RU2523552C2 - Лекарственное средство, включающее совместное применение или комбинацию ингибитора dpp-iv и другого лекарственного средства для лечения диабета - Google Patents
Лекарственное средство, включающее совместное применение или комбинацию ингибитора dpp-iv и другого лекарственного средства для лечения диабета Download PDFInfo
- Publication number
- RU2523552C2 RU2523552C2 RU2010143817/15A RU2010143817A RU2523552C2 RU 2523552 C2 RU2523552 C2 RU 2523552C2 RU 2010143817/15 A RU2010143817/15 A RU 2010143817/15A RU 2010143817 A RU2010143817 A RU 2010143817A RU 2523552 C2 RU2523552 C2 RU 2523552C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- metformin
- miglitol
- concentration
- diabetes
- Prior art date
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 69
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 title claims description 30
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 title abstract description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 107
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 66
- IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N Miglitol Chemical compound OCCN1C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1CO IBAQFPQHRJAVAV-ULAWRXDQSA-N 0.000 claims abstract description 63
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 claims abstract description 62
- 229960001110 miglitol Drugs 0.000 claims abstract description 59
- LDXYBEHACFJIEL-HNNXBMFYSA-N anagliptin Chemical compound C=1N2N=C(C)C=C2N=CC=1C(=O)NCC(C)(C)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N LDXYBEHACFJIEL-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims abstract description 39
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 24
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 229940123208 Biguanide Drugs 0.000 claims abstract description 13
- 229940077274 Alpha glucosidase inhibitor Drugs 0.000 claims abstract description 12
- 239000003888 alpha glucosidase inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 12
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 claims abstract description 9
- XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N Biguanide Chemical compound NC(N)=NC(N)=N XNCOSPRUTUOJCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 8
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 50
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 43
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 claims description 25
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 claims description 25
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 9
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims description 7
- 229940029980 drug used in diabetes Drugs 0.000 claims description 6
- 125000006273 (C1-C3) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 53
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 abstract description 51
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 abstract description 46
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 abstract description 21
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 abstract description 21
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 abstract 1
- 102100025101 GATA-type zinc finger protein 1 Human genes 0.000 abstract 1
- 235000013681 dietary sucrose Nutrition 0.000 abstract 1
- 229960004793 sucrose Drugs 0.000 abstract 1
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 58
- 102100040918 Pro-glucagon Human genes 0.000 description 50
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 37
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 37
- 102100039994 Gastric inhibitory polypeptide Human genes 0.000 description 33
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 description 30
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 24
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 24
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 23
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 22
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 21
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 20
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 16
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 13
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 12
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 description 12
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 12
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 12
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 description 11
- 230000008859 change Effects 0.000 description 11
- 238000011680 zucker rat Methods 0.000 description 11
- CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 2-{[3,4-dihydroxy-2,5-bis(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy}-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound OCC1OC(CO)(OC2OC(CO)C(O)C(O)C2O)C(O)C1O CZMRCDWAGMRECN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 8
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 235000021056 liquid food Nutrition 0.000 description 7
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 7
- 238000013293 zucker diabetic fatty rat Methods 0.000 description 7
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 6
- 101800000224 Glucagon-like peptide 1 Proteins 0.000 description 5
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 5
- 150000004283 biguanides Chemical class 0.000 description 5
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 4
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 4
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 4
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 4
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 4
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 4
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 4
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N sulfonylurea Chemical class OC(=N)N=S(=O)=O YROXIXLRRCOBKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 4
- -1 3-methyl-1-phenyl-1H-pyrazol-5-yl Chemical group 0.000 description 3
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 3
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 230000009707 neogenesis Effects 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 238000011684 zucker rat (obese) Methods 0.000 description 3
- 108010041872 Islet Amyloid Polypeptide Proteins 0.000 description 2
- 102000036770 Islet Amyloid Polypeptide Human genes 0.000 description 2
- 101150046735 LEPR gene Proteins 0.000 description 2
- 101150063827 LEPROT gene Proteins 0.000 description 2
- 101100228920 Mus musculus Gip gene Proteins 0.000 description 2
- 101100392435 Rattus norvegicus Gip gene Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 210000001321 subclavian vein Anatomy 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- VDTWKXAPIQBOMO-UHFFFAOYSA-N 1-[2-(4-fluorophenyl)-4,6-di(propan-2-yl)-3-propylphenyl]ethanol Chemical compound CCCC1=C(C(C)C)C=C(C(C)C)C(C(C)O)=C1C1=CC=C(F)C=C1 VDTWKXAPIQBOMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YEBKYXHNDLEMKJ-CQSZACIVSA-N 2-[[2-[(3r)-3-aminopiperidin-1-yl]-5-fluoro-6-oxopyrimidin-1-yl]methyl]benzonitrile Chemical compound C1[C@H](N)CCCN1C1=NC=C(F)C(=O)N1CC1=CC=CC=C1C#N YEBKYXHNDLEMKJ-CQSZACIVSA-N 0.000 description 1
- JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N Dapagliflozin Chemical compound C1=CC(OCC)=CC=C1CC1=CC([C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=C1Cl JVHXJTBJCFBINQ-ADAARDCZSA-N 0.000 description 1
- 241001331845 Equus asinus x caballus Species 0.000 description 1
- 102000027487 Fructose-Bisphosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010017464 Fructose-Bisphosphatase Proteins 0.000 description 1
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 102000051325 Glucagon Human genes 0.000 description 1
- 108060003199 Glucagon Proteins 0.000 description 1
- 229940122904 Glucagon receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108091052347 Glucose transporter family Proteins 0.000 description 1
- 102000042092 Glucose transporter family Human genes 0.000 description 1
- 102000003638 Glucose-6-Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010086800 Glucose-6-Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000007390 Glycogen Phosphorylase Human genes 0.000 description 1
- 108010046163 Glycogen Phosphorylase Proteins 0.000 description 1
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100024295 Maltase-glucoamylase Human genes 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000010410 Nogo Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010077641 Nogo Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000053067 Pyruvate Dehydrogenase Acetyl-Transferring Kinase Human genes 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101710159466 [Pyruvate dehydrogenase (acetyl-transferring)] kinase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 108010028144 alpha-Glucosidases Proteins 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229960004111 buformin Drugs 0.000 description 1
- XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N buformin Chemical compound CCCC\N=C(/N)N=C(N)N XSEUMFJMFFMCIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013329 compounding Methods 0.000 description 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 1
- 229960003834 dapagliflozin Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000030136 gastric emptying Effects 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N glucagon Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 MASNOZXLGMXCHN-ZLPAWPGGSA-N 0.000 description 1
- 229960004666 glucagon Drugs 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000011499 joint compound Substances 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229960003243 phenformin Drugs 0.000 description 1
- ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N phenformin Chemical compound NC(=N)NC(=N)NCCC1=CC=CC=C1 ICFJFFQQTFMIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930029653 phosphoenolpyruvate Natural products 0.000 description 1
- DTBNBXWJWCWCIK-UHFFFAOYSA-N phosphoenolpyruvic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)OP(O)(O)=O DTBNBXWJWCWCIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003611 pramlintide Drugs 0.000 description 1
- 108010029667 pramlintide Proteins 0.000 description 1
- NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N pramlintide acetate Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 NRKVKVQDUCJPIZ-MKAGXXMWSA-N 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- HKSQZEGSMBFHGC-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-4-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=NC=N1 HKSQZEGSMBFHGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700022737 rat Fat1 Proteins 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- IWYJYHUNXVAVAA-OAHLLOKOSA-N trelagliptin Chemical compound C=1C(F)=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 IWYJYHUNXVAVAA-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
- A61P5/50—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones for increasing or potentiating the activity of insulin
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hematology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Child & Adolescent Psychology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармации и медицине. Предложено применение лекарственного средства, содержащего соединение общей формулы (I) совместно с по меньшей мере одним другим лекарственным средством, выбранным из бигуанида и ингибитора α-глюкозидазы, для лечения диабета 2 типа, осложнений диабета, нарушения толерантности к глюкозе, устойчивости к инсулину или ожирения, а также лекарственное средство на основе указанной комбинации того же назначения. Технический результат состоит в синергизме действия в отношении повышения концентраций GLP-1 после введения сахарозы сочетания SK-0403 (соединение, подпадающее под общую формулу (I)) с миглитолом или с метформином. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 8 ил., 4 табл.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к лекарственному средству, включающему совместное применение или комбинацию (S)-N-(2-(2-(2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2-метилпропил)-2-метилпиразоло [1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид, являющийся ингибитором DPP-IV, или его аналог, и другое лекарственное средство для лечения диабета.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Диабет представляет собой патологическое состояние, при котором концентрация глюкозы в крови (уровень глюкозы в крови) чрезмерно возрастает, и необходим соответствующий контроль уровня глюкозы в крови. Обычным терапевтическим агентом, применяемым при диабете, является средство на основе сульфонилмочевины (далее в настоящем описании называемое агент на основе сульфонилмочевины, SU), который применяют также совместно с другими терапевтическими агентами для лечения диабета. Тем не менее, известно, что агент на основе сульфонилмочевины вызывает такой побочный эффект, как гипогликемия. Другой проблемой является то, что применение агента на основе сульфонилмочевины в течение продолжительного периода времени приводит к истощению β-клеток поджелудочной железы.
