ES2474690T3 - Indicador de carga biológica y método de medida de la carga biológica - Google Patents
Indicador de carga biológica y método de medida de la carga biológica Download PDFInfo
- Publication number
- ES2474690T3 ES2474690T3 ES07714417.8T ES07714417T ES2474690T3 ES 2474690 T3 ES2474690 T3 ES 2474690T3 ES 07714417 T ES07714417 T ES 07714417T ES 2474690 T3 ES2474690 T3 ES 2474690T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- variants
- amino acid
- modifications
- csf
- mental
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 74
- 238000005259 measurement Methods 0.000 title claims description 14
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 claims abstract description 91
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 claims abstract description 91
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 claims abstract description 52
- 230000003340 mental effect Effects 0.000 claims abstract description 52
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 51
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 claims abstract description 36
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 claims abstract description 36
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 claims abstract description 28
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims abstract description 24
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims abstract description 23
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims abstract description 20
- -1 IL -17 Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 208000019914 Mental Fatigue Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims abstract description 16
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims abstract description 15
- 102000004457 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims abstract description 14
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 claims abstract description 14
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 102100032366 C-C motif chemokine 7 Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 101710155834 C-C motif chemokine 7 Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 102100023688 Eotaxin Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 101710139422 Eotaxin Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 claims abstract description 12
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 claims abstract description 12
- 102000005862 Angiotensin II Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 claims abstract description 11
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 102100025248 C-X-C motif chemokine 10 Human genes 0.000 claims abstract description 10
- 101710098275 C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 101150021185 FGF gene Proteins 0.000 claims abstract description 10
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 claims abstract description 9
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims abstract description 8
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 claims abstract 3
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 45
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 23
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims description 15
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 claims description 12
- 108010081589 Becaplermin Proteins 0.000 claims description 11
- 108700012434 CCL3 Proteins 0.000 claims description 11
- 102000000013 Chemokine CCL3 Human genes 0.000 claims description 11
- 102000001326 Chemokine CCL4 Human genes 0.000 claims description 11
- 108010055165 Chemokine CCL4 Proteins 0.000 claims description 11
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 claims description 11
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 claims description 11
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 claims description 11
- 102100033857 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 claims description 11
- 108090000099 Neurotrophin-4 Proteins 0.000 claims description 11
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 claims description 11
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 claims description 11
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 claims description 10
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 claims description 10
- 102000015736 beta 2-Microglobulin Human genes 0.000 claims description 10
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 claims description 10
- 108040001669 interleukin-1 receptor antagonist activity proteins Proteins 0.000 claims description 9
- 102000009634 interleukin-1 receptor antagonist activity proteins Human genes 0.000 claims description 9
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 claims description 8
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 claims description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 8
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 claims description 8
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 claims description 7
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 claims description 7
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 claims description 2
- 102400001320 Transforming growth factor alpha Human genes 0.000 claims description 2
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 claims 4
- 108050006947 CXC Chemokine Proteins 0.000 claims 1
- 102000019388 CXC chemokine Human genes 0.000 claims 1
- 101000998146 Homo sapiens Interleukin-17A Proteins 0.000 claims 1
- 102100033461 Interleukin-17A Human genes 0.000 claims 1
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 289
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 205
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 205
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 133
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 91
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 63
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 42
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 42
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 41
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 41
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 41
- 239000000039 congener Substances 0.000 description 41
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 41
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 41
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 41
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 41
- 239000000463 material Substances 0.000 description 41
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 41
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 41
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 41
- 241000894007 species Species 0.000 description 41
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 41
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 36
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 32
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 20
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 17
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 17
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 16
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 15
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 12
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 10
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 9
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 238000007477 logistic regression Methods 0.000 description 9
- CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N (3s)-3-amino-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-carboxyethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-(1h-imidazol-5-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-methyl-1-ox Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CUKWUWBLQQDQAC-VEQWQPCFSA-N 0.000 description 8
- 230000036541 health Effects 0.000 description 7
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 6
- 230000008859 change Effects 0.000 description 6
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 230000009215 host defense mechanism Effects 0.000 description 6
- 108090000426 Caspase-1 Proteins 0.000 description 5
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 5
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 4
- 102100035904 Caspase-1 Human genes 0.000 description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 4
- 206010041250 Social phobia Diseases 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 4
- 238000000691 measurement method Methods 0.000 description 4
- 230000004630 mental health Effects 0.000 description 4
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 4
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 101000933115 Mus musculus Caspase-4 Proteins 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000008512 biological response Effects 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000007123 defense Effects 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 230000009097 homeostatic mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 3
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 3
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 230000001755 vocal effect Effects 0.000 description 3
- 230000002747 voluntary effect Effects 0.000 description 3
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 2
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 2
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 2
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 2
- 241000009328 Perro Species 0.000 description 2
- 208000000609 Pick Disease of the Brain Diseases 0.000 description 2
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 2
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 2
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 2
- 230000002180 anti-stress Effects 0.000 description 2
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 2
- 235000015278 beef Nutrition 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- CZNNQWMLAHSKRA-NVAFIHLTSA-N dTDP 1-ester with 2,6-dideoxy-L-erythro-hexopyranos-3-ulose Chemical compound C1C(=O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@@H]1OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]1[C@@H](O)C[C@H](N2C(NC(=O)C(C)=C2)=O)O1 CZNNQWMLAHSKRA-NVAFIHLTSA-N 0.000 description 2
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 2
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 230000008482 dysregulation Effects 0.000 description 2
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 2
- 238000009661 fatigue test Methods 0.000 description 2
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 2
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 2
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 2
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 2
- 230000000384 rearing effect Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 238000009662 stress testing Methods 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 206010000599 Acromegaly Diseases 0.000 description 1
- 208000026872 Addison Disease Diseases 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 208000002381 Brain Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 208000001408 Carbon monoxide poisoning Diseases 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 208000016998 Conn syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 1
- 206010067889 Dementia with Lewy bodies Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 201000005569 Gout Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 208000035154 Hyperesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010058359 Hypogonadism Diseases 0.000 description 1
- 208000034767 Hypoproteinaemia Diseases 0.000 description 1
- 206010070511 Hypoxic-ischaemic encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 1
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010031240 Osteodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 108090000526 Papain Proteins 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 241000721454 Pemphigus Species 0.000 description 1
- 102000057297 Pepsin A Human genes 0.000 description 1
- 108090000284 Pepsin A Proteins 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 208000010067 Pituitary ACTH Hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 208000020627 Pituitary-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 208000005374 Poisoning Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 102000008228 Toll-like receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010060888 Toll-like receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 108050002568 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010063661 Vascular encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 1
- 230000003023 adrenocorticotropic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 230000036528 appetite Effects 0.000 description 1
- 235000019789 appetite Nutrition 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000007910 cell fusion Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000025302 chronic primary adrenal insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 230000027288 circadian rhythm Effects 0.000 description 1
- 230000008645 cold stress Effects 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 1
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 1
- 230000001461 cytolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 208000024732 dysthymic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009939 hypertensive encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- 206010021198 ichthyosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000010354 integration Effects 0.000 description 1
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 210000004558 lewy body Anatomy 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000005906 menstruation Effects 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229940055729 papain Drugs 0.000 description 1
- 235000019834 papain Nutrition 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 229940111202 pepsin Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000024335 physical disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000006584 pituitary dysfunction Effects 0.000 description 1
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 1
- 230000034190 positive regulation of NF-kappaB transcription factor activity Effects 0.000 description 1
- 229910001414 potassium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 208000013846 primary aldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 230000010349 pulsation Effects 0.000 description 1
- 238000012113 quantitative test Methods 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000003938 response to stress Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000021317 sensory perception Effects 0.000 description 1
- 230000035946 sexual desire Effects 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000011285 therapeutic regimen Methods 0.000 description 1
- 230000006016 thyroid dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 238000010200 validation analysis Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037975 work-related injury Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/30—Psychoses; Psychiatry
- G01N2800/301—Anxiety or phobic disorders
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/30—Psychoses; Psychiatry
- G01N2800/302—Schizophrenia
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/30—Psychoses; Psychiatry
- G01N2800/304—Mood disorders, e.g. bipolar, depression
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/30—Psychoses; Psychiatry
- G01N2800/306—Chronic fatigue syndrome
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A90/00—Technologies having an indirect contribution to adaptation to climate change
- Y02A90/10—Information and communication technologies [ICT] supporting adaptation to climate change, e.g. for weather forecasting or climate simulation
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Microbiology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Pathology (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Measuring Pulse, Heart Rate, Blood Pressure Or Blood Flow (AREA)
- Measuring And Recording Apparatus For Diagnosis (AREA)
Abstract
Uso in vitro de un agente indicador en la evaluación de condiciones mentales seleccionadas del grupo constituido por fatiga mental, fatiga física, estrés, ansiedad, depresión y esquizofrenia, agente indicador que comprende al menos ocho clases de citocinas seleccionadas del grupo constituido por IL-1βra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, Eotaxin, FGF básica, G-CSF, GM-CSF, IFN-γalpha; IP-10, MCP-1, MIP-1αβ-BB, RANTES, TNF-α CSF-2, TGF-βotrofina 5, MCP-3, β microglobulina, angiotensina II, CSF-3, ligando de quimiocina CXC 1, ligando de quimiocina CXC 5 y HGF, en donde la cantidad de cada citocina se multiplica por un coeficiente de ponderación.
Description
Indicador de carga biológica y método de medida de la carga biológica
Campo Técnico
La presente invención se refiere a indicadores de carga biológica y métodos para medir cargas biológicas. 5 Específicamente, la presente invención se refiere al campo técnico para evaluar objetivamente cargas biológicas tales como estr�s y fatiga por métodos de biología molecular.
El estr�s mental y/o el estr�s físico afectan a los mecanismos de defensa del hospedador que incluyen los sistemas nervioso, endocrino e inmunol�gico (véanse las referencias no de patente 1 y 2). Diversas citocinas (tales como IL
10 1β, IL-6, y TNF-α) est�n reguladas en sentido creciente por estr�s (véanse las referencias no de patente 1 y 3). Esto sugiere que las citocinas est�n involucradas probablemente en interferencias con la defensa del hospedador (véase la Referencia no de patente 4). Sin embargo, el mecanismo molecular de la inducción de las citocinas reductoras de la defensa del hospedador por el estr�s no se conoce por completo.
La interleuquina-18 (IL-18) es una citocina que fue descubierta como factor inductor del interfer�n-γ (INF-γ) (véase la
15 Referencia no de patente 5, y la referencia de patente 1). IL-18 tiene diversas actividades biológicas tales como inducción del ligando Fas, elevación de la actividad citol�tica de las células T (véase la Referencia no de patente 6), y la producción de IL-4 e IL-13 (véase la Referencia no de patente 7). IL-18 activa el receptor tipo peaje 2 (véase la Referencia no de patente 9) y la proteína de diferenciación mieloide (Myd)-88 (véase la Referencia no de patente 10). Estas activaciones son necesarias para la inducción de IL-6 (véase la Referencia no de patente 11). Por tanto,
20 IL-18 est� implicada en la producción de ambas citocinas Th1 y Th2 (véase la Referencia no de patente 12).
IL-18 se produce como una proteína precursora de 24 kD que es procesada a una forma activa madura de 18 kD por una enzima convertidora de IL-1β (ICE, denominada también caspasa-1) (véase la Referencia no de patente 13). La caspasa-1 es inducida como una proteína precursora inactiva procaspasa-1 que es activada por la caspasa-11 (véase la Referencia no de patente 14). Se ha informado que la expresión de mRNA de la caspasa-11 implica trans
25 activación de NF-κB (véase la Referencia no de patente 15), que est� mediada por la quinasa P38MAP (véase la Referencia no de patente 16). Se ha informado también que la inducción del mRNA de la caspasa-11 por LPS (lipopolisac�rido) y la activación siguiente de la caspasa-1 son inhibidas por SB203580, un inhibidor de la quinasa P38MAP, en una línea C6 de células de glioma (véase la Referencia no de patente 17).
Estudios recientes informan que mRNA de IL-18 se expresa en una glándula adrenal en respuesta a una hormona
30 adrenocorticotr�pica (ACTH) y al estr�s por frío (véase la Referencia no de patente 18). Se ha informado también que se utilizan diferentes promotores para la expresión de mRNA de IL-18 en una glándula adrenal y una célula inmune (véase la Referencia no de patente 19). No obstante, ambos estudios arriba descritos guardan silencio acerca de la inducción de IL-18 madura. Por otra parte, se ha informado que IL-18 aumenta en el plasma sanguíneo de los pacientes psiquiátricos (véase la Referencia no de patente 20).
35 En la sociedad actual, la gente trabaja y vive bajo diversos tipos de estr�s. En general, existen diferencias en la percepción sensorial del estr�s entre los individuos, y no hay ningún indicador específico de la presencia o ausencia de estr�s o de la intensidad del estr�s. Como resultado de investigaciones, el inventor ha encontrado que el estr�s causa un aumento en citocinas tales como IL-18 y ha revelado el flujo de transducci�n de señales con IL-18 en el extremo superior de la cascada de estr�s, de tal modo que el estr�s puede evaluarse objetivamente (véase la
40 referencia de patente 2, y las referencias no de patente 21-23).
Referencia de patente 1: JP-A-8-193098
Referencia de patente 2: WO2006/003927
Referencia no de patente 1: Dugue, B. et al. Scand. J. Clin. Invest. 53, 555-561 (1993)
Referencia no de patente 2: Kiecolt-Glaser, J. K. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93, 3043-3047 (1996)
45 Referencia no de patente 3: Endocrinology 133, 2523-2530 (1993)
Referencia no de patente 4: Schubert, C. et al. Psychosom. Med. 61, 876-882 (1999)
Referencia no de patente 5: Zhou, D. et al. Nature 378, 88-91 (1995)
Referencia no de patente 6: Nakanishi, K. et al. Annu. Rev. Immunol. 19 423-474 (2001)
Referencia no de patente 7: Hoshino, T. et al. J. Immunol. 162, 5070-5077 (1999)
50 Referencia no de patente 8: Dinarello, C.A. et al. J. Leukoc. Biol. 63, 658-664 (1998)
Referencia no de patente 9: Blease, K. et al. Inflamm. Res. 50, 552-560 (2001)
Referencia no de patente 10: Adachi, O. et al. Immunity 9, 143-150 (1998)
Referencia no de patente 11: Takeuchi, O. et al. J. Immunol. 165, 5392-5396 (2000)
Referencia no de patente 12: Hoshino, T. et al. J.�Immunol. 166, 7014-7018 (2001)
5 Referencia no de patente 13: Gu, Y. et al. Science 275, 206-209 (1997)
Referencia no de patente 14: Wang, S. et al. Cell 92, 501-509 (1998)
Referencia no de patente 15: Schauvliege, R. et al. J. Biol. Chem. 277, 41624-41630 (2002)
Referencia no de patente 16: Vanden Berghe, W. et al. J. Biol. Chem. 273, 3285-3290 (1998)
Referencia no de patente 17: Hur, J. et al. FEBS Lett. 507, 157-162 (2001)
10 Referencia no de patente 18: Conti, B. et al. J. Biol. Chem. 272, 2035-2037 (1997) Referencia no de patente 19: Sugama, S. et al. J. Immunol. 165, 6287-6292 (2000) Referencia no de patente 20: Kokai, M. et al. J. Immunother. 25,68-71 (2002) Referencia no de patente 21: Sekiyama, A. et al. Immunity 22(6), 669-677 (2005) Referencia no de patente 22: Sekiyama, A. et al. J Neuroimmunol. 171(1-2), 38-44 (2006)
15 Referencia no de patente 23: Sekiyama, A. et al. J Med Invest. 52, 26-239 (2005)
Exposici�n de la Invención
Problemas a Resolver por la Invención
Un organismo vivo tiene un mecanismo para mantener constantes sus funciones biológicas en respuesta a cargas y estímulos. Dicho mecanismo se conoce como homeostasis o mecanismo de defensa del hospedador. Es sabido que
20 el estr�s mental, fisiológico, físico, o químico y/o la fatiga actúan como carga sobre la homeostasis o mecanismo de defensa del hospedador y que diversas enfermedades est�n causadas por fallo de la homeostasis o mecanismo de defensa del hospedador.
Una carga sobre la homeostasis o mecanismo de defensa del hospedador, tal como estr�s, fatiga y tristeza puede causar ulteriormente trastornos mentales, trastornos físicos, e incluso el suicidio, y es un riesgo grave para la salud. 25 Sin embargo, la evaluación de tales condiciones acompañadas básicamente por síntomas subjetivos ha sido posible únicamente por autovaloraci�n. Ha sido también muy difícil detectar anormalidades por tests bioquímicos o psicológicos conocidos, y por tanto, ha sido imposible hacer evaluaciones objetivas, conocer la gravedad o desarrollar ciertos remedios. Se han propuesto diversos indicadores bioquímicos o fisiológicos. Sin embargo, las hormonas o aminas son inestables y difíciles de cuantificar, y por tanto, no son adecuadas como indicadores,
30 aunque su nivel puede cambiar en asociación con el estr�s.
