[go: up one dir, main page]

RU2514827C2 - Пиперидиновые соединения, содержащая их фармацевтическая композиция и ее применение - Google Patents

Пиперидиновые соединения, содержащая их фармацевтическая композиция и ее применение Download PDF

Info

Publication number
RU2514827C2
RU2514827C2 RU2011109435/04A RU2011109435A RU2514827C2 RU 2514827 C2 RU2514827 C2 RU 2514827C2 RU 2011109435/04 A RU2011109435/04 A RU 2011109435/04A RU 2011109435 A RU2011109435 A RU 2011109435A RU 2514827 C2 RU2514827 C2 RU 2514827C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amino
methyl
piperidin
chloro
methoxybenzamide
Prior art date
Application number
RU2011109435/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2011109435A (ru
Inventor
Коо-Мин ЧУНГ
Хьюнг-Джин ДЖУН
Джин-Сунг КИМ
Гуи-Хо КИМ
Хье-Кьюнг МИН
Йонг-Гил КИМ
Джонг-Гил ЧОИ
Хонгвоок КИМ
Original Assignee
СК Биофармасьютикалз Ко.,Лтд.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by СК Биофармасьютикалз Ко.,Лтд. filed Critical СК Биофармасьютикалз Ко.,Лтд.
Publication of RU2011109435A publication Critical patent/RU2011109435A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2514827C2 publication Critical patent/RU2514827C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/06—Anti-spasmodics, e.g. drugs for colics, esophagic dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/10—Laxatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к пиперидиновым соединениям формулы (I) и их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтической композиции на их основе, способу лечения с их использованием и их применению для лечения желудочно-кишечных заболеваний. В формуле (I)
Figure 00000025
m представляет собой целое число 1 или 2; n представляет собой целое число от 0 до 2; A выбран из фенильной группы и бензимидазольной группы, где фенильная группа замещена одной или более группами, независимо выбранными из C1-C6 линейной или разветвленной алкильной группы, C1-C6 линейной или разветвленной алкоксигруппы, аминогруппы и галогена, а бензимидазольная группа замещена одной или более группами, независимо выбранными из C1-C6 линейной или разветвленной алкильной группы, C1-C6 линейной или разветвленной алкоксигруппы, C3-C7 циклической алкильной группы, аминогруппы, галогена и оксогруппы; X представляет собой гидрокси или OCONR1R2, где R1 и R2 независимо выбраны из водорода и C1-C6 линейной или разветвленной алкильной группы, или R1 и R2 образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо или 3,5-диметилпиперидиновое кольцо, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, и В выбран из фенильной группы, феноксигруппы, тиенильной группы и нафтильной группы, где фенильная группа, феноксигруппа, тиенильная группа или нафтильная группа замещена одной или более группами, независимо выбранными из водорода, галогена, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, дифторметокси, фенила, C1-C6 линейной или разветвленной алкильной группы и C1-C6 линейной или разветвленной алкоксигруппы. 4 н. и 21 з.п. ф-лы, 3 табл., 163 пр.

Description

ТЕХНИЧЕСКАЯ ОБЛАСТЬ
Настоящее изобретение в общем относится к пиперидиновому соединению и его фармацевтически приемлемым солям, фармацевтической композиции, содержащей эффективное количество рацемических или энантиомерно обогащенных пиперидиновых соединений, для лечения желудочно-кишечных заболеваний и к способу лечения желудочно-кишечных заболеваний у млекопитающего. Более конкретно, настоящее изобретение относится к рацемическим или энантиомерно обогащенным О-карбамоильным и гидроксильным пиперидиновым соединениям и их фармацевтически приемлемым солям, которые пригодны для лечения синдрома раздраженного кишечника (IBS), нарушения двигательной функции желудка и висцеральной боли.
ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Во многих сообщениях указано, что пиперидиновые соединения эффективно используются для лечения различных желудочно-кишечных заболеваний, особенно синдрома раздраженного кишечника (IBS) и нарушений двигательной функции желудка.
Например, цис-4-амино-5-хлор-N-[1-[3-(4-фторфенокси)-пропил]-3-метокси-4-пиперидинил]-2-метоксибензамид (общее наименование: цизаприд (Cisapride)) широко применялся в клинике в качестве усилителя перистальтики желудочно-кишечного тракта или в качестве желудочно-кишечного прокинетического агента, а другие пиперидиновые соединения были описаны в многочисленных патентных документах (WO 2005/092882, WO 1999/055674, WO 2005/021539, WO 04/026868, WO 04/094418, WO 99/02494) в качестве терапевтических лекарственных средств для лечения желудочно-кишечных заболеваний.
Продолжались активные исследования и попытки создания, направенные на использование пиперидиновых соединений для лечения желудочно-кишечных заболеваний.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
В некоторых воплощениях предложены пиперидиновое соединение и/или его фармацевтически приемлемая соль, фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество пиперидинового соединения и/или его фармацевтически приемлемой соли, для лечения желудочно-кишечного заболевания, а также способ лечения заболеваний у млекопитающего, таких как синдром раздраженного кишечника (IBS), нарушение двигательной функции желудка и/или висцеральной боли.
В некоторых воплощениях предложены способ лечения расстройств у млекопитающего путем введения эффективного количества рацемического или энантиомерно обогащенного пиперидинового соединения, представленного приведенной ниже структурной формулой (I), в частности соединений, представленных приведенными ниже структурными формулами (IV) и (V), и фармацевтически приемлемого носителя млекопитающему, нуждающемуся в терапии синдрома раздраженного кишечника (IBS) или нарушения двигательной функции желудка.
В некоторых воплощениях предложено применение пиперидинового соединения и/или его фармацевтически приемлемой соли для предупреждения и/или лечения желудочно-кишечного заболевания, такого как синдром раздраженного кишечника (IBS), нарушение двигательной функции желудка, запор и/или висцеральная боль, у млекопитающего.
В некоторых воплощениях предложено применение пиперидинового соединения и/или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения желудочно-кишечного заболевания, такого как синдром раздраженного кишечника (IBS), нарушение двигательной функции желудка, запор и/или висцеральная боль, у млекопитающего.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Более полное понимание изобретения и многие присущие ему преимущества будут очевидны в результате лучшего его понимания со ссылкой на следующее далее его подробное описание.
В одном воплощении предложены пиперидиновое соединение, представленное следующей структурной формулой (I), и его фармацевтически приемлемые соли
Figure 00000001
Где m представляет собой целое число 1 или 2;
n представляет собой целое число от 0 до 2, предпочтительно 0;
A выбран из группы, состоящей из фенильной группы и бензимидазольной группы, где фенильная группа может быть замещена одной или более одинаковыми или разными группами, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, С1-С6 линейной или разветвленной алкильной группы, C1-С6 линейной или разветвленной алкоксигруппы, аминогруппы и галогена, а бензимидазольная группа может быть замещена одной или более одинаковыми или разными группами, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, С1-С6 линейной или разветвленной алкильной группы, С1-С6 линейной или разветвленной алкоксигруппы, C3-С7 циклической алкильной группы, аминогруппы, галогена и оксогруппы;
X представляет собой гидрокси или OCONR1R2, где R1 и R2 могут быть одинаковыми или разными и независимо выбраны из группы, состоящий из водорода, С1-С6 линейной или разветвленной алкильной группы, бензильной группы и 5-7-членного циклического или гетероциклического соединения, которое может быть замещено одной или более одинаковыми или разными группами, независимо выбранными из группы, состоящей из С1-С6 алкила, либо Ri и R2 могут образовывать 5-7-членное гетероциклическое кольцо вместе с атомом азота, к которому они присоединены; и
В выбран из группы, состоящей из фенильной группы, феноксигруппы, тиенильной группы и нафтильной группы, где фенильная группа, феноксигруппа, тиенильная группа или нафтильная группа могут быть замещены одной или более одинаковыми или разными группами, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, нитро, циано, метансульфонила, трифторметила, трифторметокси, дифторметокси, фенила, С1-С6 линейной или разветвленной алкильной группы и С1-С6 линейной или разветвленной алкоксигруппы.
В определении заместителей алкильная группа может быть выбрана из группы, состоящей из метила, этила, линейного или разветвленного пропила, линейного или разветвленного бутила, циклопропила, циклобутила, циклопентила, циклогексила и бензила. Галоген выбран из атомов фтора, хлора, брома и йода.
В одном воплощении заместитель A в структурной формуле (I) может представлять собой фенильную группу, которая может быть замещена одной или более одинаковыми или разными группами, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, галогена, аминогруппы, С1-С6 линейной или разветвленной алкильной группы или С1-С6 линейной и разветвленной алкоксигруппы.
Заместитель A может быть представлен структурной формулой (II):
Figure 00000002
где R3 представляет собой замещенный или незамещенный С1-С6 линейный или разветвленный алкил.
Когда заместитель A в структурной формуле (I) имеет структурную формулу (II), пиперидиновое соединение представлено следующей структурной формулой (IV):
Figure 00000003
где m, n, X, B и R3 являются такими, как определено выше.
Примеры соединения, имеющего химическую формулу (IV), могут включать 4-амино-5-хлор-N-[[1-(2-гидрокси-2-фенилэтил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]-метил]-2-метоксибензамид: гидрохлорид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-гидрокси-2-(4-метилфенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид: гидрохлорид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-гидрокси-2-(4-метоксифенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид: гидрохлорид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид: гидрохлорид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид: гидрохлорид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-гидрокси-2-[4-(трифторметил)фенил]этил]-пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид : гидрохлорид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-(3,4-дифторфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид: гидрохлорид;
[2-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-фенилэтил]карбамат:гидрохлорид;
[2-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)этил]карбамат:гидрохлорид;
[2-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(3,4-дихлорфенил)этил]карбамат:гидрохлорид;
[2-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(3,4-дифторфенил)зтил]карбамат:гидрохлорид;
[2-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-[4-(трифторметил)фенил]этил]карбамат:гидрохлорид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-(3-гидрокси-3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид:гидрохлорид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид: гидрохлорид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(3,4-дихлорфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид : гидрохлорид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-(3-гидрокси-3-тиофен-2-илпропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид: гидрохлорид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[4-(4-фторфенил)-3-гидроксибутил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид: гидрохлорид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[5-(4-фторфенил)-3-гидроксипентил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид:гидрохлорид;
[3-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(4-хлорфенил)пропил]карбамат:гидрохлорид;
[4-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)бутан-2-ил]карбамат:гидрохлорид;
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-5-(4-фторфенил)пентан-3-ил]карбамат:гидрохлорид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-(2-гидрокси-3-феноксипропил)пиперидин-4-ил]-метил]-2-метоксибензамид:гидрохлорид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(4-хлорфенокси)-2-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид : гидрохлорид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-гидрокси-3-[4-(трифторметил)фенокси]пропил]-пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид:гидрохлорид;
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-феноксипропан-2-ил]карбамат:гидрохлорид;
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-(4-фторфенокси)пропан-2-ил]-3,5-диметилпиперидин-1-карбоксилат гидрохлорид;
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-(4-метоксифенокси)пропан-2-ил]карбамат:гидрохлорид;
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-(2,3-дихлорфенокси)пропан-2-ил]азепан-1-карбоксилат: гидрохлорид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[(2S)-2-гидрокси-2-фенилэтил]пиперидин-4-ил]-метил]-2-метоксибензамид;
4-амино-5-хлор-М-[[1-[(2К)-2-гидрокси-2-фенилэтил]пиперидин-4-ил]-метил]-2-метоксибензамид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид;
[3-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)пропил]карбамат;
(R)-[3-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)пропил]карбамат;
(S)-[3-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)пропил]карбамат;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-гидрокси-3-(4-метоксифенокси)пропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид;
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-феноксипропан-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат; и
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(2,5-дихлорфенокси)-2-гидроксипропил]-пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид.
В другом воплощении заместитель A может представлять собой бензимидазольную группу, которая может быть замещена одной или более одинаковыми или разными группами, независимо выбранными из группы, состоящей из водорода, С1-С6 линейной или разветвленной алкильной группы, С1-С6 линейной или разветвленной алкоксигруппы, СЗ-С7 циклической алкильной группы, аминогруппы, галогена и оксогруппы.
Заместитель A в структурной формуле (I) представлен структурной формулой (III):
Figure 00000004
где R4 представляет собой C1-С6 линейную или разветвленную алкильную группу или C3-С7 циклический алкил, который может быть замещенным или незамещенным.
Когда заместитель A в структурной формуле (I) имеет структурную формулу (III), пиперидиновое соединение представлено следующей структурной формулой (V):
Figure 00000005
Примеры соединения, имеющего химическую формулу (V), могут включать [1-(2-метилфенокси)-3-[4-[[(2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбонил)амино]метил]пиперидин-1-ил]пропан-2-ил]карбамат;
N-[[1-[2-гидрокси-3-(4-нитрофенокси)пропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамид: гидрохлорид;
N-[[1-[2-гидрокси-3-(4-метоксифенокси)пропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамид:гидрохлорид;
N-[[1-[3-(4-фторфенокси)-2-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-3-метил-2-оксобензимидазол-1-карбоксамид: гидрохлорид;
3-этил-N-[[1-[2-гидрокси-3-(4-метоксифенокси)пропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-оксобензимидазол-1-карбоксамид:гидрохлорид;
[1-[4-[[(2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1 -карбонил)амино]-метил]пиперидин-1-ил]-3-феноксипропан-2-ил]карбамат: гидрохлорид;
[1-(4-фторфенокси)-3-[4-[[(2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбонил)амино]метил]пиперидин-1-ил]пропан-2-ил]карбамат: гидрохлорид;
[1-(4-метоксифенокси)-3-[4-[[(3-метил-2-оксобензимидазол-1-карбонил)-амино]метил]пиперидин-1-ий-1-ил]пропан-2-ил]карбамат: гидрохлорид;
[1-[4-[[(3-этил-2-оксобензимидазол-1-карбонил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-феноксипропан-2-ил]карбамат: гидрохлорид;
[1-(4-хлорфенокси)-3-[4-[[(3-этил-2-оксобензимидазол-1-карбонил)-амино]метил]пиперидин-1-ил]пропан-2-ил]карбамат: гидрохлорид;
3-циклопропил-N-[[1-(3-гидрокси-3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-оксобензимидазол-1-карбоксамид:гидрохлорид;
3-циклопропил-N-[[1-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-1-ий-4-ил]метил]-2-оксобензимидазол-1-карбоксамид:гидрохлорид;
[3-[4-[[(3-циклопропил-2-оксобензимидазол-1-карбонил)амино]метил]-пиперидин-1-ий-1-ил]-1-фенилпропил]карбамат: гидрохлорид;
[1-(4-фторфенил)-3-[4-[[(2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбонил)амино]метил]пиперидин-1-ий-1-ил]пропил]карбамат: гидрохлорид;
[1-(4-метоксифенил)-3-[4-[[(2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбонил)амино]метил]пиперидин-1-ий-1-ил]пропил]карбамат: гидрохлорид;
М-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамид:гидрохлорид;
[1-(4-фторфенил)-2-[4-[[(2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1 -карбонил)амино]метил]пиперидин-1-ий-1-ил]этил]карбамат: гидрохлорид;
[[2-[4-[[(3-циклопропил-2-оксобензимидазол-1-карбонил)амино]метил]-пиперидин-1-ий-1-ил]-1-(3-метоксифенил)этил]карбамат:гидрохлорид;
[1-[4-[[(3-метил-2-оксобензимидазол-1-карбонил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-феноксипропан-2-ил]карбамат;
N-[[1-(2-гидрокси-3-феноксипропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамид; и
[3-[4-[[(2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбонил)амино]метил]-пиперидин-1-ил]-1-фенилпропил]карбамат.
В соответствии с одним воплощением настоящего изобретения соединение, представленное структурной формулой (I), и его фармацевтически приемлемые соли могут быть получены согласно следующим стадиям, начиная с аминоспиртовых соединений, представленных следующей общей структурной формулой (VI):
Figure 00000006
где A, B, m и n такие, как описано выше.
Способ получения О-карбамоильных соединений, представленных следующей общей структурной формулой (VII):
Figure 00000007
где A, B, R1, R2, m и n такие, как описано выше, подробно описан ниже.
О-карбамоильные соединения, представленные общей структурной формулой (VII), получают взаимодействием аминоспирта, представленного общей структурной формулой (VI), с 1,1'-карбонилдиимидазолом (CDI) и затем с аминным основанием, представленным следующей общей структурной формулой (VIII):
Figure 00000008
где R1 и R2 такие, как описано выше.
Эта процедура суммирована, как представлено на Реакционной схеме I ниже.
Реакционная схема I
Figure 00000009
Реакционные условия, описанные на Реакционной схеме I, раскрыты подробно ниже. Для превращения соединения (VI) в соединение (VII) концентрация исходного вещества (VI) составляет приблизительно от 0,005 до 0,1 моль, с количеством 1,1'-карбонилдиимидазола (CDI), варьирующим приблизительно от 2,0 до 3,0 эквивалентов. Эту реакцию предпочтительно осуществляют при температуре от 10 до 30°С. Без очистки полученное промежуточное соединение обрабатывают от 1 до 1000 эквивалентов аминного основания, представленного общей структурной формулой (VIII), при температуре от 10 до 30°С с получением соединения общей структурной формулы (VII). Для такого карбамоилирования могут быть использованы растворители, представляющие собой простые эфиры, такие как диэтиловый эфир и тетрагидрофуран, растворитель, представляющий собой галогенированный углеводород, такой как дихлорметан и хлороформ, или их смесь.
На Реакционной схеме I НХ представляет собой кислоту, которая способна образовывать фармацевтически приемлемую соль с основным атомом азота. Конкретные примеры кислот, используемых для получения соединения (IX) из соединения (VII), включают соляную кислоту, серную кислоту, фосфорную кислоту, уксусную кислоту, бензойную кислоту, лимонную кислоту, малоновую кислоту, салициловую кислоту, яблочную кислоту, фумаровую кислоту, щавелевую кислоту, янтарную кислоту, винную кислоту, молочную кислоту, глюконовую кислоту, аскорбиновую кислоту, малеиновую кислоту, аспарагиновую кислоту, бензолсульфоновую кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, гидроксиметансульфоновую кислоту, гидроксиэтансульфоновую кислоту и тому подобное. Дополнительные кислоты могут быть найдены в "Pharmaceutical Salts", J. Pharm. Sci., 1977; 66 (1): 1-19. Это получение осуществляют в реакционной среде, примером которой может служить растворитель, представляющий собой простой эфир, такой как тетрагидрофуран, спиртовой растворитель, такой как метанол, сложно-эфирный растворитель, такой как этилацетат, растворитель, представляющий собой галогенированный углеводород, и их смеси. Растворитель, представляющий собой простой эфир, рекомендуется в качестве добавляемого раствора, включая этиловый эфир, пропиловый эфир, изопропиловый эфир, бутиловый эфир и изобутиловый эфир. Концентрация соединения (VII) составляет порядка приблизительно от 0,01 до 5 моль.
Пиперидиновые соединения структурной формулы (I), имеющие все возможные изомерные формы, такие как рацемические, энантиомерные и диастереоизомерные формы, и фармацевтически приемлемые соли присоединения с неорганическими и/или органическими кислотами или с неорганическими и/или органическими основаниями указанного соединения структурной формулы (I), могут быть использованы для получения лекарственных средств, предназначенных для предупреждения и/или лечения желудочно-кишечных заболеваний, таких как синдром раздраженного кишечника (IBS), нарушение двигательной функции желудка и/или висцеральная боль.
Способ получения амино-спиртовых бензамидных соединений, представленных следующей структурной формулой (X)
Figure 00000010
где B, m и n являются такими, как описано выше, подробно описан ниже.
Амино-спиртовые бензамидные соединения, представленные общей структурной формулой (X), получают посредством взаимодействия перидинбензамида, представленного общей структурной формулой (XI), с алкилгалогенидом, представленным следующей общей структурной формулой (XII), эпоксидом, представленным следующей общей структурной формулой (XIII), или амидом Вейнрауба, представленным следующей общей структурной формулой (XIV):
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
где m представляет собой целое число 1 или 2, Z представляет собой галоген, и B является таким, как определено выше;
Figure 00000014
,
где n представляет собой целое число от 0 до 2, предпочтительно 0, и B является таким, как определено выше; и
Figure 00000015
,
где n представляет собой целое число от 0 до 2, предпочтительно 0, и B является таким, как определено выше.
Эта процедура суммирована так, как представлено на Реакционной схеме II ниже.
Реакционная схема II
Стадия II-1
Figure 00000016
Стадия II-2
Figure 00000017
Стадия II-3
Figure 00000018
Стадия II-1
На этой стадии целевое пиперидиновое соединение структурной формулы (XV) получают посредством алкилирования соединения структурной формулы (XI) с помощью алкилгалогенида (XII) и восстановления полученного кетона. Подробности реакционных условий, описанных на Стадии II-1, являются следующими. Для превращения соединения (XI) в соединения (XV) концентрация исходного вещества (XI) составляет приблизительно от 0,005 до 0,1 моль, с количеством соединения (XII-1), варьирующим от приблизительно 1,1 до 3,0 эквивалентов, и основания, такого как карбонат калия, карбонат цезия и триэтиламин, варьирующим от приблизительно 1,5 до 5,0 эквивалентов. Эту реакцию предпочтительно проводят при температуре от 20 до 80°C. Без очистки полученный промежуточный кетон обрабатывают от 1,0 до 10,0 эквивалентов NaBH4 при температуре от 0 до 30°C с получением соединения общей структурной формулы (XV).
Для альтернативного превращения соединения (XI) в соединение (XV), где алкилгалогенид представлен структурной формулой (XII-2), концентрация исходного вещества (XI) составляет приблизительно от 0,005 до 0,1 моль, с количеством соединения (XII-2), варьирующим от приблизительно 1,1 до 3,0 эквивалентов, и основания, такого как карбонат калия, карбонат цезия и триэтиламин, варьирующим от приблизительно 1,5 до 5,0 эквивалентов. Эту реакцию предпочтительно проводят при температуре от 20 до 80°C. Для этой реакции могут быть использованы растворитель, представляющий собой простой эфир, такой как диэтиловый эфир и тетрагидрофуран, растворитель, представляющий собой галогенированный углеводород, такой как дихлорметан и хлороформ, спиртовой растворитель, такой как метанол, этанол и изопропанол, или ацетонитрил.
Стадия II-2
На этой стадии пиперидиновое соединение (XVI) получают посредством реакции раскрытия эпоксидного кольца.