Примеры гормонов, которые участвуют в изменении концентрации глюкозы в крови, могут включать глюкагоноподобный пептид-1 (далее в настоящем описании называемый GLP-1) и желудочный ингибиторный пептид (далее в настоящем описании называемый GIP). GLP-1 и GIP представляют собой пептиды, которые секретируются в желудочно-кишечном тракте при питании, воздействуют на β-клетки поджелудочной железы, ускоряя глюкозозависимую секрецию инсулина и поддерживая гомеостаз метаболизма глюкозы путем ускорения выработки и секреции инсулина путем защиты или улучшения функции β-клеток, подавления секреции глюкагона, замедления опорожнения желудка и тому подобного, что приводит к усилению действия инсулина на периферии. Тем не менее, поскольку GLP-1 и GIP быстро разлагаются дипептидилпептидазой IV (далее в настоящем описании называемой DPP-IV) в кровотоке и инактивируются, их действие in vivo может проявляться недостаточно.
Ингибиторы DPP-IV подавляют метаболизм эндогенных GLP-1 и GIP и сохраняют их действие. Соответственно, они представляют собой перспективные терапевтические агенты, действующие в зависимости от концентрации глюкозы в крови, для лечения диабета 2 типа. Ожидается, что при длительном введении они будут обеспечивать эффект защиты β-клеток поджелудочной железы, который, видимо, вызывается повышением концентрации активных GLP-1 и GIP.
Тем не менее, поскольку считается, что у пациентов с диабетом 2 типа снижено ускорение секреции инсулина под действием GIP, не ясен вклад GIP в эффект ускорения секреции инсулина ингибитором DPP-IV у пациента. С другой стороны, результаты исследований на животных, лишенных гена рецептора и тому подобных, указывают на то, что GIP может индуцировать ожирение или вызывать устойчивость к инсулину.
Известен способ лечения ингибиторами DPP-IV с целью контроля уровня глюкозы в крови путем применения совместно с другим лекарственным средством для лечения диабета (патентный документ 1). Например, сообщали о подходах к контролю уровня глюкозы в крови путем совместного применения трифторацетата Е3024, который представляет собой ингибитор DPP-IV, с воглибозом (непатентный документ 1), совместного применения LAF237 с метформином (непатентный документ 2), совместного применения
2-[[6-[(3R)-3-амино-1-пиперидинил]-3,4-дигидро-3-метил-2,4-диоксо-1(2Н)-пиримидинил]метил]-4-фторбензонитрила или
2-[2-(3-(R)-аминопиперидин-1-ил)-5-фтор-6-оксо-6Н-пиримидин-1-илметил]бензонитрила с воглибозом (Патентный документ 2) и совместного применения 3-{2S, 4S}-4-[4-(3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиперадин-1-ил]пирролидин-2-илкарбонил}тиазолидина с воглибозом (Патентный документ 3).
Тем не менее, все они относятся к совместному применению конкретного соединения, оказывающего ингибирующее действие на DPP-IV, и другого лекарственного средства для лечения диабета, при этом конкретное описание и эффект лечения диабета при совместном применении (S)-N-(2-(2-(2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2-метилпропил)-2-метилпиразоло [1,5-а]пиримидин-6-карбоксамида или его аналога в качестве ингибитора DPP-IV и другого лекарственного средства для лечения диабета не известны.
Патентный документ 1: WO 01/052825
Патентный документ 2: WO 2007/074884
Патентный документ 3: WO 2006/129785
Непатентный документ 1: Yamazaki, К. и др., Journal of Pharmacological Sciences, 104, 29-38(2007).
Непатентный документ 2: Ahren, В. и др., Diabetes Care, 27, 2874-80 (2004).
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
(Проблема, решаемая настоящим изобретением)
Задача настоящего изобретения состоит в обеспечении лекарственного средства, которое превосходно лечит диабет 2 типа, осложнения диабета или нарушения толерантности к глюкозе.
Решения задачи
Авторы настоящего изобретения провели исследования, направленные на решение этой задачи, и обнаружили, что эффект подавления роста уровня глюкозы в крови проявляется при отсутствии избыточной секреции инсулина при применении (S)-N-(2-(2-(2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2-метилпропил)-2-метилпиразоло [1,5-а]пиримидин-6-карбоксамида (далее в настоящем описании называемого соединением (I)) или аналога указанного соединения совместно или в комбинации с ингибитором α-глюкозидазы, таким как миглитол, или при применении совместно или в комбинации с лекарственным средством из ряда бигуанидов, таким как метформин, на чем и основано настоящее изобретение. И кроме того, настоящее изобретение дополнительно обеспечивает поддержание высокой концентрации активного GLP-1 и подавление повышения концентрации GIP.
Более конкретно настоящее изобретение описано далее.
(1) Лекарственное средство, характеризующееся тем, что соединение, представленное следующей общей формулой (I), соль указанного соединения или сольват указанного соединения, и по меньшей мере одно другое лекарственное средство для лечения диабета вводят совместно:
где каждый из R1, R2, R3 и R4 представляет собой атом водорода, трифторметильную группу или С1-3 алкильную группу.
(2) Лекарственное средство, включающее комбинацию соединения, представленного общей формулой (I), соли указанного соединения или сольвата указанного соединения и по меньшей мере одного вида другого лекарственного средства для лечения диабета.
где каждый из R1, R2, R3 и R4 представляет собой атом водорода, трифторметильную группу или С1-3 алкильную группу.
(3) Лекарственное средство согласно (1) или (2) для лечения диабета 2 типа, осложнений диабета, нарушения толерантности к глюкозе, устойчивости к инсулину или ожирения.
(4) Лекарственное средство согласно (1) или (2), в котором указанное соединение общей формулы (I) представляет собой (S)-N-(2-(2-(2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2-метилпропил)-2-метилпиразоло [1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид.
(5) Лекарственное средство согласно (1) или (2), в котором другое лекарственное средство для лечения диабета выбрано из агента для улучшения метаболизма глюкозы в печени и агента для ингибирования всасывания сахара.
(6) Лекарственное средство согласно (5), в котором указанный агент для улучшения метаболизма глюкозы в печени представляет собой бигуанид.
(7) Лекарственное средство согласно (6), в котором бигуанид представляет собой метформин или его соль.
(8) Лекарственное средство согласно (5), в котором указанный агент для ингибирования всасывания сахара представляет собой ингибитор α-глюкозидазы.
(9) Лекарственное средство согласно (8), в котором ингибитор α-глюкозидазы представляет собой миглитол.
Эффект, достигаемый согласно настоящему изобретению
Лекарственное средство согласно настоящему изобретению обеспечивает подавление повышения уровня глюкозы в крови без избыточной секреции инсулина, что позволяет адекватно контролировать уровень глюкозы в крови, в отличие от ситуации, когда ингибитор DPP-IV или другое лекарственное средство для лечения диабета, используемые в настоящем изобретении, вводят по отдельности. Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает снижение истощения поджелудочной железы и обеспечивает превосходный эффект защиты поджелудочной железы. Кроме того, концентрация GLP-1 синергетическим образом возрастает, что позволяет поддерживать концентрацию активного GLP-1 в крови строго на нужном уровне. Соответственно, можно ожидать эффект ускорения неогенеза или размножения β-клеток поджелудочной железы или эффект снижения массы тела. Более того, возможно подавление повышения концентрации GIP в крови. Поскольку GIP может индуцировать ожирение или усугублять устойчивость к инсулину, при подавлении повышения концентрации GIP в крови можно ожидать эффекта снижения массы тела и эффекта снижения устойчивости к инсулину.
