RU2519324C2 - Индикатор биологической нагрузки и способ измерения биологической нагрузки - Google Patents
Индикатор биологической нагрузки и способ измерения биологической нагрузки Download PDFInfo
- Publication number
- RU2519324C2 RU2519324C2 RU2008137234/15A RU2008137234A RU2519324C2 RU 2519324 C2 RU2519324 C2 RU 2519324C2 RU 2008137234/15 A RU2008137234/15 A RU 2008137234/15A RU 2008137234 A RU2008137234 A RU 2008137234A RU 2519324 C2 RU2519324 C2 RU 2519324C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amino acid
- csf
- variants
- mental
- acid modifications
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 127
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 77
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims abstract description 69
- 108050006947 CXC Chemokine Proteins 0.000 claims abstract description 44
- 102000019388 CXC chemokine Human genes 0.000 claims abstract description 44
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims abstract description 44
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 44
- -1 CSF-3 Proteins 0.000 claims abstract description 34
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims abstract description 28
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims abstract description 23
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims abstract description 23
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 claims abstract description 23
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 claims abstract description 23
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims abstract description 23
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims abstract description 23
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims abstract description 23
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 108010081589 Becaplermin Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 claims abstract description 22
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 claims abstract description 22
- 102100032366 C-C motif chemokine 7 Human genes 0.000 claims abstract description 22
- 101710155834 C-C motif chemokine 7 Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 102100023688 Eotaxin Human genes 0.000 claims abstract description 22
- 101710139422 Eotaxin Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 claims abstract description 22
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims abstract description 22
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 claims abstract description 22
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 claims abstract description 22
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 claims abstract description 22
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 claims abstract description 22
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 claims abstract description 22
- 102100033857 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 claims abstract description 22
- 108090000099 Neurotrophin-4 Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims abstract description 22
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 102000015736 beta 2-Microglobulin Human genes 0.000 claims abstract description 22
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 claims abstract description 22
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 108700012434 CCL3 Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 102000000013 Chemokine CCL3 Human genes 0.000 claims abstract description 21
- 102000001326 Chemokine CCL4 Human genes 0.000 claims abstract description 21
- 108010055165 Chemokine CCL4 Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 claims abstract description 21
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 claims abstract description 21
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 claims abstract description 21
- 102100025248 C-X-C motif chemokine 10 Human genes 0.000 claims abstract description 20
- 101710098275 C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims abstract description 20
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 claims abstract description 20
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims abstract description 20
- 108040001669 interleukin-1 receptor antagonist activity proteins Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 102000009634 interleukin-1 receptor antagonist activity proteins Human genes 0.000 claims abstract description 20
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 101150021185 FGF gene Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 claims abstract description 18
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims abstract description 7
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 claims abstract 5
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 claims abstract 5
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 claims description 66
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 claims description 55
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 32
- 230000036651 mood Effects 0.000 claims description 29
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 28
- 208000019914 Mental Fatigue Diseases 0.000 claims description 24
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 23
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 claims description 22
- 230000006996 mental state Effects 0.000 claims description 19
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 18
- 208000019899 phobic disease Diseases 0.000 claims description 18
- 206010034912 Phobia Diseases 0.000 claims description 16
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 claims description 12
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 11
- 208000022821 personality disease Diseases 0.000 claims description 11
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 claims description 10
- 208000019022 Mood disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000021384 Obsessive-Compulsive disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 claims description 10
- 206010042464 Suicide attempt Diseases 0.000 claims description 10
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000019906 panic disease Diseases 0.000 claims description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 10
- 208000017164 Chronobiology disease Diseases 0.000 claims description 9
- 206010027940 Mood altered Diseases 0.000 claims description 9
- 206010029333 Neurosis Diseases 0.000 claims description 9
- 201000011068 alcoholic psychosis Diseases 0.000 claims description 9
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 9
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 9
- 208000015238 neurotic disease Diseases 0.000 claims description 9
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 claims description 8
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims description 8
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 claims 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 89
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 abstract description 36
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 abstract description 36
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 13
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000003236 psychic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 abstract description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 330
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 205
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 205
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 134
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 92
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 92
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 84
- 239000002773 nucleotide Chemical group 0.000 description 83
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 83
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 55
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 55
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 49
- 241000894007 species Species 0.000 description 45
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 44
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 43
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 41
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 41
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 41
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 41
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 41
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 28
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 21
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 17
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 17
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 17
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 17
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 16
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 16
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 15
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 15
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 10
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 9
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 7
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 7
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000036541 health Effects 0.000 description 6
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 6
- 108090000426 Caspase-1 Proteins 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 5
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 5
- 102100035904 Caspase-1 Human genes 0.000 description 4
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 4
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 4
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 3
- 241000005308 Orsa Species 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 208000031237 olivopontocerebellar atrophy Diseases 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 2
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 2
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 101000933115 Mus musculus Caspase-4 Proteins 0.000 description 2
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 2
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 2
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 2
- 230000002180 anti-stress Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 2
- 102000003675 cytokine receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010057085 cytokine receptors Proteins 0.000 description 2
- CZNNQWMLAHSKRA-NVAFIHLTSA-N dTDP 1-ester with 2,6-dideoxy-L-erythro-hexopyranos-3-ulose Chemical compound C1C(=O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@@H]1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](O)C[C@H](N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)O1 CZNNQWMLAHSKRA-NVAFIHLTSA-N 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 238000009661 fatigue test Methods 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 2
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 239000003547 immunosorbent Substances 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 2
- 238000002331 protein detection Methods 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000009662 stress testing Methods 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 206010002942 Apathy Diseases 0.000 description 1
- 206010003472 Asocial behaviour Diseases 0.000 description 1
- 241000209761 Avena Species 0.000 description 1
- 235000007319 Avena orientalis Nutrition 0.000 description 1
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000001408 Carbon monoxide poisoning Diseases 0.000 description 1
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000037823 Cerebral ischemia/reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- 206010008874 Chronic Fatigue Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000016998 Conn syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 1
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010051283 Fluid imbalance Diseases 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 208000034767 Hypoproteinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010070511 Hypoxic-ischaemic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037093 Menstruation Disturbances Diseases 0.000 description 1
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010031240 Osteodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 206010034277 Pemphigoid Diseases 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 208000024571 Pick disease Diseases 0.000 description 1
- 208000010067 Pituitary ACTH Hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 208000020627 Pituitary-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000012545 Psychophysiologic disease Diseases 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000008228 Toll-like receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010060888 Toll-like receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 108050002568 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010063661 Vascular encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000006978 adaptation Effects 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000008645 cold stress Effects 0.000 description 1
- 238000002485 combustion reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 102000026898 cytokine binding proteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008470 cytokine binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003001 depressive effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000035618 desquamation Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 210000000750 endocrine system Anatomy 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 208000016253 exhaustion Diseases 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005802 health problem Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 201000009939 hypertensive encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 208000018937 joint inflammation Diseases 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000011325 microbead Substances 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007510 mood change Effects 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 208000029766 myalgic encephalomeyelitis/chronic fatigue syndrome Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 210000001002 parasympathetic nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 230000037081 physical activity Effects 0.000 description 1
- 208000024335 physical disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 230000006584 pituitary dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 208000013846 primary aldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 235000004252 protein component Nutrition 0.000 description 1
- 230000001107 psychogenic effect Effects 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000021317 sensory perception Effects 0.000 description 1
- 230000035946 sexual desire Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000003393 splenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006016 thyroid dysfunction Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 210000005239 tubule Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037975 work-related injury Diseases 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/30—Psychoses; Psychiatry
- G01N2800/301—Anxiety or phobic disorders
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/30—Psychoses; Psychiatry
- G01N2800/302—Schizophrenia
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/30—Psychoses; Psychiatry
- G01N2800/304—Mood disorders, e.g. bipolar, depression
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/30—Psychoses; Psychiatry
- G01N2800/306—Chronic fatigue syndrome
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A90/00—Technologies having an indirect contribution to adaptation to climate change
- Y02A90/10—Information and communication technologies [ICT] supporting adaptation to climate change, e.g. for weather forecasting or climate simulation
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Measuring Pulse, Heart Rate, Blood Pressure Or Blood Flow (AREA)
- Measuring And Recording Apparatus For Diagnosis (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к индикаторным агентам для тестирования психических состояний посредством логистического регрессионного анализа, включающим по крайней мере три вида молекул, выбранных из группы, состоящей из IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, эотаксина, основного FGF, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, нейротрофина 5, MCP-3, β-2-микроглобулина, ангиотензина II, CSF-3, CXC-хемокинового лиганда 1, CXC-хемокинового лиганда 5 и HGF; агентам для тестирования интенсивности психических расстройств, включающим по крайней мере три вида молекул, выбранных из вышеуказанной группы; а также к способу измерения психических состояний, включающему стадии измерения уровня факторов в биологическом образце с использованием тестового агента и сравнения количества, полученного в стадии измерения, с количеством индикаторного агента посредством пропорционального взвешивания; способу измерения психических расстройств, включающему стадии измерения уровня факторов в биологическом образце с использованием тестового агента и сравнения количества, полученного в стадии измерения, с количеством индикаторного агента посредством пропорционального взвешивания. Применение группы изобретений позволяет дать объективную и специфическую оценку различных психических или физических состояний, таких как стресс или утомление, для которых оценка традиционно возможна только субъективными, зависящими от симптомов методами. 4 н. и 1 з.п. ф-лы, 23 ил., 3 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к индикаторам биологической нагрузки и способам измерения биологических нагрузок. А именно настоящее изобретение относится к применению методов молекулярной биологии для объективной оценки биологических нагрузок, таких как стресс и утомление.
Предпосылки изобретения
Психический и/или физический стресс отрицательно влияет на защитные механизмы организма, включающие нервную, эндокринную и иммунные системы (см. непатентные ссылки 1 и 2). При стрессе повышается уровень различных цитокинов (таких как IL-1β, IL-6 и TNF-α) (см. непатентные ссылки 1 и 3). Эти данные позволяют предположить, что цитокины, возможно, оказывают отрицательное влияние на защиту организма (см. непатентную ссылку 4). Однако до сих пор полностью не известен молекулярный механизм индукции цитокинов, снижающих защиту организма, при стрессе.
Интерлейкин-18 (IL-18) представляет собой цитокин, открытый как фактор индукции интерферона-γ (см. непатентную ссылку 5, патентную ссылку 1). IL-18 имеет различную биологическую активность, такую как индукция Fas-лиганда, повышение цитолитической активности Т-клеток (см. непатентную ссылку 6) и продукция IL-4 и IL-13 (см. непатентную ссылку 7). IL-18 активирует Toll-подобный рецептор 2 (см. непатентную ссылку 9) и миелоидный дифференцирующий белок (Myd)-88 (см. непатентную ссылку 10). Активация этих белков необходима для индукции IL-6 (см. непатентную ссылку 11). Поэтому IL-18 вовлечен в продукцию как Th1-, так и Th2-цитокинов (см. непатентную ссылку 12).
IL-18 экспрессируется в виде белка-предшественника весом 24 кД, процессинг которого до зрелой активной формы весом 18 кД осуществляется IL-1β-конвертирующим ферментом (ICE, также называемым каспаза-1) (см. непатентную ссылку 13). Каспаза-1 синтезируется в виде неактивного белка-предшественника прокаспазы-1, которую активирует каспаза 11 (см. непатентную ссылку 14). Было опубликовано, что экспрессия мРНК каспазы-1 включает трансактивацию NF-κВ (см. непатентную ссылку 15), которая опосредуется МАР-киназой Р38 (см. непатентную ссылку 16). Также было опубликовано, что индукция мРНК каспазы-11 LPS (липополисахаридом) ингибируется SB203580, ингибитором МАР-киназы Р38 в глиомной клеточной линии С6 (см. непатентную ссылку 17).
В недавно опубликованных исследованиях было показано, что мРНК IL-18 экспрессируется в надпочечниках в ответ на стимуляцию адренокортикотропным гормоном (АСТН) и холодовой стресс (смотри непатентную ссылку 18). Также было опубликовано, что для экспрессии мРНК IL-18 в клетках надпочечников и клетках иммунной системы использовали различные промоторы (смотри непатентную ссылку 19). Однако в описанных выше исследованиях не упоминается индукция зрелого IL-18. С другой стороны, было опубликовано, что у психически больных пациентов увеличивается уровень IL-18 в плазме крови (смотри непатентную ссылку 20).
В современном обществе люди живут и работают при различных типах стресса. В общем существуют различия сенсорного восприятия стресса индивидуумами, и нет определенного индикатора присутствия или отсутствия стресса, или интенсивности стресса. В результате проведенных исследований авторы изобретения обнаружили, что стресс вызывает увеличение уровня цитокинов, таких как IL-18, и выявили, что путь сигнальной трансдукции с IL-18 на вершине стрессового каскада, так что можно объективно оценивать стресс (смотри непатентные ссылки 21-23).
патентная ссылка 1: JP-A-8-193098
патентная ссылка 2: WO 2006/003927
непатентная ссылка 1: Dugue, B. et al. Scand. J. Clin. Invest. 53, 555-561 (1993)
непатентная ссылка 2: Kiecolt-Glaser, J.K. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 3043-3047 (1996)
непатентная ссылка 3: Endocrinology 133, 2523-2530 (1993)
непатентная ссылка 4: Schubert, C. et al. Psychosom. Med. 61, 876-882 (1999)
непатентная ссылка 5: Zhou, D. et al. Nature 378, 88-91 (1995)
непатентная ссылка 6: Nakanishi, K. et al. Annu. Rev. Immunol. 19 423-474 (2001)
непатентная ссылка 7: Hoshino, T. et al. J. Immunol. 162, 5070-5077 (1999)
непатентная ссылка 8: Dinarello, C.A. et al. J. Leukoc. Biol. 63, 658-664 (1998)
непатентная ссылка 9: Blease, K. et al. Inflamm. Res. 50, 552-560 (2001)
непатентная ссылка 10: Adachi, O. et al. Immunity 9, 143-150 (1998)
непатентная ссылка 11: Takeuchi, O. et al. J. Immunol. 165, 5392-5396 (2000)
непатентная ссылка 12: Hoshino, T. et al. J. Immunol. 166, 7014-7018 (2001)
непатентная ссылка 13: Gu, Y. et al. Science 275, 206-209 (1997)
непатентная ссылка 14: Wang, S. et al. Cell 92, 501-509 (1998)
непатентная ссылка 15: Schauvliege, R. et al. J. Biol. Chem. 277, 41624-41630 (2002)
непатентная ссылка 16: Vanden Berghe, W. et al. J. Biol. Chem. 273, 3285-3290 (1998)
непатентная ссылка 17: Hur, J. et al. FEBS Lett. 507, 157-162 (2001)
непатентная ссылка 18: Conti, B. et al. J. Biol. Chem. 272, 2035-2037 (1997)
непатентная ссылка 19: Sugama, S. et al. J. Immunol. 165, 6287-6292 (2000)
непатентная ссылка 20: Kokai, M. et al. J. Immunother. 25, 68-71 (2002)
непатентная ссылка 21: Sekiyama, A. et al. Immunity 22(6), 669-677 (2005)
непатентная ссылка 22: Sekiyama, A. et al. J Neuroimmunol. 171(1-2), 38-44 (2006)
непатентная ссылка 23: Sekiyama, A. et al. J Med Invest. 52, 236-239 (2005)
Описание изобретения
Проблемы, которые должно разрешить изобретение
Живой организм имеет механизм для поддержания постоянства своих биологических функций в ответ на нагрузки и стимулы. Такой механизм называется гомеостазом или механизмом защиты организма, а различные заболевания вызваны нарушением гомеостаза или механизма защиты организма. Известно, что психический, физиологический, физический или химический стресс и/или утомление действуют как нагрузка на гомеостаз или механизм защиты организма, и что различные заболевания вызваны нарушением гомеостаза или механизма защиты организма.
Нагрузка на гомеостаз или механизм защиты организма, такая как стресс, утомление и тоска, могут в дальнейшем вызвать психические расстройства, физические расстройства и даже самоубийство, и они представляют собой серьезные проблемы со здоровьем. Однако оценка таких состояний, сопровождаемых, в основном, субъективными симптомами, была возможна только путем самооценки. Также было очень трудно детектировать отклонения при помощи известных биохимических или физиологических тестов, и поэтому было невозможно произвести объективную оценку, понять тяжесть или разработать какие-либо лекарственные средства. Были предложены различные биохимические или физиологические индикаторы. Однако гормоны или амины нестабильны, их трудно количественно определить, и поэтому в качестве индикаторов они не подходят, хотя изменение их уровня может быть связано со стрессом.
Целью настоящего изобретения является предоставление методик объективной и специфичной оценки различных нагрузок на живой организм, таких как утомление, оценка которых на сегодняшний момент возможна только посредством субъективных, зависящих от симптомов способов. Поскольку живые организмы ощущают дискомфорт при нагрузках на биологический гомеостаз и механизм защиты организма, то цель настоящего изобретения обязательно включает в себя предоставление методик, способных объективно и специфично определить ощущение дискомфорта или комфорта у живых организмов.
Средства решения проблем
Для решения вышеописанных проблем авторы изобретения провели интенсивные исследования и обнаружили, что исчерпывающее исследование изменений экспрессии цитокинов или хемокинов, составляющих биологический каскад с IL-18 в центре, позволяет объективно понять различные биологические нагрузки, такие как стресс и утомление, тем самым изобретение было завершено.
Соответственно, настоящее изобретение относится к следующему.
[1] Указывающему на стресс агенту, включающему в себя по крайней мере два вида факторов, выбранных из группы, состоящей из IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, эотаксина, основного FGF, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, нейротрофина 5, MCP-3, β-2-микроглобулина, ангиотензина II, CSF-3, CXC-хемокинового лиганда 1, CXC-хемокинового лиганда 5 и HGF.
[2] Агенту для тестирования стресса, включающему в себя по крайней мере два вида молекул, выбранных из группы, состоящей из молекул, специфически распознающих IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, эотаксин, основный FGF, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, нейротрофин 5, MCP-3, β-2-микроглобулин, ангиотензин II, CSF-3, CXC-хемокиновый лиганд 1, CXC-хемокиновый лиганд 5 и HGF, соответственно.