Подробности реакционных условий, описанных на Стадии 11-2, являются следующими. Для првращения соединения (XI) в соединение (XVI) концентрация исходного вещества (XI) составляет приблизительно от 0,005 до 0,1 моль, с количеством соединения (XIII), варьирующим приблизительно от 1,1 до 3,0 эквивалентов. Эту реакцию предпочтительно проводят при температуре от 20 до 80°C. Для этой реакции могут быть использованы растворитель, представляющий собой простой эфир, такой как диэтиловый эфир и тетрагидрофуран, растворитель, представляющий собой галогенированный углеводород, такой как дихлорметан и хлороформ, спиртовой растворитель, такой как метанол, этанол и изопропанол, или ацетонитрил.
Стадия II-3
На этой стадии пиперидиновое соединение (XVIII) получают посредством реакции сочетания соединения структурной формулы (XI) с соединением, представляющим собой амид Вейнрауба, структурной формулы (XIV) и восстановления полученного кетонного соединения структурной формулы (XVII). Подробности реакционных условий, описанных на Стадии II-3, являются следующими. Для превращения соединений (XI) в соединения (XVIII) концентрация амида Вейнрауба (XIV) составляет приблизительно от 0,005 до 0,1 моль, с количеством бромида винилмагния, варьирующим приблизительно от 1,1 до 2.0 эквивалентов. Затем полученное промежуточное соединение обрабатывают пиперидиновым соединением, представленным общей формулой (XI), и избытком воды при температуре от 0 до 30°C с получением соединения общей структурной формулы (XVII). Без очистки полученное промежуточное кетонное соединение обрабатывают от 1,0 до 10,0 эквивалентов NaBH4 при температуре от 0 до 30°C с получением соединения общей структурной формулы (XVIII). Для этой реакции могут быть использованы растворитель, представляющий собой простой эфир, такой как диэтиловый эфир и тетрагидрофуран, растворитель, представляющий собой галогенированный углеводород, такой как дихлорметан и хлороформ, спиртовой растворитель, такой как метанол, этанол и изопропанол, или ацетонитрил.
Способ получения амино-спиртовых бензимидазольных соединений, представленных следующей общей структурной формулой (XIX), будет подробно описан ниже.
Figure 00000019
здесь B, R4, m и n являются такими, как определено выше.
Амино-спиртовые бензимидазольные соединения, представленные общей структурной формулой (XIX), получают посредством взаимодействия пиперидинового бензимидазола, представленного общей структурной формулой (XX), с алкилгалогенидом, представленным следующей общей структурной формулой (XII), или эпоксидом, представленным следующей общей структурной формулой (XIII):
Figure 00000020
Figure 00000021
где m представляет собой целое число 1 или 2, Z представляет собой галоген, и B является таким, как определено выше; и
Figure 00000022
где n представляет собой целое число от 0 до 2, и В является таким, как определено выше.
Эта процедура суммирована так, как представлено на Реакционной схеме III ниже.
Реакционная схема III
Стадия II1-1
Figure 00000023
Стадия III-2
Figure 00000024
Стадия III-1
На этой стадии пиперидиновое соединение структурной формулы (XXI) получают посредством алкилирования соединения структурной формулы (XX) с помощью алкилгалогенида и восстановления. Реакция может быть осуществлена при тех же самых условиях, что и описанные на Стадии 11-1.
Стадия III-2
На этой стадии пиперидиновое соединение структурной формулы (XXII) получают посредством реакции раскрытия эпоксидного кольца. Реакция может быть проведена в тех же условиях, что и описанные на Стадии II-2.
Следует отметить, что стереохимия продукта (I, IV или V) зависит исключительно от стереохимии исходного вещества (XII или XIII); исходное вещество (XII или XIII) в виде (S)-энантиомера дает только продукт в виде (S)-энантиомера, а исходное вещество (XII или XIII) в виде (R)-энантиомера дает только продукт в виде (R)-энантиомера.
На основе терапевтических активностей новых пиперидиновых соединений, как показано в следующих примерах, в другом воплощении предложена фармацевтическая композиция, содержащая в качестве активного ингредиента пиперидиновые соединения, представленные структурной формулой (I), в частности соединения, представленные структурными формулами (IV) и (V).
В другом воплощении предложена фармацевтическая композиция, содержащая эффективное количество пиперидиновых соединений, представленных структурной формулой (I), в частности соединений, представленных структурными формулами (IV) и (V), для лечения расстройств желудочно-кишечного тракта, таких как синдром раздраженного кишечника (IBS), нарушение перистальтики желудочно-кишечного тракта (например, нарушение двигательной функции желудка), запор, висцеральная боль и тому подобное.
В другом воплощении предложен способ лечения расстройств желудочно-кишечного тракта, таких как синдром раздраженного кишечника (IBS), нарушение перистальтики желудочно-кишечного тракта (например, нарушение двигательной функции желудка), запор и висцеральная боль, у млекопитающего, включающий введение композиции соединения структурной формулы (I) млекопитающему, нуждающемуся в терапии расстройства желудочно-кишечного тракта.
Соединения структурной формулы (I) полезны в лечении IBS, особенно IBS с преобладанием запоров, запора и других желудочно-кишечных расстройств, ассоциированных с нарушением перистальтики желудочно-кишечного тракта, поскольку они могут усиливать перистальтику желудочно-кишечного тракта.
Кроме того, соединения структурной формулы (I) полезны в ослаблении висцеральной боли, вызываемой IBS и/или другими желудочно-кишечными расстройствами, поскольку они могут уменьшать висцеральную боль и дискомфорт, ассоциированные с IBS и тому подобным.
Соединения структурной формулы (I) могут вводиться перорально или парентерально, сами по себе или в комбинации с традиционными фармацевтическими носителями. Приемлемые твердые носители могут включать одно или более веществ, которые также могут действовать в качестве корригентов, смазывающих агентов, солюбилизаторов, суспендирующих агентов, наполнителей, скользящих веществ, веществ, облегчающих прессование, связующих агентов, агентов, обеспечивающих распадаемость таблеток, или инкапсулирующих материалов. В порошках носитель может представлять собой тонкоизмельченное твердое вещество, которое находится в смеси с тонкоизмельченным активным ингредиентом. В таблетках активный ингредиент в соответствующих пропорциях смешан с носителем, обладающим необходимыми компрессионными свойствами, и представлен в желаемой форме необходимого размера. Порошки и таблетки могут содержать вплоть до 99% активного ингредиента.
Подходящие твердые носители включают, например, фосфат кальция, стеарат магния, тальк, сахара, лактозу, декстрин, крахмал, желатин, целлюлозу, метилцеллюлозу, натриевую карбоксиметилцеллюлозу, поливинилпирролидон, низкоплавкие воски и ионообменные смолы. Жидкие носители могут быть использованы в приготовлении растворов, суспензий, эмульсий, сиропов и эликсиров.
Активный ингредиент может быть растворен или суспендирован в фармацевтически приемлемом жидком носителе, таком как вода, органический растворитель, их смесь или фармацевтически приемлемые масла или жиры. Жидкий носитель может содержать другие подходящие фармацевтические добавки, такие как солюбилизаторы, эмульгаторы, буферные агенты, консерванты, подсластители, корригенты, суспендирующие агенты, загустители, красители, регуляторы вязкости, стабилизаторы или регуляторы осмоса. Подходящие примеры жидких носителей для перорального и парентерального введения включают воду (в частности, содержащую вышеописанные добавки, например производные целлюлозы, предпочтительно раствор натриевой карбоксиметилцеллюлозы), спирты (включая одноатомные спирты и многоатомные спирты, например гликоли) и их производные и масла (например, фракционированное кокосовое масло и арахисовое масло).
Носитель для парентерального введения также может представлять собой эфир жирной кислоты, такой как этилолеат и изопропилмиристат. В стерильных композициях в жидкой форме для парентерального введения используются стерильные жидкие носители. Жидкие фармацевтические композиции, которые представляют собой стерильные растворы или суспензии, могут быть введены посредством, например, внутримышечной, внутрибрюшинной или подкожной инъекции. Стерильные растворы также могут вводиться внутривенно.
Пероральное введение может быть осуществлено в виде композиции в жидкой или твердой форме. Предпочтительно фармацевтические композиции, содержащие настоящие соединения, представлены в стандартной лекарственной форме, например в виде таблеток или капсул. В такой форме композиция подразделена на единичные дозировки, содержащие соответствующие количества активных ингредиентов. Стандартные лекарственные формы могут представлять собой упакованные композиции, например упакованные порошки, флаконы, ампулы, предварительно заполненные шприцы или саше, содержащие жидкости. Альтернативно стандартная лекарственная форма может представлять собой, например, саму капсулу или таблетку, или она может представлять собой соответствующее количество любых таких композиций в упакованной форме. Применяемая терапевтически эффективная дозировка может варьироваться или корректироваться осуществляющим введение врачом, и в общем варьирует от 0,5 мг до 750 мг, в соответствии с конкретным(и) состоянием(ями), подлежащим(и) лечению, и габаритами, возрастом и типом ответной реакции пациента.
Соединения структурной формулы (I) могут быть введены пациентам в дозировке от 0,7 до 7000 мг в сутки. Для нормального взрослого человека с массой тела приблизительно 70 кг вводимое количество составляет суточную дозу от 0,01 до 100 мг на 1 кг массы тела. Конкретная применяемая доза, однако, может варьировать в зависимости от требований пациента, тяжести состояния пациента и активности соединения. Определение оптимальных дозировок для конкретной ситуации должно осуществляться в клинических условиях и находится в компетенции специалиста в данной области.
В другом воплощении предложено применение пиперидинового соединения и/или его фармацевтически приемлемой соли в предупреждении и/или лечении желудочно-кишечного заболевания, такого как синдром раздраженного кишечника (IBS), нарушение двигательной функции желудка, запор и/или висцеральная боль, у млекопитающего. В еще одном воплощении предложено применение пиперидинового соединения и/или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении фармацевтической композиции для предупреждения и/или лечения желудочно-кишечного заболевания, такого как синдром раздраженного кишечника (IBS), нарушение двигательной функции желудка, запор и/или висцеральная боль, у млекопитающего.
Лучшее понимание сущности настоящего изобретения может быть достигнуто в свете следующих далее примеров, которые представлены в качестве иллюстрации и не предназначены для ограничения настоящего изобретения.
ПРИМЕР 1
4-амино-5-хлор-N-[[1-(2-гидрокси-2-фенилэтил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Смесь 4-амино-5-хлор-2-метокси-N-((пиперидин-4-ил)метил)бензамида (5,0 ммоль), 2-бромацетофенона (6,0 ммоль) и карбоната калия (7,6 ммоль) перемешивали в 15 мл ацетонитрила в течение 2 ч. Этот раствор затем концентрировали в роторном испарителе и разбавляли этилацетатом. Эту смесь затем промывали рассолом и полученный органический слой сушили и очищали колоночной хроматографией. Ее растворяли в этаноле (10 мл) и добавляли борогидрид натрия (10,0 ммоль) при 0°C и перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Этот раствор концентрировали на роторном испарителе и разбавляли этилацетатом. Эту смесь промывали рассолом, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией. Полученный 4-амино-5-хлор-N-((1-(2-гидрокси-2-фенилэтил)пиперидин-4-ил)метил)-2-метоксибензамид растворяли в метиленхлориде (MC) и раствор обрабатывали раствором HCl в диэтиловом эфире. Полученный осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.15 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.4-7.2 (m, 5Н), 6.35 (s, 1Н), 4.95 (m, 1Н), 4.4 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.4-3.3 (m, 3H), 3.0 (m, 1Н), 2.6 (т, 2Н), 2.4 (m, 1Н), 2.2 (m, 1Н), 1.9-1.6 (m, 3H), 1.6-1.4 (m, 2Н).
ПРИМЕР 2
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 1, используя в качестве реагента 2-бром-4'-фторфцетофенон вместо 2-бромацетофенона, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.1 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.4-7.15 (m, 2Н), 7.1-6.95 (m, 2Н), 6.35 (s, 1Н), 4.9 (m, 1Н), 4.4 (s, 2Н), 3.9 (m, 3H), 3.4-3.2 (m, 3H), 3.1-2.9 (m, 1Н), 2.6-2.3 (m, 3H), 2.3-2.1 (m, 1Н), 1.9-1.7 (m, 3H), 1.6-1.4 (m, 2Н).
ПРИМЕР 3
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-гидрокси-2-(4-метилфенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 1, используя в качестве реагента 2-бром-4'-метилацетофенон вместо 2-бромацетофенона, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.1 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.3-7.1 (m, 4Н), 6.35 (s, 1Н), 4.9 (m, 1Н), 4.4 (s, 2Н), 3.9 (m, 3H), 3.5-3.3 (m, 3H), 3.3-3.1 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 2.6-2.5 (m, 1H), 2.4 (m, 4H), 1.9-1.7 (m, 3H), 1.6-1.5 (m, 2H).
ПРИМЕР 4
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-гидрокси-2-(4-метоксифенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 1, используя в качестве реагента 2-бром-4'-метоксиацетофенон вместо 2-бромацетофенона, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.1 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.4-7.2 (m, 2Н), 6.95-6.85 (m, 2Н), 6.35 (s, 1Н), 4.9 (m, 1Н), 4.4 (s, 2Н), 3.9 (m, 3H), 3.8 (s, 3H), 3.4-3.2 (m, 3H), 3.1-3.0 (m, 1Н), 2.6 (m, 2Н), 2.5 (m, 1Н), 2.3-2.1 (m, 1Н), 1.9-1.7 (m, 3H), 1.6-1.4 (m, 2Н).
ПРИМЕР 5
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-(4-цианофенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 1, используя в качестве реагента 2-бром-4'-цианоацетофенон вместо 2-бромацетофенона, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.1 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.65 (m, 2Н), 7.55 (m, 2Н), 6.35 (s, 1Н), 4.9 (m, 1Н), 4.45 (s, 2Н), 3.9 (m, 3H), 3.4 (m, 2Н), 3.2 (m, 1Н), 2.95 (m, 1Н), 2.7-2.33 (m, 3H), 2.2 (m, 1Н), 1.9-1.7 (m, 3Н), 1.6-1.4 (m, 2Н).
ПРИМЕР 6
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 1, используя в качестве реагента 2-бром-4'-хлорацетофенон вместо 2-бромацетофенона, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.15 (m, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.3 (m, 4Н), 6.35 (s, 1Н), 4.8 (т, 1Н), 4.4 (s, 2Н), 3.9 (s, ЗН), 3.4-3.2 (m, 3H), 3.05-2.9 (m, 1Н), 2.6-2.3 (m, 3H), 2.2 (m, 1Н), 1.9-1.6 (m, 3H), 1.6-1.4 (m, 2Н).
ПРИМЕР 7
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-гидрокси-2-(4-фенилфенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 1, используя в качестве реагента 2-бром-4'-фенилацетофенон вместо 2-бромацетофенона, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.15 (m, 1Н), 7.85 (m, 1Н), 7.6-7.3 (m, 9Н), 6.35 (s, 1Н), 5.3 (m, 1Н), 4.4 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.8-3.4 (m, 4Н), 3.2-3.0 (m, 2Н), 3.0-2.7 (m, 2Н), 2.4-1.6 (m, 3H), 1.6-1.4 (m, 2Н).
ПРИМЕР 8
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-гидрокси-2-(2-метоксифенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 1, используя в качестве реагента 2-бром-2'-метоксиацетофенон вместо 2-бромацетофенона, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.15 (m, 1Н), 7.85 (m, 1Н), 7.6 (m, 1Н), 7.3 (m, 1Н), 7.0 (m, 1Н), 6.9 (m, 1Н), 6.35 (s, 1Н), 5.25 (m, 1Н), 4.4 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 3.6 (m, 2Н), 3.1-3.0 (m, 2Н), 2.9-2.7 (m, 4Н), 1.9-1.7 (m, 3H), 1.7-1.4 (m, 2Н).
ПРИМЕР 9
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-гидрокси-2-(3-метоксифенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 1, используя в качестве реагента 2-бром-3'-метоксиацетофенон вместо 2-бромацетофенона, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.15 (m, 1Н), 7.85 (т, 1Н), 7.3-7.2 (m, 1Н),7.0-6.9 (m, 2Н), 6.85 (m, 1Н), 6.35 (s, 1Н), 4.8 (m, 1Н), 4.4 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 3.4-3.2 (m, 3H), 3.0 (m, 1Н), 2.6 (m, 2Н), 2.4 (m, 1Н), 2.2 (m, 1Н), 1.9-1.6 (m, 3H), 1.6-1.4 (m, 2Н).
ПРИМЕР 10
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 1, используя в качестве реагента 2-бром-3',4'-дихлорацетофенон вместо 2-бромацетофенона, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.15 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.5 (s, 1Н), 7.45 (m, 1Н), 7.2 (m, 1Н), 6.35 (s, 1Н), 4.8 (m, 1Н), 4.4 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.4 (m, 2Н), 3.3-3.2 (m, 1H), 3.0 (m, 1H), 2.6-2.3 (m, 3H), 2.2 (m, 1H), 1.9-1.6 (m, 3H), 1.6-1.3 (m, 2H).
ПРИМЕР 11
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 1, используя в качестве реагента 2-бром-2',4'-дифторацетофенон вместо 2-бромацетофенона, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.15 (s, 1Н), 7.85 (m, 1Н), 7.65 (m, 1Н), 7.0-6.7 (m, 2Н), 6.35 (s, 1Н), 5.3 (m, 1Н), 4.4 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.5 (m, 1Н), 3.4 (m, 2Н), 3.2 (m, 2Н), 2.9-2.2 (m, 4Н), 2.7-2.4 (m, 2Н), 2.0-1.8 (m, 3H), 1.8-1.6 (m, 2Н).
ПРИМЕР 12
4-амино-N-[[1-[2-(4-трет-бутилфенил)-2-гидроксизгил]пиперидин-4-ил]метил]-5-хлор-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 1, используя в качестве реагента 2-бром-4'-трет-бутилацетофенон вместо 2-бромацетофенона, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.15 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.45-7.3 (m, 4Н), 6.35 (s, 1Н), 4.8 (m, 1Н), 4.4 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.4-3.2 (m, 3H), 3.0 (m, 1Н), 2.6 (m, 2Н), 2.4 (m, 1Н), 2.15 (m, 1Н), 1.9-1.6 (m, 3H), 1.55 (m, 2Н), 1.3 (s, 9Н).
ПРИМЕР 13
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-(2-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 1, используя в качестве реагента 2-бром-2'-хлорацетофенон вместо 2-бромацетофенона, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.15 (s, 1Н), 7.85 (m, 1Н), 7.75 (m, 1Н), 7.3 (m, 3H), 6.35 (s, 1Н), 5.3 (m, 1Н), 4.4 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.4 (m, 3H), 3.05 (m, 1Н), 2.85 (m, 1Н), 2.5 (m, 2Н), 2.3 (m, 1Н), 1.9-1.7 (m, 3H), 1.6 (m, 2Н).
ПРИМЕР 14
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-(2,4-диметилфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 1, используя в качестве реагента 2-бром-2',4'-диметилацетофенон вместо 2-бромацетофенона, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.15 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.45 (m, 1Н), 7.05 (m, 1Н), 6.95 (m, 1Н), 6.35 (m, 1Н), 5.05 (m, 1Н), 4.4 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.4-3.3 (m, ЗН), 3.0 (m, 1Н), 2.6-2.4 (m, 3H), 2.35 (m, 6Н), 2.2 (m, 1Н), 1.9-1.6 (m, 3H), 1.55 (m, 2Н).
ПРИМЕР 15
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-(2,5-диметоксифенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 1, используя в качестве реагента 2-бром-2',5'-диметоксиацетофенон вместо 2-бромацетофенона, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.15 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.2 (m, 1Н), 6.8 (s, 2Н), 6.35 (m, 1Н), 5.2 (m, 1Н), 4.45 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.8 (m, 6Н), 3.35 (m, 2Н), 3.0 (m, 1Н), 2.8 (m, 1Н), 2.55 (m, 2Н), 2.2 (m, 1Н), 1.9-1.7 (m, 3H), 1.5 (m, 2Н).
ПРИМЕР 16
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-[4-(дифторметокси)фенил]-2-гидроксиэтил]-пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 1, используя в качестве реагента 2-бром-4'-(дифторметокси)ацетофенон вместо 2-бромацетофенона, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.15 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.4 (m, 2Н), 7.1 (m, 2Н), 6.35 (m, 1Н), 4.85 (m, 1Н), 4.45 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.4-3.2 (m, 3H), 3.0 (m, 1Н), 2.7-2.4 (m, 3H), 2.2 (m, 1Н), 1.9-1.7 (m, 3H), 1.5 (m, 2Н).
ПРИМЕР 17
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-(3,4-дифторфенил)-2-гидроксизгил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 1, используя в качестве реагента 2-бром-3',4'-дифторацетофенон вместо 2-бромацетофенона, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.15 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.3-7.1 (m, 3H), 6.35 (m, 1Н), 4.85 (m, 1Н), 4.45 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.5-3.2 (m, 3H), 3.0 (m, 1Н), 2.7-2.4 (m, 3H), 2.2 (m, 1Н), 1.9-1.7 (m, 3H), 1.5 (m, 2Н).
ПРИМЕР 18
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-гидрокси-2-[4-(трифторметил)фенил]этил]-пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 1, используя в качестве реагента 2-бром-4'-(трифторметил)ацетофенон вместо 2-бромацетофенона, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.15 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.6 (m, 2Н), 7.5 (m, 2Н), 6.35 (m, 1Н), 4.9 (m, 1Н), 4.45 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.4 (m, 2Н), 3.3 (m, 1Н), 3.0 (m, 1Н), 2.7-2.3 (m, 3H), 2.2 (m, 1Н), 1.9-1.7 (m, 3H), 1.5 (m, 2Н).
ПРИМЕР 19
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-(2,4-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 1, используя в качестве реагента 2-бром-2',4'-дихлорацетофенон вместо 2-бромацетофенона, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.15 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.65 (m, 2Н), 7.35 (m, 2Н), 6.35 (m, 1Н), 5.25 (m, 1Н), 4.45 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.4 (m, 2Н), 3.0 (m, 1Н), 2.8 (m, 1Н), 2.6-2.2 (m, 3H), 1.9-1.7 (m, 3H), 1.5 (m, 2Н).
ПРИМЕР 20
4-амино-5-хлор-N-[[1-[(28)-2-гидрокси-2-фенилэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Смесь 4-амино-5-хлор-2-метокси-N-((пиперидин-4-ил)метил)-бензамида (5,0 ммоль), (З)-стиреноксида (6,0 ммоль) кипятили с обратным холодильником в 30 мл изопропанола в течение 4 ч. Этот раствор затем концентрировали на роторном испарителе и разбавляли этилацетатом. Эту смесь затем промывали рассолом и полученный органический слой сушили и очищали колоночной хроматографией.
