RU2528897C2 - Рецептура для перорального трансмукозального применения гиполипидемических лекарственных средств - Google Patents
Рецептура для перорального трансмукозального применения гиполипидемических лекарственных средств Download PDFInfo
- Publication number
- RU2528897C2 RU2528897C2 RU2011130508/15A RU2011130508A RU2528897C2 RU 2528897 C2 RU2528897 C2 RU 2528897C2 RU 2011130508/15 A RU2011130508/15 A RU 2011130508/15A RU 2011130508 A RU2011130508 A RU 2011130508A RU 2528897 C2 RU2528897 C2 RU 2528897C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- active substance
- lipid
- formulation
- alcohol
- drug
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 71
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 title claims description 27
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 48
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 105
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 69
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 54
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 22
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 21
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 9
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 claims abstract description 7
- OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N ezetimibe Chemical compound N1([C@@H]([C@H](C1=O)CC[C@H](O)C=1C=CC(F)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(F)C=C1 OLNTVTPDXPETLC-XPWALMASSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 claims abstract description 7
- 229960000815 ezetimibe Drugs 0.000 claims abstract description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 48
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 20
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 17
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 17
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 claims description 15
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 14
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 14
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 14
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 7
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 claims description 6
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims description 5
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical group [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- 238000012937 correction Methods 0.000 claims description 4
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 claims description 2
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical class [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 claims 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 20
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 14
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 abstract description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 39
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 18
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 17
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 14
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 13
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 11
- PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N Monacolin X Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N SJ000286063 Natural products C12C(OC(=O)C(C)(C)CC)CC(C)C=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 11
- 229960004844 lovastatin Drugs 0.000 description 11
- QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N lovastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(C)C=C21 QLJODMDSTUBWDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 11
- 229960002855 simvastatin Drugs 0.000 description 11
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 9
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N hydrochloric acid Substances Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N lovastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 PCZOHLXUXFIOCF-BXMDZJJMSA-N 0.000 description 9
- RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N simvastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=C[C@H](C)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)C(C)(C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 RYMZZMVNJRMUDD-HGQWONQESA-N 0.000 description 9
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 8
- 102000004286 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Human genes 0.000 description 7
- 108090000895 Hydroxymethylglutaryl CoA Reductases Proteins 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- -1 emfibrozil Chemical compound 0.000 description 7
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 7
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 6
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 6
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 6
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 6
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N Pravastatin Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CC(O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940124532 absorption promoter Drugs 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 5
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 5
- 210000005229 liver cell Anatomy 0.000 description 5
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 5
- 229960002965 pravastatin Drugs 0.000 description 5
- TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N pravastatin Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)[C@H]2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@H](O)C=C21 TUZYXOIXSAXUGO-PZAWKZKUSA-N 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 4
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 4
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 4
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 4
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 210000004955 epithelial membrane Anatomy 0.000 description 3
- 229960002297 fenofibrate Drugs 0.000 description 3
- YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N fenofibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(=O)OC(C)C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 YMTINGFKWWXKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M (3R,5S)-fluvastatin sodium Chemical compound [Na+].C12=CC=CC=C2N(C(C)C)C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 ZGGHKIMDNBDHJB-NRFPMOEYSA-M 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N Gemfibrozil Chemical compound CC1=CC=C(C)C(OCCCC(C)(C)C(O)=O)=C1 HEMJJKBWTPKOJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 229960003765 fluvastatin Drugs 0.000 description 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 2
- 229960003627 gemfibrozil Drugs 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 2
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 2
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 2
- 230000024883 vasodilation Effects 0.000 description 2
- KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-M (R)-mevalonate Chemical compound OCC[C@](O)(C)CC([O-])=O KJTLQQUUPVSXIM-ZCFIWIBFSA-M 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N DL-mevalonic acid Natural products OCCC(O)(C)CC(O)=O KJTLQQUUPVSXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000036628 Incorrect route of drug administration Diseases 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N SJ000287055 Natural products C12C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C2C=CC(C)C1CCC1CC(O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000879 anti-atherosclerotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002253 anti-ischaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008321 arterial blood flow Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 210000003161 choroid Anatomy 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003038 endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000009459 flexible packaging Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 210000005161 hepatic lobe Anatomy 0.000 description 1
- 230000000055 hyoplipidemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 150000002634 lipophilic molecules Chemical class 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229950009116 mevastatin Drugs 0.000 description 1
- AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N mevastatin Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=CC2=CCC[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H]1C[C@@H](O)CC(=O)O1 AJLFOPYRIVGYMJ-INTXDZFKSA-N 0.000 description 1
- BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N mevastatin hydroxy acid Natural products C1=CC(C)C(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C2C(OC(=O)C(C)CC)CCC=C21 BOZILQFLQYBIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 210000004088 microvessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000110 microvilli Anatomy 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 210000002643 mouth floor Anatomy 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 210000003254 palate Anatomy 0.000 description 1
- 230000001936 parietal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000079 pharmacotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical group 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 210000003240 portal vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000002620 vena cava superior Anatomy 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтике, а именно к составу для перорального трансмукозального введения, который содержит гиполипидемическое активное средство, выбранное из статинов, фибратов или эзетимиба; водно-спиртовой раствор, состоящий из воды и этанола с крепостью спирта от 30° до 70°, в котором указанное активное вещество присутствует в стабильном и полностью растворенном состоянии, причем pH состава находится в интервале от 5,0 до 8,0. Изобретение также относится к способу приготовления указанного состава и к его применению, предназначенному для лечения гиперлипидемии. Изобретение обеспечивает лучшую эффективность для низких доз активных веществ (статинов, фибратов или эзетимиба), их немедленную биодоступность для клеток печени и значительное уменьшение продукции вредных метаболитов, что означает устранение главных побочных эффектов этих лекарств. 3 н. и 8 з.п. ф-лы, 6 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к рецептуре для немедленного системного применения с помощью перорального трансмукозального введения, по меньшей мере, одного активного гиполипидемического лекарственного вещества, в частности, активного вещества, относящегося к семейству статинов. Изобретение также относится к способу приготовления такой рецептуры, и к ее фармацевтическому применению, в частности, для лечения гиперлипидемии и/или для профилактики и лечения сердечнососудистых заболеваний.
Уровень техники
На мировом фармацевтическом рынке преобладают продукты, предназначенные для лечения или профилактики сердечнососудистых заболеваний. Значительная часть этих продуктов содержит гиполипидемические лекарственные средства, предназначенные для лечения гиперлипидемии, включая гиперхолестеринемию.
Гиполипидемические лекарственные средства являются активными агентами, способными снижать уровень липидов в крови, и в частности, ингибировать продукцию холестерина. Главной функцией некоторых гиполипидемических лекарственных средств является снижение эндогенного синтеза холестерина в печени за счет ингибирования активности ГМГ-КоА редуктазы, фермента клеток печени, используемого в синтезе предшественника холестерина, а именно мевалоната.
Имеются различные активные гиполипидемические лекарственные вещества.
В частности, известны соединения из семейства статинов, а именно аторвастатин, правастатин, симвастатин, ловастатин, флувастатин, и розувастатин.
