом температуру <10°C. Смесь перемешивают в течение 3 часов, затем разбавляют водой (200 мл), поддерживая при этом температуру <10°C. Фазы разделяют и водную фазу экстрагируют метиленхлоридом (100 мл). Объединенные органические фазы промывают водой (100 мл) и фазу промывных вод экстрагируют метиленхлоридом. Объединенные органические экстракты нагревают до температуры кипения с обратным холодильником и установленной сверху обратной насадкой Дина-Старка для азеотропной воды. Смесь концентрируют перегонкой до минимального объема, затем разбавляют толуолом (500 мл), после чего концентрируют перегонкой при атмосферном давлении до 250 мл. Смесь медленно охлаждают до 20°C примерно за 6 часов. Полученную суспензию фильтруют, плотный осадок на фильтре промывают толуолом (100 мл), затем сушат приблизительно при 45°C в вакуумной печи, получая указанное в заголовке соединение в виде светло-желтого порошка, содержащего около 17% толуола.

Пример 12: (1S,3aR,6aS)-2-((S)-2-((S)-2-циклогексил-2-(пиразин-2-карбоксамидо)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-N-((3S)-1-(циклопропиламино)-2-гидрокси-1-оксогексан-3-ил)октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоксамид (35)

Метод 1

[00253] 3-горлую круглодонную колбу на 500 мл, снабженную верхнеприводной мешалкой, конденсатором, термопарой и отверстием для выхода азота, продувают азотом в течение нескольких минут. Пептид-кислоту 34 (25,0 г, 0,049 мол.), EDC-HCl (10,35 г, 0,054 мол., 1,1 мол. экв.) и HOBt-H₂O (8,27 г, 0,054 мол., 1,1 мол. экв.) загружают в колбу, с последующей загрузкой 175 мл метиленхлорида. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, затем добавляют за 20 минут к суспензии гидроксиамидамина 18 (11,1 г, 0,054 мол., 1,1 мол. экв.) в метиленхлориде (75 мл), поддерживая температуру ниже 10°C. По завершении, добавляют 2 порциями N-метилморфолин (5,94 мл, 0,054 мол., 1,1 мол. экв.). Смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 часов. Реакцию гасят добавлением NaHCO₃ (8,0 г) в 200 мл воды. Фазы разделяют и органический слой промывают водой (175 мл), 0,5 н. водн. HCl (200 мл), водой (три раза, каждый раз по 200 мл) и насыщенным NaCl (200 мл), получая 16% масс. раствора указанного в заголовке соединения 35 в метиленхлориде.

Метод 2

[00254] N-метилморфолин (38,19 мл, 347,3 ммол.) добавляют к смеси пептид-кислоты 34 (100,0 г, 89,2% масс., 173,7 ммол.), гидрата HOBt (26,79 г, 87,6% масс., 173,7 ммол.), EDCl (36,62 г, 191,04 ммол.) и гидроксиамидамина 18 в метиленхлориде за 30 минут, поддерживая температуру 0-5°C, после добавления смесь нагревают до 20°C и перемешивают 5 часов. Затем смесь разбавляют водой (500 мл) и перемешивают около 0,5 часа. Фазы разделяют и органическую фазу промывают 1н HCl (500 мл), 5% масс. водным бикарбонатом натрия (500 мл), получая раствор указанного в заголовке соединения в метиленхлориде, 98,5% AUC чистоты, 95% выход раствора.

Метод 3

[00255] Пептид-кислоту 34 (1,00 экв.), EDCI (1,10 экв.), гидрат HOBt (1,00 экв.) и гидроксиамин 18∙HCl (1,05 экв.) суспендируют в CH₂Cl₂ (5 об.), и смесь охлаждают до 0-5°C. NMM (2,0 экв.) добавляют за 30-60 минут, поддерживая реакционную температуру ниже 5°C. Реакционную смесь нагревают до 20-25°C за 30 минут и перемешивают дополнительно 5 часов. Реакционную смесь промывают водой (5 об.), 1н. HCl (5 об.) и 5% масс. водным NaHCO₃ (5 об.), получая раствор указанного в заголовке соединения в CH₂Cl₂.

Пример 13: (1S,3aR,6aS)-2-((S)-2-((S)-2-циклогексил-2-(пиразин-2-карбоксамидо)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-N-((S)-1-(циклопропиламино)-1,2-диоксогексан-3-ил)октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоксамид (4)

