RU2526114C2 - Липосомы иринотекана или его солей, способ их получения - Google Patents
Липосомы иринотекана или его солей, способ их получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2526114C2 RU2526114C2 RU2012123875/15A RU2012123875A RU2526114C2 RU 2526114 C2 RU2526114 C2 RU 2526114C2 RU 2012123875/15 A RU2012123875/15 A RU 2012123875/15A RU 2012123875 A RU2012123875 A RU 2012123875A RU 2526114 C2 RU2526114 C2 RU 2526114C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- liposomes
- irinotecan
- cholesterol
- unloaded
- irinotecan hydrochloride
- Prior art date
Links
- 239000002502 liposome Substances 0.000 title claims abstract description 227
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 title claims abstract description 34
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 5
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 title abstract 3
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims abstract description 122
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 104
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims abstract description 61
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 52
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims abstract description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N irinotecan hydrochloride (anhydrous) Chemical compound Cl.C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 GURKHSYORGJETM-WAQYZQTGSA-N 0.000 claims description 117
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 103
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 98
- 229960000779 irinotecan hydrochloride Drugs 0.000 claims description 76
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 56
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 claims description 51
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 39
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 39
- JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N [(2r)-3-hexadecanoyloxy-2-[(9e,12e)-octadeca-9,12-dienoyl]oxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC JLPULHDHAOZNQI-JLOPVYAASA-N 0.000 claims description 34
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 31
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 30
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims description 24
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims description 23
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims description 20
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 238000000108 ultra-filtration Methods 0.000 claims description 18
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 16
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 16
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 16
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 15
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 15
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 15
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims description 14
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 claims description 13
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 claims description 13
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 claims description 13
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 11
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 10
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 claims description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 9
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 8
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 8
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 claims description 8
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 8
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 8
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 6
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 6
- BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 1,2-palmitoyl-sn-glycero-3-phospho-(1'-sn-glycerol) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC BIABMEZBCHDPBV-MPQUPPDSSA-N 0.000 claims description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 claims description 5
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 claims description 5
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 claims description 5
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 4
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims description 4
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 4
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 4
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 4
- WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N chloroform;methanol Chemical compound OC.ClC(Cl)Cl WORJEOGGNQDSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 claims description 2
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N D-alpha-Tocopheryl Acid Succinate Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N 0.000 claims description 2
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 claims description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 2
- FVJZSBGHRPJMMA-IOLBBIBUSA-N PG(18:0/18:0) Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC FVJZSBGHRPJMMA-IOLBBIBUSA-N 0.000 claims description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 claims description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DSNRWDQKZIEDDB-GCMPNPAFSA-N [(2r)-3-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-2-[(z)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC DSNRWDQKZIEDDB-GCMPNPAFSA-N 0.000 claims description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 claims description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229940099418 d- alpha-tocopherol succinate Drugs 0.000 claims description 2
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 2
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 claims description 2
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N isomaltotriose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O)O1 FZWBNHMXJMCXLU-BLAUPYHCSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims 2
- PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 2-acetamido-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound CC(=O)NC(CS)C(O)=O PWKSKIMOESPYIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 claims 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 claims 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 claims 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 34
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 30
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 26
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 17
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 16
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 description 13
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 12
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 12
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 11
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 11
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 6
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 6
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 6
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 6
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 5
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 210000000991 chicken egg Anatomy 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC KILNVBDSWZSGLL-KXQOOQHDSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 3
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 3
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical class C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 150000002596 lactones Chemical group 0.000 description 3
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 2
- -1 cationic lipid Chemical class 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 239000008344 egg yolk phospholipid Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 229940099596 manganese sulfate Drugs 0.000 description 2
- 235000007079 manganese sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011702 manganese sulphate Substances 0.000 description 2
- SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L manganese(II) sulfate Chemical compound [Mn+2].[O-]S([O-])(=O)=O SQQMAOCOWKFBNP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 230000002107 myocardial effect Effects 0.000 description 2
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 2
- 239000012488 sample solution Substances 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine zwitterion Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OCCN)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC SLKDGVPOSSLUAI-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 1
- YFWHNAWEOZTIPI-DIPNUNPCSA-N 1,2-dioctadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC YFWHNAWEOZTIPI-DIPNUNPCSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 1
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000012470 diluted sample Substances 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L disodium [3-[2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propoxy-oxidophosphoryl]oxy-2-hydroxypropyl] 2,3-di(octadeca-9,12-dienoyloxy)propyl phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCC=CCC=CCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COP([O-])(=O)OCC(O)COP([O-])(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC)COC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC ZGSPNIOCEDOHGS-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003712 lysosome Anatomy 0.000 description 1
- 230000001868 lysosomic effect Effects 0.000 description 1
- 108010026228 mRNA guanylyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 208000004235 neutropenia Diseases 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 description 1
- DGUKXCVHOUQPPA-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid tungsten Chemical compound [W].OP(O)(O)=O DGUKXCVHOUQPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000003007 single stranded DNA break Effects 0.000 description 1
- 230000005783 single-strand break Effects 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011425 standardization method Methods 0.000 description 1
- NQSJDHNNJIQPNW-UHFFFAOYSA-K trisodium;trichloride Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Cl-].[Cl-].[Cl-] NQSJDHNNJIQPNW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4745—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. phenantrolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes or liposomes coated or grafted with polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
- A61K9/1277—Preparation processes; Proliposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Synthetic bilayered vehicles, e.g. liposomes or liposomes with cholesterol as the only non-phosphatidyl surfactant
- A61K9/1277—Preparation processes; Proliposomes
- A61K9/1278—Post-loading, e.g. by ion or pH gradient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области фармацевтики и касается липосом иринотекана или его гидрохлорида, содержащих иринотекан или его гидрохлорид, нейтральный фосфолипид и холестерин, где массовое отношение холестерина к нейтральному фосфолипиду составляет 1:3-5, и способа их получения. Липосомы обладают повышенной стабильностью. 3 н. и 12 з.п. ф-лы, 3 ил., 10 табл., 10 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Настоящее изобретение относится к липосомам иринотекана или его гидрохлорида и к способу их получения, а также к инъекционной композиции, включающей данные липосомы, и способу ее получения.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Иринотекан представляет собой полусинтетическое производное камптотецина. Камптотецин может специфично связываться с топоизомеразой I, которая может индуцировать обратимые однонитевые разрывы ДНК, а затем раскручивать двунитевую структуру ДНК. Иринотекан и его активный метаболит SN-38 может связываться с комплексом топоизомераза 1-ДНК, посредством чего предотвращает воссоединение однонитевого разрыва. Доказано, что цитотоксичность иринотекана является свойством взаимодействия репликазы и тройных комплексов топоизомераза 1-ДНК-иринотекан (или SN-38), которое разрушает двойную спираль ДНК при синтезе ДНК.
Иринотекан гидрохлорид широко применяют при лечении злокачественной опухоли с преимуществами очевидных фармакологических эффектов и клинической эффективности. Однако он имеет такую же проблему, как и другие производные камптотецина: насыщенное лактоновое кольцо в структуре иринотекана является рН-зависимым и может быть обратимо преобразовано в физиологических условиях в форму его карбоксилата, для которого противоопухолевая активность ослабляется. Существующие коммерческие препараты иринотекана гидрохлорида представляют собой жидкий инъекционный препарат и лиофилизированный порошок для инъекций. После внутривенного введения в клинике свободное лекарство теряет активность, поскольку лактоновое кольцо в его структуре склонно подвергаться гидролизу до формы карбоксилата в щелочной физиологической среде, в результате чего косвенно снижается эффективность лекарства. Кроме того, эти препараты обладают серьезными побочными эффектами, которые представляют собой, в основном, нейтропению и замедленную диарею.
В последнее время липосомы широко изучены в качестве носителя лекарства. Основные признаки липосом включают защиту инкапсулированного лекарства, повышение стабильности лекарства, изменение свойств распределения лекарства in vivo и перенос лекарства в пораженную область за счет пассивного или активного направления. Как хороший носитель противораковых лекарств, липосомы могут улучшить эффективность лекарства и уменьшить токсичность лекарства.
В международной заявке WO 2005/117878 раскрыт липосомный препарат иринотекана и способ его получения. Этот препарат содержит иринотекан или иринотекан гидрохлорид, фосфолипид, выбранный из группы, состоящей из гидрогенизированного соевого фосфатидилхолина, фосфатидилэтаноламина, лецитина и кардиолипина, а также холестерина. Подобным образом, в китайской заявке на патент CN1994279A также раскрыт липосомный препарат иринотекана и способ его получения, где фосфатидилхолин используют в качестве фосфолипида для получения липосом в Примере 5.
Препараты, упомянутые в вышеуказанной патентной литературе, могут достигать хорошего эффекта. Однако при применении этих препаратов у человека стабильность, размер частиц и тому подобное все же неудовлетворительны.
РАСКРЫТИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В настоящем изобретении предложены липосомы иринотекана или иринотекана гидрохлорида, которые обладают более высокой способностью к включению лекарства, высокой эффективностью инкапсуляции, хорошей стабильностью и пригодны для изготовления лекарственного препарата.
Вплоть до настоящего времени в некоторых литературных источниках (например, в международной заявке WO 2005/117878 и CN 1994279 A) описана композиция и способы получения липосом иринотекана. В некоторых их препаратах некоторые показатели дали хороший результат. Однако в них отсутствует какая-либо информация о контроле стабильности и размера частиц. После дополнительного исследования липосом авторы изобретения неожиданно обнаружили, что количество холестерина, в частности, влияло на размер частиц и стабильность липосом, когда выбранный тип неактивного ингредиента и количество, используемое в препарате, соответствовало некоторым условиям. Авторы изобретения успешно получили липосомы с малым и однородным распределением размера частиц и улучшили их стабильность путем регулирования отношения между нейтральным фосфолипидом и холестерином. По сравнению с другими препаратами липосомы по настоящему изобретению обладают высокой стабильностью при хранении, и другие показатели также значительно улучшены. Кроме того, по сравнению с технологиями, описанными в международной заявке WO 2005/117878 и CN 1994279 A, эти препараты не содержат соединение с основной функциональной группой и катионный липид. Кроме того, липосомы по настоящему изобретению обладают хорошим противоопухолевым эффектом и некоторыми преимуществами простого получения препарата, высокой способности к включению лекарства и хорошей стабильности при хранении.