Как и все гиполипидемические лекарственные средства, соединения из группы статинов снижают синтез холестерина путем ингибирования активности ГМГ-КоА редуктазы, но они также обладают потенциальной способностью к снижению атероматозных бляшек в эндотелии артерий, таким образом, предотвращая или ослабляя ишемические синдромы. Кроме того, долговременное лечение с помощью статинов в значительной степени предотвращает частоту инфаркта миокарда и случаев рецидива после первого приступа ишемии.
Также известны фибраты, такие как фенофибрат, эмфиброзил, и эзетимиб, принадлежащие к другому классу. Эти вещества действуют главным образом за счет снижения абсорбции холестерина стенкой кишечника во время пищеварения, в области абсорбции, известной как «щеточная каемка слизистой оболочки». Напротив, они не оказывают влияния на центральный синтез холестерина в печени, и таким образом, остается возможность сопроводительного лечения с применением статинов, с которыми они обычно назначаются одновременно, в некоторых особых случаях.
Гиполипидемические лекарственные средства в целом, и статины в частности, обычно применяют перорально.
Проводились эксперименты с внутривенным введением, но хотя это быстро и эффективно, но не приемлемо для основного ежедневного лечения гиперхолестеринемии или для профилактики сердечных приступов. Применение посредством трансфузии требует участия обученного персонала и использования специального оборудования. Процедура является дорогостоящей и слишком тяжелой для пациентов, предпочитающих применять простое и легкодоступное амбулаторное лечение.
Хорошо известная форма перорального приема является формой энтерального применения с помощью пилюль или капсул.
Однако гиполипидемические лекарственные средства, в частности статины, обладают физико-химическим и фармакологическими характеристиками, затрудняющими их системную биодоступность и активность, иногда вызывая проблемы переносимости, главным образом, пищеварительные и мышечные проблемы, в зависимости от дозы, принятой перорально.
Это в значительной степени обусловлено липофильной или амфифильной природой этих соединений с низкой молекулярной массой, которые при введении в пищеварительный тракт и желудок подвергаются так называемому «эффекту первого прохождения через пищеварительный тракт», т.е. разрушению и снижению количества в результате воздействия среды в желудке и влияния физиологических процессов в кишечнике. Прохождение через желудок с очень низким значением рН с последующим прохождением через двенадцатиперстную кишку и тонкий кишечник дополнительно оказывает известное физико-химическое или ферментативное влияние, которое может приводить к денатурации и нарушению абсорбции молекул лекарственных средств, снижающих уровень липидов. При абсорбции интактная остаточная фракция введенной дозы гиполипидемического лекарственного средства достигает портальной вены через мезентеральную венозную сеть, проходит до печеночных долей и структур, известных как пространство Диссе, где подвергается так называемому «эффекту первого прохождения через печень», который вызывает их преобразование и/или более или менее интенсивное разрушение, с образованием многочисленных метаболитов, некоторые из которых являются неактивными или токсичными, и могут вносить вклад в развитие побочных эффектов.
Таким образом, действительная биодоступная доза активного соединения является низкой: только остаточная часть от перорально введенного количества достигает печени для подавления активности ГМГ-КоА редуктазы и снижения эндогенного синтеза холестерина. Биодоступность этих активных агентов также варьирует у различных лиц, как по времени абсорбции, так и по отношению абсорбированного активного вещества.
Например, средняя известная остаточная биодоступность составляет:
- для дозы 20 миллиграмм (мг) или 40 мг ловастатина или симвастатина около 5% от введенной дозы;
- для дозы 2 мг или 40 мг правастатина около 17% от введенной дозы; и
- для дозы 10 мг - 80 мг аторвастатина от 12% до 14% от введенной дозы.
Кроме того, время до проявления пика лекарственного соединения в плазме является относительно долгим, составляя в среднем от одного до двух часов.
Молекулы некоторых статинов распределяются в очень большом объеме в организме из-за из липофильного характера, что приводит к тому, что основная часть активного соединения распределяется в большом пространстве тканей и органов, превышающем 600 литров (л) для аторвастатина. Таким образом ясно, что при данном механизме интенсивного объемного распространения только остаточная фракция активного вещества проявляет фармакологическую активность на уровне клеток печени.
Таким образом, возникают основные проблемы.
Первой проблемой является применение достаточной дозы гиполипидемического лекарственного средства у пациента, с учетом веса пациента и разведения и диспергирования активного лекарственного вещества в организме, так чтобы была доступной достаточная и только значимо активная часть, воздействующая на ГМГ-КоА редуктазу.
Второй проблемой является время ожидания, обусловленное метаболизмом и диспергированием в организме перед началом действия молекул гиполипидемического лекарственного средства.
Другой проблемой является проявление побочных эффектов и непереносимости, главным образом пищеварительной и мышечной непереносимости, связанной с некоторыми продуктами метаболизма введенных веществ.
Таким образом, энтеральное применение гиполипидемических лекарственных средств, которое в настоящее время является единственным способом введения, не является удовлетворительным, и необходимо обеспечить форму применения с улучшенной фармакокинетической, фармакологической и лечебной эффективностью.
Раскрытие изобретения
Таким образом, имеется потребность в галеновой рецептуре, простой для применения, с относительно низкой стоимостью, легко доступной, и относительно неинвазивной; обеспечивающей применение гиполипидемических лекарственных средств с немедленной биодоступностью, без проблем абсорбции и разрушения в пищеварительном тракте; обеспечивающей возможность эффективного лечения или профилактики быстрым, эффективным, постоянным образом, при отношении доза/эффект, наиболее подходящем для гиперхолестеринемии и/или сердечнососудистых заболеваний.
Для решения этой задачи настоящее изобретение предлагает рецептуру гиполипидемического лекарственного средства с возможностью непосредственной доставки в организм без задержки необходимой эффективной дозы, без проблем, связанных с биодоступностью, с отношением доза/эффект, как можно более близким к идеальному для необходимой фармакологической активности. Это очень специфическая галенова рецептура, приготовление которой обеспечивает немедленное трансмукозальное введение, по меньшей мере, одного гиполипидемического лекарственного средства и/или активного вещества для защиты сердечнососудистой системы, в частности, активного вещества из семейства статинов, включающая:
- указанное гиполипидемическое лекарственное средство и/или активное вещество, обеспечивающее защиту сердечнососудистой системы;
- водно-спиртовой раствор, состоящий из воды и этанола, с крепостью спирта, по меньшей мере, 30°, в котором указанное активное вещество присутствует в стабильном и полностью растворенном состоянии; и
- при необходимости, агент для коррекции рН и/или антиоксидант.
Изобретение также предлагает способ приготовления этой рецептуры и ее применение для лечения гиперхолестеринемии и/или профилактики и/или лечения сердечнососудистого заболевания.