Метод 1

[00256] 3-горлую круглодонную колбу на 500 мл, снабженную верхнеприводной мешалкой, конденсатором, термопарой и отверстием для выхода азота, продувают азотом в течение нескольких минут. В реакционную колбу добавляют метиленхлоридный раствор гидроксиамидпептидамида 35 (128,64 г, 16-17% масс., 20,6 г и 30 ммол. 35) в метиленхлориде, с последующим добавлением 15% масс./масс. водного NaBr (13 мл) и 7,5% масс./масс. водного NaHCO₃ (52 мл). Раствор охлаждают до 5±3°C на ледяной бане. TEMPO (0,7 г), растворенный в метиленхлориде (3 мл), добавляют к реакционной смеси. В отдельной колбе Эрленмейера 10-13% раствор NaOCl (23,25 мл, титр = 108 мг/мл, 2,51 г, 33,7 ммол., 1,12 мол. экв.) разбавляют водой (70 мл). Раствор NaOCl загружают в реакционную смесь через капельную воронку при скорости, поддерживающей температуру ниже 8°C. Реакционную смесь оставляют перемешиваться при 5±3°C на 1 час. Слои разделяют и органический слой гасят 10% масс./масс. водным Na₂SO₃ (100 мл) и промывают водой (100 мл). Органическую фазу концентрируют досуха при пониженном давлении и твердый продукт растирают в этилацетате (100 мл) и фильтруют на воронке Бюхнера, получая указанное в заголовке соединение.

Метод 2

[00257] TEMPO (1,09 г, 6,95 ммол.) добавляют к метиленхлоридному раствору 35 по примеру 12, метод 2, с последующим добавлением раствора бикарбоната натрия (21,89 г, 260,5 ммол.) в воде (400 мл), и смесь охлаждают до 0-5°C. Добавляют раствор гипохлорита натрия (122,17 г, 11,64% масс., 191,04 ммол.), за 2 часа, поддерживая температуру 0-5°C. Смесь перемешивают в течение 1 часа при 0-5°C, затем фазы разделяют, органическую фазу промывают водой (500 мл), 1% масс. водным бисульфитом натрия (500 мл) и водой (500 мл), затем фильтруют через polish. Смесь разбавляют при 38-42°C, 710 мм Hg, до объема около 320 мл. Добавляют этилацетат (44 мл) с последующим немедленным добавлением 1,5 г зародышей кристаллов 4 и смесь перемешивают в течение 15 минут при 38-42°C. Добавляют этилацетат (800 мл) за 3 часа, поддерживая температуру 38-42°C. Затем смесь перегоняют при 38-42°C, 200-250 мм Hg, до объема около 400 мл. Добавляют дополнительное количество этилацетата (200 мл) за 0,5 часа. Полученную суспензию охлаждают за 1 час до 20-25°C и перемешивают дополнительно один час при той же температуре. Смесь фильтруют и плотный осадок на фильтре промывают этилацетатом (дважды, каждый раз по 300 мл) и сушат в вакууме в токе азота при 45-55°C, получая указанное в заголовке соединение 4 в виде белого твердого вещества.

Метод 3

[00258] TEMPO (0,06 экв.) добавляют к CH₂Cl₂ раствору 35 по примеру 12, метод 3 и раствор перемешивают при 20-25°C, пока не растворится весь TEMPO. К полученному раствору добавляют раствор NaHCO₃ (1,5 экв.) в воде (4 об.). Образовавшуюся двухфазную смесь охлаждают до 0-5°C. Поддерживая реакционную температуру при 0-5°C, добавляют за 2-3 часа 10-13% масс. раствор NaOCl (1,10 экв.) и смесь перемешивают дополнительно один час. Слои разделяют и органический слой промывают при 0-5°C H₂O (5 об.), 1% масс. Na₂SO₃ (5 об.) и H₂O (5 об.). Ледяную уксусную кислоту (0,12 экв.) добавляют к раствору соединения 4 в CH₂Cl₂ для стабилизации соединения 4.

Пример 14: Перекристаллизация соединения формулы 4

[00259] Раствор соединения 4 по примеру 13, метод 3, фильтруют через целит и фильтрат концентрируют до 3,1-3,3 объемов вакуумной перегонкой при температуре ниже 20°C. После перегонки раствор приводят к 38-42°C, после чего добавляют EtOAc (0,80 об.) с последующим добавлением зародышей кристаллов соединения 4 (1,5% масс. относительно 34, пример 12). Полученную смесь перемешивают 15 минут при 38-42°C, добавляют к указанной смеси EtOAc (8 об.), за 3 часа, поддерживая температуру 38-42°C. Общий объем суспензии затем концентрируют до 3,9-4,1 объемов вакуумной перегонкой при 38-42°C. К полученной смеси добавляют EtOAc (2 об.), за 30 минут, поддерживая температуру загрузки при 38-42°C. Образовавшуюся суспензию затем охлаждают до 20-25°C за 1 час и дополнительно перемешивают при 20-25°C 1 час. Суспензию фильтруют. Плотный осадок на фильтре промывают EtOAc (дважды, по 3 об. каждый) и сушат в вакууме в токе азота при 45-55°C в течение 6 часов.

[00260] К высушенному плотному осадку на фильтре добавляют 2,2-2,4 объема CH₂Cl₂ до общего объема в 3,1-3,3 объемов. Смесь приводят к 38-42°C, получая гомогенный раствор. Добавляют EtOAc (0,80 об.) с последующим добавлением зародышей кристаллов соединения 4 (1,5% масс. относительно 34, пример 12). Образовавшуюся смесь перемешивают в течение 15 минут при 38-42°C. К указанной смеси добавляют за 3 часа EtOAc (8 об.), поддерживая температуру 38-42°C. Общий объем суспензии затем концентрируют до 3,9-4,1 объема вакуумной перегонкой при 38-42°C. К полученной смеси добавляют EtOAc (2 об.) за 30 минут, поддерживая температуру загрузки при 38-42°C. Образовавшуюся суспензию затем охлаждают до 20-25°C за 1 час и дополнительно перемешивают при 20-25°C один час. Суспензию фильтруют и плотный осадок на фильтре промывают EtOAc (дважды, по 3 об. каждый) и сушат в вакууме в токе азота при 45-55°C в течение 12 часов, получая очищенное соединение 4.