Соответственно, настоящее изобретение обеспечивает лекарственное средство, которое представляет собой превосходный терапевтический агент для лечения диабета 2 типа, осложнений диабета, нарушения толерантности к глюкозе, устойчивости к инсулину или ожирения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
На Фиг.1 представлен график, показывающий влияние соединения (I) отдельно, миглитола отдельно и применяемых совместно соединения (I) и миглитола на изменение повышения концентрации активного GLP-1 в плазме после перорального введения сахарозы у крыс с ожирением линии Zucker.
На Фиг.2 представлен график, показывающий влияние соединения (I) отдельно, миглитола отдельно и применяемых совместного соединения (I) и миглитола на изменение концентрации GIP в плазме после потребления жидкой пищи у крыс с ожирением линии Zucker.
На Фиг.3 представлен график, показывающий влияние соединения (I) отдельно, миглитола отдельно и применяемых совместно соединения (I) и миглитола на изменение уровня глюкозы в крови после потребления жидкой пищи у крыс с ожирением линии Zucker.
На Фиг.4 представлен график, показывающий влияние соединения (I) отдельно, миглитола отдельно и применяемых совместно соединения (I) и миглитола на изменение концентрации инсулина в плазме после потребления жидкой пищи у крыс с ожирением линии Zucker.
На Фиг.5 представлен график, показывающий влияние соединения (I) отдельно, метформина отдельно и применяемых совместно соединения (I) и метформина на изменение повышения концентрации активного GLP-1 в плазме после перорального введения кукурузного крахмала крысам ZDF.
На Фиг.6 представлен график, показывающий влияние соединения (I) отдельно, метформина отдельно и применяемых совместно соединения (I) и метформина на изменение уровня глюкозы в крови после перорального введения кукурузного крахмала крысам ZDF.
На Фиг.7 представлен график, показывающий влияние соединения (I) отдельно, метформина отдельно и применяемых совместно соединения (I) и метформина на изменение концентрации инсулина в плазме после перорального введения кукурузного крахмала крысам ZDF.
На Фиг.8 представлен график, показывающий влияние соединения (I) отдельно, метформина отдельно и применяемых совместно соединения (I) и метформина на изменение концентрации GIP в плазме после перорального введения кукурузного крахмала крысам Wistar.
Наилучший способ осуществления изобретения
Соединение общей формулы (I), соединение (I) или аналог указанного соединения представляют собой соединения согласно настоящему изобретению, обладающие ингибирующей активностью в отношении DPP-IV, как описано в WO 2004/067509. Указанные соединения можно получить согласно способам синтеза, описанным в этом документе. Соли данных соединений также можно получить, в соответствии с указанной выше WO 2004/067509 и известным уровнем техники. Сольват представляет собой соединение, с которым связан растворитель, и если растворитель представляет собой воду, такой сольват иногда называют гидратом.
Другое лекарственное средство для лечения диабета включает активные ингредиенты, которые применяют в качестве лекарственного средства для лечения диабета, за исключением ингибиторов DPP-IV, фармацевтически приемлемых солей и сольватов указанных соединений. Если такое лекарственное средство для лечения диабета описано с точки зрения механизма его действия, примеры таких средств могут включать агент для улучшения метаболизма глюкозы в печени, агент для ингибирования всасывания сахара и подобные агенты.
Примеры агента для улучшения метаболизма глюкозы в печени могут включать бигуаниды (например, метформин, буформин, фенформин), ингибиторы глюкоза-6-фосфатазы, ингибиторы фруктоза-1,6-бисфосфатазы (например; CS-917), ингибиторы гликогенфосфорилазы (например, СР-91149), антагонисты рецептора глюкагона (например, BAY27-9955), ингибиторы фосфоенолпируваткарбоксикиназы, ингибиторы киназы пируватдегидрогеназы и тому подобные.
Примеры агента для ингибирования всасывания сахара могут включать ингибиторы опорожнения желудка (например, амилин, прамлинтид, который представляет собой аналог амилина), ингибиторы α-глюкозидазы (например, воглибоз, акарбоза, миглитол), ингибиторы натрий-зависимых транспортеров глюкозы (SGLT) (например, дапаглифлозин, Т-1095) и тому подобные.
Среди перечисленных средств для лечения диабета предпочтительными являются бигуаниды или ингибиторы α-глюкозидазы. Дополнительно, метформин представляет собой предпочтительный бигуанид, а миглитол представляет собой предпочтительный ингибитор α-глюкозидазы.
В лекарственном средстве согласно настоящему изобретению, активные ингредиенты могут находиться в раздельных лекарственных формах в виде множества лекарственных форм или могут быть включены в одну лекарственную форму в виде одной лекарственной формы.
"Лекарственное средство, характеризующееся совместным введением", относится к лекарственному средству, которое предполагает совместное применение. Термин "совместное введение" относится к лекарственному средству, содержащееся в котором множество лекарственных средств или активных ингредиентов вводят пациенту, предпочтительно, по существу совместно. Термин «лекарственное средство, включающее комбинацию», относится к лекарственному средству, которое предполагает введение в комбинации, т.е. к лекарственному средству, которое вводят при описанном выше совместном введении. В отношении лекарственного средства согласно настоящему изобретению, случай, когда вводимые активные ингредиенты включены в раздельные лекарственные формы в виде множества лекарственных форм, не обязательно ограничен случаем, когда множество лекарственных форм вводят в одно и то же время. Путь введения не ограничен, при условии, что периоды времени, в течение которых соответствующие лекарственные средства сохраняют эффективные концентрации в крови, перекрываются. Как правило, каждую лекарственную форму вводят в соответствии с исходным способом введения. Следовательно, количества введений могут быть одинаковыми или различными для разных лекарственных форм.
Примеры пути введения лекарственного средства согласно настоящему изобретению могут включать 1) введение одной лекарственной формы, которая получена путем совместного введения в состав активного ингредиента другого лекарственного средства для лечения диабета и соединения общей формулы (I) или аналога указанного соединения, 2) совместное введение двух видов лекарственных форм, полученных путем раздельного приготовления лекарственных форм активного ингредиента другого лекарственного средства для лечения диабета и соединения общей формулы (I) или аналога указанного соединения, одним и тем же путем введения, 3) попеременное введение двух видов лекарственных форм, полученных путем раздельного приготовления лекарственных форм активного ингредиента другого лекарственного средства для лечения диабета и соединения общей формулы (I) или аналога указанного соединения одним и тем же путем введения, 4) совместное введение двух видов лекарственных форм, полученных путем раздельного приготовления лекарственных форм активного ингредиента другого лекарственного средства для лечения диабета и соединения общей формулы (I) или аналога указанного соединения, различными путями введения, 5) попеременное введение двух видов лекарственных форм, полученных путем раздельного приготовления лекарственных форм активного ингредиента другого лекарственного средства для лечения диабета и соединения общей формулы (I) или аналога указанного соединения, различными путями введения (например, введение в порядке: активный ингредиент другого лекарственного средства для лечения диабета и соединение общей формулы (I) или аналог указанного соединения, или введение в обратном порядке), и тому подобные.
Лечебное действие, которое проявляется при введении лекарственного средства согласно настоящему изобретению, можно подтвердить, например, с использованием подходящей известной фармакологической модели. Конкретно, специалист в данной области может подтвердить полезное влияние на приведенные выше и упомянутые ниже симптомы, которые нужно вылечить, путем выбора соответствующей модели тестирования на животных. Конкретно, описанные ниже эксперименты показывают, что лекарственное средство согласно настоящему изобретению может, в частности, обеспечить усиленное или синергетическое лечебное действие.
Лекарственное средство согласно настоящему изобретению эффективно в качестве терапевтического и/или профилактического агента против диабета 2 типа, осложнений диабета, нарушения толерантности к глюкозе, устойчивости к инсулину или ожирения или других подобных состояний. У таких пациентов можно, в частности, ожидать эффективного лечения гипергликемии, нарушения концентрации глюкозы в плазме натощак и подобных симптомов в результате коррекции гликемического контроля. Дополнительно, можно ожидать эффективного лечения метаболического синдрома и подобных заболеваний в результате влияния на снижение массы тела или эффективного лечения гиперинсулинемии, гипертриглицеридемии или нарушения метаболизма глюкозы вследствие устойчивости к инсулину или подобных состояний, в результате благоприятного влияния на устойчивость к инсулину.
Дополнительное преимущество лекарственного средства согласно настоящему изобретению может состоять в том, что дозу лекарственного средства можно уменьшить благодаря комбинированному применению отдельных лекарственных средств в низких дозах. С учетом этого, примеры преимуществ могут включать не только то, что требуется лишь небольшая доза, но также и то, что можно снизить частоту введения или снизить возникновение побочных эффектов и тому подобное.