Полученный 4-амино-5-хлор-N-[[1-[(28)-2-гидрокси-2-фенилэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид растворяли в MC и раствор обрабатывали раствором HCl в диэтиловом эфире. Полученный осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.15 (m, 1Н), 8.0-7.9 (br, 1Н), 7.5-7.3 (m, 5Н), 6.35 (s, 1Н), 5.45 (br, 1Н), 4.4 (s, 2Н), 3.9 (s, ЗН), 3.5-2.7 (m, 6Н), 2.2-2.0 (m, 2Н), 1.9-1.4 (m, 5Н).
ПРИМЕР 21
4-амино-5-хлор-N-[[1-[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 20, используя в качестве реагента (R)-стиреноксид вместо (S)-стиреноксида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.15 (m, 1Н), 8.0-7.9 (br, 1Н), 7.5-7.3 (m, 5Н), 6.35 (s, 1Н), 5.2 (br, 1Н), 4.4 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.5-2.7 (m, 6Н), 2.2-2.0 (m, 2Н), 1.9-1.4 (m, 5Н).
ПРИМЕР 22
[2-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-фенилэтил]карбамат; гидрохлорид
4-Амино-5-хлор-N-[[1-(2-гидрокси-2-фенилэтил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид (1,5 ммоль) из Примера 1 при 0°C растворяли в 10 мл THF и добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, затем добавляли избыток гидроксида аммония (3 мл) при комнатной температуре. После 2 ч перемешивания при комнатной температуре для завершения реакции добавляли воду. Органический слой экстрагировали 3 раза дихлорметаном, сушили и концентрировали в вакууме. Полученный карбамат растворяли в МС и раствор обрабатывали раствором HCl в диэтиловом эфире. Полученный осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.1 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.4-7.2 (m, 5Н), 6.35 (s, 1Н), 5.9 (m, 1Н), 4.7 (m, 2Н), 4.4 (s, 2Н), 3.9 (m, 3H), 3.3 (m, 2Н), 3.1-2.8 (m, 3H), 2.6-2.5 (m, 1Н), 2.2-2.0 (m, 2Н), 1.8-1.3 (m, 5Н).
ПРИМЕР 23
[2-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)этил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 22, используя в качестве реагента 4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид из Примера 2 вместо 4-амино-5-хлор-N-[[1-(2-гидрокси-2-фенилэтил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.1 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.4-7.2 (m, 2Н), 7.15-7.0 (m, 2Н), 6.35 (s, 1Н), 5.9-5.8 (m, 1Н), 5.1-4.8 (br, 2Н), 4.4 (s, 2Н), 3.9 (m, 3H), 3.4 (m, 2Н), 3.3-3.0 (m, 3H), 2.8-2.6 (m, 2Н), 2.5-2.3 (m, 2Н), 1.9-1.5 (m, 5Н).
ПРИМЕР 24
[2-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(4-метилфенил)этил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 22, используя в качестве реагента 4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-гидрокси-2-(4-метилфенил)-этил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид из Примера 3 вместо 4-амино-5-хлор-N-[[1-(2-гидрокси-2-фенилэтил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида, с
получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.1 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.3-7.1 (m, 4Н), 6.35 (s, 1Н), 5.9-5.8 (m, 1Н), 4.9 (m, 2Н), 4.4 (s, 2Н), 3.9 (m, 3H), 3.4 (m, 2Н), 3.2-2.9 (m, 3H), 2.6 (m, 1Н), 2.35 (s, 3H), 2.3-2.1 (m, 2Н), 1.9-1.5 (m, 5Н).
ПРИМЕР 25
[2-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(4-цианофенил)этил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 22, используя в качестве реагента 4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-(4-цианофенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид из Примера 5 вместо 4-амино-5-хлор-N-[[1-(2-гидрокси-2-фенилэтил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.1 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.7 (m, 2Н), 7.5 (m, 2Н), 6.35 (s, 1Н), 5.9-5.8 (m, 1Н), 5.0-4.8 (br, 2Н), 4.4 (s, 2Н), 3.9 (m, 3H), 3.4 (m, 2Н), 3.1-2.9 (m, 3H), 2.7-2.6 (m, 1Н), 2.4-2.2 (m, 2Н), 1.9-1.7 (m, 3H), 1.5 (m, 2Н).
ПРИМЕР 26
[2-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(4-фенилфенил)этил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 22, используя в качестве реагента 4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-гидрокси-2-(4-фенилфенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид из Примера 7 вместо 4-амино-5-хлор-N-[[1-(2-гидрокси-2-фенилэтил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (DMSO-d6, 200 МГц) δ 10.2 (br, 1Н), 8.05 (s, 1Н), 7.7 (m, 5Н), 7.5-7.3 (m, 4Н), 6.9-6.8 (m, 2Н), 6.5 (s, 1Н), 6.05 (m, 1Н), 3.9 (s, 3H), 3.6 (m, 2Н), 3.4 (m, 3H), 3.2 (m, 1Н), 3.0 (m, 2Н), 1.9-1.4 (m, 5Н).
ПРИМЕР 27
[2-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(3-метоксифенил)этил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 22, используя в качестве реагента 4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-гидрокси-2-(3-метоксифенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид из Примера 9 вместо 4-амино-5-хлор-N-[[1-(2-гидрокси-2-фенилэтил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (DMSO-d6, 200 МГц) δ 10.1 (br, 1Н), 8.05 (s, 1Н), 7.65 (m, 1Н), 7.4-7.3 (m, 1Н), 7.0-6.8 (m, 5Н), 6.5 (s, 1Н), 6.0 (m, 1Н), 3.9 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.6 (m, 2Н), 3.4 (m, 3H), 3.2 (m, 1Н), 3.0 (m, 2Н), 1.9-1.4 (m, 5Н).
ПРИМЕР 28
[2-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(3,4-дихлорфенил)этил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 22, используя в качестве реагента 4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид из Примера 10 вместо 4-амино-5-хлор-N-[[1-(2-гидрокси-2-фенилэтил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.15 (s, 1Н), 7.85 (m, 1Н), 7.5 (m, 2Н), 7.3 (m, 1Н), 6.35 (s, 1Н), 5.95 (m, 1Н), 4.4 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.4 (m, 2Н), 3.3-3.0 (m, 3H), 2.7 (m, 1Н), 2.6-2.3 (m, 2Н), 1.9-1.6 (m, 5Н).
ПРИМЕР 29
[2-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(2-хлорфенил)этил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 22, используя в качестве реагента 4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-(2-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид из Примера 13 вместо 4-амино-5-хлор-N-[[1-(2-гидрокси-2-фенилэтил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.15 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.5-7.2 (m, 4Н), 6.35 (m, 1Н), 6.3 (m, 1Н), 5.1 (m, 2Н), 4.45 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.4-3.2 (m, 3H), 3.0 (m, 1Н), 2.9 (m, 1Н), 2.7 (m, 1Н), 2.3 (m, 2Н), 1.9-1.6 (m, 3H), 1.55 (m, 2Н).
ПРИМЕР 30
[2-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(2,4-диметилфенил)этил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 22, используя в качестве реагента 4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-(2,4-диметилфенил)-2-гидроксиэтил]-пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид из Примера 14 вместо 4-амино-5-хлор-N-[[1-(2-гидрокси-2-фенилэтил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибенз-амида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.15 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.05 (m, 1Н), 7.0 (m, 2Н), 6.35 (s, 1Н), 6.1 (m, 1Н), 4.9 (br, 2Н), 4.45 (s, 2Н), 3.9 (s, ЗН), 3.4 (m, 2Н), 3.2 (m, 1Н), 3.05-2.9 (m, 2Н), 2.6 (m, 2Н), 2.5-2.1 (m, 7Н), 1.9-1.5 (m, 5Н).
ПРИМЕР 31
[2-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(2,5-диметоксифенил)этил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 22, используя в качестве реагента 4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-(2,5-диметоксифенил)-2-гидроксиэтил]-пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид из Примера 15 вместо 4-амино-5-хлор-N-[[1-(2-гидрокси-2-фенилэтил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибенз-амида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.15 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 6.95 (s, 1Н), 6.8 (s, 2Н), 6.35 (s, 1Н), 6.3 (m, 1Н), 4.95 (br, 2Н), 4.45 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.8 (d, 6Н), 3.4-3.2 (m, 3H), 3.0 (m, 1Н), 2.9 (m, 1Н), 2.7 (m, 1Н), 2.4-2.2 (m, 2Н), 1.9-1.7 (m, 3H), 1.5 (m, 2Н).
ПРИМЕР 32
[2-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-[4-(дифторметокси)фенил]этил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 22, используя в качестве реагента 4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-[4-(дифторметокси)фенил]-2-гидроксиэтил]-пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид из Примера 16 вместо 4-амино-5-хлор-N-[[1-(2-гидрокси-2-фенилэтил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибенз-амида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.15 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.4 (m, 2Н), 7.15 (m, 2Н), 6.65 (s, 1Н), 6.35 (s, 1Н), 5.9 (m, 1Н), 5.1-4.8 (br, 2Н), 4.45 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.4-3.2 (m, 2Н), 3.3-3.0 (m, 3H), 2.7 (m, 1Н), 2.5-2.2 (m, 2Н), 1.9-1.5 (m, 5Н).
ПРИМЕР 33
[2-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(3,4-дифторфенил)этил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 22, используя в качестве реагента 4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-(3,4-дифторфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид из Примера 17 вместо 4-амино-5-хлор-N-[[1-(2-гидрокси-2-фенилэтил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.15 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.3-7.0 (m, 3H), 6.35 (s, 1Н), 5.8 (m, 1Н), 5.1-4.8 (br, 2Н), 4.4 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.35 (m, 2Н), 3.2-2.9 (m, 2Н), 2.6 (m, Н), 2.4-2.1 (m, 3H), 1.9-1.4 (m, 5Н).
ПРИМЕР 34
[2-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-[4-(трифторметил)фенил]этил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 22, используя в качестве реагента 4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-гидрокси-2-[4-(трифторметил)фенил]этил]-пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид из Примера 18 вместо 4-амино-5-хлор-N-[[1-(2-гидрокси-2-фенилэтил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибенз-амида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.15 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.65 (m, 2Н), 7.5 (m, 2Н), 6.35 (s, 1Н), 5.9 (m, 1Н), 5.1-4.8 (br, 2Н), 4.4 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.35 (m, 2Н), 3.2-2.9 (m, 3H), 2.6 (m, Н), 2.4-2.1 (m, 2Н), 1.9-1.4 (m, 5Н).
ПРИМЕР 35
[2-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(2,4-дихлорфенил)этил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 22, используя в качестве реагента 4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-(2,4-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид из Примера 19 вместо 4-амино-5-хлор-N-[[1-(2-гидрокси-2-фенилэтил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.15 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.5-7.2 (m, 3H), 6.35 (s, 1Н), 6.2 (m, 1Н), 5.1-4.8 (br, 2Н), 4.4 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.35 (m, 2Н), 3.2 (m, 1Н), 3.0 (m, 1Н), 2.8 (m, 1Н), 2.65 (m, 1Н), 2.35 (m, 2Н), 1.9-1.4 (m, 5Н).
ПРИМЕР 36
4-амино-5-хлор-N-[[1-(3-гидрокси-3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Смесь 4-амино-5-хлор-2-метокси-N-((пиперидин-4-ил)метил)бензамида (5,0 ммоль), 3-хлорпропиофенона (6,0 ммоль), карбоната калия (7,6 ммоль) и йодида калия (7,6 ммоль) кипятили с обратным холодильником в 15 мл ацетонитрила в течение 12 ч. Этот раствор затем концентрировали на роторном испарителе и разбавляли этилацетатом. Эту смесь затем промывали рассолом и полученный органический слой сушили и очищали колоночной хроматографией. Ее растворяли в этаноле (10 мл) и при 0°C добавляли борогидрид натрия (10,0 ммоль) и перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Этот раствор концентрировали на роторном испарителе и разбавляли этилацетатом. Эту смесь промывали рассолом, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией. Полученный 4-амино-5-хлор-N-[[1-(3-гидрокси-3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид растворяли в MC и раствор обрабатывали раствором HCl в диэтиловом эфире. Полученный осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.15 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.4-7.2 (m, 5Н), 6.35 (s, 1Н), 4.95 (m, 1Н), 4.4 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.4-3.1 (m, 4Н), 2.75 (m, 2Н), 2.3-1.7 (m, 7Н), 1.5 (m, 2Н).
ПРИМЕР 37
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 36, используя в качестве реагента 3-хлор-4'-фторпропиофенон вместо 3-хлорпропиофенона, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.1 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.4-7.3 (m, 2Н), 7.1-7.0 (m, 2Н), 6.35 (s, 1Н), 4.9 (m, 1Н), 4.4 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.4-3.1 (m, 4Н), 2.9-2.7 (m, 2Н), 2.4-2.0 (m, 2Н), 1.9-1.7 (m, 5Н), 1.7-1.5 (m, 2Н).
ПРИМЕР 38
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 36, используя в качестве реагента 3-хлор-4'-хлорпропиофенон вместо 3-хлорпропиофенона, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.15 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.4-7.35 (m, 2Н), 7.1-6.9 (m, 2Н), 6.35 (s, 1Н), 4.9 (m, 1Н), 4.4 (s, 2Н), 3.9 (s, ЗН), 3.4 (m, 2Н), 3.3-3.1 (m, 2Н), 2.8-2.6 (m, 2Н), 2.3-1.7 (m, 7Н), 1.5 (m, 2Н).
ПРИМЕР 39
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-гидрокси-3-(4-метилфенил)пропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 36, используя в качестве реагента 3-хлор-4'-метилпропиофенон вместо 3-хлорпропиофенона, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.15 (m, 1Н), 7.85 (m, 1Н), 7.3 (m, 2Н), 7.2 (m, 2Н), 6.35 (s, 1Н), 4.95 (t, 1Н), 4.4 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.4 (m, 2Н), 3.2 (m, 2Н), 2.8-2.7 (m, 2Н), 2.4 (s, 3H), 2.2 (m, 1Н), 2.05-1.7 (m, 6Н), 1.4-1.2 (m, 2Н).
ПРИМЕР 40
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-гидрокси-3-(4-метоксифенил)пропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 36, используя в качестве реагента 3-хлор-4'-метоксипропиофенон вместо 3-хлорпропиофенона, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3) 200 МГц) δ 8.15 (m, 1Н), 7.85 (т, 1Н), 7.3 (m, 2Н), 6.9 (m, 2Н), 6.35 (s, 1Н), 4.95 (t, 1Н), 4.4 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 3.4 (m, 2Н), 3.3-3.1 (m, 2Н), 2.8-2.6 (m, 2Н), 2.2 (m, 1Н), 2.2-1.7 (m, 6Н), 1.6-1.4 (m, 2Н).
ПРИМЕР 41
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(2-хлорфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Смесь 2-хлорбензойной кислоты (5 ммоль) и 1,1'-карбонилдиимидазола перемешивали в 30 мл THF (тетрагидрофуран) в течение 30 минут и добавляли гидрохлорид N,O-диметилгидроксиламина (6,5 ммоль) и триэтиламин (5 ммоль). После 12 ч перемешивания для завершения реакции при комнатной температуре добавляли воду. Органический слой экстрагировали 2 раза этилацетатом и органический слой промывали 5%-ным раствором HCl и рассолом, сушили и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растворяли в THF (30 мл) и при 0°C добавляли 1 M раствор бромида винилмагния (5,5 ммоль) в THF. После 10 минут перемешивания смесь нагревали до комнатной температуры и перемешивали в течение 1 ч, после чего добавляли 4-амино-5-хлор-2-метокси-N-((пиперидин-4-ил)метил)бензамид (7,5 ммоль) и воду (7,5 мл) при комнатной температуре. После 30 минут перемешивания при комнатной температуре добавляли воду и этилацетат и органический слой промывали рассолом, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией. Его растворяли в этаноле (10 мл) и при 0°C добавляли борогидрид натрия (10,0 ммоль) и перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Этот раствор концентрировали на роторном испарителе и разбавляли этилацетатом. Эту смесь промывали рассолом, сушили и концентрировали в вакууме. Полученный 4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(2-хлорфенил)-3-гидроксипропил]-пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид растворяли в MC и раствор обрабатывали раствором HCl в диэтиловом эфире. Полученный осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.05 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.7 (m, 1Н), 7.4-7.1 (m, 3H), 5.3 (s, 1Н), 4.5 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.35 (m, 2Н), 3.1 (m, 2Н), 2.6 (m, 2Н), 2.2-1.6 (m, 7Н), 1.5-1.3 (m, 2Н).
ПРИМЕР 42
4-амино-5-хлор-N[[1-[3-(3-хлорфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 41, используя в качестве реагента 3-хлорбензойную кислоту вместо 2-хлорбензойной кислоты, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl, 200 МГц) δ 8.05 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.4 (s, 1Н), 7.3-7.1 (m, 3H), 6.3 (s, 1Н), 4.9 (m, 1Н), 4.4 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.35 (m, 2Н), 3.1 (m, 2Н), 2.6 (m, 2Н), 2.1-1.9 (m, 1Н), 1.9-1.5 (m, 6Н), 1.5-1.3 (m, 2Н).
ПРИМЕР 43
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(2-фторфенил)-3-гидроксипропил]пилеридин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 41, используя в качестве реагента 2-фторбензойную кислоту вместо 2-хлорбензойной кислоты, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.05 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.6 (m, 1Н), 7.2 (m, 2Н), 6.95 (m, 1Н), 6.3 (s, 1Н), 5.2 (m, 1Н), 4.4 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.3 (m, 2Н), 3.1 (m, 2Н), 2.6 (m, 2Н), 2.2-1.5 (m, 7Н), 1.5-1.1 (m, 2Н).
ПРИМЕР 44
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(3-фторфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 41, используя в качестве реагента 3-фторбензойную кислоту вместо 2-хлорбензойной кислоты, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.05 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.3 (m, 1Н), 7.1 (m, 2Н), 6.9 (m, 1Н), 6.3 (s, 1Н), 4.9 (m, 1Н), 4.6 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.3 (m, 2Н), 3.1 (m, 2Н), 2.6 (m, 2Н), 2.2-1.5 (m, 7Н), 1.5-1.2 (m, 2Н).
ПРИМЕР 45
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(2,3-дихлорфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 41, используя в качестве реагента 2,3-дихлорбензойную кислоту вместо 2-хлорбензойной кислоты, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.1 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.6 (m, 1Н), 7.3 (m, 4Н), 6.35 (s, 1Н), 5.2 (m, 1Н), 4.5 (m, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.35 (m, 2Н), 3.1 (m, 2Н), 2.8-2.5 (m, 2Н), 2.2-1.6 (m, 7Н), 1.4 (m, 2Н).
ПРИМЕР 46
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(2,4-дихлорфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 41, используя в качестве реагента 2,4-дихлорбензойную кислоту вместо 2-хлорбензойной кислоты, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.1 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.6 (m, 1Н), 7.4-7.2 (m, 2Н), 6.35 (s, 1Н), 5.3 (m, 1Н), 4.5 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.35 (m, 2Н), 3.1 (m, 2Н), 2.8-2.5 (m, 2Н), 2.2-1.6 (m, 7Н), 1.4 (m, 2Н).
ПРИМЕР 47
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(3,4-дихлорфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 41, используя в качестве реагента 3,4-дихлорбензойную кислоту вместо 2-хлорбензойной кислоты, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.1 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.5-7.3 (m, 2Н), 7.2 (m, 1Н), 6.35 (s, 1H), 4.95 (m, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.9 (s, 3H), 3.35 (m, 2H), 3.2 (m, 2H), 2.8-2.6 (m, 2H), 2.2-1.6 (m, 7H), 1.5 (m, 2H).
ПРИМЕР 48
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(4-изопропилфенил)-3-гидроксипропил]-пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 41, используя в качестве реагента 4-изопропилбензойную кислоту вместо 2-хлорбензойной кислоты, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.1 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.3-7.15 (m, 4Н), 7.2 (m, 2Н), 6.3 (s, 1Н), 4.9 (m, 1Н), 4.5 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.35 (m, 2Н), 3.2 (m, 2Н), 2.9 (m, 1Н), 2.6 (m, 2Н), 2.2-1.6 (m, 7Н), 1.4 (m, 2Н), 1.3 (m, 6Н).
ПРИМЕР 49
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(3-метоксифенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 41, используя в качестве реагента 3-метоксибензойную кислоту вместо 2-хлорбензойной кислоты, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.1 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.3-7.2 (m, 1Н), 6.9 (m, 2Н), 6.8 (m, 1Н), 6.3 (s, 1Н), 5.7 (br, 1Н), 4.9 (m, 1Н), 4.55 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.3 (m, 2Н), 3.1 (m, 2Н), 2.65 (m, 2Н), 2.1 (m, 2Н), 2.0 (m, 1Н), 1.9-1.6 (m, 3H), 1.45 (m, 2Н).
ПРИМЕР 50
4-амино-5-хлор-N-[[1-(3-гидрокси-3-тиофен-2-илпропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 41, используя в качестве реагента 2-тиофенкарбоновую кислоту вместо 2-хлорбензойной кислоты, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.1 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.3-7.2 (m, 1Н), 6.9 (m, 2Н), 6.8 (m, 1Н), 6.3 (s, 1Н), 5.2 (m, 1Н), 4.9 (br, 1Н), 4.55 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.35 (m, 2Н), 3.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 2Н), 2.2 (m, 1Н), 2.1 (m, 3H), 1.9-1.6 (m, 3H), 1.45 (m, 2Н).
ПРИМЕР 51
4-амино-5-хлор-N-[[1-[4-(4-фторфенил)-3-гидроксибутил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 41, используя в качестве реагента 4-фторфенилуксусную кислоту вместо 2-хлорбензойной кислоты, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.1 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.2 (m, 2Н), 7.0 (m, 2Н), 6.3 (s, 1Н), 4.4 (s, 2Н), 4.0 (m, 1Н), 3.9 (s, 3H), 3.3 (m, 2Н), 3.0 (m, 1Н), 2.9-2.6 (m, 4Н), 2.3-1.3 (m, 11Н).
ПРИМЕР 52
4-амино-5-хлор-N-[[1-[5-(4-фторфенил)-3-гидроксипентил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 41, используя в качестве реагента 3-(4-фторфенил)пропионовую кислоту вместо 2-хлорбензойной кислоты, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCI3) 200 МГц) δ 8.1 (s, 1Н), 7.75 (m, 1Н), 7.15 (m, 2Н), 7.0 (m, 2Н), 6.3 (s, 1Н),4.4 (s, 2Н), 3.85 (s, 3H), 3.8 (m, 4Н), 3.3 (m, H), 3.2 (m, 1Н), 3.0-2.6 (m, 6Н), 2.1 (m, 1Н), 2.0-1.6 (m, 4Н), 1.6-1.3 (m, 2Н).