[3] Указывающему на утомление агенту, включающему в себя по крайней мере два вида факторов, выбранных из группы, состоящей из IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, эотаксина, основного FGF, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, нейротрофина 5, MCP-3, β-2-микроглобулина, ангиотензина II, CSF-3, CXC-хемокинового лиганда 1, CXC-хемокинового лиганда 5 и HGF.
[4] Агенту для тестирования утомления, включающему в себя по крайней мере два вида молекул, выбранных из группы, состоящей из молекул, специфически распознающих IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, эотаксин, основный FGF, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, нейротрофин 5, MCP-3, β-2-микроглобулин, ангиотензин II, CSF-3, CXC-хемокиновый лиганд 1, CXC-хемокиновый лиганд 5 и HGF, соответственно.
[5] Тестовому агенту по вышеупомянутым пунктам [2] или [4], в котором молекула представляет собой антитело.
[6] Способу измерения стресса, включающему в себя измерение уровня факторов в биологическом образце с использованием тестового агента по вышеупомянутым пунктам [2] или [5].
[7] Способу измерения утомления, включающему в себя измерение уровня факторов в биологическом образце с использованием тестового агента по вышеупомянутым пунктам [4] или [5].
[8] Способу по вышеупомянутым пунктам [6] или [7], в котором вышеупомянутый биологический образец представляет собой плазму, сыворотку, слюну или мочу.
[9] Индикаторному агенту для оценки психических состояний, выбранных из группы, состоящей из психического утомления, физического утомления, стресса, плохого настроения, хорошего настроения, некомфортного настроения, дистимии, навязчивого состояния, паники, тревожности, фобии, антропофобии, социофобии, напряжения, интенсивности работы, интенсивности учебы, депрессии, шизофрении, психических состояний, сходных с депрессией, психических состояний, сходных с шизофренией, и угрозы самоубийства, который содержит по крайней мере два вида факторов, выбранных из группы, состоящей из IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, эотаксина, основного FGF, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, нейротрофина 5, MCP-3, β-2-микроглобулина, ангиотензина II, CSF-3, CXC-хемокинового лиганда 1, CXC-хемокинового лиганда 5 и HGF, в виде взвешенных структурных коэффициентов.
[10] Индикаторному агенту для оценки интенсивности психических расстройств, выбранных из группы, состоящей из психического утомления, стресса, депрессии, депрессивного состояния, расстройств настроения, шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, тревожного расстройства, фобии, антропофобии, социофобии, излишнего напряжения, неспособности адаптироваться к работе или учебе, самоубийственного настроения, личностного расстройства, алкогольного психоза, бессонницы, расстройств суточного ритма, психоневроза, деменции, нейродегенеративного заболевания ЦНС и попытки самоубийства, который содержит по крайней мере два вида факторов, выбранных из группы, состоящей из IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, эотаксина, основного FGF, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, нейротрофина 5, MCP-3, β-2-микроглобулина, ангиотензина II, CSF-3, CXC-хемокинового лиганда 1, CXC-хемокинового лиганда 5 и HGF в виде взвешенных структурных коэффициентов.
[11] Агенту для тестирования психических состояний, выбранных из группы, состоящей из психического утомления, физического утомления, стресса, плохого настроения, хорошего настроения, некомфортного настроения, дистимии, навязчивого состояния, паники, тревожности, фобии, антропофобии, социофобии, напряжения, интенсивности работы, интенсивности учебы, депрессии, шизофрении, психических состояний, сходных с депрессией, психических состояний, сходных с шизофренией, и угрозы самоубийства, который содержит по крайней мере два вида молекул, выбранных из группы, состоящей из молекул, специфически распознающих IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, эотаксин, основный FGF, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, нейротрофин 5, MCP-3, β-2-микроглобулин, ангиотензин II, CSF-3, CXC-хемокиновый лиганд 1, CXC-хемокиновый лиганд 5 и HGF, соответственно.
[12] Агенту для тестирования интенсивности психических расстройств, выбранных из группы, состоящей из психического утомления, стресса, депрессии, депрессивного состояния, расстройств настроения, шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, тревожного расстройства, фобии, антропофобии, социофобии, излишнего напряжения, неспособности адаптироваться к работе или учебе, самоубийственного настроения, личностного расстройства, алкогольного психоза, бессонницы, расстройств суточного ритма, психоневроза, деменции, нейродегенеративного заболевания ЦНС и попытки самоубийства, который содержит по крайней мере два вида молекул, выбранных из группы, состоящей из молекул, специфически распознающих IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, эотаксин, основный FGF, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, нейротрофин 5, MCP-3, β-2-микроглобулин, ангиотензин II, CSF-3, CXC-хемокиновый лиганд 1, CXC-хемокиновый лиганд 5 и HGF, соответственно.
[13] Тестовому агенту по вышеупомянутым пунктам [11] или [12], в котором вышеупомянутая молекула представляет собой антитело.
[14] Способу измерения психических состояний, выбранных из группы, состоящей из психического утомления, физического утомления, стресса, плохого настроения, хорошего настроения, некомфортного настроения, дистимии, навязчивого состояния, паники, тревожности, фобии, антропофобии, социофобии, напряжения, интенсивности работы, интенсивности учебы, депрессии, шизофрении, психических состояний, сходных с депрессией, психических состояний, сходных с шизофренией, и угрозы самоубийства, который включает в себя стадию измерения уровня факторов в биологическом образце с использованием тестового агента по вышеупомянутым пунктам [11] или [13], и
стадию сравнения количества, полученного в вышеупомянутой стадии измерения, с количеством индикаторного агента по вышеупомянутому пункту [9] посредством пропорционального взвешивания.
[15] Способу измерения интенсивности психических расстройств, выбранных из группы, состоящей из психического утомления, стресса, депрессии, депрессивного состояния, расстройств настроения, шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, тревожного расстройства, фобии, антропофобии, социофобии, излишнего напряжения, неспособности адаптироваться к работе или учебе, самоубийственного настроения, личностного расстройства, алкогольного психоза, бессонницы, расстройств суточного ритма, психоневроза, деменции, нейродегенеративного заболевания ЦНС и попытки самоубийства, который включает в себя стадию измерения уровня факторов в биологическом образце с использованием тестового агента по вышеупомянутым пунктам [12] или [13], и
стадию сравнения количества, полученного в вышеупомянутой стадии измерения, с количеством индикаторного агента по вышеупомянутому пункту [10] посредством пропорционального взвешивания.
[16] Способу по вышеупомянутым пунктам [14] иди [15], в котором вышеупомянутый биологический образец представляет собой плазму, сыворотку, слюну или мочу.
[17] Набору для тестирования психических состояний, выбранных из группы, состоящей из психического утомления, физического утомления, стресса, плохого настроения, хорошего настроения, некомфортного настроения, дистимии, навязчивого состояния, паники, тревожности, фобии, антропофобии, социофобии, напряжения, интенсивности работы, интенсивности учебы, депрессии, шизофрении, психических состояний, сходных с депрессией, психических состояний, сходных с шизофренией, и угрозы самоубийства, содержащему в отдельных секциях по крайней мере два вида молекул, выбранных из группы, состоящей из молекул, специфически распознающих IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, эотаксин, основный FGF, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, нейротрофин 5, MCP-3, β-2-микроглобулин, ангиотензин II, CSF-3, CXC-хемокиновый лиганд 1, CXC-хемокиновый лиганд 5 и HGF, соответственно.
[18] Набору для тестирования интенсивности психических расстройств, выбранных из группы, состоящей из психического утомления, стресса, депрессии, депрессивного состояния, расстройств настроения, шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, тревожного расстройства, фобии, антропофобии, социофобии, излишнего напряжения, неспособности адаптироваться к работе или учебе, самоубийственного настроения, личностного расстройства, алкогольного психоза, бессонницы, расстройств суточного ритма, психоневроза, деменции, нейродегенеративного заболевания ЦНС и попытки самоубийства, содержащему в отдельных секциях по крайней мере два вида молекул, выбранных из группы, состоящей из молекул, специфически распознающих IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, эотаксин, основный FGF, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, нейротрофин 5, MCP-3, β-2-микроглобулин, ангиотензин II, CSF-3, CXC-хемокиновый лиганд 1, CXC-хемокиновый лиганд 5 и HGF, соответственно.
[19] Набору по вышеупомянутым пунктам [17] или [18], в котором вышеупомянутая молекула представляет собой антитело.
Результаты изобретения
Индикаторный агент стресса или утомления по настоящему изобретению, включающий группу факторов, имеющих различные эффекты in vivo, таких как цитокины, позволяет объективную и молекулярно-биологическую оценку степени стресса или утомления у млекопитающего, например человека. Тестовый агент стресса или утомления по настоящему изобретению, включающий молекулы, способные распознавать факторы, имеющие различные эффекты in vivo, такие как цитокины, позволяет объективно и количественно тестировать степень стресса или утомления у млекопитающего, например человека. Способ измерения стресса или утомления по изобретению, включающий измерение концентрации факторов в биологическом образце с тестовым агентом по изобретению, позволяет объективно и количественно измерять степень стресса или утомления у млекопитающего, например человека. Индикаторный агент по настоящему изобретению, включающий факторы, каждый из которых является взвешенным, позволяет объективную, полную и молекулярно-биологическую оценку интенсивности различных психических состояний или расстройств у млекопитающего, например человека. Агент по настоящему изобретению для тестирования интенсивности психических состояний или расстройств, который включает молекулы, способные распознавать факторы, имеющие различные эффекты in vivo, такие как цитокины, где каждая из молекул является взвешенной, позволяет объективно и количественно тестировать интенсивность различных психических состояний или расстройств у млекопитающего, например человека. Способ по настоящему изобретению для измерения интенсивности психических состояний или расстройств, включающий использование агента по настоящему изобретению для тестирования психических состояний или расстройств и использование индикаторного агента психического состояния или расстройства по настоящему изобретению, позволяет объективно и количественно оценить интенсивность различных психических состояний или расстройств у млекопитающего, например человека. Набор по настоящему изобретению для тестирования интенсивности психических состояний или расстройств, включающий тестовые агенты по настоящему изобретению, помещенные в различные секции, можно, соответственно, использовать для единственного или полного исследования интенсивности психических состояний или расстройств.
Поэтому настоящее изобретение применимо для перестройки основ профилактической медицины и организации здравоохранения, оценки и контроля уровня жизненной активности и психического здоровья пациентов в середине лечения, оценки и контроля уровня жизненной активности и психического здоровья у выздоравливающих пациентов, определения ряда производственных или профессиональных или связанных с работой травм и заболеваний, оценки производственных условий, оценки интенсивности работы, оценки условий жизни и работы, оценки санитарных условий в школах или условий обучения или интенсивности обучения, оценки окружающей среды, оценки болезней или расстройств, в основном отличающихся стрессом или утомлением (психосоматическое расстройство, депрессия, психоневроз, синдром хронической усталости, расстройство личности, асоциальное поведение, синдром неспособности к адаптации, замкнутость, синдром «сгорания» на работе, апатия, психогенные реакции, посттравматический стресс и почти все другие заболевания), для международной стандартизации критериев оценки стресса и установления международных критериев для оценки каждого из вышеперечисленных заболеваний.
Краткое описание чертежей
[Фиг. 1a] На фиг. 1a представлена таблица, показывающая схему корреляции уровней цитокинов или хемокинов в плазме крови всего у 402 здоровых субъектов (с коэффициентами корреляции от 0,50 до 0,6499, выделенными светло-серым, от 0,65 до 0,7999 - темно-серым, от 0,8 до 0,9999 - черным; что касается относительной частоты корреляции, то p<0,001 при коэффициенте корреляции, составляющем 0,50; в таблице более темное закрашивание указывает на более сильную корреляцию, и то же правило применяется к другим таблицам корреляции, описанным ниже).
[Фиг. 1b] На фиг. 1b представлена таблица, показывающая схему корреляции цитокинов или хемокинов перед ночной сменой в плазме крови у 142 субъектов, которые являлись здоровыми, но часто работали в ночную смену.
[Фиг. 1c] На фиг. 1с представлена таблица, показывающая схему корреляции цитокинов или хемокинов после ночной смены в плазме крови субъектов.
[Фиг. 1d] На фиг. 1d представлена классификационная таблица, полученная методом логистической регрессии для того, чтобы определить, возможно ли по настоящему изобретению корректно классифицировать 90 человек, случайным образом отобранных из субъектов в группе перед ночной сменой и в группе после ночной смены, в которой по настоящему изобретению точность составляет 88%.
[Фиг. 2a] На фиг. 2a представлена таблица, показывающая схему корреляции уровней цитокинов или хемокинов в плазме крови через 1 час нагрузки Крепелина (с коэффициентами корреляции от 0,50 до 0,6499, выделенными светло-серым, от 0,65 до 0,7999 - темно-серым, от 0,8 до 0,9999 - черным; что касается относительной частоты корреляции, то p<0,001 при коэффициенте корреляции, составляющем 0,50; в таблице более темное закрашивание указывает на более сильную корреляцию, и то же правило применяется к другим таблицам корреляции, описанным ниже).
[Фиг. 2b] На фиг. 2b представлена таблица, показывающая схему корреляции уровней цитокинов или хемокинов в плазме крови через 3 часа нагрузки Крепелина.
[Фиг. 2c] На фиг. 2c представлена таблица, показывающая схему корреляции уровней цитокинов или хемокинов в плазме крови после 3 часов нагрузки Крепелина и 3 часов отдыха после нагрузки.
[Фиг. 2d] На фиг. 2d представлена классификационная таблица, полученная в результате анализа данных об 1 часе нагрузки Крепелина и 3 часах нагрузки Крепелина методом логистической регрессии.
[Фиг. 2e] На фиг. 2e представлена классификационная таблица, полученная тем же методом анализа данных о 3 часах нагрузки Крепелина и данных после 3 часов отдыха после нагрузки.
[Фиг. 2f] На фиг. 2f представлена таблица, показывающая схему корреляции уровней цитокинов или хемокинов в плазме крови через 1 час упражнений на беговой дорожке.
[Фиг. 2g] На фиг. 2g представлена таблица, показывающая схему корреляции уровней цитокинов или хемокинов в плазме крови через 3 часа упражнений на беговой дорожке.
[Фиг. 2h] На фиг. 2h представлена таблица, показывающая схему корреляции уровней цитокинов или хемокинов в плазме крови после 3 часов упражнений на беговой дорожке и 3 часов отдыха после упражнений.
[Фиг. 2i] На фиг. 2i представлена классификационная таблица, полученная в результате анализа данных перед упражнениями на беговой дорожке и данных после 1 часа упражнений на беговой дорожке методом логистической регрессии.
[Фиг. 2j] На фиг. 2j представлена классификационная таблица, полученная тем же методом анализа данных после упражнений на беговой дорожке и данных на следующий день.
[Фиг. 2k] На фиг. 2k представлена классификационная таблица, полученная тем же методом анализа данных об 1 часе нагрузки Крепелина и данных о 3 часах упражнений на беговой дорожке.
[Фиг. 2l] На фиг. 2l представлена классификационная таблица, полученная тем же методом анализа данных о 3 часах нагрузки Крепелина и данных о 3 часах упражнений на беговой дорожке.
[Фиг. 2m] На фиг. 2m представлена классификационная таблица, полученная тем же методом анализа данных о 3 часах нагрузки Крепелина с последующими 3 часами отдыха и данных о 3 часах упражнений на беговой дорожке с последующими 3 часами отдыха.
[Фиг. 2n] На фиг. 2n представлена классификационная таблица между группой на следующий день после нагрузки Крепелина и группой на следующий день после упражнений на беговой дорожке.
[Фиг. 3а] На фиг. 3а представлена таблица, показывающая схему корреляции уровней цитокинов или хемокинов в плазме крови пациентов с депрессией (с коэффициентами корреляции от 0,50 до 0,6499, выделенными светло-серым, от 0,65 до 0,7999 - темно-серым, от 0,8 до 0,9999 - черным; что касается относительной частоты корреляции, то p<0,001 при коэффициенте корреляции, составляющем 0,50; в таблице более темное закрашивание указывает на более сильную корреляцию).
[Фиг. 3b] На фиг. 3b представлена классификационная таблица, полученная методом логистической регрессии для того, чтобы определить, возможно ли по настоящему изобретению корректно классифицировать пациентов в группу здоровых субъектов и группу пациентов с депрессией.
[Фиг. 4а] На фиг. 4а представлена таблица, показывающая схему корреляции уровней цитокинов или хемокинов в плазме крови пациентов с шизофренией (с коэффициентами корреляции от 0,50 до 0,6499, выделенными светло-серым, от 0,65 до 0,7999 - темно-серым, от 0,8 до 0,9999 - черным; что касается относительной частоты корреляции, то p<0,001 при коэффициенте корреляции, составляющем 0,50; в таблице более темное закрашивание указывает на более сильную корреляцию).
[Фиг. 4b] На фиг. 4b представлена классификационная таблица, полученная методом логистической регрессии для того, чтобы определить, возможно ли по настоящему изобретению корректно классифицировать пациентов в группу здоровых субъектов и группу пациентов с шизофренией.
[Фиг. 4с] На фиг. 4с представлена классификационная таблица, полученная методом логистической регрессии для того, чтобы определить, возможно ли по настоящему изобретению корректно классифицировать пациентов в группу пациентов с депрессией и в группу пациентов с шизофренией.
Наилучший вариант осуществления изобретения
В настоящем изобретении оцениваемые характеристики можно классифицировать как характеристики живого организма в состоянии нагрузки и патологического состояния живого организма. В настоящем изобретении оценка или определение уровня представляют собой в случае состояния - само состояние и степень проявления состояния, а в случае патологического состояния - тип и степень выявленного состояния. В отношении патологических состояний, которые проявляют себя, но для которых не найдено объективного критерия оценки традиционными способами, целью настоящего изобретения является также предоставление критерия для оценки таких патологических состояний с помощью мониторинга возможных состояний, конкретно - вариаций уровней цитокинов или хемокинов в живом организме.