¹H ЯМР (500 МГц, CDCl₃) 0,78 (м, 2H), 0,87 (м, 2H), 0,91 (с, 9H), 0,91 (т [замаскированный], 3H), 0,98 (м, 4H), 1,08 (м, 1H), 1,20 (м, 4H), 1,29 (м, 1H), 1,40 (м, 1H), 1,42 (м, 2H), 1,46 (м, 1H), 1,48 (м, 1H), 1,60 (м, 1H), 1,70 (м, 1H), 1,79 (м, 1H), 1,83 (м, 2H), 1,88 (м, 1H), 1,94 (м, 1H), 2,67 (м, 1H), 2,89 (уш.с, 1H), 2,96 (уш.с, 1H), 3,63 (д, 1H), 3,99 (д, 1H), 4,70 (с, 1H), 4,82 (д, 1H), 4,89 (т, 1H), 5,65 (уш.с, 1H), 7,74 (уш.с, 1H), 8,00 (уш.с, 1H), 8,06 (уш.с, 1H), 8,29 (уш.с, 1H), 8,60 (с, 1H), 8,77 (с, 1H), 9,42 (с, 1H).

Пример 15: (1S,3aR,6aS)-2-((S)-2-((S)-2-циклогексил-2-(пиразин-2-карбоксамидо)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-N-((S)-1-(циклопропиламино)-1,2-диоксогексан-3-ил)октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоксамид (4)

Стадия a: Транс-N-циклопропил-2-гексенамид (37)

[00261] Колбу, снабженную верхнеприводной мешалкой, термометром и капельной воронкой, помещают в атмосферу азота, затем загружают (E)-гекс-2-еновой кислотой (89,8 г, 787 ммол.), EDCI (158,3 г, 826 ммол.), HOBt (112,0 г, 826 ммол.) и IPAc (890 мл), после чего охлаждают до 0±5°C. В капельную воронку загружают NMM (99,1 мл, 1,6 мол.), который затем добавляют к реакционной смеси, поддерживая температуру при 0±5°C. Смесь перемешивают 30 минут, затем добавляют циклопропиламин (60,0 мл, 866 ммол.) и реакционной смеси дают нагреться до 25±5°C за 16 часов. Реакционную смесь промывают добавлением соляной кислоты (500 мл, 1,0 н), и смесь энергично перемешивают в течение 30 минут, затем дают отстояться в течение 30 минут; слои разделяют и повторяют процедуру промывки. Добавляют гидроксид натрия (500 мл, 1,0 н) и затем смесь энергично перемешивают 30 минут, после чего дают отстояться в течение 30 минут; слои разделяют и повторяют основную процедуру промывки. Добавляют воду (500 мл) и затем смесь энергично перемешивают в течение 30 минут; после чего дают отстояться в течение 30 минут; слои разделяют и повторяют процедуру промывки. Объединенные органические фазы концентрируют при пониженном давлении до 1/3 первоначального объема, затем добавляют IPAc (600 мл); указанную процедуру повторяют дважды, после чего образуется белый осадок. Затем суспензию концентрируют при атмосферном давлении до 2/3 первоначального объема, после чего охлаждают до 50±5°C. Медленно добавляют N-гептан (890 мл), охлаждая реакционную смесь до -5±5°C и выдерживают при указанной температуре 4 часа. Твердое вещество фильтруют, промывают охлажденным н-гептаном (2×250 мл) и сушат, получая соединение 37 в виде тонкодисперсного белого твердого вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, d₆-ДМСО) 7,89 (с, 1H), 6,58 (дт, J=15,2, 7,0 Гц, 1H), 5,80 (дт, J=15,2, 1,3 Гц, 1H), 2,70-2,65 (м, 1H), 2,12-2,06 (м, 2H), 1,44-1,37 (м, 2H), 0,88 (т, J=7,3 Гц, 3H), 0,64-0,60 (м, 2H), 0,42-0,38 (м, 2H).