Un objeto de la presente invención es proporcionar técnicas capaces de evaluar objetiva y específicamente diversas cargas sobre los organismos vivos, cuya evaluación era posible convencionalmente sólo por métodos subjetivos dependientes de síntomas, tales como la fatiga. Dado que los organismos vivos sienten incomodidad cuando reconocen cargas sobre la homeostasis biológica y el mecanismo de defensa del hospedador, el objeto de la
35 presente invención abarca necesariamente proporcionar técnicas capaces de evaluar objetiva y específicamente una sensación de incomodidad o comodidad en los organismos vivos.
Medios para Resolver los Problemas
A la vista de los problemas arriba descritos, el inventor ha realizado investigaciones activas y ha encontrado que un estudio exhaustivo de variaciones en la expresión de citocinas o quimiocinas que constituyen una cascada biológica 40 centrada en IL-18 permite la comprensión objetiva de diversas capas biológicas tales como estr�s y fatiga, con lo cual se ha completado la invención.
Conforme a ello, la presente invención proporciona lo siguiente.
[1] Uso in vitro de un agente indicador en la evaluación de condiciones mentales seleccionadas del grupo constituido por fatiga mental, fatiga física, estr�s, ansiedad, depresión y esquizofrenia, agente indicador que comprende al
45 menos ocho clases de citocinas seleccionadas del grupo constituido por IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, Eotaxin, FGF básica, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, neurotrofina 5, MCP-3, β-2-microglobulina,
angiotensina II, CSF-3, ligando de quimiocina CXC 1, ligando de quimiocina CXC 5 y HGF, en donde la cantidad de cada citocina se multiplica por un coeficiente de ponderaci�n.
[2] Uso in vitro de un agente de test en condiciones mentales de test, condiciones mentales que se seleccionan del grupo constituido por fatiga mental, fatiga física, estr�s, ansiedad, depresión y esquizofrenia, agente de test que
5 comprende al menos ocho clases de anticuerpos seleccionados del grupo constituido por anticuerpos que reconocen específicamente IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, Eotaxin, FGF básica, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-α, neurotrofina 5, MCP-3, β-2-microglobulina, angiotensina II, CSF-3, ligando de quimiocina CXC 1, ligando de quimiocina CXC 5 y HGF, respectivamente.
10 [3] Un método de medida de condiciones mentales seleccionadas del grupo constituido por fatiga mental, fatiga física, estr�s, ansiedad, depresión y esquizofrenia, que comprende un paso de medida del nivel de las citocinas en una muestra biológica utilizando el agente de test del apartado [2] arriba mencionado, y un paso de comparación de la cantidad obtenida en el paso de medida mencionado anteriormente con la del agente indicador de la reivindicación 1 por ponderaci�n proporcional.
15 [4] El método del apartado [3] arriba mencionado, en donde la muestra biológica mencionada anteriormente es plasma, suero, saliva u orina.
El uso in vitro del agente indicador de estr�s o fatiga que comprende citocinas conforme a la presente invención permite una evaluación objetiva y de biología molecular del grado de estr�s o fatiga en un mamífero tal como un
20 humano. El uso in vitro del agente de test de estr�s o fatiga que comprende anticuerpos capaces de reconocer las citocinas permite un test objetivo y cuantitativo del grado de estr�s o fatiga en un mamífero tal como un humano. El método de medida del estr�s o fatiga de la invención que incluye medir la concentración de citocinas en una muestra biológica con el agente de test permite una medida objetiva y cuantitativa del grado de estr�s o fatiga en un mamífero tal como un humano.
25 Por tanto, la presente invención es útil para la reconstrucción de la base de la medicina preventiva y la administración de la salud pública, evaluación y control del nivel de actividad vital y salud mental de pacientes sometidos a tratamiento m�dico, evaluación y control del nivel de actividad vital y salud mental de pacientes convalecientes, determinación del rango de salud industrial u ocupacional o lesiones y enfermedades relacionadas con el trabajo, evaluación de los entornos de trabajo, evaluación de la intensidad de trabajo, evaluación de los
30 entornos de vida o trabajo, evaluación de los entornos de higiene o aprendizaje o intensidad, evaluación ambiental, evaluación de enfermedades o trastornos caracterizados principalmente por estr�s o fatiga, unificación internacional de los criterios de evaluación del estr�s, y establecimiento de criterios internacionales para evaluación de cada uno de los anteriores.
35 [Fig. 1a] Fig. 1a es un gráfico que muestra un patrón de correlación de niveles de citocinas o quimiocinas en plasma sanguíneo en un total de 402 individuos sanos (con coeficientes de correlación de 0,50 a 0,6499 en gris claro, 0,65 a 0,7999 en gris oscuro, 0,8 a 0,9999 en negro; concernientes al riesgo relativo de correlación, p < 0,001 cuando el coeficiente de correlación es 0,50; en la tabla, un sombreado más oscuro indica mayor correlación, y lo mismo es aplicable a las otras tablas de correlación descritas más adelante).
40 [Fig. 1b] Fig. 1b es un gráfico que muestra un patrón de correlación de los niveles de citocinas o quimiocinas en plasma sanguíneo antes del cambio de turno de noche en 142 individuos que est�n sanos pero que frecuentemente trabajan a turnos de noche.
[Fig. 1c] Fig. 1c es un gráfico que muestra un patrón de correlación de citocinas o quimiocinas en plasma sanguíneo después del cambio de turno de noche en los individuos.
45 [Fig. 1d] Fig. 1d es una tabla de clasificación obtenida por análisis de regresión logística para determinar si es posible clasificar correctamente 90 personas muestreadas al azar de los individuos en un grupo antes del cambio de turno de noche y un grupo después del cambio de turno de noche conforme a la presente invención, en la cual la exactitud es 88% conforme a la invención.
[Fig. 2a] Fig. 2a es un gráfico que muestra un patrón de correlación de los niveles de citocinas o quimiocinas en
50 plasma sanguíneo después de 1 hora de carga de Kraepelin (con coeficientes de correlación de 0,50 a 0,6499 en gris claro, 0,65 a 0,7999 en gris oscuro, 0,8 a 0,9999 en negro; concernientes al riesgo de correlación relativo, p < 0,001 cuando el coeficiente de correlación es 0,50; en la tabla, un sombreado más oscuro indica mayor correlación, y lo mismo es aplicable a las otras tablas de correlación descritas más adelante).
[Fig. 2b] Fig. 2b es un gráfico que muestra un patrón de correlación de los niveles de citocinas o quimiocinas en 55 plasma sanguíneo después de 3 horas de carga de Kraepelin.
[Fig. 2c] Fig. 2c es un gráfico que muestra un patrón de correlación de los niveles de citocinas o quimiocinas en plasma sanguíneo después de 3 horas de carga de Kraepelin y un descanso de 3 horas después de la carga.
[Fig. 2d] Fig. 2d es una tabla de clasificación obtenida por un análisis de regresión logística de los datos al cabo de 1 hora de la carga de Kraepelin y 3 horas después de la carga de Kraepelin.
5 [Fig. 2e] Fig. 2e es una tabla de clasificación obtenida por el mismo análisis de los datos al cabo de 3 horas de la carga de Kraepelin y los datos tras el descanso de 3 horas después de la carga.
[Fig. 2f] Fig. 2f es un gráfico que muestra un patrón de correlación de los niveles de citocinas o quimiocinas en plasma sanguíneo después de 1 hora de ejercicio en tapiz rodante.
[Fig. 2g] Fig. 2g es un gráfico que muestra un patrón de correlación de los niveles de citocinas o quimiocinas en 10 plasma sanguíneo después de 3 horas de ejercicio en tapiz rodante.
[Fig. 2h] Fig. 2h es un gráfico que muestra un patrón de correlación de los niveles de citocinas o quimiocinas en plasma sanguíneo después de 3 horas de ejercicio en tapiz rodante y un descanso de 3 horas después del ejercicio.
[Fig. 2i] Fig. 2i es una tabla de clasificación obtenida por un análisis de regresión logística de los datos antes del ejercicio en tapiz rodante y los datos después de 1 hora de ejercicio en tapiz rodante.
15 [Fig. 2j] Fig. 2j es una tabla de clasificación obtenida por el mismo análisis de los datos después de ejercicio en tapiz rodante y los datos al día siguiente.
[Fig. 2k] Fig. 2k es una tabla de clasificación obtenida por el mismo análisis de los datos al cabo de 1 hora de la carga de Kraepelin y los datos después de 1 hora de ejercicio en tapiz rodante.
[Fig. 2l] Fig. 2l es una tabla de clasificación obtenida por el mismo análisis de los datos al cabo de 3 horas de la 20 carga de Kraepelin y los datos después de 3 horas de ejercicio en tapiz rodante.
[Fig. 2m] Fig. 2m es una tabla de clasificación obtenida por el mismo análisis de los datos de 3 horas de carga de Kraepelin seguida por 3 horas de reposo y los datos después de 3 horas de ejercicio en tapiz rodante seguido por 3 horas de reposo.
[Fig. 2n] Fig. 2n es una tabla de clasificación entre el grupo al día siguiente de la carga de Kraepelin y el grupo al 25 día siguiente del ejercicio en tapiz rodante.
[Fig. 3a] Fig. 3a es un gráfico que muestra un patrón de correlación de los niveles de citocinas o quimiocinas en plasma sanguíneo de pacientes con depresión (con coeficientes de correlación de 0,50 a 0,6499 en gris claro, 0,65 a 0,7999 en gris oscuro, 0,8 a 0,9999 en negro; concerniente al riesgo relativo de correlación, p < 0,001 cuando el coeficiente de correlación es 0,50; en la tabla, un sombreado más oscuro indica mayor correlación)
30 [Fig. 3b] Fig. 3b es una tabla de clasificación obtenida por un análisis de regresión logística para determinar si es posible clasificar correctamente los individuos en un grupo sano y un grupo de pacientes de depresión conforme a la presente invención.
[Fig. 4a] Fig. 4a es un gráfico que muestra un patrón de correlación de los niveles de citocinas o quimiocinas en plasma sanguíneo de pacientes con esquizofrenia (con coeficientes de correlación de 0,50 a 0,6499 en gris claro,
35 0,65 a 0,7999 in gris oscuro, 0,8 a 0,9999 en negro; concerniente al riesgo relativo de correlación, p < 0,001 cuando el coeficiente de correlación es 0,50; en la tabla, un sombreado más oscuro indica mayor correlación).
[Fig. 4b] Fig. 4b es una tabla de clasificación obtenida por un análisis de regresión logística para determinar si es posible clasificar correctamente los individuos en un grupo sano y un grupo de pacientes de esquizofrenia conforme a la presente invención.
40 [Fig. 4c] Fig. 4c es una tabla de clasificación obtenida por el análisis para determinar si es posible clasificar correctamente los individuos en un grupo de pacientes de depresión y un grupo de pacientes de esquizofrenia conforme a la presente invención.
Modo óptimo para Realización de la Invención
En la presente invención, las características a evaluar pueden clasificarse en el estado de cargas en un organismo
45 vivo y la condición patológica de un organismo vivo. En la presente invención, la evaluación o nivel de determinación es, en el caso de un estado, el estado propiamente dicho y el grado de manifestación del estado, y en el caso de una condición patológica, el tipo y grado de la condición patológica manifestada. Concerniente a las condiciones patológicas que se manifiestan por s� mismas pero para las cuales no se ha encontrado convencionalmente criterio alguno objetivo de evaluación, la presente invención est� orientada también a proporcionar criterios para evaluación
50 de dichas condiciones patológicas por el método de monitorización de las condiciones potenciales, específicamente, variaciones en citocinas o quimiocinas en un organismo vivo.
El agente indicativo de estr�s o fatiga utilizado in vitro en la presente invención contiene al menos ocho clases de citocinas seleccionadas del grupo constituido por IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, Eotaxin, FGF básica, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, neurotrofina 5, MCP-3, β-2-microglobulina, angiotensina II, CSF
5 3, ligando de quimiocina CXC 1, ligando de quimiocina CXC 5 y HGF.
Como se utiliza en esta memoria, el término "agente indicador" se refiere a marcadores in vivo que sirven para indicar objetivamente diversas condiciones mentales, para las cuales se han establecido sólo convencionalmente métodos de evaluación por autovaloraci�n. El "agente indicador" puede ser también marcadores in vivo que sirven para indicar objetivamente la intensidad de los trastornos mentales.
10 Como se utiliza en esta memoria, el término "carga biológica" significa una carga química, física, mental, verbal, o de trabajo sobre la condición mental o física de un organismo vivo. Se considera que la "carga biológica" incluye cualquier carga end�gena constante causada por condiciones patológicas en un organismo vivo. En la presente invención, por ejemplo, la carga biológica incluye también el fallo de la homeostasis biológica, carga del fallo de la homeostasis biológica, el estado precursor del fallo de la homeostasis biológica, el fallo del mecanismo de defensa
15 del hospedador, carga del fallo del mecanismo de diferencia del hospedador, y un estado precursor del fallo del mecanismo de defensa del hospedador.
Como se utiliza en esta memoria, el término "estr�s" significa diversas respuestas biológicas causadas por la aplicación de una carga temporal química, física, mental, verbal, o de trabajo a la condición mental o física de un organismo vivo. El "estr�s" significa también diversas respuestas biológicas causadas por la aplicación de cualquier
20 carga constante end�gena en un organismo vivo.
Como se utiliza en esta memoria, el término "fatiga" significa cualquier tipo de fatiga con inclusión de fatiga física y fatiga mental.
Las citocinas contenidas en el agente indicador de la presente invención son al menos ocho clases seleccionadas del grupo arriba mencionado. Para proporcionar un índice de fatiga más específico, existen 8 a 41 clases,
25 preferiblemente 8 a 28 clases, más preferiblemente 8 a 20 clases, y todavía más preferiblemente 8 a 12 clases.
En la presente invención, "IL-1β" es un material cuyas secuencia de amino�cidos y secuencia de bases humanas han sido publicadas bajo el No. de Acceso a GenBank NM_000576 y que puede aislarse o producirse por métodos públicamente conocidos. "IL-1β" incluye también cualquiera cong�neres (tales como homólogos y variantes de remodelación), cualesquiera variantes, cualesquiera derivados, cualesquiera formas maduras y análogos 30 cualesquiera con modificaciones de amino�cidos. Ejemplos de sus homólogos incluyen proteínas de otras especies tales como ratones y ratas correspondientes a la proteína humana. Tales homólogos pueden identificarse deductivamente con la secuencia de bases del gen identificado conforme a HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Sus variantes incluyen variantes al�licas naturales, variantes no naturales, y variantes con modificaciones de la secuencia de amino�cidos producidas por deleci�n, sustitución,
35 adición, o inserción artificial. Las variantes pueden tener una homología de al menos 70%, preferiblemente de 80%, más preferiblemente de 95%, y aún más preferiblemente de 97%, con la proteína o (poli)p�ptido original (no variante). Modificaciones de amino�cidos incluyen modificaciones de amino�cidos naturales y modificaciones de amino�cidos no naturales, e incluyen específicamente fosforilaciones de amino�cidos.
En la presente invención, "IL-1 ra" es un material cuyas secuencia de amino�cidos y secuencia de bases humanas
40 han sido publicadas bajo el No. de Acceso a GenBank NM_173841, NM_173842, NM_173843, NM_000577 y que puede aislarse o producirse por métodos públicamente conocidos. "IL-1 ra" incluye también cualesquiera cong�neres (tales como homólogos y variantes de remodelación), variantes cualesquiera, derivados cualesquiera, formas maduras cualesquiera, análogos cualesquiera con modificaciones de amino�cidos. Ejemplos de sus homólogos incluyen proteínas de otras especies tales como ratones y ratas correspondientes a la proteína humana. Tales
45 homólogos pueden identificarse deductivamente con la secuencia de bases del gen identificado conforme a HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Sus variantes incluyen variantes al�licas naturales, variantes no naturales, y variantes con modificaciones de la secuencia de amino�cidos producidas por deleci�n, sustitución, adición, o inserción artificial.. Las variantes pueden tener una homología de al menos 70%, preferiblemente de 80%, más preferiblemente de 95%, y aún más preferiblemente de 97%, con la proteína o
50 (poli)p�ptido original (no variante). Modificaciones de amino�cidos incluyen modificaciones de amino�cidos naturales y modificaciones de amino�cidos no naturales, e incluyen específicamente fosforilaciones de amino�cidos.