Индикаторный агент стресса или утомления по настоящему изобретению содержит по крайней мере два вида факторов, выбранных из группы, состоящей из IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, эотаксина, основного FGF, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, нейротрофина 5, MCP-3, β-2-микроглобулина, ангиотензина II, CSF-3, CXC-хемокинового лиганда 1, CXC-хемокинового лиганда 5 и HGF.
Используемый в настоящем описании термин «индикаторный агент» относится к любому маркеру in vivo, служащему для объективного указания на различные психические состояния, которые обычно определяют на основании самооценки. «Индикаторный агент» может также представлять собой маркер in vivo, объективно указывающий на интенсивность психических расстройств.
Используемый в настоящем описании термин «биологическая нагрузка» означает химическую, физическую, психическую, словесную или трудовую нагрузку на психическое или физическое состояние живого организма. Под «биологической нагрузкой» подразумевается любая эндогенная константная нагрузка, вызванная патологическими состояниями или аналогичными состояниями, на живой организм. В настоящем изобретении, например, биологическая нагрузка также включает нарушение биологического гомеостаза, нагрузку в виде нарушения биологического гомеостаза, состояние, предшествующее нарушению биологического гомеостаза, нарушение механизма защиты организма, нагрузку в виде нарушения механизма защиты организма, состояние, предшествующее нарушению механизма защиты организма и т.п.
Используемый в настоящем описании термин «стресс» означает различные биологические ответы, вызванные химической, физической, психической, словесной или трудовой временной нагрузкой на психическое или физическое состояние живого организма. «Стресс» также означает различные биологические ответы, вызванные любой эндогенной постоянной нагрузкой, в живом организме.
Используемый в настоящем описании термин «утомление» означает любой вид утомления, включая физическое утомление и психическое утомление.
Факторами, которые содержит индикаторный агент по настоящему изобретению, являются по крайней мере два вида факторов, выбранных из вышеупомянутой группы. Для того чтобы обеспечить более точный показатель утомления, этих факторов должно быть от 3 до 41 видов, предпочтительно от 3 до 28 видов, более предпочтительно от 5 до 20 видов и еще более предпочтительно от 8 до 12 видов.
В настоящем изобретении «IL-1β» представляет собой вещество, аминокислотная последовательность и нуклеотидная последовательность которого из человека опубликованы под номером доступа NM_000576 в базе данных Genbank или аналогичным номером и которое можно выделить или получить общеизвестными методами. «IL-1β» также включает любые родственные вещества (такие как гомологи и сплайсинговые варианты), любые варианты, любые производные, любые зрелые формы, любые аналоги с модификациями аминокислот и т.п. Примеры его гомологов включают соответствующие белку человека белки других видов, таких как мыши и крысы. Такие гомологи можно идентифицировать поисковыми методами на основе нуклеотидной последовательности гена, идентифицированного согласно HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Его варианты включают природные аллельные варианты, неприродные варианты и варианты с аминокислотными модификациями, полученными искусственным удалением, заменой, добавлением или встраиванием аминокислот. Варианты могут иметь гомологию по крайней мере 70%, предпочтительно 80%, более предпочтительно 95%, еще более предпочтительно 97% с исходным (невариантным) белком или (поли)пептидом. Аминокислотные модификации включают природные аминокислотные модификации и неприродные аминокислотные модификации и, в частности, включают фосфорилирование аминокислот.
В настоящем изобретении «IL-1 ra» представляет собой вещество, аминокислотная последовательность и нуклеотидная последовательность которого из человека опубликованы под номерами доступа NM_173841, NM_173842, NM_173843, NM_000577 в базе данных Genbank или аналогичными номерами, и которое можно выделить или получить общеизвестными методами. «IL-1 ra» также включает любые родственные вещества (такие как гомологи и сплайсинговые варианты), любые варианты, любые производные, любые зрелые формы, любые аналоги с модификациями аминокислот и т.п. Примеры его гомологов включают соответствующие белку человека белки других видов, таких как мыши и крысы. Такие гомологи можно идентифицировать поисковыми методами на основе нуклеотидной последовательности гена, идентифицированного согласно HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Его варианты включают природные аллельные варианты, неприродные варианты и варианты с аминокислотными модификациями, полученными искусственным удалением, заменой, добавлением или встраиванием аминокислот. Варианты могут иметь гомологию по крайней мере 70%, предпочтительно 80%, более предпочтительно 95%, еще более предпочтительно 97% с исходным (невариантным) белком или (поли)пептидом. Аминокислотные модификации включают природные аминокислотные модификации и неприродные аминокислотные модификации и, в частности, включают фосфорилирование аминокислот.
В настоящем изобретении «IL-2» представляет собой вещество, аминокислотная последовательность и нуклеотидная последовательность которого из человека опубликованы под номером доступа NM_000586 в базе данных Genbank или аналогичным номером и которое можно выделить или получить общеизвестными методами. «IL-2» также включает любые родственные вещества (такие как гомологи и сплайсинговые варианты), любые варианты, любые производные, любые зрелые формы, любые аналоги с модификациями аминокислот и т.п. Примеры его гомологов включают соответствующие белку человека белки других видов, таких как мыши и крысы. Такие гомологи можно идентифицировать поисковыми методами на основе нуклеотидной последовательности гена, идентифицированного согласно HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Его варианты включают природные аллельные варианты, неприродные варианты и варианты с аминокислотными модификациями, полученными искусственным удалением, заменой, добавлением или встраиванием аминокислот. Варианты могут иметь гомологию по крайней мере 70%, предпочтительно 80%, более предпочтительно 95%, еще более предпочтительно 97% с исходным (невариантным) белком или (поли)пептидом. Аминокислотные модификации включают природные аминокислотные модификации и неприродные аминокислотные модификации и, в частности, включают фосфорилирование аминокислот.
В настоящем изобретении «IL-4» представляет собой вещество, аминокислотная последовательность и нуклеотидная последовательность которого из человека опубликованы под номерами доступа NM_000589, NM_172348 в базе данных Genbank или аналогичными номерами, и которое можно выделить или получить общеизвестными методами. «IL-4» также включает любые родственные вещества (такие как гомологи и сплайсинговые варианты), любые варианты, любые производные, любые зрелые формы, любые аналоги с модификациями аминокислот и т.п. Примеры его гомологов включают соответствующие белку человека белки других видов, таких как мыши и крысы. Такие гомологи можно идентифицировать поисковыми методами на основе нуклеотидной последовательности гена, идентифицированного согласно HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Его варианты включают природные аллельные варианты, неприродные варианты и варианты с аминокислотными модификациями, полученными искусственным удалением, заменой, добавлением или встраиванием аминокислот. Варианты могут иметь гомологию по крайней мере 70%, предпочтительно 80%, более предпочтительно 95%, еще более предпочтительно 97% с исходным (невариантным) белком или (поли)пептидом. Аминокислотные модификации включают природные аминокислотные модификации и неприродные аминокислотные модификации и, в частности, включают фосфорилирование аминокислот.
В настоящем изобретении «IL-5» представляет собой вещество, аминокислотная последовательность и нуклеотидная последовательность которого из человека опубликованы под номером доступа NM_000879 в базе данных Genbank или аналогичным номером и которое можно выделить или получить общеизвестными методами. «IL-5» также включает любые родственные вещества (такие как гомологи и сплайсинговые варианты), любые варианты, любые производные, любые зрелые формы, любые аналоги с модификациями аминокислот и т.п. Примеры его гомологов включают соответствующие белку человека белки других видов, таких как мыши и крысы. Такие гомологи можно идентифицировать поисковыми методами на основе нуклеотидной последовательности гена, идентифицированного согласно HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Его варианты включают природные аллельные варианты, неприродные варианты и варианты с аминокислотными модификациями, полученными искусственным удалением, заменой, добавлением или встраиванием аминокислот. Варианты могут иметь гомологию по крайней мере 70%, предпочтительно 80%, более предпочтительно 95%, еще более предпочтительно 97% с исходным (невариантным) белком или (поли)пептидом. Аминокислотные модификации включают природные аминокислотные модификации и неприродные аминокислотные модификации и, в частности, включают фосфорилирование аминокислот.
В настоящем изобретении «IL-6» представляет собой вещество, аминокислотная последовательность и нуклеотидная последовательность которого из человека опубликованы под номером доступа NM_000600 в базе данных Genbank или аналогичным номером и которое можно выделить или получить общеизвестными методами. «IL-6» также включает любые родственные вещества (такие как гомологи и сплайсинговые варианты), любые варианты, любые производные, любые зрелые формы, любые аналоги с модификациями аминокислот и т.п. Примеры его гомологов включают соответствующие белку человека белки других видов, таких как мыши и крысы. Такие гомологи можно идентифицировать поисковыми методами на основе нуклеотидной последовательности гена, идентифицированного согласно HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Его варианты включают природные аллельные варианты, неприродные варианты и варианты с аминокислотными модификациями, полученными искусственным удалением, заменой, добавлением или встраиванием аминокислот. Варианты могут иметь гомологию по крайней мере 70%, предпочтительно 80%, более предпочтительно 95%, еще более предпочтительно 97% с исходным (невариантным) белком или (поли)пептидом. Аминокислотные модификации включают природные аминокислотные модификации и неприродные аминокислотные модификации и, в частности, включают фосфорилирование аминокислот.
В настоящем изобретении «IL-7» представляет собой вещество, аминокислотная последовательность и нуклеотидная последовательность которого из человека опубликованы под номером доступа NM_000880 в базе данных Genbank или аналогичным номером и которое можно выделить или получить общеизвестными методами. «IL-7» также включает любые родственные вещества (такие как гомологи и сплайсинговые варианты), любые варианты, любые производные, любые зрелые формы, любые аналоги с модификациями аминокислот и т.п. Примеры его гомологов включают соответствующие белку человека белки других видов, таких как мыши и крысы. Такие гомологи можно идентифицировать поисковыми методами на основе нуклеотидной последовательности гена, идентифицированного согласно HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Его варианты включают природные аллельные варианты, неприродные варианты и варианты с аминокислотными модификациями, полученными искусственным удалением, заменой, добавлением или встраиванием аминокислот. Варианты могут иметь гомологию по крайней мере 70%, предпочтительно 80%, более предпочтительно 95%, еще более предпочтительно 97% с исходным (невариантным) белком или (поли)пептидом. Аминокислотные модификации включают природные аминокислотные модификации и неприродные аминокислотные модификации и, в частности, включают фосфорилирование аминокислот.
В настоящем изобретении «IL-8» представляет собой вещество, аминокислотная последовательность и нуклеотидная последовательность которого из человека опубликованы под номером доступа NM_000584 в базе данных Genbank или аналогичным номером и которое можно выделить или получить общеизвестными методами. «IL-8» также включает любые родственные вещества (такие как гомологи и сплайсинговые варианты), любые варианты, любые производные, любые зрелые формы, любые аналоги с модификациями аминокислот и т.п. Примеры его гомологов включают соответствующие белку человека белки других видов, таких как мыши и крысы. Такие гомологи можно идентифицировать поисковыми методами на основе нуклеотидной последовательности гена, идентифицированного согласно HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Его варианты включают природные аллельные варианты, неприродные варианты и варианты с аминокислотными модификациями, полученными искусственным удалением, заменой, добавлением или встраиванием аминокислот. Варианты могут иметь гомологию по крайней мере 70%, предпочтительно 80%, более предпочтительно 95%, еще более предпочтительно 97% с исходным (невариантным) белком или (поли)пептидом. Аминокислотные модификации включают природные аминокислотные модификации и неприродные аминокислотные модификации и, в частности, включают фосфорилирование аминокислот.
В настоящем изобретении «IL-9» представляет собой вещество, аминокислотная последовательность и нуклеотидная последовательность которого из человека опубликованы под номером доступа NM_000590 в базе данных Genbank или аналогичным номером и которое можно выделить или получить общеизвестными методами. «IL-9» также включает любые родственные вещества (такие как гомологи и сплайсинговые варианты), любые варианты, любые производные, любые зрелые формы, любые аналоги с модификациями аминокислот и т.п. Примеры его гомологов включают соответствующие белку человека белки других видов, таких как мыши и крысы. Такие гомологи можно идентифицировать поисковыми методами на основе нуклеотидной последовательности гена, идентифицированного согласно HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Его варианты включают природные аллельные варианты, неприродные варианты и варианты с аминокислотными модификациями, полученными искусственным удалением, заменой, добавлением или встраиванием аминокислот. Варианты могут иметь гомологию по крайней мере 70%, предпочтительно 80%, более предпочтительно 95%, еще более предпочтительно 97% с исходным (невариантным) белком или (поли)пептидом. Аминокислотные модификации включают природные аминокислотные модификации и неприродные аминокислотные модификации и, в частности, включают фосфорилирование аминокислот.
В настоящем изобретении «IL-10» представляет собой вещество, аминокислотная последовательность и нуклеотидная последовательность которого из человека опубликованы под номером доступа NM_000572 в базе данных Genbank или аналогичным номером и которое можно выделить или получить общеизвестными методами. «IL-10» также включает любые родственные вещества (такие как гомологи и сплайсинговые варианты), любые варианты, любые производные, любые зрелые формы, любые аналоги с модификациями аминокислот и т.п. Примеры его гомологов включают соответствующие белку человека белки других видов, таких как мыши и крысы. Такие гомологи можно идентифицировать поисковыми методами на основе нуклеотидной последовательности гена, идентифицированного согласно HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Его варианты включают природные аллельные варианты, неприродные варианты и варианты с аминокислотными модификациями, полученными искусственным удалением, заменой, добавлением или встраиванием аминокислот. Варианты могут иметь гомологию по крайней мере 70%, предпочтительно 80%, более предпочтительно 95%, еще более предпочтительно 97% с исходным (невариантным) белком или (поли)пептидом. Аминокислотные модификации включают природные аминокислотные модификации и неприродные аминокислотные модификации и, в частности, включают фосфорилирование аминокислот.
В настоящем изобретении «IL-12» представляет собой вещество, аминокислотная последовательность и нуклеотидная последовательность которого из человека опубликованы под номерами доступа NM_002187, NM_000882 в базе данных Genbank или аналогичными номерами и которое можно выделить или получить общеизвестными методами. «IL-12» также включает любые родственные вещества (такие как гомологи и сплайсинговые варианты), любые варианты, любые производные, любые зрелые формы, любые аналоги с модификациями аминокислот и т.п. Примеры его гомологов включают соответствующие белку человека белки других видов, таких как мыши и крысы. Такие гомологи можно идентифицировать поисковыми методами на основе нуклеотидной последовательности гена, идентифицированного согласно HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Его варианты включают природные аллельные варианты, неприродные варианты и варианты с аминокислотными модификациями, полученными искусственным удалением, заменой, добавлением или встраиванием аминокислот. Варианты могут иметь гомологию по крайней мере 70%, предпочтительно 80%, более предпочтительно 95%, еще более предпочтительно 97% с исходным (невариантным) белком или (поли)пептидом. Аминокислотные модификации включают природные аминокислотные модификации и неприродные аминокислотные модификации и, в частности, включают фосфорилирование аминокислот.
В настоящем изобретении «IL-13» представляет собой вещество, аминокислотная последовательность и нуклеотидная последовательность которого из человека опубликованы под номером доступа NM_002188 в базе данных Genbank или аналогичным номером и которое можно выделить или получить общеизвестными методами. «IL-13» также включает любые родственные вещества (такие как гомологи и сплайсинговые варианты), любые варианты, любые производные, любые зрелые формы, любые аналоги с модификациями аминокислот и т.п. Примеры его гомологов включают соответствующие белку человека белки других видов, таких как мыши и крысы. Такие гомологи можно идентифицировать поисковыми методами на основе нуклеотидной последовательности гена, идентифицированного согласно HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Его варианты включают природные аллельные варианты, неприродные варианты и варианты с аминокислотными модификациями, полученными искусственным удалением, заменой, добавлением или встраиванием аминокислот. Варианты могут иметь гомологию по крайней мере 70%, предпочтительно 80%, более предпочтительно 95%, еще более предпочтительно 97% с исходным (невариантным) белком или (поли)пептидом. Аминокислотные модификации включают природные аминокислотные модификации и неприродные аминокислотные модификации и, в частности, включают фосфорилирование аминокислот.
В настоящем изобретении «IL-15» представляет собой вещество, аминокислотная последовательность и нуклеотидная последовательность которого из человека опубликованы под номерами доступа NM_000585, NM_172174, NM_172175 в базе данных Genbank или аналогичными номерами и которое можно выделить или получить общеизвестными методами. «IL-15» также включает любые родственные вещества (такие как гомологи и сплайсинговые варианты), любые варианты, любые производные, любые зрелые формы, любые аналоги с модификациями аминокислот и т.п. Примеры его гомологов включают соответствующие белку человека белки других видов, таких как мыши и крысы. Такие гомологи можно идентифицировать поисковыми методами на основе нуклеотидной последовательности гена, идентифицированного согласно HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Его варианты включают природные аллельные варианты, неприродные варианты и варианты с аминокислотными модификациями, полученными искусственным удалением, заменой, добавлением или встраиванием аминокислот. Варианты могут иметь гомологию по крайней мере 70%, предпочтительно 80%, более предпочтительно 95%, еще более предпочтительно 97% с исходным (невариантным) белком или (поли)пептидом. Аминокислотные модификации включают природные аминокислотные модификации и неприродные аминокислотные модификации и, в частности, включают фосфорилирование аминокислот.