Стадия b: N-циклопропил-3-пропилоксиран-2-карбоксамид (38) или (2S,3R)-N-циклопропил-3-пропилоксиран-2-карбоксамид (39)

Метод 1

[00262] Колбу, снабженную верхнеприводной мешалкой, термометром и капельной воронкой, помещают в атмосферу азота, затем загружают трет-бутилгидропероксид (TBHP, 95 мл, 5,5 М, 522 ммол.) и тетрагидрофуран (ТГФ, 200 мл.) Реакционную смесь охлаждают до -20±5°C, и н-бутиллития (н-BuLi, 235 мл, 2,5 М, 587 ммол.) загружают в капельную воронку и медленно добавляют, выдерживая реакционную температуру ниже -5±5°C. По завершении добавления, реакционную смесь нагревают до 0±5°C и добавляют соединение 37 (19,80 г, 130 ммол.) в ТГФ (20 мл), поддерживая температуру при 0±5°C, после чего температуру повышают до 25±5°C и реакционную смесь перемешивают 12 часов. По прошествии указанного времени добавляют IPAc (200 мл) и насыщенный водный гидросульфит натрия (200 мл), и реакционную смесь перемешивают в течение 60 мин. Слои разделяют, и водный слой экстрагируют IPAc (дважды, каждый раз по 75 мл). Объединенные органические фазы сушат над сульфатом натрия (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая указанное в заголовке соединение.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) 0,43 (м, 2H), 0,59 (м, 2H), 0,91 (т, J=7 Гц, 3H), 1,32-1,59 (м, 4H), 2,62 (м, 1H), 2,96 (м, 1H), 3,10 (д, J=2 Гц, 1H), 7,99 (уш.с, 1H).

Метод 2 (стереоспецифический)

[00263] Колбу, снабженную магнитной мешалкой, термометром и капельной воронкой, помещают в атмосферу азота, затем загружают изопропоксид самария (III) (Sm(O-i-Pr)₃, 430 мг, 1,3 ммол.), оксид трифенилмышьяка (Ph₃(As=O, 420 мг, 1,3 ммол.), S-(-)-1,1'-би-2-нафтол ((S)-BINOL), 370 мг, 1,3 ммол.), молекулярные сита 4Å (13 г) и ТГФ (20 мл), после чего перемешивают 30 мин при 25±5°C. Затем добавляют трет-бутилгидропероксид (2,8 мл, 5,5 М, 16 ммол.). Смесь перемешивают 30 минут при 25±5°C, и затем добавляют соединение 37 (2,0 г, 13 ммол.) в ТГФ (2,0 мл). Реакционную смесь перемешивают 14 часов, как установлено ВЭЖХ, к указанному времени взаимодействие достигает 95% завершения. Реакционную смесь разбавляют этилацетатом (100 мл) и гасят добавлением 10% раствором лимонной кислоты (50 мл). Органическую фазу отделяют и фильтруют через целит. Перегонкой растворителя при пониженном давлении получают соединение 39 в виде светло-желтого масла. ¹H-ЯМР продукта по существу идентичен ¹H-ЯМР рацемического соединения 38.

Метод 3

[00264] В трехгорлую круглодонную колбу на 250 мл, снабженную механической мешалкой и содержащую соединение 37 (10,0 г, 65,3 ммол.) и гидроперит (UHP) (25,0 г, 4,0 экв.) в CH₂Cl₂ (100 мл, 10 об.), при 0°C, добавляют трифторуксусный ангидрид (41,1 г, 27,2 мл, 3,0 экв.). Реакционную смесь нагревают до 35±5°C и перемешивают в течение 2 часов. После охлаждения реакционной смеси до комнатной температуры добавляют другую аликвоту трифторуксусного ангидрида (13,7 г, 9,0 мл, 1,0 экв.). Реакционную смесь вновь нагревают до 35±5°C и перемешивают еще 3 часа. Затем реакционную смесь вновь охлаждают до 0°C и гасят, медленно добавляя насыщенный NaHCO₃ (5 об.) и перемешивая в течение 30 минут. Органический слой отделяют, и водный слой экстрагируют CH₂Cl₂ (50 мл, 5 об.). Объединенный органический слой сушат и упаривают, получая сырой продукт, N-циклопропил-3-пропилоксиран-2-карбоксамид (38), в виде светло-желтого масла. Сырой продукт используют на следующей стадии без дополнительной очистки.

Стадия c: 3-азидо-N-циклопропил-2-гидроксигексанамид (40)

[00265] Колбу, снабженную верхнеприводной мешалкой, термометром и обратным холодильником, помещают в атмосферу азота, затем загружают соединение 38 (20,0 г, 1,18 ммол.), азид натрия (NaN₃, 31,0 г, 473 ммол.), сульфат магния (MgSO₄; 14,0 г, 118 ммол.) и метанол (MeOH, 200 мл). Смесь нагревают до 65±5°C в течение 2 часов, затем охлаждают до 25±5°C и фильтруют через слой Celite 545. Растворитель удаляют при пониженном давлении, получая густое масло, которое поглощают IPAc (250 мл), затем промывают водой (3×250 мл). Органическую фазу сушат над сульфатом натрия (Na₂SO₄), фильтруют и концентрируют при пониженном давлении, получая соединение 40 в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, d₆-ДМСО) 7,87 (с, 1H), 5,97 (д, J=6,0 Гц, 1H), 4,02 (дт, J=6,0, 3,8 Гц, 1H), 2,70-2,65 (м, 1H), 1,60-1,20 (м, 4H), 0,88 (т, J=7,0 Гц, 3H), 0,63-0,58 (м, 2H), 0,51-0,46 (м, 2H).

