RU2818562C2 - Комбинированная терапия агонистами gpr119 и ингибиторами dpp-4 - Google Patents
Комбинированная терапия агонистами gpr119 и ингибиторами dpp-4 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2818562C2 RU2818562C2 RU2022100958A RU2022100958A RU2818562C2 RU 2818562 C2 RU2818562 C2 RU 2818562C2 RU 2022100958 A RU2022100958 A RU 2022100958A RU 2022100958 A RU2022100958 A RU 2022100958A RU 2818562 C2 RU2818562 C2 RU 2818562C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- formula
- dpp
- pharmaceutically acceptable
- inhibitor
- acceptable salt
- Prior art date
Links
- 229940090124 dipeptidyl peptidase 4 (dpp-4) inhibitors for blood glucose lowering Drugs 0.000 title claims abstract description 57
- 229940100607 GPR119 agonist Drugs 0.000 title claims description 55
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title description 6
- 208000008338 non-alcoholic fatty liver disease Diseases 0.000 claims abstract description 46
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 22
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 15
- 206010053219 non-alcoholic steatohepatitis Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 47
- AJJISMLYIMQAKP-OAHLLOKOSA-N 5-[4-[(2r)-4-(3-fluoro-4-methylsulfonylphenoxy)butan-2-yl]piperidin-1-yl]-3-propan-2-yl-1,2,4-oxadiazole Chemical compound CC(C)C1=NOC(N2CCC(CC2)[C@H](C)CCOC=2C=C(F)C(=CC=2)S(C)(=O)=O)=N1 AJJISMLYIMQAKP-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 25
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 20
- MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N sitagliptin Chemical compound C([C@H](CC(=O)N1CC=2N(C(=NN=2)C(F)(F)F)CC1)N)C1=CC(F)=C(F)C=C1F MFFMDFFZMYYVKS-SECBINFHSA-N 0.000 claims description 14
- -1 hemigliptin Chemical compound 0.000 claims description 13
- 229960004034 sitagliptin Drugs 0.000 claims description 13
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 11
- LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N Linagliptin Chemical compound N=1C=2N(C)C(=O)N(CC=3N=C4C=CC=CC4=C(C)N=3)C(=O)C=2N(CC#CC)C=1N1CCC[C@@H](N)C1 LTXREWYXXSTFRX-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims description 9
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N saxagliptin Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2(O)CC13[C@H](N)C(=O)N1[C@H](C#N)C[C@@H]2C[C@@H]21 QGJUIPDUBHWZPV-SGTAVMJGSA-N 0.000 claims description 9
- SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N vildagliptin Chemical compound C1C(O)(C2)CC(C3)CC1CC32NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N SYOKIDBDQMKNDQ-XWTIBIIYSA-N 0.000 claims description 9
- 108010067722 Dipeptidyl Peptidase 4 Proteins 0.000 claims description 8
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 claims description 8
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 8
- 229960004937 saxagliptin Drugs 0.000 claims description 8
- 108010033693 saxagliptin Proteins 0.000 claims description 8
- WGRQANOPCQRCME-PMACEKPBSA-N teneligliptin Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)N1CCN(CC1)C1=CC(=NN1C=1C=CC=CC=1)C)N1CCSC1 WGRQANOPCQRCME-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 8
- 102100025012 Dipeptidyl peptidase 4 Human genes 0.000 claims description 7
- ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N alogliptin Chemical compound C=1C=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 ZSBOMTDTBDDKMP-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 7
- 229960002397 linagliptin Drugs 0.000 claims description 7
- 229950000034 teneligliptin Drugs 0.000 claims description 7
- 229960001254 vildagliptin Drugs 0.000 claims description 7
- 229960001667 alogliptin Drugs 0.000 claims description 6
- JSYGLDMGERSRPC-FQUUOJAGSA-N (2s,4s)-4-fluoro-1-[2-[[(1r,3s)-3-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)cyclopentyl]amino]acetyl]pyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound C1[C@@H](F)C[C@@H](C#N)N1C(=O)CN[C@H]1C[C@@H](CN2N=CN=C2)CC1 JSYGLDMGERSRPC-FQUUOJAGSA-N 0.000 claims description 5
- GUYMHFIHHOEFOA-ZCPGHIKRSA-N Carmegliptin Chemical compound N1([C@H]2CN3CCC=4C=C(C(=CC=4[C@@H]3C[C@@H]2N)OC)OC)C[C@@H](CF)CC1=O GUYMHFIHHOEFOA-ZCPGHIKRSA-N 0.000 claims description 5
- DVJAMEIQRSHVKC-BDAKNGLRSA-N Dutogliptin Chemical compound OB(O)[C@@H]1CCCN1C(=O)CN[C@H]1CNCC1 DVJAMEIQRSHVKC-BDAKNGLRSA-N 0.000 claims description 5
- LDXYBEHACFJIEL-HNNXBMFYSA-N anagliptin Chemical compound C=1N2N=C(C)C=C2N=CC=1C(=O)NCC(C)(C)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C#N LDXYBEHACFJIEL-HNNXBMFYSA-N 0.000 claims description 5
- 229950009977 anagliptin Drugs 0.000 claims description 5
- 229950003594 carmegliptin Drugs 0.000 claims description 5
- 229950003693 dutogliptin Drugs 0.000 claims description 5
- 229950009585 melogliptin Drugs 0.000 claims description 5
- MKMPWKUAHLTIBJ-ISTRZQFTSA-N omarigliptin Chemical compound C1([C@H]2OC[C@@H](C[C@@H]2N)N2CC3=CN(N=C3C2)S(=O)(=O)C)=CC(F)=CC=C1F MKMPWKUAHLTIBJ-ISTRZQFTSA-N 0.000 claims description 5
- 229950000074 omarigliptin Drugs 0.000 claims description 5
- IWYJYHUNXVAVAA-OAHLLOKOSA-N trelagliptin Chemical compound C=1C(F)=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 IWYJYHUNXVAVAA-OAHLLOKOSA-N 0.000 claims description 5
- 229950010728 trelagliptin Drugs 0.000 claims description 5
- LCDDAGSJHKEABN-MLGOLLRUSA-N Evogliptin Chemical compound C1CNC(=O)[C@@H](COC(C)(C)C)N1C(=O)C[C@H](N)CC1=CC(F)=C(F)C=C1F LCDDAGSJHKEABN-MLGOLLRUSA-N 0.000 claims description 4
- 229950011259 evogliptin Drugs 0.000 claims description 4
- QWEWGXUTRTXFRF-KBPBESRZSA-N gosogliptin Chemical compound C1C(F)(F)CCN1C(=O)[C@H]1NC[C@@H](N2CCN(CC2)C=2N=CC=CN=2)C1 QWEWGXUTRTXFRF-KBPBESRZSA-N 0.000 claims description 3
- 229950005754 gosogliptin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 abstract description 22
- 102100033839 Glucose-dependent insulinotropic receptor Human genes 0.000 abstract description 10
- 101000996752 Homo sapiens Glucose-dependent insulinotropic receptor Proteins 0.000 abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 abstract description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 26
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 26
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 24
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N Glucagon-like peptide 1 Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1N=CNC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DTHNMHAUYICORS-KTKZVXAJSA-N 0.000 description 15
- 101710198884 GATA-type zinc finger protein 1 Proteins 0.000 description 14
- 102400000322 Glucagon-like peptide 1 Human genes 0.000 description 14
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 11
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 10
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 10
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 10
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 10
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 9
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 8
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 8
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 8
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 8
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 8
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 7
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 7
- 230000003914 insulin secretion Effects 0.000 description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 7
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 7
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 7
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 210000002237 B-cell of pancreatic islet Anatomy 0.000 description 4
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 4
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 4
- 230000002641 glycemic effect Effects 0.000 description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000007410 oral glucose tolerance test Methods 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 229960004115 sitagliptin phosphate Drugs 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- RTZRUVMEWWPNRR-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-iodo-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridin-5-yl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1=CN=C2NC=C(I)C2=C1 RTZRUVMEWWPNRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000002249 Diabetes Complications Diseases 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical class OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 3
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 3
- SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxy-2-naphthoic acid Chemical compound C1=CC=CC2=C(O)C(C(=O)O)=CC=C21 SJJCQDRGABAVBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- ZWPRRQZNBDYKLH-VIFPVBQESA-N Gemigliptin Chemical compound C([C@@H](N)CC(=O)N1CC2=C(C(=NC(=N2)C(F)(F)F)C(F)(F)F)CC1)N1CC(F)(F)CCC1=O ZWPRRQZNBDYKLH-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 2
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical class Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010060378 Hyperinsulinaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010033307 Overweight Diseases 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical class OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N dichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)Cl JXTHNDFMNIQAHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002458 gemigliptin Drugs 0.000 description 2
- 230000003451 hyperinsulinaemic effect Effects 0.000 description 2
- 201000008980 hyperinsulinism Diseases 0.000 description 2
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- 208000017169 kidney disease Diseases 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 2
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 201000005665 thrombophilia Diseases 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000035408 type 1 diabetes mellitus 1 Diseases 0.000 description 2