En la presente invención, "IL-2" es un material cuyas secuencia de amino�cidos y secuencia de bases humanas han sido publicadas bajo el No. de Acceso a GenBank NM_00586 y que puede aislarse o producirse por métodos públicamente conocidos. "IL-2" incluye también cualesquiera cong�neres (tales como homólogos y variantes de 55 remodelación), variantes cualesquiera, derivados cualesquiera, formas maduras cualesquiera, análogos cualesquiera con modificaciones de amino�cidos. Ejemplos de sus homólogos incluyen proteínas de otras especies tales como ratones y ratas correspondientes a la proteína humana. Tales homólogos pueden identificarse deductivamente con la secuencia de bases del gen identificado conforme a HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Sus variantes incluyen variantes al�licas naturales, variantes no
naturales, y variantes con modificaciones de la secuencia de amino�cidos producidas por deleci�n, sustitución, adición, o inserción artificial. Las variantes pueden tener una homología de al menos 70%, preferiblemente de 80%, más preferiblemente de 95%, y aún más preferiblemente de 97%, con la proteína o (poli)p�ptido original (no variante). Modificaciones de amino�cidos incluyen modificaciones de amino�cidos naturales y modificaciones de
5 amino�cidos no naturales, e incluyen específicamente fosforilaciones de amino�cidos.
En la presente invención, "IL-4" es un material cuyas secuencia de amino�cidos y secuencia de bases humanas han sido publicadas bajo el No. de Acceso a GenBank NM_000589, NM_172348 y que puede aislarse o producirse por métodos públicamente conocidos. "IL-4" incluye también cualesquiera cong�neres (tales como homólogos y variantes de remodelación), variantes cualesquiera, derivados cualesquiera, formas maduras cualesquiera, análogos 10 cualesquiera con modificaciones de amino�cidos. Ejemplos de sus homólogos incluyen proteínas de otras especies tales como ratones y ratas correspondientes a la proteína humana. Tales homólogos pueden identificarse deductivamente con la secuencia de bases del gen identificado conforme a HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Sus variantes incluyen variantes al�licas naturales, variantes no naturales, y variantes con modificaciones de la secuencia de amino�cidos producidas por deleci�n, sustitución,
15 adición, o inserción artificial. Las variantes pueden tener una homología de al menos 70%, preferiblemente de 80%, más preferiblemente de 95%, y aún más preferiblemente de 97%, con la proteína o (poli)p�ptido original (no variante). Modificaciones de amino�cidos incluyen modificaciones de amino�cidos naturales y modificaciones de amino�cidos no naturales, e incluyen específicamente fosforilaciones de amino�cidos.
En la presente invención, "IL-5" es un material cuyas secuencia de amino�cidos y secuencia de bases humanas han
20 sido publicadas bajo el No. de Acceso a GenBank NM_000879 y que puede aislarse o producirse por métodos públicamente conocidos. "IL-5" incluye también cualesquiera cong�neres (tales como homólogos y variantes de remodelación), variantes cualesquiera, derivados cualesquiera, formas maduras cualesquiera, análogos cualesquiera con modificaciones de amino�cidos. Ejemplos de sus homólogos incluyen proteínas de otras especies tales como ratones y ratas correspondientes a la proteína humana. Tales homólogos pueden identificarse
25 deductivamente con la secuencia de bases del gen identificado conforme a HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Sus variantes incluyen variantes al�licas naturales, variantes no naturales, y variantes con modificaciones de la secuencia de amino�cidos producidas por deleci�n, sustitución, adición, o inserción artificial. Las variantes pueden tener una homología de al menos 70%, preferiblemente de 80%, más preferiblemente de 95%, y aún más preferiblemente de 97%, con la proteína o (poli)p�ptido original (no
30 variante). Modificaciones de amino�cidos incluyen modificaciones de amino�cidos naturales y modificaciones de amino�cidos no naturales, e incluyen específicamente fosforilaciones de amino�cidos.
En la presente invención, "IL-6" es un material cuyas secuencia de amino�cidos y secuencia de bases humanas han sido publicadas bajo el No. de Acceso a GenBank NM_000600 y que puede aislarse o producirse por métodos públicamente conocidos. "IL-6" incluye también cualesquiera cong�neres (tales como homólogos y variantes de 35 remodelación), variantes cualesquiera, derivados cualesquiera, formas maduras cualesquiera, análogos cualesquiera con modificaciones de amino�cidos. Ejemplos de sus homólogos incluyen proteínas de otras especies tales como ratones y ratas correspondientes a la proteína humana. Tales homólogos pueden identificarse deductivamente con la secuencia de bases del gen identificado conforme a HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Sus variantes incluyen variantes al�licas naturales, variantes no
40 naturales, y variantes con modificaciones de la secuencia de amino�cidos producidas por deleci�n, sustitución, adición, o inserción artificial. Las variantes pueden tener una homología de al menos 70%, preferiblemente de 80%, más preferiblemente de 95%, y aún más preferiblemente de 97%, con la proteína o (poli)p�ptido original (no variante). Modificaciones de amino�cidos incluyen modificaciones de amino�cidos naturales y modificaciones de amino�cidos no naturales, e incluyen específicamente fosforilaciones de amino�cidos.
45 En la presente invención, "IL-7" es un material cuyas secuencia de amino�cidos y secuencia de bases humanas han sido publicadas bajo el No. de Acceso a GenBank NM_000880, y que puede aislarse o producirse por métodos públicamente conocidos. "IL-7" incluye también cualesquiera cong�neres (tales como homólogos y variantes de remodelación), variantes cualesquiera, derivados cualesquiera, formas maduras cualesquiera, análogos cualesquiera con modificaciones de amino�cidos. Ejemplos de sus homólogos incluyen proteínas de otras especies
50 tales como ratones y ratas correspondientes a la proteína humana. Tales homólogos pueden identificarse deductivamente con la secuencia de bases del gen identificado conforme a HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Sus variantes incluyen variantes al�licas naturales, variantes no naturales, y variantes con modificaciones de la secuencia de amino�cidos producidas por deleci�n, sustitución, adición, o inserción artificial. Las variantes pueden tener una homología de al menos 70%, preferiblemente de 80%,
55 más preferiblemente de 95%, y aún más preferiblemente de 97%, con la proteína o (poli)p�ptido original (no variante). Modificaciones de amino�cidos incluyen modificaciones de amino�cidos naturales y modificaciones de amino�cidos no naturales, e incluyen específicamente fosforilaciones de amino�cidos.
En la presente invención, "IL-8" es un material cuyas secuencia de amino�cidos y secuencia de bases humanas han sido publicadas bajo el No. de Acceso a GenBank NM_000584 y que puede aislarse o producirse por métodos 60 públicamente conocidos. "IL-8" incluye también cualesquiera cong�neres (tales como homólogos y variantes de remodelación), variantes cualesquiera, derivados cualesquiera, formas maduras cualesquiera, análogos
cualesquiera con modificaciones de amino�cidos. Ejemplos de sus homólogos incluyen proteínas de otras especies tales como ratones y ratas correspondientes a la proteína humana. Tales homólogos pueden identificarse deductivamente con la secuencia de bases del gen identificado conforme a HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Sus variantes incluyen variantes al�licas naturales, variantes no
5 naturales, y variantes con modificaciones de la secuencia de amino�cidos producidas por deleci�n, sustitución, adición, o inserción artificial. Las variantes pueden tener una homología de al menos 70%, preferiblemente de 80%, más preferiblemente de 95%, y aún más preferiblemente de 97%, con la proteína o (poli)p�ptido original (no variante). Modificaciones de amino�cidos incluyen modificaciones de amino�cidos naturales y modificaciones de amino�cidos no naturales, e incluyen específicamente fosforilaciones de amino�cidos.
10 En la presente invención, "IL-9" es un material cuyas secuencia de amino�cidos y secuencia de bases humanas han sido publicadas bajo el No. de Acceso a GenBank NM_000590 y que puede aislarse o producirse por métodos públicamente conocidos. "IL-4" incluye también cualesquiera cong�neres (tales como homólogos y variantes de remodelación), variantes cualesquiera, derivados cualesquiera, formas maduras cualesquiera, análogos cualesquiera con modificaciones de amino�cidos. Ejemplos de sus homólogos incluyen proteínas de otras especies
15 tales como ratones y ratas correspondientes a la proteína humana. Tales homólogos pueden identificarse deductivamente con la secuencia de bases del gen identificado conforme a HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Sus variantes incluyen variantes al�licas naturales, variantes no naturales, y variantes con modificaciones de la secuencia de amino�cidos producidas por deleci�n, sustitución, adición, o inserción artificial. Las variantes pueden tener una homología de al menos 70%, preferiblemente de 80%,
20 más preferiblemente de 95%, y aún más preferiblemente de 97%, con la proteína o (poli)p�ptido original (no variante). Modificaciones de amino�cidos incluyen modificaciones de amino�cidos naturales y modificaciones de amino�cidos no naturales, e incluyen específicamente fosforilaciones de amino�cidos.
En la presente invención, "IL-10" es un material cuyas secuencia de amino�cidos y secuencia de bases humanas han sido publicadas bajo el No. de Acceso a GenBank NM_000572 y que puede aislarse o producirse por métodos 25 públicamente conocidos. "IL-10" incluye también cualesquiera cong�neres (tales como homólogos y variantes de remodelación), variantes cualesquiera, derivados cualesquiera, formas maduras cualesquiera, análogos cualesquiera con modificaciones de amino�cidos. Ejemplos de sus homólogos incluyen proteínas de otras especies tales como ratones y ratas correspondientes a la proteína humana. Tales homólogos pueden identificarse deductivamente con la secuencia de bases del gen identificado conforme a HomoloGene 30 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Sus variantes incluyen variantes al�licas naturales, variantes no naturales, y variantes con modificaciones de la secuencia de amino�cidos producidas por deleci�n, sustitución, adición, o inserción artificial. Las variantes pueden tener una homología de al menos 70%, preferiblemente de 80%, más preferiblemente de 95%, y aún más preferiblemente de 97%, con la proteína o (poli)p�ptido original (no variante). Modificaciones de amino�cidos incluyen modificaciones de amino�cidos naturales y modificaciones de
35 amino�cidos no naturales, e incluyen específicamente fosforilaciones de amino�cidos.
En la presente invención, "IL-12" es un material cuyas secuencia de amino�cidos y secuencia de bases humanas han sido publicadas bajo el No. de Acceso a GenBank NM_002187, NM_000882 y que puede aislarse o producirse por métodos públicamente conocidos. "IL-12" incluye también cualesquiera cong�neres (tales como homólogos y variantes de remodelación), variantes cualesquiera, derivados cualesquiera, formas maduras cualesquiera, análogos 40 cualesquiera con modificaciones de amino�cidos. Ejemplos de sus homólogos incluyen proteínas de otras especies tales como ratones y ratas correspondientes a la proteína humana. Tales homólogos pueden identificarse deductivamente con la secuencia de bases del gen identificado conforme a HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Sus variantes incluyen variantes al�licas naturales, variantes no naturales, y variantes con modificaciones de la secuencia de amino�cidos producidas por deleci�n, sustitución,
45 adición, o inserción artificial. Las variantes pueden tener una homología de al menos 70%, preferiblemente de 80%, más preferiblemente de 95%, y aún más preferiblemente de 97%, con la proteína o (poli)p�ptido original (no variante). Modificaciones de amino�cidos incluyen modificaciones de amino�cidos naturales y modificaciones de amino�cidos no naturales, e incluyen específicamente fosforilaciones de amino�cidos.
En la presente invención, "IL-13" es un material cuyas secuencia de amino�cidos y secuencia de bases humanas
50 han sido publicadas bajo el No. de Acceso a GenBank NM_002188 y que puede aislarse o producirse por métodos públicamente conocidos. "IL-13" incluye también cualesquiera cong�neres (tales como homólogos y variantes de remodelación), variantes cualesquiera, derivados cualesquiera, formas maduras cualesquiera, análogos cualesquiera con modificaciones de amino�cidos. Ejemplos de sus homólogos incluyen proteínas de otras especies tales como ratones y ratas correspondientes a la proteína humana. Tales homólogos pueden identificarse
55 deductivamente con la secuencia de bases del gen identificado conforme a HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Sus variantes incluyen variantes al�licas naturales, variantes no naturales, y variantes con modificaciones de la secuencia de amino�cidos producidas por deleci�n, sustitución, adición, o inserción artificial. Las variantes pueden tener una homología de al menos 70%, preferiblemente de 80%, más preferiblemente de 95%, y aún más preferiblemente de 97%, con la proteína o (poli)p�ptido original (no
60 variante). Modificaciones de amino�cidos incluyen modificaciones de amino�cidos naturales y modificaciones de amino�cidos no naturales, e incluyen específicamente fosforilaciones de amino�cidos.
En la presente invención, "IL-15" es un material cuyas secuencia de amino�cidos y secuencia de bases humanas han sido publicadas bajo el No. de Acceso a GenBank NM_000585, NM_172174, NM_172175 y que puede aislarse
o producirse por métodos públicamente conocidos. "IL-15" incluye también cualesquiera cong�neres (tales como homólogos y variantes de remodelación), variantes cualesquiera, derivados cualesquiera, formas maduras
5 cualesquiera, análogos cualesquiera con modificaciones de amino�cidos. Ejemplos de sus homólogos incluyen proteínas de otras especies tales como ratones y ratas correspondientes a la proteína humana. Tales homólogos pueden identificarse deductivamente con la secuencia de bases del gen identificado conforme a HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Sus variantes incluyen variantes al�licas naturales, variantes no naturales, y variantes con modificaciones de la secuencia de amino�cidos producidas por deleci�n, sustitución, adición, o inserción artificial. Las variantes pueden tener una homología de al menos 70%, preferiblemente de 80%, más preferiblemente de 95%, y aún más preferiblemente de 97%, con la proteína o (poli)p�ptido original (no variante). Modificaciones de amino�cidos incluyen modificaciones de amino�cidos naturales y modificaciones de amino�cidos no naturales, e incluyen específicamente fosforilaciones de amino�cidos.
En la presente invención, "IL-17" es un material cuyas secuencia de amino�cidos y secuencia de bases humanas
15 han sido publicadas bajo el No. de Acceso a GenBank NM_002190 y que puede aislarse o producirse por métodos públicamente conocidos. "IL-17" incluye también cualesquiera cong�neres (tales como homólogos y variantes de remodelación), variantes cualesquiera, derivados cualesquiera, formas maduras cualesquiera, análogos cualesquiera con modificaciones de amino�cidos. Ejemplos de sus homólogos incluyen proteínas de otras especies tales como ratones y ratas correspondientes a la proteína humana. Tales homólogos pueden identificarse deductivamente con la secuencia de bases del gen identificado conforme a HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Sus variantes incluyen variantes al�licas naturales, variantes no naturales, y variantes con modificaciones de la secuencia de amino�cidos producidas por deleci�n, sustitución, adición, o inserción artificial. Las variantes pueden tener una homología de al menos 70%, preferiblemente de 80%, más preferiblemente de 95%, y aún más preferiblemente de 97%, con la proteína o (poli)p�ptido original (no
25 variante). Modificaciones de amino�cidos incluyen modificaciones de amino�cidos naturales y modificaciones de amino�cidos no naturales, e incluyen específicamente fosforilaciones de amino�cidos.
"IL-18" es un material cuyas secuencia de amino�cidos y secuencia de bases humanas han sido publicadas bajo el No. de Acceso a GenBank NM_001562 y que puede aislarse o producirse por métodos públicamente conocidos. "IL18" incluye también cualesquiera cong�neres (tales como homólogos y variantes de remodelación), variantes cualesquiera, derivados cualesquiera, formas maduras cualesquiera, análogos cualesquiera con modificaciones de amino�cidos. Ejemplos de sus homólogos incluyen proteínas de otras especies tales como ratones y ratas correspondientes a la proteína humana. Tales homólogos pueden identificarse deductivamente con la secuencia de bases del gen identificado conforme a HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Sus variantes incluyen variantes al�licas naturales, variantes no naturales, y variantes con modificaciones de la secuencia de
35 amino�cidos producidas por deleci�n, sustitución, adición, o inserción artificial. Las variantes pueden tener una homología de al menos 70%, preferiblemente de 80%, más preferiblemente de 95%, y aún más preferiblemente de 97%, con la proteína o (poli)p�ptido original (no variante). Modificaciones de amino�cidos incluyen modificaciones de amino�cidos naturales y modificaciones de amino�cidos no naturales, e incluyen específicamente fosforilaciones de amino�cidos.