Липосомы по настоящему изобретению содержат иринотекан или иринотекан гидрохлорид, нейтральный фосфолипид и холестерин, и массовое отношение холестерина к нейтральному фосфолипиду составляет 1:3-5, предпочтительно 1:3,5-4,5, наиболее предпочтительно 1:4.
Нейтральный фосфолипид, используемый в настоящем изобретении, выбран из группы, состоящей из гидрогенизированного соевого фосфатидилхолина (HSPC), фосфатидилхолина куриного яйца (ЕРС), соевого фосфатидилхолина (SPC) и тому подобного. Эффект становится лучшим, когда в качестве нейтрального фосфолипида используют гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин. Способность к включению лекарства в липосому может быть значительно улучшена, когда массовое отношение лекарства к фосфолипиду дополнительно регулируют, как описано ниже:
| иринотекан или иринотекан гидрохлорид | 1 |
| нейтральный фосфолипид | 2-5, предпочтительно 2,5-4 |
Липосомы по настоящему изобретению могут быть получены общепринятыми способами получения липосом в данной области техники, предпочтительно способом ионного градиента. При использовании способа ионного градиента ионный градиент образован буфером между внутренней водной фазой и наружной водной фазой липосомы. Предпочтительно внутренняя водная фаза липосомы имеет более высокую концентрацию иона, чем наружная водная фаза, что может улучшить стабильность размера частиц липосом в период хранения, сохранить лучшую эффективность лекарства и обладать способностью к контролю малого и однородного среднего размера частиц липосом, обеспечить уменьшение до минимума изменения размера частиц липосом в период хранения.
В настоящем изобретении изменение размера частиц липосом в период хранения можно уменьшить до минимума путем добавления в композицию липидного производного гидрофильного полимера. Кроме того, период цикла липосом in vivo можно продлить путем добавления в композицию производного полиэтиленгликоля. Производное полиэтиленгликоля выбрано из группы, состоящей из полиэтиленгликоль 2000-дистеароилфосфатидилэтаноламина (DSPE-PEG2000), полиэтиленгликоль 5000-дистеароилфосфатидилэтаноламина, полиэтиленгликоль 2000-дипальмитоилфосфатидилэтаноламина, полиэтиленгликоль 5000-дипальмитоилфосфатидилэтаноламина. С целью улучшения долгосрочной эффективности лекарства к липосомам по настоящему изобретению предпочтительно добавлять липидное производное гидрофильного полимера. На основании этого соотношения в композиции DSPE-PEG2000 обладает наиболее очевидным эффектом. Предпочтительное массовое отношение липидного производного к иринотекану или иринотекану гидрохлориду составляет 0,2-0,4.
Липосомы могут дополнительно содержать заряженный фосфолипид, выбранный из группы, состоящей из дилауроилфосфатидилглицерина, дипальмитоилфосфатидилглицерина, дистеароилфосфатидилглицерина, димиристатфосфатидилглицерина, диолеиновой кислоты фосфатидилсерина, диолеоилфосфатидилглицерина, дилауроилфосфатидной кислоты, димиристатфосфатидной кислоты, дистеароилфосфатидной кислоты и их смеси, и массовое отношение заряженного фосфолипида к нейтральному фосфолипиду составляет 1:5-1:100.
Предпочтительно липосомы по настоящему изобретению содержат приведенные ниже массовые доли ингредиентов:
| иринотекан гидрохлорид | 1 |
| гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин | 3,4-3,8 |
| полиэтиленгликоль2000-дистеароилфосфатидилэтаноламин | 0,34-0,38 |
| холестерин | 0,8-0,95 |
и отношение холестерина к гидрогенизированному соевому фосфатидилхолину составляет 1:4.
В настоящем изобретении также предложен способ получения липосом иринотекана или иринотекана гидрохлорида. Липосомы по настоящему изобретению могут быть получены общепринятым способом получения липосом. Специалист в данной области техники может выбрать ряд способов для получения липосом в соответствии с желаемой композицией согласно изобретению. Для приготовления композиции липосом в настоящем изобретении предпочтительно выбран способ получения с помощью ионного градиента. Этот способ получения включает приведенные ниже стадии:
1) Получение ненагруженных липосом любым из нижеследующих способов A-D:
А. растворение нейтрального фосфолипида и холестерина в безводном этаноле или в смешанном растворителе из безводного этанола и трет-бутилового спирта в соответствии с желаемой композицией, смешивание этой смеси с буфером с получением сырых ненагруженных липосом после удаления этанола путем перегонки при пониженном давлении, а затем получение ненагруженных липосом с желаемым размером частиц путем использования гомогенизатора высокого давления и/или экструзионного оборудования;
В. растворение нейтрального фосфолипида и холестерина в хлороформе или в смешанном растворителе хлороформ-метанол в соответствии с желаемой композицией, образование липидной пленки с помощью роторного испарителя, добавление буфера для гидратации с получением сырых ненагруженных липосом, а затем получение ненагруженных липосом с желаемым размером частиц путем использования гомогенизатора высокого давления и/или экструзионного оборудования;
С. смешивание нейтрального фосфолипида, холестерина и буфера в соответствии с желаемой композицией, затем получение ненагруженных липосом с желаемым размером частиц путем использования гомогенизатора высокого давления и/или экструзионного оборудования;
D. растворение нейтрального фосфолипида и холестерина в безводном этаноле или в смешанном растворителе из безводного этанола и трет-бутилового спирта в соответствии с желаемой композицией, смешивание этой смеси с буфером, а затем получение ненагруженных липосом с желаемым размером частиц путем использования гомогенизатора высокого давления и/или экструзионного оборудования;
2) Создание ионного градиента между внутренней водной фазой и наружной водной фазой ненагруженной липосомы: замещение наружной водной фазы ненагруженной липосомы с образованием ионного градиента между внутренней водной фазой и наружной водной фазой ненагруженной липосомы;
3) Получение липосом, нагруженных лекарством: получение водного раствора иринотекана гидрохлорида, добавление его к дисперсии ненагруженных липосом с ионным градиентом, а затем инкубация этой дисперсии с получением липосомы, нагруженной лекарством, при нагревании и перемешивании.
После стадии 3) получения липосомы, нагруженной лекарством, этот способ может также включать приведенную ниже стадию:
4) удаление свободного лекарства и концентрирование образца: добавление буферного раствора к липосомам иринотекана гидрохлорида, удаление невключенного лекарства путем использования устройства с тангенциальным потоком и концентрирование образца до соответствующего объема.
В настоящем изобретении также предложен липосомная композиция для инъекций, содержащая вышеописанные липосомы. Когда липосомы получают для инъекционной композиции, пригодной для применения человеком, полезно добавлять стабилизатор. Стабилизатор, используемый в настоящем изобретении, может представлять собой общепринятый стабилизатор, такой как витамин Е, этилендиаминтетрауксусную кислоту и т.д. Стабилизатор полезен для стабильности композиции. Для описанной композиции исследование стабилизатора показывает, что этилендиаминтетрауксусная кислота или ее соль обладает лучшим эффектом относительно других стабилизаторов. Эти стабилизаторы полезны для улучшения стабильности липосом. Таким образом, стабилизатор может представлять собой этилендиаминтетрауксусную кислоту, двунатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты и двукальциевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты, либо их смесь. Доля добавленного стабилизатора составляет 0-0,5% (мас./об.), и минимум составляет не 0%.
Композицию по настоящему изобретению предпочтительно содержат антиоксидант, выбранный из группы, состоящей из водорастворимого антиоксиданта и жирорастворимого антиоксиданта, где жирорастворимый антиоксидант выбран из группы, состоящей из α-токоферола, α-токоферола сукцината, α-токоферола ацетата и их смеси, где водорастворимый антиоксидант выбран из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, бисульфита натрия, сульфита натрия, пиросульфита натрия, L-цистеина и их смеси. Доля добавленного антиоксиданта составляет 0-0,5% (мас./об.), и минимум составляет не 0%.
Композиция для инъекций может находиться в форме жидкости или лиофилизированного порошка для инъекций. Композиция для инъекций может включать регулятор осмотического давления, выбранный из группы, состоящей из глюкозы, сахарозы, сорбита, маннита, хлорида натрия, глицерина, гистидина и его гидрохлорида, глицина и его гидрохлорида, лизина, серина, глутаминовой кислоты, аргинина, валина и их смеси. Доля добавленного регулятора осмотического давления составляет 0-0,5% (мас./об.), и минимум составляет не 0%.
Композиция в форме лиофилизированного порошка для инъекций дополнительно содержит лиопротектор, причем композицию получают в виде лиофилизированного порошка для инъекций после лиофилизации. Лиопротектор выбран из группы, состоящей из глюкозы, сахарозы, трегалозы, маннита, декстрана, лактозы и их смеси.
Предпочтительная липосомная композиция для инъекций по настоящему изобретению содержит приведенное ниже массовое отношение ингредиентов:
| иринотекан гидрохлорид | 1 |
| гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин | 3,4-3,8 |
| полиэтиленгликоль 2000-дистеароилфосфатидилэтаноламин | 0,34-0,38 |
| холестерин | 0,8-0,95 |
| двунатриевая соль этилендиаминтетрауксусной кислоты | 0,05-0,09 |
и отношение холестерина к гидрогенизированному соевому фосфатидилхолину составляет 1:4.