Стадия d: 3-Амино-N-циклопропил-2-гидроксигексанамид (41)

[00266] Соединение 40 (15,1 г, 71,3 ммол.), Pd/C (1,5 г, 5% масс., 50% влажность) и MeOH (150 мл) загружают в сосуд для работы под давлением, затем продувают газообразным азотом в течение 5 мин. Сосуд герметично закрывают, создают избыточное давление до 1 бар (1 бар = 0,987 атм) с помощью газообразного азота, затем откачивают, трижды. То же самое повторяют с газообразным водородом. После третьей продувки водородом сосуд заполняют 3 водородом при давлении 3 бар (1 бар = 0,987 атм). Реакционную смесь встряхивают и температуру 25±5°C поддерживают в течение 14 часов, по прошествии указанного времени реакционную смесь фильтруют через слой Celite 545 и растворитель удаляют, получая сырое соединение 41 (8,48 г) в виде желтого твердого вещества. К полученному веществу добавляют ацетонитрил (ACN, 150 мл) и реакционную смесь нагревают до температуры кипения с обратным холодильником в течение времени, за которое все твердое вещество растворяется. Затем смесь охлаждают до 25±5°C и образовавшиеся белые игольчатые кристаллы собирают, промывают охлажденным ACN и сушат, получая очищенное соединение 41.

¹H ЯМР (500 МГц, d₆-ДМСО) 8,05 (уш.с, 3H), 4,20 (д, J=3,2, 1H), 3,42-3,34 (м, 1H), 2,71-2,65 (м, 1H), 1,51-1,20 (м, 4H), 1,17 (д, J=6,5 Гц, 1H), 0,83 (т, J=1,6 Гц, 3H), 0,64-0,60 (м, 2H), 0,54-0,49 (м, 2H).

Стадия e: соль 3-амино-N-циклопропил-2-гидроксигексанамида с дезоксихолевой кислотой (42)

[00267] В трехгорлую круглодонную колбу на 250 мл, снабженную механической мешалкой и содержащую рацемический 3-амино-N-циклопропил-2-гидроксигексанамид, 41 (10,0 г, 53,69 ммол.), в ТГФ (100 мл), загружают дезоксихолевую кислоту (15,8 г, 40,27 ммол., 0,75 экв.). Реакционную смесь перемешивают при температуре 65±5°C в течение 2 часов. Полученной гомогенной смеси дают охладиться до температуры в диапазоне от 22 до 25°C в течение часа и затем выдерживают указанный диапазон температур дополнительно 4 часа. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием, промывают ТГФ (10 мл), сушат в течение ночи, получая 12,2 г соли 3-амино-N-циклопропил-2-гидроксигексанамида с дезоксихолевой кислотой, 42, в виде белого твердого вещества.

Стадия f: соль 3-амино-N-циклопропил-2-гидроксигексанамида с хлористоводородной кислотой (43)

[00268] В трехгорлую круглодонную колбу на 250 мл, снабженную механической мешалкой и содержащую смесь дезоксихолевой соли (42) в 2-пропаноле (62 мл), добавляют 5-6 н. раствор HCl в изопропиловом спирте (66 мл, 3 экв.), при перемешивании. Образовавшийся раствор нагревают до 75±5°C в течение часа и оставляют охлаждаться до температуры в диапазоне от 22 до 25°C на 1 час, и затем выдерживают указанный диапазон температур дополнительно 4 часа. Выпавшее в осадок твердое вещество собирают фильтрованием, промывают 2-пропанолом (12 мл, 1 об.), сушат в течение ночи, получая 7,2 г соли хлористоводородной кислоты, 43, в виде белого твердого вещества.

Стадия g: (1S,3aR,6aS)-2-((S)-2-((S)-2-циклогексил-2-(пиразин-2-карбоксамидо)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-N-((2S,3S)-1-(циклопропиламино)-2-гидрокси-1-оксогексан-3-ил)октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоксамид (36)

[00269] CH₂Cl₂ (6 об.) загружают в сосуд и охлаждают до 0-5°C. В тот же сосуд загружают карбоновую кислоту 34 (1,00 экв.), активированный HOBt (1,10 экв.), EDCI (1,10 экв.) и соль хлористоводородной кислоты амина 43 (1,10 экв.), в данном конкретном порядке. Добавляют NMM (2,0 экв.) за 30-60 минут, поддерживая при этом реакционную температуру ниже 5°C. Реакционную смесь нагревают до 20-25°C за 30 минут и перемешивают дополнительно 12 часов. Реакционную смесь промывают водой (5 об.), 1н. HCl (5 об.) и 5% масс. водным NaHCO₃ (5 об.), получая раствор хирального гидроксипептида, 36, в CH₂Cl₂.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) 0,47 (м, 2H), 0,58 (м, 2H), 0,78 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,80-1,83 (м, 21H), 0,94 (с, 9H), 2,58 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,70 (м, 1H), 3,64 (дд, J=3,2, 10,6 Гц, 1H), 3,77 (дд, J=7,8 10,2 Гц, 1H), 3,80 (дд, J=4,0, 5,8 Гц, 1H), 4,04 (м, 1H), 4,26 (д, J=3,0 Гц, 1H), 4,56 (д, J=9,2 Гц, 1H), 4,69 (дд, J=6,4, 9,0 Гц, 1H), 5,56 (д, J=5,8 Гц, 1H), 7,58 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,69 (д, J=4,6 Гц, 1H), 8,23 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,51 (д, J=9,1 Гц, 1H), 8,77 (дд, J=1,5, 2,4 Гц, 1H), 8,91 (д, J=2,5 Гц, 1H), 9,19 (д, J=1,4 Гц, 1H).