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N (2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4R,5S,6R)-5-[[(2R,3R,4S,5S,6R)-3,4-dihydroxy-6-methyl-5-[[(1S,4R,5S,6S)-4,5,6-trihydroxy-3-(hydroxymethyl)-1-cyclohex-2-enyl]amino]-2-oxanyl]oxy]-3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-2-oxanyl]oxy]-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,4-triol Chemical compound O([C@H]1O[C@H](CO)[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O)[C@H]1O)N[C@@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1)O)C)[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O XUFXOAAUWZOOIT-SXARVLRPSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 1,3-thiazolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1CSC(=O)N1 ZOBPZXTWZATXDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHUTVLURGLOKMO-UHFFFAOYSA-N 1-acetylpyrrolidine-2-carbonitrile Chemical compound CC(=O)N1CCCC1C#N ZHUTVLURGLOKMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-triphenylacetic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 DCYGAPKNVCQNOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 2-benzoyl-2-benzoyloxy-3-hydroxybutanedioic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C(C(C(O)=O)O)(C(O)=O)OC(=O)C1=CC=CC=C1 KMGUEILFFWDGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carbonyl chloride Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(Cl)=O)C(O)=CC=C21 WBJWXIQDBDZMAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical class NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 XRHGYUZYPHTUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 1
- 206010007558 Cardiac failure chronic Diseases 0.000 description 1
- 208000002177 Cataract Diseases 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 206010048554 Endothelial dysfunction Diseases 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 101000930822 Giardia intestinalis Dipeptidyl-peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 208000010412 Glaucoma Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000017011 Glycated Hemoglobin A Human genes 0.000 description 1
- 108010014663 Glycated Hemoglobin A Proteins 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000908391 Homo sapiens Dipeptidyl peptidase 4 Proteins 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010058222 Hypertensive cardiomyopathy Diseases 0.000 description 1
- 201000001431 Hyperuricemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000031773 Insulin resistance syndrome Diseases 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- 206010027525 Microalbuminuria Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062237 Renal impairment Diseases 0.000 description 1
- 208000017442 Retinal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010038923 Retinopathy Diseases 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100389 Sulfonylurea Drugs 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123464 Thiazolidinedione Drugs 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 238000010162 Tukey test Methods 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 229960002632 acarbose Drugs 0.000 description 1
- XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N acarviostatin I01 Natural products OC1C(O)C(NC2C(C(O)C(O)C(CO)=C2)O)C(C)OC1OC(C(C1O)O)C(CO)OC1OC1C(CO)OC(O)C(O)C1O XUFXOAAUWZOOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000577 adipose tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- KEJICOXJTRHYAK-XFULWGLBSA-N alogliptin benzoate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=C(C#N)C=1CN1C(=O)N(C)C(=O)C=C1N1CCC[C@@H](N)C1 KEJICOXJTRHYAK-XFULWGLBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N alpha-phenylbenzeneacetic acid Natural products C=1C=CC=CC=1C(C(=O)O)C1=CC=CC=C1 PYHXGXCGESYPCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000003178 anti-diabetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003472 antidiabetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000227 basophil cell of anterior lobe of hypophysis Anatomy 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 229940069978 calcium supplement Drugs 0.000 description 1
- 235000019577 caloric intake Nutrition 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007894 caplet Substances 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 1
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011970 concomitant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 1
- 229960005215 dichloroacetic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000008694 endothelial dysfunction Effects 0.000 description 1
- 210000003158 enteroendocrine cell Anatomy 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 208000030533 eye disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010706 fatty liver disease Diseases 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004153 glucose metabolism Effects 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000004280 healthy diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 208000020346 hyperlipoproteinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000015210 hypertensive heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 239000000859 incretin Substances 0.000 description 1
- MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N incretin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 MGXWVYUBJRZYPE-YUGYIWNOSA-N 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 210000002660 insulin-secreting cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 210000004153 islets of langerhan Anatomy 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000005228 liver tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N metformin Chemical compound CN(C)C(=N)NC(N)=N XZWYZXLIPXDOLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003105 metformin Drugs 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 201000001119 neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000007823 neuropathy Effects 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000001543 one-way ANOVA Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 239000006201 parenteral dosage form Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000000291 postprandial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 230000003331 prothrombotic effect Effects 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 210000001525 retina Anatomy 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000007863 steatosis Effects 0.000 description 1
- 231100000240 steatosis hepatitis Toxicity 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
Abstract
Настоящее изобретение относится к комбинациям агонистов рецептора GPR119 с ингибиторами DPP-4, а также к применению этих комбинаций для лечения или профилактики сердечно-сосудистых нарушений и метаболических нарушений, включая сахарный диабет, неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), NAFL, NASH, дислипидемию и связанные с ними нарушения. 4 н. и 8 з.п. ф-лы, 6 пр., 2 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к комбинациям агонистов GPR119 с ингибиторами DPP-4, а также к применению этих комбинаций для лечения и/или профилактики/предупреждения сердечно-сосудистых нарушений и нарушений обмена веществ, включая сахарный диабет, неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), NAFL, NASH, дислипидемию и связанные с ними нарушения.
Уровень техники
Диабет является заболеванием, которое связано с образом жизни и вызывается целым рядом этиологических (причинных) факторов. Он характеризуется повышенным уровнем глюкозы в плазме (гипергликемией) натощак или после введения глюкозы во время перорального теста на толерантность к глюкозе. Существуют две общепризнанных формы диабета: сахарный диабет 1 и 2 типа. При диабете 1 типа, или инсулинозависимом сахарном диабете (IDDM), у пациентов вырабатывается мало или не вырабатывается вообще инсулин - гормон, регулирующий утилизацию глюкозы. При диабете 2 типа, или инсулиннезависимом сахарном диабете (T2DM), инсулин еще вырабатывается в организме, и у пациентов наблюдается резистентность к воздействию инсулина при стимуляции метаболизма глюкозы и липидов в основных чувствительных к инсулину тканях, а именно: в мышцах, печени и жировой ткани. У этих пациентов часто наблюдается нормальный уровень инсулина и, возможно, гиперинсулинемия (повышенный уровень инсулина в плазме), так как у них происходит компенсация снижения эффективности инсулина за счет секреции повышенного количества инсулина.
Диабет является одной из основных причин повреждения сетчатки в задней части глаза и увеличивает риск возникновения катаракты и глаукомы. Он также связан с повреждением нервов, особенно в ногах и ступнях, что влияет на способность чувствовать боль и содействует развитию серьезных инфекций. Диабет также связан с развитием заболеваний почек, глаз и проблем с нервной системой. В целом, осложнения диабета являются одной из основных причин смерти во всем мире.
Ожирение является результатом дисбаланса между приемом калорий и расходом энергии. Оно тесно связано с инсулинорезистентностью и диабетом. Однако молекулярные механизмы синдромов ожирения и диабета неясны.
В начальные периоды развития ожирения повышенная секреция инсулина уравновешивает инсулинорезистентность и защищает пациентов от гипергликемии, но через несколько десятилетий функция [бета]-клеток снижается и приблизительно у 20% людей с ожирением развивается инсулиннезависимый сахарный диабет. Таким образом, ожирение стало ведущим фактором риска возникновения диабета, однако, в настоящее время по-прежнему неизвестны факторы, вследствие которых у некоторых пациентов наблюдается предрасположенность к изменению секреции инсулина при накоплении жира. Ожирение также значительно увеличивает риск развития сердечно-сосудистых заболеваний.
Неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD), включающая несколько заболеваний печени, в том числе NAFL (неалкогольную жировую печень) и NASH (неалкогольный стеатогепатит), и являющаяся наиболее частым заболеванием печени во всем мире, является клиническим проявлением избыточного веса и метаболического синдрома, такого как T2DM.
Лечение T2DM, как правило, начинается со снижения веса, здорового питания и программы физических упражнений. Хотя эти факторы особенно важны для снижения повышенного риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, связанных с сахарным диабетом, они, как правило, неэффективны для контроля самого сахарного диабета. Существует много лекарственных средств, используемых для лечения сахарного диабета, включая инсулин, метформин, сульфонилмочевины, акарбозу, тиазолидиндион, аналог GLP-1 и ингибиторы DPP-4. Однако существуют недостатки, связанные с доступным в настоящее время лечением, включая эпизоды гипогликемии, увеличение веса, потерю реакции на терапию с течением времени, проблемы желудочно-кишечного тракта и отеки. Таким образом, в медицинской сфере по-прежнему необходимы фармацевтические комбинации с высокой эффективностью в отношени гликемического контроля, в отношении свойств, модифицирующих течение болезней, и в плане снижения числа сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них, и при этом характеризующиеся улучшенными показателями безопасности.
Хотя в организме человека существует несколько классов рецепторов, на сегодняшний день наиболее распространенный и терапевтически значимый представлен классом рецепторов, связанных с G-белком (GPCR); по оценкам, приблизительно 4% генома, кодирующего белок, кодирует GPCRs. GPCRs также известны как рецепторы с семью трансмембранными доменами, так как они имеют общий структурный мотив, имеющий семи последовательностей от 22 до 24 гидрофобных аминокислот, которые образуют семь альфа-спиралей, каждая из которых перекрывает мембрану. Кроме того, внимание снова было обращено на секрецию инсулина островками поджелудочной железы, которая контролируется глюкозозависимой секрецией инсулина (GDIS). В связи с этим недавно были идентифицированы несколько орфанных связанных с G-белком рецепторов (GPCRs), которые преимущественно экспрессируются в бета-клетках и участвуют в GDIS.
GPR119 представляет собой GPCR на клеточной поверхности, который экспрессируется на высоком уровне в островках человека (и грызунов), а также в линиях секретирующих инсулин клеток. Было показано, что активация GPR119 стимулирует внутриклеточный сАМР и приводит к глюкозозависимой секреции GLP-1 и инсулина (Т. Soga et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2005, 326). Синтетические агонисты GPR119 усиливают выделение инсулина из изолированных статических островков мышей только в условиях повышенного уровня глюкозы и улучшают толерантность к глюкозе у мышей с диабетом и мышей С57/В6 с алиментарным ожирением (DIO), не вызывая гипогликемии.
Кроме того, фермент DPP-4 (дипептидилпептидаза IV), также известный как CD26, представляет собой сериновую протеазу, которая, как известно, приводит к отщеплению дипептида от N-терминального конца ряда белков, у которых на N- терминальном конце находится пролин или остаток аланина. Вследствие этого свойства ингибиторы DPP-4 влияют на уровень биоактивных пептидов в плазме, в том числе пептида GLP-1, и считаются перспективными лекарственными средствами для лечения сахарного диабета.
US 10,208,030 В2 раскрывает новые соединения, которые действуют как агонисты рецептора GPR119, и полностью включен здесь в качестве ссылки.
Публикации РСТ WO 2006/076231, WO 2007/120702, WO 2010/029089, WO 2011/113947, WO 2010/029089 и WO 2011/113947 раскрывают фармацевтическую комбинацию, которая полезна для лечения и профилактики нарушений обмена веществ, включая сахарный диабет (типа I и типа II), и связанных заболеваний.
Хотя различные комбинации известны из предшествующих источников информации, по-прежнему необходимы фармацевтические комбинации с использованием агонистов GPR119 вместе с ингибиторами DPP-4 для лечения или профилактики сердечно-сосудистых нарушений и нарушений обмена веществ. Комбинация агониста GPR119 формулы I и ингибиторов DPP-4 обладает неожиданными и особенно эффективными свойствами, благодаря которым эти комбинации особенно хорошо подходят для лечения и профилактики сердечно-сосудистых нарушений и нарушений обмена веществ, включая сахарный диабет, и связанных с ними состояний.
Раскрытие изобретения
Целью настоящего изобретения является предоставление комбинаций агонистов GPR119 и ингибиторов DPP-4, а также применение этих комбинаций для лечения и профилактики сердечно-сосудистых и метаболлических нарушений (нарушений обмена веществ), включая сахарный диабет, неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), включая некоторые заболевания печени, в том числе NAFL, NASH, дислипидемию, и связанные с ними состояния.
В одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую комбинацию агонистов GPR119 и ингибиторов DPP-4, замедляющую прогрессирование или лечащую метаболическое нарушение, в частности улучшающую гликемический контроль у пациентов. Это открывает новые терапевтические возможности в лечении и профилактике сахарного диабета 2 типа, избыточного веса, ожирения, осложнений сахарного диабета и сопутствующих патологических состояний, таких как NAFLD и NASH.
В другом аспекте настоящее изобретение обеспечивает комбинацию терапевтически эффективного количества агонистов GPR119 формулы I, таутомера, стереоизомера, их фармацевтически приемлемой соли и терапевтически эффективного количества ингибитора DPP-4 или его фармацевтически приемлемой соли.
Термин «терапевтически эффективное количество», используемый в настоящем изобретении, означает количество агонистов GPR119 формулы I или количество ингибиторов DPP-4, эффективное в получении необходимого терапевтического ответа у определенного пациента (субъекта), страдающего сахарным диабетом 2 типа, неалкогольной жировой болезнью печени (NAFLD), NAFL, NASH, дислипидемией и связанными состояниями. В частности, термин «терапевтически эффективное количество» включает в себя количество терапевтических агентов, при введении которых достигается необходимый терапевтический эффект. В контексте настоящего изобретения необходимые терапевтические эффекты включают в себя частичное или полное ингибирование, задержку или предотвращение прогрессирования нарушения обмена веществ, в частности улучшение гликемического контроля у пациентов. В отношении терапевтического количества терапевтических агентов, т.е. агонистов GPR119 формулы I или ингибиторов DPP-4, также важно, чтобы использовалось достаточно низкое количество каждого из терапевтических агентов, применяемых для лечения пациента, во избежание нежелательных или серьезных побочных эффектов. Терапевтически эффективное количество каждого из агонистов GPR119 формулы I и ингибиторов DPP-4, используемых в комбинации, будет различаться в зависимости от возраста и физического состояния конечного пользователя, тяжести заболевания, продолжительности лечения, характера любой другой сопутствующей терапии заболевания, конкретного типа терапевтического агента, применяемого для лечения, конкретного фармацевтически приемлемого носителя, используемого в фармацевтических композициях, содержащих терапевтические агенты.
Соответственно, еще в одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую комбинацию, содержащую агонисты GPR119 формулы I, таутомер, стереоизомер или их фармацевтически приемлемую соль и ингибитор DPP-4 или его фармацевтически приемлемую соль, при этом соединение формулы I представлено в виде:
где
каждый из X1, Х2, Х3, Х4 и Х5 независимо представляет собой N, О, S или СН; и
Х4 и Х5 могут необязательно соединяться с образованием пятичленного кольца, содержащего один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, и дополнительное пятичленное кольцо может быть дополнительно необязательно замещено одной или несколькими группами, выбранными из F, Cl, Br, I, CF3 и C1-6 алкила;
R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей -Н, -О, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, -(CH2)n, амино, -CO, -CONH, -NH(алкил), -N(алкил)2, -NH-аралкил, -CH2O, -ОСН(СН3)2, галогенСОOR3, -CONR3R4, NR3COR4;
R3 и R4 независимо выбраны нз группы, включающей в себя водород или C1-6 ал кил с прямой или разветвленной цепью, который может быть дополнительно замещен галогеном или C1-6 алкнлом;
n - 0, 1, 2 или 3;
А выбран из
Кольцо «В» выбрано из
Еще в одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую комбинацию, содержащую агоннсты GPR119 формулы I, таутомер, стереонзомер или их фармацевтически приемлемую соль и ингибитор DPP-4 или его фармацевтически приемлемую соль, причем указанный ингибитор DPP-4 выбран нз группы, включающей в себя ситаглиптин, вилдаглиптин, саксаглиптин, линаглиптин, кармеглиптин, гозоглиптин, алоглиптин, мелоглиптин, гемиглиптин, анаглиптин, тенелиглиптин, трелаглиптин, дутоглиптин, эвоглиптин и омариглиптин.