En la presente invención, "Eotaxin" es un material cuyas secuencia de amino�cidos y secuencia de bases humanas han sido publicadas bajo el No. de Acceso a GenBank D49372 y que puede aislarse o producirse por métodos públicamente conocidos. “Eotaxin” incluye también cualesquiera cong�neres (tales como homólogos y variantes de remodelación), variantes cualesquiera, derivados cualesquiera, formas maduras cualesquiera, análogos cualesquiera con modificaciones de amino�cidos. Ejemplos de sus homólogos incluyen proteínas de otras especies
45 tales como ratones y ratas correspondientes a la proteína humana. Tales homólogos pueden identificarse deductivamente con la secuencia de bases del gen identificado conforme a HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Sus variantes incluyen variantes al�licas naturales, variantes no naturales, y variantes con modificaciones de la secuencia de amino�cidos producidas por deleci�n, sustitución, adición, o inserción artificial. Las variantes pueden tener una homología de al menos 70%, preferiblemente de 80%, más preferiblemente de 95%, y aún más preferiblemente de 97%, con la proteína o (poli)p�ptido original (no variante). Modificaciones de amino�cidos incluyen modificaciones de amino�cidos naturales y modificaciones de amino�cidos no naturales, e incluyen específicamente fosforilaciones de amino�cidos.
En la presente invención, "FGF básica" es un material cuyas secuencia de amino�cidos y secuencia de bases humanas han sido publicadas bajo el No. de Acceso a GenBank NM_002006 y que puede aislarse o producirse por 55 métodos públicamente conocidos. "FGF básica" incluye también cualesquiera cong�neres (tales como homólogos y variantes de remodelación), variantes cualesquiera, derivados cualesquiera, formas maduras cualesquiera, análogos cualesquiera con modificaciones de amino�cidos. Ejemplos de sus homólogos incluyen proteínas de otras especies tales como ratones y ratas correspondientes a la proteína humana. Tales homólogos pueden identificarse deductivamente con la secuencia de bases del gen identificado conforme a HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Sus variantes incluyen variantes al�licas naturales, variantes no naturales, y variantes con modificaciones de la secuencia de amino�cidos producidas por deleci�n, sustitución, adición, o inserción artificial. Las variantes pueden tener una homología de al menos 70%, preferiblemente de 80%,
m�s preferiblemente de 95%, y aún más preferiblemente de 97%, con la proteína o (poli)p�ptido original (no variante). Modificaciones de amino�cidos incluyen modificaciones de amino�cidos naturales y modificaciones de amino�cidos no naturales, e incluyen específicamente fosforilaciones de amino�cidos. "FGF básica" se conoce también como "FGF-2".
5 En la presente invención, "G-CSF" es un material cuyas secuencia de amino�cidos y secuencia de bases humanas han sido publicadas por GenBank y que puede aislarse o producirse por métodos públicamente conocidos. "G-CSF" incluye también cualesquiera cong�neres (tales como homólogos y variantes de remodelación), variantes cualesquiera, derivados cualesquiera, formas maduras cualesquiera, análogos cualesquiera con modificaciones de amino�cidos y similares. Ejemplos de sus homólogos incluyen proteínas de otras especies tales como ratones y
10 ratas correspondientes a la proteína humana. Tales homólogos pueden identificarse deductivamente con la secuencia de bases del gen identificado conforme a HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Sus variantes incluyen variantes al�licas naturales, variantes no naturales, y variantes con modificaciones de la secuencia de amino�cidos producidas por deleci�n, sustitución, adición, o inserción artificial. Las variantes pueden tener una homología de al menos 70%, preferiblemente de 80%, más preferiblemente de 95%, y aún más
15 preferiblemente de 97%, con la proteína o (poli)p�ptido original (no variante). Modificaciones de amino�cidos incluyen modificaciones de amino�cidos naturales y modificaciones de amino�cidos no naturales, e incluyen específicamente fosforilaciones de amino�cidos.
En la presente invención, "GM-CSF" es un material cuyas secuencia de amino�cidos y secuencia de bases humanas han sido publicadas bajo el No. de Acceso a GenBank X03021, M10633 y que puede aislarse o producirse por 20 métodos públicamente conocidos. "GM-CSF" incluye también cualesquiera cong�neres (tales como homólogos y variantes de remodelación), variantes cualesquiera, derivados cualesquiera, formas maduras cualesquiera, análogos cualesquiera con modificaciones de amino�cidos. Ejemplos de sus homólogos incluyen proteínas de otras especies tales como ratones y ratas correspondientes a la proteína humana. Tales homólogos pueden identificarse deductivamente con la secuencia de bases del gen identificado conforme a HomoloGene 25 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Sus variantes incluyen variantes al�licas naturales, variantes no naturales, y variantes con modificaciones de la secuencia de amino�cidos producidas por deleci�n, sustitución, adición, o inserción artificial. Las variantes pueden tener una homología de al menos 70%, preferiblemente de 80%, más preferiblemente de 95%, y aún más preferiblemente de 97%, con la proteína o (poli)p�ptido original (no variante). Modificaciones de amino�cidos incluyen modificaciones de amino�cidos naturales y modificaciones de
30 amino�cidos no naturales, e incluyen específicamente fosforilaciones de amino�cidos.
En la presente invención, "IFN-γ" es un material cuyas secuencia de amino�cidos y secuencia de bases humanas han sido publicadas bajo el No. de Acceso a GenBank NM_000619 y que puede aislarse o producirse por métodos públicamente conocidos. "IFN-γ" incluye también cualesquiera cong�neres (tales como homólogos y variantes de remodelación), variantes cualesquiera, derivados cualesquiera, formas maduras cualesquiera, análogos 35 cualesquiera con modificaciones de amino�cidos. Ejemplos de sus homólogos incluyen proteínas de otras especies tales como ratones y ratas correspondientes a la proteína humana. Tales homólogos pueden identificarse deductivamente con la secuencia de bases del gen identificado conforme a HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Sus variantes incluyen variantes al�licas naturales, variantes no naturales, y variantes con modificaciones de la secuencia de amino�cidos producidas por deleci�n, sustitución,
40 adición, o inserción artificial. Las variantes pueden tener una homología de al menos 70%, preferiblemente de 80%, más preferiblemente de 95%, y aún más preferiblemente de 97%, con la proteína o (poli)p�ptido original (no variante). Modificaciones de amino�cidos incluyen modificaciones de amino�cidos naturales y modificaciones de amino�cidos no naturales, e incluyen específicamente fosforilaciones de amino�cidos.
En la presente invención, "IP-10" es un material cuyas secuencia de amino�cidos y secuencia de bases humanas
45 han sido publicadas por GenBank y que puede aislarse o producirse por métodos públicamente conocidos. "IP-10" incluye también cualesquiera cong�neres (tales como homólogos y variantes de remodelación), variantes cualesquiera, derivados cualesquiera, formas maduras cualesquiera, análogos cualesquiera con modificaciones de amino�cidos. Ejemplos de sus homólogos incluyen proteínas de otras especies tales como ratones y ratas correspondientes a la proteína humana. Tales homólogos pueden identificarse deductivamente con la secuencia de
50 bases del gen identificado conforme a HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Sus variantes incluyen variantes al�licas naturales, variantes no naturales, y variantes con modificaciones de la secuencia de amino�cidos producidas por deleci�n, sustitución, adición, o inserción artificial. Las variantes pueden tener una homología de al menos 70%, preferiblemente de 80%, más preferiblemente de 95%, y aún más preferiblemente de 97%, con la proteína o (poli)p�ptido original (no variante). Modificaciones de amino�cidos incluyen modificaciones de
55 amino�cidos naturales y modificaciones de amino�cidos no naturales, e incluyen específicamente fosforilaciones de amino�cidos.
En la presente invención, "MCP-1" es un material cuyas secuencia de amino�cidos y secuencia de bases humanas han sido publicadas por GenBank y que puede aislarse o producirse por métodos públicamente conocidos. "MCP-1" incluye también cualesquiera cong�neres (tales como homólogos y variantes de remodelación), variantes 60 cualesquiera, derivados cualesquiera, formas maduras cualesquiera, análogos cualesquiera con modificaciones de amino�cidos. Ejemplos de sus homólogos incluyen proteínas de otras especies tales como ratones y ratas
correspondientes a la proteína humana. Tales homólogos pueden identificarse deductivamente con la secuencia de bases del gen identificado conforme a HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Sus variantes incluyen variantes al�licas naturales, variantes no naturales, y variantes con modificaciones de la secuencia de amino�cidos producidas por deleci�n, sustitución, adición, o inserción artificial. Las variantes pueden tener una
5 homología de al menos 70%, preferiblemente de 80%, más preferiblemente de 95%, y aún más preferiblemente de 97%, con la proteína o (poli)p�ptido original (no variante). Modificaciones de amino�cidos incluyen modificaciones de amino�cidos naturales y modificaciones de amino�cidos no naturales, e incluyen específicamente fosforilaciones de amino�cidos.
En la presente invención, "MIP-1α" es un material cuyas secuencia de amino�cidos y secuencia de bases humanas
10 han sido publicadas por GenBank y que puede aislarse o producirse por métodos públicamente conocidos. "MIP-1α" incluye también cualesquiera cong�neres (tales como homólogos y variantes de remodelación), variantes cualesquiera, derivados cualesquiera, formas maduras cualesquiera, análogos cualesquiera con modificaciones de amino�cidos. Ejemplos de sus homólogos incluyen proteínas de otras especies tales como ratones y ratas correspondientes a la proteína humana. Tales homólogos pueden identificarse deductivamente con la secuencia de
15 bases del gen identificado conforme a HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Sus variantes incluyen variantes al�licas naturales, variantes no naturales, y variantes con modificaciones de la secuencia de amino�cidos producidas por deleci�n, sustitución, adición, o inserción artificial. Las variantes pueden tener una homología de al menos 70%, preferiblemente de 80%, más preferiblemente de 95%, y aún más preferiblemente de 97%, con la proteína o (poli)p�ptido original (no variante). Modificaciones de amino�cidos incluyen modificaciones de
20 amino�cidos naturales y modificaciones de amino�cidos no naturales, e incluyen específicamente fosforilaciones de amino�cidos.
En la presente invención, "MIP-1β" es un material cuyas secuencia de amino�cidos y secuencia de bases humanas han sido publicadas por GenBank y que puede aislarse o producirse por métodos públicamente conocidos. "MIP-1β" incluye también cualesquiera cong�neres (tales como homólogos y variantes de remodelación), variantes 25 cualesquiera, derivados cualesquiera, formas maduras cualesquiera, análogos cualesquiera con modificaciones de amino�cidos. Ejemplos de sus homólogos incluyen proteínas de otras especies tales como ratones y ratas correspondientes a la proteína humana. Tales homólogos pueden identificarse deductivamente con la secuencia de bases del gen identificado conforme a HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Sus variantes incluyen variantes al�licas naturales, variantes no naturales, y variantes con modificaciones de la secuencia de
30 amino�cidos producidas por deleci�n, sustitución, adición, o inserción artificial. Las variantes pueden tener una homología de al menos 70%, preferiblemente de 80%, más preferiblemente de 95%, y aún más preferiblemente de 97%, con la proteína o (poli)p�ptido original (no variante). Modificaciones de amino�cidos incluyen modificaciones de amino�cidos naturales y modificaciones de amino�cidos no naturales, e incluyen específicamente fosforilaciones de amino�cidos.
35 En la presente invención, "PDGF-BB" es un material cuyas secuencia de amino�cidos y secuencia de bases humanas han sido publicadas por GenBank y que puede aislarse o producirse por métodos públicamente conocidos. "PDGF-BB" incluye también cualesquiera cong�neres (tales como homólogos y variantes de remodelación), variantes cualesquiera, derivados cualesquiera, formas maduras cualesquiera, análogos cualesquiera con modificaciones de amino�cidos. Ejemplos de sus homólogos incluyen proteínas de otras especies tales como
40 ratones y ratas correspondientes a la proteína humana. Tales homólogos pueden identificarse deductivamente con la secuencia de bases del gen identificado conforme a HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Sus variantes incluyen variantes al�licas naturales, variantes no naturales, y variantes con modificaciones de la secuencia de amino�cidos producidas por deleci�n, sustitución, adición, o inserción artificial. Las variantes pueden tener una homología de al menos 70%, preferiblemente de 80%, más preferiblemente de 95%, y aún más
45 preferiblemente de 97%, con la proteína o (poli)p�ptido original (no variante). Modificaciones de amino�cidos incluyen modificaciones de amino�cidos naturales y modificaciones de amino�cidos no naturales, e incluyen específicamente fosforilaciones de amino�cidos.
En la presente invención, "RANTES" es un material cuyas secuencia de amino�cidos y secuencia de bases humanas han sido publicadas por GenBank y que puede aislarse o producirse por métodos públicamente conocidos. 50 "RANTES" incluye también cualesquiera cong�neres (tales como homólogos y variantes de remodelación), variantes cualesquiera, derivados cualesquiera, formas maduras cualesquiera, análogos cualesquiera con modificaciones de amino�cidos. Ejemplos de sus homólogos incluyen proteínas de otras especies tales como ratones y ratas correspondientes a la proteína humana. Tales homólogos pueden identificarse deductivamente con la secuencia de bases del gen identificado conforme a HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Sus variantes 55 incluyen variantes al�licas naturales, variantes no naturales, y variantes con modificaciones de la secuencia de amino�cidos producidas por deleci�n, sustitución, adición, o inserción artificial. Las variantes pueden tener una homología de al menos 70%, preferiblemente de 80%, más preferiblemente de 95%, y aún más preferiblemente de 97%, con la proteína o (poli)p�ptido original (no variante). Modificaciones de amino�cidos incluyen modificaciones de amino�cidos naturales y modificaciones de amino�cidos no naturales, e incluyen específicamente fosforilaciones de
60 amino�cidos.
En la presente invención, "TNF-α" es un material cuyas secuencia de amino�cidos y secuencia de bases humanas han sido publicadas por GenBank y que puede aislarse o producirse por métodos públicamente conocidos. "TNF-α" incluye también cualesquiera cong�neres (tales como homólogos y variantes de remodelación), variantes cualesquiera, derivados cualesquiera, formas maduras cualesquiera, análogos cualesquiera con modificaciones de
5 amino�cidos. Ejemplos de sus homólogos incluyen proteínas de otras especies tales como ratones y ratas correspondientes a la proteína humana. Tales homólogos pueden identificarse deductivamente con la secuencia de bases del gen identificado conforme a HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Sus variantes incluyen variantes al�licas naturales, variantes no naturales, y variantes con modificaciones de la secuencia de amino�cidos producidas por deleci�n, sustitución, adición, o inserción artificial. Las variantes pueden tener una homología de al menos 70%, preferiblemente de 80%, más preferiblemente de 95%, y aún más preferiblemente de 97%, con la proteína o (poli)p�ptido original (no variante). Modificaciones de amino�cidos incluyen modificaciones de amino�cidos naturales y modificaciones de amino�cidos no naturales, e incluyen específicamente fosforilaciones de amino�cidos.
En la presente invención, "VEGF" es un material cuyas secuencia de amino�cidos y secuencia de bases humanas
15 han sido publicadas por GenBank y que puede aislarse o producirse por métodos públicamente conocidos. "VEGF" incluye también cualesquiera cong�neres (tales como homólogos y variantes de remodelación), variantes cualesquiera, derivados cualesquiera, formas maduras cualesquiera, análogos cualesquiera con modificaciones de amino�cidos. Ejemplos de sus homólogos incluyen proteínas de otras especies tales como ratones y ratas correspondientes a la proteína humana. Tales homólogos pueden identificarse deductivamente con la secuencia de bases del gen identificado conforme a HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Sus variantes incluyen variantes al�licas naturales, variantes no naturales, y variantes con modificaciones de la secuencia de amino�cidos producidas por deleci�n, sustitución, adición, o inserción artificial. Las variantes pueden tener una homología de al menos 70%, preferiblemente de 80%, más preferiblemente de 95%, y aún más preferiblemente de 97%, con la proteína o (poli)p�ptido original (no variante). Modificaciones de amino�cidos incluyen modificaciones de
25 amino�cidos naturales y modificaciones de amino�cidos no naturales, e incluyen específicamente fosforilaciones de amino�cidos.
En la presente invención, "IL-3" es un material cuyas secuencia de amino�cidos y secuencia de bases humanas han sido publicadas por el No. de Acceso NCBI: Hs. 694 y que puede aislarse o producirse por métodos públicamente conocidos. "IL-3" incluye también cualesquiera cong�neres (tales como homólogos y variantes de remodelación), variantes cualesquiera, derivados cualesquiera, formas maduras cualesquiera, análogos cualesquiera con modificaciones de amino�cidos. Ejemplos de sus homólogos incluyen proteínas de otras especies tales como ratones y ratas correspondientes a la proteína humana. Tales homólogos pueden identificarse deductivamente con la secuencia de bases del gen identificado conforme a HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Sus variantes incluyen variantes al�licas naturales, variantes no naturales, y variantes con modificaciones de la
35 secuencia de amino�cidos producidas por deleci�n, sustitución, adición, o inserción artificial. Las variantes pueden tener una homología de al menos 70%, preferiblemente de 80%, más preferiblemente de 95%, y aún más preferiblemente de 97%, con la proteína o (poli)p�ptido original (no variante). Modificaciones de amino�cidos incluyen modificaciones de amino�cidos naturales y modificaciones de amino�cidos no naturales, e incluyen específicamente fosforilaciones de amino�cidos.