Лекарственное средство согласно настоящему изобретению может быть изготовлено путем включения множества активных ингредиентов в виде множества отдельных лекарственных форм или включения множества активных ингредиентов в одну и ту же лекарственную форму, и в обоих случаях лекарственные формы могут включать вспомогательные вещества и тому подобные компоненты, указанные ниже. В лекарственной форме согласно настоящему изобретению предпочтительны пероральные агенты, превосходные с точки зрения удобства или соответствия стандартам, однако это не является ограничением.
Доза лекарственного препарата согласно настоящему изобретению может быть близка к обычной дозе активного ингредиента другого лекарственного средства для лечения диабета или соединения (I), и она может быть подходящим образом выбрана в зависимости от вводимого соединения, пути введения, заболевания пациента, лекарственной формы и т.п. Соотношение дозы активного ингредиента другого лекарственного средства для лечения диабета и соединения (I) обычно определяют относительно соответствующих доз.
Обычно, если лекарственное средство согласно настоящему изобретению вводят перорально, доза соединения общей формулы (I) составляет, например, обычно от 0.1 до 2000 мг/день, предпочтительно от 1 до 1000 мг/день, более предпочтительно от 50 до 800 мг/день для одного взрослого пациента-человека (масса тела: 60 кг). Дозировка соединения (I) также имеет близкое значение. Это количество также можно вводить двумя или тремя порциями в день.
Доза активного ингредиента в другом лекарственном средстве для лечения диабета варьирует в зависимости от конкретного лекарственного средства. В случае применения бигуанидов их доза обычно составляет от 25 до 5000 мг/день, предпочтительно от 50 до 3000 мг/день для одного взрослого пациента (масса тела: 60 кг), а в случае применения ингибитора α-глюкозидазы его доза обычно составляет от 0.01 до 1000 мг/день, предпочтительно от 0.1 до 500 мг/день на взрослого пациента (масса тела: 60 кг). В частности, в случае, если бигуанид представляет собой метформин, эффективное количество метформина составляет обычно от 125 до 5000 мг/день, предпочтительно от 250 до 3000 мг/день для одного взрослого пациента-человека (масса тела: 60 кг). Более того, если ингибитор α-глюкозидазы представляет собой миглитол, эффективное количество миглитола составляет обычно от 25 до 500 мг/день, предпочтительно от 50 до 250 мг/день для одного взрослого пациента (масса тела: 60 кг), и если ингибитор α-глюкозидазы представляет собой воглибоз, его доза составляет обычно от 0.1 до 2 мг/день, предпочтительно от 0.2 до 1 мг/день для одного взрослого пациента (масса тела: 60 кг).
ПРИМЕРЫ
Настоящее изобретение объяснено более подробно с помощью следующих экспериментальных примеров, которые не ограничивают настоящее изобретение и могут быть модифицированы при условии, что они выходят за рамки объема настоящего изобретения.
[Экспериментальный пример 1]
Влияние соединения (I) отдельно, миглитола отдельно и совместного применения соединения (I) и миглитола на концентрацию активного GLP-1 в плазме в тесте по пероральному введению сахарозы крысам Sic: Zucker-fa/fa (далее в настоящем описании сокращенно называемые тучными крысами линии Zucker)
(Метод тестирования)
Операцию по введению полиуретанового катетера выполняли на правой яремной вене тучной крысы линии Zucker (возрастом 9 недель, самец, Japan SLC, Inc.), которая представляет собой модель ожирения-устойчивости к инсулину, и выполняли эксперименты в следующих четырех группах.
(1) Контрольная группа: очищенную воду вводили в соотношении 5 мл/кг.
(2) Группа соединения (I): соединение (I), растворенное в очищенной воде, вводили в дозе 3 мг/кг (5 мл/кг).
(3) Группа миглитола: миглитол, растворенный в очищенной воде, вводили в дозе 3 мг/кг (5 мл/кг).
(4) Группа совместного применения: соединение (I) и миглитол, растворенные в очищенной воде, вводили соответственно в дозе, составляющей 3 мг/кг (5 мл/кг).
Очищенную воду, соединение (I) и миглитол вводили перорально крысам с ожирением линии Zucker, которые голодали в течение ночи: каждой группе, описанной в пунктах с (1) по (4), и через 15 минут вводили 30% водный раствор сахарозы в соотношении 10 мл/кг. Брали кровь из катетера непосредственно перед введением и после введения сахарозы и центрифугировали при 4°С, 3000 об/мин в течение 10 минут с получением плазмы. Концентрацию активного GLP-1 в полученной плазме измеряли с помощью иммуноферментного анализа (далее в настоящем описании кратко называемого ELISA) (набор GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 (ACTIVE) ELISA, LINCO Research, Inc., США). На основании измеренной концентрации активного GLP-1 в плазме получали количественное изменение относительно концентрации непосредственно перед введением сахарозы и рассчитывали площадь под кривой (далее в настоящем описании кратко обозначаемую AUC) начиная с момента непосредственно перед введением сахарозы и заканчивая 120 минутами после введения. Результат расчета представлен на Фиг.1. В каждой колонке на фигуре показано среднее значение (n=8 в Группах 1, 3 и 4, n=7 в Группе 2)±стандартное отклонение.
(Результаты)
Концентрация активного GLP-1
В тестах по пероральному введению сахарозы крысам с ожирением линии Zucker не было обнаружено существенного различия в повышении концентрации активного GLP-1 в плазме при введении миглитола, тогда как соединение (I) значительно повышало концентрацию. Более того, когда соединение (I) и миглитол применяли совместно, концентрация активного GLP-1 в плазме повышалась сильнее, чем когда соединение (I) применяли отдельно, причем степень повышения была синергичной. А именно, было показано, что можно ожидать действие, ускоряющее неогенез или репликацию β-клеток поджелудочной железы, или влияние на снижение массы тела, при совместном применении соединения (I) и миглитола.
[Экспериментальный пример 2]
Влияние соединения (I) отдельно, миглитола отдельно и совместного применения соединения (I) и миглитола на концентрации GIP, глюкозы и инсулина в плазме в тесте с потреблением жидкой пищи на крысах Crlj: ZUC-Leprfa генотип: fa/fa (далее в настоящем описании кратко обозначены как крысы с ожирением линии Zucker)
(Проведение тестирования)
Операцию по введению полиуретанового катетера выполняли на правой яремной вене тучной крысы линии Zucker (возраст 8 недель, самец, Charles River Laboratories Japan, Inc.), которая представляет собой модель ожирения и устойчивости к инсулину, и эксперименты выполняли в следующих четырех группах.
(1) Контрольная группа: вводили очищенную воду в соотношении 5 мл/кг.
(2) Группа соединения (I): вводили соединение (I), растворенное в очищенной воде, в дозе 3 мг/кг (5 мл/кг).
(3) Группа миглитола: вводили миглитол, растворенный в очищенной воде, в дозе 3 мг/кг (5 мл/кг).
(4) Группа совместного применения: вводили соединение (I) и миглитол, растворенные в очищенной воде, в дозах, составляющих соответственно 3 мг/кг (5 мл/кг).
Очищенную воду, соединение (I) и миглитол вводили перорально крысам с ожирением линии Zucker, которые не получали пищи в течение ночи, соответственно каждой группе, описанной в пунктах с (1) по (4), и через 15 минут вводили крысам 30% водный раствор глюкозы в соотношении 10 мл/кг для осуществления теста на введение пищи. Отбирали кровь из катетера непосредственно перед введением и после введения жидкой пищи и центрифугировали при 4°С, 3000 об/мин в течение 10 минут с получением плазмы. Концентрацию GIP в полученной плазме измеряли с помощью ELISA (набор для ELISA RAT/MOUSE GIP (TOTAL), LINCO Research, Inc., США), и концентрации глюкозы и инсулина в плазме измеряли с помощью Glucose C2 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Япония) и ELISA (набор для ELISA Rat Insulin, Shibayagi, Co., Ltd., Япония), соответственно. На основании измеренной концентрации GIP в плазме рассчитывали AUC за период, начиная непосредственно перед введением жидкой пищи и заканчивая 120 минутами после введения. На основании измеренной концентрации глюкозы и инсулина в плазме рассчитывали AUC за период, начиная непосредственно перед введением жидкой пищи и заканчивая 60 минутами после введения. Дополнительно, концентрация GIP в плазме показывает концентрацию активного GIP и неактивного GIP в плазме. Результат для концентрации GIP в плазме представлен на Фиг.2, результат для уровня глюкозы в плазме представлен на Фиг.3, и результат для концентрации инсулина в плазме представлен на Фиг.4. В каждой колонке на фигуре показано среднее значение (n=8 в Группах 1, 3 и 4, n=7 в Группе 2)±стандартное отклонение.