Рецептура в соответствии с изобретением выгодно обеспечивает достижение наименьшей возможной дозы гиполипидемического лекарственного средства и/или профилактического эффекта в отношении сердечнососудистых заболеваний, что может быть достигнуто с применением гиполипидемического лекарственного средства и/или активного вещества, обеспечивающего защиту сердечнососудистой системы. Она обеспечивает немедленное и полное пероральное трансмукозальное прохождение лечебного препарата на основе гиполипидемического лекарственного средства, в частности статина, при предотвращении разбавления слюной и проглатывания, и таким образом, нежелательного прохождения через пищеварительный тракт. Статины доставляются почти немедленно и непосредственно в печень через артериальную сеть, действуя в качестве ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы. Они распространятся прямым путем и исходно во всю макроартериальную и микроартериальную, сосудистую сеть, которая их переносит, до распределения указанного активного вещества в каких-либо органах и тканях организма, выполняя роль возможных ингибиторов атероматоза в прямом контакте с париетальными поражениями сети.
Другие характеристики и преимущества станут явными из следующего описания изобретения, которое концентрируется в частности на статинах, без ограничения изобретения, которое может применяться к другому гйполипидемическому лекарственному средству и/или активным веществам, защищающим сердечнососудистую систему, таким как фибраты, например, фенофибрат, гемфиброзил или эзетимиб.
Таким образом, в первом аспекте настоящего изобретения обеспечена рецептура для перорального трансмукозального применения, по меньшей мере, одного гиполипидемического лекарственного средства и/или активного вещества для защиты сердечнососудистой системы, в частности, активного вещества из семейства статинов, включающая:
- указанное гиполипидемическое лекарственное средство и/или средство для защиты сердечнососудистой системы в форме основания или в форме соли;
- водно-спиртовой раствор, состоящий из воды и этанола, с крепостью спирта, по меньшей мере, 30° спирта, в котором указанное активное вещество присутствует в стабильном и полностью растворенном состоянии; и
- при необходимости, буферный агент и/или антиоксидант.
Активное вещество присутствует в стабильном и полностью растворенном состоянии в водно-спиртовом растворе, для обеспечения быстрой абсорбции указанного активного вещества через слизистую оболочку полости рта.
Рецептура соединения предпочтительно состоит из активного вещества (веществ), водно-спиртового раствора, состоящего из воды и этанола, и при необходимости буферного агента и/или антиоксиданта.
Выражение «гиполипидемическое лекарственное средство и/или вещество для защиты сердечнососудистой системы» означает:
- гиполипидемические активные вещества, т.е. любые молекулы, способные ингибировать ГМГ-КоА редуктазу и снижать избыток холестерина и/или триглицеридов в крови;
- активные вещества, защищающие сердечнососудистую систему, т.е. любые вещества, способные снизить риск сердечнососудистых заболеваний, особенно способные снизить риск сердечного приступа, уменьшить толщину артериальной или коронарной бляшки, и т.д.;
- активные вещества, обладающие и гиполипидемическими эффектами и эффектами защиты сердечнососудистой системы, т.е. помимо их способности существенно снижать гиперхолестеринемию, они также способны снизить риск сердечнососудистых заболеваний, например, аторвастатин и правастатин.
Фармакотерапевтической категорией, к которой относятся вещества, является та, что обозначена в Регистрационном удостоверении (или Свидетельстве о регистрации).
Выражение «трансмукозальный способ введения» относится к любому пассивному проникновению липофильного или амфифильного вещества через слизистую оболочку языка, подъязычной области, десен, неба, щек, или любую другую слизистую оболочку полости рта.
Выражение «стабильное и полностью растворенное состояние» относится к растворенному состоянию активного вещества в молекулярном и слабо ионизированном виде в среде растворения, предотвращающему любую возможность нежелательной повторной кристаллизации. Это стабильное и полностью растворенное состояние можно контролировать с применением рецептуры в соответствии с изобретением, оценивая внешний вид полученного раствора (измерение степени прозрачности), затем на уровне фильтрации остаточных веществ (появление или отсутствие кристаллов), и наконец, при анализе стабильности при среднем и длительном хранении при различных температурах и относительной влажности.
Выражение «водно-спиртовой раствор с крепостью спирта Х градусов» относится к раствору, содержащему количество спирта в градусах, равное X, что соответствует отношению объема чистого спирта (100°), содержащегося в водно-спиртовом растворе, к общему объему этого раствора. Содержание спирта в водно-спиртовом растворе зависит от крепости спирта, используемого для получения раствора, и отношения вода/спирт в растворе. Например, для 100° спирта и отношения вода/спирт 50/50, крепость водно-спиртового раствора составляет 50° спирта.
Выражение «агент для коррекции рН» относится к любому кислотному или основному агенту, не нарушающему физико-химические характеристики активного вещества (веществ).
Агент для коррекции рН предпочтительно выбирают из карбоната и бикарбоната натрия, однозамещенного или двухзамещенного фосфата натрия, триэтаноламина, натрия гидроксида (NaOH) и калия гидроксида (КОН), а также соляной, серной, фосфорной, лимонной, яблочной, молочной, янтарной, и/или масляной кислоты.
Выражение «антиоксидант» относится к агенту, предотвращающему потерю одного или нескольких электронов веществом, что иногда сопровождается потерей протонов (Н+). Антиоксидант предпочтительно выбирают из витаминов Е, С.
Гиполипидемическое лекарственное средство и/или активное вещество для защиты сердечнососудистой системы присутствует в форме основания или соли.
Когда активное вещество присутствует только в форме основания, рецептура в соответствии с изобретением предпочтительно содержит кислотный агент для коррекции рН.
Когда активное вещество присутствует только в форме соли, например, сукцината, хлорида или сульфата, рецептура в соответствии с изобретением предпочтительно содержит основный агент для коррекции рН.
В особо предпочтительном воплощении активное вещество присутствует в форме основания. Молекулы гиполипидемического лекарственного средства в форме основания, имеющие более низкую молекулярную массу, чем в солевой форме, более легко растворяются и стабилизируются в рецептуре в соответствии с изобретением, и лучше подходят для более быстрого перорального трансмукозального проникновения.
Активное вещество может быть выбрано, в частности, из веществ семейства статинов, таких как аторвастатин, правастатин, симвастатин, ловастатин, флувастатин или розувастатин. Активное вещество предпочтительно является основанием аторвастатина, основанием симвастатина, основанием ловастатина, мевастатина, или основанием пивастатина. Оно может также состоять из фибратов, например, фенофибрата, гемфиброзила или эзетимиба.
Рецептура в соответствии с изобретением предпочтительно имеет форму водно-спиртового раствора, содержащего от 30 до 90 объемных процентов этанола, и от 10 об.% до 70 об.% воды. Более предпочтительно, рецептура в соответствии с изобретением имеет форму водно-спиртового раствора, содержащего от 40 об.% до 85 об.% этанола, и от 15 об.% до 60 об.% воды.
Водно-спиртовой раствор имеет различную крепость спирта, по меньшей мере, от 30°, предпочтительно 30°-70°, еще более предпочтительно 40°-70°, и наиболее предпочтительно 45°-65°.
Водно-спиртовой раствор предпочтительно является единственным растворителем, используемым в рецептуре изобретения.
Кроме того, спирт в водно-спиртовом растворе служит не только в качестве растворителя веществ, не растворимых в воде, но также стимулирует более быструю трансмукозальную абсорбцию, со скоростью, которая повышается в зависимости от крепости используемого спирта. Крепость спирта в рецептуре не должна превышать 70°, поскольку более высокая крепость несовместима с фармацевтическим продуктом для перорального применения, потому что это вызывает ожог слизистой оболочки. В качестве иллюстрации, коэффициент растворения статина в этаноле обеспечивает возможность достижения полного растворения указанного активного вещества, например, 2 мг статинов в 0,75 мл этанола крепостью 50°. Этот коэффициент можно изменить в зависимости от необходимой дозы спирта, крепости спирта и используемого отношения вода/этанол.