ПРИМЕР 53
[3-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-фенилпропил]карбамат; гидрохлорид
4-амино-5-хлор-N-[[1-(3-гидрокси-3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид (1,5 ммоль) из Примера 34 при 0°C растворяли в 10 мл THF и добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (12 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, после чего добавляли избыток гидроксида аммония (3 мл) при 0°C. После 2 ч перемешивания при комнатной температуре для завершения реакции добавляли воду. Органический слой экстрагировали 3 раза дихлорметаном, сушили и концентрировали в вакууме. Полученный карбамат растворяли в дихлорметане и раствор обрабатывали раствором HCI в диэтиловом эфире. Полученный осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.15 (s, 1Н), 7.75 (m, 1Н), 7.4-7.3 (m, 5Н), 6.3 (s, 1Н), 5.7 (m, 1Н), 4.6 (m, 2Н), 4.4 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.35 (m, 2Н), 2.9 (m, 2Н), 2.4-2.3 (m, 2Н), 2.0-1.8 (m, 2Н), 1.8-1.5 (m, 3H), 1.4-1.2 (m, 2Н).
ПРИМЕР 54
[3-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)пропил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 53, используя в качестве реагента 4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид из Примера 35 вместо 4-амино-5-хлор-N-[[1-(3-гидрокси-3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.1 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.4-7.2 (m, 2Н), 7.1-7.0 (m, 2Н), 6.35 (s, 1Н), 5.7 (m, 1Н), 4.6 (m, 2Н), 4.4 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.4-3.2 (m, 2Н), 3.0-2.8 (m, 2Н), 2.4-2.1 (m, 4Н), 2.0-1.5 (m, 5Н), 1.5-1.3 (m, 2Н).
ПРИМЕР 55
[3-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(4-хлорфенил)пропил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 53, используя в качестве реагента 4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид из Примера 36 вместо 4-амино-5-хлор-N-[[1-(3-гидрокси-3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.15 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.4-7.2 (т, 2Н), 7.1-7.0 (m, 2Н), 6.35 (s, 1Н), 5.7 (m, 1Н), 4.7 (m, 2Н), 4.4 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.4 (m, 2Н), 3.1-2.9 (m, 2Н), 2.4 (m, 2Н), 2.3-1.6 (m, 7Н), 1.5-1.3 (m, 2Н).
ПРИМЕР 56
[3-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(2-хлорфенил)пропил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 53, используя в качестве реагента 4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(2-хлорфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид из Примера 39 вместо 4-амино-5-хлор-N-[[1-(3-гидрокси-3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.1 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.5-7.1 (m, 4Н), 6.3 (s, 1Н), 6.05 (m, 1Н), 5.0 (m, 2Н), 4.5 (m, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.3 (m, 2Н), 3.0 (m, 2Н), 2.55 (m, 2Н),2.1 (m, 2Н), 1.8-1.2 (m, 5Н), 0.9 (m, 2Н).
ПРИМЕР 57
[3-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(2-фторфенил)пропил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 53, используя в качестве реагента 4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(2-фторфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид из Примера 41 вместо 4-амино-5-хлор-N-[[1-(3-гидрокси-3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.1 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.4-6.9 (m, 4Н), 6.3 (s, 1Н), 5.95 (m, 1Н), 5.0 (s, 2H), 4.5 (m, 2H), 3.85 (s, ЗН), 3.3 (m, 2H), 2.95 (m, 2H), 2.45 (m, 2H), 2.1 (m, 2H), 1.8-1.2 (m, 5H), 0.9 (m, 2H).
ПРИМЕР 58
[3-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(3-фторфенил)пропил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 53, используя в качестве реагента 4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(3-фторфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид из Примера 42 вместо 4-амино-5-хлор-N-[[1-(3-гидрокси-3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.1 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.3 (m, 1Н), 7.1-6.9 (m, 3H), 6.3 (s, 1Н), 5.65 (m, 1Н), 4.9 (s, 2Н), 4.5 (s, 2Н), 3.85 (s, 3H), 3.3 (m, 2Н), 2.9 (m, 2Н), 2.35 (m, 2Н), 2.2-1.8 (m, 2Н), 1.8-1.2 (m, 5Н), 0.9 (m, 2Н).
ПРИМЕР 59
[3-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(2,3-дихлорфенил)пропил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 53, используя в качестве реагента 4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(2,3-дихлорфенил)-3-гидроксипропил]-пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид из Примера 43 вместо 4-амино-5-хлор-N-[[1-(3-гидрокси-3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.1 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.4-7.15 (m, 3H), 6.3 (s, 1Н), 6.05 (m, 1Н), 5.05 (m, 2Н), 4.5 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.3 (m, 2Н), 2.95 (m, 2Н), 2.5 (m, 2Н), 2.1-1.8 (m, 4Н), 1.8-1.5 (m, 3H), 1.3 (m, 2Н).
ПРИМЕР 60
[3-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(2,4-дихлорфенил)пропил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 53, используя в качестве реагента 4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(2,4-дихлорфенил)-3-гидроксипропил]-пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид из Примера 44 вместо 4-амино-5-хлор-N-[[1-(3-гидрокси-3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.1 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.4-7.15 (m, 3H), 6.3 (s, 1Н), 6.05 (m, 1Н), 5.05 (br, 2Н), 4.5 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.35 (m, 2Н), 3.05 (m, 2Н), 2.6 (m, 2Н), 2.1-1.8 (m, 4Н), 1.8-1.5 (m, 3H), 1.3 (m, 2Н).
ПРИМЕР 61
[3-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(3,4-дихлорфенил)пропил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 53, используя в качестве реагента 4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(3,4-дихлорфенил)-3-гидроксипропил]-пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид из Примера 45 вместо 4-амино-5-хлор-N-[[1-(3-гидрокси-3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.1 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.45 (m, 2Н), 7.2 (m, 1Н), 6.3 (s, 1Н), 5.6 (m, 1Н), 4.95 (br, 2Н), 4.45 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.53 (m, 2Н), 2.9 (m, 2Н), 2.3 (m, 4Н), 2.2-1.5 (m, 5Н), 1.3 (m, 2Н).
ПРИМЕР 62
[3-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(4-изопропилфенил)пропил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 53, используя в качестве реагента 4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(4-изопропилфенил)-3-гидроксипропил]-пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид из Примера 46 вместо 4-амино-5-хлор-N-[[1-(3-гидрокси-3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.1 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.3-7.1 (m, 4Н), 6.3 (s, 1Н), 5.65 (s, 1Н), 4.95 (s, 2Н), 4.5 (s, 2Н), 3.85 (s, 3H), 3.3 (m, 2Н), 3.1-2.8 (m, 3H), 2.4 (m, 2Н), 2.2-1.8 (m, 4Н), 1.8-1.5 (m, 3H), 1.4-1.2 (m, 8Н).
ПРИМЕР 63
[3-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(3-метоксифенил)пропил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 53, используя в качестве реагента 4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(3-метоксифенил)-3-гидроксипропил]-пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид из Примера 47 вместо 4-амино-5-хлор-N-[[1-(3-гидрокси-3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.1 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.25 (m, 1Н), 6.9 (m, 3H), 6.3 (s, 1Н), 5.7 (m, 1Н), 4.9 (s, 2Н), 4.55 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.8 (s, 3H), 3.35 (m, 2Н), 2.95 (m, 2Н), 2.4 (m, 2Н), 2.2-1.9 (m, 4Н), 1.8-1.5 (m, 3H), 1.45-1.2 (m, 2Н).
ПРИМЕР 64
[3-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-тиофен-2-илпропил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 53, используя в качестве реагента 4-амино-5-хлор-N-[[1-(3-гидрокси-3-тиофен-2-илпропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид из Примера 48 вместо 4-амино-5-хлор-N-[[1-(3-гидрокси-3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.1 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.3 (m, 1Н), 7.1-6.9 (m, 2Н), 6.35 (s, 1Н), 4.75 (s, 2Н), 4.4 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.35 (m, 2Н), 3.1 (m, 2Н), 2.55 (m, 1Н), 2.5-2.0 (m, 5Н), 1.9-1.2 (m, 5Н).
ПРИМЕР 65
[4-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)бутан-2-ил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Пример 53, используя в качестве реагента 4-амино-5-хлор-N-[[1-[4-(4-фторфенил)-3-гидроксибутил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид из Примера 51 вместо 4-амино-5-хлор-N-[[1-(3-гидрокси-3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.1 (s, 1Н), 7.75 (m, 1Н), 7.15 (m, 2Н), 7.0 (m, 2Н), 6.3 (s, 1Н), 4.9 (m, 1Н), 4.8 (s, 2Н), 4.5 (s, 2Н), 3.85 (s, 3H), 3.3 (m, 2Н), 2.9-2.8 (m, 4Н), 2.4 (m, 2Н), 1.9 (m, 2Н), 1.8-1.5 (m, 5Н), 1.3 (m, 2Н).
ПРИМЕР 66
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пилеридин-1-ил]-5-(4-фторфенил)пентан-3-ил]карбамат гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 53, используя в качестве реагента 4-амино-5-хлор-N-[[1-[5-(4-фторфенил)-3-гидроксипентил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид из Примера 52 вместо 4-амино-5-хлор-N-[[1-(3-гидрокси-3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.1 (s, 1Н), 7.75 (m, 1Н), 7.15 (m, 2Н), 6.95 (m, 2Н), 6.3 (s, 1Н), 4.8 (m, 1Н), 4.75 (s, 2Н), 4.45 (s, 2Н), 3.85 (s, 3H), 3.35 (m, 2Н), 2.95 (m, 2Н), 2.65 (m, 2Н), 2.4 (m, 2Н), 2.0-1.5 (m, 9Н), 1.3 (m, 2Н).
ПРИМЕР 67
(8)-4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Раствор 3-хлор-4'-фторпропиофенона (5,4 ммоль) медленно добавляли к 1,6 М раствору (-)-хлордиизодиизопинокамфеилборану в гексане (8,1 ммоль) при -25°C. Эту реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 16 ч. После 16 ч перемешивания при -25°C для завершения реакции добавляли MeOH, затем ее промывали рассолом и полученный органический слой сушили и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт растворяли в 20 мл ацетонитрила и при 25°C добавляли 4-амино-5-хлор-2-метокси-N-[(пиперидин-4-ил)метил]бензамид (3,6 ммоль), карбонат калия (5,4 ммоль) и йодид калия (5,4 ммоль). Реакционную смесь кипятили с обратным холодильником в течение 12 ч. Этот раствор затем концентрировали на роторном испарителе и разбавляли этилацетатом, промывали рассолом, полученный органический слой сушили и очищали колоночной хроматографией. Полученный (S)-4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид растворяли в MC и раствор обрабатывали раствором HCl в диэтиловом эфире. Полученный осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.1 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.4-7.3 (m, 2Н), 7.1-7.0 (m, 2Н), 6.35 (s, 1Н), 4.9 (m, 1Н), 4.4 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.4-3.1 (m, 4Н), 2.9-2.7 (m, 2Н), 2.4-2.0 (m, 2Н), 1.9-1.7 (m, 5Н), 1.7-1.5 (m, 2Н).
ПРИМЕР 68
(S)-[3-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)пропил]карбамат; гидрохлорид
(S)-4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид (1,5 ммоль) из Примера 62 растворяли в 10 мл THF и добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (12 ммоль) при 0°C. Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 4 ч, затем при 0°C добавляли избыток гидроксида аммония (3 мл). После 2 ч перемешивания при комнатной температуре добавляли воду для завершения реакции. Органический слой экстрагировали 3 раза дихлорметаном, сушили и концентрировали в вакууме. Полученный (S)-[3-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)пропил]-карбамат растворяли в MC и раствор обрабатывали раствором HCl в диэтиловом эфире. Полученный осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.1 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.4-7.2 (m, 2Н), 7.1-7.0 (m, 2Н), 6.3 (s, 1Н), 5.7 (m, 1Н), 4.6 (m, 2Н), 4.4 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.4-3.1 (m, 4Н), 2.8-2.6 (m, 2Н), 2.3-2.0 (m, 2Н), 2.0-1.6 (m, 5Н), 1.5-1.3 (m, 2Н).
ПРИМЕР 69
(R)-4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Пример 67, используя в качестве реагента (+)-хлордиизопинокамфеилборан вместо (-)-хлордиизопинокамфеилборана, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.1 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.4-7.3 (m, 2Н), 7.1-7.0 (m, 2Н), 6.35 (s, 1Н), 4.9 (m, 1Н), 4.4 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.4-3.1 (m, 4Н), 2.9-2.7 (m, 2Н), 2.4-2.0 (m, 2Н), 1.9-1.7 (m, 5Н), 1.7-1.5 (m, 2Н).
ПРИМЕР 70
(R)-[3-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)пропил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 68, используя в качестве реагента (R)-4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]-пиперидин-4-ил]-метил]-2-метоксибензамид вместо (3)-4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.15 (m, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.4-7.3 (m, 4Н), 6.35 (s, 1Н), 4.9 (m, 2Н), 4.4 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.4 (m, 2Н), 3.3-3.1 (m, 2Н), 2.7 (m, 2Н), 2.2 (m, 1Н), 2.1-1.6 (m, 6Н), 1.5-1.3 (m, 2Н).
ПРИМЕР 71
4-амино-5-хлор-N-[[1-(2-гидрокси-3-феноксипропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Смесь 4-амино-5-хлор-2-метокси-N-[(пиперидин-4-ил)метил]бензамида (3 ммоль) и 1,2-эпокси-3-феноксипропана (3 ммоль) кипятили с обратным холодильником в 10 мл изопропанола в течение 3 ч. Этот раствор концентрировали на роторном испарителе и смесь очищали колоночной хроматографией. Полученный 4-амино-5-хлор-N-((1-(2-гидрокси-3-феноксипропил)-пиперидин-4-ил)метил)-2-метоксибензамид растворяли в MC и раствор обрабатывали раствором HCl в диэтиловом эфире. Полученный осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (DMSO (диметилсульфоскид), 200 МГц), м.д. (δ): (в форме HCl соли) 9.75 (br, 1Н), 8.0 (m, 1Н), 7.66 (s, 1Н), 7.30 (m, 2Н), 6.96 (m, 3H), 6.48 (s, 1Н), 5.96 (s, 2Н), 4.35 (m, 1Н), 3.95 (m, 2Н), 3.83 (m, 3H), 3.54 (m, 2Н), 3.17 (m, 4Н), 3.0 (m, 2Н), 1.9-1.5 (m, 5Н).
ПРИМЕР 72
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(4-фторфенокси)-2-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 71, используя в качестве реагента 4-фторфенилглицидиловый эфир вместо 1,2-эпокси-3-феноксипропана, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (DMSO, 500 МГц), м.д. (δ): (в форме соли HCl) 9.3 (m, 1Н), 8.0 (s, 1Н), 7.67 (s, 1Н), 7.13 (m, 2Н), 6.96 (m, 2Н), 6.48 (s, 1Н), 5.93 (s, 2Н), 4.3 (m, 1Н), 3.92 (s, 2Н), 3.83 (s, 3H), 3.55 (m, 2Н), 3.3-3.2 (m, 4Н), 3.0 (m, 2Н), 1.77 (m, 3H), 1.6 (m, 1Н), 1.5 (m, 1H).
ПРИМЕР 73
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(4-хлорфенокси)-2-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 71, используя в качестве реагента 4-хлорфенилглицидиловый эфир вместо 1,2-эпокси-3-феноксипропана, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (DMSO, 200 МГц), м.д. (δ): (в форме свободного амина) 7.9 (m, 1Н), 7.65 (s, 1Н), 7.3 (m, 2Н), 6.95 (m, 2Н), 6.46 (s, 1Н), 5.93 (s, 2Н), 4.85 (m, 1Н), 4.0-3.8 (m, 5Н), 3.3-3.1 (m, 4Н), 2.9 (m, 2Н), 2.4 (m, 1Н), 2.0 (m, 2Н), 1.7-1.4 (m, 3H), 1.2 (m, 2Н).
ПРИМЕР 74
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-гидрокси-3-(4-метоксифенокси)пропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 71, используя в качестве реагента глицидил-4-метоксифениловый эфир вместо 1,2-эпокси-3-феноксипропана, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (DMSO, 500 МГц), м.д. (δ): (в форме соли HCl) 9.4 (m, 1Н), 8.00 (m, 1Н), 7.67 (s, 1Н), 6.86 (m, 4Н), 6.48 (m, 1Н), 5.91 (m, 2Н), 4.29 (m, 1Н), 3.9 (m, 2Н), 3.83 (s, 3H), 3.52 (m, 2Н), 3.21 (m, 4Н), 2.90 (m, 2Н), 1.75 (m, 3H), 1.56 (m, 1Н), 1.47 (m, 1Н).
ПРИМЕР 75
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(2,3-дихлорфенокси)-2-гидроксипропил]-пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 71, используя в качестве реагента 2,3-дихлорфенилглицидиловый эфир вместо 1,2-эпокси-3-феноксипропана, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.1 (s, 1Н), 7,9-7.85 (m, 1Н), 7.25 (s, 1Н), 7.20-7.05 (m, 2Н), 6.95 (m, 1Н), 6.35 (s, 1Н), 4.4 (m, 2Н), 4.2 (m, 1Н), 4.05 (m, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.3 (m, 2Н), 3.1 (m, 1Н), 3.0 (m, 1Н), 2.7 (m, 2Н), 2.4 (m, 1Н), 2.2 (m, 1Н), 1.97-1.8 (m, 3H), 1.6-1.4 (m, 2Н).
ПРИМЕР 76
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(2,4-дихлорфенокси)-2-гидроксипропил]-пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 71, используя в качестве реагента 2,4-дихлорфенилглицидиловый эфир вместо 1,2-эпокси-3-феноксипропана, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.1 (s, 1Н), 7,9-7.85 (m, 1Н), 7.4 (s, 1Н), 7.20 (m, 1Н), 6.9 (m, 1Н), 6.35 (s, 1Н), 4.4 (m, 2Н), 4.2 (m, 1Н), 4.05 (m, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.4 (m, 2Н), 3.1 (m, 1Н), 2.9 (m, 1Н), 2.65 (m, 2Н), 2.4 (m, 1Н), 2.1 (m, 1Н), 1.9-1.65 (т, 3H), 1.6-1.25 (m, 2Н).
ПРИМЕР 77
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(2,5-дихлорфенокси)-2-гидроксипропил]-пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 71, используя в качестве реагента 2,5-дихлорфенилглицидиловый эфир вместо 1,2-эпокси-3-феноксипропана, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.1 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.3 (m, 1Н), 6.95 (m, 2Н), 6.3 (s, 1Н), 4.4 (s, 2Н), 4.2 (m, 1Н), 4.0 (m, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.4 (t, 2Н), 3.1 (m, 1Н), 2.9 (m, 1Н), 2.6 (t, 2Н), 2.4 (m, 1Н), 2.1 (m, 1Н), 1.9-1.8 (m, 3H), 1.5-1.3 (m, 2Н).
ПРИМЕР 78
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(2,6-дихлорфенокси)-2-гидроксипропил]-пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 71, используя в качестве реагента 2,6-дихлорфенилглицидиловый эфир вместо 1,2-эпокси-3-феноксипропана, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.8 (m, 1Н), 8.1 (s, 1Н), 7.3 (2Н), 7.0 (t, 1Н), 6.35 (s, 1Н), 4.4 (s, 2Н), 4.2 (s, 1Н), 4.1 (t, 2Н), 3.95 (s, 3H), 3.4 (t, 2Н), 3.15 (m, 1Н), 3.0 (m, 1Н), 2.75 (m, 2Н), 2.4 (m, 1Н), 2.2 (m, 1Н), 1.8 (m, 3H), 1.6-1.3 (m, 2Н).
ПРИМЕР 79
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(3,4-дихлорфенокси)-2-гидроксипропил]-пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 71, используя в качестве реагента 3,4-дихлорфенилглицидиловый эфир вместо 1,2-эпокси-З-феноксипропана, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.15 (m, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.4-7.3 (m, 1Н), 7.1 (m, 1Н), 6.9 (m, 1Н), 6.3 (m, 1Н), 4.4 (s, 2Н), 4.1 (m, 1Н), 4.0-3.9 (m, 5Н), 3.4 (m, 2Н), 3.1 (m, 1Н), 2.9 (m, 1Н), 2.6 (m, 2Н), 2.4 (m, 1Н), 2.2-2.05 (m, 1Н), 1.9-1.6 (m, 3H), 1.5-1.3 (m, 2Н).
ПРИМЕР 80
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(2-хлорфенокси)-2-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 71, используя в качестве реагента 2-хлорфенилглицидиловый эфир вместо 1,2-эпокси-3-феноксипропана, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.1 (m, 1Н), 7.8 (т, 1Н), 7.4-7.2 (m, 2Н), 7.0-6.9 (m, 2Н), 6.9-6.8 (m, 1Н), 6.4 (s, 1Н), 4.5-4.4 (m, 2Н), 4.3-4.1 (m, 3H), 3.9 (m, 3H), 3.4 (m, 2Н), 3.1 (m, 1H0), 2.9 (m, 1Н), 2.6 (m, 2Н), 2.4 (m, 1Н), 2.1 (m, 1Н) 1,9-1.6 (m, 3H), 1.5-1.3 (m, 2Н).
ПРИМЕР 81
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(4-метилфенокси)-2-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 71, используя в качестве реагента глицидил-4-метилфениловый эфир вместо 1,2-эпокси-3-феноксипропана, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.15 (m, 1Н), 7.8 (т, 1Н), 7.1 (m, 2Н), 6.8 (m, 2Н), 6.4 (s, 1Н), 4.4 (m, 2Н), 4.1 (m, 1Н), 4.0-3.9 (m, 5Н), 3.4 (m, 2Н), 3.1 (m, 1Н), 2.9 (m, 1Н), 2.6 (m, 2Н), 2.3 (m, 4Н), 2.1 (m, 1Н), 1.9-1.6 (m, 3H), 1.4 (m, 2Н).