En la presente invención, "IL-11" es un material cuyas secuencia de amino�cidos y secuencia de bases humanas han sido publicadas bajo el No. de Acceso a GenBank: NM_000641 y que puede aislarse o producirse por métodos públicamente conocidos. "IL-11" incluye también cualesquiera cong�neres (tales como homólogos y variantes de remodelación), variantes cualesquiera, derivados cualesquiera, formas maduras cualesquiera, análogos cualesquiera con modificaciones de amino�cidos. Ejemplos de sus homólogos incluyen proteínas de otras especies
45 tales como ratones y ratas correspondientes a la proteína humana. Tales homólogos pueden identificarse deductivamente con la secuencia de bases del gen identificado conforme a HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Sus variantes incluyen variantes al�licas naturales, variantes no naturales, y variantes con modificaciones de la secuencia de amino�cidos producidas por deleci�n, sustitución, adición, o inserción artificial. Las variantes pueden tener una homología de al menos 70%, preferiblemente de 80%, más preferiblemente de 95%, y aún más preferiblemente de 97%, con la proteína o (poli)p�ptido original (no variante). Modificaciones de amino�cidos incluyen modificaciones de amino�cidos naturales y modificaciones de amino�cidos no naturales, e incluyen específicamente fosforilaciones de amino�cidos.
En la presente invención, "IFN-α" es un material cuyas secuencia de amino�cidos y secuencia de bases humanas han sido publicadas por GenBank y que puede aislarse o producirse por métodos públicamente conocidos. " IFN-α" 55 incluye también cualesquiera cong�neres (tales como homólogos y variantes de remodelación), variantes cualesquiera, derivados cualesquiera, formas maduras cualesquiera, análogos cualesquiera con modificaciones de amino�cidos. Ejemplos de sus homólogos incluyen proteínas de otras especies tales como ratones y ratas correspondientes a la proteína humana. Tales homólogos pueden identificarse deductivamente con la secuencia de bases del gen identificado conforme a HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Sus variantes incluyen variantes al�licas naturales, variantes no naturales, y variantes con modificaciones de la secuencia de amino�cidos producidas por deleci�n, sustitución, adición, o inserción artificial. Las variantes pueden tener una homología de al menos 70%, preferiblemente de 80%, más preferiblemente de 95%, y aún más preferiblemente de
97%, con la proteína o (poli)p�ptido original (no variante). Modificaciones de amino�cidos incluyen modificaciones de amino�cidos naturales y modificaciones de amino�cidos no naturales, e incluyen específicamente fosforilaciones de amino�cidos.
En la presente invención, "CSF-2" es un material cuyas secuencia de amino�cidos y secuencia de bases humanas
5 han sido publicadas por GenBank y que puede aislarse o producirse por métodos públicamente conocidos. "CSF-2" incluye también cualesquiera cong�neres (tales como homólogos y variantes de remodelación), variantes cualesquiera, derivados cualesquiera, formas maduras cualesquiera, análogos cualesquiera con modificaciones de amino�cidos. Ejemplos de sus homólogos incluyen proteínas de otras especies tales como ratones y ratas correspondientes a la proteína humana. Tales homólogos pueden identificarse deductivamente con la secuencia de
10 bases del gen identificado conforme a HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Sus variantes incluyen variantes al�licas naturales, variantes no naturales, y variantes con modificaciones de la secuencia de amino�cidos producidas por deleci�n, sustitución, adición, o inserción artificial. Las variantes pueden tener una homología de al menos 70%, preferiblemente de 80%, más preferiblemente de 95%, y aún más preferiblemente de 97%, con la proteína o (poli)p�ptido original (no variante). Modificaciones de amino�cidos incluyen modificaciones de
15 amino�cidos naturales y modificaciones de amino�cidos no naturales, e incluyen específicamente fosforilaciones de amino�cidos.
En la presente invención, "TGF-β" es un material cuyas secuencia de amino�cidos y secuencia de bases humanas han sido publicadas por el No. de Acceso NCBI: Hs. 645227 y que puede aislarse o producirse por métodos públicamente conocidos. "TGF-β" incluye también cualesquiera cong�neres (tales como homólogos y variantes de 20 remodelación), variantes cualesquiera, derivados cualesquiera, formas maduras cualesquiera, análogos cualesquiera con modificaciones de amino�cidos. Ejemplos de sus homólogos incluyen proteínas de otras especies tales como ratones y ratas correspondientes a la proteína humana. Tales homólogos pueden identificarse deductivamente con la secuencia de bases del gen identificado conforme a HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Sus variantes incluyen variantes al�licas naturales, variantes no
25 naturales, y variantes con modificaciones de la secuencia de amino�cidos producidas por deleci�n, sustitución, adición, o inserción artificial. Las variantes pueden tener una homología de al menos 70%, preferiblemente de 80%, más preferiblemente de 95%, y aún más preferiblemente de 97%, con la proteína o (poli)p�ptido original (no variante). Modificaciones de amino�cidos incluyen modificaciones de amino�cidos naturales y modificaciones de amino�cidos no naturales, e incluyen específicamente fosforilaciones de amino�cidos.
30 En la presente invención, "neurotrofina 5" es un material cuyas secuencia de amino�cidos y secuencia de bases humanas han sido publicadas por el No. de Acceso a NCBI: Hs. 534255 y que puede aislarse o producirse por métodos públicamente conocidos. " neurotrofina 5" incluye también cualesquiera cong�neres (tales como homólogos y variantes de remodelación), variantes cualesquiera, derivados cualesquiera, formas maduras cualesquiera, análogos cualesquiera con modificaciones de amino�cidos. Ejemplos de sus homólogos incluyen proteínas de otras
35 especies tales como ratones y ratas correspondientes a la proteína humana. Tales homólogos pueden identificarse deductivamente con la secuencia de bases del gen identificado conforme a HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Sus variantes incluyen variantes al�licas naturales, variantes no naturales, y variantes con modificaciones de la secuencia de amino�cidos producidas por deleci�n, sustitución, adición, o inserción artificial. Las variantes pueden tener una homología de al menos 70%, preferiblemente de 80%,
40 más preferiblemente de 95%, y aún más preferiblemente de 97%, con la proteína o (poli)p�ptido original (no variante). Modificaciones de amino�cidos incluyen modificaciones de amino�cidos naturales y modificaciones de amino�cidos no naturales, e incluyen específicamente fosforilaciones de amino�cidos.
En la presente invención, "MCP-3" es un material cuyas secuencia de amino�cidos y secuencia de bases humanas han sido publicadas bajo el No. de Acceso a GenBank: X72309 y que puede aislarse o producirse por métodos 45 públicamente conocidos. "MCP-3" incluye también cualesquiera cong�neres (tales como homólogos y variantes de remodelación), variantes cualesquiera, derivados cualesquiera, formas maduras cualesquiera, análogos cualesquiera con modificaciones de amino�cidos. Ejemplos de sus homólogos incluyen proteínas de otras especies tales como ratones y ratas correspondientes a la proteína humana. Tales homólogos pueden identificarse deductivamente con la secuencia de bases del gen identificado conforme a HomoloGene 50 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Sus variantes incluyen variantes al�licas naturales, variantes no naturales, y variantes con modificaciones de la secuencia de amino�cidos producidas por deleci�n, sustitución, adición, o inserción artificial. Las variantes pueden tener una homología de al menos 70%, preferiblemente de 80%, más preferiblemente de 95%, y aún más preferiblemente de 97%, con la proteína o (poli)p�ptido original (no variante). Modificaciones de amino�cidos incluyen modificaciones de amino�cidos naturales y modificaciones de
55 amino�cidos no naturales, e incluyen específicamente fosforilaciones de amino�cidos.
En la presente invención, "β-2-microglobulina" es un material cuyas secuencia de amino�cidos y secuencia de bases humanas han sido publicadas por el No. de Acceso a NCBI: Hs. 534255 y que puede aislarse o producirse por métodos públicamente conocidos. "β-2-microglobulina" incluye también cualesquiera cong�neres (tales como homólogos y variantes de remodelación), variantes cualesquiera, derivados cualesquiera, formas maduras 60 cualesquiera, análogos cualesquiera con modificaciones de amino�cidos. Ejemplos de sus homólogos incluyen proteínas de otras especies tales como ratones y ratas correspondientes a la proteína humana. Tales homólogos
pueden identificarse deductivamente con la secuencia de bases del gen identificado conforme a HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Sus variantes incluyen variantes al�licas naturales, variantes no naturales, y variantes con modificaciones de la secuencia de amino�cidos producidas por deleci�n, sustitución, adición, o inserción artificial. Las variantes pueden tener una homología de al menos 70%, preferiblemente de 80%,
5 más preferiblemente de 95%, y aún más preferiblemente de 97%, con la proteína o (poli)p�ptido original (no variante). Modificaciones de amino�cidos incluyen modificaciones de amino�cidos naturales y modificaciones de amino�cidos no naturales, e incluyen específicamente fosforilaciones de amino�cidos.
En la presente invención, "angiotensina II" es un material cuyas secuencia de amino�cidos y secuencia de bases humanas son conocidas públicamente y que pueden aislarse o producirse por métodos públicamente conocidos. La 10 "angiotensina II" incluye también cualesquiera cong�neres (tales como homólogos y variantes de remodelación), variantes cualesquiera, derivados cualesquiera, formas maduras cualesquiera, análogos cualesquiera con modificaciones de amino�cidos. Ejemplos de sus homólogos incluyen proteínas de otras especies tales como ratones y ratas correspondientes a la proteína humana. Tales homólogos pueden identificarse deductivamente con la secuencia de bases del gen identificado conforme a HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). 15 Sus variantes incluyen variantes al�licas naturales, variantes no naturales, y variantes con modificaciones de la secuencia de amino�cidos producidas por deleci�n, sustitución, adición, o inserción artificial. Las variantes pueden tener una homología de al menos 70%, preferiblemente de 80%, más preferiblemente de 95%, y aún más preferiblemente de 97%, con la proteína o (poli)p�ptido original (no variante). Modificaciones de amino�cidos incluyen modificaciones de amino�cidos naturales y modificaciones de amino�cidos no naturales, e incluyen
20 específicamente fosforilaciones de amino�cidos.
En la presente invención, "CSF-3" es un material cuyas secuencia de amino�cidos y secuencia de bases humanas han sido publicadas por el No. de Acceso a NCBI: Hs. 2333 y que puede aislarse o producirse por métodos públicamente conocidos. "CSF-3" incluye también cualesquiera cong�neres (tales como homólogos y variantes de remodelación), variantes cualesquiera, derivados cualesquiera, formas maduras cualesquiera, análogos 25 cualesquiera con modificaciones de amino�cidos. Ejemplos de sus homólogos incluyen proteínas de otras especies tales como ratones y ratas correspondientes a la proteína humana. Tales homólogos pueden identificarse deductivamente con la secuencia de bases del gen identificado conforme a HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Sus variantes incluyen variantes al�licas naturales, variantes no naturales, y variantes con modificaciones de la secuencia de amino�cidos producidas por deleci�n, sustitución,
30 adición, o inserción artificial. Las variantes pueden tener una homología de al menos 70%, preferiblemente de 80%, más preferiblemente de 95%, y aún más preferiblemente de 97%, con la proteína o (poli)p�ptido original (no variante). Modificaciones de amino�cidos incluyen modificaciones de amino�cidos naturales y modificaciones de amino�cidos no naturales, e incluyen específicamente fosforilaciones de amino�cidos.
En la presente invención, "ligando de quimiocina CXC 1" es un material cuyas secuencia de amino�cidos y
35 secuencia de bases humanas han sido publicadas por GenBank y que puede aislarse o producirse por métodos públicamente conocidos. El "ligando de quimiocina CXC 1" incluye también cualesquiera cong�neres (tales como homólogos y variantes de remodelación), variantes cualesquiera, derivados cualesquiera, formas maduras cualesquiera, análogos cualesquiera con modificaciones de amino�cidos. Ejemplos de sus homólogos incluyen proteínas de otras especies tales como ratones y ratas correspondientes a la proteína humana. Tales homólogos
40 pueden identificarse deductivamente con la secuencia de bases del gen identificado conforme a HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Sus variantes incluyen variantes al�licas naturales, variantes no naturales, y variantes con modificaciones de la secuencia de amino�cidos producidas por deleci�n, sustitución, adición, o inserción artificial. Las variantes pueden tener una homología de al menos 70%, preferiblemente de 80%, más preferiblemente de 95%, y aún más preferiblemente de 97%, con la proteína o (poli)p�ptido original (no
45 variante). Modificaciones de amino�cidos incluyen modificaciones de amino�cidos naturales y modificaciones de amino�cidos no naturales, e incluyen específicamente fosforilaciones de amino�cidos.
En la presente invención, "ligando de quimiocina CXC 1" es un material cuyas secuencia de amino�cidos y secuencia de bases humanas han sido publicadas por GenBank y que puede aislarse o producirse por métodos públicamente conocidos. "ligando de quimiocina CXC 5" incluye también cualesquiera cong�neres (tales como 50 homólogos y variantes de remodelación), variantes cualesquiera, derivados cualesquiera, formas maduras cualesquiera, análogos cualesquiera con modificaciones de amino�cidos. Ejemplos de sus homólogos incluyen proteínas de otras especies tales como ratones y ratas correspondientes a la proteína humana. Tales homólogos pueden identificarse deductivamente con la secuencia de bases del gen identificado conforme a HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Sus variantes incluyen variantes al�licas naturales, variantes no
55 naturales, y variantes con modificaciones de la secuencia de amino�cidos producidas por deleci�n, sustitución, adición, o inserción artificial. Las variantes pueden tener una homología de al menos 70%, preferiblemente de 80%, más preferiblemente de 95%, y aún más preferiblemente de 97%, con la proteína o (poli)p�ptido original (no variante). Modificaciones de amino�cidos incluyen modificaciones de amino�cidos naturales y modificaciones de amino�cidos no naturales, e incluyen específicamente fosforilaciones de amino�cidos.
60 En la presente invención, "HGF" es un material cuyas secuencia de amino�cidos y secuencia de bases humanas han sido publicadas por el No. de Acceso a NCBI: Hs. 396530 y que puede aislarse o producirse por métodos
p�blicamente conocidos. "HGF" incluye también cualesquiera cong�neres (tales como homólogos y variantes de remodelación), variantes cualesquiera, derivados cualesquiera, formas maduras cualesquiera, análogos cualesquiera con modificaciones de amino�cidos. Ejemplos de sus homólogos incluyen proteínas de otras especies tales como ratones y ratas correspondientes a la proteína humana. Tales homólogos pueden identificarse
5 deductivamente con la secuencia de bases del gen identificado conforme a HomoloGene (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/HomoloGene/). Sus variantes incluyen variantes al�licas naturales, variantes no naturales, y variantes con modificaciones de la secuencia de amino�cidos producidas por deleci�n, sustitución, adición, o inserción artificial. Las variantes pueden tener una homología de al menos 70%, preferiblemente de 80%, más preferiblemente de 95%, y aún más preferiblemente de 97%, con la proteína o (poli)p�ptido original (no variante). Modificaciones de amino�cidos incluyen modificaciones de amino�cidos naturales y modificaciones de amino�cidos no naturales, e incluyen específicamente fosforilaciones de amino�cidos.
En la presente invención, las citocinas que constituyen el agente indicador est�n situadas preferiblemente en diferentes recipientes. En la presente invención, el agente indicador puede contener cualquier otro componente, con tal que el mismo est� compuesto principalmente por las citocinas. Ejemplos de otros componentes incluyen, pero sin
15 carácter limitante, un disolvente tal como un tampón y una solución salina, un agente estabilizador, un agente bacteriost�tico, y un conservante.
En la presente invención, el uso in vitro de un agente indicador sirve para indicar que el estado fisiológico de un animal est� acompañado por estr�s o fatiga, preferiblemente fatiga causada por estr�s mental. En particular, el grado de fatiga puede determinarse fácil y cuantitativamente utilizando las citocinas arriba descritas, para el indicador, en una muestra biológica de un animal, preferiblemente en plasma sanguíneo, suero, saliva u orina. Específicamente, se proporcionan preferiblemente al menos ocho citocinas constitutivas del agente indicador en cantidades que indican un nivel normal a un nivel de fatiga débil o un nivel de fatiga fuerte tal que pueda hacerse una comparación con las muestras.
El agente para testar el estr�s o la fatiga contiene característicamente al menos ocho clases de anticuerpos
25 seleccionados del grupo constituido por anticuerpos que reconocen específicamente IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, Eotaxin, FGF básica, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α,MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, neurotrofina 5, MCP-3, β-2microglobulina, angiotensina II, CSF-3, ligando de quimiocina CXC 1, ligando de quimiocina CXC 5 y HGF, respectivamente.