(Результат)
Концентрации глюкозы и инсулина в плазме
В отношении эффекта подавления концентрации глюкозы в плазме не было обнаружено существенного различия при раздельном введении соединения (I) и миглитола. Тем не менее, соединение (I) обеспечивало значительное подавление повышения концентрации глюкозы в плазме при совместном применении с миглитолом. Более того, концентрация инсулина в плазме крови значительно снижалась при совместном применении соединения (I) и миглитола. А именно, было показано, что соединение (I) в значительной степени подавляет повышение концентрации глюкозы в плазме, не вызывая при этом избыточной секреции инсулина, при совместном применении с миглитолом. Таким образом, можно ожидать, что коррекция гликемического контроля будет эффективна для лечения гипергликемии и нарушения концентрации глюкозы в плазме натощак.
Концентрация GIP в плазме крови
В тесте на потребление жидкой пищи тучными крысами линии Zucker не наблюдалось изменения в повышении концентрации GIP в плазме при введении соединения (I), но миглитол проявил тенденцию к его подавлению. Более того, когда соединение (I) и миглитол применяли совместно, повышение концентрации GIP значительно подавлялось. А именно, было показано, что соединение (I) в значительной степени подавляет секрецию GIP при совместном применении с миглитолом. Следовательно, можно ожидать влияния, соответствующего подавлению секреции GIP, например эффекта снижения массы тела, эффекта коррекции устойчивости к инсулину и тому подобных.
[Экспериментальный пример 3]
Влияние соединения (I) отдельно, метформина отдельно и совместного применения соединения (I) и метформина на концентрации в плазме активного GLP-1, глюкозы и инсулина в тесте с пероральным введением кукурузного крахмала крысе ZDF-Leprfa/CrlCrlj (далее в настоящем описании сокращенно обозначена как крыса ZDF).
(Проведение теста)
Операцию по введению полиуретанового катетера выполняли на правой яремной вене крысы ZDF (возраст 13 недель, самец, Charles River Laboratories Japan, Inc.) и эксперименты выполняли в следующих четырех группах.
(1) Контрольная группа: вводили очищенную воду в соотношении 5 мл/кг.
(2) Группа соединения (I): вводили соединение (I), растворенное в очищенной воде, в дозе 3 мг/кг (5 мл/кг).
(3) Группа метформина: вводили метформин, растворенный в очищенной воде, в дозе 300 мг/кг (5 мл/кг).
(4) Группа совместного применения: вводили соединение (I) и метформин, растворенный в очищенной воде, в дозах соответственно 3 мг/кг (5 мл/кг) и 300 мг/кг (5 мл/кг).
Очищенную воду, соединение (I) и метформин вводили перорально крысам ZDF, которых не кормили в течение ночи, соответственно каждой группе, описанной в пунктах с (1) по (4), и через 15 минут вводили 0.4 г/мл суспензии кукурузного крахмала в очищенной воде в соотношении 5 мл/кг. Кровь собирали из катетера непосредственно перед введением и после введения кукурузного крахмала и центрифугировали при 4°С, 3000 об/мин в течение 10 минут с получением плазмы. Концентрацию активного GLP-1 в полученной плазме крови измеряли с помощью ELISA (набор GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 (ACTIVE) ELISA, LINCO Research, Inc., США), концентрации глюкозы и инсулина в полученной плазме измеряли с помощью Glucose C2 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd., Япония) и ELISA (набор для ELISA Rat Insulin, Shibayagi, Co., Ltd., Япония), соответственно. На основании измеренной концентрации активного GLP-1 в плазме получали величину изменения относительно концентрации непосредственно перед введением крахмала. На основании величины изменения концентраций активного GLP-1, глюкозы и инсулина в плазме рассчитывали AUC, начиная с момента непосредственно перед введением крахмала и заканчивая 180 минутами после введения. Результат для концентрации активного GLP-1 в плазме представлен на Фиг.5, результат для концентрации глюкозы в плазме представлен на Фиг.6, и результат для концентрации инсулина в плазме представлен на Фиг.7. В каждой колонке на фигуре показано среднее значение (n=4 в Группах 1 и 3, n=5 в Группе 2 и 4)±стандартное отклонение.
(Результат)
Концентрация активного GLP-1
В тесте с пероральным введением кукурузного крахмала крысам ZDF не было обнаружено существенного различия в повышении концентрации активного GLP-1 в плазме при введении метформина, тогда как соединение (I) обеспечивало значительное повышение концентрации. Более того, когда соединение (I) и метформин применяли совместно, концентрация активного GLP-1 в плазме повышалась сильнее, чем когда соединение (I) применяли отдельно, и степень повышения была синергичной. А именно, было показано, что можно ожидать эффекта ускорения неогенеза, или размножения β-клеток поджелудочной железы, или эффекта снижения массы тела, при совместном применении соединения (I) и метформина.
Концентрации глюкозы и инсулина в плазме
В отношении эффекта подавления повышения концентрации глюкозы в плазме не было обнаружено существенного различия при введении соединения (I) отдельно, но метформин обеспечивал значительное подавление. Более того, когда соединение (I) и метформин применяли совместно, подавление повышения концентрации глюкозы в плазме было значительно сильнее, чем когда соединение (I) применяли отдельно. Концентрация инсулина в плазме при этом значительно снижалась. А именно, было показано, что соединение (I) при совместном применении с метформином в значительной степени подавляет повышение концентрации глюкозы в плазме, не вызывая при этом избыточной секреции инсулина. Таким образом, можно ожидать, что коррекция контроля глюкозы в крови будет эффективна в лечении расстройства, связанного с гипергликемией и концентрацией глюкозы в плазме натощак.
[Экспериментальный пример 4]
Влияние соединения (I) отдельно, метформина отдельно и совместного применения соединения (I) и метформина на концентрацию GIP в плазме в тесте с пероральным введением кукурузного крахмала крысам Sic: Wistar/ST (далее в настоящем описании кратко обозначенным как крысы Wistar)
(Проведение теста)
Операцию по введению полиуретанового катетера выполняли на правой яремной вене крысы Wistar (возрастом 9 недель, самец, Japan SLC, Inc.) и выполняли эксперименты в следующих четырех группах.
(1) Контрольная группа: вводили очищенную воду в соотношении 5 мл/кг.
(2) Группа соединения (I): вводили соединение (I), растворенное в очищенной воде, в дозе 3 мг/кг (5 мл/кг).
(3) Группа метформина: вводили метформин, растворенный в очищенной воде, в дозе 300 мг/кг (5 мл/кг).
(4) Группа совместного применения: вводили соединение (I) и метформин, растворенные в очищенной воде, соответственно в дозах, составляющих 3 мг/кг (5 мл/кг) и 300 мг/кг (5 мл/кг).
Очищенную воду, соединение (I) и метформин вводили перорально крысам Wistar, которых не кормили в течение ночи, соответственно каждой группе, описанной в пунктах с (1) по (4), и через 30 минут вводили 0.4 г/мл суспензии кукурузного крахмала в очищенной воде в соотношении 5 мл/кг. Собирали кровь из катетера непосредственно перед введением и после введения кукурузного крахмала и центрифугировали при 4°С, 3000 об/мин в течение 10 минут с получением плазмы. Концентрацию GIP в полученной плазме измеряли с помощью ELISA (набор для ELISA RAT/MOUSE GIP (TOTAL), LINCO Research, Inc., США). На основании измеренной концентрации GIP рассчитывали AUC начиная с момента непосредственно перед введением крахмала и заканчивая 180 минутами после введения. Результат расчета показан на Фиг.8. В каждой колонке на фигуре показано среднее значение (n=7)±стандартное отклонение.
(Результат)
Концентрация GIP в плазме
В тесте с пероральным введением кукурузного крахмала крысам Wistar не наблюдали изменения в повышении концентрации GIP в плазме при введении соединения (I), но метформин обеспечивал значительное подавление. Более того, когда соединение (I) и метформин применяли совместно, подавление повышения концентрации GIP было значительно сильнее, чем когда соединение (I) применяли отдельно. Следовательно, можно ожидать эффектов, соответствующих подавлению секреции GIP, например эффекта снижения массы тела, эффекта коррекции устойчивости к инсулину и тому подобных.