Способ получения вышеописанной композиции для инъекций включает приведенные ниже стадии:
1) Получение ненагруженных липосом любым из нижеследующих способов A-D:
А. растворение нейтрального фосфолипида и холестерина в безводном этаноле или в смешанном растворителе из безводного этанола и трет-бутилового спирта в соответствии с желаемой композиций, смешивание этой смеси с буфером с получением сырых ненагруженных липосом после удаления этанола путем перегонки при пониженном давлении, а затем получение ненагруженных липосом с желаемым размером частиц путем использования гомогенизатора высокого давления и/или экструзионного оборудования;
В. растворение нейтрального фосфолипида и холестерина в хлороформе или в смешанном растворителе хлороформ-метанол в соответствии с желаемой композицией, образование липидной пленки с помощью роторного испарителя, добавление буфера для гидратации с получением сырых ненагруженных липосом, а затем получение ненагруженных липосом с желаемым размером частиц путем использования гомогенизатора высокого давления и/или экструзионного оборудования;
С. смешивание нейтрального фосфолипида, холестерина и буфера в соответствии с желаемой композицией, затем получение ненагруженных липосом с желаемым размером частиц путем использования гомогенизатора высокого давления и/или экструзионного оборудования;
D. растворение нейтрального фосфолипида и холестерина в безводном этаноле или в смешанном растворителе из безводного этанола и трет-бутилового спирта в соответствии с желаемой композицией, смешивание этой смеси с буфером, а затем получение ненагруженных липосом с желаемым размером частиц путем использования гомогенизатора высокого давления и/или экструзионного оборудования;
2) Создание ионного градиента между внутренней водной фазой и наружной водной фазой ненагруженной липосомы: замещение наружной водной фазы ненагруженной липосомы с образованием ионного градиента между внутренней водной фазой и наружной водной фазой ненагруженной липосомы;
3) Получение липосомы, нагруженной лекарством: получение водного раствора иринотекана гидрохлорида, добавление его к дисперсии ненагруженных липосом с ионным градиентом, а затем инкубация этой дисперсии с получением липосомы, нагруженной лекарством, при нагревании и перемешивании.
После стадии 3) получения липосомы, нагруженной лекарством, этот способ может также включать приведенную ниже стадию:
4) удаление свободного лекарства и концентрирование образца: добавление буферного раствора к липосомам иринотекана гидрохлорида, удаление невключенного лекарства путем использования устройства с тангенциальным потоком и концентрирование образца до соответствующего объема.
После того как липосомы получены, концентрацию лекарства доводят путем их разведения до отмеренного объема; липосомы стерилизуют фильтрованием, затем заполняют и герметично закрывают с получением липосомной композиции для инъекций. Или после добавления лиопротектора к образцу липосом лекарства концентрацию лекарства доводят путем разведения до отмеренного объема, липосомы стерилизуют фильтрованием, затем заполняют, герметично закрывают и лиофилизируют с получением лиофилизированного порошка липосом для инъекций.
Полезные эффекты настоящего изобретения
Липосомная композиция иринотекана или иринотекана гидрохлорида позволяет преодолеть многие недостатки существующих препаратов и технологий. Стабильность лекарства может быть улучшена путем инкапсуляции лекарства во внутренней водной фазе липосомы. Поскольку лекарство находится в форме лактонового кольца in vivo, концентрация активного метаболита SN-38 поддерживается в плазме в течение длительного времени. Вообще говоря, липосомная композиция иринотекана или иринотекана гидрохлорида может повысить эффективность препарата и уменьшить побочные эффекты лекарств.
Липосомная композиция иринотекана или иринотекана гидрохлорида по настоящему изобретению позволяет решить проблему низкой способности к загрузке лекарства в липосому за счет контроля определенного соотношения лекарства, фосфолипида и холестерина. Отношение лекарства к липиду в липосомной композиции для инъекций выше 0,25 (мас./мас.), и эффективность инкапсуляции выше 90%, предпочтительно выше 95%. Липосомы, полученные по настоящему изобретению, обладают меньшим размером частиц и улучшают стабильность за счет оптимизации дозировки холестерина и фосфолипида. В результате скрининга стабилизатора в композицию предпочтительно добавляют определенный процент солей этилендиаминтетрауксусной кислоты, чтобы значительно улучшить стабильность липосом, распределение размера частиц липосом является однородным в интервале 10 нм - 220 нм. Результаты экспериментов по влияющему фактору композиции для инъекций липосом иринотекана или иринотекана гидрохлорида показывают, что размер частиц и эффективность инкапсуляции образца не претерпевают значительных изменений при помещении при 40°С на 10 суток и все показатели соответствуют требованиям. По сравнению с имеющимися в продаже препаратами липосомная композиция для инъекций иринотекана или иринотекана гидрохлорида характеризуется значительным повышением скорости ингибирования опухоли и значительным снижением его токсичности.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На фиг.1 показано распределение размера частиц липосомной композиции для инъекций иринотекана или иринотекана гидрохлорида в соответствии с настоящим изобретением.
На фиг.2 показана морфология липосомной композиции для инъекций иринотекана или иринотекана гидрохлорида в соответствии с настоящим изобретением.
На фиг.3 показаны результаты теста на противораковый эффект in vivo липосомной композиции для инъекций иринотекана или иринотекана гидрохлорида в соответствии с настоящим изобретением.
ПРЕДПОЧТИТЕЛЬНЫЕ ФОРМЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
Приведенные ниже примеры предназначены для дополнительной иллюстрации изобретения, но никоим образом не предназначены для ограничения его объема.
ПРИМЕР 1
Композиция:
| иринотекан гидрохлорид | 0,28 г | 0,28 г | 0,28 г | 0,28 г | 0,28 г |
| гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин | 1 г | 1 г | 1 г | 1 г | 1 г |
| холестерин | 0,4 г | 0,33 г | 0,25 г | 0,2 г | 0,167 г |
| DSPE-РЕГ2000 | 0,1 г | 0,1 г | 0,1 г | 0,1 г | 0,1 г |
| сульфат аммония | 5 г | 5 г | 5 г | 5 г | 5 г |
| хлорид натрия | 0,45 г | 0,45 г | 0,45 г | 0,45 г | 0,45 г |
| холестерин: фосфолипид | 1:2,5 | 1:3 | 1:4 | 1:5 | 1:6 |
| вода для инъекций | до необходимого объема | ||||
Способ получения:
Гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин (HSPC) и холестерин (CHOL) в количестве, указанном в композиции, растворяли в адекватном количестве безводного этанола, полученный в результате липидный раствор смешивали с раствором сульфата аммония (100 мл), этанол удаляли перегонкой при пониженном давлении, а затем получали сырые ненагруженные липосомы. После 5 циклов гомогенизации в гомогенизаторе высокого давления (1000 бар) размер частиц липосом регулировали путем экструзии липосом на экструзионном оборудовании (две 0,1 мкм экструзионные мембраны на экструзионном оборудовании, пятикратная экструзия), а затем добавляли водный раствор DSPE-PEG2000. При перемешивании смесь инкубировали в течение 20 минут. Ненагруженные липосомы подвергали диализу путем использования устройства для ультрафильтрации с тангенциальным потоком при непрерывном добавлении воды для инъекций в ходе диализа, затем, наконец, получили ненагруженные липосомы.
Водный раствор иринотекана гидрохлорида готовили с водой для инъекций и добавляли к дисперсии ненагруженных липосом при вышеописанном ионном градиенте, при массовом отношении иринотекана гидрохлорида к HSPC 1:3,5. При перемешивании смесь нагревали до 60°С и инкубировали в течение 20 минут, после чего получили липосомы, нагруженные лекарством. Невключенное лекарство удаляли путем использования устройства для ультрафильтрации с тангенциальным потоком. Добавляли 0,45 г хлорида натрия для доведения осмотического давления после концентрирования образца примерно до 50 мл. После доведения концентрации лекарства путем разведения до отмеренного объема липосомы стерилизовали фильтрованием с помощью 0,22 мкм фильтра, заполняли под защитой азота и герметично закрывали в маленькую бутылочку. Была получена липосомная композиция для инъекций иринотекана гидрохлорида.
Изменение размера частиц каждой композиции показано в приведенной ниже таблице. Результаты указывают на то, что размер частиц образца был наименьшим, когда массовое отношение фосфолипида к холестерину составляло 4:1.
| HSPC:CHOL | Метод получения | Средний размер частиц |
| 6:1 | После гомогенизации | 138,7 |
| 0,1 мкм пятикратная экструзия | 92,26 | |
| 5:1 | После гомогенизации | 136,2 |
| 0,1 мкм пятикратная экструзия | 89,5 | |
| 4:1 | После гомогенизации | 123,4 |
| 0,1 мкм пятикратная экструзия | 87,26 | |
| 3:1 | После гомогенизации | 145,1 |
| 0,1 мкм пятикратная экструзия | 93,4 | |
| 2,5:1 | После гомогенизации | 142 |
| 0,1 мкм пятикратная экструзия | 98,56 |
Стабильность полученного образца исследовали при 25°C при различных массовых отношениях фосфолипида к холестерину. Результаты представлены в приведенной ниже таблице. После хранения при 25°C в течение 60 суток размер частиц и эффективность инкапсуляции образца не претерпели значительных изменений, когда массовое отношение фосфолипида к холестерину составляло 4:1. Однако для образцов, имеющих другие массовые отношения фосфолипида к холестерину, размер частиц образца увеличился, а эффективность инкапсуляции снизилась. Следовательно, стабильность образца была лучшей, когда массовое отношение фосфолипида к холестерину составляло 4:1.
Выводы:
Принимая во внимание все показатели, лучшие результаты могут быть получены, когда отношение холестерина к фосфолипиду составляет 1:3-5, наиболее предпочтительно 1:4.
ПРИМЕР 2
| Композиция: | |
| иринотекан гидрохлорид | 0,28 г |
| гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин | |
| (HSPC) | 1 г |
| полиэтиленгликоль 2000-дистеароилфосфатидилэтаноламин (DSPE-РЕГ2000) |
0,1 г |
| холестерин | 0,25 г |
| сульфат аммония | 5 г |
| этилендиаминтетрауксусная кислота | 0,02 г |
| двунатриевая соль | |
| хлорид натрия | 0,45 г |
| вода для инъекций | до необходимого объема |
Способ получения:
Гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин и холестерин в количестве, указанном в композиции, растворяли в адекватном количестве безводного этанола, полученный в результате липидный раствор смешивали с раствором сульфата аммония (100 мл), безводный этанол удаляли перегонкой при пониженном давлении, а затем получали сырые ненагруженные липосомы. После 5 циклов гомогенизации в гомогенизаторе высокого давления (1000 бар) размер частиц липосом регулировали путем экструзии липосом на экструзионном оборудовании (две 0,1 мкм экструзионные мембраны на экструзионном оборудовании, пятикратная экструзия), а затем добавляли водный раствор DSPE-PEG2000. При перемешивании смесь инкубировали в течение 20 минут. Ненагруженные липосомы подвергали диализу путем использования устройства для ультрафильтрации с тангенциальным потоком при непрерывном добавлении воды для инъекций в ходе диализа, затем, наконец, получили ненагруженные липосомы.