Los anticuerpos pueden incluir anticuerpos policlonales, anticuerpos monoclonales, anticuerpos quiméricos, anticuerpos monocatenarios, y la parte de fijación de ant�geno de los anticuerpos anteriores, tal como fragmentos F(ab')2 o Fab' o fragmentos producidos con bibliotecas de expresión de Fab.
Los anticuerpos pueden producirse por métodos convencionales (Current Protocols in Molecular Biology, capítulo
11.12 -11.13 (2000)). Específicamente, los anticuerpos policlonales pueden producirse por un proceso que incluye
35 los pasos de inmunizaci�n de animales no humanos tales como conejos con cualquiera de las citocinas, que se expresa con E. coli o análogos y se purifica por técnicas convencionales, o con un oligop�ptido sintético, que tiene parte de la secuencia de amino�cidos de cualquiera de las citocinas, por técnicas convencionales, y obtención de anticuerpos policlonales a partir del suero de los animales inmunizados por técnicas convencionales. Alternativamente, pueden producirse anticuerpos monoclonales por un proceso que incluye los pasos de inmunizaci�n de animales no humanos tales como ratones con cualquiera de las citocinas, que se expresa con E. coli o análogos y se purifica por técnicas convencionales, o con un oligop�ptido que tiene parte de la secuencia de amino�cidos de cualquiera de las citocinas, preparación de células de hibridoma por fusión celular entre las células de bazo resultantes y células de mieloma, y cultivo de las células de hibridoma (Current protocols in Molecular Biology edit. Ausubel et al. (1987) Publish. John Wiley and Sons. Sección 11.4 -11.11). Pueden producirse también
45 anticuerpos quiméricos basados, por ejemplo, en las técnicas descritas en Jikken Igaku (Experimental Medicine), Edición Extra, Vol. 6, No. 10, 1988 o en la Publicación de Patente Japonesa (JP-B) No. 03-73280. Pueden producirse F(ab')2 o Fab' por tratamiento de inmunoglobulinas con una enzima proteol�tica tal como pepsina o papa�na.
El agente de test puede contener el anticuerpo en una forma libre, una forma marcada o una forma inmovilizada. El agente de test puede contener también un vehículo, que est� contenido generalmente en los agentes de diagnóstico. Ejemplos de un vehículo de este tipo incluyen, pero sin carácter limitante, un conservante, un agente estabilizador, un tampón, un disolvente tal como agua o una solución salina.
La presente invención proporciona un método para medir el estr�s o la fatiga, e incluye el paso de medir las cantidades de las citocinas en una muestra biológica con el agente de test.
55 En el método de medida del estr�s o la fatiga, las cantidades de las citocinas en una muestra biológica, preferiblemente en plasma sanguíneo, suero, saliva, u orina, pueden medirse cuantitativamente con los anticuerpos contenidos en el agente de test por métodos públicamente conocidos. Sistemas que permiten la medida simple y simultánea de cierto número de proteínas incluyen preferiblemente sistemas de redes de proteínas en fase líquida (tales como Bio-Plex (nombre comercial) Suspension Array System (fabricado por Bio-Rad Laboratories)) en los
cuales se utilizan microcuentas portadoras de sensores de reconocimiento de proteínas para realizar una reacción de fijación en una suspensión líquida de las microcuentas. Cuando se utilizan tales sistemas de redes, la medida es posible en un amplio intervalo desde unos cuantos pg/ml a varias decenas de ng/ml.
La cantidad medida de cada citocina en la muestra biológica puede compararse con el nivel del agente indicador de 5 estr�s o fatiga de tal modo que el grado de estr�s o fatiga en el animal puede evaluarse objetiva y cualitativa o cuantitativamente.
El animal es preferiblemente un vertebrado con inclusión de humanos y de modo particularmente preferible un animal doméstico o de compa��a tal como res vacuna, caballo, cerdo, oveja, cabra, pollo, perro o gato. El método de medida del estr�s o fatiga de la invención puede aplicarse a un animal doméstico o de compa��a. En el campo de la
10 ganadería o el negocio de las mascotas en el que la crianza artificial tiende a causar estr�s, por tanto, el estado de estr�s o fatiga en un animal puede monitorizarse objetivamente, lo cual es ventajoso para entender y controlar bien la salud del animal.
Los anticuerpos pueden disponerse en diferentes recipientes. Los anticuerpos dispuestos en diferentes recipientes pueden formar un kit de test para determinar la intensidad de las condiciones o trastornos mentales como se
15 describe más adelante. El kit de test puede incluir cualquier otro reactivo tal como un tampón para dilución del reactivo o la muestra biológica, un tinte fluorescente, una vasija de reacción, un control positivo, un control negativo, e instrucciones del protocolo de test. La intensidad de las condiciones o trastornos mentales puede medirse fácilmente utilizando el kit.
La presente invención puede proporcionar el uso in vitro de al menos ocho clases de citocinas ponderadas
20 seleccionadas del grupo constituido por IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL13, IL-15, IL-17, Eotaxin, FGF básica, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ,IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α,MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, neurotrofina 5, MCP-3, β-2-microglobulina, angiotensina II, CSF-3, ligando de quimiocina CXC 1, ligando de quimiocina CXC 5 y HGF, como agente indicador para evaluación de las condiciones mentales seleccionadas del grupo constituido por fatiga mental, fatiga física, estr�s, ansiedad, depresión
25 y esquizofrenia.
Las al menos ocho clases de citocinas ponderadas seleccionadas del grupo constituido por IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, Eotaxin, FGF básica, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α,MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, neurotrofina 5, MCP-3, β2-microglobulina, angiotensina II, CSF-3, ligando de quimiocina CXC 1, ligando de quimiocina CXC 5 y HGF, pueden
30 utilizarse in vitro como agente indicador para evaluación de la intensidad de trastornos mentales seleccionados del grupo constituido por fatiga mental, estr�s, depresión, esquizofrenia y ansiedad.
Todos los agentes indicadores hacen que sea posible evaluar no sólo condiciones, trastornos o desarrollo de enfermedades, sino también condiciones prem�rbidas (en las que los exámenes físicos no pueden revelar enfermedades explícitas, pero existe alguna condición patológica o algún signo patológico de tal modo que el riesgo
35 de su desarrollo puede predecirse significativamente.
En la presente invención, "estr�s" significa diversas respuestas biológicas causadas por la aplicación de una carga temporal química, física, mental, verbal, o de trabajo a la condición mental o física de un organismo vivo. Puede proporcionarse un índice de estr�s específica causada por una carga específica dependiendo del modo de ponderaci�n de las citocinas. Específicamente, cada citocina puede multiplicarse por un coeficiente de ponderaci�n
40 obtenido por cálculo de distribución de tal modo que puede proporcionarse un índice de estr�s para una condición o trastorno mental.
En la presente invención, "fatiga" incluye fatiga física y fatiga mental. Cualquiera de un índice ponderado de fatiga física y un índice ponderado de fatiga mental puede proporcionarse dependiendo del modo de ponderar las citocinas. Específicamente, cada citocina puede multiplicarse por un coeficiente de ponderaci�n obtenido por cálculo
45 de distribución de tal modo que puede proporcionarse un índice de un trastorno mental basado en fatiga mental o un índice de una condición mental causada por fatiga física y fatiga mental.
Como se utiliza en esta memoria, el término "depresión" se refiere a los contenidos definidos en DSM-IV y un grupo de enfermedades denominadas "depresión mayor" en el campo de la psiquiatría.
En la presente invención, la "esquizofrenia" es como se define en DSM-IV.
50 En la presente invención, la "ansiedad" es como se define en DSM-IV.
En la presente invención, el uso in vitro del agente indicador de la intensidad de las condiciones o trastornos mentales incluye al menos ocho clases de citocinas que se seleccionan del grupo arriba descrito y est�n ponderadas cada una. Con objeto de hacer el agente indicador más específico para la intensidad de cada condición o trastorno mental, deberían seleccionarse 8 a 41 clases de citocinas, preferiblemente 8 a 28 clases, más preferiblemente 8 a
55 20 clases, y aún más preferiblemente 8 a 12 clases.
En la presente invención, las citocinas que constituyen el agente indicador de la intensidad de las condiciones o trastornos mentales se encuentran preferiblemente en diferentes recipientes. En la presente invención, el agente indicador de las condiciones mentales puede contener otros componentes, con tal que el mismo est� compuesto principalmente por las citocinas. Ejemplos de otros componentes incluyen, pero sin carácter limitante, un disolvente
5 tal como un tampón y una solución salina, un agente estabilizador, un agente bacteriost�tico y un conservante.
El uso in vitro del agente indicador de la intensidad de una condición o trastorno mental conforme a la presente invención puede servir como indicador objetivo en el campo de la salud mental de un animal. En particular, las citocinas en una muestra biológica animal, preferiblemente en plasma sanguíneo, suero, saliva u orina, pueden ponderarse cada una para constituir el agente indicador de tal modo que puedan determinarse fácil y
10 cuantitativamente diversas condiciones mentales.
En la presente invención, el agente indicador de fatiga o el agente indicador de la intensidad de una condición o trastorno mental pueden comprender una combinación de valores numéricos de citocinas ponderadas, es decir, una base de datos. Cuando el agente indicador es una base de datos, pueden determinarse fácil y cuantitativamente diversas condiciones mentales para cada partida a partir de los valores medidos con el agente de test.
15 El agente para ensayo de la intensidad de las condiciones mentales o trastornos mentales contiene característicamente al menos ocho clases de molécula seleccionada del grupo constituido por anticuerpos que reconocen específicamente las citocinas arriba mencionadas (IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, Eotaxin, FGF básica, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ,IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α,VEGF, CSF-2, FGF-β, neurotrofina 5, MCP-3, β0-2-microglobulin, angiotensina
20 II, CSF-3, ligando de quimiocina CXC 1, ligando de quimiocina CXC 5 y HGF, respectivamente).
Los anticuerpos y otros componentes contenidos en el agente para ensayo de las condiciones o trastornos mentales pueden ser los mismos que los contenidos en el agente para ensayo del estr�s o fatiga.
Un método para medir la intensidad de una condición o trastorno mental puede incluir los pasos de: medir las cantidades de citocinas en una muestra biológica con el agente para ensayo de la intensidad de una condición o
25 trastorno mental; y ponderar proporcionalmente cada una de las cantidades obtenidas en el paso de medición y comparar las cantidades ponderadas con el agente indicador de la intensidad de la condición o trastorno mental.
En el método para medida de la intensidad de una condición o trastorno mental, las concentraciones de las citocinas en una muestra biológica, preferiblemente plasma sanguíneo, suero, saliva, u orina, pueden medirse con los anticuerpos del agente para ensayo de la intensidad de la condición o trastorno mental, por métodos públicamente
30 conocidos. Por ejemplo, el sistema que permite la medida simple y simultánea de varias proteínas es preferiblemente Bio-Plex Suspension Array System (fabricado por Bio-Rad Laboratories).
El valor obtenido por multiplicación de la cantidad medida de cada citocina en la muestra biológica por un coeficiente se compara con el agente indicador de la condición mental de tal modo que la condición mental de un animal puede evaluarse objetiva y cuantitativamente.
35 El animal es preferiblemente un vertebrado con inclusión de un humano y de modo particularmente preferible un animal doméstico o de compa��a tal como un res vacuna, caballo, cerdo, oveja, cabra, pollo, perro o gato. El método para medida de la intensidad de una condición o trastorno mental puede aplicarse a un animal doméstico o de compa��a. En el campo de la ganadería o el negocio de las mascotas en el que la crianza artificial tiende a causar estr�s, por consiguiente, la intensidad de la condición o trastorno mental de un animal puede monitorizarse
40 objetivamente, lo cual es ventajoso para conocer la salud mental del animal.
Un kit para ensayo de la intensidad de una condición o trastorno mental puede incluir los anticuerpos, preferiblemente al menos ocho clases de anticuerpos, situados en diferentes compartimientos. El kit de test puede incluir cualquier otro reactivo tal como un tampón para dilución del reactivo o la muestra biológica, un tinte fluorescente, una vasija de reacción, un control positivo, un control negativo, e instrucciones del protocolo de test.
45 Las condiciones mentales pueden medirse fácilmente utilizando el kit de test.
Los niveles de las citocinas en diversas condiciones o trastornos mentales pueden analizarse con alta capacidad. Pueden encontrarse también fácilmente diferencias individuales basándose en los hallazgos obtenidos por la presente invención. Por tanto, la presente invención puede aplicarse para descubrir nuevos genes basados en diferencias individuales en la respuesta del nivel de citocinas al estr�s o pueden aplicarse para cribado respecto a
50 resistencia al estr�s. La presente invención puede utilizarse también para determinar el efecto anti-estr�s de los fármacos anti-estr�s. La presente invención puede proporcionar las ventajas siguientes:
- 1.
- Puede utilizarse para medida un conjunto desarrollado exclusivamente para indicación del estr�s;
- 2.
- Todas las citocinas pueden medirse utilizando 50 μl de una muestra de plasma sanguíneo o suero.
- 3.
- El proceso total puede completarse en aproximadamente 6 horas; y
- 4.
- La totalidad de los datos resultantes pueden recopilarse en una base de datos, que puede procesarse estadísticamente con facilidad.
Cuando las ventajas se aprovechan para medida del estr�s y análogos, el estr�s u otras condiciones mentales pueden conocerse de una manera significativamente económica y rápida, en comparación con métodos
5 convencionales en los cuales los datos se recogen en una entrevista por un m�dico o psicólogo y con un cuestionario y se recopilan luego a lo largo de varios días para su evaluación (de tal modo que el resultado puede variar entre las instalaciones).
Ejemplos
La invención se describe a continuación más específicamente con algunos ejemplos y análogos que no pretenden
10 limitar el alcance de la invención. En los ejemplos descritos a continuación, antes que los individuos voluntarios se sometieran a diferentes tests y recogida de sangre, se obtuvieron previamente la aprobación del comité �tico de la instalación seguido por un consentimiento informado.
Ejemplo 1: Escalas de Condición Mental y Condición de Fatiga
Se llevaron a cabo tests psicológicos por métodos de cuestionario (SDS, MAS, GHQ, STAI, y CMI), un examen
15 subjetivo de síntomas (preparado por el Instituto de Salud Ocupacional), y estudios con una escala de fobia social, una escala de antropofobia y un cuestionario de situación vital desarrollado específicamente sobre 402 individuos voluntarios, de tal modo que se confirm� que los mismos estaban sanos. Después de la comparación del estado de salud, se recogió 1 ml de sangre de cada individuo durante la mañana de un día festivo y al mismo tiempo después de un turno de noche, respectivamente, y se puso en un recipiente de recogida de sangre que contenía
20 anticoagulante. El plasma se separ� luego de la sangre bajo enfriamiento a 4�C. El plasma sanguíneo se congel� y se guard� o almacen� en hielo, después de lo cual las citocinas que aparecían por separado se midieron simultáneamente con un sistema de red de proteínas en microcuentas (Bio-Plex Suspension Array System (fabricado por Bio-Rad Laboratories y modificado por los inventores). Las citocinas se midieron también por un método ELISA convencional, y se determin� la concentración de cada citocina en la sangre.
25 Un ejemplo del resultado se muestra en Fig. 1a. El resultado se obtuvo por un proceso que incluía determinación de la concentración de cada citocina en la sangre, seguido por cálculo de un coeficiente de correlación para la concentración de cada citocina en la sangre, y coloración de los valores de alta correlación (con coeficientes de correlación de 0,50 a 0,6499 en gris claro, 0,65 a 0,7999 en gris oscuro, 0,8 a 0,9999 en negro; concerniente al riesgo relativo de correlación, p < 0,001 cuando el coeficiente de correlación era 0,50). El resultado demuestra que
30 algunas citocinas tienen alta correlación en los individuos sanos. A continuación, se examinaron 142 individuos que estaban sanos pero trabajaban frecuentemente en turnos de noche en cuanto a si la correlación de las citocinas podría reflejar la presencia o ausencia de un turno de noche y era útil discriminar entre antes y después de un turno de noche. Es evidente que la correlación con la concentración de cada citocina en la sangre ha cambiado entre Fig. 1b (antes de un turno de noche) y Fig. 1c (después de un turno de noche). Est� reconocido que las concentraciones
35 en el mismo momento después del cambio de turno de noche se desviaban significativamente de los valores normales. Basándose en la correlación de las citocinas, se realizó un análisis de regresión logística sobre los datos de 90 personas muestreadas aleatoriamente entre los individuos para determinar si era posible la discriminación entre antes y después de un turno de noche conforme a la presente invención. El resultado se muestra en Fig. 1d. En este ejemplo, la exactitud era 88%. El valor de cada citocina se multiplicó por un determinado coeficiente para
40 cada uno de los puntos de depresión, ansiedad, temor, y estr�s en el test psicológico, a fin de producir registros. Los registros resultantes estaban conforme a los resultados de la entrevista por un psiquiatra más claramente que el test psicológico, y por tanto era posible detectar una tendencia a depresión, ansiedad o estr�s. Esto demuestra que condiciones mentales diferentes (tales como depresión, excitación, tensión, ansiedad y análogas) pueden conocerse y evaluarse por el método de medida de la presente invención.