В настоящем изобретении «IL-17» представляет собой вещество, аминокислотная последовательность и нуклеотидная последовательность которого из человека опубликованы под номером доступа NM_002190 в базе данных Genbank или аналогичным номером и которое можно выделить или получить общеизвестными методами. «IL-17» также включает любые родственные вещества (такие как гомологи и сплайсинговые варианты), любые варианты, любые производные, любые зрелые формы, любые аналоги с модификациями аминокислот и т.п. Примеры его гомологов включают соответствующие белку человека белки других видов, таких как мыши и крысы. Такие гомологи можно идентифицировать поисковыми методами на основе нуклеотидной последовательности гена, идентифицированного согласно HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Его варианты включают природные аллельные варианты, неприродные варианты и варианты с аминокислотными модификациями, полученными искусственным удалением, заменой, добавлением или встраиванием аминокислот. Варианты могут иметь гомологию по крайней мере 70%, предпочтительно 80%, более предпочтительно 95%, еще более предпочтительно 97% с исходным (невариантным) белком или (поли)пептидом. Аминокислотные модификации включают природные аминокислотные модификации и неприродные аминокислотные модификации и, в частности, включают фосфорилирование аминокислот.
В настоящем изобретении «IL-18» представляет собой вещество, аминокислотная последовательность и нуклеотидная последовательность которого из человека опубликованы под номером доступа NM_001562 в базе данных Genbank или аналогичным номером и которое можно выделить или получить общеизвестными методами. «IL-18» также включает любые родственные вещества (такие как гомологи и сплайсинговые варианты), любые варианты, любые производные, любые зрелые формы, любые аналоги с модификациями аминокислот и т.п. Примеры его гомологов включают соответствующие белку человека белки других видов, таких как мыши и крысы. Такие гомологи можно идентифицировать поисковыми методами на основе нуклеотидной последовательности гена, идентифицированного согласно HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Его варианты включают природные аллельные варианты, неприродные варианты и варианты с аминокислотными модификациями, полученными искусственным удалением, заменой, добавлением или встраиванием аминокислот. Варианты могут иметь гомологию по крайней мере 70%, предпочтительно 80%, более предпочтительно 95%, еще более предпочтительно 97% с исходным (невариантным) белком или (поли)пептидом. Аминокислотные модификации включают природные аминокислотные модификации и неприродные аминокислотные модификации и, в частности, включают фосфорилирование аминокислот. В настоящем изобретении IL-18 предпочтительно находится в зрелой форме.
В настоящем изобретении «эотаксин» представляет собой вещество, аминокислотная последовательность и нуклеотидная последовательность которого из человека опубликованы под номером доступа D49372 в базе данных Genbank или аналогичным номером и которое можно выделить или получить общеизвестными методами. «Эотаксин» также включает любые родственные вещества (такие как гомологи и сплайсинговые варианты), любые варианты, любые производные, любые зрелые формы, любые аналоги с модификациями аминокислот и т.п. Примеры его гомологов включают соответствующие белку человека белки других видов, таких как мыши и крысы. Такие гомологи можно идентифицировать поисковыми методами на основе нуклеотидной последовательности гена, идентифицированного согласно HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Его варианты включают природные аллельные варианты, неприродные варианты и варианты с аминокислотными модификациями, полученными искусственным удалением, заменой, добавлением или встраиванием аминокислот. Варианты могут иметь гомологию по крайней мере 70%, предпочтительно 80%, более предпочтительно 95%, еще более предпочтительно 97% с исходным (невариантным) белком или (поли)пептидом. Аминокислотные модификации включают природные аминокислотные модификации и неприродные аминокислотные модификации и, в частности, включают фосфорилирование аминокислот.
В настоящем изобретении «основный FGF» представляет собой вещество, аминокислотная последовательность и нуклеотидная последовательность которого из человека опубликованы под номером доступа NM_002006 в базе данных Genbank или аналогичным номером и которое можно выделить или получить общеизвестными методами. «Основный FGF» также включает любые родственные вещества (такие как гомологи и сплайсинговые варианты), любые варианты, любые производные, любые зрелые формы, любые аналоги с модификациями аминокислот и т.п. Примеры его гомологов включают соответствующие белку человека белки других видов, таких как мыши и крысы. Такие гомологи можно идентифицировать поисковыми методами на основе нуклеотидной последовательности гена, идентифицированного согласно HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Его варианты включают природные аллельные варианты, неприродные варианты и варианты с аминокислотными модификациями, полученными искусственным удалением, заменой, добавлением или встраиванием аминокислот. Варианты могут иметь гомологию по крайней мере 70%, предпочтительно 80%, более предпочтительно 95%, еще более предпочтительно 97% с исходным (невариантным) белком или (поли)пептидом. Аминокислотные модификации включают природные аминокислотные модификации и неприродные аминокислотные модификации и, в частности, включают фосфорилирование аминокислот. «Основный FGF» также именуется «FGF-2».
В настоящем изобретении «G-CSF» представляет собой вещество, аминокислотная последовательность и нуклеотидная последовательность которого из человека опубликованы в базе данных Genbank или аналогичной базе данных и которое можно выделить или получить общеизвестными методами. «G-CSF» также включает любые родственные вещества (такие как гомологи и сплайсинговые варианты), любые варианты, любые производные, любые зрелые формы, любые аналоги с модификациями аминокислот и т.п. Примеры его гомологов включают соответствующие белку человека белки других видов, таких как мыши и крысы. Такие гомологи можно идентифицировать поисковыми методами на основе нуклеотидной последовательности гена, идентифицированного согласно HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Его варианты включают природные аллельные варианты, неприродные варианты и варианты с аминокислотными модификациями, полученными искусственным удалением, заменой, добавлением или встраиванием аминокислот. Варианты могут иметь гомологию по крайней мере 70%, предпочтительно 80%, более предпочтительно 95%, еще более предпочтительно 97% с исходным (невариантным) белком или (поли)пептидом. Аминокислотные модификации включают природные аминокислотные модификации и неприродные аминокислотные модификации и, в частности, включают фосфорилирование аминокислот.
В настоящем изобретении «GM-CSF» представляет собой вещество, аминокислотная последовательность и нуклеотидная последовательность которого из человека опубликованы под номерами доступа Х03021, М10633 в базе данных Genbank или аналогичными номерами и которое можно выделить или получить общеизвестными методами. «GM-CSF» также включает любые родственные вещества (такие как гомологи и сплайсинговые варианты), любые варианты, любые производные, любые зрелые формы, любые аналоги с модификациями аминокислот и т.п. Примеры его гомологов включают соответствующие белку человека белки других видов, таких как мыши и крысы. Такие гомологи можно идентифицировать поисковыми методами на основе нуклеотидной последовательности гена, идентифицированного согласно HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Его варианты включают природные аллельные варианты, неприродные варианты и варианты с аминокислотными модификациями, полученными искусственным удалением, заменой, добавлением или встраиванием аминокислот. Варианты могут иметь гомологию по крайней мере 70%, предпочтительно 80%, более предпочтительно 95%, еще более предпочтительно 97% с исходным (невариантным) белком или (поли)пептидом. Аминокислотные модификации включают природные аминокислотные модификации и неприродные аминокислотные модификации и, в частности, включают фосфорилирование аминокислот.
В настоящем изобретении «IFN-γ» представляет собой вещество, аминокислотная последовательность и нуклеотидная последовательность которого из человека опубликованы под номером доступа NM_000619 в базе данных Genbank или аналогичным номером и которое можно выделить или получить общеизвестными методами. «IFN-γ» также включает любые родственные вещества (такие как гомологи и сплайсинговые варианты), любые варианты, любые производные, любые зрелые формы, любые аналоги с модификациями аминокислот и т.п. Примеры его гомологов включают соответствующие белку человека белки других видов, таких как мыши и крысы. Такие гомологи можно идентифицировать поисковыми методами на основе нуклеотидной последовательности гена, идентифицированного согласно HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Его варианты включают природные аллельные варианты, неприродные варианты и варианты с аминокислотными модификациями, полученными искусственным удалением, заменой, добавлением или встраиванием аминокислот. Варианты могут иметь гомологию по крайней мере 70%, предпочтительно 80%, более предпочтительно 95%, еще более предпочтительно 97% с исходным (невариантным) белком или (поли)пептидом. Аминокислотные модификации включают природные аминокислотные модификации и неприродные аминокислотные модификации и, в частности, включают фосфорилирование аминокислот.
В настоящем изобретении «IР-10» представляет собой вещество, аминокислотная последовательность и нуклеотидная последовательность которого из человека опубликованы в базе данных Genbank или аналогичной базе данных и которое можно выделить или получить общеизвестными методами. «IР-10» также включает любые родственные вещества (такие как гомологи и сплайсинговые варианты), любые варианты, любые производные, любые зрелые формы, любые аналоги с модификациями аминокислот и т.п. Примеры его гомологов включают соответствующие белку человека белки других видов, таких как мыши и крысы. Такие гомологи можно идентифицировать поисковыми методами на основе нуклеотидной последовательности гена, идентифицированного согласно HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Его варианты включают природные аллельные варианты, неприродные варианты и варианты с аминокислотными модификациями, полученными искусственным удалением, заменой, добавлением или встраиванием аминокислот. Варианты могут иметь гомологию по крайней мере 70%, предпочтительно 80%, более предпочтительно 95%, еще более предпочтительно 97% с исходным (невариантным) белком или (поли)пептидом. Аминокислотные модификации включают природные аминокислотные модификации и неприродные аминокислотные модификации и, в частности, включают фосфорилирование аминокислот.
В настоящем изобретении «МСР-1» представляет собой вещество, аминокислотная последовательность и нуклеотидная последовательность которого из человека опубликованы в базе данных Genbank или аналогичной базе данных и которое можно выделить или получить общеизвестными методами. «МСР-1» также включает любые родственные вещества (такие как гомологи и сплайсинговые варианты), любые варианты, любые производные, любые зрелые формы, любые аналоги с модификациями аминокислот и т.п. Примеры его гомологов включают соответствующие белку человека белки других видов, таких как мыши и крысы. Такие гомологи можно идентифицировать поисковыми методами на основе нуклеотидной последовательности гена, идентифицированного согласно HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Его варианты включают природные аллельные варианты, неприродные варианты и варианты с аминокислотными модификациями, полученными искусственным удалением, заменой, добавлением или встраиванием аминокислот. Варианты могут иметь гомологию по крайней мере 70%, предпочтительно 80%, более предпочтительно 95%, еще более предпочтительно 97% с исходным (невариантным) белком или (поли)пептидом. Аминокислотные модификации включают природные аминокислотные модификации и неприродные аминокислотные модификации и, в частности, включают фосфорилирование аминокислот.
В настоящем изобретении «MIP-1α» представляет собой вещество, аминокислотная последовательность и нуклеотидная последовательность которого из человека опубликованы в базе данных Genbank или аналогичной базе данных и которое можно выделить или получить общеизвестными методами. «MIP-1α» также включает любые родственные вещества (такие как гомологи и сплайсинговые варианты), любые варианты, любые производные, любые зрелые формы, любые аналоги с модификациями аминокислот и т.п. Примеры его гомологов включают соответствующие белку человека белки других видов, таких как мыши и крысы. Такие гомологи можно идентифицировать поисковыми методами на основе нуклеотидной последовательности гена, идентифицированного согласно HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Его варианты включают природные аллельные варианты, неприродные варианты и варианты с аминокислотными модификациями, полученными искусственным удалением, заменой, добавлением или встраиванием аминокислот. Варианты могут иметь гомологию по крайней мере 70%, предпочтительно 80%, более предпочтительно 95%, еще более предпочтительно 97% с исходным (невариантным) белком или (поли)пептидом. Аминокислотные модификации включают природные аминокислотные модификации и неприродные аминокислотные модификации и, в частности, включают фосфорилирование аминокислот.
В настоящем изобретении «MIP-1β» представляет собой вещество, аминокислотная последовательность и нуклеотидная последовательность которого из человека опубликованы в базе данных Genbank или аналогичной базе данных и которое можно выделить или получить общеизвестными методами. «MIP-1β» также включает любые родственные вещества (такие как гомологи и сплайсинговые варианты), любые варианты, любые производные, любые зрелые формы, любые аналоги с модификациями аминокислот и т.п. Примеры его гомологов включают соответствующие белку человека белки других видов, таких как мыши и крысы. Такие гомологи можно идентифицировать поисковыми методами на основе нуклеотидной последовательности гена, идентифицированного согласно HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Его варианты включают природные аллельные варианты, неприродные варианты и варианты с аминокислотными модификациями, полученными искусственным удалением, заменой, добавлением или встраиванием аминокислот. Варианты могут иметь гомологию по крайней мере 70%, предпочтительно 80%, более предпочтительно 95%, еще более предпочтительно 97% с исходным (невариантным) белком или (поли)пептидом. Аминокислотные модификации включают природные аминокислотные модификации и неприродные аминокислотные модификации и, в частности, включают фосфорилирование аминокислот.
В настоящем изобретении «PDGF-BB» представляет собой вещество, аминокислотная последовательность и нуклеотидная последовательность которого из человека опубликованы в базе данных Genbank или аналогичной базе данных и которое можно выделить или получить общеизвестными методами. «PDGF-BB» также включает любые родственные вещества (такие как гомологи и сплайсинговые варианты), любые варианты, любые производные, любые зрелые формы, любые аналоги с модификациями аминокислот и т.п. Примеры его гомологов включают соответствующие белку человека белки других видов, таких как мыши и крысы. Такие гомологи можно идентифицировать поисковыми методами на основе нуклеотидной последовательности гена, идентифицированного согласно HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Его варианты включают природные аллельные варианты, неприродные варианты и варианты с аминокислотными модификациями, полученными искусственным удалением, заменой, добавлением или встраиванием аминокислот. Варианты могут иметь гомологию по крайней мере 70%, предпочтительно 80%, более предпочтительно 95%, еще более предпочтительно 97% с исходным (невариантным) белком или (поли)пептидом. Аминокислотные модификации включают природные аминокислотные модификации и неприродные аминокислотные модификации и, в частности, включают фосфорилирование аминокислот.
В настоящем изобретении «RANTES» представляет собой вещество, аминокислотная последовательность и нуклеотидная последовательность которого из человека опубликованы в базе данных Genbank или аналогичной базе данных и которое можно выделить или получить общеизвестными методами. «RANTES» также включает любые родственные вещества (такие как гомологи и сплайсинговые варианты), любые варианты, любые производные, любые зрелые формы, любые аналоги с модификациями аминокислот и т.п. Примеры его гомологов включают соответствующие белку человека белки других видов, таких как мыши и крысы. Такие гомологи можно идентифицировать поисковыми методами на основе нуклеотидной последовательности гена, идентифицированного согласно HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Его варианты включают природные аллельные варианты, неприродные варианты и варианты с аминокислотными модификациями, полученными искусственным удалением, заменой, добавлением или встраиванием аминокислот. Варианты могут иметь гомологию по крайней мере 70%, предпочтительно 80%, более предпочтительно 95%, еще более предпочтительно 97% с исходным (невариантным) белком или (поли)пептидом. Аминокислотные модификации включают природные аминокислотные модификации и неприродные аминокислотные модификации и, в частности, включают фосфорилирование аминокислот.
В настоящем изобретении «TNF-α» представляет собой вещество, аминокислотная последовательность и нуклеотидная последовательность которого из человека опубликованы в базе данных Genbank или аналогичной базе данных и которое можно выделить или получить общеизвестными методами. «TNF-α» также включает любые родственные вещества (такие как гомологи и сплайсинговые варианты), любые варианты, любые производные, любые зрелые формы, любые аналоги с модификациями аминокислот и т.п. Примеры его гомологов включают соответствующие белку человека белки других видов, таких как мыши и крысы. Такие гомологи можно идентифицировать поисковыми методами на основе нуклеотидной последовательности гена, идентифицированного согласно HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Его варианты включают природные аллельные варианты, неприродные варианты и варианты с аминокислотными модификациями, полученными искусственным удалением, заменой, добавлением или встраиванием аминокислот. Варианты могут иметь гомологию по крайней мере 70%, предпочтительно 80%, более предпочтительно 95%, еще более предпочтительно 97% с исходным (невариантным) белком или (поли)пептидом. Аминокислотные модификации включают природные аминокислотные модификации и неприродные аминокислотные модификации и, в частности, включают фосфорилирование аминокислот.
В настоящем изобретении «VEGF» представляет собой вещество, аминокислотная последовательность и нуклеотидная последовательность которого из человека опубликованы в базе данных Genbank или аналогичной базе данных и которое можно выделить или получить общеизвестными методами. «VEGF» также включает любые родственные вещества (такие как гомологи и сплайсинговые варианты), любые варианты, любые производные, любые зрелые формы, любые аналоги с модификациями аминокислот и т.п. Примеры его гомологов включают соответствующие белку человека белки других видов, таких как мыши и крысы. Такие гомологи можно идентифицировать поисковыми методами на основе нуклеотидной последовательности гена, идентифицированного согласно HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Его варианты включают природные аллельные варианты, неприродные варианты и варианты с аминокислотными модификациями, полученными искусственным удалением, заменой, добавлением или встраиванием аминокислот. Варианты могут иметь гомологию по крайней мере 70%, предпочтительно 80%, более предпочтительно 95%, еще более предпочтительно 97% с исходным (невариантным) белком или (поли)пептидом. Аминокислотные модификации включают природные аминокислотные модификации и неприродные аминокислотные модификации и, в частности, включают фосфорилирование аминокислот.
В настоящем изобретении «IL-3» представляет собой вещество, аминокислотная последовательность и нуклеотидная последовательность которого из человека опубликованы под номером доступа Hs.694 в базе данных NCBI или аналогичным номером и которое можно выделить или получить общеизвестными методами. «IL-3» также включает любые родственные вещества (такие как гомологи и сплайсинговые варианты), любые варианты, любые производные, любые зрелые формы, любые аналоги с модификациями аминокислот и т.п. Примеры его гомологов включают соответствующие белку человека белки других видов, таких как мыши и крысы. Такие гомологи можно идентифицировать поисковыми методами на основе нуклеотидной последовательности гена, идентифицированного согласно HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Его варианты включают природные аллельные варианты, неприродные варианты и варианты с аминокислотными модификациями, полученными искусственным удалением, заменой, добавлением или встраиванием аминокислот. Варианты могут иметь гомологию по крайней мере 70%, предпочтительно 80%, более предпочтительно 95%, еще более предпочтительно 97% с исходным (невариантным) белком или (поли)пептидом. Аминокислотные модификации включают природные аминокислотные модификации и неприродные аминокислотные модификации и, в частности, включают фосфорилирование аминокислот.