[Экспериментальный пример 5]
В ходе данных испытаний были исследованы: комбинационный эффект SK-0403 с миглитолом или метформином на концентрацию активного GLP-1 в плазме крови, уровень глюкозы в крови и концентрацию инсулина в плазме у страдающих ожирением и обладающих резистентностью к инсулину животных; эти эффекты сравнивали с эффектами комбинации вилдаглиптина с миглитолом или метформином.
Использовали соединение SK-0403 - соединение общей формулы (I) - (S)-N-(2-(2-(2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2-метилпропил)-2-метилпиразоло[1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид.
Экспериментальные методы
1.1. Влияние на концентрацию GLP-1
1.1.1. Комбинация с метформином
Страдающие ожирением и обладающие резистентностью к инсулину животные, крысы Crlj:ZUC-Lepr fa GENOTYPE:Lepr fa /Lepr fa (крысы Zucker, возраста 14 или 17 недель, самцы, Charles River Japan) были разделены на 6 групп и использованы для проведения следующих экспериментов.
(1) Группа контроля: введение плацебо (5 мл/кг дистиллированной воды)
(2) Группа SK-0403: SK-0403 вводился в дозе 3 мг/кг (5 мл/кг)
(3) Группа вилдаглиптина: вилдаглиптин вводился в дозе 3 мг/кг (5 мл/кг)
(4) Группа метформина: метформин вводился в дозе 300 мг/кг (5 мл/кг)
(5) Группа SK-0403+метформин: SK-0403 и метформин вводились в дозах 3 и 300 мг/кг соответственно (5 мл/кг)
(6) Группа вилдаглиптин+метформин: вилдаглиптин и метформин вводились в дозах 3 или 30 мг/кг и 300 мг/кг соответственно (5 мл/кг).
Как описано выше в пунктах с (1) по (6), дистиллированная вода, SK-0403, вилдаглиптин или метформин были введены крысам Zucker, которых не кормили в течение 16 часов, перорально, и через 15 минут после введения лекарства вводили 30% раствор сахарозы в концентрации 10 мл/кг. Образцы крови отбирали из подключичной вены анестезированных крыс за 60 минут до и через 120 минут после введения сахарозы. Пробы плазмы крови получали центрифугированием в течение 10 минут при 3000 об/мин и температуре 4°С, концентрации активного GLP-1 в плазме измеряли методом ELISA (GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 (ACTIVE) ELISA KIT, Millipore, США). Увеличение концентрации активного GLP-1 в плазме после введения сахарозы по сравнению с исходной было рассчитано на основе измеренных данных.
1.1.2 Комбинация с миглитолом
Крысы Zucker (возраста 12 или 14 недель, самцы, Charles River Japan) были разделены на 6 групп и использованы для проведения следующих экспериментов.
(1) Группа контроля: введение плацебо (5 мл/кг дистиллированной воды)
(2) Группа SK-0403: SK-0403 вводился в дозе 3 мг/кг (5 мл/кг)
(3) Группа вилдаглиптина: вилдаглиптин вводился в дозе 3 мг/кг (5 мл/кг)
(4) Группа миглитола: миглитол вводился в дозе 3 мг/кг (5 мл/кг)
(5) Группа SK-0403+миглитол: SK-0403 и миглитол вводились в дозе 3 мг/кг (5 мл/кг)
(6) Группа вилдаглиптин+миглитол: вилдаглиптин и миглитол вводились в дозах 3 или 30 мг/кг и 3 мг/кг соответственно (5 мл/кг).
Как описано выше в пунктах с (1) по (6), дистиллированная вода, SK-0403, вилдаглиптин или миглитол были введены крысам Zucker, которых не кормили в течение 16 часов, перорально, и через 15 минут после введения лекарства вводили 30% раствор сахарозы в количестве 10 мл/кг. Образцы крови отбирали из подключичной вены анестезированных крыс за 60 минут до и через 60 минут после введения сахарозы. Пробы плазмы крови получали центрифугированием в течение 10 минут при 3000 об/мин и температуре 4°С, концентрации активного GLP-1 в плазме измеряли методом ELISA (GLUCAGON-LIKE PEPTIDE-1 (ACTIVE) ELISA KIT, Millipore, США). Увеличение концентрации активного GLP-1 в плазме после введения сахарозы по сравнению с исходной было рассчитано на основе измеренных данных.
2. Результаты
2.1. Влияние на концентрацию GLP-1
2.1.1. Комбинация с метформином
Результаты показаны в Таблицах 1 и 2. Увеличение концентрации активного GLP-1 в плазме по сравнение с базовой линией после введения сахарозы при введения 3 мг/кг SK-0403 было выше, чем в группе контроля крыс Zucker. Лечение только метформином в дозе 300 мг/кг не давало эффекта. Комбинация с SK-0403 и метформином синергически увеличивала прирост концентрации GLP-1, демонстрируя 199-304%-ное возрастание по сравнению с использованием только SK-0403. С другой стороны, увеличение концентрации GLP-1 после лечения только вилдаглиптином в дозе 3 мг/кг было выше, чем оно же с SK-0403, однако комбинационный эффект вилдаглиптина с метформином был меньше, чем аналогичный эффект у комбинации метморфина и SK-0403; увеличение после применения комбинации составляло всего 44% (табл.1). Кроме того, комбинационный эффект вилдаглиптина с метформином был меньше, чем аналогичный эффект у комбинации метморфина и SK-0403 при повышении дозы вилдаглиптина до 30 мг/кг, что в 10 раз выше, чем доза SK-0403 (табл.2).
2.1.2. Комбинация с миглитолом
Результаты показаны в Таблицах 3 и 4. Увеличение концентрации активного GLP-1 в плазме по сравнение с базовой линией после введения сахарозы при введения 3 мг/кг SK-0403 было выше, чем в группе контроля крыс Zucker. Лечение только миглитолом в дозе 3 мг/кг не давало эффекта. Комбинация с SK-0403 и миглитолом синергически увеличивала прирост концентрации GLP-1, демонстрируя 92-96%-ное возрастание по сравнению с использованием только SK-0403. С другой стороны, увеличение концентрации GLP-1 после лечения только вилдаглиптином в дозе 3 мг/кг было выше, чем оно же с SK-0403, однако комбинационный эффект вилдаглиптина с миглитолом был меньше, чем у миглитола и SK-0403; увеличение после применения комбинации составляло всего 36% (табл.3). Кроме того, комбинационный эффект вилдаглиптина с миглитолом был меньше, чем аналогичный эффект у комбинации SK-0403 с миглитолом при повышении дозы вилдаглиптина до 30 мг/кг, что в 10 раз выше, чем доза SK-0403 (табл.4).
3. Результаты
1) Комбинирование SK-0403 с метформином синергически увеличило повышение концентрации активного GLP-1 в плазме после перорального введения сахарозы у крыс Zucker. Этот эффект был сильнее у SK-0403 с метформином, чем у вилдаглиптина с метформином, даже если доза вилдаглиптина была в 10 раз выше, чем доза SK-0403.
2) Комбинирование SK-0403 с миглитолом синергически увеличило повышение концентрации активного GLP-1 в плазме после перорального введения сахарозы у крыс Zucker. Этот эффект был сильнее у SK-0403 с миглитолом, чем у вилдаглиптина с миглитолом, даже если доза вилдаглиптина была в 10 раз выше, чем доза SK-0403.