Стадия h: (1S,3aR,6aS)-2-((S)-2-((S)-2-циклогексил-2-(пиразин-2-карбоксамидо)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-N-((S)-1-(циклопропиламино)-1,2-диоксогексан-3-ил)октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоксамид (4)

[00270] Конечный CH₂Cl₂-раствор, содержащий хиральный гидроксипептид 36 со стадии g данного примера, добавляют к раствору NaHCO₃ (1,5 экв.) в воде (4 об.) при 20-25°C. К смеси добавляют TEMPO (0,06 экв.). Образовавшуюся двухфазную смесь охлаждают до 0-5°C. Поддерживая реакционную температуру при 0-5°C, добавляют 10-18% масс. раствор NaOCl (1,10 экв.), за 2-3 часа, и перемешивают дополнительно 1 час. Слои разделяют и органический слой промывают при 0-5°C водным 5% масс. раствором NaCl (5 об.), водным 1% масс. Na₂SO₃ и водным 5% масс. NaCl раствором (5 об.). Добавляют ледяную уксусную кислоту (0,12 экв.) и полученный раствор соединения 4 в CH₂Cl₂ переносят на следующую стадию.

Стадия i: двойная перекристаллизация (1S,3aR,6aS)-2-((S)-2-((S)-2-циклогексил-2-(пиразин-2-карбоксамидо)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-N-((S)-1-(циклопропиламино)-1,2-диоксогексан-3-ил)октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоксамида (4)

[00271] Органический слой со стадии h данного примера концентрируют до 3,1-3,3 объемов вакуумной перегонкой при температуре ниже или равной 20°C. После перегонки, раствор приводят к 38-42°C. Добавляют EtOAc (0,80 об.), с последующим добавлением зародышей кристаллов соединения 4 (1,5% масс. относительно карбоновой кислоты 34, загруженной на стадии g данного примера). Полученную смесь перемешивают 15 минут при 38-42°C. EtOAc (8 об.) добавляют к указанной смеси за 3 часа, поддерживая температуру 38-42°C. Общий объем суспензии затем концентрируют до 3,9-4,1 объемов вакуумной перегонкой при 30-40°C. EtOAc (2 об.) добавляют к полученной смеси за 30 минут, поддерживая температуру загрузки при 38-42°C. Образовавшуюся суспензию затем охлаждают до 20-25°C за 1 час и перемешивают при 20-25°C дополнительно 1 час. Суспензию фильтруют. Плотный осадок на фильтре промывают EtOAc (2×3 об.) и сушат в вакууме в токе азота при 45-55°C в течение 5 часов.

[00272] Плотный осадок на фильтре охлаждают до температуры окружающей среды и переносят в колбу, где растворяют в CH₂Cl₂ (3,7 об.). Раствор соединения 4 в CH₂Cl₂ фильтруют и затем переносят в реактор. Колбу промывают CH₂Cl₂ (1,3 об.), промывную воду фильтруют и затем переносят к основной массе. Органический слой концентрируют до 3,6-3,8 объема вакуумной перегонкой при температуре, ниже или равной 20°C. После перегонки, раствор приводят к 38-42°C. Добавляют EtOAc (0,93 об.), с последующим добавлением зародышей кристаллов соединения 4 (1,73% масс. относительно карбоновой кислоты 34, загруженной на стадии g данного примера). Полученную смесь перемешивают 15 минут при 38-42°C. EtOAc (9,4 об.) добавляют к указанной смеси за 3 часа, поддерживая температуру 38-42°C. Общий объем суспензии затем концентрируют до 4,5-4,7 объемов вакуумной перегонкой при 30-40°C. EtOAc (2,3 об.) добавляют к полученной смеси за 30 минут, поддерживая температуру загрузки при 38-42°C. Образовавшуюся суспензию затем охлаждают до 20-25°C за 1 час и перемешивают при 20-25°C дополнительно 1 час. Суспензию фильтруют. Плотный осадок на фильтре промывают EtOAc (2×3,5 об.) и сушат в вакууме в токе азота при 45-55°C в течение 8 часов. ЯМР-данные: см. пример 14.