Значение рН рецептуры в соответствии с изобретением предпочтительно находится в диапазоне от 5,0 до 9,0, более предпочтительно, в диапазоне от 5,5 до 7,5. Эти значения рН являются благоприятными для оптимальной абсорбции раствора.
Рецептура в соответствии с изобретением обеспечивает пассивное проникновение активного вещества через слизистую оболочку рта в пределах нескольких секунд после приема. Эта очень быстрая абсорбция обеспечивает возможность предотвращения остановки раствора и активного вещества в полости рта, и их нежелательного смешивания со слюной, способствующей его деградации, что может препятствовать непрерывному и устойчивому растворению активного вещества (веществ). Эта короткая задержка также делает возможным предотвращение рефлекторного проглатывания раствора и содержащегося в нем активного вещества.
Трансмукозальное проникновение активного вещества, присутствующего в растворенном состоянии в соответствии с изобретением, через экспериментальную эпителиальную мембрану, состоящую из фосфолипидных структур, пассивно абсорбирующих благодаря избирательной аффинности к липофильным молекулам, присутствующим в стабильном и полностью растворенном состоянии, основано на осмотическом или вытягивающем давлении по направлению к другой стороне указанной мембраны, в чем участвует концентрация растворенного активного вещества и крепость спиртового раствора. Активность и сила осмотического давления возрастает с крепостью спирта, служащей в качестве стимулятора абсорбции. Таким образом, имеется мощный двукратный осмотический эффект, обеспечиваемый как высокой крепостью спирта в рецептуре, так и высокой и высоколокализованной концентрацией растворенного активного вещества в контакте со слизистой оболочкой.
Что касается гиполипидемических веществ, в частности статинов, подходящая крепость спирта находится в диапазоне от 40° до 70°, предпочтительно в диапазоне от 45° до 65°. Это обеспечивает возможность одновременного достижения наилучшего коэффициента растворения и стабилизации вещества и стимуляции трансмукозального проникновения с задержкой от 4 секунд (сек) до 6 сек.
Особо предпочтительное воплощение соответствует 1,0 мл водно-спиртового раствора с крепостью спирта примерно 50° или 65° для 1 мг или 4 мг статинов.
Слизистая оболочка полости рта обладает очень плотной, почти губчатой сетью микрососудов, так что молекулы спиртового растворителя и растворенного активного вещества, проходящие через липофильные поры эпителиальной мембраны, в итоге улавливаются подъязычными венами, отходят от слизистой оболочки полости рта и проходят к яремным венам, затем к верхней полой вене и правой стороне сердца. Молекулы гиполипидемических лекарственных средств направляются от левой стороны сердца в системный артериальный кровоток, распределяясь в нем напрямую и без задержки клетками печени. Таким образом, молекулы гиполипидемического лекарственного средства достигают гепатоцитов в обогащенном питательными веществами и кислородом кровотоке, не подвергаясь метаболизму. Кроме того, проникновение активных веществ гиполипидемических лекарственных средств в контакте с эндотелиальной тканью артерий вносит вклад в анти-атероматозную и анти-ишемическую активность некоторых из них.
Это явление усиливается благодаря наличию спирта, вызывающего вазодилятацию с локальным повышением потока в микрососудах сосудистой оболочки в непосредственном контакте с рецептурой. Благодаря этой локально усиленной микроциркуляции, не отмечается равновесия на какой-либо стороне эпителиальной мембраны: концентрация на внешней поверхности, в полости рта, всегда остается очень высокой, пока не исчезнут молекулы, которые нужно абсорбировать.
Применение галеновой рецептуры в соответствии с изобретением обеспечивает возможность пассивного введения гиполипидемических лекарственных средств, в частности статинов, которые абсорбируются немедленно при обеспечении контакта со слизистой оболочкой, для быстрого поступления в сосудистое русло, без замедления фармакологического эффекта, и без деструктивного влияния прохождения через пищеварительный тракт и печень. Таким образом, галенова рецептура в соответствии с изобретением обеспечивает немедленную и полную абсорбцию тканями молекул гиполипидемического лекарственного средства, содержащегося в рецептуре, с последующим распределением в системном кровотоке организма, что вызывает быстрый фармакологический ответ мгновенного типа.
Например, с помощью галеновой рецептуры в соответствии с изобретением, приготовленной из 2 мг основного статина, растворенного в 1,0 мл раствора этанола крепостью 50°, можно применять пассивно и почти немедленно большую дозу активного вещества, передающегося прямо через артерии к печени, к основной части клеток печени, где осуществляется подавление активности ГМГ-КоА редуктазы. Эта 2 мг доза, по меньшей мере, эквивалентна по биодоступности, и следовательно, по эффективности применения энтеральным способом, т.е. когда поступает лучшем случае 5%-20% от обычно вводимой дозы, в зависимости от вида статинов. С рецептурой в соответствии с изобретением, биодоступность дозы, доставляемой посредством трансмукозального применения, эквивалентна или очень близка к той, что достигается с помощью перорального введения после абсорбции в пищеварительном тракте и метаболизма высоких доз.
Водно-спиртовой раствор в соответствии с изобретением, с крепостью спирта, по меньшей мере, 30°, также обладает преимуществом растворения молекул гиполипидемических лекарственных средств, в частности, молекул статинов, поскольку они являются липофильными или амфифильными, что обеспечивает их спонтанную абсорбцию через слизистую оболочку полости рта, также являющейся липофильной и селективной, и защищает фармацевтическую рецептуру от микробной контаминации без добавления консервантов, препятствующих развитию микроорганизмов.
Таким образом, водно-спиртовой раствор в соответствии с изобретением обладает четырехкратным преимуществом:
- он служит растворителем для активного вещества гиполипидемического лекарственного средства, в частности одного из семейства статинов, представленного липофильными или амфифильными молекулами с низкой молекулярной массой, поддерживая их в состоянии стабильного и полного растворения;
- он активирует трансмукозальное проникновение растворенного активного вещества, присутствующего в молекулярном состоянии на уровне липофильной слизистой оболочки полости рта;
- крепость спирта повышает скорость трансмукозальной абсорбции за счет двух механизмов: посредством осмотического эффекта и за счет эффекта микрососудистой вазодилятации, которая ускоряет локальную микроциркуляцию; и
- он сам по себе является стабилизирующим агентом, позволяющим избежать применения обычных добавок.
Настоящее изобретение выгодно обеспечивает очень простое производство и очень хорошую стабильность галенова препарата: крайне простой водно-спиртовой раствор гарантирует растворение активного вещества и обеспечивает возможность дозирования с большинством наполнителей, обычно применяемых для обычных фармацевтических препаратов, включая консерванты.
Это обеспечивает возможность снижения затрат на производство, и в то же самое время снижает риск непереносимости и возможного взаимодействия между активным веществом и наполнителями.