В настоящем изобретении «IL-11» представляет собой вещество, аминокислотная последовательность и нуклеотидная последовательность которого из человека опубликованы под номером доступа NM_000641 в базе данных Genbank или аналогичным номером и которое можно выделить или получить общеизвестными методами. «IL-11» также включает любые родственные вещества (такие как гомологи и сплайсинговые варианты), любые варианты, любые производные, любые зрелые формы, любые аналоги с модификациями аминокислот и т.п. Примеры его гомологов включают соответствующие белку человека белки других видов, таких как мыши и крысы. Такие гомологи можно идентифицировать поисковыми методами на основе нуклеотидной последовательности гена, идентифицированного согласно HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Его варианты включают природные аллельные варианты, неприродные варианты и варианты с аминокислотными модификациями, полученными искусственным удалением, заменой, добавлением или встраиванием аминокислот. Варианты могут иметь гомологию по крайней мере 70%, предпочтительно 80%, более предпочтительно 95%, еще более предпочтительно 97% с исходным (невариантным) белком или (поли)пептидом. Аминокислотные модификации включают природные аминокислотные модификации и неприродные аминокислотные модификации и, в частности, включают фосфорилирование аминокислот.
В настоящем изобретении «IFN-α» представляет собой вещество, аминокислотная последовательность и нуклеотидная последовательность которого из человека опубликованы в базе данных Genbank или аналогичной базе данных и которое можно выделить или получить общеизвестными методами. «IFN-α» также включает любые родственные вещества (такие как гомологи и сплайсинговые варианты), любые варианты, любые производные, любые зрелые формы, любые аналоги с модификациями аминокислот и т.п. Примеры его гомологов включают соответствующие белку человека белки других видов, таких как мыши и крысы. Такие гомологи можно идентифицировать поисковыми методами на основе нуклеотидной последовательности гена, идентифицированного согласно HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Его варианты включают природные аллельные варианты, неприродные варианты и варианты с аминокислотными модификациями, полученными искусственным удалением, заменой, добавлением или встраиванием аминокислот. Варианты могут иметь гомологию по крайней мере 70%, предпочтительно 80%, более предпочтительно 95%, еще более предпочтительно 97% с исходным (невариантным) белком или (поли)пептидом. Аминокислотные модификации включают природные аминокислотные модификации и неприродные аминокислотные модификации и, в частности, включают фосфорилирование аминокислот.
В настоящем изобретении «CSF-2» представляет собой вещество, аминокислотная последовательность и нуклеотидная последовательность которого из человека опубликованы в базе данных Genbank или аналогичной базе данных и которое можно выделить или получить общеизвестными методами. «CSF-2» также включает любые родственные вещества (такие как гомологи и сплайсинговые варианты), любые варианты, любые производные, любые зрелые формы, любые аналоги с модификациями аминокислот и т.п. Примеры его гомологов включают соответствующие белку человека белки других видов, таких как мыши и крысы. Такие гомологи можно идентифицировать поисковыми методами на основе нуклеотидной последовательности гена, идентифицированного согласно HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Его варианты включают природные аллельные варианты, неприродные варианты и варианты с аминокислотными модификациями, полученными искусственным удалением, заменой, добавлением или встраиванием аминокислот. Варианты могут иметь гомологию по крайней мере 70%, предпочтительно 80%, более предпочтительно 95%, еще более предпочтительно 97% с исходным (невариантным) белком или (поли)пептидом. Аминокислотные модификации включают природные аминокислотные модификации и неприродные аминокислотные модификации и, в частности, включают фосфорилирование аминокислот.
В настоящем изобретении «TGF-β» представляет собой вещество, аминокислотная последовательность и нуклеотидная последовательность которого из человека опубликованы под номером доступа Hs.645227 в базе данных NCBI или аналогичным номером и которое можно выделить или получить общеизвестными методами. «TGF-β» также включает любые родственные вещества (такие как гомологи и сплайсинговые варианты), любые варианты, любые производные, любые зрелые формы, любые аналоги с модификациями аминокислот и т.п. Примеры его гомологов включают соответствующие белку человека белки других видов, таких как мыши и крысы. Такие гомологи можно идентифицировать поисковыми методами на основе нуклеотидной последовательности гена, идентифицированного согласно HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Его варианты включают природные аллельные варианты, неприродные варианты и варианты с аминокислотными модификациями, полученными искусственным удалением, заменой, добавлением или встраиванием аминокислот. Варианты могут иметь гомологию по крайней мере 70%, предпочтительно 80%, более предпочтительно 95%, еще более предпочтительно 97% с исходным (невариантным) белком или (поли)пептидом. Аминокислотные модификации включают природные аминокислотные модификации и неприродные аминокислотные модификации и, в частности, включают фосфорилирование аминокислот.
В настоящем изобретении «нейротрофин 5» представляет собой вещество, аминокислотная последовательность и нуклеотидная последовательность которого из человека опубликованы под номером доступа Hs.534255 в базе данных NCBI или аналогичной базе данных и которое можно выделить или получить общеизвестными методами. «Нейротрофин 5» также включает любые родственные вещества (такие как гомологи и сплайсинговые варианты), любые варианты, любые производные, любые зрелые формы, любые аналоги с модификациями аминокислот и т.п. Примеры его гомологов включают соответствующие белку человека белки других видов, таких как мыши и крысы. Такие гомологи можно идентифицировать поисковыми методами на основе нуклеотидной последовательности гена, идентифицированного согласно HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Его варианты включают природные аллельные варианты, неприродные варианты и варианты с аминокислотными модификациями, полученными искусственным удалением, заменой, добавлением или встраиванием аминокислот. Варианты могут иметь гомологию по крайней мере 70%, предпочтительно 80%, более предпочтительно 95%, еще более предпочтительно 97% с исходным (невариантным) белком или (поли)пептидом. Аминокислотные модификации включают природные аминокислотные модификации и неприродные аминокислотные модификации и, в частности, включают фосфорилирование аминокислот.
В настоящем изобретении «МСР-3» представляет собой вещество, аминокислотная последовательность и нуклеотидная последовательность которого из человека опубликованы под номером доступа Х72309 в базе данных Genbank или аналогичным номером и которое можно выделить или получить общеизвестными методами. «МСР-3» также включает любые родственные вещества (такие как гомологи и сплайсинговые варианты), любые варианты, любые производные, любые зрелые формы, любые аналоги с модификациями аминокислот и т.п. Примеры его гомологов включают соответствующие белку человека белки других видов, таких как мыши и крысы. Такие гомологи можно идентифицировать поисковыми методами на основе нуклеотидной последовательности гена, идентифицированного согласно HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Его варианты включают природные аллельные варианты, неприродные варианты и варианты с аминокислотными модификациями, полученными искусственным удалением, заменой, добавлением или встраиванием аминокислот. Варианты могут иметь гомологию по крайней мере 70%, предпочтительно 80%, более предпочтительно 95%, еще более предпочтительно 97% с исходным (невариантным) белком или (поли)пептидом. Аминокислотные модификации включают природные аминокислотные модификации и неприродные аминокислотные модификации и, в частности, включают фосфорилирование аминокислот.
В настоящем изобретении «β-2-микроглобулин» представляет собой вещество, аминокислотная последовательность и нуклеотидная последовательность которого из человека опубликованы под номером доступа Hs.534255 в базе данных NСBI или аналогичным номером и которое можно выделить или получить общеизвестными методами. «β-2-микроглобулин» также включает любые родственные вещества (такие как гомологи и сплайсинговые варианты), любые варианты, любые производные, любые зрелые формы, любые аналоги с модификациями аминокислот и т.п. Примеры его гомологов включают соответствующие белку человека белки других видов, таких как мыши и крысы. Такие гомологи можно идентифицировать поисковыми методами на основе нуклеотидной последовательности гена, идентифицированного согласно HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Его варианты включают природные аллельные варианты, неприродные варианты и варианты с аминокислотными модификациями, полученными искусственным удалением, заменой, добавлением или встраиванием аминокислот. Варианты могут иметь гомологию по крайней мере 70%, предпочтительно 80%, более предпочтительно 95%, еще более предпочтительно 97% с исходным (невариантным) белком или (поли)пептидом. Аминокислотные модификации включают природные аминокислотные модификации и неприродные аминокислотные модификации и, в частности, включают фосфорилирование аминокислот.
В настоящем изобретении «ангиотензин-II» представляет собой вещество, аминокислотная последовательность и нуклеотидная последовательность которого из человека общеизвестны и которое можно выделить или получить общеизвестными методами. «Ангиотензин-II» также включает любые родственные вещества (такие как гомологи и сплайсинговые варианты), любые варианты, любые производные, любые зрелые формы, любые аналоги с модификациями аминокислот и т.п. Примеры его гомологов включают соответствующие белку человека белки других видов, таких как мыши и крысы. Такие гомологи можно идентифицировать поисковыми методами на основе нуклеотидной последовательности гена, идентифицированного согласно HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Его варианты включают природные аллельные варианты, неприродные варианты и варианты с аминокислотными модификациями, полученными искусственным удалением, заменой, добавлением или встраиванием аминокислот. Варианты могут иметь гомологию по крайней мере 70%, предпочтительно 80%, более предпочтительно 95%, еще более предпочтительно 97% с исходным (невариантным) белком или (поли)пептидом. Аминокислотные модификации включают природные аминокислотные модификации и неприродные аминокислотные модификации и, в частности, включают фосфорилирование аминокислот.
В настоящем изобретении «CSF-3» представляет собой вещество, аминокислотная последовательность и нуклеотидная последовательность которого из человека опубликованы под номером доступа Hs.2333 в базе данных NCBI или аналогичным номером и которое можно выделить или получить общеизвестными методами. «CSF-3» также включает любые родственные вещества (такие как гомологи и сплайсинговые варианты), любые варианты, любые производные, любые зрелые формы, любые аналоги с модификациями аминокислот и т.п. Примеры его гомологов включают соответствующие белку человека белки других видов, таких как мыши и крысы. Такие гомологи можно идентифицировать поисковыми методами на основе нуклеотидной последовательности гена, идентифицированного согласно HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Его варианты включают природные аллельные варианты, неприродные варианты и варианты с аминокислотными модификациями, полученными искусственным удалением, заменой, добавлением или встраиванием аминокислот. Варианты могут иметь гомологию по крайней мере 70%, предпочтительно 80%, более предпочтительно 95%, еще более предпочтительно 97% с исходным (невариантным) белком или (поли)пептидом. Аминокислотные модификации включают природные аминокислотные модификации и неприродные аминокислотные модификации и, в частности, включают фосфорилирование аминокислот.
В настоящем изобретении «СХС-хемокиновый лиганд 1» представляет собой вещество, аминокислотная последовательность и нуклеотидная последовательность которого из человека опубликованы в базе данных Genbank или аналогичной базе данных и которое можно выделить или получить общеизвестными методами. «СХС-хемокиновый лиганд 1» также включает любые родственные вещества (такие как гомологи и сплайсинговые варианты), любые варианты, любые производные, любые зрелые формы, любые аналоги с модификациями аминокислот и т.п. Примеры его гомологов включают соответствующие белку человека белки других видов, таких как мыши и крысы. Такие гомологи можно идентифицировать поисковыми методами на основе нуклеотидной последовательности гена, идентифицированного согласно HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Его варианты включают природные аллельные варианты, неприродные варианты и варианты с аминокислотными модификациями, полученными искусственным удалением, заменой, добавлением или встраиванием аминокислот. Варианты могут иметь гомологию по крайней мере 70%, предпочтительно 80%, более предпочтительно 95%, еще более предпочтительно 97% с исходным (невариантным) белком или (поли)пептидом. Аминокислотные модификации включают природные аминокислотные модификации и неприродные аминокислотные модификации и, в частности, включают фосфорилирование аминокислот.
В настоящем изобретении «СХС-хемокиновый лиганд 5» представляет собой вещество, аминокислотная последовательность и нуклеотидная последовательность которого из человека опубликованы в базе данных Genbank или аналогичной базе данных и которое можно выделить или получить общеизвестными методами. «СХС-хемокиновый лиганд 5» также включает любые родственные вещества (такие как гомологи и сплайсинговые варианты), любые варианты, любые производные, любые зрелые формы, любые аналоги с модификациями аминокислот и т.п. Примеры его гомологов включают соответствующие белку человека белки других видов, таких как мыши и крысы. Такие гомологи можно идентифицировать поисковыми методами на основе нуклеотидной последовательности гена, идентифицированного согласно HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Его варианты включают природные аллельные варианты, неприродные варианты и варианты с аминокислотными модификациями, полученными искусственным удалением, заменой, добавлением или встраиванием аминокислот. Варианты могут иметь гомологию по крайней мере 70%, предпочтительно 80%, более предпочтительно 95%, еще более предпочтительно 97% с исходным (невариантным) белком или (поли)пептидом. Аминокислотные модификации включают природные аминокислотные модификации и неприродные аминокислотные модификации и, в частности, включают фосфорилирование аминокислот.
В настоящем изобретении «HGF» представляет собой вещество, аминокислотная последовательность и нуклеотидная последовательность которого из человека опубликованы под номером доступа Hs.396530 в базе данных NCBI или аналогичным номером и которое можно выделить или получить общеизвестными методами. «HGF» также включает любые родственные вещества (такие как гомологи и сплайсинговые варианты), любые варианты, любые производные, любые зрелые формы, любые аналоги с модификациями аминокислот и т.п. Примеры его гомологов включают соответствующие белку человека белки других видов, таких как мыши и крысы. Такие гомологи можно идентифицировать поисковыми методами на основе нуклеотидной последовательности гена, идентифицированного согласно HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Его варианты включают природные аллельные варианты, неприродные варианты и варианты с аминокислотными модификациями, полученными искусственным удалением, заменой, добавлением или встраиванием аминокислот. Варианты могут иметь гомологию по крайней мере 70%, предпочтительно 80%, более предпочтительно 95%, еще более предпочтительно 97% с исходным (невариантным) белком или (поли)пептидом. Аминокислотные модификации включают природные аминокислотные модификации и неприродные аминокислотные модификации и, в частности, включают фосфорилирование аминокислот.
В настоящем изобретении предпочтительно поместить составляющие индикаторный агент факторы, такие как цитокины и хемокины, в разные контейнеры. В настоящем изобретении индикаторный агент может содержать любой другой компонент, до тех пор пока индикаторный агент в основном состоит из факторов, таких как цитокины и хемокины. Примеры других компонентов включают, но не ограничены этим, растворитель, такой как буфер и физиологический раствор, стабилизирующий агент, бактериостатик и консервант.
В настоящем изобретении индикаторный агент служит признаком того, что физиологическое состояние животного сопровождается стрессом или утомлением, предпочтительно утомлением, вызванным психическим стрессом. В частности, используя в качестве индикатора описанные выше факторы, можно количественно и быстро определить степень утомления животного из его биологического образца, предпочтительно плазмы крови, сыворотки, слюны или мочи. Например, у мышей перед психическим стрессом содержание IL-18 в сыворотке составляет 100 пг/мл или меньше, и это значение будет составлять от 120 до 200 пг/мл через 5 часов после 1-часового стресса и превышать 1000 пг/мл после 6-часового стресса. Концентрация IL-18 увеличивается по мере увеличения нагрузки. Поскольку время полужизни IL-18 составляет примерно 10 часов, то предпочтительно использовать содержащий IL-18 индикаторный агент в качестве индикатора утомления. Кроме IL-18 на усталость может указывать увеличение количества различных факторов, описанных выше. А именно предпочтительно предоставить по крайней мере два фактора, составляющих индикаторный агент по настоящему изобретению, в количествах, указывающих на нормальное состояние до небольшого утомления, или сильную усталость, таких, чтобы можно осуществить сравнение с образцами.
Агент для тестирования стресса или утомления по настоящему изобретению обычно содержит по крайней мере два вида молекул, выбранных из группы, состоящей из молекул, специфически распознающих IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, эотаксин, основный FGF, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, нейротрофин 5, MCP-3, β-2-микроглобулин, ангиотензин II, CSF-3, CXC-хемокиновый лиганд 1, CXC-хемокиновый лиганд 5 и HGF, соответственно.
Примеры молекул включают антитела, пептиды (не антитела), нуклеиновые кислоты и низкомолекулярные вещества. Предпочтительными являются антитела, поскольку их относительно легко получить или изготовить.
«Антитела» включают поликлональные антитела, моноклональные антитела, химерные антитела, одноцепочечные антитела и антиген-связывающую часть вышеописанных антител, такую как F(ab')2- или Fab'-фрагменты, полученные из Fab-экспрессионных библиотек.
«Пептиды (не антитела)» включают белковые компоненты, способные специфически связывать факторы (определенные белки), и их примеры включают цитокин-связывающие белки, цитокиновые рецепторы, цитокиновые растворимые рецепторы или их связывающие участки.
«Нуклеиновые кислоты» включают любые нуклеиновые кислоты с определенной нуклеотидной последовательностью, способной связывать факторы (определенные белки), и примеры включают ДНК, РНК или аналоги нуклеиновых кислот.
«Низкомолекулярные соединения включают органические или неорганические низкомолекулярные соединения, разработанные на основе трехмерной структуры и электростатических свойств пептида.