| Таблица 1 | |||
| Увеличение концентраций активного GLP-1 в плазме после введения сахарозы у крыс Zucker | |||
| Группа (доза) | н | Δ активн. GLP-1 конц. (pmol/L) | % повышения по сравнению с монотерапией |
| Контроль | 6 | 0,4±4,0 | - |
| SK-0403 (3 мг/кг) | 6 | 8,5±5,0 | 0 |
| Вилдаглиптин (3 мг/кг) | 6 | 10,1±6,1 | 0 |
| Метформин (300 мг/кг) | 6 | -0,9±3,6 | - |
| SK-0403+метформин | 6 | 25,4±9,5 ***, ††, ### | 199 |
| Вилдаглиптин+метформин | 5 | 14,6±9,4 *, ## | 44 |
| Каждое значение представляет среднее±станд. откл. | |||
| *, ***: р<0.05, р<0.001 по сравнению с контролем, соответственно | |||
| ††: p<0.07 по сравнению с SK-0403 | |||
| ##, ###: р<0.01, р<0.001 по сравнению с метформином, соответственно | |||
| Таблица 2 | |||
| Увеличение концентраций активного GLP-1 в плазме после введения сахарозы у крыс Zucker | |||
| Группа (доза) | н | Δ активн. GLP-1 конц. (pmol/L) | % повышения по сравнению с монотерапией |
| Контроль | 6 | -0,6±1,3 | - |
| SK-0403 (3 мг/кг) | 6 | 5,5±2,5 | 0 |
| Вилдаглиптин (3 мг/кг) | 6 | 10,5±5,9 * | 0 |
| Метформин (300 мг/кг) | 5 | 0,4±1,1 | - |
| SK-0403 (3 мг/кг)+метформин | 6 | 22,2±15,3 ***, ## | 304 |
| Вилдаглиптин (30 мг/кг)+метформин | 5 | 14,4±4,9 **, # | 37 |
| Каждое значение представляет среднее±станд. откл. | |||
| *, **, ***: р<0.05, р<0.01, р<0.001 по сравнению с контролем, соответственно | |||
| #, ##: р<0.05, р<0.01 по сравнению с метформином, соответственно | |||
| Таблица 3 | |||
| Увеличение концентраций активного GLP-1 в плазме после введения сахарозы у крыс Zucker | |||
| Группа (доза) | н | Δ активн. GLP-1 конц. (pmol/L) | % повышения по сравнению с монотерапией |
| Контроль | 5 | 0,7±0,9 | - |
| SK-0403 (3 мг/кг) | 6 | 11,913,9 ***, # | 0 |
| Вилдаглиптин (3 мг/кг) | 6 | 14,416,1 ***, ## | 0 |
| Миглитол (3 мг/кг) | 6 | 1,3±1,3 | - |
| SK-0403+Миглитол | 6 | 23,3±5,6 ***, ### | 96 |
| Вилдаглиптин+Миглитол | 6 | 19,6±7,5 ***, ## | 36 |
| Каждое значение представляет среднее±станд. откл. | |||
| ***: р<0.001 по сравнению с контролем | |||
| #, ##, ###: р<0.05, р<0.01, р<0.001 по сравнению с миглитолом, соответственно | |||
Промышленная применимость
Лекарственное средство согласно настоящему изобретению пригодно в качестве терапевтического и/или профилактического агента для лечения диабета 2 типа, осложнений диабета или нарушения толерантности к глюкозе и т.п, и ожидается, что оно представляет собой эффективное лекарственное средство для лечения данных заболеваний.
Claims (8)
1. Применение лекарственного средства, содержащего соединение, представленное следующей общей формулой (I):
где каждый из R1, R2, R3 и R4 представляет собой атом водорода, трифторметильную группу или C1-3 алкильную группу,
соль указанного соединения или сольват указанного соединения, совместно с по меньшей мере одним другим лекарственным средством для лечения диабета, выбранным из группы, состоящей из бигуанида и ингибитора α-глюкозидазы, для лечения диабета 2 типа, осложнений диабета, нарушения толерантности к глюкозе, устойчивости к инсулину или ожирения.
где каждый из R1, R2, R3 и R4 представляет собой атом водорода, трифторметильную группу или C1-3 алкильную группу,
соль указанного соединения или сольват указанного соединения, совместно с по меньшей мере одним другим лекарственным средством для лечения диабета, выбранным из группы, состоящей из бигуанида и ингибитора α-глюкозидазы, для лечения диабета 2 типа, осложнений диабета, нарушения толерантности к глюкозе, устойчивости к инсулину или ожирения.
2. Применение по п.1, отличающееся тем, что указанное соединение, представленное общей формулой (I), представляет собой (S)-N-(2-(2-(2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2-метилпропил)-2-метилпиразоло [1,5-а]пиримидин-6-карбоксамид.
3. Применение по п.1, отличающееся тем, что указанный бигуанид представляет собой метформин или соль метформина.
4. Применение по п.1, отличающееся тем, что указанный ингибитор α-глюкозидазы представляет собой миглитол.
5. Лекарственное средство для лечения диабета 2 типа, осложнений диабета, нарушения толерантности к глюкозе, устойчивости к инсулину или ожирения, содержащее комбинацию соединения, представленного следующей общей формулой (I):
где каждый из R1, R2, R3 и R4 представляет собой атом водорода, трифторметильную группу или C1-3 алкильную группу,
соли указанного соединения или сольвата указанного соединения и по меньшей мере одного другого лекарственного средства для лечения диабета, выбранного из группы, состоящей из бигуанида и ингибитора α-глюкозидазы.
где каждый из R1, R2, R3 и R4 представляет собой атом водорода, трифторметильную группу или C1-3 алкильную группу,
соли указанного соединения или сольвата указанного соединения и по меньшей мере одного другого лекарственного средства для лечения диабета, выбранного из группы, состоящей из бигуанида и ингибитора α-глюкозидазы.
6. Лекарственное средство по п.5, отличающееся тем, что указанное соединение, представленное общей формулой (I), представляет собой (S)-N-(2-(2-(2-цианопирролидин-1-ил)-2-оксоэтиламино)-2-метилпропил)-2-метилпиразоло [1,5-a]пиримидин-6-карбоксамид.
7. Лекарственное средство по п.5, отличающееся тем, что указанный бигуанид представляет собой метформин или соль метформина.
8. Лекарственное средство по п.5, отличающееся тем, что указанный ингибитор α-глюкозидазы представляет собой миглитол.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2008127480 | 2008-05-14 | ||
| US2008-127480 | 2008-05-14 | ||
| PCT/JP2009/058803 WO2009139362A1 (ja) | 2008-05-14 | 2009-05-12 | Dpp-iv阻害薬と他の糖尿病治療薬との併用又は組み合せからなる医薬 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010143817A RU2010143817A (ru) | 2012-06-20 |
| RU2523552C2 true RU2523552C2 (ru) | 2014-07-20 |
Family
ID=41318729
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010143817/15A RU2523552C2 (ru) | 2008-05-14 | 2009-05-12 | Лекарственное средство, включающее совместное применение или комбинацию ингибитора dpp-iv и другого лекарственного средства для лечения диабета |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8633199B2 (ru) |
| EP (1) | EP2275108B1 (ru) |
| JP (1) | JP4643760B2 (ru) |
| KR (1) | KR101607081B1 (ru) |
| CN (1) | CN102026641A (ru) |
| AU (1) | AU2009247251B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0912607A2 (ru) |
| CA (1) | CA2724133C (ru) |
| DK (1) | DK2275108T3 (ru) |
| ES (1) | ES2507491T3 (ru) |
| MX (1) | MX2010012245A (ru) |
| PL (1) | PL2275108T3 (ru) |
| PT (1) | PT2275108E (ru) |
| RU (1) | RU2523552C2 (ru) |
| WO (1) | WO2009139362A1 (ru) |
Families Citing this family (19)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PH12012501037A1 (en) | 2009-11-27 | 2013-01-14 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin |
| WO2011107494A1 (de) | 2010-03-03 | 2011-09-09 | Sanofi | Neue aromatische glykosidderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung |
| JP2013522279A (ja) | 2010-03-18 | 2013-06-13 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 糖尿病及び関連状態の治療で用いるｇｐｒ１１９作動薬とｄｄｐ−ｉｖ阻害薬リナグリプチンの組合せ |
| CA2797310C (en) | 2010-05-05 | 2020-03-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Glp-1 receptor agonist and dpp-4 inhibitor combination therapy |
| US8530413B2 (en) | 2010-06-21 | 2013-09-10 | Sanofi | Heterocyclically substituted methoxyphenyl derivatives with an oxo group, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| KR20230051307A (ko) | 2010-06-24 | 2023-04-17 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 당뇨병 요법 |