Другим преимуществом является очень короткая задержка фармакодинамического действия галеновой рецептуры в соответствии с изобретением по сравнению с низкой абсорбцией существующих гиполипидемических лекарственных средств, где эта задержка составляет от одного до двух часов после перорального применения.
Почти немедленное поступление в сосуды, обеспечиваемое изобретением, полностью подходит для лечения гиперлипидемии и гиперхолестеринемии, и профилактики и/или лечения сердечнососудистых заболеваний. Оно обеспечивает возможность для пациента применять продукт в зависимости от массы благодаря легкой биодоступности при пероральном приеме, эквивалентной эффективности при мгновенном внутривенном введении, без побочных эффектов, связанных с этим типом применения, неприемлемых и немыслимых для непрерывного лечения десятков миллионов пациентов.
Этот способ введения наиболее приемлем с точки зрения простоты и возможности нетравматичного применения, а также с точки зрения привлекательности и стоимости лечения, по сравнению с другими способами применения гиполипидемических лекарственных средств.
Улучшение с точки зрения отношения доза/эффект составляет, по меньшей мере, от 70% до 95%. С помощью рецептуры в соответствии с изобретением достигается уменьшение дозы по меньшей мере на 70%-95% для достижения терапевтического эффекта без замедления. Молекулы применяемого гиполипидемического лекарственного средства не встречают существенного препятствия для немедленной доставки через артерии к клеткам печени, которых они достигают за несколько секунд, так что основная используемая доза значительно снижается по сравнению с известной биодоступной дозой, необходимой для проявления фармакологической активности гиполипидемических лекарственных средств. Эта доза, конечно, зависит от необходимого эффекта. Она предпочтительно находится в диапазоне от 2 мг до 8 мг активного вещества на объем водно-спиртового раствора в диапазоне 0,2-2 мл. Предпочтительно, доза находится в диапазоне от 2 мг до 4 мг на 1,0 мл водно-спиртового раствора.
Далее, поскольку слизистая оболочка полости рта обладает крайне большой общей площадью абсорбции, обусловленной складчатым характером ткани, применение рецептуры в соответствии с изобретением не связано с риском преждевременно проглатывания или неверного пути введения. Она обеспечивает крайне быстрое трансмукозальное проникновение, которое ограничивает смешивание со спиртом и проглатывание принятого активного вещества, с тем преимуществом, что различные элементы или наполнители не дестабилизируют слизистую оболочку, как это происходит в случае современных рецептур.
Далее, эффекты спирта являются незначительными. Например, 0,75 мл водно-спиртового раствора крепостью 50° обеспечивает уровень спирта в крови ниже 0,005 грамм (г) на литр крови, в соответствии с формулой Видмарка, т.е. составляет одну сотую от допустимой дозы во Франции, равной 0,5 г на литр крови. Далее, исходное выдыхание спирта с помощью легких должно обеспечить практически полное удаление этанола в форме паров, выводимых респираторным путем и выдыхаемых до того, как этанол сможет распределиться в организме. Таким образом, спирт почти полностью выводится респираторной тканью.
Второй аспект изобретения относится к способу приготовления рецептуры.
Особо подходящий способ производства галеновой рецептуры в соответствии с изобретением включает следующие этапы:
- смешивание спирта и очищенной воды и введение в эту смесь, по меньшей мере, одного активного гиполипидемического лекарственного вещества, например, по меньшей мере, одного активного лекарственного вещества из семейства статинов;
- при необходимости введение антиоксиданта;
- перемешивание препарата до получения однородной суспензии;
- при необходимости постепенное введение агента для коррекции рН до достижения необходимого значения рН в диапазоне от 5,0 до 8,0;
- дополнительное перемешивание до полного растворения активного вещества;
- добавление воды при необходимости, до достижения нужного объема; и
- фильтрацию.
Используемый этанол может быть абсолютным этанолом. Предпочтительно, он является 95° этанолом.
В предпочтительном воплощении способ включает следующие этапы:
- смешивание этанола и очищенной воды и введение в эту смесь гиполипидемического лекарственного средства, предпочтительно одного из семейства статинов, в форме основания или соли;
- при необходимости введение антиоксиданта;
- перемешивание препарата, предпочтительно в течение 10-60 минут, до однородного состояния;
- при необходимости постепенное введение буферного агента до достижения необходимого значения рН от 5,0 до 8,0;
- дополнительное перемешивание, предпочтительно в течение 5-30 минут, до полного растворения активного вещества;
- добавление воды при необходимости, для достижения нужного объема; и
- фильтрацию.
В первом варианте способ в соответствии с изобретением включает следующие этапы:
- смешивание этанола и воды и введение в эту смесь гиполипидемического лекарственного средства, предпочтительно одного из семейства статинов, в форме основания;
- при необходимости введение антиоксиданта;
- перемешивание препарата, предпочтительно в течение 10-60 минут, до однородного состояния;
- постепенное введение буферного агента до достижения необходимого значения рН от 5,0 до 7,0, предпочтительно около 6,0;
- дополнительное перемешивание, предпочтительно в течение 5-30 минут, до полного растворения активного вещества;
- добавление воды при необходимости, для достижения нужного объема; и
- фильтрацию с применением 5 мкм фильтра и розлив препарата в однодозовые флаконы.
Во втором варианте способ в соответствии с изобретением включает следующие этапы:
- смешивание этанола и воды и введение в эту смесь гиполипидемического лекарственного средства, предпочтительно одного из семейства статинов, в форме соли;
- при необходимости введение антиоксиданта;
- перемешивание препарата, предпочтительно в течение 10-60 минут, до получения однородной суспензии;
- постепенное введение буферного агента до достижения необходимого значения рН от 6,0 до 8,0, предпочтительно около 7,0;
- дополнительное перемешивание, предпочтительно в течение 5-30 минут, до полного растворения активного вещества;
- добавление воды при необходимости, для достижения нужного объема; и
- фильтрация с применением 5 мкм фильтра и розлив препарата в однодозовые флаконы.
Настоящее изобретение можно применять для немедленного системного трансмукозального введения более низких и подходящих доз гиполипидемических лекарственных средств и веществ, защищающих сердечнососудистую систему, в частности статинов, например, аторвастатина, правастатина, ловастатина или симвастатина.
Рецептуру в соответствии с настоящим изобретением можно применять, в частности, для производства медикамента для лечения гиперлипидемии и/или для профилактики и/или лечения заболеваний сердца. Такой медикамент проявляет терапевтическую активность за очень короткое время, а его применяемые дозы гораздо ниже обычных доз.
Таким образом, изобретение направлено на применение рецептуры для производства медикамента, предназначенного для лечения гиперлипидемии посредством перорального трансмукозального введения, и на применение рецептуры для производства медикамента, предназначенного для профилактики и/или лечения сердечнососудистых заболеваний посредством перорального трансмукозального введения.
Очень маленький объем рецептуры в соответствии с изобретением очень легко применять. Пациент может легко принять лекарство, обеспечивая его прямой контакт с точно определенной, но небольшой областью слизистой оболочки полости рта, около десен или под языком.
В соответствии с последним аспектом изобретения, рецептура требует специальной промышленной упаковки, чтобы обеспечить безопасное, простое и эргономичное применение и предотвратить разрушение активного вещества при контакте с воздухом, а также снижение крепости спирта.