Антитела можно получить традиционными способами (Current Protocol in Molecular Biology, Chapter 11.12-11.13(2000)). А именно поликлональные антитела можно получить в результате процесса, включающего стадию иммунизации животных (кроме человека), таких как кролики, любым из факторов, экспрессированных в E. сoli или аналогичным образом и очищенных по стандартным методикам, или иммунизации синтетическим олигопептидом, несущим часть аминокислотной последовательности любого из факторов, и стадию получения поликлональных антител из сыворотки иммунизированных животных по стандартным методикам. В качестве альтернативы, моноклональные антитела можно получить в результате процесса, включающего стадию иммунизации животных (кроме человека), таких как мыши, любым из факторов, экспрессированных в E. сoli или аналогичным образом и очищенных по стандартным методикам, или иммунизации олигопептидом, несущим часть аминокислотной последовательности любого из факторов, стадию получения клеток гибридомы путем слияния полученных из селезенки клеток и клеток миеломы и стадию культивирования клеток гибридомы (Current protocols in Molecular Biology edit. Ausubel et al. (1987) Publish. John Wiley and Sons. Section 11.4-11.11). Химерные антитела можно также получить на основе методик, описанных в Jikken Igaku (Experimental Medicine), Extra Edition, Vol. 6, No. 10, 1988 или в японской патентной публикации (JP-B) No. 03-73280. F(ab')2-, или Fab'-фрагменты можно получить путем обработки иммуноглобулинов протеолитическим ферментом, таким как пепсин или папаин.
Тестовый агент может содержать антитело в свободном виде, меченное антитело или иммобилизованное антитело. Тестовый агент по настоящему изобретению может также содержать носитель, который обычно содержится в диагностических агентах. Примеры такого носителя включают, но не ограничены этим, консервант, стабилизирующий агент, буфер, растворитель, такой как вода или физиологический раствор, и т.п.
Настоящее изобретение относится к способу измерения стресса или утомления, включающему стадию измерения количества факторов в биологическом образце с помощью тестового агента.
В способе измерения стресса или усталости количество факторов в биологическом образце, предпочтительно в плазме крови, сыворотке, слюне или моче, можно количественно измерить с помощью молекул в тестовом агенте, предпочтительно с помощью антител в тестовом агенте, традиционными способами. Системы, позволяющие простое и одновременное измерение ряда белков, предпочтительно, включают жидкофазные системы определения белков (такие как Bio-Plex (торговое название) Suspension Array System (изготавливается Bio-Rad Laboratories)), в которых микрошарики, несущие сенсор для распознавания белков, используются для проведения реакции связывания в жидкой суспензии микрошариков. При использовании таких систем измерения возможны в широких пределах - от нескольких пг/мл до нескольких десятков нг/мл.
Измеренное в биологическом образце количество каждого фактора можно сравнить с уровнем индикаторного агента стресса или утомления так, что можно объективно качественно или количественно оценить уровень стресса или утомления у животного.
Предпочтительно, животное представляет собой позвоночное, включая человека, и, особенно предпочтительно, домашнее животное или животное-компаньон, такие как крупный рогатый скот, лошади, свиньи, овцы, козы, куры, собаки, кошки и т.п. Метод измерения стресса или утомления по изобретению может применяться к домашнему животному или животному-компаньону. В области животноводства или торговли домашними животными, в которой искусственное выращивание имеет тенденцию вызывать стресс, можно контролировать состояние стресса или утомления у животного объективно, что дает преимущество для понимания и хорошего контроля здоровья животного.
В тестовом агенте изобретения молекулы, предпочтительно антитела, предпочтительно помещают в разные контейнеры. Из молекул, помещенных в разные контейнеры, можно сформировать тестовый набор для определения интенсивности психических состояний или расстройств, как описано ниже. Тестовый набор может включать любой другой реагент, такой как буфер для разведения реагента или биологического образца, флуоресцентный краситель, реакционный сосуд, положительный контроль, отрицательный контроль и инструкции к тестовому протоколу. Интенсивность психических состояний или расстройств можно легко измерить с использованием набора по изобретению.
Настоящее изобретение может относиться к по крайней мере двум видам взвешенных факторов, выбранных из группы, состоящей из IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, эотаксина, основного FGF, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, нейротрофина 5, MCP-3, β-2-микроглобулина, ангиотензина II, CSF-3, CXC-хемокинового лиганда 1, CXC-хемокинового лиганда 5 и HGF, в качестве индикаторного агента для оценки психических состояний, выбранных из группы, состоящей из психического утомления, физического утомления, стресса, плохого настроения, хорошего настроения, некомфортного настроения, дистимии, навязчивого состояния, паники, тревожности, фобии, антропофобии, социофобии, напряжения, интенсивности работы, интенсивности учебы, депрессии, шизофрении, психических состояний, сходных с депрессией, психических состояний, сходных с шизофренией, и угрозы самоубийства.
В настоящем описании сходные с депрессией психические состояния или сходные с шизофренией психические состояния относятся к психическим состояниям, которые могут быть похожими на депрессию или шизофрению, но в действительности не связаны с наличием или развитием таких психических расстройств. Сходные с депрессией или шизофренией состояния также включают психические состояния, подобные психическим расстройствам, такие как расстройства настроения, обсессивно-компульсивное расстройство, паническое расстройство, тревожное расстройство, фобию, антропофобию, социофобию, излишнее напряжение, неспособность адаптироваться к работе или учебе, самоубийственное настроение, личностное расстройство, алкогольный психоз, бессонница, расстройства суточного ритма, психоневроз и попытку самоубийства.
Настоящее изобретение может относиться к по крайней мере двум видам взвешенных факторов, выбранных из группы, состоящей из IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, эотаксина, основного FGF, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, нейротрофина 5, MCP-3, β-2-микроглобулина, ангиотензина II, CSF-3, CXC-хемокинового лиганда 1, CXC-хемокинового лиганда 5 и HGF, в качестве индикаторного агента для оценки психических состояний, выбранных из группы, состоящей из психического утомления, стресса, депрессии, депрессивного состояния, расстройств настроения, шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, тревожного расстройства, фобии, антропофобии, социофобии, излишнего напряжения, неспособности адаптироваться к работе или учебе, самоубийственного настроения, личностного расстройства, алкогольного психоза, бессонницы, расстройств суточного ритма, психоневроза, деменции (сенильной деменции альцгеймеровского типа, болезни Альцгеймера, болезни Пика), нейродегенеративного заболевания ЦНС (ОРСА (оливопонтоцеребеллярной атрофии), болезни Паркинсона, болезни диффузных телец Леви) и попытки самоубийства.
Все индикаторные агенты делают возможным оценку не только состояний, расстройств или развития болезней, но и преклинических состояний (когда врачебный осмотр не может выявить определенные заболевания, но существуют некое патологическое состояние или какой-либо патологический признак, так что можно в значительной степени предсказать риск развития).
В настоящем изобретении «стресс» означает различные биологические ответы, вызванные химической, физической, психической, словесной или трудовой временной нагрузкой на психическое или физическое состояние живого организма. Показатель определенного стресса, вызванного определенной нагрузкой, можно предоставить в виде зависимости от веса факторов. А именно каждый фактор можно умножать на весовой коэффициент, полученный из вычисления распределения так, что можно предоставить показатель стресса для психического состояния или расстройства.
В настоящем изобретении «утомление» включает физическое утомление и психическое утомление. Можно предоставить любой из взвешенных показателей физического утомления и взвешенных показателей психического утомления в зависимости от веса факторов. А именно каждый фактор можно умножать на весовой коэффициент, полученный из вычисления распределения так, что можно предоставить показатель психического расстройства на основе психического утомления или показатель психического состояния, вызванного физическим утомлением и психическим утомлением.
В настоящем изобретении «плохое настроение» определено в DSM-IV (диагностическое и статистическое руководство по психическим заболеваниям, 4-ое издание).
Используемый в настоящем описании термин «депрессия» относится к содержанию, определенному в DSM-IV, и к группе заболеваний, называемых в психиатрии «глубокая депрессия».
Используемый в настоящем описании термин «дистимия» относится к сменам настроения (повышению и понижению).
В настоящем изобретении «расстройства настроения» определены в DSM-IV.
В настоящем изобретении «шизофрения» определена в DSM-IV.
В настоящем изобретении «навязчивое состояние» определено в DSM-IV.
В настоящем изобретении «обсессивно-компульсивное расстройство» определено в DSM-IV.
В настоящем изобретении «паника» определена в DSM-IV.
В настоящем изобретении «паническое расстройство» определено в DSM-IV.
В настоящем изобретении «тревожность» определена в DSM-IV.
В настоящем изобретении «тревожное расстройство» определено в DSM-IV.
В настоящем изобретении «фобия» определена в DSM-IV.
В настоящем изобретении «антропофобия» определена в DSM-IV.
В настоящем изобретении «социофобия» определена в DSM-IV.
Применяемый в настоящем описании термин «напряжение» относится к ответам на химическую, физическую, психическую, словесную или трудовую нагрузку, которые в основном отличаются психическим перенапряжением или активностью (ответами) парасимпатической нервной системы.
В настоящем изобретении «излишнее напряжение» определено в DSM-IV.
Применяемый в настоящем описании термин «интенсивность труда» относится к степени утомления, которую можно определить в тесте Крепелина, оценкой утомления или аналогичными способами после работы.
В настоящем изобретении «неспособность адаптироваться к работе» определена в DSM-IV.
В настоящем изобретении «интенсивность учебы» относится к степени утомления, которую можно определить тестом Крепелина, оценкой утомления или аналогичными способами после учебы.
В настоящем изобретении «неспособность адаптироваться к учебе» определена в DSM-IV.
В настоящем изобретении «риск самоубийства» определен в DSM-IV.
В настоящем изобретении «самоубийственное настроение» определено в DSM-IV.
В настоящем изобретении «попытка самоубийства» определена в DSM-IV.
В настоящем изобретении «личностное расстройство» определено в DSM-IV.
В настоящем изобретении «алкогольный психоз» определен в DSM-IV.
В настоящем изобретении «бессонница» определена в DSM-IV.
В настоящем изобретении «расстройство суточного ритма» определено в DSM-IV.
В настоящем изобретении «психоневроз» определен в DSM-IV.
В настоящем изобретении «хорошее настроение» определено в DSM-IV.
В настоящем изобретении «некомфортное настроение» определено в DSM-IV.
В настоящем изобретении «депрессивное состояние» определено в DSM-IV.
В настоящем изобретении «деменция» определена в DSM-IV.
В настоящем изобретении «сенильная деменция альцгеймеровского типа» определена в DSM-IV.
В настоящем изобретении «болезнь Альцгеймера» определена в DSM-IV.
В настоящем изобретении «болезнь Пика» определена в DSM-IV.
В настоящем изобретении «нейродегенеративное заболевание ЦНС» определено в DSM-IV.
В настоящем изобретении «ОРСА (оливопонтоцеребеллярная атрофия)» определена в DSM-IV.
В настоящем изобретении «болезнь Паркинсона» определена в DSM-IV.
В настоящем изобретении «болезнь диффузных телец Леви» определена в DSM-IV.
Психические расстройства, помимо определенных выше, также попадают в объем изобретения, если их определение присутствует в DSM-IV. Если DSM-IV будет пересмотрено, то пересмотренная версия тоже попадает в объем изобретения.
В настоящем изобретении индикаторный агент интенсивности психических состояний или расстройств включает по крайней мере два вида факторов, выбранных из вышеописанной группы, причем каждый из них является взвешенным. Для того чтобы сделать индикаторный агент более специфичным к интенсивности каждого психического состояния или расстройства, следует выбирать от 3 до 41 видов факторов, предпочтительно от 3 до 28 видов, более предпочтительно от 5 до 20 видов, еще более предпочтительно от 8 до 12 видов.
В настоящем изобретении факторы, составляющие индикаторный агент интенсивности психических состояний или расстройств, такие как цитокины и хемокины, предпочтительно помещать в разные контейнеры. В настоящем изобретении индикаторный агент психических состояний может содержать любой другой компонент, до тех пор пока он состоит в основном из факторов, таких как цитокины и хемокины. Примеры других компонентов включают, но не ограничены этим, растворитель, такой как буфер и физиологический раствор, стабилизирующий агент, бактериостатик, консервант и т.п.
Индикаторный агент интенсивности психического состояния или расстройства по настоящему изобретению может служить в качестве объективного индикатора психического здоровья животных. В частности, можно определить вес (вклад) каждого из факторов в биологических образцах животных, предпочтительно в плазме крови, сыворотке, слюне или моче, для того, чтобы составить индикаторный агент так, чтобы можно было быстро и количественно определить различные психические состояния.
В настоящем изобретении индикаторный агент утомления или индикаторный агент интенсивности психического состояния или расстройства может содержать комбинацию численных величин взвешенных факторов, а именно базу данных. Если индикаторный агент представляет собой базу данных, то можно быстро и количественно определять различные психические состояния для каждой из величин, измеренных тестовым агентом по изобретению.
Агент для тестирования интенсивности психических состояний или психических расстройств по настоящему изобретению обычно содержит по крайней мере два вида молекул, выбранных из группы, состоящей из молекул, специфически распознающих вышеупомянутые факторы (IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, IL-18, эотаксин, основный FGF, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, нейротрофин 5, MCP-3, β-2-микроглобулин, ангиотензин II, CSF-3, CXC-хемокиновый лиганд 1, CXC-хемокиновый лиганд 5 и HGF, соответственно).
Молекулы и другие компоненты, содержащиеся в агенте для тестирования психических состояний или расстройств по настоящему изобретению, могут быть теми же самыми молекулами, которые содержатся в агенте для тестирования стресса или утомления.
Настоящее изобретение также относится к способу измерения интенсивности психического состояния или расстройства, включающему стадии: измерения количества факторов в биологическом образе с помощью агента для тестирования интенсивности психического состояния или расстройства; пропорционального взвешивания каждого количества, полученного на стадии измерения, и сравнения взвешенных количеств с индикаторным агентом интенсивности психического состояния или расстройства.
В способе измерения интенсивности психического состояния или расстройства, концентрации факторов в биологическом образце, предпочтительно в плазме крови, сыворотке, слюне или моче, можно измерить стандартными способами, используя молекулы, предпочтительно антитела, находящиеся в агенте для тестирования интенсивности психического состояния или расстройства. Например, системой, позволяющей простое и одновременное измерение ряда белков, предпочтительно, является Bio-Plex Suspension Array System (производится Bio-Rad Laboratories).
Величина, полученная умножением измеренного количества каждого фактора в биологическом образце на коэффициент, сравнивается с индикаторным агентом психического состояния таким образом, что можно объективно и количественно оценить психическое состояние животного.
Предпочтительно, чтобы животные были позвоночными животными, включая человека, и особенно предпочтительно домашними животными или животными-компаньонами, такими как крупный рогатый скот, лошади, свиньи, овцы, козы, куры, собаки, кошки и т.п. Способ измерения интенсивности психического состояния или расстройства по настоящему изобретению можно применять для домашних животных или животных-компаньонов. В области животноводства или торговли домашними животными, в которой искусственное выращивание имеет тенденцию вызывать стресс, возможность объективного контроля состояния стресса или утомления у животного дает преимущество для понимания психического здоровья животного.
Набор для тестирования интенсивности психического состояния или расстройства по настоящему изобретению включает молекулы, предпочтительно по крайней мере два вида антител, помещенных в различные секции. Тестовый набор может включать любой другой реагент, такой как буфер, для разведения реагента или биологического образца, флуоресцентный краситель, реакционный сосуд, положительный контроль, отрицательный контроль, инструкции к протоколу теста и т.п. Психические состояния можно легко измерить с использованием тестового набора по изобретению.
По настоящему изобретению уровни факторов при различных психических состояниях или расстройствах можно проанализировать высокопроизводительными методами. Индивидуальные различия можно также легко обнаружить на основе данных, полученных при помощи настоящего изобретения. Поэтому настоящее изобретение можно применять для обнаружения новых генов, основываясь на индивидуальных различиях в ответе уровня цитокина на стресс, или можно применять для скринирования на стрессоустойчивость. Настоящее изобретение можно также использовать для определения антистрессового эффекта антистрессовых лекарственных соединений. Настоящее изобретение может обеспечить следующие преимущества.
1. Набор, единственный раз разработанный для указания на стресс, можно использовать для измерения.
2. Все факторы можно измерить, используя 50 мкл образца плазмы крови или сыворотки.
3. Весь процесс может быть выполнен в течение 6 часов; и
4. Все полученные данные можно собрать в базу данных, которую легко статистически обработать.
При применении эффектов изобретения для измерения стресса и т.п. стресс или другие психические состояния можно обнаружить весьма недорогим и быстрым способом по сравнению с традиционными способами, в которых данные собирают в результате беседы с лечащим врачом или психологом и с помощью опросника, а затем собирают в течение нескольких дней для оценки (так что результат может варьировать между лечебными учреждениями).
ПРИМЕРЫ
Более конкретно изобретение описано ниже на нескольких примерах, которые не подразумевают ограничения объема изобретения. В описанных ниже примерах заранее получали разрешение комитета по этике данного лечебного учреждения и информированное согласие на обследование перед тем, как волонтеры проходили различные тесты, и у них проводили забор крови.
Пример 1: Шкала психического состояния и состояния утомления
Чтобы подтвердить здоровье добровольцев, с 402 добровольными субъектами провели психологические тесты с помощью опроса SDS (шкала депрессии на основе самооценки), MAS (шкала выраженности тревожного состояния), GHQ (опросник по общему состоянию здоровья), STAI (опросник состояния и свойств тревожности) и CMI (медицинский индекс Корнелла), провели обследование субъективных симптомов (получено Институтом профессиональной гигиены) и обследование по шкале социофобии, шкале антропофобии и с помощью уникального разработанного опросника по жизненным ситуациям. После проверки здоровья у каждого субъекта проводили забор 1 мл крови утром праздничного дня и в то же самое время после ночной смены, соответственно, и помещали в содержащие антикоагулянт пробирки. Затем отделяли плазму от крови охлаждением при 4°С. Плазму крови замораживали для хранения или оставляли на льду, и затем цитокины, показанные отдельно, измеряли одновременно с помощью системы определения белков на микрошариках (системы Bio-Plex Suspension Array System, изготовленной компанией Bio-Rad Laboratories и модифицированной авторами изобретения). Цитокины также определяли традиционным методом твердофазного иммуносорбентного анализа (ELISA), и определяли концентрацию в крови каждого цитокина.