ПРИМЕР 82
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(3,4-дифторфенокси)-2-гидроксипропил]-пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 71, используя в качестве реагента 3,4-дифторфенилглицидиловый эфир вместо 1,2-эпокси-3-феноксипропана, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.15 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.2-7.0 (m, 1Н), 6.9-6.6 (m, 2Н), 6.35 (s, 1Н), 4.4 (s, 2Н), 4.1 (m, 1Н), 3.9 (m, 5Н), 3.4 (m, 2Н), 3.1-2.9 (m, 2Н), 2.6 (m, 2Н), 2.4 (m, 1Н), 2.1 (m, 1Н), 1.9-1.6 (m, 3H), 1.5-1.3 (m, 2Н).
ПРИМЕР 83
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-гидрокси-3-[4-(трифторметил)фенокси]пропил]-пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 71, используя в качестве реагента глицидил-4-трифторметилфениловый эфир вместо 1,2-эпокси-3-феноксипропана, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.15 (s, 1Н), 7.75 (m, 1Н), 7.6-7.5 (m, 2Н), 7.0 (m, 2Н), 6.3 (s, 1Н), 4.4 (s, 2Н), 4.2-4.0 (m, 3H), 3.9 (s, 3H), 3.35 (m, 2Н), 3.1 (m, 1Н), 2.9 (m, 1Н), 2.5 (m, 2Н), 2.35 (m, 1Н), 2.1 (m, 1Н), 1.9-1.6 (m, 3H), 1.5-1.3 (m, 2Н).
ПРИМЕР 84
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-гидрокси-3-(4-фенилфенокси)пропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 71, используя в качестве реагента глицидил-4-фенилфениловый эфир вместо 1,2-эпокси-3-феноксипропана, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.15 (s, 1Н), 7.75 (m, 1Н), 7.5-6.9 (m, 9Н), 6.3 (s, 1Н), 5.7 (m, 1Н), 4.6 (m, 2Н), 4.4 (s, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.35 (m, 2Н), 2.9 (m, 2Н), 2.4-2.3 (m, 2H), 2.0-1.8 (m, 2H), 1.8-1.5 (m, ЗН), 1.4-1.2 (m, 2H).
ПРИМЕР 85
4-амино-5-хлор-N-[[1-(2-гидрокси-3-нафталин-2-илоксипропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 71, используя в качестве реагента 2-(нафталин-2-илоксиметил)-оксиран вместо 1,2-эпокси-3-феноксипропана, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.15 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.6-7.3 (m, 5Н), 7.0 (m, 2Н), 6.3 (s, 1Н), 4.4 (s, 2Н), 4.3 (m, 1Н), 4.1-4.0 (m, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.3 (m, 1Н), 3.1 (m, 1Н), 2.7 (m, 2Н), 2.5 (m, 1Н), 2.35 (m, 1Н), 1.9-1.6 (m, 3H), 1.6-1.4 (m, 2Н).
ПРИМЕР 86
4-амино-5-хлор-N-[[1-(2-гидрокси-3-фенилпропил)пиперидин-1-ий-4-ил]метил]-2-метоксибензамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 71, используя в качестве реагента (2,3-эпоксипропил)бензол вместо 1,2-эпокси-3-феноксипропана, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.1 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.3 (m, 5Н), 6.35 (s, 1Н), 4.45 (s, 2Н), 4.0 (m, 1Н), 3.95 (s, 3H), 3.35 (m, 2Н), 3.05 (m, 1Н), 2.9 (m, 2Н), 2.7 (m, 1Н), 2.5-2.3 (m, 3H), 2.0 (m, 1Н), 1.8-1.6 (m, 3H), 1.4 (m, 2Н).
ПРИМЕР 87
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-феноксипропан-2-ил]карбамат; гидрохлорид
4-амино-5-хлор-N-[[1-(2-гидрокси-3-феноксипропил)пиперидин-4-ил]-метил]-2-метоксибензамид (1 ммоль) при 0°C растворяли в 10 мл THF и добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего добавляли избыток гидроксида аммония (3 мл) при комнатной температуре. После 2 ч перемешивания при комнатной температуре для завершения реакции добавляли воду. Органический слой экстрагировали 3 раза дихлорметаном, сушили и концентрировали в вакууме. Полученный карбамат растворяли в MC и раствор обрабатывали раствором HCl в диэтиловом эфире. Полученный осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (DMSO, 200 МГц), м.д. (δ): (в форме соли HCl) 8.0 (m, 1Н), 7.66 (s, 1Н), 7.29 (m, 2Н), 6.96 (m, 2Н), 6.90 (m, 1Н), 6.48 (s, 1Н), 5.98 (s, 2Н), 5.35 (m, 1Н), 4.15 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.3-2.1 (m, 6H), 3.0 (m, 2H), 1.78 (m, 3H), 1.5 (m, 2H).
ПРИМЕР 88
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-феноксипропан-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат; гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в Примере 87, за исключением того, что использовали пиперидин (2 ммоль) вместо гидроксида аммония.
1Н ЯМР (DMSO, 200 МГц), м.д. (δ): (в форме соли HCl) 9.95 (m, 1Н), 8.05 (m, 1Н), 7.66 (s, 1Н), 7.31 (m, 2Н), 6.96 (т, 3H), 6.48 (s, 1Н), 6.0 (br, 2Н), 5.4 (m, 1Н), 4.2 (m, 2Н), 3.83 (s, 3H), 3.7-3.4 (m, 6Н), 3.18 (m, 4Н), 3.0 (m, 2Н), 1.77 (m, 3H), 1.7-1.3 (m, 8Н).
ПРИМЕР 89
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-(4-фторфенокси)пропан-2-ил]-3,5-диметилпиперидин-1-карбоксилат; гидрохлорид
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(4-фторфенокси)-2-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид (1 ммоль) при 0°C растворяли в 10 мл THF и добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего добавляли 3,5-диметилпиперидин (2 ммоль) при комнатной температуре. После 2 ч перемешивания при комнатной температуре для завершения реакции добавляли воду. Органический слой экстрагировали 3 раза дихлорметаном, сушили и концентрировали в вакууме. Полученный карбамат растворяли в MC и раствор обрабатывали раствором HCl в диэтиловом эфире. Полученный осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (DMSO, 200 МГц), м.д. (δ): (в форме соли HCI) 8.0 (s, 1Н), 7.66 (s, 1Н), 7.09 (m, 2Н), 7.01 (m, 2Н), 6.48 (s, 1Н), 5.96 (s, 2Н), 5.35 (br, 1Н), 4.17 (s, 2Н), 4.0-3.8 (m, 7Н), 3.46 (т, 2Н), 3.18 (m, 4Н), 3.0 (m, 2Н), 2.22 (m, 2Н), 1.9-1.3 (m, 7Н), 0.81 (m, 6Н).
ПРИМЕР 90
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-(4-хлорфенокси)пропан-2-ил]-3,5-диметилпиперидин-1-карбоксилат; гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в Примере 89, за исключением того, что в качестве исходного вещества использовали 4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(4-хлорфенокси)-2-гидроксипропил]-пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид вместо 4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(4-фторфенокси)-2-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида.
1Н ЯМР (DMSO, 200 МГц), м.д. (δ): (в форме соли HCl) 10.1 (br, 1Н), 8.0 (m, 1Н), 7.66 (s, 1Н), 7.34 (m, 2Н), 7.00 (m, 2Н), 6.48 (s, 1Н), 5.96 (s, 2Н), 5.35 (m, 1Н), 4.2 (m, 2Н), 4.0-3.7 (m, 7Н), 3.6-3.4 (m, 2Н), 3.18 (m, 4Н), 3.0 (m, 2Н), 2.2 (m, 2Н), 1.9-1.2 (m, 7Н), 0.9-0.6 (m, 6Н).
ПРИМЕР 91
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-(4-метоксифенокси)пропан-2-ил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 87, используя в качестве реагента 4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(4-метоксифенокси)-2-гидроксипропил]-пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид из Примера 74 вместо 4-амино-5-хлор-N-[[1-(2-гидрокси-3-феноксипропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибенз-амида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (DMSO, 200 МГц), м.д. (δ): (в форме соли HCl) 9.95 (m, 1Н), 8.0 (m, 1Н), 7.66 (s, 1Н), 6.88 (m, 6Н), 6.48 (s, 1Н), 5.35 (m, 1Н), 4.07 (m, 2Н), 3.83 (s, 3H),3.69 (s, 3H), 3.6 (m, 2Н), 3.25 (m, 5Н),3.0 (m, 2Н), 2.0-1.5 (m, 5Н).
ПРИМЕР 92
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-(2,3-дихлорфенокси)пропан-2-ил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 87, используя в качестве реагента 4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(2,3-дихлорфенокси)-2-гидроксипропил]-пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид из Примера 75 вместо 4-амино-5-хлор-N-[[1-(2-гидрокси-3-феноксипропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибенз-амида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.1 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.3 (m, 1Н), 7.1 (m, 1Н), 6.9 (m, 1Н), 6.35 (s, 1Н), 5.3 (m, 1Н), 4.4 (m, 2Н), 4.3 (m, 2Н), 3.95 (m, 3H), 3.8 (m, 2Н), 3.4 (m, 2Н), 3.1 (m, 1Н), 2.9 (m, 1Н), 2.3-2.2 (m, 2Н), 1.9-1.3 (m, 5Н).
ПРИМЕР 93
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-(2,3-дихлорфенокси)пропан-2-ил]пирролидин-1-карбоксилат; гидрохлорид
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(2,3-дихлорфенокси)-2-гидроксипропил]-пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид (1 ммоль) при 0°C растворяли в 10 мл THF и добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего добавляли пирролидин (2 ммоль) при комнатной температуре. После 2 ч перемешивания при комнатной температуре для завершения реакции добавляли воду. Органический слой экстрагировали 3 раза дихлорметаном, сушили и концентрировали в вакууме. Полученный карбамат растворяли в МС и раствор обрабатывали раствором HCl в диэтиловом эфире. Полученный осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.1 (s, 1Н), 7.9 (m, 1Н), 7.2-7.1 (m, 2Н), 7.0-6.9 (m, 1Н), 6.4 (s, 1Н), 5.6 (m, 1Н), 4.5-4.3 (m, 2Н), 3.9 (m, 3H), 3.6 (m, 1Н), 3.55-3.3 (m, 5Н), 2.8 (m, 2Н), 2.55 (m, 3H), 2.1 (m, 1Н), 2.0-1.8 (m, 7Н), 1.4-1.2 (m, 2Н).
ПРИМЕР 94
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-(2,3-дихлорфенокси)пропан-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат; гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в Примере 93, за исключением того, что использовали пиперидин вместо пирролидина.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.1 (s, 1Н), 7.3 (s, 1Н), 7.2-7.1 (m, 2Н), 7.0 (m, 1Н), 6.4 (s, 1Н), 5.6 (m, 1Н), 4.5 (m, 1Н), 4.3 (m, 1Н), 3.9 (m, 3H), 33.6 (m, 1Н), 3.5-3.3 (m, 5Н), 2.9-2.7 (m, 2Н), 2.5 (m, 4Н), 2.2-1.9 (m, 4Н), 1.8-1.5 (m, 7Н).
ПРИМЕР 95
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-(2,3-дихлорфенокси)пропан-2-ил]азепан-1-карбоксилат; гидрохлорид
Указанное в заголовке соединение получали способом, описанным в Примере 93, за исключением того, что использовали гексаметиленамин вместо пирролидина.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.1 (s, 1Н), 7.9 (m, 1Н), 7.3 (m, 1Н), 7.2-7.1 (m, 2Н), 7.0-6.9 (m, 1Н), 6.4 (s, 1Н), 5.6 (m, 1Н), 4.5 (m, 1Н), 4.35 (m, 1Н), 4.2-4.0 (m, 2Н), 3.95 (s, 3H), 3.7-3.3 (m, 6Н), 2.8 (m, 2Н), 2.7-2.4 (m, 4Н), 2.2-1.8 (m, 4Н), 1.8-1.5 (m, 9Н).
ПРИМЕР 96
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-(2,4-дихлорфенокси)пропан-2-ил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 87, используя в качестве реагента 4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(2,4-дихлорфенокси)-2-гидроксипропил]-пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид из Примера 76 вместо 4-амино-5-хлор-N-[[1-(2-гидрокси-3-феноксипропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибенз-амида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.1 (m, 1Н), 7.9 (m, 1Н), 7.4 (m, 1Н), 7.1 (m, 1Н), 6.9 (m, 1Н), 6.35 (m, 1Н), 5.2 (m, 1Н), 4.8 (m, 2Н), 4.4 (m, 2Н), 4.2 (m, 2Н), 3.9 (m, 3H), 3.4 (m, 2Н), 3.0 (m, 2Н), 2.75 (m, 2Н), 2.2 (m, 2Н), 1.9-1.5 (m, 3H), 1.5-1.3 (m, 2Н).
ПРИМЕР 97
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-(2,5-дихлорфенокси)пропан-2-ил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 87, используя в качестве реагента 4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(2,5-дихлорфенокси)-2-гидроксипропил]-пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид из Примера 77 вместо 4-амино-5-хлор-N-[[1-(2-гидрокси-3-феноксипропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибенз-амида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.1 (m, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.3 (m, 1Н), 7.0-6.9 (m, 2Н), 6.3 (m, 1Н), 5.2 (m, 1Н), 4.8 (m, 2Н), 4.4 (m, 2Н), 4.3-4.1 (m, 2Н), 3.9 (m, 3H), 3.3 (m, 2Н), 3.0 (m, 2Н), 2.7 (m, 2Н), 2.2 (m, 2Н), 1.9-1.6 (m, 3H), 1.4-1.3 (m, 2Н).
ПРИМЕР 98
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-(2,6-дихлорфенокси)пропан-2-ил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 87, используя в качестве реагента 4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(2,6-дихлорфенокси)-2-гидроксипропил]-пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид из Примера 78 вместо 4-амино-5-хлор-N-[[1-(2-гидрокси-3-феноксипропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибенз-амида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.1 (m, 1Н), 7.9 (m, 1Н), 7.4 (m, 1Н), 7.05 (m, 1Н), 6.8 (m, 1Н), 6.4 (m, 1Н), 5.2 (m, 1Н), 4.8 (s, 2Н), 4.4 (s, 2Н), 4.2 (m, 2Н), 3.9 (m, 3H), 3.4 (m, 2Н), 3.0 (m, 2Н), 2.8 (m, 2Н), 2.1 (m, 2Н), 1.8-1.5 (m, 3H), 1.4-1.2 (m, 2Н).
ПРИМЕР 99
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-(3,4-дихлорфенокси)пропан-2-ил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 87, используя в качестве реагента 4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(3,4-дихлорфенокси)-2-гидроксипропил]-пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид из Примера 79 вместо 4-амино-5-хлор-N-[[1-(2-гидрокси-3-феноксипропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибенз-амида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.1 (s, 1Н), 7.9 (m, 1Н), 7.4-7.3 (m, 1Н), 7.1 (m, 1Н), 6.9 (m, 1Н), 6.35 (s, 1Н), 5.2 (m, 1Н), 4.8 (m 2Н), 4.4 (m, 2Н), 4.2-4.0 (m, 2Н), 3.95 (s, 3H), 3.35 (m, 2Н), 3.1-2.9 (m, 2Н), 2.6 (m, 2Н), 2.2-2.1 (m, 2Н), 1.8-1.5 (m, 3H), 1.4-1.2 (m, 3H).
ПРИМЕР 100
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-[4-(трифторметил)фенокси]пропан-2-ил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 87, используя в качестве реагента 4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-гидрокси-3-[4-(трифторметил)фенокси]-пропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид из Примера 83 вместо 4-амино-5-хлор-N-[[1-(2-гидрокси-3-феноксипропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.15 (s, 1Н), 7.75 (m, 1Н), 7.7-7.5 (m, 2Н), 7.0 (m, 2Н), 6.3 (s, 1Н), 5.2 (m, 1Н), 4.7 (m, 2Н), 4.4 (s, 2Н), 4.2 (m, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.35 (m, 2Н), 2.9 (m, 2Н), 2.7-2.6 (m, 2Н), 2.2-2.05 (m, 2Н), 1.85 (m, 2Н), 1.7 (m, 1Н), 1.4-1.2 (m, 2Н).
ПРИМЕР 101
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-(4-фенилфенокси)пропан-2-ил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 87, используя в качестве реагента 4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-гидрокси-3-(4-фенилфенокси)пропил]-пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид из Примера 84 вместо 4-амино-5-хлор-N-[[1-(2-гидрокси-3-феноксипропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибенз-амида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.15 (s, 1Н), 7.8-7.7 (m, 5Н), 7.5-7.1 (m, 5Н), 6.3 (s, 1Н), 5.25 (m, 1Н), 4.7 (m, 2Н), 4.4-4.2 (m, 4Н), 3.9 (s, 3H), 3.35 (m, 2Н), 3.1-2.9 (m, 2Н), 2.7 (m, 2Н), 2.2-2.1 (m, 2Н), 1.8-1.5 (m, 3H), 1.4-1.2 (m, 2Н).
ПРИМЕР 102
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-нафталин-2-илоксипропан-2-ил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 87, используя в качестве реагента 4-амино-5-хлор-N-[[1-(2-гидрокси-3-нафталин-2-илоксипропил)-пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид из Примера 85 вместо 4-амино-5-хлор-N-[[1-(2-гидрокси-3-феноксипропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибенз-амида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) 6 8.15 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.6-7.3 (m, 5Н), 7.0 (m, 2Н), 6.3 (s, 1Н), 5.25 (m, 1Н), 4.9-4.7 (br, 2Н), 4.4 (s, 2Н), 4.2 (m, 2Н), 3.9 (s, 3H), 3.4-3.3 (m, 2Н), 3.2-3.1 (m, 2Н), 2.9-2.8 (m, 2Н), 2.4-2.15 (m, 2Н), 1.9-1.6 (m, 3Н), 1.6-1.4 (m, 2Н).
ПРИМЕР 103
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-фенилпропан-2-ил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 87, используя в качестве реагента 4-амино-5-хлор-N-[[1-(2-гидрокси-З-фенил пропил)пиперидин-1-ий-4-ил]метил]-2-метокси-бензамид из Примера 86 вместо 4-амино-5-хлор-N-[[1-(2-гидрокси-3-феноксипропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.1 (s, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.3-7.1 (m, 5Н), 6.3 (s, 1Н), 5.1 (m, 1Н), 4.95 (s, 2Н), 4.6 (s, 2Н), 4.0 (m, 1Н), 3.85 (s, 3H), 3.35 (m, 2Н), 3.0-2.6 (m, 4Н), 2.5-2.2 (m, 2Н), 2.1-1.9 (m, 2Н), 1.8-1.5 (m, 3H), 1.3 (m, 2Н).
ПРИМЕР 104
N-[[1-(2-гидрокси-3-феноксипропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамид; гидрохлорид
Смесь (пиперидин-4-илметил)-амида 3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-карбоновой кислоты (3 ммоль) и 1,2-эпокси-З-феноксипропана (3 ммоль) кипятили с обратным холодильником в 10 мл изопропанола в течение 3 ч. Этот раствор концентрировали на роторном испарителе и смесь очищали колоночной хроматографией. Полученный N-[[1-(2-гидрокси-3-феноксипропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамид растворяли в MC и раствор обрабатывали раствором HCl в диэтиловом эфире. Полученный осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (DMSO, 200 МГц), м.д. (δ): (в форме свободного амина) 8.83 (m, 1Н), 8.05 (m, 1Н), 7.44 (m, 1Н), 7.4-7.1 (m, 4Н),6.93 (m, 3H), 4.84 (m, 1Н), 4.67 (m, 1Н), 3.88 (m, 2Н), 3.22 (m, 2Н),2.92 (m, 2Н), 2.4 (m, 2Н), 1.99 (m, 2Н), 1.64 (m, 3H), 1.48 (m, 6Н), 1.22 (m, 2Н).
ПРИМЕР 105
N-[[1-[2-гидрокси-3-(4-нитрофенокси)пропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 104, используя в качестве реагента глицидил-4-нитрофениловый эфир вместо 1,2-эпокси-3-феноксипропана, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) 9.0 (m, 1Н), 8.35-8.2 (m, 3H), 7.2 (m, 3H), 7.0 (m, 2Н), 4.75 (m, 1Н), 4.2-4.05 (m, ЗН), 3.4 (t, 2Н), 3.1 (m, 1Н), 2.9 (m, 1Н), 2.55 (m, 2Н), 2.4 (m, 1Н), 2.05 (m, 1Н), 1.85 (m, 2Н), 1.7 (m, 1Н), 1.6 (d, 6Н), 1.4 (m, 2Н).
ПРИМЕР 106
N-[[1-[2-гидрокси-3-(4-метоксифенокси)пропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 104, используя в качестве реагента глицидил-4-метоксифениловый эфир вместо 1,2-эпокси-З-феноксипропана, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (DMSO, 200 МГц), м.д. (δ): (в форме свободного амина) 8.83 (m, 1Н), 8.07 (m, 1Н), 7.44 (m, 1Н), 7.15 (m, 2Н),6.85 (m, 4Н), 4.78 (m, 1Н), 4.66 (m, 1Н), 3.91-3.77 (m, 2Н), 3.68 (s, 3H), 3.22 (m, 2Н), 2.87 (m, 2Н),2.36 (m, 2Н), 1.96 (m, 2Н), 1.60 (m, 2Н), 1.48 (m, 7Н), 1.23 (m, 2Н).
ПРИМЕР 107
N-[[1-[3-(4-фторфенокси)-2-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 104, используя в качестве реагента 4-фторфенилглицидиловый эфир вместо 1,2-эпокси-3-феноксипропана, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (DMSO, 200 МГц), м.д. (δ): (в форме соли HCl) 9.65 (m, 1Н), 8.88 (m, 1Н), 8.07 (m, 1Н), 7.45 (m, 1Н), 7.16 (m, 4Н), 6.96 (m, 2Н), 5.96 (m, 1Н), 4.67 (m, 1Н), 4.34 (m, 1Н), 3.94 (m, 2Н), 3.56 (m, 2Н), 3.26 (m, 4Н), 2.99 (m, 2Н), 1.86 (m, 3H), 1.7-1.4 (m, 8Н).
ПРИМЕР 108
N-[[1-[2-гидрокси-3-(2-метилфенокси)пропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Пример 104, используя в качестве реагента глицидил-2-метилфениловый эфир вместо 1,2-эпокси-3-феноксипропана, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (DMSO, 200 МГц), м.д. (δ): (в форме соли HCl) 9.3 (m, 1Н), 8.87 (m, 1Н), 8.07 (m, 1Н), 7.45 (m, 1Н), 7.18 (m, 5Н), 6.90 (m, 2Н), 5.94 (m, 1Н), 4.7 (m, 1Н), 4.35 (m, 1Н), 3.95 (m, 2Н), 3.59 (m, 2Н), 3.4-2.8 (m, 6Н), 2.18 (s, 3H), 1.87 (m, 3H), 1.7-1.4 (m, 8Н).