Еще в одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения сахарного диабета и связанных нарушений путем введения агонистов GPR119 формулы I, таутомера, стереоизомера или их фармацевтически приемлемой соли и ингибитора DPP-4 или его фармацевтически приемлемой соли, при этом агонист GPR119 и ингибитор DPP-4 вводят одновременно, совместно, поочередно или последовательно.
Еще в одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает способ лечения неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), NAFL, NASH, дислипидемии и связанных нарушений путем введения агонистов GPR119 формулы I, таутомера, стереоизомера или их фармацевтически приемлемой соли и ингибитора DPP-4 или его фармацевтически приемлемой соли, при этом агонист GPR119 и ингибитор DPP-4 вводят одновременно, совместно, поочередно или последовательно.
Еще в одном аспекте настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую комбинацию, содержащую агонисты GPR119 формулы I, таутомер, стереоизомер или их фармацевтически приемлемую соль и ингибитор DPP-4 или его фармацевтически приемлемую соль, при этом агонист GPR119 и ингибитор DPP-4 присутствуют в одной лекарственной форме или в отдельных лекарственных формах.
Еще в одном аспекте в настоящем изобретении предложена фармацевтическая комбинация, содержащая GPR119 в количестве от приблизительно 0,001 мг до приблизительно 5000 мг и ингибитор DPP-4 в количестве от приблизительно 1 мг до приблизительно 500 мг.
Краткое описание чертежей
На Фиг. 1 показано снижение уровня глюкозы, наблюдаемое в группе комбинированной терапии.
На Фиг. 2 показана секреция активного GLP-1, наблюдаемая в группе комбинированной терапии.
Осуществление изобретения
Термины «фармацевтически приемлемая соль» или «соль» используются взаимозаменяемо в контексте настоящего изобретения. «Фармацевтически приемлемые соли» или «соли», используемые в контексте настоящего изобретения, означают соли неорганических кислот, такие как соли соляной кислоты, бромистоводородной кислоты, серной кислоты, фосфорной кислоты, угольной кислоты (карбонаты); соли органических кислот, такие как соль янтарной кислоты, муравьиной кислоты, уксусной кислоты, дифенилуксусной кислоты, пальмовой кислоты (palmoic acid), трифенилуксусной кислоты, каприловой кислоты, дихлоруксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, пропионовой кислоты, масляной (бутановой) кислоты, молочной кислоты, лимонной кислоты, глюконовой кислоты, миндальной кислоты, винной кислоты, яблочной кислоты, адипиновой кислоты, аспарагиновой кислоты, фумаровой кислоты, глутаминовой кислоты, малеиновой кислоты, малоновой кислоты, бензойной кислоты, п-хлорбензойной кислоты, дибензоилвинной кислоты, щавелевой кислоты, никотиновой кислоты, о-гидроксибензойной кислоты, n-гидроксибензойной кислоты, 1-гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты, гидроксинафталин-2-карбоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, этан-1,2-дисульфоновой кислоты, 2-гидроксиэтансульфоновой кислоты, метансульфоновой кислоты, (+)-камфор-10-сульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, нафталин-2-сульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и тому подобное. Термин «соль (соли)», используемый в настоящем документе, обозначает соли неорганических и/или органических кислот, в частности, предпочтительны фармацевтически приемлемые (т.е. нетоксичные, физиологически приемлемые) соли.
Настоящее изобретение относится к комбинациям агонистов GPR119 и ингибиторов DPP-4, а также к применению этих комбинаций для лечения и профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и метаболических нарушений, включая сахарный диабет, неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), NAFL, NASH, дислипидемию, и связанных с ними состояний.
Соответственно, в первом варианте осуществления изобретения агонистами GPR119 в контексте настоящего изобретения являются любые агонисты GPR119 формулы (I)
где
каждый из X1, Х2, Х3, Х4 и Х5 независимо представляет собой N, О, S или СН; и
Х4 и Х5 могут необязательно соединяться с образованием пятичленного кольца, содержащего один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, и дополнительное пятичленное кольцо может быть дополнительно необязательно замещено одной или несколькими группами, выбранными из F, Cl, Br, I, CF3 и С1-6 алкила;
R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей -Н, -О, C1-6 алкил, C1-6алкокси, -(СН2)n, амино, -СО, -CONH, -NH(алкил), -N(алкил)2, -NH-аралкил, -CH2O, -ОСН(СН3)2, галогенCOOR3, -CONR3R4, NR3COR4;
R3 и R4 независимо выбраны из группы, включающей в себя водород или C1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, который может быть дополнительно замещен галогеном или C1-6 алкилом;
n - 0, 1, 2 или 3;
А выбран из
B выбран из
Соединение формулы (I) может применяться в одном или нескольких вариантах осуществления изобретения. Варианты соединений формулы (I) включают в себя соединение формулы (II), описанное ниже. Следует понимать, что описанные ниже варианты осуществления изобретения приведены в качестве примеров настоящего изобретения и не ограничивают формулу изобретения конкретными приведенными в качестве примеров вариантами осуществления изобретения. Также следует понимать, что варианты осуществления изобретения, определенные в настоящем изобретении, могут использоваться независимо или в сочетании с любым определением и любым другим вариантом осуществления изобретения, как определено в настоящем описании. Таким образом, изобретение охватывает все возможные комбинации и изменения различных независимо описанных вариантов осуществления изобретения. Например, изобретение обеспечивает соединения формулы (I), описанные выше, при этом Х4 и Х5 можно соединять с образованием кольца, содержащего один из гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N или О.
В еще одном варианте осуществления изобретения конкретно предложено соединение формулы (II) агонистов GPR119, в котором Х4 и Х5 могут соединяться с образованием пятичленного кольца:
Следует понимать, что формулы (I) и (II) структурно включают в себя все геометрические изомеры, стереоизомеры и фармацевтически приемлемые соли, которые могут быть предусмотрены на основании родовых химических структур, описанных в настоящем изобретении.
В основном варианте осуществления изобретения настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую комбинацию, содержащую GPR119 формулы I, таутомер, стереоизомер или их фармацевтически приемлемую соль и по крайней мере один ингибитор DPP-4 или его фармацевтически приемлемую соль.
В еще одном варианте осуществления изобретения настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую комбинацию, которая включает в себя по меньшей мере одно соединение формулы I, ингибитор DPP-4 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый эксципиент (вспомогательное вещество).