Одно частное воплощение заключается в применении упаковки из темного стекла, или гибкой упаковки из металла и пластика или из пластика, предпочтительно небольшого размера, заполненной в инертной атмосфере, такой как азот, для защиты стабильности композиции и непроницаемости для кислорода и света. Эти формы упаковки гарантируют растворение и стабильность на протяжении времени для активных веществ, растворенных в водно-спиртовом растворе в соответствии с изобретением.
Эти формы упаковки предпочтительно включают канюлю, обеспечивающую точное размещение раствора в соответствии с изобретением в контакте с подходящей областью слизистой оболочки.
Для удобства применения пациентом, для простоты транспортировки, предпочтительно могут применяться специализированные герметичные упаковки. Еще более предпочтительно, галенову форму в соответствии с изобретением пакуют в однодозовые упаковки по 0,5-2 мл, позволяющие обеспечить адекватную дозу активного вещества.
Эта упаковка является выгодной для простой транспортировки и обеспечивает простоту применения галеновой рецептуры в любое время дня.
Осуществление изобретения
Приводятся примеры рецептур статинов в соответствии с изобретением, с объемом от 0,75 до 1,00 мл, с применением примерно 50° спирта, особо пригодные для обеспечения эффективного подавления синтеза холестерина на уровне печени со временем задержки всего несколько минут:
Рецептура 1: 1 мг аторвастатина: 1,0 мл 50° спирта
- аторвастатин в форме основания (активное вещество): 1,0 мг
- 95° этанол (растворитель и стимулятор абсорбции): 0,5 мл
- очищенная вода (растворитель): до 1,0 мл
Эту первую рецептуру можно произвести с применением способа, описанного ниже, для партии из 1000 доз, т.е. 1,0 л.
В резервуар из нержавеющей стали вносят 0,5 л 95% v/v этанола и 0,5 л очищенной воды.
Вводят в водно-спиртовой раствор 1 г аторвастатина в форме основания.
С помощью винтовой мешалки перемешивают препарат в течение 20-40 минут до получения однородной суспензии.
Продолжают перемешивание до полного растворения.
Фильтруют препарат с применением 5 мкм полипропиленового фильтра, или тому подобного, и разливают препарат в 1,2 мл однодозовые флаконы.
Рецептура 2: 5 мг аторвастатина: 1,2 мл 50° спирта
- аторвастатин в форме основания (активное вещество): 5,0 мг
- 95° этанол (растворитель и стимулятор абсорбции): 0,6 мл
- очищенная вода (растворитель): до 1,2 мл
- соляная кислота (корректор рН): до рН 6,0
Эту вторую рецептуру можно произвести с применением способа, описанного ниже, для партии из 1000 доз, т.е. 1,2 л.
В резервуар из нержавеющей стали вносят 0,6 л 95% v/v этанола и 0,25 л очищенной воды.
Вводят в водно-спиртовой раствор 5 г аторвастатина в форме основания.
С помощью винтовой мешалки перемешивают препарат в течение 20-40 минут до получения однородной суспензии.
Затем постепенно вводят соляную кислоту до достижения рН 6,0 (плюс/минус).
Продолжают перемешивание до полного растворения.
Доводят объем до 1,2 л очищенной водой и перемешивают препарат в течение 0-30 минут до однородного состояния.
Фильтруют препарат с применением 5 мкм полипропиленового фильтра, или тому подобного, и разливают препарат в 1,2 мл однодозовые флаконы.
Рецептура 3: 2 мг ловастатина: 1,0 мл 50° спирта
- ловастатин в форме основания: 2,0 мг
- 95° этанол: 0,5 мл
- очищенная вода: до 1,0 мл
Эту рецептуру можно произвести с применением способа, описанного ниже, для партии из 1000 доз, т.е. 1,0 л.
В резервуар из нержавеющей стали вносят 0,5 л 95% v/v этанола и 0,5 л очищенной воды.
Вводят в водно-спиртовой раствор 2 г ловастатина в форме основания.
С помощью винтовой мешалки перемешивают препарат в течение 20-40 минут до получения однородной суспензии и полного растворения.
Фильтруют препарат с применением 5 мкм полипропиленового фильтра, или тому подобного, и разливают препарат в 1,0 мл однодозовые флаконы.
Рецептура 4: 4 мг ловастатина; 1,0 мл 65° спирта
- ловастатин в форме основания (активное вещество): 4,0 мг
- 95° этанол (растворитель и стимулятор абсорбции): 0,65 мл
- очищенная вода (растворитель): до 1,0 мл
- HCl (корректор рН): до рН 7,0.
Эту рецептуру можно произвести с применением способа, описанного ниже, для партии из 1000 доз, т.е. 1,0 л.
В резервуар из нержавеющей стали вносят 0,650 л 95% v/v этанола и 0,350 л очищенной воды.
Вводят в водно-спиртовой раствор 4 г ловастатина в форме основания.
С помощью винтовой мешалки перемешивают препарат в течение 20-40 минут до получения однородной суспензии.
Затем постепенно вводят соляную кислоту до достижения рН около 7 (плюс/минус 1).
Продолжают перемешивание до полного растворения.
Фильтруют препарат с применением 5 мкм полипропиленового фильтра, или тому подобного, и разливают препарат в 1,0 мл однодозовые флаконы.
Рецептура 5: 2 мг симвастатина: 1.0 мл 65° спирта
- симвастатин в форме основания (активное вещество): 2,0 мг
- 95° этанол (растворитель и стимулятор абсорбции): 0,65 мл
- очищенная вода (растворитель): до 1,0 мл
- HCl (корректор рН): до рН 7,0
- Витамин Е (токоферил-полиэтиленгликоль-сукцинат) (антиоксидант): 0,2 мг
Эту рецептуру можно произвести с применением способа, описанного ниже, для партии из 1000 доз, т.е. 1,0 л.
В резервуар из нержавеющей стали вносят 0,650 л 95% v/v этанола и 0,350 л очищенной воды.
Вводят в водно-спиртовой раствор 2 г симвастатина в форме основания и 0,2 мг витамина Е (токоферил-полиэтиленгликоль-сукцината).
С помощью винтовой мешалки перемешивают препарат в течение 20-40 минут до получения однородной суспензии.
Затем постепенно вводят соляную кислоту до достижения рН около 7 (плюс/минус 1).
Продолжают перемешивание до полного растворения.
Фильтруют препарат с применением 5 мкм полипропиленового фильтра, или тому подобного, и разливают препарат в 1,0 мл однодозовые флаконы.
Рецептура 6: 4 мг симвастатина: 1,2 мл 65° спирта
- симвастатин в форме основания (активное вещество): 4,0 мг
- 95° этанол (растворитель и стимулятор абсорбции): 0,80 мл
- очищенная вода (растворитель): до 1,2 мл
- HCl (корректор рН): до рН 7,0
- витамин Е (токоферил-полиэтиленгликоль-сукцинат) (антиоксидант): 0,2 мг
Эту последнюю рецептуру можно произвести с применением способа, описанного ниже, для партии из 1000 доз, т.е. 1,2 л.