| TW201221505A (en) | 2010-07-05 | 2012-06-01 | Sanofi Sa | Aryloxyalkylene-substituted hydroxyphenylhexynoic acids, process for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| TW201215388A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Sa | (2-aryloxyacetylamino)phenylpropionic acid derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as medicaments |
| TW201215387A (en) | 2010-07-05 | 2012-04-16 | Sanofi Aventis | Spirocyclically substituted 1,3-propane dioxide derivatives, processes for preparation thereof and use thereof as a medicament |
| EP2567959B1 (en) | 2011-09-12 | 2014-04-16 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| WO2013037390A1 (en) | 2011-09-12 | 2013-03-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-styryl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| EP2760862B1 (en) | 2011-09-27 | 2015-10-21 | Sanofi | 6-(4-hydroxy-phenyl)-3-alkyl-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridine-4-carboxylic acid amide derivatives as kinase inhibitors |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| TW201412745A (zh) * | 2012-08-28 | 2014-04-01 | Sanwa Kagaku Kenkyusho Co | Ｎ－［２－（｛２－［（２Ｓ）－２－氰基吡咯啶－１－基］－２－側氧乙基｝胺基）－２－甲基丙基］－２－甲基吡唑并［１，５－ａ］嘧啶－６－甲醯胺之結晶 |
| WO2014051024A1 (ja) * | 2012-09-27 | 2014-04-03 | 株式会社 三和化学研究所 | アナグリプチン含有医薬組成物 |
| WO2014051025A1 (ja) * | 2012-09-27 | 2014-04-03 | 株式会社 三和化学研究所 | アナグリプチン含有固形製剤 |
| WO2014051023A1 (ja) * | 2012-09-27 | 2014-04-03 | 株式会社 三和化学研究所 | アナグリプチン含有製剤 |
| TWI500613B (zh) | 2012-10-17 | 2015-09-21 | Cadila Healthcare Ltd | 新穎之雜環化合物 |
| WO2014065427A1 (ja) * | 2012-10-26 | 2014-05-01 | 株式会社 三和化学研究所 | アナグリプチン含有固形製剤 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ES2487897T3 (es) | 2000-01-21 | 2014-08-25 | Novartis Ag | Combinaciones que consisten de inhibidores de la dipeptidilpeptidasa-IV y agentes antidiabéticos |
| US20080076811A1 (en) | 2000-01-21 | 2008-03-27 | Bork Balkan | Combinations comprising depeptidypeptidase-iv inhibitors and antidiabetic agents |
| US7078397B2 (en) | 2000-06-19 | 2006-07-18 | Smithkline Beecham Corporation | Combinations of dipeptidyl peptidase IV inhibitors and other antidiabetic agents for the treatment of diabetes mellitus |
| GB0014969D0 (en) * | 2000-06-19 | 2000-08-09 | Smithkline Beecham Plc | Novel method of treatment |
| KR100998796B1 (ko) | 2003-01-31 | 2010-12-06 | 가부시키가이샤산와카가쿠켄큐쇼 | 디펩티딜 펩티다아제 ｉｖ를 저해하는 화합물 |
| GT200600008A (es) * | 2005-01-18 | 2006-08-09 | Formulacion de compresion directa y proceso | |
| DK1894567T3 (da) | 2005-06-03 | 2012-11-19 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Ledsagende farmaceutiske midler og anvendelse deraf |
| MEP7609A (en) | 2005-12-28 | 2011-12-20 | Therapeutic agent for diabetes | |
| US7478621B2 (en) * | 2006-04-11 | 2009-01-20 | Zf Friedrichshafen Ag | Method of compensating for engine speed overshoot |
-
2009
- 2009-05-12 CA CA2724133A patent/CA2724133C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-05-12 MX MX2010012245A patent/MX2010012245A/es active IP Right Grant
- 2009-05-12 BR BRPI0912607A patent/BRPI0912607A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-05-12 DK DK09746569.4T patent/DK2275108T3/da active
- 2009-05-12 JP JP2010511974A patent/JP4643760B2/ja active Active
- 2009-05-12 KR KR1020107025700A patent/KR101607081B1/ko active Active
- 2009-05-12 PL PL09746569T patent/PL2275108T3/pl unknown
- 2009-05-12 WO PCT/JP2009/058803 patent/WO2009139362A1/ja not_active Ceased
- 2009-05-12 EP EP09746569.4A patent/EP2275108B1/en not_active Not-in-force
- 2009-05-12 CN CN2009801172869A patent/CN102026641A/zh active Pending
- 2009-05-12 RU RU2010143817/15A patent/RU2523552C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-05-12 PT PT97465694T patent/PT2275108E/pt unknown
- 2009-05-12 US US12/988,541 patent/US8633199B2/en active Active
- 2009-05-12 ES ES09746569.4T patent/ES2507491T3/es active Active
- 2009-05-12 AU AU2009247251A patent/AU2009247251B2/en not_active Ceased
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| MIGOYA E.M. et al. Sitagliptin, a Selective DDP-4 Inhibitor, and Metformin Have Complementary Effects to Increase Active GLP-1 Concentrations. American Diabetic Association, 67 Scientific Session, 2007 Abstr N286-OR Реферат [он-лайн] [найдено 2013-06-20] (Найдено из Интернет: professional.diabetes.org/Abstracts_Display.aspx?TYP=1&CID=55428). ЭНЦИКЛОПЕДИЯ ЛЕКАРСТВ М., РЛС 2001 с.552 статья "Миглитол", с.548-549 статья "Метформин" * |
| US7345180 18.03.2008. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2009139362A1 (ja) | 2009-11-19 |
| CA2724133C (en) | 2016-07-12 |
| DK2275108T3 (da) | 2014-09-08 |
| PL2275108T3 (pl) | 2015-01-30 |
| EP2275108A4 (en) | 2011-04-27 |
| AU2009247251A1 (en) | 2009-11-19 |
| EP2275108A1 (en) | 2011-01-19 |
| CA2724133A1 (en) | 2009-11-19 |
| ES2507491T3 (es) | 2014-10-15 |
| AU2009247251A2 (en) | 2011-02-10 |
| KR20110016889A (ko) | 2011-02-18 |
| AU2009247251B2 (en) | 2013-07-18 |
| US20110071166A1 (en) | 2011-03-24 |
| JP4643760B2 (ja) | 2011-03-02 |
| MX2010012245A (es) | 2011-04-11 |
| CN102026641A (zh) | 2011-04-20 |
| KR101607081B1 (ko) | 2016-03-29 |
| PT2275108E (pt) | 2014-09-30 |
| JPWO2009139362A1 (ja) | 2011-09-22 |
| US8633199B2 (en) | 2014-01-21 |
| EP2275108B1 (en) | 2014-07-09 |
| RU2010143817A (ru) | 2012-06-20 |
| BRPI0912607A2 (pt) | 2019-09-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2523552C2 (ru) | Лекарственное средство, включающее совместное применение или комбинацию ингибитора dpp-iv и другого лекарственного средства для лечения диабета | |
| ES3031577T3 (en) | Treatment of type 2 diabetes with 2-[(4-{6-[(4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy]pyridin-2-yl} piperidin-1-yl)methyl]-1-[(2s)-oxetan-2-ylmethyl]-1h-benzimidazole-6-carboxylic acid or a pharmaceutically salt thereof | |
| ES2953123T3 (es) | Terapia para la diabetes | |
| JP5077786B2 (ja) | 併用医薬 | |
| EA029759B1 (ru) | Антидиабетические лекарственные средства, содержащие ингибитор dpp-4 (линаглиптин) необязательно в комбинации с другими антидиабетическими средствами | |
| KR20090088854A (ko) | 2-6-(3-아미노-피페리딘-엘-일)-3-메틸-2,4-디옥소-3,4-디하이드로-2h-피리미딘-1-일메틸-4-플루오로-벤조니트릴의 용도 | |
| KR20080040643A (ko) | 의약의 병용 및 그 용도 | |
| CN1771040B (zh) | 糖尿病治疗药 | |
| JP2025027020A (ja) | 患者において血清リン酸塩を低下させるための組み合わせ | |
| AU2020309816B2 (en) | Combination therapy of GPR119 agonists and DPP-4 inhibitors | |
| WO2023228023A1 (en) | Treatment of type 2 diabetes or weight management control with 2-((4-((s)-2-(5-chloropyridin-2-yl)-2-methylbenzo[d][1,3]dioxol-4-yl)piperidin-1-yl)methyl)-1-(((s)-oxetan-2-yl)methyl)-1h-benzo[d]imidazole-6-carboxylic acid or a pharmaceutically salt thereof | |
| EP3369419A1 (en) | Composition for treating diabetes | |
| RU2818562C2 (ru) | Комбинированная терапия агонистами gpr119 и ингибиторами dpp-4 | |
| HK1154814A (en) | Pharmaceutical preparation comprising dpp-iv inhibitor and other diabetes therapeutic agent in concomitant or combined form | |
| HK1221400B (en) | Nhe3-binding compounds and methods for inhibiting phosphate transport | |
| HK1221400A1 (en) | Nhe3-binding compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TK4A | Correction to the publication in the bulletin (patent) |
Free format text: AMENDMENT TO CHAPTER -FG4A- IN JOURNAL: 20-2014 |
|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180513 |