Соответственно, в одном из вариантов осуществления изобретения настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую комбинацию, содержащую:
а) терапевтически эффективное количество агониста GPR119 формулы I
где
каждый из X1, Х2, Х3, Х4 и Х5 независимо представляет собой N, О, S или СН; и
Х4 и Х5 могут необязательно соединяться с образованием пятичленного кольца, содержащего один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, и дополнительное пятичленное кольцо может быть дополнительно необязательно замещено одной или несколькими группами, выбранными из F, Cl, Br, I, CF3 и С1-6 алкила;
R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей -Н, -О, C1-6 алкил, C1-6 алкокси, -(СН2)n, амино, -СО, -CONH, -NH(алкил), -N(алкил)2, -NH-аралкил, -CH2O, -ОСН(СН3)2, галогенCOOR3, -CONR3R4, NR3COR4;
R3 и R4 независимо выбраны из группы, включающей в себя водород или C1-6 алкил с прямой или разветвленной цепью, который может быть дополнительно замещен галогеном и ли алкилом;
n - 0, 1, 2 или 3;
А выбран из
Кольцо «B» выбрано из
таутомера, стереоизомера или их фармацевтически приемлемой соли;
b) терапевтически эффективное количество ингибитора DPP-4, выбранного из ситаглиптина, вилдаглиптина, саксаглиптина, кармеглиптина, гозоглиптина, алоглиптина, линаглиптина, мелоглиптина, гемиглиптина, анаглиптина, тенелиглиптина, трелаглиптина, дутоглиптина, эвоглиптина, омариглиптина или их фармацевтически приемлемой соли; и
c) по крайней мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Как описано в настоящем изобретении, фармацевтическая комбинация по настоящему изобретению включает в себя терапевтически эффективное количество агониста GPR119 формулы I и ингибиторы DPP-4, при этом указанное соединение формулы I включает в себя:
Комбинация по настоящему изобретению может быть введена в виде пероральной лекарственной формы (включая, но не ограничиваясь этим, таблетки, гранулы, мелкие гранулы, порошки, капсулы, каплеты, мягкие капсулы, пилюли, пероральные растворы, сиропы, сухие сиропы, жевательные таблетки, пастилки, шипучие таблетки, капли, суспензии, быстрорастворимые таблетки, быстро диспергируемые таблетки для перорального применения и т.д.); парентеральной лекарственной формы (например, внутримышечной, внутрибрюшинной, внутривенной, интрацеребральной инъекции (ICV) или инфузии, подкожной инъекции или имплантата), при помощи ингаляционного спрея, назальным, вагинальным, ректальным, сублингвальным или местным путями введения и может быть приготовлена отдельно или совместно, в подходящих рецептурах единиц дозирования, т.е. лекарственных формах, содержащих традиционные нетоксичные фармацевтически приемлемые носители, адъюванты и несущие среды, подходящие для каждого пути введения. Комбинации могут быть выполнены в таких формах, как суспензии, растворы или эмульсии в масляных или водных несущих средах, и могут содержать препаратообразующие вещества, такие как суспендирующие, стабилизирующие или диспергирующие агенты. Альтернативно активные ингредиенты могут быть использованы в форме порошка, полученного путем асептического выделения стерильного твердого вещества или лиофилизации из раствора, для смешивания с подходящей несущей средой, например, стерильной апирогенной водой, перед использованием.
Еще в одном из вариантов осуществления изобретения настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую композицию, содержащую:
a) терапевтически эффективное количество агониста GPR119 формулы I, его изомеров или фармацевтически приемлемой соли;
b) терапевтически эффективное количество ингибитора DPP-4; и
c) по крайней мере один фармацевтически приемлемый эксципиент.
Фармацевтические комбинации по изобретению могут содержать (агонист GPR119) и (ингибитор DPP-4), например, в массовом соотношении (агонист GPR119):(ингибитор DPP-4) в диапазоне от 0,001:5000 до 300:1 (по массе), предпочтительно от 1:5 до 200:1, предпочтительно от 1:3 до 150:1, более предпочтительно от 1:2 до 100:1.
Агонист GPR119, используемый в настоящем изобретении, можно вводить в дозе от приблизительно 0,001 мг до приблизительно 5000 мг, обычно в виде однократной дозы или в виде дробных/разделенных доз, вводимых с подходящими интервалами.
Агонист GPR119, используемый в настоящем изобретении, можно вводить в дозе от приблизительно 0,001 мг до приблизительно 1000 мг, обычно в виде однократной дозы или в виде дробных/разделенных доз, вводимых с подходящими интервалами.
Ингибитор DPP-4 (также именуемый DPP -IV) относится к классу соединений, которые ингибируют фермент дипептидилпептидазу-4 (DPP-4)/ (DPP -IV).
Ингибитор DPP-4 может быть любым соединением, которое ингибирует фермент DPP-4. Ингибитор DPP-4 может быть выбран из группы, состоящей, но не ограничиваясь этим, из ситаглиптина, вилдаглиптина, саксаглиптина, кармеглиптина, гозоглиптина, алоглиптина, линаглиптина, мелоглиптина, гемиглиптина, анаглиптина, тенелиглиптина, трелаглиптина, дутоглиптина, эвоглиптина, омариглиптина или их фармацевтически приемлемой соли.
Ингибитор DPP-4, используемый в настоящем изобретении, можно вводить в дозе от приблизительно 1 мг до приблизительно 500 мг.
Ситаглиптин (MK-0431) относится к (3R)-3-амино-1-[3-(трифторметил)-5,6,7,8-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло-[4,3-а]пиразин-7-ил]-4-(2,4,5-трифторфенил)бутан-1-ону, также называемому (2R)-4-оксо-4-[3-(трифторметил)-5,6-дигидро[1,2,4]триазоло[4,3-а]пиразин-7(8Н)-ил]-1-(2,4,5-трифторфенил)бутан-2-амин. В одном варианте осуществления изобретения ситаглиптин применяют в форме его дигидрогенфосфатной соли, т.е. фосфата ситаглиптина. В другом варианте осуществления изобретения фосфат ситаглиптина применяют в форме кристаллического ангидрата или моногидрата. В предпочтительном варианте осуществления изобретения используют моногидрат фосфата ситаглиптина. Ситаглиптин можно вводить в диапазоне доз 1-300 мг. Дозировка ингибитора DPP-4 ситаглиптина для перорального приема обычно составляет от 25 до 200 мг действующего вещества.
Линаглиптин (BI 1356) относится к 1-[(4-метилхиназолин-2-ил)метил]-3-метил-7-(2-бутин-1 -ил)-8-(3-(R)-амино-пиперидин-1-ил)-ксантину или его фармацевтически приемлемой соли. Обычно необходимая доза линаглиптина при пероральном приеме составляет от 0,5 мг до 10 мг на пациента в день.
Вилдаглиптин (LAF-237) относится к (2S)-{[(3-гидроксиадамантан-1-ил)амино]ацетил}пирролидин-2-карбонитрилу, также именуемому (S)-1-[(3-гидрокси-1 -адамантил)амино] ацетил-2-цианопирролидин. Диапазон дозировок ингибитора DPP-4 вилдаглиптина для перорального приема обычно составляет от 10 до 150 мг в день.
Саксаглиптин (BMS-477118) относится к (1S,3S,5S)-2-{(2S)-2-амино-2-(3-гидроксиадамантан-1-ил)ацетил}-2-азабицикло[3.1.0]гексан-3-карбонитрилу, также именуемому (S)-3-гидроксиадамантилглицин-L-цис-4,5-метанопролиннитрилом, или его фармацевтически приемлемой соли. Саксаглиптин можно вводить пациенту в суточной дозе для перорального приема от 2,5 мг/сутки до 100 мг/сутки, опционально от 2,5 до 50 мг.
Алоглиптин (SYR-322) относится к 2-({6-[(3R)-3-аминопиперидин-1-ил]-3-метил-2,4-диоксо-3,4-дигидро-2Н-пиримидин-1-ил}метил)бензонитрилу или его фармацевтически приемлемой соли. Алоглиптин можно вводить пациенту в суточной дозе для перорального приема от 5 мг/сутки до 250 мг/сутки.
Тенелиглиптин относится к 3-{(2S,4S)-4-[4-(3-метил-1-фенил-1Н-пиразол-5-ил)пиперазин-1-ил]пирролидин-2-илкарбонил}тиазолидину или его фармацевтически приемлемой соли. Взрослым тенелиглиптин вводят перорально в дозировке 20 мг один раз в сутки, которую можно увеличить до 40 мг в день. Так как метаболиты этого лекарственного средства выводятся путем почечной и печеночной экскреции, коррекция дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.
Указанная в настоящем изобретении комбинация включает агонист GPR119 и ингибитор DPP-4, при этом указанные агонист GPR119 и ингибитор DPP-4 могут быть использованы в виде их фармацевтически приемлемых солей и/или их гидратов, сольватов и полиморфных форм. Все стереоизомеры настоящих соединений, например, соединения, которые могут существовать благодаря асимметрическим атомам углерода, включая энантиомерные и диастереомерные формы, включены в объем настоящего изобретения. Соединения по настоящему изобретению могут быть представлены в их энантиомерных чистых формах или в их рацемических смесях. Кроме того, соединения по настоящему изобретению могут быть в твердой форме.