Пример 16: (1S,3aR,6aS)-2-((S)-2-((S)-2-циклогексил-2-(пиразин-2-карбоксамидо)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-N-((S)-1-(циклопропиламино)-l,2-диоксогексан-3-ил)октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоксамид (4)

Стадия a: получение (2R,3S)-3-амино-N-циклопропил-2-гидроксигексанамида (44)

[00273] Рацемическое соединение 24, синтезированное с использованием метода, представленного схемой IV (параграфы [0151]-[0152]), хроматографически разделяют на соответствующие (2S,3S)- и (2R,3S)-диастереомеры путем ВЭЖХ. (2R,3S)-диастереомер соединения 24 (35,5 г) растворяют в метаноле (355 мл) и добавляют гидроксид палладия-на-угле ("катализатор Pearlman's, 2,13 г). Систему продувают азотом, после чего барботируют водородом в течение 2 часов. Раствор фильтруют с последующей перегонкой растворителя. Дважды добавляют этилацетат (250 мл) и смесь вновь перегоняют до минимального объема. Опять добавляют этилацетат и раствор концентрируют приблизительно до 100 мл. Добавляют гептан (100 мл) и полученную суспензию перемешивают при 0°C в течение 30 минут. Соединение 44 собирают фильтрованием, промывают охлажденным гептаном и сушат в течение ночи при 40°C.

¹H ЯМР [(2R,3S) 24] (500 МГц, ДМСО-d₆): 0,43 (м, 2H), 0,57 (м, 2H), 0,86 (т, J=7,2 Гц, 3H), 1,12-1,55 (м, 4H), 3,76 (м, 1H), 3,82 (м, 1H), 5,00 (м, 2H), 5,35 (д, J=6,2 Гц, 1H), 6,58 (уш.д, J=6,2 Гц, 1H), 7,23-7,40 (м, 5H), 7,74 (уш.д, J=4,8 Гц, 1H). ¹H ЯМР [44] (500 МГц, ДМСО-d₆): 0,47 (м, 2H), 0,59 (м, 2H), 0,86 (т, J=7,1 Гц, 3H), 1,10-1,45 (м, 4H), 2,65 (м, 1H), 2,79 (м, 1H), 3,63 (д, J=3,4 Гц, 1H), 7,72 (уш.д, J=3,8 Гц, 1H).

Стадия b: (1S,3aR,6aS)-2-((S)-2-((S)-2-циклогексил-2-(пиразин-2-карбоксамидо)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-N-((2R,3S)-1-(циклопропиламино)-2-гидрокси-1-оксогексан-3-ил)октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоксамид (45)

[00274] Соединение 44 (4,0 г, 7,8 ммол.) растворяют в дихлорметане (35 мл), и раствор охлаждают до 10°C, и загружают 1-гидроксибензотриазолгидрат (1,36 г, 8,9 ммол.). После перемешивания в течение 30 минут, температуру далее снижают до 0°C. Добавляют N-(3-диметиламинопропил)-N'-этилкарбодиимидгидрохлорид (1,72 г, 9,0 ммол.) и перемешивание продолжают в течение 1 часа. Добавляют соединение 34 (1,77 г, 9,5 ммол.) и перемешивание продолжают при 0°C в течение 30 минут. Смеси дают нагреться до комнатной температуры и перемешивают в течение ночи. Затем смесь последовательно промывают водным бикарбонатом натрия, разбавленной соляной кислотой и насыщенным раствором соли. Органическую фазу сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Остаток растворяют в этилацетате и повторно концентрируют 3 раза, и затем растворяют в ~4 объемах и охлаждают до 0°C. Добавляют по каплям гептан, пока твердое вещество не начнет загустевать, и затем скорость добавления увеличивают, пока в целом не будет добавлено 50 мл гептана. После перемешивания в течение 30 минут при 0°C продукт собирают фильтрованием. После высушивания при 40°C в течение ночи соединение 45 выделяют в виде белого твердого вещества.

¹H ЯМР (500 МГц, ДМСО-d₆) 0,43 (м, 2H), 0,57 (м, 2H), 0,82 (т, J=7,2 Гц, 3H), 0,8-1,8 (м, 21H), 0,93 (с, 9H), 2,58 (м, 1H), 2,65 (м, 1H), 2,63 (дд, J=3,2, 10,6 Гц, 1H), 3,73 (дд, J=7,7, 10,4 Гц, 1H), 3,81 (дд, J=2,7, 5,9 Гц, 1H), 3,98 (м, 1H), 4,20 (д, J=3,0 Гц, 1H), 4,54 (д, J=9,3 Гц, 1H), 4,68 (дд, J=6,4, 9,1 Гц, 1H), 5,50 (д, J=5,8 Гц, 1H), 7,32 (д, J=9,2 Гц, 1H), 7,59 (д, J=4,3 Гц, 1H), 8,21 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,50 (д, J=9,2 Гц, 1H), 8,76 (дд, J=1,6, 2,3 Гц, 1H), 8,90 (д, J=2,4 Гц, 1H), 9,19 (д, J=1,5 Гц, 1H).