Водный раствор иринотекана гидрохлорида готовили с водой для инъекций и добавляли к дисперсии ненагруженных липосом при вышеописанном ионном градиенте, при массовом отношении иринотекана гидрохлорида к HSPC 1:3,5. При перемешивании смесь нагревали до 60°C и инкубировали в течение 20 минут, после чего получили липосомы, нагруженные лекарством. Невключенное лекарство удаляли путем использования устройства для ультрафильтрации с тангенциальным потоком. Добавляли 0,45 г хлорида натрия для доведения осмотического давления после концентрирования образца примерно до 50 мл. После доведения концентрации лекарства путем разведения до отмеренного объема липосомы стерилизовали фильтрованием с помощью 0,22 мкм фильтра, заполняли под защитой азота и герметично закрывали в маленькую бутылочку. Была получена липосомная композиция для инъекций иринотекана гидрохлорида.
ПРИМЕР 3
Композиция и способ получения ненагруженных липосом были такими же, как в Примере 2, за исключением того, что массовое отношение иринотекана гидрохлорида к HSPC составляло 1:1,5, 1:2, 1:3,5, 1:4 и 1:5 в способе получения липосом. Эффективность инкапсуляции и размер частиц липосом иринотекана гидрохлорида представлены в приведенной ниже таблице:
| CPT11:HSPC | Эффективность инкапсуляции (%) | Содержание включенного лекарства (мг/мл) | Размер частиц (нм) |
| 1:1,5 | 83,2 | 5,11 | 87,1 |
| 1:2 | 90,8 | 5,15 | 86,5 |
| 1:3,5 | 99,4 | 5,08 | 85,9 |
| 1:4 | 99,1 | 4,81 | 85,4 |
| 1:5 | 99,4 | 4,25 | 86,7 |
Было показано, что эффективность инкапсуляции была значительно снижена, когда массовое отношение иринотекана гидрохлорида к HSPC составляло 1:1,5, и содержание включенного лекарства значительно снизилось, когда это соотношение составляло 1:5. Это непригодно для получения препаратов, используемых при клиническом применении, в обоих случаях. Эффективность инкапсуляции и содержание включенного лекарства были выше, когда соотношение составляло 1:2-1:4.
ПРИМЕР 4
Композиция и способ получения ненагруженных липосом и липосом, нагруженных лекарством, были такими же, как в Примере 2, за исключением того, что HSPC был заменен высокоочищенным фосфатидилхолином куриного яйца (ЕРС) и высокоочищенным соевым фосфатидилхолином (SPC) соответственно. Стабильность полученного в результате образца липосом исследовали при 25°C, и результаты представлены в приведенной ниже таблице. Результаты тестирования показали, что стабильность образца липосом, полученного с помощью HSPC, была лучшей, и основные показатели не претерпели заметных изменений при хранении при 25°C в течение 2 месяцев.
| Время |
Композиция PC | Эффективность инкапсуляции (%) |
Содержание включенного лекарства (мг/мл) |
Размер частиц (НМ) |
| 0М | HSPC | 99,4 | 5,08 | 85,9 |
| ЕРС | 99,5 | 5,10 | 87,5 | |
| SPC | 99,2 | 5,01 | 86,9 | |
| 1М | HSPC | 99,5 | 5,10 | 85,5 |
| ЕРС | 92,4 | 5,07 | 88,2 | |
| SPC | 93,9 | 5,05 | 87,3 | |
| 2М | HSPC | 98,7 | 5,07 | 86,5 |
| ЕРС | 85,8 | 5,06 | 93,2 | |
| SPC | 89,6 | 5,02 | 91,5 |
ПРИМЕР 5
| Композиция: | |
| иринотекан гидрохлорид | 0,28 г |
| гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин (HSPC) | 1 г |
| полиэтиленгликоль 2000-дистеароилфосфатидилэтаноламин (DSPE-PEG2000) |
0,1 г |
| холестерин | 0,25 г |
| физиологический раствор вода для инъекций | 50 мл до необходимого объема |
Способ получения <1>:
Способ впрыскивания этанола: гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин, DSPE-PEG2000 и холестерин в количестве, указанном в композиции, растворяли в адекватном количестве безводного этанола, полученный в результате липидный раствор впрыскивали в физиологический раствор иринотекана гидрохлорида. Этанол удаляли перегонкой при пониженном давлении и затем получили сырые ненагруженные липосомы. Размер частиц липосом регулировали путем экструзии липосом на экструзионном оборудовании (две 0,1 мкм экструзионные мембраны на экструзионном оборудовании, пятикратная экструзия) после 5 циклов гомогенизации в гомогенизаторе высокого давления (1000 бар). Концентрацию лекарства доводили путем разведения до отмеренного объема, липосомы стерилизовали фильтрованием с помощью 0,22 мкм фильтра, заполняли под защитой азота и герметично закрывали в маленькую бутылочку. Была получена липосомная композиция для инъекций иринотекана гидрохлорида.
Способ получения <2>:
Способ пленочной дисперсии: гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин, DSPE-PEG2000 и холестерин в количестве, указанном в композиции, растворяли в адекватном количестве хлороформа, и из полученного в результате липидного раствора получали пленку с помощью роторного испарителя, затем хлороформ удаляли. Добавляли физиологический раствор иринотекана гидрохлорида и смесь инкубировали в течение 1 ч. Размер частиц липосом путем экструзии липосом на экструзионном оборудовании (две 0,1 мкм экструзионные мембраны на экструзионном оборудовании, пятикратная экструзия) после 5 циклов гомогенизации в гомогенизаторе высокого давления (1000 бар). Концентрацию лекарства доводили путем разведения до отмеренного объема, липосомы стерилизовали фильтрованием с помощью 0,22 мкм фильтра, заполняли под защитой азота и герметично закрывали в маленькую бутылочку. Была получена липосомная композиция для инъекций иринотекана гидрохлорида.
Определяли эффективность инкапсуляции и размер частиц липосом иринотекана гидрохлорида, полученных Способом получения <1>, <2> и Примера 2.
| Образец | Эффективность инкапсуляции (%) | Размер частиц (нм) |
| Пример 2 | 99,4 | 85,9 |
| Способ получения <1> | 15,3 | 87,9 |
| Способ получения <2> | 17,8 | 90,2 |
Было показано, что целевая композиция может быть получена способами пассивного включения лекарства, такими как способ впрыска этанола и способ пленочной дисперсии, при получении липосом иринотекана гидрохлорида. Но липосомы, полученные этими способами, обладают низкой эффективностью инкапсуляции, и только небольшое количество лекарства можно включить в липосомы. Напротив, образец, полученный способом активного включения лекарства (Пример 2), обладает высокой эффективностью инкапсуляции и высоким содержанием включенного лекарства. Кроме того, образец, полученный способом активного включения лекарства, имеет малый и однородный размер частиц. Таким образом, в настоящем изобретении для получения липосом использовали способ активного включения лекарства. Он дал исключительно хорошие результаты для получения липосом иринотекана гидрохлорида способом ионного градиента.
ПРИМЕР 6
| Препарат | Препарат 1 | Препарат 2 | Препарат 3 | Препарат 4 |
| HSPC | 1 г | 1 г | 1 г | 1 г |
| Холестерин | 250 мг | 250 мг | 250 мг | 250 мг |
| PEG2000-DSPE | 0,1 г | 0,1 г | 0,1 г | 0,1 г |
| Витамин Е | / | 0,02 г | / | 0,02 г |
| ЭДТА-2Ма | / | / | 0,02 г | 0,02 г |
| Раствор сульфата аммония (300 мМ) | 100 мл | 100 мл | 100 мл | 100 мл |
| Иринотекан гидрохлорид | 0,3 г | 0,3 г | 0,3 г | 0,3 г |
Способ получения:
Ненагруженные липосомы: впрыскивали липидный этанольный раствор и этот раствор гомогенизировали при 1000 бар 6 раз; экструдировали 3 раза в 200 нм, 5 раз в 100 нм; добавляли PEG2000-DSPE и смесь инкубировали в течение 30 мин при 60°С. Затем смесь подвергали диализу 3 раза с помощью устройства с тангенциальным потоком, 50 мл каждый раз, где витамин E(VE) добавляли к органическому раствору фосфолипида, а ЭДТА добавляли к раствору сульфата аммония.
Липосомы, нагруженные лекарством: готовили водный раствор примерно 10 мг/мл иринотекана гидрохлорида и добавляли к ненагруженным липосомам, затем смесь инкубировали при 60°С в течение 15 мин. Образец концентрировали примерно до 50 мл путем использования устройства с тангенциальным потоком и получили 5 мг/мл образца.
Результаты стабильности представлены в приведенной ниже таблице. Все показатели образца не претерпели значительных изменений, когда добавляли одну ЭДТА. Она значительно улучшила стабильность липосом. Но другие стабилизаторы значительно не улучшили стабильность липосом.
| Образец | Время хранения (25°C, сутки) | Внешний вид | Эффективность инкапсуляции, % | Размер частиц (z-v), нм | Содержание (мг/мл) | Суммарные примеси, % | Лизофосфолипид | |
| HSPC | 0 | Беловатая суспензия | 99,70 | 85,6 | 5,42 | 0,65 | 0,40 | |
| 30 | Беловатая суспензия | 91,51 | 87,7 | 5,40 | 0,74 | 0,65 | ||
| HSPC+VE | 0 | Беловатая суспензия | 97,10 | 89,0 | 5,01 | 0,48 | 0,35 | |
| 30 | Беловатая суспензия | 93,49 | 93,4 | 5,03 | 0,56 | 0,43 | ||
| HSPC+ЭДТА | 0 | Беловатая суспензия | 95,67 | 87,2 | 4,94 | 0,56 | 0,38 | |
| 30 | Беловатая суспензия | 95,67 | 86,5 | 4,98 | 0,60 | 0,40 | ||
| HSPC+VE+ЭДТА | 0 | Беловатая суспензия | 98,92 | 89,2 | 5,55 | 0,61 | 0,39 | |
| 30 | Осаждение частиц | 87,31 | 99,7 | 5,51 | 0,61 | 0,47 | ||
ПРИМЕР 7
Препарат (1):
| иринотекан гидрохлорид | 0,5 г |
| гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин | 1,5 г |
| холестерин | 0,4 г |
| сульфат марганца | 10 г |
| маннит | 2,5 г |
| вода для инъекций | до необходимого объема |
Способ получения:
Гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин и холестерин в количестве, указанном в препарате, растворяли в адекватном количестве безводного этанола, и полученный в результате липидный раствор смешивали с раствором сульфата марганца (100 мл). После удаления безводного этанола перегонкой при пониженном давлении получали сырые ненагруженные липосомы. Размер частиц липосом регулировали путем экструзии липосом на экструзионном оборудовании (две 0,1 мкм экструзионные мембраны на экструзионном оборудовании, пятикратная экструзия). Ненагруженные липосомы подвергали диализу путем использования устройства для ультрафильтрации с тангенциальным потоком при непрерывном добавлении воды для инъекций в ходе диализа, затем получили ненагруженные липосомы. Водный раствор иринотекана гидрохлорида готовили с водой для инъекций и добавляли к дисперсии ненагруженных липосом при ионном градиенте. При перемешивании смесь нагревали до 50°C и инкубировали в течение 20 минут, после чего получили липосомы, нагруженные лекарством. Невключенное лекарство удаляли путем использования устройства для ультрафильтрации с тангенциальным потоком, а затем добавляли 2,5 г маннита для регуляции осмотического давления. После доведения концентрации лекарства путем разведения до отмеренного объема липосомы стерилизовали фильтрованием с помощью 0,22 мкм фильтра, заполняли под защитой азота и герметично закрывали в маленькую бутылочку. Наконец, был получен липосомный инъекционный препарат иринотекана гидрохлорида. Размер частиц липосом измеряли с помощью анализатора наночастиц (89,3 нм), и эффективность инкапсуляции составляла 97,5%.