Комбинации или комбинированные применения по настоящему изобретению предусматривают одновременное, последовательное, поочередное или раздельное введение двух активных компонентов.
Фармацевтическую комбинацию по настоящему изобретению можно вводить в виде одноразовой дозы или в виде дробных/разделенных доз, вводимых с подходящими интервалами, например, в виде двух, трех, четырех или более частей дозы на пациента в сутки, во время приема пищи или без пищи.
Настоящее изобретение также обеспечивает фармацевтическую комбинацию, содержащую агонист GPR119, ингибитор DPP-4 и, необязательно, один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов. Каждое из лекарственных средств можно вводить в одной лекарственной форме или каждое в отдельных лекарственных формах, или они могут быть введены различными путями.
Как отмечено выше, настоящее изобретение обеспечивает агонисты GPR119, которые в комбинации с ингибиторами DPP-4 обладают биологическими свойствами, полезными для лечения или профилактики сердечно-сосудистых нарушений и нарушений обмена веществ. В частном варианте осуществления изобретения настоящее изобретение обеспечивает комбинированный терапевтический продукт или фармацевтическую комбинацию, содержащие ингибитор DPP-4 в соответствии с определением в настоящем описании и агонист GPR119 в соответствии с определением в настоящем описании для одновременного или последовательного применения при лечении и профилактике сердечно-сосудистых нарушений и нарушений обмена веществ, включая сахарный диабет 2 типа, неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), NAFL, NASH, дислипидемию, и связанные с ними состояния.
Соответственно, в одном варианте осуществления изобретения настоящее изобретение обеспечивает способ лечения диабета 2 типа, включающий в себя введение
(а) терапевтически эффективного количества агониста GPR119 формулы I,
где
каждый из X1, Х2, Х3, Х4 and Х5 независимо представляет собой N, О, S или СН; и
X4 и X5 могут необязательно соединяться с образованием пятичленного кольца, содержащего один или несколько гетероатомов, каждый из которых независимо выбран из N, О и S, и дополнительное пятичленное кольцо может быть дополнительно необязательно замещено одной или несколькими группами, выбранными из F, Cl, Br, I, CF3 и алкил а;
R1 и R2 независимо выбраны из группы, включающей -Н, -О, C1-6 алкил, C1-6алкокси, -(CH2)n, амино, -СО, -CONH, -NH(алкил), -N(алкил)2, -NH-аралкил, -CH2O, -ОСН(СН3)2, галогенСООR3, -CONR3R4, NR3COR4;
R3 и R4 независимо выбраны из группы, включающей в себя водород или C1-6алкил с прямой или разветвленной цепью, который может быть дополнительно замещен галогеном или C1-6 алкилом,
n - 0, 1, 2 или 3;
А выбран из
Кольцо «В» выбрано из
таутомера, стереоизомера или их фармацевтически приемлемой сопи,
b) терапевтически эффективного количества ингибитора DPP-4 или его фармацевтически приемлемой соли; и
c) по крайней мере одного фармацевтически приемлемого носителя.
Комбинации по настоящему изобретению могут быть полезны в одном или нескольких из следующих способов профилактики, замедления прогрессирования, задержки или лечения нарушений обмена веществ; для улучшения гликемического контроля и/или для снижения уровня глюкозы в плазме натощак, глюкозы в плазме после приема пищи и/или гликозилированного гемоглобина HbA1c; для профилактики, замедления, задержки прогрессирования или обеспечения обратного развития от нарушения толерантности к глюкозе, инсулинорезистентности и/или метаболического синдрома до сахарного диабета 2 типа; для профилактики, замедления прогрессирования, задержки или лечения состояния или нарушения, выбранного из группы, состоящей из осложнений сахарного диабета; для уменьшения веса или профилактики увеличения веса или облегчения уменьшения веса; для профилактики или лечения дегенерации бета-клеток поджелудочной железы и/или для улучшения и/или восстановления функциональности бета-клеток поджелудочной железы, и/или восстановления функциональности секреции инсулина поджелудочной железы; и/или для поддержания, и/или улучшения чувствительности к инсулину, и/или для лечения или профилактики гиперинсулинемии и/или резистентности к инсулину.
Соответственно, примеры таких заболеваний или нарушений, поддающихся терапии по настоящему изобретению, включают в себя, но не ограничиваясь этим, диабет 1 типа, диабет 2 типа, недостаточную толерантность к глюкозе, инсулинорезистентность, гипергликемию.
Различные другие состояния, которые могут быть связаны с нарушениями обмена веществ, такими как увеличение обхвата живота, ожирение, гипертония, заболевания печени (например, жировой гепатоз, неалкогольная жировая болезнь печени (NAFLD), неалкогольный стеатогепатит (NASH), стеатоз, цирроз), дислипидемия (например, гипертриглицеридемия, гиперлипидемия, гиперхолестеринемия,
гиперлипопротеинемия и/или низкий уровень липопротеинов высокой плотности (HDL)), повышенная свертываемость крови, гиперурикемия, тромбозы, состояния повышенной свертываемости крови и протромботические состояния (артериальные и венозные), и эндотелиальная дисфункция; сердечно-сосудистые заболевания, например, хроническая сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, гипертоническая болезнь сердца, кардиомиопатия и инсульт; микрососудистые и макрососудистые нарушения, такие как ретинопатия, атеросклероз, нефропатия, микроальбуминурия, хроническое системное воспаление и невропатия; заболевания и нарушения, связанные с костями, характеризующиеся снижением костной массы, такие как остеопороз, ревматоидный артрит и остеоартрит.
В частном варианте осуществления изобретения комбинации по настоящему изобретению могут быть полезны для противодиабетической терапии или профилактики у пациентов с диабетом (особенно с ожирением), страдающих тяжелой или высокой инсулинорезистентностью.
В предпочтительном варианте осуществления изобретения настоящее изобретение обеспечивает фармацевтическую комбинацию, содержащую агонист GPR119, ингибитор DPP-4 и необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых эксципиентов, при этом указанная комбинация показывает синергетический эффект в отношении лечения или профилактики сердечно-сосудистых нарушений и нарушений обмена веществ, включая сахарный диабет, неалкогольную жировую болезнь печени (NAFLD), NAFL, NASH, дислипидемию, и связанные с ними нарушения.
Набор для лечения
В других вариантах осуществления изобретения настоящее изобретение относится к набору для удобного и эффективного выполнения способов по настоящему изобретению. Обычно фармацевтическая упаковка или набор включает в себя один или несколько контейнеров, заполненных одним или несколькими ингредиентами фармацевтических композиций/комбинаций по настоящему изобретению. Такие наборы особенно подходят для введения твердых пероральных форм, таких как таблетки или капсулы. Такой набор в предпочтительном случае включает в себя несколько однократных доз, а также может включать в себя карточку с дозировками, указанными в порядке их предполагаемого применения. При желании может быть предусмотрена памятка, например, в форме цифр, букв или других отметок или с вложенным календарем с обозначением дней в графике лечения, в которые можно вводить дозы. Альтернативно могут быть включены дозы плацебо или пищевые добавки с кальцием в форме, аналогичной или отличной от форм доз фармацевтических композиций, чтобы предложить пациенту набор, в котором дозу принимают каждый день. В такой контейнер (контейнеры) необязательно может быть вложено уведомление в форме, предусмотренной государственным органом, регулирующим изготовление, использование или продажу фармацевтических продуктов/препаратов, и в таком уведомлении указано одобрение таким государственным органом изготовления, использования или продажи для введения человеку.
В частном варианте осуществления изобретения фармацевтическая комбинация по настоящему изобретению, представленная в виде отдельной или многократной дозированной формы, предпочтительно в виде набора, полезна в комбинированной терапии для того, чтобы гибко подобрать терапию с учетом индивидуальных терапевтических потребностей пациента.