ПРИМЕР 109
N-[[1-[3-(4-хлорфенокси)-2-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 104, используя в качестве реагента 4-хлорфенилглицидиловый эфир вместо 1,2-эпокси-3-феноксипропана, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (DMSO, 200 МГц), м.д. (δ): (в форме соли HCl) 9.5 (m, 1Н), 8.87 (m, 1Н), 8.07 (m, 1Н), 7.5-6.9 (m, 6Н), 5.97 (m, 1Н), 4.67 (m, 1Н), 4.35 (m, 1Н), 3.96 (m, 2Н), 3.55 (m, 2Н), 3.27 (m, 4Н), 2.99 (m, 2Н), 1.87 (m, 3H), 1.7-1.4 (m, 8Н).
ПРИМЕР 110
N-[[1-[3-(4-трет-бутилфенокси)-2-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 104, используя в качестве реагента 4-трет-бутилфенилглицидиловый эфир вместо 1,2-эпокси-3-феноксипропана, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (DMSO, 200 МГц), м.д. (δ): (в форме соли HCl) 9.32 (m, 1Н), 8.87 (m, 1Н), 8.07 (m, 1Н), 7.45 (m, 1Н), 7.29 (m, 1Н), 7.19 (m, 2Н), 6.87 (m, 2Н), 5.95 (m, 1Н), 4.65 (m, 1Н), 4.29 (m, 1Н), 3.93 (m, 2Н), 3.54 (m, 2Н), 3.5-3.1 (m, 4Н), 2.99 (m, 2Н), 1.87 (m, 3H), 1.7-1.47 (m, 8Н), 1.25 (s, 9Н).
ПРИМЕР 111
N-[[1-(2-гидрокси-3-феноксипропил)пиперидин-4-ил]метил]-3-метил-2-оксобензимидазол-1-карбоксамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 104, используя в качестве реагента (пиперидин-4-илметил)-амид 3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-карбоновой кислоты вместо (пиперидин-4-илметил)-амида 3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-карбоновой кислоты, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (DMSO, 200 МГц), м.д. (δ): (в форме соли HCl) 9.3 (m, 1Н), 8.83 (m, 1Н), 8.03 (m, 1Н), 7.29-7.16 (m,5Н), 6.97 (m, 3H), 5.98 (m, 1Н), 4.30 (m, 1Н), 3.96 (m, 2Н), 3.61 (m, 2Н), 3.5-3.1 (m, 5Н), 2.93 (m, 2Н), 2.6 (m, 2Н), 1.87 (m, 3H), 1.6 (m, 2Н).
ПРИМЕР 112
N-[[1-[3-(4-хлорфенокси)-2-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-3-метил-2-оксобензимидазол-1-карбоксамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 104, используя в качестве реагентов (пиперидин-4-илметил)-амид 3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-карбоновой кислоты и 4-хлорфенилглицидиловый эфир вместо (пиперидин-4-илметил)-амида 3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-карбоновой кислоты и 1,2-эпокси-3-феноксипропана, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (DMSO, 200 МГц), м.д. (δ): (в форме соли HCl) 9.6 (m, 1Н), 8.82 (m, 1Н), 8.02 (m, 1Н), 7.4-6.9 (m, 7Н), 5.98 (m, 1Н), 4.35 (m, 1Н), 3.95 (m, 2Н), 3.54 (m, 2Н), 3.4-2.9 (m, 9Н), 1.87 (m, 3H), 1.63 (m, 2Н).
ПРИМЕР 113
N-[[1-[3-(4-трет-бутилфенокси)-2-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]-метил]-3-метил-2-оксобензимидазол-1-карбоксамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 104, используя в качестве реагентов (пиперидин-4-илметил)-амид 3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-карбоновой кислоты и 4-трет-бутилфенилглицидиловый эфир вместо (пиперидин-4-илметил)-амида 3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-карбоновой кислоты и 1,2-эпокси-З-феноксипропана, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (DMSO, 200 МГц), м.д. (δ): (в форме соли HCl) 9.64 (m, 1Н), 8.82 (m, 1Н), 8.02 (m, 1Н), 7.4-7.12 (m, 5Н), 6.87 (m, 2Н), 5.95 (m, 1Н), 4.34 (m, 1Н), 3.93 (m, 2Н), 3.58 (m, 2Н), 3.5-3.1 (m, 7Н), 3.0 (m, 2Н), 1.87 (m, 3H), 1.53 (m, 2Н), 1.25 (s, 9Н).
ПРИМЕР 114
N-[[1-[2-гидрокси-3-(4-метоксифенокси)пропил]пиперидин-4-ил]метил]-3-метил-2-оксобензимидазол-1-карбоксамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 104, используя в качестве реагентов (пиперидин-4-илметил)-амид 3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-карбоновой кислоты и глицидил-4-метоксифениловый эфир вместо (пиперидин-4-илметил)-амида 3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-карбоновой кислоты и 1,2-эпокси-3-феноксипропана, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (DMSO, 200 МГц), м.д. (δ): (в форме соли HCl) 9.45 (m, 1Н), 8.82 (m, 1Н), 8.02 (m, 1Н), 7.35-7.1 (m, 3H), 6.88 (m, 4Н), 5.95 (m, 1Н), 4.29 (m, 1Н), 3.89 (m, 2Н),3.69 (s, 3H), 3.6-3.1 (m, 7Н), 2.99 (m, 4Н), 1.87 (m, 3H), 1.6 (m, 2Н).
ПРИМЕР 115
N-[[1-[3-(4-фторфенокси)-2-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-3-метил-2-оксобензимидазол-1-карбоксамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 104, используя в качестве реагентов (пиперидин-4-илметил)-амид 3-метил-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-карбоновой кислоты и 4-фторфенилглицидиловый эфир вместо (пиперидин-4-илметил)-амида 3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-карбоновой кислоты и 1,2-эпокси-З-феноксипропана, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (DMSO, 200 МГц), м.д. (δ): (в форме соли HCl) 9.5 (m, 1Н), 8.82 (m, 1Н), 8.02 (m, 1Н), 7.35-7.05 (m, 5Н), 6.98 (m, 2Н), 5.94 (m, 1Н), 4.32 (m, 1Н), 3.94 (m, 2Н), 3.55 (m, 2Н), 3.5-3.1 (m, 7Н), 2.98 (m, 2Н), 1.87 (m, 3H), 1.6 (m, 2Н).
ПРИМЕР 116
3-этил-N-[[1-(2-гидрокси-3-феноксипропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-оксобензимидазол-1-карбоксамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 104, используя в качестве реагента (пиперидин-4-илметил)-амид 3-этил-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-карбоновой кислоты вместо (пиперидин-4-илметил)-амида 3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-карбоновой кислоты, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.95 (m, 1Н), 8.25 (m, 1Н), 7.4-7.15 (m, 3H), 7.1-6.9 (m, 5Н), 4.1 (m, 2Н), 4.0 (m, 2Н), 3.55 (m, 1Н), 3.4 (t, 2Н), 3.1 (m, 1Н), 3.0 (m, 1Н), 2.6 (m, 2Н), 2.4 (m, 1Н), 2.1 (m, 1Н), 1.9-1.6 (m, 3H), 1.5-1.3 (m, 5Н).
ПРИМЕР 117
3-этил-N-[[1-[2-гидрокси-3-(4-метоксифенокси)пропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-оксобензимидазол-1-карбоксамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 104, используя в качестве реагентов (пиперидин-4-илметил)-амид 3-этил-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-карбоновой кислоты и глицидил-4-метоксифениловый эфир вместо (пиперидин-4-илметил)-амида 3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-карбоновой кислоты и 1,2-эпокси-3-феноксипропана, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.95 (m, 1Н), 8.2 (m , 1Н), 7.3-7.0 (m, 3H), 6.8 (m, 4Н), 4.25 (m, 1Н), 4.0 (m, 4Н), 3.8 (s, 3H), 3.5-3.3 (m, 4Н), 2.9 (m, 2Н), 2.6 (m, 1Н), 2.4 (m, 1Н), 1.9 (m, 2Н), 1.8-1.6 (m, 3H), 1.4 (t, 3H).
ПРИМЕР 118
3-этил-N-[[1-[2-гидрокси-3-(2-метилфенокси)пропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-оксобензимидазол-1-карбоксамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 104, используя в качестве реагентов (пиперидин-4-илметил)-амид 3-этил-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-карбоновой кислоты и глицидил-2-метилфениловый эфир вместо (пиперидин-4-илметил)-амида 3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-карбоновой кислоты и 1,2-эпокси-З-феноксипропана, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.95 (m, 1Н), 8.25 (m, 1Н), 7.3-7.0 (m, 6Н), 6.85 (m, 2Н), 4.3-3,9 (m, 5Н), 3.4 (m, 2Н), 3.2 (m, 1Н), 3.05 (m, 1Н), 2.65 (m, 2Н), 2.4 (m, 1Н), 2.3 (s, 3H), 2.15 (m, 1Н), 1.85 (m, 2Н), 1.75 (m, 1Н), 1.6-1.3 (m, 5Н).
ПРИМЕР 119
N-[[1-[3-(4-хлорфенокси)-2-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-3-этил-2-оксобензимидазол-1-карбоксамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 104, используя в качестве реагентов (пиперидин-4-илметил)-амид 3-этил-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-карбоновой кислоты и 4-хлорфенилглицидиловый эфир вместо (пиперидин-4-илметил)-амида 3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-карбоновой кислоты и 1,2-эпокси-З-феноксипропана, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.95 (m, 1Н), 8.25 (m, 1Н), 7.2-7.0 (m, 4Н), 7.05 (m, 1Н), 6.9 (m, 2Н), 4.2 (m, 1Н), 4.0 (m, 4Н), 3.4 (m, 2Н), 3.2 (m, 1Н), 3.05 (m, 1Н), 2.65 (m, 2Н), 2.4 (m, 1Н), 2.0-1.7 (m, 3H), 1.6-1.3 (m, 5Н).
ПРИМЕР 120
[1-[4-[[(2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбонил)амино]метил]-пиперидин-1-ил]-3-феноксипропан-2-ил]карбамат: гидрохлорид
N-[[1-(2-Гидрокси-3-феноксипропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамид (1 ммоль) при 0°C растворяли в 10 мл THF и добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего добавляли избыток гидроксида аммония (3 мл) при комнатной температуре. После 2 ч перемешивания при комнатной температуре для завершения реакции добавляли воду. Органический слой экстрагировали 3 раза дихлорметаном, сушили и концентрировали в вакууме. Полученный карбамат растворяли в MC и раствор обрабатывали раствором HCI в диэтиловом эфире. Полученный осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (DMSO, 200 МГц), м.д. (δ): (в форме соли HCl) 10.2 (m, 1Н), 8.88 (m, 1Н), 8.07 (m, 1Н), 7.6-6.8 (m, 10Н), 5.34 (m, 1Н), 4.66 (m, 1Н), 4.15 (m, 2Н), 3.55 (m, 2Н), 3.26 (m, 4Н),3.04 (m, 2Н), 1.85 (m, 3H), 1.59 (m, 2Н), 1.48 (m, 6Н).
ПРИМЕР 121
[1-(4-метоксифенокси)-3-[4-[[(2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбонил)амино]метил]пиперидин-1-ил]пропан-2-ил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 120, используя в качестве реагента N-[[1-[2-гидрокси-3-(4-метоксифенокси)пропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамид из Примера 106 вместо N-[[1-(2-гидрокси-3-феноксипропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (DMSO, 200 МГц), м.д. (δ): (в форме соли HCl) 9.7 (m, 1Н), 8.80 (m, 1Н), 8.07 (m, 1Н), 7.45 (m, 1Н),7.18 (m, 2Н), 6.88 (m, 4Н), 5.28 (m, 1Н), 4.65 (m, 1Н), 4.07 (s, 2Н), 3.69 (s, 3H), 3.58 (m, 2Н), 3.5-3.2 (m, 2Н), 3.03 (m, 4Н), 1.86 (m, 3H), 1.49 (m, 8Н).
ПРИМЕР 122
[1-(4-фторфенокси)-3-[4-[[(2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбонил)амино]метил]пиперидин-1-ил]пропан-2-ил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 120, используя в качестве реагента N-[[1-[3-(4-фторфенокси)-2-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамид из Примера 107 вместо N-[[1-(2-гидрокси-3-феноксипропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (DMSO, 200 МГц), м.д. (δ): (в форме соли HCl) 9.5 (m, 1Н), 8.88 (m, 1Н), 8.07 (m, 1Н), 7.45 (m, 1Н), 7.16 (m, 4Н), 7.0-6.8 (m, 4Н), 5.31 (m, 1Н), 4.66 (m, 1Н), 4.11 (m, 2Н), 3.60 (m, 2Н), 3.5-3.2 (m, 4Н), 3.00 (m, 2Н), 1.87 (m, 3H), 1.7-1.4 (m, 8Н).
ПРИМЕР 123
[1-(2-метилфенокси)-3-[4-[[(2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбонил)амино]метил]пиперидин-1-ил]пропан-2-ил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 120, используя в качестве реагента N-[[1-[2-гидрокси-3-(2-метилфенокси)пропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамид из Примера 108 вместо N-[[1-(2-гидрокси-3-феноксипропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (DMSO, 200 МГц), м.д. (δ): (в форме соли HCl) 9.8 (m, 1Н), 8.88 (m, 1Н), 8.04 (m, 1Н), 7.45 (m, 1Н), 7.18 (m, 5Н), 6.90 (m, 4Н), 5.35 (m, 1Н), 4.7 (m, 1Н), 4.15 (m, 2Н), 3.56 (m, 2Н), 3.4-2.9 (m, 6Н), 2.18 (s, 3H), 1.86 (m, 3H), 1.7-1.4 (m, 8Н).
ПРИМЕР 124
[1-(4-хлорфенокси)-3-[4-[[(2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбонил)амино]метил]пиперидин-1-ил]пропан-2-ил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 120, используя в качестве реагента N-[[1-[3-(4-хлорфенокси)-2-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамид из Примера 109 вместо N-[[1-(2-гидрокси-3-феноксипропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (DMSO, 200 МГц), м.д. (δ): (в форме соли HCl) 9.35 (m, 1Н), 8.88 (m, 1Н), 8.07 (m, 1Н), 7.5-6.9 (m, 9Н), 5.3 (m, 1Н), 4.65 (m, 1Н), 4.13 (m, 2Н), 3.60 (m, 2Н), 3.0 (m, 4Н),2.84 (m, 2Н), 1.87 (m, 3H), 1.7-1.1 (m, 8Н).
ПРИМЕР 125
[1-(4-трет-бутилфенокси)-3-[4-[[(3-метил-2-оксобензимидазол-1-карбонил)амино]метил]пиперидин-1-ил]пропан-2-ил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 120, используя в качестве реагента N-[[1-[3-(4-трет-бутилфенокси)-2-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]-метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамид из Примера 110 вместо N-[[1-(2-гидрокси-3-феноксипропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (DMSO, 200 МГц), м.д. (δ): (в форме соли HCI) 9.64 (m, 1Н), 8.82 (m, 1Н), 8.02 (m, 1Н), 7.3-7.1 (m, 5Н), 6.87 (m, 4Н), 5.35 (m, 1Н), 4.1 (m, 2Н), 3.58 (m, 2Н), 3.5-3.1 (m, 7Н), 3.0 (m, 2Н), 1.87 (m, 3H), 1.53 (m, 2Н), 1.25 (s, 9Н).
ПРИМЕР 126
[1-[4-[[(3-метил-2-оксобензимидазол-1-карбонил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-феноксипропан-2-ил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 120, используя в качестве реагента N-[[1-(2-гидрокси-3-феноксипропил)пиперидин-4-ил]метил]-3-метил-2-оксобензимидазол-1-карбоксамид из Примера 111 вместо N-[[1-(2-гидрокси-3-феноксипропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (DMSO, 200 МГц), м.д. (δ): (в форме соли HCl) 9.3 (m, 1Н), 8.83 (m, 1Н), 8.02 (m, 1Н), 7.4-6.8 (m, 8Н), 5.31 (m, 1Н), 4.12 (m, 2Н), 3.61 (m, 2Н), 3.5-2.81 (m, 7Н), 2.4-2.1 (m, 2Н), 1.81 (m, 3H), 1.52 (m, 2Н).
ПРИМЕР 127
[1-(4-хлорфенокси)-3-[4-[[(3-метил-2-оксобензимидазол-1-карбонил)-амино]метил]пиперидин-1-ил]пропан-2-ил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 120, используя в качестве реагента N-[[1-[3-(4-хлорфенокси)-2-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-3-метил-2-оксобензимидазол-1-карбоксамид из Примера 112 вместо N-[[1-(2-гидрокси-3-феноксипропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (DMSO, 200 МГц), м.д. (δ): (в форме соли HCl) 9.5 (m, 1Н), 8.83 (m, 1Н), 8.02 (m, 1Н), 7.4-6.9 (m, 7Н), 6.87 (m, 2Н), 5.3 (m, 1Н), 4.14 (m, 2Н),3.6 (m, 2Н), 3.4-3.1 (m, 5Н), 3.0 (m, 4Н), 1.87 (m, 3H), 1.63 (m, 2Н).
ПРИМЕР 128
[1-(4-трет-бутилфенокси)-3-[4-[[(3-метил-2-оксобензимидазол-1-карбонил)амино]метил]пиперидин-1-ил]пропан-2-ил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 120, используя в качестве реагента N-[[1-[3-(4-трет-бутилфенокси)-2-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-3-метил-2-оксобензимидазол-1-карбоксамид из Примера 113 вместо N-[[1-(2-гидрокси-3-феноксипропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (DMSO-d6, 200 МГц, HCl форма) δ 9.64 (m, 1Н), 8.82 (m, 1Н), 8.02 (m, 1Н), 7.3-7.1 (m, 5Н), 6.87 (m, 4Н), 5.35 (m, 1Н), 4.1 (m, 2Н), 3.58 (m, 2Н), 3.5-3.1 (m, 7Н), 3.0 (m, 2Н), 1.87 (m, 3H), 1.53 (m, 2Н), 1.25 (s, 9Н).
ПРИМЕР 129
[1-(4-метоксифенокси)-3-[4-[[(3-метил-2-оксобензимидазол-1-карбонил)-амино]метил]пиперидин-1-ий-1-ил]пропан-2-ил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 120, используя в качестве реагента N-[[1-[2-гидрокси-3-(4-метоксифенокси)пропил]пиперидин-4-ил]метил]-3-метил-2-оксобензимидазол-1-карбоксамид из Примера 114 вместо N-[[1-(2-гидрокси-3-феноксипропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (DMSO, 200 МГц), м.д. (δ): (в форме соли HCl) 9.65 (m, 1Н), 8.82 (m, 1Н), 8.02 (m, 1Н), 7.35-7.1 (m, 3H), 6.88 (m, 6Н), 5.35 (m, 1Н), 4.06 (m, 2Н), 3.69 (s, 3H), 3.6-3.1 (m, 7Н), 3.04 (m, 4Н), 1.87 (m, 3H), 1.6 (m, 2Н).
ПРИМЕР 130
[1-(4-фторфенокси)-3-[4-[[(3-метил-2-оксобензимидазол-1-карбонил)-амино]метил]пиперидин-1-ил]пропан-2-ил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 120, используя в качестве реагента N-[[1-[3-(4-фторфенокси)-2-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-3-метил-2-оксобензимидазол-1-карбоксамид из Примера 115 вместо N-[[1-(2-гидрокси-3-феноксипропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н ЯМР (DMSO, 200 МГц), м.д. (δ): (в форме соли HCl) 9.45 (m, 1Н), 8.83 (m, 1H), 8.02 (m, 1H), 7.35-7.05 (m, 5H), 6.99 (m, 2H),6.88 (m, 2H), 5.35 (m, 1H), 4.11 (m, 2H), 3.60 (m, 2H), 3.5-3.1 (m, 7H), 3.04 (m, 2H), 1.87 (m, 3H), 1.49 (m, 2H).
ПРИМЕР 131
[1-[4-[[(3-этил-2-оксобензимидазол-1-карбонил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-феноксипропан-2-ил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 120, используя в качестве реагента 3-этил-М-[[1-(2-гидрокси-3-феноксипропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-оксобензимидазол-1-карбоксамид из Примера 116 вместо N-[[1-(2-гидрокси-3-феноксипропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDC3, 200 МГц) δ 8.9 (m, 1Н), 8.25 (m, 1Н), 7.4-6.9 (m, 8Н), 5.3 (s, 2Н), 5.2 (m, 1Н), 4.15 (m, 2Н), 4.0 (m, 2Н), 3.35 (t, 2Н), 3.0 (m, 2Н), 2.65 (m, 2Н), 2.1 (m, 2Н), 1.75 (m, 2Н), 1.6 (m, 1Н), 1.5-1.2 (m, 5Н).
ПРИМЕР 132
[1-[4-[[(3-этил-2-оксобензимидазол-1-карбонил)амино]метил]пиперидин-1-ий-1-ил]-3-(4-метоксифенокси)пропан-2-ил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 120, используя в качестве реагента 3-этил-N-[[1-[2-гидрокси-3-(4-метоксифенокси)пропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-оксобензимидазол-1-карбоксамид из Примера 117 вместо N-[[1-(2-гидрокси-3-феноксипропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.9 (m, 1Н), 8.25 (m, 1Н), 7.2 (m, 2Н), 7.05 (m, 1Н), 6.85 (m, 4Н), 5.15 (m, 1Н), 5.0 (s, 2Н), 4.15 (m, 2Н), 4.0 (m, 2Н), 3.8 (s, 3H), 3.35 (t, 2Н), 3.0 (m, 2Н), 2.65 (m, 2Н), 2.1 (m, 2Н), 1.75 (m, 2Н), 1.6 (m, 1Н), 1.5-1.2 (m, 5Н).
ПРИМЕР 133
[1-[4-[[(3-этил-2-оксобензимидазол-1-карбонил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-(2-метилфенокси)пропан-2-ил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 120, используя в качестве реагента 3-этил-N-[[1-[2-гидрокси-3-(2-метилфенокси)пропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-оксобензимидазол-1-карбоксамид из Примера 118 вместо N-[[1-(2-гидрокси-3-феноксипропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.9 (m, 1Н), 8.25 (m, 1Н), 7.3-7.0 (m, 5Н), 6.85 (m, 2Н), 5.25 (m, 1Н), 5.05 (s, 2Н), 4.15 (m, 2Н), 4.0 (m, 2Н), 3.35 (t, 2Н), 3.0 (m, 2Н), 2.7 (d, 2Н), 2.2 (s, 3H), 2.1 (m, 2Н), 1.8 (m, 2Н), 1.6 (m, 1Н), 1.5-1.2 (m, 5Н).