Пример результатов показан на фиг. 1а. Данные были получены в результате процесса, включающего определение концентрации каждого цитокина в крови, затем вычисления коэффициента корреляции для концентрации каждого цитокина в крови и выделения цветом значений, имеющих высокую степень корреляции (с коэффициентами корреляции от 0,50 до 0,6499, выделенными светло-серым, от 0,65 до 0,7999 - темно-серым, от 0,8 до 0,9999 - черным; что касается относительной частоты корреляции, то p<0,001 при коэффициенте корреляции, составляющем 0,50). В результате было показано, что у здоровых субъектов некоторые цитокины имеют высокую корреляцию. Затем провели исследования 142 субъектов, которые были здоровы, но часто работали в ночные смены, для того чтобы определить, может ли корреляция уровня цитокинов отражать присутствие или отсутствие ночных смен, и будет ли она полезной для того, чтобы отличить состояние человека до и после ночной смены. Очевидно, что корреляция концентраций каждого цитокина в крови изменялась между фиг. 1b (перед ночной сменой) и фиг. 1с (после ночной смены). Было найдено, что концентрации в одной и той же временной точке после ночной смены значительно отличались от нормальных величин. На основе корреляции уровней цитокинов методом логистической регрессии был проведен анализ данных от 90 человек, случайно отобранных из субъектов исследования, для того, чтобы определить, возможно ли по настоящему изобретению различить состояние людей до и после ночной смены. Результат показан на фиг. 1d. В этом примере точность составляла 88%. Величину каждого цитокина умножали на определенный коэффициент для каждого элемента депрессии, тревожности, страха и стресса в психологическом тесте, таким образом получая оценки. Полученные оценки согласовывались с результатами беседы с психиатром лучше, чем психологический тест, и поэтому возможно детектировать тенденцию к депрессии, тревожности и стрессу. Эти результаты показывают, что можно понимать и оценивать различные психические состояния (такие как депрессия, возбуждение, напряжение, тревожность и т.п.) с помощью способа измерения по настоящему изобретению.
Пример 2: Шкала психической усталости или физической усталости и шкала стресса
От двадцати восьми до 30 здоровых добровольцев проходили тест Крепелина, в котором они в качестве нагрузки на психическое утомление продолжали простые вычисления в течение 3 часов, или тест, в котором в качестве нагрузки на физическое утомление применяли упражнение на беговой дорожке до увеличения частоты пульса до 180 уд./мин в течение 3 часов. Отбирали образцы крови до и после каждого теста и измеряли в них уровень цитокинов так же как и в примере 1. Цитокины также измеряли таким же способом через 24 часа после начала нагрузки (21 час после окончания нагрузки). Результат получали, вычисляя коэффициент корреляции для концентрации каждого цитокина в крови и выделяя цветом значения, имеющие высокую степень корреляции.
В результате было показано, что корреляция общего уровня цитокинов изменялась до и после каждого теста и в течение периода восстановления. В результате сравнения между вычислениями для психической нагрузки и вычислениями для нагрузки на беговой дорожке в качестве физической нагрузки было показано, что определенная комбинация цитокинов создает различие в силе корреляции, и то, что с помощью способа измерения по настоящему изобретению можно понимать и оценивать состояния усталости и стресса.
На основе корреляции уровней цитокинов был проведен анализ логистической регрессии данных от всех субъектов для того, чтобы определить, возможно ли отличить тест Крепелина в качестве психической нагрузки от упражнения на беговой дорожке в качестве физической нагрузки. Результаты приведены на чертежах. В результате было показано то, что: возможно провести различие между нагрузкой в течение длительного времени и кратковременной нагрузкой как в отношении теста Крепелина, так и в отношении теста на беговой дорожке (в примере точность составляла 100% для теста Крепелина и 81% для теста на беговой дорожке); также оказалось возможным показать разницу во времени восстановления между субъектами (в примере точность составляла 81% для теста Крепелина и 100% для теста на беговой дорожке); и также оказалось возможным определить приложенную нагрузку (нагрузку Крепелина или нагрузку на беговой дорожке) (в примере точность составляла 100%). Эти данные позволяют предположить, что по настоящему изобретению можно классифицировать, идентифицировать или оценивать не только присутствие или отсутствие утомления, но также и тип, и уровень утомления. Также было высказано предположение, что можно ясно продемонстрировать лечебное действие или эффект факторов, таких как лекарственные соединения, продукты питания и жизненные привычки, на психическую усталость или физическую усталость, используя показатели достоверности, приведенные в классификационных таблицах, полученных по настоящему изобретению, и принимая во внимание то, что степень восстановления в стандартных условиях может зависеть от лекарственных соединений, продуктов питания, жизненных привычек и т.д.
Пример 3: Шкала диагностики и оценки психических расстройств
С 160 добровольцами, имеющими диагнозы психических расстройств по международному диагностическому критерию DSM-IV, насколько возможно, были проведены психологические тесты с помощью опроса SDS (шкала депрессии на основе самооценки), MAS (шкала выраженности тревожного состояния), GHQ (опросник по общему состоянию здоровья), STAI (опросник состояния и свойств тревожности) и CMI (медицинский индекс Корнелла), обследования субъективных симптомов (получено Институтом профессиональной гигиены) и обследований по шкале социофобии, шкале антропофобии и с помощью уникального разработанного опросника по жизненным ситуациям.
Параллельно с обследованиями у каждого добровольца проводили забор 1 мл крови и помещали в содержащие антикоагулянт пробирки. Затем отделяли плазму от крови охлаждением при 4°С. Плазму крови замораживали для хранения или оставляли на льду, а затем количество цитокинов, показанных отдельно, измеряли одновременно с помощью системы определения белков на микрошариках (системы Bio-Plex Suspension Array System, изготовленной компанией Bio-Rad Laboratories и модифицированной авторами изобретения). Количество цитокинов также определяли традиционным методом твердофазного иммуносорбентного анализа (ELISA) и определяли концентрацию в крови каждого цитокина. В то же время каждый из добровольцев проходил психиатрический систематизированный опрос для понимания психологических тенденций и состояния добровольцев.
Для того чтобы получить оценки, величину уровня каждого цитокина умножали на определенный коэффициент. Полученные оценки согласовывались с результатами беседы с психиатром лучше, чем психологический тест, и поэтому тенденцию к психическим состояниям (депрессии, тревожности, стрессу, напряжению и возбуждению) возможно обнаружить. Хотя оценки психологического теста не раскрываются по соображениям конфиденциальности персональной информации каждого пациента, на фиг. 3 приведены корреляционные коэффициенты цитокинов для пациентов с депрессией, а на фиг. 4 приведены корреляционные коэффициенты цитокинов для пациентов с шизофренией. Результаты были получены вычислением коэффициента корреляции для концентрации каждого цитокина в крови и выделения цветом величин корреляции. Очевидно, что каждый результат отличается от результатов в таблице корреляционных коэффициентов здоровых субъектов, приведенной на фиг. 1. Проводили анализ методом логистической регрессии для определения возможности правильной диагностики депрессии по настоящему изобретению. В результате точность составляла 91%.
Проводили анализ методом логистической регрессии, чтобы определить возможность правильной диагностики шизофрении по настоящему изобретению. В результате точность составляла 96%.
Эти результаты демонстрируют, что можно понимать и оценивать различные психические расстройства (такие как депрессия, шизофрения, возбуждение, напряжение, тревожность и т.п.) с помощью способа измерения цитокинов по настоящему изобретению. Результаты также демонстрируют, что используя измерение цитокинов, можно точно определить психиатрический диагноз или подтвердить проводимую терапию, которые традиционно сильно зависят от эмпирического определения или обычно бывают неоднозначными, и что измерение цитокинов может быть полезно для оценки эффективности схемы лечения. Часто психические состояния не проявляются внешне, даже если это уже патологическое состояние, и это усугубляет проблемы современного общества. Однако было обнаружено, что на основе приведенной выше корреляции, найденной по настоящему изобретению, можно по настоящему изобретению успешно осуществлять диагностику или оценку депрессии и шизофрении - двух основных заболеваний в психиатрии.
Прогнозы в отношении деменции (сенильной деменции альцгеймеровского типа, болезни Альцгеймера и болезни Пика) и нейродегенеративных заболеваний ЦНС (ОРСА (оливопонтоцеребеллярной атрофии), болезни Паркинсона, болезни диффузных телец Леви) по возможности должны вносить большой вклад в качество жизни пациентов. По настоящему изобретению возможно различить депрессию, легкую деменцию и нейродегенеративное заболевание ЦНС на стадии, когда деменция или нейродегенеративное заболевание ЦНС еще не проявляются внешне. Поэтому ожидается, что можно провести предлагаемую в психиатрии классификацию легкой деменции или легкого дегенеративного заболевания.
По настоящему изобретению применение корреляции, найденной между уровнем психического состояния, утомления или стресса и уровнями факторов в крови, моче или слюне, позволяет просто, недорого и объективно оценить риск или степень стресса, утомления или дистимии (особенно тоски). Распределение оценки по каждому из выбранных цитокинов можно модифицировать таким образом, что можно оценить по оптимальной шкале стресс, утомление и дистимию (особенно тоску) в единой процедуре измерения, и эта методика имеет широкий спектр применения.
Поэтому стресс, утомление или дистимию (тоску) можно объективно оценить и понять их степень. Поскольку цитокины являются причиной или усугубляющими факторами при различных заболеваниях, можно обеспечить наблюдение и профилактические меры с точки зрения единства души и тела.
Промышленное применение
По изобретению можно оценить или предсказать интенсивность внешних нагрузок или эффект нагрузок, когда происходят временные биологические реакции. А именно можно оценить вызванное внешней нагрузкой утомление и восстановление после утомления для того, чтобы можно было оценить склонность индивидуума к утомлению или устойчивость индивидуума к внешним воздействиям. В дополнение, также можно оценить степень воздействия определенного фактора на наклонность индивидуума к утомлению или устойчивость индивидуума к внешним воздействиям. Поэтому применение настоящего изобретения в области профессиональной гигиены может предотвратить несчастные случаи на работе. В дополнение, настоящее изобретение можно использовать при разработке снимающих стресс лекарственных препаратов, продуктов питания, ежедневных потребностей, дизайнов, рисунков, звуков, зданий, жилых районов и т.д.
По настоящему изобретению оценка состояния болезни, распознавание потенциальных патологических состояний и выявление заболеваний до внешнего проявления субъективных симптомов возможны у живых организмов с постоянными патологическими состояниями. Поэтому настоящее изобретение позволяет раннее обнаружение и раннее лечение патологических состояний, оценку эффектов лечения, определение, является ли терапия эффективной или неэффективной, и унифицированную детекцию и терапию многих патологических состояний (таких как кожные заболевания, вызванные ультрафиолетом, и т.д., атопический дерматит, псориаз, обыкновенные угри, пемфигоид, ихтиоз, зрительная гиперестезия, ожоги, включая воспалительные изменения кожи в качестве патологических состояний, радиационный дерматоз, болезнь Альцгеймера, сенильная деменция альцгеймеровского типа, болезнь диффузных телец Леви, болезнь Пика, болезнь Бинсвангера, болезнь Паркинсона, синдром Паркинсона, церебральная ишемия, церебральное ишемическое/реперфузионное повреждение, отравление угарным газом, отравление лакокрасочными растворителями, геморрагическая энцефалопатия новорожденных, гипоксическая энцефалопатия, гипертоническая энцефалопатия, эпилепсия, множественный склероз, ВИЧ-энцефалопатия, расстройство мозгового кровообращения, острое церебрально-сосудистое расстройство, нарушение сердечного ритма, нарушение аппетита, питуитаризм, такой как болезнь Аддисона, акромегалия и гипогонадизм, дисфункция щитовидной железы, ожирение, аномальный уровень сахара в крови, первичный альдостеронизм, дисфункция надпочечников, такая как болезнь Кушинга, остеодистрофия, воспалительные заболевания, аутоиммунные заболевания, нарушение регуляции систем защиты организма, заболевания с суставным воспалением в качестве основного патологического состояния, такие как ревматоидный артрит, подагра и артрит, почечная недостаточность, нарушение жидкостного баланса, нарушение баланса ионов калия, натрия и хлора, эдема, нарушенная глюкозотолерантность, такая как диабет, истощение, судороги, сердечная недостаточность, легочная эдема, гипопротеинемия, кровоточивость, слущивание эпителия почечных канальцев, болезни с воспалением в качестве основного патологического состояния, нарушение менструаций, эндометриоз и вызванные питуитарной дисфункцией заболевания, такие как потеря сексуального желания). Настоящее изобретение может внести вклад не только в улучшение эффективности лечения патологических состояний, но также в улучшение эффективности профилактической медицины. По настоящему изобретению облегчается выбор тестовых групп при разработке лекарственных соединений или продуктов питания.
Эта заявка основана на патентной заявке № 2006-041633, поданной в Японии (дата подачи: 17 февраля 2006 года), содержание которой полностью включено в настоящее описание посредством этой ссылки.
Claims (5)
1. Агент для тестирования психических состояний посредством логистического регрессионного анализа или регрессионного анализа, где психические состояния выбраны из группы, состоящей из психического утомления, физического утомления, стресса, плохого настроения, хорошего настроения, некомфортного настроения, дистимии, навязчивого состояния, паники, тревожности, фобии, антропофобии, социофобии, депрессии, шизофрении и угрозы самоубийства, где агент для тестирования содержит по крайней мере три вида молекул, выбранных из группы, состоящей из антител, специфически распознающих IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, эотаксин, основный FGF, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, нейротрофин 5, MCP-3, β-2-микроглобулин, ангиотензин II, CSF-3, СХС-хемокиновый лиганд 1, СХС-хемокиновый лиганд 5 и HGF, соответственно.
2. Агент для тестирования психических расстройств посредством логистического регрессионного анализа или регрессионного анализа, где психические расстройства выбраны из группы, состоящей из психического утомления, стресса, депрессии, депрессивного состояния, расстройств настроения, шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, тревожного расстройства, фобии, антропофобии, социофобии, самоубийственного настроения, личностного расстройства, алкогольного психоза, бессонницы, расстройств суточного ритма, психоневроза, деменции, нейродегенеративного заболевания ЦНС и попытки самоубийства, где агент для тестирования содержит по крайней мере три вида молекул, выбранных из группы, состоящей из антител, специфически распознающих IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, эотаксин, основный FGF, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, нейротрофин 5, MCP-3, β-2-микроглобулин, ангиотензин II, CSF-3, CXC-хемокиновый лиганд 1, СХС-хемокиновый лиганд 5 и HGF, соответственно.
3. Способ измерения психических состояний, выбранных из группы, состоящей из психического утомления, физического утомления, стресса, плохого настроения, хорошего настроения, некомфортного настроения, дистимии, навязчивого состояния, паники, тревожности, фобии, антропофобии, социофобии, депрессии, шизофрении и угрозы самоубийства, который включает в себя стадию измерения уровня факторов в биологическом образце с использованием тестового агента по п.1 и
стадию сравнения количества, полученного в вышеупомянутой стадии измерения, с количеством индикаторного агента посредством пропорционального взвешивания,
где индикаторный агент используется для оценки психических состояний, выбранных из группы, состоящей из психического утомления, физического утомления, стресса, плохого настроения, хорошего настроения, некомфортного настроения, дистимии, навязчивого состояния, паники, тревожности, фобии, антропофобии, социофобии, депрессии, шизофрении и угрозы самоубийства и содержит по крайней мере три вида факторов, выбранных из группы, состоящей из IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, эотаксина, основного FGF, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, нейротрофина 5, MCP-3, β-2-микроглобулина, ангиотензина II, CSF-3, СХС-хемокинового лиганда 1, СХС-хемокинового лиганда 5 и HGF, в виде взвешенных структурных коэффициентов.
стадию сравнения количества, полученного в вышеупомянутой стадии измерения, с количеством индикаторного агента посредством пропорционального взвешивания,
где индикаторный агент используется для оценки психических состояний, выбранных из группы, состоящей из психического утомления, физического утомления, стресса, плохого настроения, хорошего настроения, некомфортного настроения, дистимии, навязчивого состояния, паники, тревожности, фобии, антропофобии, социофобии, депрессии, шизофрении и угрозы самоубийства и содержит по крайней мере три вида факторов, выбранных из группы, состоящей из IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, эотаксина, основного FGF, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, нейротрофина 5, MCP-3, β-2-микроглобулина, ангиотензина II, CSF-3, СХС-хемокинового лиганда 1, СХС-хемокинового лиганда 5 и HGF, в виде взвешенных структурных коэффициентов.
4. Способ измерения психических расстройств, выбранных из группы, состоящей из психического утомления, стресса, депрессии, депрессивного состояния, расстройств настроения, шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, тревожного расстройства, фобии, антропофобии, социофобии, самоубийственного настроения, личностного расстройства, алкогольного психоза, бессонницы, расстройств суточного ритма, психоневроза, деменции, нейродегенеративного заболевания ЦНС и попытки самоубийства, который включает в себя стадию измерения уровня факторов в биологическом образце с использованием тестового агента по п.2 и
стадию сравнения количества, полученного в вышеупомянутой стадии измерения, с количеством индикаторного агента посредством пропорционального взвешивания,
где индикаторный агент используется для оценки психических расстройств, выбранных из группы, состоящей из психического утомления, стресса, депрессии, депрессивного состояния, расстройств настроения, шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, тревожного расстройства, фобии, антропофобии, социофобии, самоубийственного настроения, личностного расстройства, алкогольного психоза, бессонницы, расстройств суточного ритма, психоневроза, деменции, нейродегенеративного заболевания ЦНС и попытки самоубийства и содержит по крайней мере три вида факторов, выбранных из группы, состоящей из IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, эотаксина, основного FGF, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, нейротрофина 5, MCP-3, β-2-микроглобулина, ангиотензина II, CSF-3, СХС-хемокинового лиганда 1, СХС-хемокинового лиганда 5 и HGF, в виде взвешенных структурных коэффициентов.