Еще в одном варианте осуществления изобретения настоящее изобретение обеспечивает набор, содержащий
(a) первый компонент, содержащий лекарственную форму, включающую в себя агонист GPR119 формулы I, таутомер, стереоизомер или их фармацевтически приемлемую соль;
(b) второй компонент, содержащий лекарственную форму, включающую в себя ингибитор DPP-4 или его фармацевтически приемлемую соль; и
(c) необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
GPR119, рецептор, связанный с G-белком, который экспрессируется преимущественно в β-клетках поджелудочной железы и кишечных энтероэндокринных L-клетках. Механизм действия агонистов GPR119 заключается в двойном действии: 1) активация рецептора GPR119 в β-клетках поджелудочной железы приводит к прямой стимуляции глюкозозависимой секреции инсулина, 2) активация GPR119 в энтероэндокринных клетках приводит к стимуляции выделения инкретина (GLP-1 и GIP), что приводит к улучшению острой толерантности к глюкозе. Таким образом, активация рецептора GPR119 лигандами считается возможной стратегией лечения диабета 2 типа. Несколько низкомолекулярных агонистов GPR119 разработаны и изучены на предмет эффективности на доклинических моделях, и некоторые из них включены в клинические исследования диабета 2 типа.
ПРИМЕРЫ
ПРИМЕР 1: ТЕСТ НА ТОЛЕРАНТНОСТЬ К ГЛЮКОЗЕ ПРИ ПЕРОРАЛЬНОМ ПРИЕМЕ (ИССЛЕДОВАНИЕ OGTT)
ЭКСПЕРИМЕНТ:
Исследование OGTT проводят на самцах крыс линии Спрег-Доули. Животных в возрасте 8-10 недель держали в течение ночи без пищи (только воду давали неограниченно). Восемь крыс-самцов распределяли случайным образом на основе значений базального уровня глюкозы в четыре разные группы. Контрольным животным вводили несущую среду (0,5% Твин 80 и 99,5% NaCMC в воде (0,5% мас./об.), остальным группам вводили тестируемое вещество, приготовленное в несущей среде, в соответствующих дозах перорально. Образцы крови собирали сразу после введения тестируемого вещества (временная точка - 30 мин). Уровень глюкозы в крови контролировали через 30 минут после введения дозы (этот момент был нулевой временной точкой). Все животные получали 2 г/кг/10 мл (20%) раствора глюкозы перорально. После введения глюкозы определяли уровни глюкозы в разные моменты времени (5, 15, 30, 60 и 120 мин). Определение уровня глюкозы в крови производили методом полоски (активный глюкометр Accu-Check). Площадь под фармакокинетической кривой глюкозы в крови рассчитывали по образцам, собранным в соответствующие моменты времени. Данные выражены как среднее значение±стандартная погрешность среднего. Для понимания статистической значимости изучаемых параметров выполняли односторонний дисперсионный анализ с последующим тестом множественного сравнения Тьюки.
РЕЗУЛЬТАТ:
Агонист GPR119 формулы I А (10 мг/кг) показал снижение уровня глюкозы на 16% по сравнению с несущей средой, ситаглипин в дозировке 3 мг/кг показал снижение уровня глюкозы на 15% по сравнению с несущей средой. Комбинация соединения формулы I А (10 мг/кг/вес) плюс ситаглиптин (3 мг/кг/вес) показала снижение уровня глюкозы на 25% по сравнению с контрольной группой, получившей несущую среду. Снижение уровня глюкозы, наблюдаемое в группе комбинированной терапии, было статистически значимым по сравнению с монотерапией, как показано на фигуре 1.
Результаты этого исследования показали, что комбинация агониста GPR119 формулы I по настоящему изобретению и ингибитора DPP-4 показывает снижение уровня глюкозы неожиданным и высоко синергетическим образом.
ПРИМЕР 2: ОПРЕДЕЛЕНИЕ GLP-1
Определение GLP-1 проводили на самцах крыс линии Спрег-Доули. Животных в возрасте 8-10 недель держали в течение ночи без пищи (только воду давали неограниченно). Восемь крыс-самцов распределяли случайным образом на основе значений базального уровня глюкозы в четыре разные группы. Контрольным животным вводили несущую среду (0,5% Твин 80 и 99,5%) NaCMC в воде (0,5% мас./об.), остальным группам вводили тестируемое вещество, приготовленное в несущей среде, в соответствующих дозах перорально.
Для определения уровня активного GLP-1 кровь собирали с помощью ретроорбитальной пункции под изофлурановой анестезией. Уровни активного GLP-1 определяли по собранным образцам плазмы во временные точки -30, 0, 5, 15, 30 и 60 минут.Забор крови (примерно 400-500 мкл) производили путем ретроорбитальной пункции под изофлурановой анестезией при помощи промытых капиллярных трубок с ингибитором DPP-4 (#DPP4-010, Merck-Millipore), и образцы крови помещали в пробирки эппендорф с предварительно нанесенным покрытием (10 мкл/мл крови) с ингибитором DPP-4.
РЕЗУЛЬТАТ:
Агонист GPR119 формулы I А, 10 мг/кг/вес, показал увеличение секреции активного GLP-1 на 123% по сравнению с несущей средой, ситаглипин, 3 мг/кг/вес, показал увеличение секреции активного GLP-1 на 253%) по сравнению с несущей средой. Комбинация соединения формулы I А (10 мг/кг/вес) плюс ситаглиптин (3 мг/кг/вес) показала увеличение секреции активного GLP-1 на 350% по сравнению с контрольной группой, получившей несущую среду. Секреция активного GLP-1, наблюдаемая в группе комбинированной терапии, была статистически значимой по сравнению с монотерапией, как показано на фигуре 2.
Результаты, указанные выше, показали мощное синергетическое влияние комбинации агониста GPR119 формулы I по настоящему изобретению и ингибитора DPP-4 на секрецию GLP-1, при этом секреция GLP-1 была резко увеличена.
ПРИМЕР 3:
Таблетка, содержащая 600 мг действующего вещества (т.е. комбинацию агониста GPR119 формулы I (500 мг) и фосфата ситаглиптина (100 мг))
Состав:
(1) Действующее вещество 600,0 мг
(2) Лактоза 98,0 мг
(3) Кукурузный крахмал 50,0 мг
(4) Стеарат магния 2,0 мг
Приготовление:
Действующее вещество, лактозу и кукурузный крахмал смешивают и гранулируют.В гранулы добавляют стеарат магния. Затем гранулы прессовали в таблетки.
ПРИМЕР 4:
Таблетка, содержащая 550 мг действующего вещества (т.е. комбинацию агониста GPR119 формулы I (500 мг) и фосфата ситаглиптина (50 мг))
Состав:
(1) Действующее вещество 550,0 мг
(2) Лактоза 98,0 мг
(3) Кукурузный крахмал 50,0 мг
(4) Стеарат магния 2,0 мг
Приготовление:
Действующее вещество, лактозу и кукурузный крахмал смешивают и гранулируют. В гранулы добавляют стеарат магния. Затем гранулы прессовали в таблетки.
ПРИМЕР 5:
Таблетка, содержащая 500 мг действующего вещества (т.е. комбинацию агониста GPR119 формулы I (495 мг) и линаглиптина (5 мг))
Состав:
(1) Действующее вещество 500,0 мг
(2) Лактоза 136,0 мг
(3) Кукурузный крахмал 80,0 мг
(4) Стеарат магния 2,0 мг
Приготовление:
Действующее вещество, лактозу и кукурузный крахмал смешивают и гранулируют. В гранулы добавляют стеарат магния. Затем гранулы прессовали в таблетки.
ПРИМЕР 6:
Таблетка, содержащая 550 мг действующего вещества (т.е. комбинацию агониста GPR119 формулы I (500 мг) и вилдаглиптина (50 мг))
Состав:
(1) Действующее вещество 550,0 мг
(2) Высушенный кукурузный крахмал 58,0 мг (4) Стеарат магния 2,0 мг
Приготовление:
Действующее вещество, лактозу и кукурузный крахмал смешивают и гранулируют. В гранулы добавляют стеарат магния. Затем гранулы прессовали в таблетки.
Claims (66)
1. Фармацевтическая комбинация для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых нарушений и нарушений обмена веществ, содержащая:
а) терапевтически эффективное количество агониста GPR119, выбранного из соединений формулы IA-IE
Формула IA;
Формула IB;
Формула IC;
Формула ID;
Формула IE;
таутомера, стереоизомера или их фармацевтически приемлемой соли; и
b) терапевтически эффективное количество ингибитора DPP-4 или его фармацевтически приемлемой соли.