45 Ejemplo 2: Escala de Fatiga Mental o Fatiga Física y Escala de Estr�s
Se sometieron 28 a 30 voluntarios sanos a un test Kraepelin en el cual se continu� el cálculo simple como una carga de fatiga mental durante 3 horas o un test en el cual se aplicó un ejercicio de tapiz rodante aer�bico para aumentar el ritmo de las pulsaciones durante 1 minuto hasta 180 como carga de fatiga física durante 3 horas. Antes y después de cada test, se recogió sangre y se sometió a la medida de citocinas de igual manera que en el Ejemplo 1. Las
50 citocinas se midieron también del mismo modo 24 horas después del comienzo de la carga (21 horas después del final de la carga). El resultado se obtuvo por cálculo de un coeficiente de correlación para cada concentración de citosinas en sangre y coloración de los valores de alta correlación.
El resultado demostr� que la correlación con las citocinas totales cambiaba antes y después de cada test y durante el periodo de recuperación. Una comparación entre el cálculo para la carga mental y el cálculo para el ejercicio de
55 tapiz rodante como la carga física demostr� que cierta combinación de citocinas establecía una diferencia en la solidez de la correlación y que las condiciones de fatiga y estr�s pueden entenderse y evaluarse por el método de medida de la presente invención.
Bas�ndose en la correlación de las citocinas, se realizó un análisis de regresión logística sobre los datos para todos los individuos a fin de determinar si era posible discriminar entre el test Kraepelin como carga mental y el ejercicio en tapiz rodante como carga física. El resultado se muestra en los dibujos. El resultado demostr� que: era posible distinguir entre un tiempo de carga prolongado y un tiempo de carga breve con respecto tanto al test de Kraepelin 5 como al test del tapiz rodante (en el ejemplo, la exactitud era 100% para el test Kraepelin y 81% para el test en tapiz rodante); era posible también demostrar una diferencia en el tiempo de recuperación entre los individuos (en el ejemplo, la exactitud era 81% para el test Kraepelin y 100% para el test en tapiz rodante); y era posible también determinar qué carga (carga Kraepelin o carga en tapiz rodante) se aplicaba (en el ejemplo, la exactitud era 100%). Esto sugiere que, conforme a la presente invención, no sólo la presencia o ausencia de fatiga, sino también en el
10 tipo y el nivel de fatiga puede clasificarse, identificarse, o evaluarse. Se sugiere también que el efecto de mejora o efecto de factores tales como fármacos, productos alimenticios y hábitos de vida sobre la fatiga mental o la fatiga física puede demostrarse claramente utilizando las exactitudes demostradas en las tablas de clasificación obtenidas conforme a la presente invención y teniendo en cuenta que el grado de recuperación en las condiciones estándar puede depender de fármacos, productos alimenticios, hábitos de vida, etcétera.
15 Ejemplo 3: Escalas para Diagnosis y Evaluación de Trastornos Mentales
Se realizaron test psicológicos por métodos de cuestionario (SDS, MAS, GHQ, STAI, SCID y CMI), un estudio de síntomas subjetivos (preparado por el Instituto de Salud Ocupacional), y estudios con una escala de fobia social, una escala de antropofobia y un cuestionario de situación vital desarrollado específicamente, en la mayor medida posible, sobre 160 voluntarios diagnosticados por padecer trastornos mentales conforme a los criterios de
20 diagnóstico internacional DSM-IV.
Simult�neamente con los estudios, se recogió 1 ml de sangre de cada individuo voluntario y se puso en un recipiente de recogida de sangre que contenía anticoagulante. Se separ� luego el plasma de la sangre bajo enfriamiento a 4�C. Se congel� el plasma sanguíneo y se guard� o almacen� en hielo, después de lo cual las citocinas que aparecieron por separado se midieron simultáneamente con un sistema de red de proteínas en microcuentas (Bio-Plex
25 Suspension Array System fabricado por Bio-Rad Laboratories y modificado por los inventores). Las citocinas se midieron también por un método ELISA convencional, y se determin� la concentración de cada citocina en la sangre. Por otra parte, todos y cada uno de los individuos voluntarios se sometieron a una entrevista estructurada psiquiátricamente a fin de conocer sus tendencias y condiciones psicológicas.
Se multiplicó el valor de cada citocina por cierto coeficiente para producir registros. Los registros resultantes estaban
30 conforme a los resultados de la entrevista por un psiquiatra más claramente que el test psicológico, y por consiguiente fue posible detectar una tendencia a condiciones mentales (depresión, ansiedad, estr�s, tensión y excitación). Aunque los registros del test psicológico no se exponen para mantenimiento de la confidencialidad de la información personal de cada paciente, Fig. 3 muestra coeficientes de correlación de citocinas para pacientes con depresión, y Fig. 4 muestra coeficientes de correlación de citocinas para pacientes con esquizofrenia. Los resultados
35 se obtuvieron por cálculo de un coeficiente de correlación para la concentración de cada citocina en sangre y coloración de los valores de correlación alta. Es evidente que los resultados difieren cada uno de la tabla de coeficiente de correlación de los individuos sanos representada en Fig. 1. Se realizó un análisis de regresión logística para determinar si era posible diagnosticar correctamente la depresión conforme a la presente invención. Como resultado, la exactitud fue 91%.
40 Se realizó también un análisis de regresión logística para determinar si era posible diagnosticar correctamente la esquizofrenia conforme a la presente invención. Como resultado, la exactitud era 96%.
Los resultados demuestran que diferentes trastornos mentales (tales como depresión, esquizofrenia, excitación, tensión, ansiedad y análogos) pueden conocerse y evaluarse por el método de medida de las citocinas conforme a la presente invención. Los resultados demuestran también que la validación por diagnosis o terapia psiquiátrica, que 45 dependería significativamente con las técnicas convencionales de la determinación empírica y tendería a ser ambigua, puede hacerse claramente utilizando la medida de citocinas y que la medida de citocinas podría ser útil para evaluación de la eficacia del régimen terapéutico. Las condiciones mentales no se externalizan a menudo aun cuando se encuentren en estado patológico, y esto acrecienta el problema en la sociedad actual. Se ha encontrado, no obstante, que basándose en la correlación anterior encontrada conforme a la presente invención, el diagnóstico o
50 la evaluación de la depresión y la esquizofrenia, dos enfermedades importantes en el campo de la psiquiatría, pueden realizarse satisfactoriamente conforme a la presente invención.
Predicciones acerca de la demencia (demencia senil de tipo Alzheimer, enfermedad de Alzheimer y enfermedad de Pick) y enfermedades neurodegenerativas centrales (OPCA, enfermedad de Parkinson, y enfermedad de cuerpos de Lewy difusos), en caso de ser posible, podrían contribuir notablemente a la QOL de los pacientes. La discriminación
55 entre depresión, demencia moderada y enfermedad neurodegenerativa central es posible en una etapa en la que la demencia o enfermedad neurodegenerativa central no se manifiesta. Por tanto, se espera que pueda conseguirse la agrupación de demencia moderada o enfermedad degenerativa moderada tal como se propone en el campo de la psiquiatría.
Conforme a la presente invención, el uso de la correlación encontrada entre condición mental, nivel de fatiga o estr�s y niveles de las citocinas en sangre, orina o saliva permite una evaluación simple, económica y objetiva del riesgo o grado de estr�s, fatiga o distimia (particularmente tristezas). La asignación del registro a cada una de las citocinas seleccionadas puede modificarse de tal modo que estr�s y fatiga puedan evaluarse cada uno en una
5 escala óptima en un procedimiento de medida individual, y esto puede aplicarse generalmente.
Por tanto, el estr�s y la fatiga pueden evaluarse objetivamente y su grado puede conocerse. Dado que las citocinas son agentes causantes o factores de exacerbaci�n en diversas enfermedades, pueden proporcionarse medidas de cuidado y preventivas desde el punto de vista de la integración de la mente y el cuerpo.
Aplicabilidad Industrial
10 Conforme a la invención, la intensidad de las cargas externas o el efecto de las cargas pueden evaluarse o predecirse, cuando ocurren reacciones biológicas temporales. Específicamente, la fatiga inducida por cargas externas y el alivio de la fatiga pueden evaluarse, de tal modo que se puede evaluar la tendencia del individuo a encontrarse fatigado o la resistencia del individuo. Adicionalmente, el grado del efecto de una determinada citocina sobre la tendencia del individuo a encontrarse fatigado o la resistencia del individuo pueden evaluarse también. Por
15 tanto, la aplicación de la presente invención al campo de la salud ocupacional puede inducir la prevención de accidentes de trabajo. Adicionalmente, la presente invención puede contribuir al desarrollo de productos farmacéuticos para alivio del estr�s, productos alimenticios, necesidades diarias, diseños, imágenes, sonidos, construcciones, entornos residenciales, etcétera.
Conforme a la presente invención, la evaluación in vitro de estados de enfermedad, el reconocimiento in vitro de
20 condiciones potencialmente patológicas, y la detección in vitro de enfermedades antes de la manifestación de síntomas subjetivos son posibles en un organismo vivo con condiciones patológicas constantes. Para ello, la presente invención permite la detección precoz y el tratamiento temprano de condiciones patológicas, evaluación de los efectos del tratamiento, determinación de si las terapias son eficaces o ineficaces, y detección y gestión unificadas de muchas condiciones patológicas (tales como trastornos de la piel causados por rayos ultravioleta y
25 análogos, dermatitis at�pica, psoriasis, acné vulgaris, p�nfigo, ictiosis, hiperestesia óptica, quemaduras con inclusión de cambios inflamatorios de la piel como condiciones patológicas, dermatosis por radiación, enfermedad de Alzheimer, demencia senil de tipo Alzheimer, enfermedad de cuerpos de Lewy difusos, enfermedad de Pick, enfermedad de Binswanger, enfermedad de Parkinson, síndrome de Parkinson, isquemia cerebral, lesión cerebral por isquemia-reperfusi�n, envenenamiento por monóxido de carbono, envenenamiento por diluyentes, encefalopat�a
30 hemorrágica del recién nacido, encefalopat�a hip�xica, encefalopat�a hipertensiva, epilepsia, esclerosis múltiple, encefalopat�a por HIV, trastorno de la circulación cerebral, accidente cerebrovascular, alteración del ritmo circadiano, alteración del apetito, pituitarismo tal como la enfermedad de Addison, acromegalia e hipogonadismo, disfunción tiroidea, obesidad, control anormal del nivel de azúcar en sangre, aldosteronismo primario, disfunción adrenal tal como enfermedad de Cushing, osteodistrofia, enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunes,
35 disregulaci�n de los sistemas de defensa del hospedador, enfermedades con inflamación de las articulaciones tales como la condición patológica esencial, tal como artritis reumatoide, gota y artritis, insuficiencia renal, disregulaci�n de fluidos, fallo del equilibrio entre los iones potasio, sodio y cloro, edema, tolerancia deteriorada a la glucosa, tal como diabetes, emaciaci�n, convulsión, insuficiencia cardiaca, edema pulmonar, hipoproteinemia, tendencia a sufrir hemorragias, defluxi�n del epitelio del t�bulo urin�fero renal, enfermedades con inflamación tales como la condición
40 patológica esencial, anormalidad de la menstruación, endometriosis, y enfermedades inducidas por disfunción de la hip�fisis, tales como pérdida del deseo sexual). La presente invención puede contribuir no sólo a una mejora en la eficiencia de tratamiento de condiciones patológicas sino también a una mejora en la eficiencia de la medicina preventiva. Conforme a la presente invención, la selección de grupos de test se facilita en el desarrollo de fármacos
o productos alimenticios.
Claims (4)
- REIVINDICACIONES1. Uso in vitro de un agente indicador en la evaluación de condiciones mentales seleccionadas del grupo constituido por fatiga mental, fatiga física, estr�s, ansiedad, depresión y esquizofrenia, agente indicador que comprende al menos ocho clases de citocinas seleccionadas del grupo constituido por IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4,5 IL-5, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL-17, Eotaxin, FGF básica, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-β, neurotrofina 5, MCP-3, β-2microglobulina, angiotensina II, CSF-3, ligando de quimiocina CXC 1, ligando de quimiocina CXC 5 y HGF, en donde la cantidad de cada citocina se multiplica por un coeficiente de ponderaci�n.
- 2. Uso in vitro de un agente de test en el ensayo de condiciones mentales, condiciones mentales que se10 seleccionan del grupo constituido por fatiga mental, fatiga física, estr�s, ansiedad, depresión y esquizofrenia, agente de test que comprende al menos ocho clases de anticuerpos seleccionados del grupo constituido por anticuerpos que reconocen específicamente IL-1β, IL-1ra, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-11, IL-12, IL-13, IL-15, IL17, Eotaxin, FGF básica, G-CSF, GM-CSF, IFN-γ, IFN-α, IP-10, MCP-1, MIP-1α, MIP-1β, PDGF-BB, RANTES, TNF-α, VEGF, CSF-2, TGF-α, neurotrofina 5, MCP-3, β-2-microglobulina, angiotensina II, CSF-3, ligando de15 quimiocina CXC 1, ligando de quimiocina CXC 5 y HGF, respectivamente.
- 3. Un método de medida de condiciones mentales seleccionadas del grupo constituido por fatiga mental, fatiga física, estr�s, ansiedad, depresión y esquizofrenia, que comprende un paso de medida del nivel de las citocinas en una muestra biológica utilizando el agente de test de la reivindicación 2, y un paso de comparación de la cantidad obtenida en el paso de medida mencionado anteriormente con la del agente indicador de la reivindicación 1 por20 ponderaci�n proporcional.