стадию сравнения количества, полученного в вышеупомянутой стадии измерения, с количеством индикаторного агента посредством пропорционального взвешивания,
где индикаторный агент используется для оценки психических расстройств, выбранных из группы, состоящей из психического утомления, стресса, депрессии, депрессивного состояния, расстройств настроения, шизофрении, обсессивно-компульсивного расстройства, панического расстройства, тревожного расстройства, фобии, антропофобии, социофобии, самоубийственного настроения, личностного расстройства, алкогольного психоза, бессонницы, расстройств суточного ритма, психоневроза, деменции, нейродегенеративного заболевания ЦНС и попытки самоубийства и содержит по крайней мере три вида факторов, выбранных из группы, состоящей из IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, эотаксина, основного FGF, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, нейротрофина 5, MCP-3, β-2-микроглобулина, ангиотензина II, CSF-3, СХС-хемокинового лиганда 1, СХС-хемокинового лиганда 5 и HGF, в виде взвешенных структурных коэффициентов.
5. Способ по п.3 или 4, в котором вышеупомянутый биологический образец представляет собой плазму, сыворотку, слюну или мочу.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2006-041633 | 2006-02-17 | ||
| JP2006041633 | 2006-02-17 | ||
| PCT/JP2007/052887 WO2007094472A1 (ja) | 2006-02-17 | 2007-02-16 | 生体負荷の指標剤および生体負荷の測定方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008137234A RU2008137234A (ru) | 2010-03-27 |
| RU2519324C2 true RU2519324C2 (ru) | 2014-06-10 |
Family
ID=38371648
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008137234/15A RU2519324C2 (ru) | 2006-02-17 | 2007-02-16 | Индикатор биологической нагрузки и способ измерения биологической нагрузки |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20100233818A1 (ru) |
| EP (2) | EP2453236A3 (ru) |
| JP (1) | JP5069213B2 (ru) |
| KR (1) | KR101473495B1 (ru) |
| CN (1) | CN101454669B (ru) |
| AU (1) | AU2007215739B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0707958B8 (ru) |
| CA (1) | CA2642706C (ru) |
| CY (1) | CY1115418T1 (ru) |
| DK (1) | DK2006680T3 (ru) |
| ES (1) | ES2474690T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20140673T1 (ru) |
| IL (1) | IL193496A (ru) |
| MY (1) | MY151424A (ru) |
| NZ (1) | NZ571018A (ru) |
| PL (1) | PL2006680T3 (ru) |
| PT (1) | PT2006680E (ru) |
| RU (1) | RU2519324C2 (ru) |
| SI (1) | SI2006680T1 (ru) |
| WO (1) | WO2007094472A1 (ru) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2828110C2 (ru) * | 2019-03-15 | 2024-10-07 | Адиссео Франс С.А.С. | Способ идентификации стрессового состояния и/или оценки уровня стрессовой реакции у субъекта |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8158374B1 (en) | 2006-09-05 | 2012-04-17 | Ridge Diagnostics, Inc. | Quantitative diagnostic methods using multiple parameters |
| US20110245092A1 (en) * | 2008-03-04 | 2011-10-06 | John Bilello | Diagnosing and monitoring depression disorders based on multiple serum biomarker panels |
| CN102016907A (zh) * | 2008-03-12 | 2011-04-13 | 瑞吉诊断公司 | 用于监测抑郁症的炎性生物标志物 |
| JP5219048B2 (ja) * | 2008-09-17 | 2013-06-26 | 独立行政法人農業・食品産業技術総合研究機構 | 抗豚インターロイキン−１８抗体を用いた動物のストレス評価方法 |
| WO2010045490A2 (en) * | 2008-10-15 | 2010-04-22 | Ridge Diagnostics, Inc. | Human biomarker hypermapping for depressive disorders |
| CN102301234B (zh) * | 2008-11-18 | 2015-06-17 | 里奇诊断学股份有限公司 | 针对重度抑郁疾病的代谢综合症状及hpa轴生物标志物 |
| US20100280760A1 (en) * | 2009-04-01 | 2010-11-04 | Ridge Diagnostics, Inc. | Biomarkers for monitoring treatment of neuropsychiatric diseases |
| JP2012523009A (ja) * | 2009-04-06 | 2012-09-27 | リッジ ダイアグノスティックス，インコーポレイテッド | 精神神経疾患の治療をモニタリングするためのバイオマーカー |
| JP4717962B2 (ja) * | 2009-04-14 | 2011-07-06 | 片倉工業株式会社 | 慢性ストレスの評価方法 |
| JP5553525B2 (ja) * | 2009-04-17 | 2014-07-16 | 敦生 関山 | 生体負荷の指標剤および生体負荷の測定方法 |
| WO2011094308A2 (en) * | 2010-01-26 | 2011-08-04 | Ridge Diagnostics, Inc. | Multiple biomarker panels to stratify disease severity and monitor treatment of depression |
| JP5821447B2 (ja) * | 2011-09-13 | 2015-11-24 | 大正製薬株式会社 | カルジオリピンを用いた疲労の判定方法 |
| US9664693B2 (en) * | 2012-10-24 | 2017-05-30 | The Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority | Biomarkers for the identification of liver damage |
| JP5710666B2 (ja) * | 2013-02-25 | 2015-04-30 | 敦生 関山 | 生体負荷の指標剤および生体負荷の測定方法 |
| JP6205175B2 (ja) | 2013-05-16 | 2017-10-04 | 株式会社Ｒｅｓｖｏ | 精神・神経疾患バイオマーカー |
| JP6228302B2 (ja) * | 2013-07-11 | 2017-11-08 | ユニバーシティー オブ ノース テキサス ヘルス サイエンス センター アット フォートワースＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ｔｅｘａｓ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｅｎｔｅｒ Ａｔ Ｆｏｒｔ Ｗｏｒｔｈ | プライマリーケアセッティングにおいて神経学的疾患を検出するための血液に基づくスクリーニング |
| CA2930874A1 (en) | 2013-11-26 | 2015-06-04 | University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth | Personalized medicine approach for treating cognitive loss |
| WO2015174544A1 (ja) * | 2014-05-16 | 2015-11-19 | 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター | 精神疾患判定マーカー |
| JP2018536152A (ja) * | 2015-10-08 | 2018-12-06 | ザ ヘンリー エム． ジャクソン ファウンデーション フォー ザ アドヴァンスメント オブ ミリタリー メディシン インコーポレイテッド | 心的外傷後ストレス障害を診断するためのバイオマーカー |
| CN106814145B (zh) * | 2016-12-20 | 2019-08-30 | 河北工程大学 | 一种人体疲劳测定方法 |
| RU2630605C1 (ru) * | 2017-01-09 | 2017-09-11 | Федеральное бюджетное учреждение науки "Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (ФБУН "ФНЦ медико-профилактических технологий управления рисками здоровью | Способ оценки риска нарушения здоровья работников титано-магниевого производства, режим труда которых включает ночные смены |
| CN106706929B (zh) * | 2017-01-22 | 2019-01-18 | 河北工程大学 | 一种利用唾液检测人体疲劳的方法 |
| CN108333362B (zh) * | 2017-12-21 | 2021-04-02 | 河北工程大学 | 一种人体疲劳测定方法 |
| AU2019209792B2 (en) | 2018-01-18 | 2025-08-14 | University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth | Companion diagnostic for NSAIDs and donepezil for treating specific subpopulations of patients suffering from alzheimer's disease |
| WO2020241809A1 (ja) * | 2019-05-31 | 2020-12-03 | 日本たばこ産業株式会社 | 幸福感の評価方法及び幸福感を評価するためのデータ取得方法 |
| CN112716505A (zh) * | 2020-12-08 | 2021-04-30 | 河北工程大学 | 一种快速的疲劳检测方法 |
| CN113180595A (zh) * | 2021-03-25 | 2021-07-30 | 河北工程大学 | 基于人体唾液蛋白测定重点行业职业疲劳程度的检测系统 |
| CN113151443B (zh) * | 2021-04-16 | 2022-07-01 | 中央民族大学 | 细胞因子联合分析作为精神分裂症标志物及其应用 |
| JP7767055B2 (ja) * | 2021-08-16 | 2025-11-11 | 株式会社Ｌｓｉメディエンス | 精神ストレスの定量法 |
| KR102530616B1 (ko) * | 2022-09-22 | 2023-05-10 | 주식회사 메디푸드플랫폼 | 의과학 및 성분학 기반의 정신 상태 분석 장치, 방법 및 프로그램 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001194369A (ja) * | 1999-10-26 | 2001-07-19 | Toyama Chem Co Ltd | 中枢神経系作用薬のスクリーニング方法及びストレス状態の評価方法 |
| US20050245557A1 (en) * | 2003-10-15 | 2005-11-03 | Pain Therapeutics, Inc. | Methods and materials useful for the treatment of arthritic conditions, inflammation associated with a chronic condition or chronic pain |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6147500A (ja) | 1984-08-15 | 1986-03-07 | Res Dev Corp Of Japan | キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法 |
| US7135458B1 (en) * | 1995-11-15 | 2006-11-14 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | Interferon-γ inducing polypeptide, pharmaceutical composition thereof, monoclonal antibody thereto, and methods of use |
| JP2724987B2 (ja) | 1994-11-15 | 1998-03-09 | 株式会社林原生物化学研究所 | インターフェロン−γの産生を誘導するポリペプチド |
| JP4004088B2 (ja) * | 1995-09-26 | 2007-11-07 | 株式会社林原生物化学研究所 | 免疫担当細胞においてインターフェロン−γの産生を誘導する蛋白質 |
| US6207641B1 (en) * | 1995-03-10 | 2001-03-27 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | Pharmaceutical composition containing IFN-γ inducing polypeptide or factor for treating and/or preventing IFN-γ susceptive diseases |
| JP2952750B2 (ja) * | 1995-02-23 | 1999-09-27 | 株式会社林原生物化学研究所 | モノクローナル抗体 |
| IL160507A0 (en) * | 2001-08-24 | 2004-07-25 | Advanced Cell Tech Inc | Screening assays for identifying differentiation-inducing agents and production of differentiated cells for cell therapy |
| CN105884893A (zh) * | 2002-07-18 | 2016-08-24 | 莫鲁斯有限公司 | 抗体混合物的重组生产 |
| WO2005017203A2 (en) * | 2003-07-11 | 2005-02-24 | Yale University | Systems and methods for diagnosing and treating psychological and behavioral conditions |
| JP2005124565A (ja) * | 2003-09-29 | 2005-05-19 | Sogo Ikagaku Kenkyusho:Kk | 新規神経ペプチド及びその利用 |
| US20050208519A1 (en) * | 2004-03-12 | 2005-09-22 | Genenews Inc. | Biomarkers for diagnosing schizophrenia and bipolar disorder |
| NZ552908A (en) * | 2004-06-30 | 2009-11-27 | Atsuo Sekiyama | Indicator agent for noninflammatory stress response and use thereof |
| JP4645939B2 (ja) | 2004-07-22 | 2011-03-09 | 日本電気株式会社 | 移動基地局位置決定システム、端末位置決定システム、移動基地局、無線端末及び基地局位置決定プログラム |
-
2007
- 2007-02-16 MY MYPI20083117 patent/MY151424A/en unknown
- 2007-02-16 BR BRPI0707958A patent/BRPI0707958B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-02-16 US US12/224,045 patent/US20100233818A1/en not_active Abandoned
- 2007-02-16 PL PL07714417T patent/PL2006680T3/pl unknown
- 2007-02-16 HR HRP20140673TT patent/HRP20140673T1/hr unknown
- 2007-02-16 EP EP12154982A patent/EP2453236A3/en not_active Withdrawn
- 2007-02-16 DK DK07714417.8T patent/DK2006680T3/da active
- 2007-02-16 PT PT77144178T patent/PT2006680E/pt unknown
- 2007-02-16 CN CN2007800136014A patent/CN101454669B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-16 SI SI200731482T patent/SI2006680T1/sl unknown
- 2007-02-16 WO PCT/JP2007/052887 patent/WO2007094472A1/ja not_active Ceased
- 2007-02-16 EP EP07714417.8A patent/EP2006680B1/en active Active
- 2007-02-16 NZ NZ571018A patent/NZ571018A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-02-16 RU RU2008137234/15A patent/RU2519324C2/ru active
- 2007-02-16 AU AU2007215739A patent/AU2007215739B2/en not_active Ceased
- 2007-02-16 JP JP2008500573A patent/JP5069213B2/ja active Active
- 2007-02-16 ES ES07714417.8T patent/ES2474690T3/es active Active
- 2007-02-16 CA CA2642706A patent/CA2642706C/en active Active
-
2008
- 2008-08-17 IL IL193496A patent/IL193496A/en active IP Right Grant
- 2008-09-16 KR KR1020087022617A patent/KR101473495B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-07-11 CY CY20141100525T patent/CY1115418T1/el unknown
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2001194369A (ja) * | 1999-10-26 | 2001-07-19 | Toyama Chem Co Ltd | 中枢神経系作用薬のスクリーニング方法及びストレス状態の評価方法 |
| US20050245557A1 (en) * | 2003-10-15 | 2005-11-03 | Pain Therapeutics, Inc. | Methods and materials useful for the treatment of arthritic conditions, inflammation associated with a chronic condition or chronic pain |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| PAWLAK K. et al. Cytokine. 2004 Dec, 28(6), PP. 197-204. * |
| СИДОРОВ И.П. и др. Клиническая психология, Издание второе, дополненное, Учебник для вузов, Москва, ГЭОТАР-МЕД, 2002. KAESTNERA F. et al. Journal of Affective Disorders. 2005, Vol. 87, Iss. 2-3, PP. 305-311. OSTROWSKI K. et al. Journal of Physiology, 1999, 515.1, PP. 287-291. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2828110C2 (ru) * | 2019-03-15 | 2024-10-07 | Адиссео Франс С.А.С. | Способ идентификации стрессового состояния и/или оценки уровня стрессовой реакции у субъекта |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HRP20140673T1 (hr) | 2014-10-10 |
| IL193496A (en) | 2015-07-30 |
| MY151424A (en) | 2014-05-30 |
| PT2006680E (pt) | 2014-07-14 |
| NZ571018A (en) | 2012-03-30 |
| CN101454669A (zh) | 2009-06-10 |
| KR20090007289A (ko) | 2009-01-16 |
| JPWO2007094472A1 (ja) | 2009-07-09 |
| US20100233818A1 (en) | 2010-09-16 |
| EP2453236A3 (en) | 2012-08-22 |
| WO2007094472A1 (ja) | 2007-08-23 |
| BRPI0707958A2 (pt) | 2011-05-17 |
| ES2474690T3 (es) | 2014-07-09 |
| CN101454669B (zh) | 2013-11-20 |
| BRPI0707958B1 (pt) | 2018-10-16 |
| BRPI0707958B8 (pt) | 2021-07-27 |
| CA2642706A1 (en) | 2007-08-23 |
| IL193496A0 (en) | 2009-05-04 |
| JP5069213B2 (ja) | 2012-11-07 |
| AU2007215739A1 (en) | 2007-08-23 |
| CY1115418T1 (el) | 2017-01-04 |
| PL2006680T3 (pl) | 2014-09-30 |
| EP2006680B1 (en) | 2014-04-16 |
| AU2007215739B2 (en) | 2014-01-16 |
| EP2006680A4 (en) | 2009-09-09 |
| EP2006680A1 (en) | 2008-12-24 |
| DK2006680T3 (da) | 2014-06-23 |
| CA2642706C (en) | 2017-08-01 |
| SI2006680T1 (sl) | 2014-08-29 |
| HK1133461A1 (en) | 2010-03-26 |
| KR101473495B1 (ko) | 2014-12-17 |
| RU2008137234A (ru) | 2010-03-27 |
| EP2453236A2 (en) | 2012-05-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2519324C2 (ru) | Индикатор биологической нагрузки и способ измерения биологической нагрузки | |
| Nylen et al. | Increased serum-GFAP in patients with severe traumatic brain injury is related to outcome | |
| CA2877975C (en) | Specific salivary biomarkers for risk detection, early diagnosis, prognosis and monitoring of alzheimer's and parkinson's diseases | |
| Griseta et al. | Serum levels of IL-6 are associated with cognitive impairment in the salus in apulia population-based study | |
| Harris et al. | Cognitive reserve and Aβ1-42 in mild cognitive impairment (Argentina-Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative) | |
| US20120295281A1 (en) | Specific salivary biomarkers for risk detection, early diagnosis, prognosis and monitoring of alzheimer's and parkinson's diseases | |
| Eggertsen et al. | Serum neurofilament light chain, inflammatory markers, and kynurenine metabolites in patients with persistent post-concussion symptoms: A cohort study | |
| JP5710666B2 (ja) | 生体負荷の指標剤および生体負荷の測定方法 | |
| JP5553525B2 (ja) | 生体負荷の指標剤および生体負荷の測定方法 | |
| Akel et al. | Protein profiling in plasma for biomarkers of seizure | |
| Bramness et al. | Levels of IL-6 are associated with lifetime attempted suicide in alcohol use disorder patients | |
| Lu et al. | Investigating the combination of plasma amyloid-beta and geroscience biomarkers on the incidence of clinically meaningful cognitive decline in older adults | |
| Tueth et al. | Association between falls in Alzheimer disease and scores on the Balance Evaluation Systems Test (BESTest) and MiniBESTest | |
| Wilke et al. | Neurofilaments as blood biomarkers at the preataxic and ataxic stage of spinocerebellar ataxia type 3: a cross-species analysis in humans and mice | |
| HK1128046A (en) | Biological load indicator and method of measuring biological load | |
| He et al. | Association between CSF Aβ42 and amyloid negativity in patients with different stage mild cognitive impairment | |
| Hon et al. | Seromarkers in childhood atopic dermatitis | |
| HK1170810A (en) | Biological load indicator and method of measuring biological load | |
| Soeishi et al. | Predicting depressive symptoms and psychological distress by circulating inflammatory mediators: A 16-month prospective study in Japanese white-collar employees | |
| HK1133461B (en) | Biological load indicator and method of measuring biological load | |
| Kubo et al. | Differences between Hair Cortisol Concentrations in Day Shift Workers and Rotating Night Shift Workers in Japan | |
| Vetter et al. | Comparing Fourteen Consensus Biomarkers of Aging: Epigenetic Pace of Aging as the Strongest Predictor of Mortality in BASE-II |