2. Фармацевтическая комбинация по п.1, которая дополнительно включает в себя по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
3. Фармацевтическая комбинация по п.1, в которой указанные агонист GPR119 и ингибитор DPP-4 присутствуют в одной дозированной лекарственной форме.
4. Фармацевтическая комбинация по п.1, в которой указанные агонист GPR119 и ингибитор DPP-4 присутствуют, каждый, в отдельной дозированной лекарственной форме.
5. Фармацевтическая комбинация по п.1, в которой указанные агонист GPR119 и ингибитор DPP-4 вводят одновременно, последовательно или поочередно.
6. Фармацевтическая комбинация по п.1, в которой указанный ингибитор DPP-IV выбран из группы, состоящей из ситаглиптина, вилдаглиптина, саксаглиптина, кармеглиптина, гозоглиптина, алоглиптина, линаглиптина, мелоглиптина, гемиглиптина, анаглиптина, тенелиглиптина, трелаглиптина, дутоглиптина, эвоглиптина, омариглиптина или их фармацевтически приемлемой соли.
7. Фармацевтическая комбинация по п.1, которая приготовлена для перорального приема.
8. Фармацевтическая комбинация по п.1, которая включает в себя от приблизительно 1 мг до приблизительно 500 мг ингибитора DPP-4 или его фармацевтически приемлемой соли.
9. Способ лечения сахарного диабета 2 типа, включающий в себя введение:
a) терапевтически эффективного количества агониста GPR119, выбранного из соединений формулы IA-IE
Формула IA;
Формула IB;
Формула IC;
Формула ID;
Формула IE;
таутомера, стереоизомера или их фармацевтически приемлемой соли; и
b) терапевтически эффективного количества ингибитора DPP-4 или его фармацевтически приемлемой соли; и
c) необязательно одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей.
10. Способ лечения неалкогольной жировой болезни печени (NAFLD), NAFL, NASH, дислипидемии и связанных нарушений путем введения:
a) терапевтически эффективного количества агониста GPR119, выбранного из соединений формулы IA-IE
Формула IA;
Формула IB;
Формула IC;
Формула ID;
Формула IE;
b) терапевтически эффективного количества ингибитора DPP-4 или его фармацевтически приемлемой соли; и
c) необязательно одного или нескольких фармацевтически приемлемых носителей.
11. Набор для лечения и/или профилактики сердечно-сосудистых нарушений и нарушений обмена веществ, включающий в себя:
(a) первый компонент, содержащий агонист GPR119, выбранный из соединений формулы IA-IE
Формула IA;
Формула IB;
Формула IC;
Формула ID;
Формула IE;
таутомер, стереоизомер или их фармацевтически приемлемую соль;
(b) второй компонент, содержащий ингибитор DPP-4 или его фармацевтически приемлемую соль, и
(c) необязательно один или несколько фармацевтически приемлемых носителей.
12. Набор по п.11, в котором указанный ингибитор DPP-4 выбран из группы, состоящей из ситаглиптина, вилдаглиптина, саксаглиптина, кармеглиптина, гозоглиптина, алоглиптина, линаглиптина, мелоглиптина, гемиглиптина, анаглиптина, тенелиглиптина, трелаглиптина, дутоглиптина, эвоглиптина, омариглиптина или их фармацевтически приемлемой соли.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| IN201911027191 | 2019-07-08 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2022100958A RU2022100958A (ru) | 2023-08-08 |
| RU2818562C2 true RU2818562C2 (ru) | 2024-05-02 |
Family
ID=
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009123992A1 (en) * | 2008-03-31 | 2009-10-08 | Metabolex, Inc. | Oxymethylene aryl compounds and uses thereof |
| WO2017175066A1 (en) * | 2016-04-08 | 2017-10-12 | Mankind Pharma Ltd. | Heterocyclic gpr119 agonist compounds |
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2009123992A1 (en) * | 2008-03-31 | 2009-10-08 | Metabolex, Inc. | Oxymethylene aryl compounds and uses thereof |
| WO2017175066A1 (en) * | 2016-04-08 | 2017-10-12 | Mankind Pharma Ltd. | Heterocyclic gpr119 agonist compounds |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| BAHIRAT UMAKANT ASHOK et al., Combination of APD668, a G protein-coupled receptor 119 agonist with linagliptin, a DPPIV inhibitor, prevents progression of steatohepatitis in a murine model of non-alcoholic steatohepatitis with diabetes, MEDICAL MOLECULAR MORPHOLOGY, SPRINGER JAPAN, TOKYO, vol. 52, no. 1, pages 36- 43, 2018.06.29. JIN WON YANG et al., Therapeutic application of GPR119 ligands in metabolic disorders, DIABETES, OBESITY AND METABOLISM, BLACKWELL SCIENCE, GB, (20170822), vol. 20, no. 2, pages 257-269, http://dx.doi.org/10.1111/dom.13062. Fatma A. Mahmoud et al., The Beneficial Effects of Sitagliptin, a Dipeptedyl Peptidase-4 (DPP-4) Inhibitor on Experimentally Induced Non-Alcoholic Fatty Liver Disease in Rats, The Medical Journal of Cairo University, doi:10.21608/mjcu.2018.55786, (20180301), pages 1065- 1076, https://mjcu.journals.ekb.eg/article_55786.html, (20211109). Munir, Kashif M. et al., Diabetes type 2 management: what are the differences between DPP-4 inhibitors and * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2022125360A (ja) | 経口又は非経口抗糖尿病薬による治療にもかかわらず不十分な血糖調節の患者の糖尿病の治療 | |
| EP4125896B1 (en) | Treatment of type 2 diabetes with 2-[(4-{6-[(4-cyano-2-fluorobenzyl)oxy]pyridin-2-yl} piperidin-1-yl)methyl]-1-[(2s)-oxetan-2-ylmethyl]-1h-benzimidazole-6-carboxylic acid or a pharmaceutically salt thereof | |
| TWI466672B (zh) | 小兒科病人糖尿病之治療 | |
| JP6189374B2 (ja) | 糖尿病療法 | |
| CA2724133C (en) | Medicine consisting of concomitant use or combination of dpp-iv inhibitor and other diabetic medicine | |
| TWI513700B (zh) | Ｄｐｐ－４抑制劑治療不適合二甲雙胍療法之患者糖尿病之用途 | |
| KR101927068B1 (ko) | 체중 감소 치료에 후속하는 dpp-4 억제제에 의한 순차적 병용 요법 | |
| CN102056606B (zh) | 用于治疗非酒精性脂肪肝疾病的dpp-iv抑制剂 | |
| KR20110067096A (ko) | 당뇨병 및 관련 상태를 치료하기 위한 병용 요법 | |
| NO342004B1 (no) | 2-[6-(3-amino-piperidin-1-yl)-3-metyl-2,4-diokso-3,4-dihydro-2H-pyrimidin-1-ylmetyl]-4-fluor-benzonitril for anvendelse som et medikament for behandling av diabetes, cancer, en autoimmun sykdom eller HIV infeksjon | |
| JP2016518438A (ja) | ＤＰＰ−４阻害薬とα−グルコシダーゼ阻害薬との組合せ | |
| KR20190016601A (ko) | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 | |
| TWI842924B (zh) | Gpr119致效劑及dpp-4抑制劑的藥物組合及藥物套組 | |
| RU2818562C2 (ru) | Комбинированная терапия агонистами gpr119 и ингибиторами dpp-4 | |
| JP7174020B2 (ja) | 経口又は非経口抗糖尿病薬による治療にもかかわらず不十分な血糖調節の患者の糖尿病の治療 | |
| HK1160031A1 (en) | Pharmaceutical composition for prevention and treatment of diabetes or obesity comprising a compound that inhibits activity of dipeptidyl peptidase-iv, and other antidiabetic or antiobesity agents as active ingredients | |
| HK1160031B (en) | Pharmaceutical composition for prevention and treatment of diabetes or obesity comprising a compound that inhibits activity of dipeptidyl peptidase-iv, and other antidiabetic or antiobesity agents as active ingredients |