ПРИМЕР 134
[1-(4-хлорфенокси)-3-[4-[[(3-этил-2-оксобензимидазол-1-карбонил)-амино]метил]пиперидин-1-ил]пропан-2-ил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 120, используя в качестве реагента N-[[1-[3-(4-хлорфенокси)-2-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-3-этил-2-оксобензимидазол-1-карбоксамид из Примера 119 вместо N-[[1-(2-гидрокси-3-феноксипропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.9 (m, 1Н), 8.25 (m, 1Н), 7.3-7.0 (m, 5Н), 6.9 (m, 2Н), 5.2 (m, 1Н), 5.0 (s, 2Н), 4.15 (m, 2Н), 4.0 (m, 2Н), 3.35 (t, 2Н), 2.95 (m, 2Н), 2.6 (d, 2Н), 2.1 (m, 2Н), 1.75 (m, 2Н), 1.6 (m, 1Н), 1.5-1.2 (m, 5Н).
ПРИМЕР 135
3-циклопропил-N-[[1-(3-гидрокси-3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-оксобензимидазол-1-карбоксамид; гидрохлорид
Смесь (пиперидин-4-илметил)-амида 3-циклопропил-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-карбоновой кислоты (5,0 ммоль), 3-хлорпропиофенона (6,0 ммоль), карбоната калия (7,6 ммоль) и йодида калия (7,6 ммоль) кипятили с обратным холодильником в 15 мл ацетонитрила в течение 12 ч. Этот раствор затем концентрировали на роторном испарителе и разбавляли этилацетатом. Эту смесь затем промывали рассолом и полученный органический слой сушили и очищали колоночной хроматографией. Его растворяли в этаноле (10 мл) и при 0°С добавляли борогидрид натрия (10,0 ммоль) и перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Этот раствор концентрировали на роторном испарителе и разбавляли этилацетатом. Эту смесь промывали рассолом, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией. Полученный 3-циклопропил-N-[[1-(3-гидрокси-3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-оксобензимидазол-1-карбоксамид растворяли в MC и раствор обрабатывали раствором HCI в диэтиловом эфире. Полученный осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.95 (m, 1Н), 8.35 (m, 1Н), 7.5-7.1 (m, 9Н), 4.95 (m, 1H), 3.35-3.1 (m, 4H), 2.9 (m, 1H), 2.7 (m, 2H), 2.2 (m, 1H), 2.1-1.6 (m, 5H), 1.5 (m, 2H), 1.3-1.0 (m, 5H).
ПРИМЕР 136
N-[[1-(3-гидрокси-3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 135, используя в качестве реагента (пиперидин-4-илметил)-амид 3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-карбоновой кислоты вместо (пиперидин-4-илметил)-амида 3-циклопропил-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1 -карбоновой кислоты, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 9.0 (m, 1Н), 8.25 (m, 1Н), 7.5-7.1 (m, 9Н), 4.95 (m, 1Н), 4.75 (m, 1Н), 3.35 (m, 2Н), 3.15 (m, 2Н), 2.8-2.55 (m, 2Н), 2.1 (m, 1Н), 1.9 (m, 4Н), 1.8-1.4 (m, 10H).
ПРИМЕР 137
N-[[1-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-1-ий-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 135, используя в качестве реагентов (пиперидин-4-илметил)-амид 3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-карбоновой кислоты и 3-хлор-4'-фторпропиофенон вместо (пиперидин-4-илметил)-амида 3-циклопропил-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-карбоновой кислоты и 3-хлорпропиофенона, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 9.00 (m, 1Н), 8.28 (s, 1Н), 7.36 (m, 2Н), 7.20 (m, 3H), 7.03 (m, 2Н), 4.95 (m, 1Н), 4.72 (m, 1Н), 3.37 (m, 2Н), 3.35 (m, 1Н), 3.22 (m, 1Н), 2.81 (m, 1Н), 2.71 (m, 1Н), 2.28 (m, 1Н), 2.11 (m, 1Н), 1.93 (m, 4Н), 1.79 (m, 1Н), 1.58 (m, 8Н).
ПРИМЕР 138
3-циклопропил-N-[[1-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-1-ий-4-ил]метил]-2-оксобензимидазол-1-карбоксамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 135, используя в качестве реагента 3-хлор-4'-фторпропиофенон вместо 3-хлорпропиофенона, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 9.00 (m, 1Н), 8.20 (s, 1Н), 7.36 (m, 2Н), 7.20 (m, 3H), 7.05 (m, 2Н), 4.96 (m, 1Н), 3.37 (m, 3H), 3.30 (m, 1Н), 2.92 (m, 2Н), 2.80 (m, 1Н), 2.35 (m, 1Н), 2.2 (m, 1Н), 1.96 (m, 2Н), 1.79 (m, 2Н), 1.65 (m, 3H), 1.20 (m, 2Н), 1.05 (m, 2H).
ПРИМЕР 139
N-[[1-[3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-1-ий-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 135, используя в качестве реагентов (пиперидин-4-илметил)-амид 3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-карбоновой кислоты и 3-хлор-4'-хлорпропиофенон вместо (пиперидин-4-илметил)-амида 3-циклопропил-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-карбоновой кислоты и 3-хлорпропиофенона, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 500МГц) δ 9.00 (m, 1Н), 8.27 (m, 1Н), 7.33 (m, 4Н), 7.18 (m, 3H), 4.96 (m, 1Н), 4.72 (m, 1Н), 3.37 (m, 3H), 3.25 (m, 1Н), 2.87-2.70 (m, 2Н), 2.40 (m, 1Н),2.13 (m, 1Н), 1.95 (m, 5Н), 1.78 (m, 2Н),1.58 (m, 6Н).
ПРИМЕР 140
N-[[1-[3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-1-ий-4-ил]метил]-3-циклопропил-2-оксобензимидазол-1-карбоксамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 135, используя в качестве реагента 3-хлор-4'-хлорпропиофенон вместо 3-хлорпропиофенона, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 500 МГц) 5 8.94 (m, 1Н), 8.20 (m, 1Н), 7.33-7.19 (m, 7Н), 4.96 (m, 1Н), 3.37 (m, 3H), 3.26 (m, 1Н), 2.91 (m, 2Н), 2.81 (m, 1Н), 2.32 (m, 1Н), 2.15 (m, 1Н), 1.95 (m, 4Н), 1.77 (m, 2Н), 1.62 (m, 3H), 1.18 (m, 2Н), 1.05 (m, 2Н).
ПРИМЕР 141
N -[[1-[3-гидрокси-3-(4-метилфенил)пропил]пиперидин-1-ий-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 135, используя в качестве реагентов (пиперидин-4-илметил)-амид 3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-карбоновой кислоты и 3-хлор-4'-метилпропиофенон вместо (пиперидин-4-илметил)-амида 3-циклопропил-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-карбоновой кислоты и 3-хлорпропиофенона, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 9.01 (m, 1Н), 8.26 (m, 1Н), 7.37-7.15 (m, 7Н), 4.95 (m, 1H), 4.75 (m, 1H), 3.38 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.36 (s, 3H), 2.10-1.65 (m, 9H), 1.60 (m, 6H).
ПРИМЕР 142
3-циклопропил-N-[[1-[3-гидрокси-3-(4-метилфенил)пропил]пиперидин-1-ий-4-ил]метил]-2-оксобензимидазол-1-карбоксамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 135, используя в качестве реагента 3-хлор-4'-метилпропиофенон вместо 3-хлорпропиофенона, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 8.95 (m, 1Н), 8.20 (m, 1Н), 7.42-7.13 (m, 7Н), 4.75 (m, 1Н), 3.42-3.20 (m, 4Н), 2.90 (m, 1Н), 2.81 (m, 2Н), 2.32 (m, 3H), 2.18 (m, 1Н), 1.95 (m, 3H), 1.80 (m, 2Н), 1.65 (m, 3H), 1.20 (m, 2Н), 1.06 (m, 2Н).
ПРИМЕР 143
N-[[1-[3-гидрокси-3-(4-метоксифенил)пропил]пиперидин-1-ий-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 135, используя в качестве реагентов (пиперидин-4-илметил)-амид 3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-карбоновой кислоты и 3-хлор-4'-метоксипропиофенон вместо (пиперидин-4-илметил)-амида 3-циклопропил-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-карбоновой кислоты и 3-хлорпропиофенона, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 9.05 (m, 1Н), 8.25 (m, 1Н), 7.35 (m, 3H), 7.2 (m, 3H), 6.9 (m, 2Н), 6.85 (m, 1Н), 5.0 (m, 1Н), 4.7 (m, 1Н), 3.85 (s, 3H), 3.7 (m, 1Н), 3.5 (m, 1Н), 3.4 (m, 2Н), 3.25 (m, 2Н), 3.0 (m, 3H), 2.65 (m, 2Н), 2.3 (m, 2Н), 2.1 (m, 2Н), 1.6 (m, 6Н).
ПРИМЕР 144
3-циклопропил-N-[[1-[3-гидрокси-3-(4-метоксифенил)пропил]пиперидин-1-ий-4-ил]метил]-2-оксобензимидазол-1 -карбоксамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 135, используя в качестве реагента 3-хлор-4'-метоксипропиофенон вместо 3-хлорпропиофенона, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.95 (m, 1Н), 8.2 (m, 1Н), 7.4-7.2 (m, 5Н), 6.9 (m, 2Н), 4.9 (m, 1Н), 3.8 (s, 3H), 3.35 (m, 2Н), 3.2 (m, 2Н), 2.9 (m, 1Н), 2.75 (m, 2Н), 2.3-2.0 (m, 2Н), 1.9 (m, 4Н), 1.7 (m, 1Н), 1.55 (m, 2Н), 1.2-1.0 (m, 4Н).
ПРИМЕР 145
[3-[4-[[(3-циклопропил-2-оксобензимидазол-1-карбонил)амино]метил]-пиперидин-1-ий-1-ил]-1-фенилпропил]карбамат; гидрохлорид
3-циклопропил-N-[[1-(3-гидрокси-3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-оксобензимидазол-1-карбоксамид (1 ммоль) при 0°C растворяли в 10 мл THF и добавляли 1,1'-карбонилдиимидазол (1,5 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, после чего добавляли избыток гидроксида аммония (3 мл) при комнатной температуре. После 2 ч перемешивания при комнатной температуре для завершения реакции добавляли воду. Органический слой экстрагировали 3 раза дихлорметаном, сушили и концентрировали в вакууме. Полученный карбамат растворяли в MC и раствор обрабатывали раствором HCl в диэтиловом эфире. Полученный осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCb, 200 МГц) δ 9.00 (m, 1Н), 8.20 (m, 1Н), 7.31-7.18 (m, 8Н), 5.71 (m, 1Н), 4.73 (br, 2Н), 3.35 (m, 2Н), 3.12 (br, 2Н), 2.90 (m, 2Н), 2.80 (m, 1Н), 2.30 (m, 2Н), 2.07 (m, 2Н), 1.86 (m, 2Н), 1.75 (m, 1Н), 1.60 (m, 2Н), 1.20 (m, 2Н), 1.05 (m, 2Н).
ПРИМЕР 146
[3-[4-[[(2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбонил)амино]метил]-пиперидин-1-ил]-1-фенилпропил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 145, используя в качестве реагента N-[[1-(3-гидрокси-3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамид из Примера 136 вместо 3-циклопропил-N-[[1-(3-гидрокси-3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-оксобензимидазол-1-карбоксамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 9.0 (m, 1Н), 8.3 (m, 1Н), 7.8 (m, 1Н), 7.4-7.1 (m, 9Н), 5.75 (m, 1Н), 4.8-4.6 (m, 3H), 3.35 (m, 2Н), 3.1 (m, 2Н), 2.55 (m, 3H), 2.4-2.0 (m, 5Н), 1.9-1.6 (m, 4Н), 1.5 (m, 6Н).
ПРИМЕР 147
[1-(4-фторфенил)-3-[4-[[(2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбонил)-амино]метил]пиперидин-1-ий-1-ил]пропил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 145, используя в качестве реагента N-[[1-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-1-ий-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамид из Примера 137 вместо 3-циклопропил-N-[[1-(3-гидрокси-3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-оксобензимидазол-1-карбоксамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 9.00 (m, 1Н), 8.25 (s, 1Н), 7.36 (m, 2Н), 7.20 (m, 3H), 7.05 (m, 2Н), 5.69 (m, 1Н), 4.72 (m, 1Н), 3.36 (m, 2Н), 3.20 (m, 2Н), 2.65 (m, 2Н), 2.3 (m, 2Н), 1.93 (m, 3H), 1.79 (m, 2Н), 1.65 (m, 2Н), 1.58 (m, 6Н).
ПРИМЕР 148
[3-[4-[[(3-циклопропил-2-оксобензимидазол-1-карбонил)амино]метил]-пиперидин-1-ий-1-ил]-1-(4-фторфенил)пропил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 145, используя в качестве реагента 3-циклопропил-N-[[1-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-1-ий-4-ил]метил]-2-оксобензимидазол-1-карбоксамид из Примера 138 вместо 3-циклопропил-N-[[1-(3-гидрокси-3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-оксобензимидазол-1-карбоксамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.89 (m, 1Н), 8.20 (m, 1Н), 7.35-7.19 (m, 5Н), 7.03 (m, 2Н), 5.68 (m, 1Н), 4.78 (br, 2Н), 3.33 (m, 2Н), 3.03 (m, 2Н), 2.90 (m, 1Н), 2.47 (m, 2Н), 2.20 (m, 1Н), 2.06 (m, 3H), 1.81 (m, 2Н), 1.65 (m, 1Н), 1.45 (m, 2Н), 1.17 (m, 2Н), 1.05 (m, 2Н).
ПРИМЕР 149
[1-(4-хлорфенил)-3-[4-[[(2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбонил)-амино]метил]пиперидин-1-ий-1-ил]пропил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 145, используя в качестве реагента N-[[1-[3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-1-ий-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамид из Примера 139 вместо 3-циклопропил-N-[[1-(3-гидрокси-3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-оксобензимидазол-1-карбоксамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.98 (m, 1Н), 8.26 (m, 1Н), 7.34-7.17 (m, 7Н), 5.67 (m, 1Н), 4.72 (m, 3H), 3.35 (m, 2Н), 3.06 (m, 2Н), 2.50 (m, 2Н), 2.25 (m, 1Н), 2.12 (m, 1Н), 2.05 (m, 2Н), 1.85 (m, 2Н), 1.80 (m, 1Н), 1.58 (m, 6Н), 1.28 (m, 2Н).
ПРИМЕР 150
[1-(4-хлорфенил)-3-[4-[[(3-циклопропил-2-оксобензимидазол-1-карбонил)-амино]метил]пиперидин-1-ий-1-ил]пропил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 145, используя в качестве реагента N-[[1-[3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-1-ий-4-ил]метил]-3-циклопропил-2-оксобензимидазол-1-карбоксамид из Примера 140 вместо 3-циклопропил-М-[[1-(3-гидрокси-3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-оксобензимидазол-1-карбоксамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 8.93 (m, 1Н), 8.19 (m, 1Н), 7.35-7.20 (m, 7Н), 5.68 (m, 1Н), 4.78 (m, 2Н), 3.36 (m, 2Н), 3.18 (m, 2Н), 2.91 (m, 2Н), 2.65 (m, 2Н), 2.31 (m, 2Н), 2.15 (m, 2Н), 1.89 (m, 2Н), 1.75 (m, 2Н), 1.63 (m, 3H), 1.19 (m, 2Н), 1.06 (m, 2Н).
ПРИМЕР 151
[1-(4-метилфенил)-3-[4-[[(2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбонил)-амино]метил]пиперидин-1-ий-1-ил]пропил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 145, используя в качестве реагента N-[[1-[3-гидрокси-3-(4-метилфенил)пропил]пиперидин-1-ий-4-ил]-метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамид из Примера 141 вместо 3-циклопропил-N-[[1-(3-гидрокси-3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-оксобензимидазол-1-карбоксамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.97 (m, 1Н), 8.25 (m, 1Н), 7.30-7.13 (m, 7Н), 5.67 (m, 1Н), 4.73 (m, 3H), 3.50 (m, 1Н), 3.32 (m, 2Н), 3.10 (m, 2Н), 2.58 (m, 2Н), 2.37 (m, 3H), 2.28 (m, 1Н), 2.11 (m, 3H), 1.85 ( m, 3H), 1.72 (m, 1Н), 1.58 (m, 6Н).
ПРИМЕР 152
[3-[4-[[(3-циклопропил-2-оксобензимидазол-1-карбонил)амино]метил]-пиперидин-1-ий-1-ил]-1-(4-метилфенил)пропил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 145, используя в качестве реагента 3-циклопропил-N-[[1-[3-гидрокси-3-(4-метилфенил)пропил]пиперидин-1-ий-4-ил]метил]-2-оксобензимидазол-1-карбоксамид из Примера 142 вместо 3-циклопропил-N-[[1-(3-гидрокси-3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-оксобензимидазол-1-карбоксамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.90 (m, 1Н), 8.20 (s, 1H), 7.32-7.13 (m, 7H), 5.66 (m, 1H), 4.73 (br, 2H), 3.35 (m, 2H), 3.12 (m, 2H), 2.91 (m, 1H), 2.60 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.27 (m, 2H), 1.61 (m, 2H), 1.87 (m, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.20 (m, 2H), 1.06 (m, 2H).
ПРИМЕР 153
[1-(4-метоксифенил)-3-[4-[[(2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбонил)амино]метил]пиперидин-1-ий-1-ил]пропил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 145, используя в качестве реагента N-[[1-[3-гидрокси-3-(4-метоксифенил)пропил]пиперидин-1-ий-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамид из Примера 143 вместо 3-циклопропил-N-[[1-(3-гидрокси-3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-оксобензимидазол-1-карбоксамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 9.0 (m, 1Н), 8.25 (m, 1Н), 7.35 (m, 3H), 7.2 (m, 3H), 6.9 (m, 2Н), 5.65 (m, 1Н), 4.95 (m, 2Н), 4.7 (m, 1Н), 3.8 (s, 3H), 3.4 (m, 2Н), 3.2 (m, 2Н), 2.7 (m, 2Н), 2.4-2.1 (m, 4Н), 1.9 (m, 3H), 1.7 (m, 2Н), 1.6 (m, 6Н).
ПРИМЕР 154
[3-[4-[[(3-циклопропил-2-оксобензимидазол-1-карбонил)амино]метил]-пиперидин-1-ий-1-ил]-1-(4-метоксифенил)пропил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 145, используя в качестве реагента 3-циклопропил-N-[[1-[3-гидрокси-3-(4-метоксифенил)пропил]-пиперидин-1-ий-4-ил]метил]-2-оксобензимидазол-1-карбоксамид из Примера 144 вместо 3-цикл опропил-N-[[1-(3-гидрокси-3-фенил пропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-оксобензимидазол-1-карбоксамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.95 (m, 1Н), 8.2 (m, 1Н), 7.4-7.2 (m, 5Н), 6.95 (m, 2Н), 5.65 (m, 1Н), 4.8 (m, 2Н), 3.8 (s, 3H), 3.4 (m, 2Н), 3.2 (m, 2Н), 2.9 (m, 1Н), 2.7 (m, 2Н), 2.5-2.1 (m, 4Н), 1.9 (m, ЗН), 1.75 (m, 2Н), 1.4-1.0 (m, 4Н).
ПРИМЕР 155
N-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамид; гидрохлорид
Смесь (пиперидин-4-илметил)-амида 3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-карбоновой кислоты (5,0 ммоль), 2-бром-4'-фторацетофенона (6,0 ммоль) и карбоната калия (7,6 ммоль) перемешивали в 15 мл ацетонитрила в течение 2 ч. Этот раствор затем концентрировали на роторном испарителе и разбавляли этилацетатом. Эту смесь затем промывали рассолом и полученный органический слой сушили и очищали колоночной хроматографией. Его растворяли в этаноле (10 мл) и при 0°C добавляли борогидрид натрия (10,0 ммоль) и перемешивали при 25°C в течение 2 ч. Этот раствор концентрировали на роторном испарителе и разбавляли этилацетатом. Эту смесь промывали рассолом, сушили и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией. Полученный N-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-1-ий-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамид растворяли в MC и раствор обрабатывали раствором HCl в диэтиловом эфире. Полученный осадок отфильтровывали с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCb, 500 МГц) δ 9.01 (m, 1Н), 8.26 (m, 1Н), 7.37 (m, 2Н), 7.20 (m, 3H), 7.05 (m, 2Н), 4.90 (br, 2Н), 3.38 (m, 2Н), 3.30 (m, 1Н), 3.08 (m, 1Н), 2.63 (m, 2Н), 2.50 (m, 1Н), 2.25 (m, 1Н), 1.91 (m, 2Н), 1.80 (m, 1Н), 1.59 (m, 8Н).
ПРИМЕР 156
N-[[1-[2-гидрокси-2-(3-метоксифенил)этил]пиперидин-1-ий-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 155, используя в качестве реагента 2-бром-3'-метоксиацетофенон вместо 2-бром-4'-фторацетофенона, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 9.05 (m, 1Н), 8.3 (m, 1Н), 7.35-7.1 (m, 5Н), 7.0 (m, 2Н), 6.85 (m, 1Н), 4.9 (m, 1Н), 4.85 (m, 1Н), 3.95 (s, 3H), 3.4 (m, 3H), 3.1 (m, 1Н), 2.85 (m, 2Н), 2.5 (m, 1Н), 2.3 (m, 1Н), 1.95-1.8 (m , 3H), 1.6-1.5 (m, 8Н).
ПРИМЕР 157
3-циклопропил-N-[[1-[2-гидрокси-2-(3-метоксифенил)этил]пиперидин-1-ий-4-ил]метил]-2-оксобензимидазол-1-карбоксамид; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 155, используя в качестве реагентов (пиперидин-4-илметил)-амид 3-циклопропил-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-карбоновой кислоты и 2-бром-3'-метоксиацетофенон вместо (пиперидин-4-илметил)-амида 3-изопропил-2-оксо-2,3-дигидро-бензимидазол-1-карбоновой кислоты и 2-бром-4'-фторацетофенона, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 8.95 (m, 1Н), 8.25 (m, 1Н), 7.35-7.2 (m, 4Н), 7.0 (m, 2H), 6.85 (m, 1H), 4.85 (m, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.35 (m, 3H), 2.95 (m, 2H), 2.6 (m, 2H), 2.45 (m, 1H), 2.2 (m, 1H), 1.9 (m, 2H), 1.85 (m, 1H), 1.5 (m, 2H), 1.3-1.0 (m, 4H).