Препарат (2):
| иринотекан гидрохлорид | 1 г |
| гидрогенизированный лецитин куриного яйца (НЕРС) | 3,45 г |
| холестерин | 0,8 г |
| сульфат магния | 10 г |
| гистидин | 2,5 г |
| вода для инъекций | до необходимого объема |
Способ получения:
Гидрогенизированный лецитин куриного яйца и холестерин в количестве, указанном в препарате, растворяли в адекватном количестве безводного этанола, и полученный в результате липидный раствор смешивали с раствором сульфата магния (100 мл). Размер частиц липосом регулировали путем экструзии липосом на экструзионном оборудовании (две 0,1 мкм экструзионные мембраны на экструзионном оборудовании, пятикратная экструзия). Ненагруженные липосомы подвергали диализу путем использования устройства для ультрафильтрации с тангенциальным потоком при непрерывном добавлении воды для инъекций в ходе диализа, затем получили ненагруженные липосомы. Водный раствор иринотекана гидрохлорида готовили с водой для инъекций и добавляли к дисперсии ненагруженных липосом при ионном градиенте. При перемешивании смесь нагревали до 50°С и инкубировали в течение 20 минут, после чего получили липосомы, нагруженные лекарством. Невключенное лекарство удаляли путем использования устройства для ультрафильтрации с тангенциальным потоком и образец концентрировали примерно до 50 мл. Затем добавляли 2,5 г гистидина для доведения осмотического давления. После доведения концентрации лекарства путем разведения до отмеренного объема липосомы стерилизовали фильтрованием с помощью 0,22 мкм фильтра, заполняли под защитой азота и герметично закрывали в маленькую бутылочку. Наконец, был получен липосомный инъекционный препарат иринотекана гидрохлорида. Размер частиц липосом измеряли с помощью анализатора наночастиц (87,6 нм), и эффективность инкапсуляции составляла 98,1%.
Препарат (3):
| иринотекан гидрохлорид | 0,3 г |
| гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин (HSPC) | 1 г |
| полиэтиленгликоль 2000-дистеароилфосфатидилэтаноламин (DSPE-PEG2000) |
0,05 г |
| холестерин | 0,25 г |
| сульфат аммония | 5 г |
| хлорид натрия | 0,45 г |
| вода для инъекций | до необходимого объема |
Способ получения:
Гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин и холестерин в количестве, указанном в препарате, растворяли в адекватном количестве безводного этанола и полученный в результате липидный раствор смешивали с раствором сульфата аммония (100 мл). После удаления безводного этанола перегонкой при пониженном давлении получили сырые ненагруженные липосомы. После 5 циклов гомогенизации в гомогенизаторе высокого давления (1000 бар) добавляли водный раствор DSPE-PEG2000. При перемешивании смесь инкубировали в течение 20 минут. Ненагруженные липосомы подвергали диализу путем использования устройства для ультрафильтрации с тангенциальным потоком при непрерывном добавлении воды для инъекций в ходе диализа, затем получили ненагруженные липосомы. Водный раствор иринотекана гидрохлорида готовили с водой для инъекций и добавляли к дисперсии ненагруженных липосом при ионном градиенте. При перемешивании смесь нагревали до 60°C и инкубировали в течение 20 минут, после чего получили липосомы, нагруженные лекарством. Невключенное лекарство удаляли путем использования устройства для ультрафильтрации с тангенциальным потоком и образец концентрировали примерно до 50 мл. Затем добавляли 0,45 г хлорида натрия для доведения осмотического давления. После доведения концентрации лекарства путем разведения до отмеренного объема липосомы стерилизовали фильтрованием с помощью 0,22 мкм фильтра, заполняли под защитой азота и герметично закрывали в маленькую бутылочку. Наконец, был получен липосомный инъекционный препарат иринотекана гидрохлорида. Размер частиц липосом измеряли с помощью анализатора наночастиц (87,3 нм), и эффективность инкапсуляции составляла 99,2%.
ПРИМЕР 8
| Препарат: | |
| иринотекан гидрохлорид | 0,5 г |
| гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин (HSPC) | 1 г |
| миокардиальные фосфолипиды (CL) | 0,5 г |
| полиэтиленгликоль 5000-дистеароилфосфатидилэтаноламин (DSPE-PEG2000) | 0,5 г |
| α-токоферол | 0,05 г |
| холестерин | 0,35 г |
| лимонная кислота | 5,76 г |
| хлорид натрия | примерно 3,6 г |
| вода для инъекций | до необходимого объема |
Способ получения:
Гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин, миокардиальные фосфолипиды, DSPE-PEG5000, холестерин и α-токоферол в количестве, указанном в препарате, растворяли в адекватном количестве безводного этанола и полученный в результате липидный раствор смешивали с раствором лимонной кислоты (100 мл). После удаления безводного этанола перегонкой при пониженном давлении получили сырые ненагруженные липосомы. После 5 циклов гомогенизации в гомогенизаторе высокого давления (1000 бар) ненагруженные липосомы подвергали диализу путем использования устройства для ультрафильтрации с тангенциальным потоком при непрерывном добавлении в ходе диализа раствора хлорида натрия (0,9%, 400 мл), затем получили ненагруженные липосомы. Водный раствор иринотекана гидрохлорида готовили с водой для инъекций и добавляли к дисперсии ненагруженных липосом при ионном градиенте. При перемешивании смесь нагревали до 60°C и инкубировали в течение 20 минут, после чего получили липосомы, нагруженные лекарством. Невключенное лекарство удаляли путем использования устройства для ультрафильтрации с тангенциальным потоком и образец концентрировали примерно до 50 мл. После доведения концентрации лекарства путем разведения до отмеренного объема липосомы стерилизовали фильтрованием с помощью 0,22 мкм фильтра, заполняли под защитой азота и герметично закрывали в маленькую бутылочку. Наконец, был получен липосомный инъекционный препарат иринотекана гидрохлорида. Размер частиц липосом измеряли с помощью анализатора наночастиц (85,8 нм), и эффективность инкапсуляции составляла 98,6%.
ПРИМЕР 9
| Препарат: | |
| иринотекан гидрохлорид | 0,8 г |
| дипальмитоилфосфатидилхолин (DPPC) | 2 г |
| дипальмитоилфосфатидилглицерин (DPPG) | 0,2 г |
| холестерин | 0,5 г |
| аскорбиновая кислота | 0,05 г |
| этилендиаминтетрауксусная кислота двунатриевая соль | 0,05 г |
| сульфат аммония | 5 г |
| хлорид натрия | примерно 3,6 г |
| вода для инъекций | до необходимого объема |
Способ получения:
DPPC, DPPG и холестерин в количестве, указанном в препарате, растворяли в адекватном количестве безводного этанола и полученный в результате липидный раствор смешивали с раствором сульфата аммония (100 мл, содержащим этилендиаминтетрауксусной кислоты двунатриевую соль). После удаления безводного этанола перегонкой при пониженном давлении получили сырые ненагруженные липосомы. После 5 циклов гомогенизации в гомогенизаторе высокого давления (1000 бар) ненагруженные липосомы подвергали диализу путем использования устройства для ультрафильтрации с тангенциальным потоком при непрерывном добавлении в ходе диализа раствора хлорида натрия (0,9%, 400 мл), затем получили ненагруженные липосомы. Водный раствор иринотекана гидрохлорида готовили с водой для инъекций и добавляли к дисперсии ненагруженных липосом при ионном градиенте. При перемешивании смесь нагревали до 60°C и инкубировали в течение 20 минут, после чего получили липосомы, нагруженные лекарством. Невключенное лекарство удаляли путем использования устройства для ультрафильтрации с тангенциальным потоком и образец концентрировали примерно до 50 мл. После доведения концентрации лекарства путем разведения до отмеренного объема липосомы стерилизовали фильтрованием с помощью 0,22 мкм фильтра, заполняли под защитой азота и герметично закрывали в маленькую бутылочку. Наконец, был получен липосомный инъекционный препарат иринотекана гидрохлорида. Размер частиц липосом измеряли с помощью анализатора наночастиц (89,4 нм), и эффективность инкапсуляции составляла 97,2%.