- 4. El método de la reivindicación 2, en donde la muestra biológica mencionada anteriormente es plasma, suero, saliva u orina..Fig. 2i
- Tabla de Clasificación: 1 Hora Tapiz Rodante
- N�mero Predicho (Presente)
- Número Predicho (Ausente) Grado de Concordancia
- N�mero Medido (Presente)
- 24 4 85,71%
- N�mero Medido (Ausente)
- 3 25 89,29%
- Total
- 87,50%
Fig. 2j- Tabla de Clasificación: Tapiz Rodante
- N�mero Predicho (Inmediatamente Después)
- Número Predicho (Día Siguiente) Grado de Concordancia
- N�mero Medido (Inmediatamente Después)
- 28 0 100,00%
- N�mero Medido (Día Siguiente)
- 0 28 100,00%
- Total
- 100,00%
Fig. 2k- Tabla de Clasificación:
- N�mero Predicho (1 Hora Kraepelin)
- Número Predicho (1 Hora Tapiz Rodante) Grado de Concordancia
- N�mero Medido (1 Hora Kraepelin)
- 29 0 100,00%
- N�mero Medido (1 Hora Tapiz Rodante)
- 0 28 100,00%
- Total
- 100,00%
Fig. 2l- Tabla de Clasificación:
- N�mero Predicho (3 Horas de Kraepelin)
- Número Predicho (3 Horas de Tapiz Rodante) Grado de Concordancia
- N�mero Medido (3 Horas de Kraepelin)
- 29 0 100,00%
- N�mero Medido (3 Horas de Tapiz Rodante)
- 0 28 100,00%
- Total
- 100,00%
Fig. 2m- Clasificaci�n:
- N�mero Predicho (Reposo de Kraepelin)
- Número Predicho (Reposo de Tapiz Rodante) Grado de Concordancia
- N�mero Medido (Reposo de Kraepelin)
- 29 0 100,00%
- N�mero Medido (Reposo Tapiz Rodante)
- 0 28 100,00%
- Total
- 100,00%
Fig. 2n- Clasificaci�n:
- N�mero Predicho (Día Siguiente Después de Kraepelin)
- Número Predicho (Día Siguiente Después deTapiz Rodante) Grado de Concordancia
- N�mero Medido (Día Siguiente Después deKraepelin)
- 29 0 100,00%
- N�mero Medido (Día Siguiente Después deTapiz Rodante)
- 0 28 100,00%
- Total
- 100,00%
Fig. 3b- Tabla de Clasificación: Depresi�n
- N�mero Predicho (Presente)
- Número Predicho (Ausente) Grado de Concordancia
- N�mero Medido (Presente)
- 132 28 82,50%
- N�mero Medido (Ausente)
- 20 382 95,02%
- Total
- 91,46%
Fig. 4b- Tabla de Clasificación: SCH
- N�mero Predicho (Presente)
- Número Predicho (Ausente) Grado de Concordancia
- N�mero Medido (Presente)
- 110 6 94,83%
- N�mero Medido (Ausente)
- 12 390 97,01%
- Total
- 96,53%
Fig. 4c- Tabla de Clasificación: Depresión Frente a Esquizofrenia
- N�mero Predicho: Depresión
- Número Predicho: Esquizofrenia Grado de Concordancia
- N�mero Medido: Depresión
- 50 0 100,00%
- N�mero Medido: Esquizofrenia
- 0 70 100,00%
- Total
- 100,00%
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2006041633 | 2006-02-17 | ||
| JP2006041633 | 2006-02-17 | ||
| PCT/JP2007/052887 WO2007094472A1 (ja) | 2006-02-17 | 2007-02-16 | 生体負荷の指標剤および生体負荷の測定方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2474690T3 true ES2474690T3 (es) | 2014-07-09 |
Family
ID=38371648
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES07714417.8T Active ES2474690T3 (es) | 2006-02-17 | 2007-02-16 | Indicador de carga biológica y método de medida de la carga biológica |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20100233818A1 (es) |
| EP (2) | EP2453236A3 (es) |
| JP (1) | JP5069213B2 (es) |
| KR (1) | KR101473495B1 (es) |
| CN (1) | CN101454669B (es) |
| AU (1) | AU2007215739B2 (es) |
| BR (1) | BRPI0707958B8 (es) |
| CA (1) | CA2642706C (es) |
| CY (1) | CY1115418T1 (es) |
| DK (1) | DK2006680T3 (es) |
| ES (1) | ES2474690T3 (es) |
| HR (1) | HRP20140673T1 (es) |
| IL (1) | IL193496A (es) |
| MY (1) | MY151424A (es) |
| NZ (1) | NZ571018A (es) |
| PL (1) | PL2006680T3 (es) |
| PT (1) | PT2006680E (es) |
| RU (1) | RU2519324C2 (es) |
| SI (1) | SI2006680T1 (es) |
| WO (1) | WO2007094472A1 (es) |
Families Citing this family (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8158374B1 (en) | 2006-09-05 | 2012-04-17 | Ridge Diagnostics, Inc. | Quantitative diagnostic methods using multiple parameters |
| US20110245092A1 (en) * | 2008-03-04 | 2011-10-06 | John Bilello | Diagnosing and monitoring depression disorders based on multiple serum biomarker panels |
| CN102016907A (zh) * | 2008-03-12 | 2011-04-13 | 瑞吉诊断公司 | 用于监测抑郁症的炎性生物标志物 |
| JP5219048B2 (ja) * | 2008-09-17 | 2013-06-26 | 独立行政法人農業・食品産業技術総合研究機構 | 抗豚インターロイキン−１８抗体を用いた動物のストレス評価方法 |
| WO2010045490A2 (en) * | 2008-10-15 | 2010-04-22 | Ridge Diagnostics, Inc. | Human biomarker hypermapping for depressive disorders |
| CN102301234B (zh) * | 2008-11-18 | 2015-06-17 | 里奇诊断学股份有限公司 | 针对重度抑郁疾病的代谢综合症状及hpa轴生物标志物 |
| US20100280760A1 (en) * | 2009-04-01 | 2010-11-04 | Ridge Diagnostics, Inc. | Biomarkers for monitoring treatment of neuropsychiatric diseases |
| JP2012523009A (ja) * | 2009-04-06 | 2012-09-27 | リッジ ダイアグノスティックス，インコーポレイテッド | 精神神経疾患の治療をモニタリングするためのバイオマーカー |
| JP4717962B2 (ja) * | 2009-04-14 | 2011-07-06 | 片倉工業株式会社 | 慢性ストレスの評価方法 |
| JP5553525B2 (ja) * | 2009-04-17 | 2014-07-16 | 敦生 関山 | 生体負荷の指標剤および生体負荷の測定方法 |
| WO2011094308A2 (en) * | 2010-01-26 | 2011-08-04 | Ridge Diagnostics, Inc. | Multiple biomarker panels to stratify disease severity and monitor treatment of depression |
| JP5821447B2 (ja) * | 2011-09-13 | 2015-11-24 | 大正製薬株式会社 | カルジオリピンを用いた疲労の判定方法 |
| US9664693B2 (en) * | 2012-10-24 | 2017-05-30 | The Charlotte-Mecklenburg Hospital Authority | Biomarkers for the identification of liver damage |
| JP5710666B2 (ja) * | 2013-02-25 | 2015-04-30 | 敦生 関山 | 生体負荷の指標剤および生体負荷の測定方法 |
| JP6205175B2 (ja) | 2013-05-16 | 2017-10-04 | 株式会社Ｒｅｓｖｏ | 精神・神経疾患バイオマーカー |
| JP6228302B2 (ja) * | 2013-07-11 | 2017-11-08 | ユニバーシティー オブ ノース テキサス ヘルス サイエンス センター アット フォートワースＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｎｏｒｔｈ Ｔｅｘａｓ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｃｅｎｔｅｒ Ａｔ Ｆｏｒｔ Ｗｏｒｔｈ | プライマリーケアセッティングにおいて神経学的疾患を検出するための血液に基づくスクリーニング |
| CA2930874A1 (en) | 2013-11-26 | 2015-06-04 | University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth | Personalized medicine approach for treating cognitive loss |
| WO2015174544A1 (ja) * | 2014-05-16 | 2015-11-19 | 国立研究開発法人国立精神・神経医療研究センター | 精神疾患判定マーカー |
| JP2018536152A (ja) * | 2015-10-08 | 2018-12-06 | ザ ヘンリー エム． ジャクソン ファウンデーション フォー ザ アドヴァンスメント オブ ミリタリー メディシン インコーポレイテッド | 心的外傷後ストレス障害を診断するためのバイオマーカー |
| CN106814145B (zh) * | 2016-12-20 | 2019-08-30 | 河北工程大学 | 一种人体疲劳测定方法 |
| RU2630605C1 (ru) * | 2017-01-09 | 2017-09-11 | Федеральное бюджетное учреждение науки "Федеральный научный центр медико-профилактических технологий управления рисками здоровью населения" Федеральной службы по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека (ФБУН "ФНЦ медико-профилактических технологий управления рисками здоровью | Способ оценки риска нарушения здоровья работников титано-магниевого производства, режим труда которых включает ночные смены |
| CN106706929B (zh) * | 2017-01-22 | 2019-01-18 | 河北工程大学 | 一种利用唾液检测人体疲劳的方法 |
| CN108333362B (zh) * | 2017-12-21 | 2021-04-02 | 河北工程大学 | 一种人体疲劳测定方法 |
| AU2019209792B2 (en) | 2018-01-18 | 2025-08-14 | University Of North Texas Health Science Center At Fort Worth | Companion diagnostic for NSAIDs and donepezil for treating specific subpopulations of patients suffering from alzheimer's disease |
| WO2020241809A1 (ja) * | 2019-05-31 | 2020-12-03 | 日本たばこ産業株式会社 | 幸福感の評価方法及び幸福感を評価するためのデータ取得方法 |
| CN112716505A (zh) * | 2020-12-08 | 2021-04-30 | 河北工程大学 | 一种快速的疲劳检测方法 |
| CN113180595A (zh) * | 2021-03-25 | 2021-07-30 | 河北工程大学 | 基于人体唾液蛋白测定重点行业职业疲劳程度的检测系统 |
| CN113151443B (zh) * | 2021-04-16 | 2022-07-01 | 中央民族大学 | 细胞因子联合分析作为精神分裂症标志物及其应用 |
| JP7767055B2 (ja) * | 2021-08-16 | 2025-11-11 | 株式会社Ｌｓｉメディエンス | 精神ストレスの定量法 |
| KR102530616B1 (ko) * | 2022-09-22 | 2023-05-10 | 주식회사 메디푸드플랫폼 | 의과학 및 성분학 기반의 정신 상태 분석 장치, 방법 및 프로그램 |
Family Cites Families (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS6147500A (ja) | 1984-08-15 | 1986-03-07 | Res Dev Corp Of Japan | キメラモノクロ−ナル抗体及びその製造法 |
| US7135458B1 (en) * | 1995-11-15 | 2006-11-14 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | Interferon-γ inducing polypeptide, pharmaceutical composition thereof, monoclonal antibody thereto, and methods of use |
| JP2724987B2 (ja) | 1994-11-15 | 1998-03-09 | 株式会社林原生物化学研究所 | インターフェロン−γの産生を誘導するポリペプチド |
| JP4004088B2 (ja) * | 1995-09-26 | 2007-11-07 | 株式会社林原生物化学研究所 | 免疫担当細胞においてインターフェロン−γの産生を誘導する蛋白質 |
| US6207641B1 (en) * | 1995-03-10 | 2001-03-27 | Kabushiki Kaisha Hayashibara Seibutsu Kagaku Kenkyujo | Pharmaceutical composition containing IFN-γ inducing polypeptide or factor for treating and/or preventing IFN-γ susceptive diseases |
| JP2952750B2 (ja) * | 1995-02-23 | 1999-09-27 | 株式会社林原生物化学研究所 | モノクローナル抗体 |
| JP4490576B2 (ja) * | 1999-10-26 | 2010-06-30 | 富山化学工業株式会社 | 中枢神経系作用薬のスクリーニング方法及びストレス状態の評価方法 |
| IL160507A0 (en) * | 2001-08-24 | 2004-07-25 | Advanced Cell Tech Inc | Screening assays for identifying differentiation-inducing agents and production of differentiated cells for cell therapy |
| CN105884893A (zh) * | 2002-07-18 | 2016-08-24 | 莫鲁斯有限公司 | 抗体混合物的重组生产 |
| WO2005017203A2 (en) * | 2003-07-11 | 2005-02-24 | Yale University | Systems and methods for diagnosing and treating psychological and behavioral conditions |
| JP2005124565A (ja) * | 2003-09-29 | 2005-05-19 | Sogo Ikagaku Kenkyusho:Kk | 新規神経ペプチド及びその利用 |
| US20050245557A1 (en) * | 2003-10-15 | 2005-11-03 | Pain Therapeutics, Inc. | Methods and materials useful for the treatment of arthritic conditions, inflammation associated with a chronic condition or chronic pain |
| US20050208519A1 (en) * | 2004-03-12 | 2005-09-22 | Genenews Inc. | Biomarkers for diagnosing schizophrenia and bipolar disorder |
| NZ552908A (en) * | 2004-06-30 | 2009-11-27 | Atsuo Sekiyama | Indicator agent for noninflammatory stress response and use thereof |
| JP4645939B2 (ja) | 2004-07-22 | 2011-03-09 | 日本電気株式会社 | 移動基地局位置決定システム、端末位置決定システム、移動基地局、無線端末及び基地局位置決定プログラム |
-
2007
- 2007-02-16 MY MYPI20083117 patent/MY151424A/en unknown
- 2007-02-16 BR BRPI0707958A patent/BRPI0707958B8/pt not_active IP Right Cessation
- 2007-02-16 US US12/224,045 patent/US20100233818A1/en not_active Abandoned
- 2007-02-16 PL PL07714417T patent/PL2006680T3/pl unknown
- 2007-02-16 HR HRP20140673TT patent/HRP20140673T1/hr unknown
- 2007-02-16 EP EP12154982A patent/EP2453236A3/en not_active Withdrawn
- 2007-02-16 DK DK07714417.8T patent/DK2006680T3/da active
- 2007-02-16 PT PT77144178T patent/PT2006680E/pt unknown
- 2007-02-16 CN CN2007800136014A patent/CN101454669B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2007-02-16 SI SI200731482T patent/SI2006680T1/sl unknown
- 2007-02-16 WO PCT/JP2007/052887 patent/WO2007094472A1/ja not_active Ceased
- 2007-02-16 EP EP07714417.8A patent/EP2006680B1/en active Active
- 2007-02-16 NZ NZ571018A patent/NZ571018A/en not_active IP Right Cessation
- 2007-02-16 RU RU2008137234/15A patent/RU2519324C2/ru active
- 2007-02-16 AU AU2007215739A patent/AU2007215739B2/en not_active Ceased
- 2007-02-16 JP JP2008500573A patent/JP5069213B2/ja active Active
- 2007-02-16 ES ES07714417.8T patent/ES2474690T3/es active Active
- 2007-02-16 CA CA2642706A patent/CA2642706C/en active Active
-
2008
- 2008-08-17 IL IL193496A patent/IL193496A/en active IP Right Grant
- 2008-09-16 KR KR1020087022617A patent/KR101473495B1/ko not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-07-11 CY CY20141100525T patent/CY1115418T1/el unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HRP20140673T1 (hr) | 2014-10-10 |
| IL193496A (en) | 2015-07-30 |
| MY151424A (en) | 2014-05-30 |
| PT2006680E (pt) | 2014-07-14 |
| NZ571018A (en) | 2012-03-30 |
| CN101454669A (zh) | 2009-06-10 |
| KR20090007289A (ko) | 2009-01-16 |
| JPWO2007094472A1 (ja) | 2009-07-09 |
| US20100233818A1 (en) | 2010-09-16 |
| EP2453236A3 (en) | 2012-08-22 |
| WO2007094472A1 (ja) | 2007-08-23 |
| BRPI0707958A2 (pt) | 2011-05-17 |
| CN101454669B (zh) | 2013-11-20 |
| BRPI0707958B1 (pt) | 2018-10-16 |
| BRPI0707958B8 (pt) | 2021-07-27 |
| CA2642706A1 (en) | 2007-08-23 |
| IL193496A0 (en) | 2009-05-04 |
| JP5069213B2 (ja) | 2012-11-07 |
| AU2007215739A1 (en) | 2007-08-23 |
| CY1115418T1 (el) | 2017-01-04 |
| PL2006680T3 (pl) | 2014-09-30 |
| EP2006680B1 (en) | 2014-04-16 |
| AU2007215739B2 (en) | 2014-01-16 |
| EP2006680A4 (en) | 2009-09-09 |
| EP2006680A1 (en) | 2008-12-24 |
| DK2006680T3 (da) | 2014-06-23 |
| CA2642706C (en) | 2017-08-01 |
| SI2006680T1 (sl) | 2014-08-29 |
| HK1133461A1 (en) | 2010-03-26 |
| RU2519324C2 (ru) | 2014-06-10 |
| KR101473495B1 (ko) | 2014-12-17 |
| RU2008137234A (ru) | 2010-03-27 |
| EP2453236A2 (en) | 2012-05-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2474690T3 (es) | Indicador de carga biológica y método de medida de la carga biológica | |
| Beddig et al. | Stress, mood, and cortisol during daily life in women with Premenstrual Dysphoric Disorder (PMDD) | |
| Popp et al. | Cerebrospinal fluid cortisol and clinical disease progression in MCI and dementia of Alzheimer's type | |
| Mouga et al. | Adaptive profiles in autism and other neurodevelopmental disorders | |
| Ulmer-Yaniv et al. | Maternal immune and affiliative biomarkers and sensitive parenting mediate the effects of chronic early trauma on child anxiety | |
| Garay et al. | Maternal immune activation causes age-and region-specific changes in brain cytokines in offspring throughout development | |
| Karlén et al. | Cortisol in hair measured in young adults-a biomarker of major life stressors? | |
| Cuffee et al. | Psychosocial risk factors for hypertension: an update of the literature | |
| Slavish et al. | Rumination mediates the relationships between depressed mood and both sleep quality and self-reported health in young adults | |
| Wei et al. | Elevation of plasma neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL) levels in schizophrenia patients | |
| Metti et al. | Trajectories of peripheral interleukin-6, structure of the hippocampus, and cognitive impairment over 14 years in older adults | |
| King et al. | Serum levels of insulin-like growth factor-1 and brain-derived neurotrophic factor as potential recovery biomarkers in stroke | |
| Coello et al. | Hair cortisol in newly diagnosed bipolar disorder and unaffected first-degree relatives | |
| Maciejczyk et al. | Salivary cytokine profile in patients with ischemic stroke | |
| Harris et al. | Cognitive reserve and Aβ1-42 in mild cognitive impairment (Argentina-Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative) | |
| Griseta et al. | Serum levels of IL-6 are associated with cognitive impairment in the salus in apulia population-based study | |
| JP5710666B2 (ja) | 生体負荷の指標剤および生体負荷の測定方法 | |
| JP5553525B2 (ja) | 生体負荷の指標剤および生体負荷の測定方法 | |
| da Silva et al. | Neuropathological and sociodemographic factors associated with the cortical amyloid load in aging and Alzheimer’s disease | |
| Young et al. | Opportunistically using a Chronic Unpredictable Stress study to investigate ‘inactive-but-awake’behaviour as a potential welfare indicator in laboratory rats | |
| Druzhkova et al. | Effects of childhood trauma on the biological correlates of stress in men and women with borderline mental disorders | |
| HK1128046A (en) | Biological load indicator and method of measuring biological load | |
| HK1170810A (en) | Biological load indicator and method of measuring biological load | |
| HK1133461B (en) | Biological load indicator and method of measuring biological load | |
| Soloey-Nilsen et al. | Upregulation of Brain-Derived Neurotrophic Factor (BDNF) in Patients With Mental Illness Not Using Psychotropic Medication |