В резервуар из нержавеющей стали вносят 0,800 л 95% v/v этанола и 0,200 л очищенной воды.
Вводят в водно-спиртовой раствор 4 г симвастатина в форме основания и 0,2 мг витамина Е (токоферил-полиэтиленгликоль-сукцината).
С помощью винтовой мешалки перемешивают препарат в течение 20-40 минут до получения однородной суспензии.
Затем постепенно вводят соляную кислоту до достижения рН около 7 (плюс/минус 1).
Продолжают перемешивание до полного растворения.
Доводят объем раствора до 1,2 л и перемешивают препарат в течение 10-30 минут до однородного состояния.
Фильтруют препарат с применением 5 мкм полипропиленового фильтра, или тому подобного, и разливают препарат в 1,2 мл однодозовые флаконы.
Конечно, изобретение явно не ограничивается примерами, описанными выше, но напротив, охватывает все варианты, в частности, касающиеся природы гиполипидемических лекарственных средств.
Claims (11)
1. Состав для перорального трансмукозального введения, содержащий гиполиподемическое активное средство, выбранное из статинов, фибратов или эзетимиба;
- водно-спиртовой раствор, состоящий из воды и этанола с крепостью спирта от 30° до 70°, в котором указанное активное вещество присутствует в стабильном и полностью растворенном состоянии; причем рН состава находится в интервале от 5,0 до 8,0.
- водно-спиртовой раствор, состоящий из воды и этанола с крепостью спирта от 30° до 70°, в котором указанное активное вещество присутствует в стабильном и полностью растворенном состоянии; причем рН состава находится в интервале от 5,0 до 8,0.
2. Состав по п.1, дополнительно содержащий агент для коррекции рН и/или антиоксидант.
3. Состав по п.2, в котором агент для коррекции рН выбран из карбоната и бикарбоната натрия, однозамещенного или двухзамещенного фосфата натрия, триэтаноламина, натрия гидроксида (NaOH) и калия гидроксида (KОН), а также соляной, серной, фосфорной, лимонной, яблочной, молочной, янтарной, и/или масляной кислоты.
4. Состав по п.2 или 3, в котором антиоксидант выбран из витаминов Е и С.
5. Состав по п.2 или 3, в котором активное вещество находится в форме основания, а агент для коррекции рН является кислотой.
6. Состав по п.2 или 3, в котором активное вещество находится в форме соли, а агент для коррекции рН является основанием.
7. Способ приготовления состава по любому из пп.1-6, включающий следующие стадии:
- смешивание спирта и очищенной воды, и введение в эту смесь, по меньшей мере, одного активного гиполипидемического лекарственного вещества, выбранного из статинов, фибратов или эзетимиба;
- перемешивание препарата до получения однородной суспензии до полного растворения активного вещества;
- добавление воды до достижения нужного объема; и
- фильтрацию.
- смешивание спирта и очищенной воды, и введение в эту смесь, по меньшей мере, одного активного гиполипидемического лекарственного вещества, выбранного из статинов, фибратов или эзетимиба;
- перемешивание препарата до получения однородной суспензии до полного растворения активного вещества;
- добавление воды до достижения нужного объема; и
- фильтрацию.
8. Способ по п.7, включающий следующие стадии:
- смешивание этанола и очищенной воды, и введение в эту смесь, по меньшей мере, одного активного вещества из семейства статинов, в форме основания или соли;
- перемешивание препарата, предпочтительно в течение 10-60 минут, до получения однородной суспензии;
- дополнительное перемешивание, предпочтительно в течение 5-30 минут, до полного растворения активного вещества;
- добавление воды при необходимости, для достижения нужного объема; и
- фильтрацию.
- смешивание этанола и очищенной воды, и введение в эту смесь, по меньшей мере, одного активного вещества из семейства статинов, в форме основания или соли;
- перемешивание препарата, предпочтительно в течение 10-60 минут, до получения однородной суспензии;
- дополнительное перемешивание, предпочтительно в течение 5-30 минут, до полного растворения активного вещества;
- добавление воды при необходимости, для достижения нужного объема; и
- фильтрацию.
9. Способ по п.7 или 8, включающий после стадии введения активного вещества стадию введения антиоксиданта.
10. Способ по п.7 или 8, включающий в процессе стадии перемешивания последовательное введение агента корректора рН до требуемого рН 5,0-8,0.
11. Применение состава по любому из пп.1-6 для производства медикамента для перорального трансмукозального применения, предназначенного для лечения гиперлипидемии.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR0858947 | 2008-12-22 | ||
| FR0858947A FR2940116B1 (fr) | 2008-12-22 | 2008-12-22 | Formulation pour l'administration d'hypolipemiant par voie trans-muqueuse buccale |
| PCT/FR2009/052591 WO2010072950A1 (fr) | 2008-12-22 | 2009-12-17 | Formulation pour l'administration d'hypolipemiants par voie trans-muqueuse buccale |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011130508A RU2011130508A (ru) | 2013-01-27 |
| RU2528897C2 true RU2528897C2 (ru) | 2014-09-20 |
Family
ID=40872056
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011130508/15A RU2528897C2 (ru) | 2008-12-22 | 2009-12-17 | Рецептура для перорального трансмукозального применения гиполипидемических лекарственных средств |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8889663B2 (ru) |
| EP (1) | EP2379054A1 (ru) |
| JP (1) | JP5529165B2 (ru) |
| CN (1) | CN102264346A (ru) |
| BR (1) | BRPI0923675A8 (ru) |
| FR (1) | FR2940116B1 (ru) |
| MX (1) | MX2011006797A (ru) |
| RU (1) | RU2528897C2 (ru) |
| WO (1) | WO2010072950A1 (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2906140B1 (fr) * | 2006-09-22 | 2008-12-05 | Philippe Perovitch | Forme galenique pour l'administration par voie trans-muqueuse de principes actifs |
| GB2497728A (en) * | 2011-12-14 | 2013-06-26 | Londonpharma Ltd | Statin formulations for transmucosal delivery |
| FR3000896B1 (fr) * | 2013-01-14 | 2016-08-26 | Philippe Perovitch | Forme galenique pour l'administration de principe(s) actif(s) permettant l'induction acceleree du sommeil et/ou le traitement des troubles du sommeil |
| FR3031668A1 (fr) | 2015-01-20 | 2016-07-22 | Philippe Perovitch | Dispositif d'administration d'un principe actif par voie per-muqueuse buccale. |
| FR3053244A1 (fr) | 2016-07-01 | 2018-01-05 | Philippe Perovitch | Dispositif d'administration d'au moins un principe actif par voie per-muqueuse buccale. |
| WO2023235541A1 (en) * | 2022-06-03 | 2023-12-07 | Polaryx Therapeutics, Inc. | Gemfibrozil formulation |