ПРИМЕР 10
| Препарат: | |
| иринотекан гидрохлорид | 0,5 г |
| гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин (HSPC) | 1 г |
| полиэтиленгликоль 5000-дистеароилфосфатидилэтаноламин (DSPE-PEG5000) | 0,1 г |
| α-токоферол | 0,05 г |
| холестерин | 0,3 г |
| сульфат аммония | 5 г |
| хлорид натрия | примерно 3,6 г |
| сахароза | 2 г |
| маннит | 1 г |
| вода для инъекций | до необходимого объема |
Способ получения:
Гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин, холестерин и а-токоферол в количестве, указанном в препарате, растворяли в адекватном количестве безводного этанола, и полученный в результате липидный раствор смешивали с раствором сульфата аммония (100 мл). После удаления безводного этанола перегонкой при пониженном давлении получили сырые ненагруженные липосомы. После 5 циклов гомогенизации в гомогенизаторе высокого давления (1000 бар) липосомы экструдировали на экструзионном оборудовании (пять 100 нм экструзионных мембран на экструзионном оборудовании, пятикратная экструзия). Затем добавляли водный раствор DSPE-PEG5000 и смесь инкубировали при перемешивании в течение 20 минут. Ненагруженные липосомы подвергали диализу путем использования устройства для ультрафильтрации с тангенциальным потоком при непрерывном добавлении в ходе диализа раствора хлорида натрия (0,9%, 400 мл), затем получили ненагруженные липосомы. Водный раствор иринотекана гидрохлорида готовили с водой для инъекций и добавляли к дисперсии ненагруженных липосом при ионном градиенте. При перемешивании смесь нагревали до 60°C и инкубировали в течение 20 минут, после чего получили липосомы, нагруженные лекарством. Невключенное лекарство удаляли путем использования устройства для ультрафильтрации с тангенциальным потоком и образец концентрировали примерно до 50 мл. Затем к смеси добавляли сахарозу и маннит и гомогенно смешивали. После доведения концентрации лекарства путем разведения до постоянного объема липосомы стерилизовали фильтрованием с помощью 0,22 мм фильтра, а затем заполняли в пенициллиновый флакон и лиофилизировали. Наконец, был получен липосомный препарат иринотекана гидрохлорида в виде лиофилизированного порошка для инъекций. Размер частиц липосом измеряли (90,8 нм) после гидратации лиофилизированного порошка для инъекций, и эффективность инкапсуляции составляла 97,5%.
Эксперимент 1
Для исследования физико-химических характеристик препарата, полученного в соответствии с изобретением, в качестве примера взяли препарат примера 2.
[Распределение размера частиц]: Соответствующее количество образца разводили водой, затем измеряли способом динамического светорассеяния (ДСР). Длина волны обнаружения: λ=633 нм; угол обнаружения: 173°; температура обнаружения: 25°C. Размер частиц представлен по интенсивности. Распределение размера частиц представлено на фиг.1. Средний размер частиц составлял 85,9 нм.
[Морфология]: Отбирали соответствующее количество разведенного образца, медную сетку помещали на чистую фильтровальную бумагу, образец капали на медную сетку, окрашивали фосфорновольфрамовой кислотой и наблюдали с помощью трансмиссионного электронного микроскопа (ТЭМ, JEM2010, Japan Electronics Co., Ltd.) после высыхания. Морфология представлена на фиг.2. Внешний вид лизосом иринотекана гидрохлорида представлял собой типичную двухслойную структуру, и размер большинства частиц был ниже 200 нм. Это соответствует результату, измеренному с помощью динамического светорассеяния.
[Эффективность инкапсуляции]: Способ определения содержания лекарства: Колонка: Agilent ZORBAX Eclipse XDB-C18 (4,6×150 мм, 5 мкм), подвижная фаза: ацетонитрил - 0,05 М KH2PO4 буферный раствор (значение рН доводили до 4), содержащий 1% триэтиламин = 20:80; температура колонки: 40°C; объем впрыска: 20 мкл; скорость тока: 1,0 мл/мин.
Способ определения эффективности инкапсуляции:
Образец 1 мл раствора отбирали пипеткой в 10-мл мерную колбу и разводили водой до метки. Затем ее равномерно встряхивали и подвергали ультрафильтрации с помощью ультрафильтра 8010 (фирмы MILLIPORE). Исходный фильтрат отбрасывали, а последующий фильтрат сохраняли в качестве раствора образца. 20 мкл раствора образца и контроль наносили пипеткой на жидкостную хроматографию и записывали хроматограмму. Содержание свободного лекарства препарата вычисляли способом внешней стандартизации, обозначали как W. Суммарное количество лекарства в данном препарате вычисляли способом определения содержания, обозначали как W0. Эффективность инкапсуляции вычисляли с помощью приведенного ниже уравнения:
Результаты определения: Эффективность инкапсуляции препарата составляла 99,4%.
[Тест на влияющие факторы]: Влияющие факторы исследовали путем помещения препарата в различные условия. Результаты представлены в приведенной ниже таблице.
Результат показал, что образец является светочувствительным. При ярком свете внешний вид образца становился желтого цвета, содержание уменьшалось, а примеси значительно увеличивались. Эффективность инкапсуляции и размер частиц образца не подвергались заметному изменению при 40°C, при этом примеси несколько повышались. Частицы большого размера образовывались в образце в условиях низкой температуры или замораживания-оттаивания. С учетом нестабильности фосфолипида при высокой температуре и результатов теста на влияющие факторы препарат следует хранить при низкой температуре и в условиях темноты.
[Тест на противоопухолевую терапевтическую эффективность in vivo]
Название лекарства: Липосомы иринотекана гидрохлорида (СРТ-11 липосомы) (получено в соответствии с Примером 2) были предоставлены фирмой Shanghai Hengrui Pharmaceutical Co., LTD. Инъекционный препарат иринотекана гидрохлорида (СРТ-11) был предоставлен фирмой Jiangsu Hengrui Medicine Co., LTD.
Способы получения: Лекарство разводили физиологическим раствором до необходимой концентрации.
Подопытные животные: бестимусные мыши BALB/cA, 6-7 недель, самки, приобретенные у Shanghai Slac Laboratory Animal Co., LTD. № сертификата: SCXK (Шанхай) 2007-0005. Окружающая среда: уровень SPF.
Протокол эксперимента:
Бестимусных мышей подкожно инокулировали клетками рака ободочной кишки человека Ls-174t. После того как опухоли вырастали до 150-300 мм3, мышей случайным образом делили на группы (d0). Дозировка и режимы дозирования представлены в приведенной ниже таблице. Объем опухолей и массу мышей измеряли и записывали 2-3 раза в неделю. Объем опухоли (V) вычисляли с помощью приведенного ниже уравнения:
V=1/2×a×b2 где a, b представляют собой длину и ширину соответственно.
Результаты:
Как СРТ-11 липосомы, так и СРТ-11 значимо ингибировали рост рака ободочной кишки человека Ls-174ty бестимусных мышей. СРТ-11 липосомы были дозозависимыми при ингибировании роста Ls-174t. 4/14 опухолей регрессировало частично при введении СРТ-11 липосом в высокой дозе (3 мг/кг). Терапевтическая эффективность СРТ-11 липосом была эквивалента СРТ-11 (10 мг/кг) при введении СРТ-11 липосом в низкой дозе (1 мг/кг). Было показано, что терапевтическая эффективность СРТ-11 липосом подтверждена как по меньшей мере в 10 раз выше, чем инъекционный препарат СРТ-11. Подробные результаты представлены на фиг.3.
Claims (15)
1. Липосомы иринотекана или иринотекана гидрохлорида, характеризующиеся тем, что эти липосомы содержат иринотекан или иринотекан гидрохлорид, нейтральный фосфолипид и холестерин, массовое отношение холестерина к нейтральному фосфолипиду составляет 1:3-5, нейтральный фосфолипид включает гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин, и массовое отношение нейтрального фосфолипида к иринотекану или иринотекану гидрохлориду составляет:
иринотекан или иринотекан гидрохлорид 1
нейтральный фосфолипид 2-5
2. Липосомы по п.1, характеризующиеся тем, что массовое отношение нейтрального фосфолипида к иринотекану или иринотекану гидрохлориду составляет:
иринотекан или иринотекан гидрохлорид 1
нейтральный фосфолипид 2,5-4
3. Липосомы по п.1, характеризующиеся тем, что нейтральный фосфолипид представляет собой гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин.
4. Липосомы по п.1, характеризующиеся тем, что отношение холестерина к нейтральному фосфолипиду составляет 1:3,5-4,5, предпочтительно 1:4.
5. Липосомы по п.1, характеризующиеся тем, что они имеют ионный градиент, образованный буфером между внутренней водной фазой и наружной водной фазой липосом, предпочтительно внутренняя водная фаза липосом имеет более высокую ионную концентрацию, чем наружная водная фаза.
6. Липосомы по п.1, характеризующиеся тем, что они дополнительно содержат липидное производное гидрофильного полимера, предпочтительнo полиэтиленгликоль 2000-дистеароилфосфатидилэтаноламин (DSPE-PEG2000).
7. Липосомы по п.6, характеризующиеся тем, что массовое отношение липидного производного гидрофильного полимера к иринотекану или иринотекану гидрохлориду составляет 0,2-0,4.
8. Липосомы по любому из пп.1-7, характеризующиеся тем, что они дополнительно содержат заряженный фосфолипид, который выбран из группы, состоящей из дилауроилфосфатидилглицерина, дипальмитоилфосфатидилглицерина, дистеароилфосфатидилглицерина, димиристатфосфатидилглицерина, диолеиновой кислоты фосфатидилсерина, диолеоилфосфатидилглицерина, дилауроилфосфатидной кислоты, димиристатфосфатидной кислоты, дистеароилфосфатидной кислоты и их смеси, и массовое отношение заряженного фосфолипида к нейтральному фосфолипиду составляет от 1:5 до 1:100.
9. Липосомы по п.1, характеризующиеся тем, что они содержат приведенные ниже массовые доли ингредиентов:
иринотекан гидрохлорид 1
гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин 3,4-3,8
полиэтиленгликоль 2000-дистеароилфосфатидилэтаноламин 0,34-0,38
холестерин 0,8-0,95
и отношение холестерина к гидрогенизированному соевому фосфатидилхолину составляет 1:4.
и отношение холестерина к гидрогенизированному соевому фосфатидилхолину составляет 1:4.