Стадия c: (1S,3aR,6aS)-2-((S)-2-((S)-2-циклогексил-2-(пиразин-2-карбоксамидо)ацетамидо)-3,3-диметилбутаноил)-N-((S)-1-(циклопропиламино)-1,2-диоксогексан-3-ил)октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоксамид (4)

[00275] Соединение 45 (2,0 г, 2,9 ммол.) растворяют в дихлорметане (14 мл), и к полученному раствору добавляют раствор бромида натрия (144 мг) в воде (1,0 мл), с последующим добавлением раствора бикарбоната натрия (300 мг) в воде (4,0 мл). Смесь охлаждают до 0°C, после чего добавляют TEMPO (53 мг, 0,34 ммол.). Коммерческий отбеливающий раствор, содержащий гипохлорит натрия (3,3 мл), дополнительно разбавленный водой (9,6 мл), добавляют по каплям в течение 10 минут. Смесь перемешивают 1,5 часа при 5°C, после чего органический слой отделяют и промывают 10% водным сульфитом натрия (8 мл), затем насыщенным раствором соли. Полученный раствор сушат над сульфатом магния, фильтруют и затем концентрируют досуха. После кристаллизации из смеси дихлорметан/этилацетат соединение 4 обнаруживает спектроскопические характеристики, идентичные приведенным в примере 14.

Claims

1. Способ получения соединения формулы 4

включающий стадии
i) получения N-алкоксикарбонил-3-азабицикло[3.3.0]октана;
ii) образования 2-аниона N-алкоксикарбонил-3-азабицикло[3.3.0]октана в присутствии хелатирующего агента;
iii) обработки аниона со стадии ii) диоксидом углерода с получением цис-/транс-смеси N-алкоксикарбонилоктагидро-циклопента[c]пиррол-1-карбоновых кислот;
iv) обработки смеси со стадии iii) сильным основанием с получением практически чистой транс-N-алкоксикарбонил-октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновой кислоты;
v) образования соли с оптически активным амином;
vi) кристаллизации соли;
vii) этерификации кислоты, полученной на стадии vi);
viii) удаления N-алкоксикарбонильной группы с получением сложного трет-бутилового эфира (1S,3aR,6aS)-трет-бутилоктагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоксилата;
ix) взаимодействия бициклического сложного аминоэфира со стадии viii) с защищенной аминокислотой формулы 26

,
где Z означает аминозащитную группу, в присутствии связующего реагента с получением сложного амидоэфира формулы 27

;
x) удаления защитной группы Z из сложного амидоэфира со стадии ix) с получением аминосоединения формулы 28

;
xi) взаимодействия аминосоединения формулы 28 с защищенной аминокислотой формулы 29

;
xii) удаления защитной группы Z в трипептиде формулы 30 с получением свободного аминотрипептида формулы 31

;
xiii) взаимодействия аминотрипептида формулы 31 с пиразин-2-карбоновой кислотой в присутствии связующего реагента с получением сложного эфира амидтрипептида формулы 33

;
xiv) гидролиза сложноэфирной группы сложного эфира амидтрипептида формулы 33 с получением амидтрипептидной кислоты формулы 34

;
xv) взаимодействия амидтрипептидной кислоты формулы 34 с аминогидроксиамидом формулы 43

; и
xvi) окисления гидроксигруппы формулы 36 с получением соединения формулы 4

2. Способ получения соединения формулы 4

включающий стадии
i) получения N-алкоксикарбонил-3-азабицикло[3.3.0]октана;
ii) образования 2-аниона N-алкоксикарбонил-3-азабицикло[3.3.0]октана в присутствии хелатирующего агента;
iii) обработки аниона со стадии ii) диоксидом углерода с получением цис-/транс-смеси N-алкоксикарбонилоктагидро-циклопента[c]пиррол-1-карбоновых кислот;
iv) обработки смеси со стадии iii) сильным основанием, с получением практически чистой транс-N-алкоксикарбонил-октагидроциклопента[c]пиррол-1-карбоновой кислоты;
v) образования соли с оптически активным амином;
vi) кристаллизации соли;
vii) этерификации кислоты, полученной на стадии vi);
viii) удаления N-алкоксикарбонильной группы с получением сложного трет-бутилового эфира (1S,3aR,6aS)-трет-бутилоктагидроциклопента[с]пиррол-1-карбоксилата;
ix) взаимодействия бициклического сложного аминоэфира со стадии viii) с защищенной аминокислотой формулы 26

;
xv) взаимодействия амидтрипептидной кислоты формулы 34 с аминогидроксиамидом формулы 44

; и
xvi) окисления гидроксигруппы формулы 45 с получением соединения формулы 4

3. Способ по п.1 или 2, в котором окисляющим реагентом, используемым на стадии xvi), является гипохлорит натрия, и окисление выполняют в присутствии свободного радикала 2,2,6,6-тетраметилпиперидинилокси (TEMPO).

4. Способ по п.1 или 2, в котором окисляющим реагентом, используемым на стадии xvi), является 1,1-дигидро-1,1,1-триацетокси-1,2-бензойодоксол-3(1Н)-он.

5. Способ по п.1 или 2, дополнительно включающий растворение соединения формулы 4 в органическом растворителе, с получением раствора соединения формулы 4 и затем добавление кислоты к раствору.

6. Способ по п.5, в котором органическим растворителем является метиленхлорид и кислотой является уксусная кислота.

7. Способ по п.5, дополнительно включающий концентрирование раствора соединения формулы 4 с получением соединения в твердой форме.