| CN116270507A (zh) * | 2023-03-02 | 2023-06-23 | 青岛海洋生物医药研究院股份有限公司 | 一种含脂蛋白脂酶刺激剂的舌下含片及其制备方法和应用 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008079295A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Novadel Pharma Inc. | Stable anti-nausea oral spray formulations and methods |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5582838A (en) * | 1994-12-22 | 1996-12-10 | Merck & Co., Inc. | Controlled release drug suspension delivery device |
| US20030077229A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-04-24 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing cardiovascular or renal drugs |
| US20030095925A1 (en) * | 1997-10-01 | 2003-05-22 | Dugger Harry A. | Buccal, polar and non-polar spray or capsule containing drugs for treating metabolic disorders |
| DE19929197A1 (de) * | 1999-06-25 | 2000-12-28 | Novosis Pharma Ag | Transdermalsysteme zur Abgabe von 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten und ihre Verwendung zur antiemitischen Behandlung |
| US20070225379A1 (en) * | 2001-08-03 | 2007-09-27 | Carrara Dario Norberto R | Transdermal delivery of systemically active central nervous system drugs |
| US7033612B2 (en) * | 2003-01-03 | 2006-04-25 | Kang David S | Composition and method for treating age-related disorders |
| JP2004231603A (ja) * | 2003-01-31 | 2004-08-19 | Hideji Watanabe | コエンザイムｑ１０を主成分とする口腔内塗布剤及びその製造方法 |
| US20050281868A1 (en) * | 2004-06-21 | 2005-12-22 | Fairfield Clinical Trials, Llc | Transdermal delivery system for statin combination therapy |
| BRPI0501708A (pt) * | 2005-05-10 | 2007-05-02 | Jean Marc Millet | dispositivo de liberação lenta por processo transdérmico de um medicamento contra o excesso de colesterol e método de produção de um dispositivo transdérmico |
| CN1778296B (zh) * | 2005-07-19 | 2010-04-14 | 淮北辉克药业有限公司 | 他汀类药物的长效制剂 |
| FR2906140B1 (fr) * | 2006-09-22 | 2008-12-05 | Philippe Perovitch | Forme galenique pour l'administration par voie trans-muqueuse de principes actifs |
| US20080249120A1 (en) * | 2006-11-22 | 2008-10-09 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Pharmaceutical compositions |
| FR2910317B1 (fr) * | 2006-12-21 | 2009-02-13 | Philippe Perovitch | Forme galenique pour l'administration par voie transmuqueuse de paracetamol |
| JP2010526054A (ja) * | 2007-05-01 | 2010-07-29 | シグモイド・ファーマ・リミテッド | 併用医薬組成物 |
| FR2947729B1 (fr) * | 2009-07-10 | 2012-01-20 | Philippe Perovitch | Composition pharmaceutique pour le traitement du diabete de type ii par voie trans-muqueuse buccale |
-
2008
- 2008-12-22 FR FR0858947A patent/FR2940116B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-12-17 US US13/141,597 patent/US8889663B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-12-17 WO PCT/FR2009/052591 patent/WO2010072950A1/fr not_active Ceased
- 2009-12-17 EP EP09805727A patent/EP2379054A1/fr not_active Withdrawn
- 2009-12-17 RU RU2011130508/15A patent/RU2528897C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-12-17 MX MX2011006797A patent/MX2011006797A/es active IP Right Grant
- 2009-12-17 BR BRPI0923675A patent/BRPI0923675A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2009-12-17 JP JP2011542870A patent/JP5529165B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-12-17 CN CN200980152796XA patent/CN102264346A/zh active Pending
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2008079295A1 (en) * | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Novadel Pharma Inc. | Stable anti-nausea oral spray formulations and methods |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| М.Д. Машковский. Лекарственные средства. Часть 1, издание двенадцатое, перераб. и дополн., Москва "Медицина", 1998 стр.412. И.А. Муравьев. Технология лекарств. Том 1, издания третье, перераб. и дополн., Москва "Медицина", 1980 стр.183, 191. Регистр лекарственных средств России РЛС Энциклопедия лекарств, 14 выпуск, Москва "РЛС-2006", 2005 стр. 57, 187, 374, 770, 948. Технология лекарственных форм, в двух томах. Том 1, под редакцией Т.С. Кондратьевой, Москва "Медицина", 1991 стр. 95, 96. * |
| Параграфы [0003], [0031]. Государственная Фармакопея СССР, десятое издание. Москва "Медицина", 1968 стр. 1016 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US8889663B2 (en) | 2014-11-18 |
| WO2010072950A1 (fr) | 2010-07-01 |
| CN102264346A (zh) | 2011-11-30 |
| RU2011130508A (ru) | 2013-01-27 |
| FR2940116A1 (fr) | 2010-06-25 |
| MX2011006797A (es) | 2011-09-06 |
| EP2379054A1 (fr) | 2011-10-26 |
| JP5529165B2 (ja) | 2014-06-25 |
| BRPI0923675A8 (pt) | 2018-05-29 |
| FR2940116B1 (fr) | 2012-07-06 |
| BRPI0923675A2 (pt) | 2016-01-19 |
| JP2012513454A (ja) | 2012-06-14 |
| US20110257149A1 (en) | 2011-10-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2528897C2 (ru) | Рецептура для перорального трансмукозального применения гиполипидемических лекарственных средств | |
| AU2007298814B2 (en) | Galenic form for the trans-mucosal delivery of active ingredients | |
| US6365180B1 (en) | Oral liquid compositions | |
| US10201519B2 (en) | Stabilized pediatric suspension of carisbamate | |
| Tiwari et al. | Statins therapy: a review on conventional and novel formulation approaches | |
| US20040110828A1 (en) | Tetrahydrocannabinol compositions and methods of manufacture and use thereof | |
| JP2005506367A5 (ru) | ||
| RU2552345C2 (ru) | Лекарственная форма для чресслизистого перорального введения анальгетических и/или антиспазматических молекул | |
| KR20030097892A (ko) | 의약 배합제 | |
| CN102159196B (zh) | 治疗上消化道用的药用制剂 | |
| RU2456984C2 (ru) | Галеновая форма для чресслизистого введения парацетамола | |
| RU2003122061A (ru) | Антиатеросклеротическая композиция, содержащая каротиноиды, и способ ингибирования окисления липопротеина низкой плотности (ldl) | |
| JP5811404B2 (ja) | セトロンを頬側経粘膜投与するための処方物（ｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎ） | |
| JP5435659B2 (ja) | トリプタンの経口腔粘膜投与用製剤形態 | |
| WO2009100245A1 (en) | Low dose hmg-coa reductase inhibitor with reduced side effects | |
| KR20090028983A (ko) | 고지혈증 치료를 위한 새로운 약제학적 조성물 | |
| WO2005007070A2 (en) | Stable pharmaceutical composition | |
| US20080160001A1 (en) | Antihypercholesterolemic Formulation with Less Side-Effects | |
| EP3468606A1 (en) | A novel pharmaceutical composition of a lipid lowering compound | |
| KR101519887B1 (ko) | 고지혈증치료제 및 오메가-3 지방산을 함유하는 복합제제 | |
| US7632853B2 (en) | Soluble, stable and concentrated pharmaceutical composition compromising ritonavir and process for preparing thereof | |
| WO1998015290A1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS COMPRISING HMG-CoA REDUCTASE INHIBITORS, IN PARTICULAR FLUVASTATIN | |
| IE900512L (en) | Pentamidine solutions | |
| AU2010338249B2 (en) | Oral liquid pharmaceutical composition of nifedipine | |
| WO2025171445A1 (en) | Compositions and methods for delivering nad |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20201218 |