10. Способ получения липосом, раскрытых в любом из пп.1-9, характеризующийся тем, что он включает приведенные ниже стадии:
1) получение ненагруженных липосом любым из следующих способов A-D:
A. растворение нейтрального фосфолипида и холестерина в безводном этаноле или в смешанном растворителе из безводного этанола и трет-бутилового спирта в соответствии с желаемой композицией, смешивание этой смеси с буфером с получением сырых ненагруженных липосом после удаления этанола путем перегонки при пониженном давлении, а затем получение ненагруженных липосом с желаемым размером частиц с использованием гомогенизатора высокого давления и/или экструзионного оборудования;
B. растворение нейтрального фосфолипида и холестерина в хлороформе или в смешанном растворителе хлороформ-метанол в соответствии с желаемой композицией, образование липидной пленки с помощью роторного испарителя, добавление буфера для гидратации с получением сырых ненагруженных липосом, а затем получение ненагруженных липосом с желаемым размером частиц с использованием гомогенизатора высокого давления и/или экструзионного оборудования;
C. смешивание нейтрального фосфолипида, холестерина и буфера в соответствии с желаемой композицией, затем получение ненагруженных липосом с желаемым размером частиц с использованием гомогенизатора высокого давления и/или экструзионного оборудования;
D. растворение нейтрального фосфолипида и холестерина в безводном этаноле или в смешанном растворителе из безводного этанола и трет-бутилового спирта в соответствии с желаемой композицией, смешивание этой смеси с буфером, а затем получение ненагруженных липосом с желаемым размером частиц путем использования гомогенизатора высокого давления и/или экструзионного оборудования;
2) создание ионного градиента между внутренней водной фазой и наружной водной фазой ненагруженной липосомы: диализ ненагруженной липосомы путем использования устройства для ультрафильтрации с тангенциальным потоком при непрерывном добавлении воды для инъекций или 0,9% раствора хлорида натрия в ходе диализа с образованием ионного градиента между внутренней водной фазой и наружной водной фазой ненагруженной липосомы;
3) получение липосом, нагруженных лекарством: получение водного раствора иринотекана гидрохлорида с водой для инъекций, добавление его к дисперсии ненагруженных липосом с полученным ранее ионным градиентом в соответствии с массовым отношением иринотекана гидрохлорида к нейтральному фосфолипиду по любому из пп.1-9, а затем инкубация этой дисперсии с получением липосомы, нагруженной лекарством, при нагревании и перемешивании.
1) получение ненагруженных липосом любым из следующих способов A-D:
A. растворение нейтрального фосфолипида и холестерина в безводном этаноле или в смешанном растворителе из безводного этанола и трет-бутилового спирта в соответствии с желаемой композицией, смешивание этой смеси с буфером с получением сырых ненагруженных липосом после удаления этанола путем перегонки при пониженном давлении, а затем получение ненагруженных липосом с желаемым размером частиц с использованием гомогенизатора высокого давления и/или экструзионного оборудования;
B. растворение нейтрального фосфолипида и холестерина в хлороформе или в смешанном растворителе хлороформ-метанол в соответствии с желаемой композицией, образование липидной пленки с помощью роторного испарителя, добавление буфера для гидратации с получением сырых ненагруженных липосом, а затем получение ненагруженных липосом с желаемым размером частиц с использованием гомогенизатора высокого давления и/или экструзионного оборудования;
C. смешивание нейтрального фосфолипида, холестерина и буфера в соответствии с желаемой композицией, затем получение ненагруженных липосом с желаемым размером частиц с использованием гомогенизатора высокого давления и/или экструзионного оборудования;
D. растворение нейтрального фосфолипида и холестерина в безводном этаноле или в смешанном растворителе из безводного этанола и трет-бутилового спирта в соответствии с желаемой композицией, смешивание этой смеси с буфером, а затем получение ненагруженных липосом с желаемым размером частиц путем использования гомогенизатора высокого давления и/или экструзионного оборудования;
2) создание ионного градиента между внутренней водной фазой и наружной водной фазой ненагруженной липосомы: диализ ненагруженной липосомы путем использования устройства для ультрафильтрации с тангенциальным потоком при непрерывном добавлении воды для инъекций или 0,9% раствора хлорида натрия в ходе диализа с образованием ионного градиента между внутренней водной фазой и наружной водной фазой ненагруженной липосомы;
3) получение липосом, нагруженных лекарством: получение водного раствора иринотекана гидрохлорида с водой для инъекций, добавление его к дисперсии ненагруженных липосом с полученным ранее ионным градиентом в соответствии с массовым отношением иринотекана гидрохлорида к нейтральному фосфолипиду по любому из пп.1-9, а затем инкубация этой дисперсии с получением липосомы, нагруженной лекарством, при нагревании и перемешивании.
11. Способ по п.10, характеризующийся тем, что буфер выбран из группы, состоящей из буфера, содержащего соли ионов Na+, К+, Fe2+, Са2+, Ва2+, Mn2+, Mg2+, Li+, NH4+, Н+ и их смеси.
12. Липосомная композиция для инъекций, содержащая липосомы иринотекана или иринотекана гидрохлорида по любому из пп.1-9, характеризующаяся тем, что она содержит стабилизатор и/или регулятор осмотического давления и/или антиоксидант, причем стабилизатор выбран из группы, состоящей из этилендиаминтетрауксусной кислоты, этилендиаминтетрауксусной кислоты двунатриевой соли, этилендиаминтетрауксусной кислоты двукальциевой соли и их смеси, предпочтительно этилендиаминтетрауксусной кислоты двунатриевой соли; доля добавленного стабилизатора составляет от более 0 до 0,5% (мас./об.); причем регулятор осмотического давления выбран из группы, состоящей из глюкозы, сахарозы, сорбита, маннита, хлорида натрия, глицерина, гистидина и его гидрохлорида, глицина и его гидрохлорида, лизина, серина, глутаминовой кислоты, аргинина, валина и их смеси; доля добавленного регулятора осмотического давления составляет от более 0 до 5% (мас./об.); причем антиоксидант выбран из группы, состоящей из водорастворимого антиоксиданта и жирорастворимого антиоксиданта, где жирорастворимый антиоксидант выбран из группы, состоящей из α-токоферола, α-токоферола сукцината, α-токоферола ацетата и их смеси, где водорастворимый антиоксидант выбран из группы, состоящей из аскорбиновой кислоты, бисульфита натрия, сульфита натрия, пиросульфита натрия, L-цистеина и их смеси; доля добавленного антиоксиданта составляет от более 0 до 0,5% (мас./об.).
13. Липосомная композиция по п.12, характеризующаяся тем, что она представляет собой жидкую композицию для инъекций или лиофилизированный порошок для инъекций.
14. Липосомная композиция по п.13, характеризующаяся тем, что она представляет собой лиофилизированный порошок для инъекций, который содержит лиопротектор, и получена путем лиофилизации, причем лиопротектор выбран из группы, состоящей из глюкозы, сахарозы, трегалозы, маннита, декстрана, лактозы и их смеси.
15. Липосомная композиция по п.12, характеризующаяся тем, что она содержит приведенные ниже массовые доли ингредиентов:
иринотекан гидрохлорид 1
гидрогенизированный соевый фосфатидилхолин 3,4-3,8
полиэтиленгликоль 2000-дистеароилфосфатидилэтаноламин 0,34-0,38
холестерин 0,8-0,95
этилендиаминтетрауксусной кислоты двунатриевая соль 0,05-0,09
и отношение холестерина к гидрогенизированному соевому фосфатидилхолину составляет 1:4.
и отношение холестерина к гидрогенизированному соевому фосфатидилхолину составляет 1:4.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| PCT/CN2009/075298 WO2011066684A1 (zh) | 2009-12-03 | 2009-12-03 | 伊立替康或盐酸伊立替康脂质体及其制备方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012123875A RU2012123875A (ru) | 2014-01-20 |
| RU2526114C2 true RU2526114C2 (ru) | 2014-08-20 |
Family
ID=44114598
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012123875/15A RU2526114C2 (ru) | 2009-12-03 | 2009-12-03 | Липосомы иринотекана или его солей, способ их получения |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20120282325A1 (ru) |
| EP (1) | EP2508170B1 (ru) |
| JP (1) | JP5645954B2 (ru) |
| KR (2) | KR101780915B1 (ru) |
| CN (1) | CN102271659B (ru) |
| AU (1) | AU2009356132B2 (ru) |
| BR (1) | BR112012012151B8 (ru) |
| CA (1) | CA2782911C (ru) |
| CY (1) | CY1116811T1 (ru) |
| DK (1) | DK2508170T3 (ru) |
| ES (1) | ES2547698T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20150911T1 (ru) |
| HU (1) | HUE027467T2 (ru) |
| MX (1) | MX2012005775A (ru) |
| PL (1) | PL2508170T3 (ru) |
| PT (1) | PT2508170E (ru) |
| RU (1) | RU2526114C2 (ru) |
| SI (1) | SI2508170T1 (ru) |
| SM (1) | SMT201500245B (ru) |
| WO (1) | WO2011066684A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201203316B (ru) |
Families Citing this family (35)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102935066B (zh) * | 2011-08-16 | 2014-09-17 | 齐鲁制药有限公司 | 一种伊立替康脂质体制剂及其制备方法 |
| PT2768484T (pt) | 2011-10-21 | 2019-10-28 | Jazz Pharmaceuticals Res Llc | Lipossomas liofilizados |
| KR101842279B1 (ko) * | 2012-03-29 | 2018-03-26 | 우석대학교 산학협력단 | 이리노테칸의 안정성증진을 위한 주사제용 조성물 |
| US9949927B2 (en) | 2012-04-10 | 2018-04-24 | The Regents Of The University Of California | Bis-polymer lipid-peptide conjugates and nanoparticles thereof |
| IN2014DN08781A (ru) * | 2012-04-10 | 2015-05-22 | Univ California | |
| AU2013202947B2 (en) | 2012-06-13 | 2016-06-02 | Ipsen Biopharm Ltd. | Methods for treating pancreatic cancer using combination therapies comprising liposomal irinotecan |
| US9717724B2 (en) | 2012-06-13 | 2017-08-01 | Ipsen Biopharm Ltd. | Methods for treating pancreatic cancer using combination therapies |
| CN102697720B (zh) * | 2012-06-29 | 2014-01-15 | 海南灵康制药有限公司 | 盐酸伊立替康脂质纳米粒注射剂 |
| CN103181898B (zh) * | 2012-11-23 | 2016-03-09 | 杭州师范大学 | 一种奥沙利铂脂质体及其应用 |
| EA023079B1 (ru) * | 2012-12-24 | 2016-04-29 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Технология Лекарств" | Способ получения липосомальной формы иринотекана (варианты) |
| CN104906586A (zh) * | 2014-03-10 | 2015-09-16 | 中国科学院上海药物研究所 | 一种盐酸伊立替康复合磷脂组合物、制备方法及其应用 |
| PL3138555T3 (pl) | 2014-04-30 | 2021-04-06 | Fujifilm Corporation | Kompozycja liposomowa i sposób jej wytwarzania |
| US10098813B2 (en) * | 2014-09-03 | 2018-10-16 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Perfusion dosage form |
| CN105796495B (zh) * | 2014-12-29 | 2020-10-23 | 南京绿叶制药有限公司 | 一种盐酸伊立替康脂质体药物组合物及其制备方法 |
| US11318131B2 (en) | 2015-05-18 | 2022-05-03 | Ipsen Biopharm Ltd. | Nanoliposomal irinotecan for use in treating small cell lung cancer |
| JP2017008047A (ja) * | 2015-06-25 | 2017-01-12 | 参天製薬株式会社 | 注射剤 |
| CA2992789A1 (en) | 2015-08-20 | 2017-02-23 | Ipsen Biopharm Ltd. | Combination therapy using liposomal irinotecan and a parp inhibitor for cancer treatment |
| TW202126293A (zh) | 2015-08-21 | 2021-07-16 | 英商益普生生物製藥有限公司 | 使用包含微脂伊立替康(irinotecan)及奧沙利鉑(oxaliplatin)之組合療法治療轉移性胰臟癌的方法 |
| RU2732567C2 (ru) | 2015-10-16 | 2020-09-21 | Ипсен Биофарм Лтд. | Стабилизированные фармацевтические композиции камптотецина |
| ES2968415T3 (es) | 2016-02-09 | 2024-05-09 | Sun Pharmaceutical Ind Ltd | Sistema de perfusión |
| CN107281102A (zh) * | 2016-04-11 | 2017-10-24 | 江苏竞诺择生物医药科技有限公司 | 一种用于结直肠肿瘤治疗的药物微粒组合物 |
| CN107456456A (zh) * | 2016-06-03 | 2017-12-12 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 伊立替康或其可药用盐在制备治疗乳腺癌的药物中的用途 |
| CN114569547A (zh) * | 2016-06-28 | 2022-06-03 | 奇默里克斯公司 | 布林西多福韦的制剂 |
| CN106109415B (zh) * | 2016-07-26 | 2019-01-29 | 金华市人民医院 | 一种载喜树碱类抗肿瘤药物脂质体、制备方法及其应用 |
| CN109937046A (zh) | 2016-09-09 | 2019-06-25 | 艾利西斯股份有限公司 | 脂质体抗癌组合物 |
| IL266198B2 (en) * | 2016-10-28 | 2023-11-01 | Servier Lab | Liposomal formulation for use in cancer treatment |
| TWI791467B (zh) | 2016-11-02 | 2023-02-11 | 英商益普生生物製藥有限公司 | 使用包含微脂體伊立替康（ｉｒｉｎｏｔｅｃａｎ）、奧沙利鉑（ｏｘａｌｉｐｌａｔｉｎ）、５-氟尿嘧啶及甲醯四氫葉酸（ｌｅｕｃｏｖｏｒｉｎ）之組合療法治療胃癌 |
| US10722465B1 (en) * | 2017-12-08 | 2020-07-28 | Quicksilber Scientific, Inc. | Transparent colloidal vitamin supplement |
| US11344497B1 (en) | 2017-12-08 | 2022-05-31 | Quicksilver Scientific, Inc. | Mitochondrial performance enhancement nanoemulsion |
| DK3811949T3 (da) | 2018-06-20 | 2024-10-07 | Fujifilm Corp | Kombineret medicin omfattende gemcitabin-indkapslet liposomsammensætning og immun-checkpoint-blokade |
| CN109675047B (zh) * | 2019-01-07 | 2020-12-04 | 中国科学院化学研究所 | 一种对具有游离羟基的化合物进行脂质体修饰的方法 |
| US11291702B1 (en) | 2019-04-15 | 2022-04-05 | Quicksilver Scientific, Inc. | Liver activation nanoemulsion, solid binding composition, and toxin excretion enhancement method |
| US12195755B2 (en) | 2019-05-20 | 2025-01-14 | Brown University | Placental lipid bilayer for cell-free molecular interaction studies |
| US11273124B2 (en) * | 2019-05-23 | 2022-03-15 | Brown University | Antifungal nanoparticles for targeted treatment of fungal infections |
| CN114177278A (zh) * | 2021-10-18 | 2022-03-15 | 山东多美康生物医药有限公司 | 脂质体制备 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1752150A1 (en) * | 2004-06-01 | 2007-02-14 | Terumo Kabushiki Kaisha | Irinotecan preparation |
| CN1994279A (zh) * | 2006-12-31 | 2007-07-11 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | 注射用盐酸伊立替康脂质体的制备方法 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6740335B1 (en) * | 1997-09-16 | 2004-05-25 | Osi Pharmaceuticals, Inc. | Liposomal camptothecin formulations |
| IL142573A0 (en) * | 1998-09-16 | 2002-03-10 | Alza Corp | Liposome-entrapped topoisomerase inhibitors |
| PT1443900E (pt) * | 2001-11-13 | 2012-08-01 | Celator Pharmaceuticals Inc | Composições de veículo lipídico com estabilidade melhorada no sangue |
| CA2928387A1 (en) * | 2004-05-03 | 2005-11-17 | Merrimack Pharmaceuticals, Inc. | Drug delivery liposomes containing anionic polyols or anionic sugars |
| CN1326525C (zh) * | 2004-11-26 | 2007-07-18 | 复旦大学 | 10－羟基喜树碱长循环脂质体及其冻干制剂 |
| EP1976485A4 (en) * | 2005-12-22 | 2011-10-26 | Celator Pharmaceuticals Inc | LIPOSOMAL FORMULATIONS WITH SECONDARY AND TERTIARY AMINES AND METHOD OF MANUFACTURING THEREOF |
| CN101517506B (zh) * | 2006-07-17 | 2011-11-30 | 欣达公司 | 计算和预测发电机组的性能 |
| CN101019834A (zh) * | 2006-12-31 | 2007-08-22 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | 注射用7－乙基－10羟基喜树碱脂质体的制备方法 |
| AU2008227852B2 (en) | 2007-03-19 | 2011-02-24 | Fresenius Kabi Oncology Ltd. | Proliposomal and liposomal compositions |
| CN101283983A (zh) * | 2007-10-26 | 2008-10-15 | 南京长澳医药科技有限公司 | 一种稳定的喜树碱类药物脂质体组合物 |
-
2009
- 2009-12-03 HR HRP20150911TT patent/HRP20150911T1/hr unknown
- 2009-12-03 BR BR112012012151A patent/BR112012012151B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-12-03 ES ES09851784.0T patent/ES2547698T3/es active Active
- 2009-12-03 MX MX2012005775A patent/MX2012005775A/es active IP Right Grant
- 2009-12-03 CN CN2009801540269A patent/CN102271659B/zh active Active
- 2009-12-03 PL PL09851784T patent/PL2508170T3/pl unknown
- 2009-12-03 SI SI200931279T patent/SI2508170T1/sl unknown
- 2009-12-03 US US13/512,048 patent/US20120282325A1/en not_active Abandoned
- 2009-12-03 KR KR1020167033432A patent/KR101780915B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2009-12-03 PT PT98517840T patent/PT2508170E/pt unknown
- 2009-12-03 EP EP09851784.0A patent/EP2508170B1/en active Active
- 2009-12-03 CA CA2782911A patent/CA2782911C/en active Active
- 2009-12-03 AU AU2009356132A patent/AU2009356132B2/en not_active Ceased
- 2009-12-03 JP JP2012541296A patent/JP5645954B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2009-12-03 RU RU2012123875/15A patent/RU2526114C2/ru active
- 2009-12-03 WO PCT/CN2009/075298 patent/WO2011066684A1/zh not_active Ceased
- 2009-12-03 KR KR1020127015958A patent/KR20120089754A/ko not_active Ceased
- 2009-12-03 HU HUE09851784A patent/HUE027467T2/en unknown
- 2009-12-03 DK DK09851784.0T patent/DK2508170T3/en active
-
2012
- 2012-05-08 ZA ZA2012/03316A patent/ZA201203316B/en unknown
-
2015
- 2015-10-09 SM SM201500245T patent/SMT201500245B/xx unknown
- 2015-10-21 CY CY20151100943T patent/CY1116811T1/el unknown
-
2017
- 2017-03-21 US US15/464,922 patent/US10022365B2/en active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1752150A1 (en) * | 2004-06-01 | 2007-02-14 | Terumo Kabushiki Kaisha | Irinotecan preparation |
| CN1994279A (zh) * | 2006-12-31 | 2007-07-11 | 西安力邦医药科技有限责任公司 | 注射用盐酸伊立替康脂质体的制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| J. of Jiangsu University (Medicine Edition), Jul., 2009, . * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2526114C2 (ru) | Липосомы иринотекана или его солей, способ их получения | |
| TWI355946B (en) | Proliposomal and liposomal compositions of poorly | |
| US20050238706A1 (en) | Pharmaceutically active lipid based formulation of SN-38 | |
| US8765181B2 (en) | Nano anticancer micelles of vinca alkaloids entrapped in polyethylene glycolylated phospholipids | |
| US7485320B2 (en) | Liposome for incorporating large amounts of hydrophobic substances | |
| PL211710B1 (pl) | Zastosowanie lipozomów zawierających związek o wzorze (II) ,jako nośnika do transportu leków lub substancji posiadających aktywność kosmetyczną | |
| JP6884783B2 (ja) | リポソームの製造方法 | |
| JP6230538B2 (ja) | 安定なオキサリプラチン封入リポソーム水分散液及びその安定化方法 | |
| DE60025494T2 (de) | Epothilon zusammensetzungen | |
| US20130189352A1 (en) | Liposome comprising combination of chloroquine and adriamycin and preparation method thereof | |
| WO2004069224A2 (en) | Stable sterile filterable liposomal encapsulated taxane and other antineoplastic drugs | |
| KR20200093534A (ko) | 높은 약물 부하 특성을 갖는 도세탁셀 리포솜 주사제 조성물 | |
| TWI500430B (zh) | 伊立替康或鹽酸伊立替康脂質體及其製備方法 | |
| KR101846090B1 (ko) | 독소루비신 함유 페길화된 리포좀 제제의 제조방법 | |
| KR101612194B1 (ko) | 알부민에 결합된 약물을 포함하는 나노입자가 봉입된 리포좀을 포함하는 약물 전달용 조성물 | |
| HK1159482B (en) | Liposome of irinotecan or its hydrochloride and preparation method thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HE9A | Changing address for correspondence with an applicant |