ПРИМЕР 158
[1-(4-фторфенил)-2-[4-[[(2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбонил)-амино]метил]пиперидин-1-ий-1-ил]этил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 145, используя в качестве реагента N-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамид из Примера 155 вместо 3-циклопропил-N-[[1-(3-гидрокси-3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-оксобензимидазол-1-карбоксамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 500 МГц) δ 8.97 (m, 1Н), 8.26 (m, 1Н), 7.37 (m, 2Н), 7.18 (m, 3H), 7.05 (m, 2Н), 5.82 (m, 1Н), 5.00 (m, 1Н), 4.72 (m, 1Н), 3.35 (m, 2Н), 3.15-2.95 (m, 2Н), 2.71 (m, 1Н), 2.62 (m, 1Н), 2.26 (m, 2Н), 1.95 (m, 1Н), 1.85 (m, 2Н), 1.70 (m, 2Н), 1.58 (m, 6Н).
ПРИМЕР 159
[1-(3-метоксифенил)-2-[4-[[(2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбонил)-амино]метил]пиперидин-1-ий-1-ил]этил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 145, используя в качестве реагента N-[[1-[2-гидрокси-2-(3-метоксифенил)этил]пиперидин-1-ий-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамид из Примера 156 вместо 3-циклопропил-N-[[1-(3-гидрокси-3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-оксобензимидазол-1-карбоксамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 9.05 (m, 1Н), 8.25 (m, 1Н), 7.35-7.1 (m, 4Н), 7.0-6.85 (m, 3H), 5.9 (m, 1Н), 4.7 (m, 1Н), 3.8 (s, 3H), 3.5-3.1 (m, 4Н), 2.8 (m, 1Н), 2.5 (m, 2Н), 2.1-1.85 (m, 6Н), 1.6 (m, 6Н).
ПРИМЕР 160
[[2-[4-[[(3-циклопропил-2-оксобензимидазол-1-карбонил)амино]метил]-пиперидин-1-ий-1-ил]-1-(3-метоксифенил)этил]карбамат; гидрохлорид
Следовали процедуре, приведенной в Примере 145, используя в качестве реагента 3-циклопропил-N-[[1-[2-гидрокси-2-(3-метоксифенил)этил]пиперидин-1-ий-4-ил]метил]-2-оксобензимидазол-1-карбоксамид из Примера 157 вместо 3-циклопропил-N-[[1-(3-гидрокси-3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-оксобензимидазол-1-карбоксамида, с получением указанного в заголовке соединения.
1Н-ЯМР (CDCl3, 200 МГц) δ 9.0 (m, 1Н), 8.2 (m, 1Н), 7.4-7.2 (m, 4Н), 7.05-6.9 (m, 3H), 5.95 (m, 1Н), 3.85 (s, 3H), 3.6-3.4 (m, 3H), 2.95 (m, 2Н), 2.7 (m, 2Н), 2.2-1.8 (m, 5Н), 1.7 (m, 2Н), 1.4-1.0 (m, 4Н).
ПРИМЕР 161: Активность по усилению опорожнения желудка
Самцам мышей линии ICR CD (масса тела приблизительно 25-30 г; 8 мышей на одну группу) оставляли голодными в течение 24 ч, но оставляли им свободный доступ к воде в пределах до 3 часов перед началом теста.
Тестируемые соединения для стимуляции перистальтики желудочно-кишечного тракта инъецировали внутрибрюшинно или давали перорально за 30 минут или 60 минут до введения корма с феноловым красным. Через пятнадцать (15) минут после введения тест-корма (0,5% фенолового красного в 1,5%-ном растворе метил целлюлозы) мышей умерщвляли и желудок (пилорическая часть~кардия) удаляли и помещали во флакон. Желудок вместе с его содержимым гомогенизировали в 0,1 н. NaOH и смесь центрифугировали (700*g) в течение 20 минут. 2,5 мл супернатанта добавляли к 0,25 мл раствора трихлоруксусной кислоты (20% мас./об.) для осаждения белков. После центрифугирования (2600*g) в течение 20 минут 0,5 мл супернатанта добавляли к 0,25 мл 1 н. NaOH. Смесь гомогенизировали и регистрировали ее абсорбцию (Abs) при 560 нм.
В каждом эксперименте одну группу умерщвляли сразу после введения тест-корма и считали ее стандартом (0% опорожнения). Опорожнение желудка (GE) в течение периода 15 минут рассчитывали согласно следующей формуле:
GE(%)=(1-AbSтест/AbSстандарт)×100
Усиление(%)=(СЕ%тест-СЕ%носитель)/СЕ%носитель*100
Как показано в Таблице 1, большинство соединений по данному изобретению проявляют выраженное усиливающее опорожнение желудка действие в дозе 3 мг/кг.
Как очевидно из вышеприведенных экспериментальных результатов, соединения структурной формулы (I) и их фармацевтически приемлемые соли обладают прекрасной активностью по усилению перистальтики желудочно-кишечного тракта и поэтому полезны для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта, таких как синдром раздраженного кишечника (IBS), особенно IBS с преобладанием запоров, и нарушения двигательной функции желудка.
5-Гидрокситриптамин (5-НТ), высвобожденный из энтерохромаффиновых клеток, регулирует желудочно-кишечную функцию либо возбуждающим, либо ингибирующим образом. Активность по усилению желудочно-кишечной перистальтики является характеристикой агонизма в отношении 5-НТ4 рецепторов. Агонисты 5-НТ4 рецепторов могут стимулировать перистальтику верхнего или нижнего отдела кишечника, тогда как 5-НТ4 антагонисты ингибируют усиленную 5-НТ4 агонистами перистальтику кишечника.
Соединения структурной формулы (I) обладают связывающей активностью в отношении 5-НТ4 рецепторов и стимулируют перистальтику кишечника (смотри Таблицу 1). Поэтому полагают, что усиление перистальтики кишечника соединениями структурной формулы (I) опосредовано агонизмом в отношении 5-НТ4 рецепторов.
Таблица 1:
Активность по усилению опорожнения желудка (3,0 мг/кг i.p. (внутрибрюшинно))
Пример % усиления Пример % усиления
2 42,6% 56 134,7%
3 71,1% 57 29,0%
4 74,1% 58 48,3%
5 76,1% 59 48,0%
8 51,6% 60 14,2%
9 55,8% 61 44,3%
13 14,0% 62 17,9%
15 78,7% 63 24,4%
16 53,6% 64 7,3%
17 22,1% 65 93,1%
23 55,8% 66 84,1%
24 71,1% 68 52,9
27 48,5% 70 67,5%
29 61,3% 71 63,7%
31 79,3% 72 48,1%
32 40,0% 74 46,7%
33 115,2% 83 42,5%
35 105,5% 88 44,1%
36 55,2% 89 45,3%
37 70,7% 96 105,0%
38 49,1% 97 71,4%
39 40,0% 98 63,6%
40 51,6% 99 47,5%
41 24,3% 100 46,1%
42 42,7% 103 88,8%
43 46,1% 104 81,0%
45 51,4% 111 37,2%
46 45,9% 121 46,8%
47 25,9% 122 6,8%
48 3,5% 123 56,8%
49 17,8% 124 45,6%
50 3,9% 126 93,3%
51 122,1% 127 11,3%
52 131,0% 129 5,4%
53 28,4% 135 90,3%
54 89,2% 136 64,1%
55 66,7% 146 83,0%
Гиперчувствительность к колоректальному растяжению характерна для пациентов с IBS и может быть ответственной за основной симптом висцеральной боли. Для исследования воздействия соединения на висцеральную боль при IBS были разработаны воспалительные и невоспалительные животные модели висцеральной гипералгезии в отношении растяжения, как будет описано в Примерах 162 и 163, соответственно.
ПРИМЕР 162: Тест на TNBS-индуцированную колоректальную гиперчувствительность
Крыс Wistar (масса тела 200-225 г; 8-10 крыс на группу) хирургическим путем готовили для электромиографического контроля согласно ранее описанной методике (Morteau et al., Dig Dis Sci, 1994, 39 (6): 1239-1248). После лапаротомии три группы из трех электродов имплантировали в слоистые мышцы брюшной полости. Электроды выводили на заднюю поверхность шеи и защищали стеклянной трубкой, присоединенной к коже.
Колоректальное растяжение (CRD) осуществляли с помощью баллона, заполнявшегося 5 минутными стадиями по 15 мм Hg (2 кПа) от 0 до 60 мм Hg (8 кПа) путем соединения баллона с компьютеризированным баростатом. Крыс подвергали CRD за 1 сутки перед (основное условия) и через 3 суток после внутриректального введения тринитробензолсульфоновой кислоты (TNBS 80 мг/кг внутриректально). Давление в толстой кишке и объем баллона непрерывно мониторировали на потенциометрическом рекордере (L6514, Linseis, Selb, Germany) со скоростью бумаги 1 см·мин-1.
Через пять дней после введения TNBS крыс обрабатывали тестируемым препаратами или их носителем (карбоксиметилцеллюлоза 0,5 %, 1 мл п./о.) за один час перед растяжением. Количество «острых взрывов», которые соответствуют абдоминальным сокращениям, определяли за 5-минутные периоды. Величины выражали как средние ±SEM (среднеквадратичное отклонение). Статистический анализ осуществляли, используя ″t″-критерий Стьюдента, и критерий для статистической значимости составлял p<0,05.
В Таблице 2 суммированы результаты активности соединения, полученного в Пример 68, как тестируемого соединения в модели TNBS-индуцированной колоректальной гиперчувствительности. Значительное снижение абдоминального сокращения наблюдали при 10 мг/кг и 30 мг/кг тестируемого соединения. Этот результат показывает, что соединение согласно одному воплощению настоящего изобретения обладает активностью по снижению висцеральной боли в крысиной предклинической модели.
Таблица 2:
Влияние соединения на TNBS-индуцированную колоректальную гиперчувствительность у крыс
  Количество абдоминальных сокращений/5 мин
0 мм Hgа) 15 мм Hgа) (2 кПа) 30 мм Hgа) (4 кПа) 45 мм Hgа) (6 кПа) 60 мм Hga) (8 кПа)
Носитель 1,1±0,6 5,3±1,6 14,0±2,9 25,7±2,9 30,7±2,7
TNBS+носитель 3,2±1,1 13,3±1,6 27,5±4,0 39,0±5,2 45,5±4,7
TNBS+тестируемое соединение (10 мг/кг, п/о) 4,7±1,2 14,7±2,5 19,9*±2,5 31,0±3,9 37,1±6,0
TNBS+тестируемое соединение (30 мг/кг, п/о) 2,1±0,7 7,3*±1,8 15,3*±3,0 21,4*±2,1 28,3*±3,1
a) Давление растяжения
* p<0,05 значительно отличается от "TNBS+носитель"
ПРИМЕР 163: Тест на PRS (стресс, связанный с частичным ограничением подвижности) - индуцированную колоректальную гиперчувствительность
Взрослых самок крыс Wistar (масса тела 225-250 г; 6-7 крыс на группу) готовили для электромиографии. После анестезии три пары электродов из нихромовой проволоки имплантировали билатерально в слоистые мышцы в 3 см латерально от средней линии. Свободные концы электродов выводили на заднюю поверхность шеи и защищали стеклянной трубкой, присоединенной к коже.
PRS, относительно мягкий стресс, осуществляли, как ранее описано в Bradesi S, Eutamene ч, Garcia-Villar R, Fioramonti J, Bueno L; 'Acute и chronic stress differently affect visceral sensitivity to rectal distension in female rats.' Neurogastroenterol. Mot. (2002) 14, 75-82.
Крыс помещали в пластиковый туннель, где им не давали возможности двигаться или убегать за несколько суток до колоректального растяжения (CRD). Баллон, присоединенный к баростату, заполняли прогрессивно стадиями 15 мм Hg, от 0, 15, 30, 45 и 60 мм Hg (0, 2, 4, 6 и 8 кПа), каждая стадия заполнения длилась 5 мин. Для определения антиноцицептивного действия тестируемого соединения на PRS -индуцированную висцеральную гиперчувствительность тестируемое соединение или носитель (CMC 0,5%) вводили перорально (РО), через 1 ч 15 мин после начала PRS. За три часа до и через 15 мин после стрессового сеанса осуществляли CRD.
Количество «острых взрывов», которые соответствуют абдоминальным сокращениям, определяли за 5-минутные периоды для каждого объема растяжения. Давление в толстой кишке и объем баллона непрерывно мониторировали на потенциометрическом рекордере (L6514, Linseis, Selb, Germany). Величины выражали как средние ±SEM.
Статистический анализ осуществляли посредством однофакторного дисперсионного анализа (ANOVA) с последующим тестом Дуннетта. p<0,05 считали значимой.
В Таблице 3 суммированы результаты активности соединения, полученного в Примере 68, как тестируемого соединения в модели PRS-индуцированной колоректальной гиперчувствительности. Значительное снижение абдоминального сокращения наблюдали при 30 мг/кг. Этот результат показывает, что соединение согласно одному воплощению настоящего изобретения обладает активностью по снижению висцеральной боли.
Таблица 3:
Влияние соединения на PRS-индуцированную колоректальную гиперчувствительность у крыс
  Количество абдоминальных сокращений/5 мин
0 мм Hgа) 15 мм Hgа) (2 кПа) 30 мм Hga) (4 кПа) 45 мм Hga) (6 кПа) 60 мм Hga) (8 кПа)
Носитель 0,7±0,3 3,7±1,4 13,3±2,2 18,8±4,1 23,3±3,9
PRS+носитель 2,0±0,8 7,0±3,1 33,2±7,9 54,2±6,5 57,8±6,3
PRS+тестируемое соединение (30 мг/кг, п/о) 4,9±1,1 2,7±0,9 11,9*±2,3 35,3*±5,3 46,0±3,3
a) Давление растяжения
* p<0,05 по сравнению "PRS+носитель"

Claims (25)

1. Пиперидиновое соединение, выбранное из соединений структурной формулы (I):
Figure 00000025

и его фармацевтически приемлемые соли, где
m представляет собой целое число 1 или 2;
n представляет собой целое число от 0 до 2;
A выбран из фенильной группы и бензимидазольной группы, где фенильная группа замещена одной или более группами, независимо выбранными из C1-C6 линейной или разветвленной алкильной группы, C1-C6 линейной или разветвленной алкоксигруппы, аминогруппы и галогена, а бензимидазольная группа замещена одной или более группами, независимо выбранными из C1-C6 линейной или разветвленной алкильной группы, C1-C6 линейной или разветвленной алкоксигруппы, C3-C7 циклической алкильной группы, аминогруппы, галогена и оксогруппы;
X представляет собой гидрокси или OCONR1R2, где R1 и R2 независимо выбраны из водорода и C1-C6 линейной или разветвленной алкильной группы, или R1 и R2 образуют 5-7-членное гетероциклическое кольцо или 3,5-диметилпиперидиновое кольцо, вместе с атомом азота, к которому они присоединены, и
В выбран из фенильной группы, феноксигруппы, тиенильной группы и нафтильной группы, где фенильная группа, феноксигруппа, тиенильная группа или нафтильная группа замещена одной или более группами, независимо выбранными из водорода, галогена, нитро, циано, трифторметила, трифторметокси, дифторметокси, фенила, C1-C6 линейной или разветвленной алкильной группы и C1-C6 линейной или разветвленной алкоксигруппы.
2. Пиперидиновое соединение по п.1, где заместитель A представляет собой фенильную группу, замещенную одной или более группами, независимо выбранными из C1-C6 линейной или разветвленной алкильной группы, C1-C6 линейной или разветвленной алкоксигруппы, аминогруппы и галогена.
3. Пиперидиновое соединение по п.2, где заместитель A представлен структурной формулой (II):
Figure 00000026

где R3 представляет собой C1-C6 линейный или разветвленный алкил.
4. Пиперидиновое соединение по п.1, где заместитель A представляет собой бензимидазольную группу, замещенную одной или более одинаковыми или разными группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C6 линейной или разветвленной алкильной группы, C1-C6 линейной или разветвленной алкоксигруппы, C3-C7 циклической алкильной группы, аминогруппы, галогена и оксогруппы.
5. Пиперидиновое соединение по п.4, где заместитель A представлен структурной формулой (III):
Figure 00000027

где R4 представляет собой C1-C6 линейную или разветвленную алкильную группу или C3-C7 циклический алкил.
6. Пиперидиновое соединение по п.3, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
4-амино-5-хлор-N-[[1-(2-гидрокси-2-фенилэтил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид : гидрохлорид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-гидрокси-2-(4-метилфенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид : гидрохлорид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-гидрокси-2-(4-метоксифенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид : гидрохлорид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид : гидрохлорид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид : гидрохлорид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-гидрокси-2-[4-(трифторметил)фенил]-этил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид : гидрохлорид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-(3,4-дифторфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид : гидрохлорид;
[2-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-фенилэтил]карбамат : гидрохлорид;
[2-[4-[1(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)этил]карбамат : гидрохлорид;
[2-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(3,4-дихлорфенил)этил]карбамат : гидрохлорид;
[2-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(3,4-дифторфенил)этил]карбамат : гидрохлорид;
[2-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-[4-(трифторметил)фенил]этил]карбамат : гидрохлорид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-(3-гидрокси-3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид : гидрохлорид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид : гидрохлорид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(3,4-дихлорфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид : гидрохлорид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-(3-гидрокси-3-тиофен-2-илпропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид : гидрохлорид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[4-(4-фторфенил)-3-гидроксибутил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид : гидрохлорид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[5-(4-фторфенил)-3-гидроксипентил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид : гидрохлорид;
[3-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(4-хлорфенил)пропил]карбамат : гидрохлорид;
[4-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)бутан-2-ил]карбамат : гидрохлорид;
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-5-(4-фторфенил)пентан-3-ил]карбамат : гидрохлорид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-(2-гидрокси-3-феноксипропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид : гидрохлорид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(4-хлорфенокси)-2-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид : гидрохлорид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-гидрокси-3-[4-(трифторметил)фенокси]пропил]-пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид : гидрохлорид;
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-феноксипропан-2-ил]карбамат : гидрохлорид;
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-(4-фторфенокси)пропан-2-ил]-3,5-диметилпиперидин-1-карбоксилат : гидрохлорид;
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-(4-метоксифенокси)пропан-2-ил]карбамат : гидрохлорид;
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-(2,3-дихлорфенокси)пропан-2-ил]азепан-1-карбоксилат : гидрохлорид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[(2S)-2-гидрокси-2-фенилэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид;
[3-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)пропил]карбамат;
(R)-[3-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)пропил]карбамат;
(S)-[3-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)пропил]карбамат;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-гидрокси-3-(4-метоксифенокси)пропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид;
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-феноксипропан-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат; и
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(2,5-дихлорфенокси)-2-гидроксипропил]-пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид.
7. Пиперидиновое соединение по п.5, где соединение выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
[1-(2-метилфенокси)-3-[4-[[(2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбонил)амино]метил]пиперидин-1-ил]пропан-2-ил]карбамат;
N-[[1-[2-гидрокси-3-(4-нитрофенокси)пропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамид;
N-[[1-[2-гидрокси-3-(4-метоксифенокси)пропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамид;
N-[[1-[3-(4-фторфенокси)-2-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-3-метил-2-оксобензимидазол-1-карбоксамид;
3-этил-N-[[1-[2-гидрокси-3-(4-метоксифенокси)пропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-оксобензимидазол-1-карбоксамид;
[1-[4-[[(2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбонил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-феноксипропан-2-ил]карбамат;
[1-(4-фторфенокси)-3-[4-[[(2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбонил)амино]метил]пиперидин-1-ил]пропан-2-ил]карбамат;
[1-(4-метоксифенокси)-3-[4-[[(3-метил-2-оксобензимидазол-1-карбонил)амино]метил]пиперидин-1-ий-1-ил]пропан-2-ил]карбамат;
[1-[4-[[(3-этил-2-оксобензимидазол-1-карбонил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-феноксипропан-2-ил]карбамат;
[1-(4-хлорфенокси)-3-[4-[[(3-этил-2-оксобензимидазол-1-карбонил)амино]метил]пиперидин-1-ил]пропан-2-ил]карбамат;
3-циклопропил-N-[[1-(3-гидрокси-3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-оксобензимидазол-1-карбоксамид;
3-циклопропил-N-[[1-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-1-ий-4-ил]метил]-2-оксобензимидазол-1-карбоксамид;
[3-[4-[[(3-циклопропил-2-оксобензимидазол-1-карбонил)амино]-метил]пиперидин-1-ий-1-ил]-1-фенилпропил]карбамат;
[1-(4-фторфенил)-3-[4-[[(2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбонил)амино]метил]пиперидин-1-ий-1-ил]пропил]карбамат;
[1-(4-метоксифенил)-3-[4-[[(2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбонил)амино]метил]пиперидин-1-ий-1-ил]пропил]карбамат;
N-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамид;
[1-(4-фторфенил)-2-[4-[[(2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбонил)амино]метил]пиперидин-1-ий-1-ил]этил]карбамат;
[[2-[4-[[(3-циклопропил-2-оксобензимидазол-1-карбонил)амино]-метил]пиперидин-1-ий-1-ил]-1-(3-метоксифенил)этил]карбамат;
[1-[4-[[(3-метил-2-оксобензимидазол-1-карбонил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-феноксипропан-2-ил]карбамат;
N-[[1-(2-гидрокси-3-феноксипропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамид и
[3-[4-[[(2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбонил)амино]метил]-пиперидин-1-ил]-1-фенилпропил]карбамат.
8. Фармацевтическая композиция для лечения желудочно-кишечного заболевания, которая содержит терапевтически эффективное количество пиперидинового соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли.
9. Фармацевтическая композиция по п.8, где желудочно-кишечное заболевание включает по меньшей мере одно расстройство, выбранное из синдрома раздраженного кишечника (IBS), нарушения двигательной функции желудка, запора и висцеральной боли.
10. Фармацевтическая композиция по п.8, где заместитель A представляет собой фенильную группу, замещенную одной или более одинаковыми или разными группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C6 линейной или разветвленной алкильной группы, C1-C6 линейной или разветвленной алкоксигруппы, аминогруппы и галогена.
11. Фармацевтическая композиция по п.10, где заместитель A представлен структурной формулой (II):
Figure 00000028

где R3 представляет собой C1-C6 линейный или разветвленный алкил.
12. Фармацевтическая композиция по п.8, где заместитель A представляет собой бензимидазольную группу, замещенную одной или более одинаковыми или разными группами, независимо выбранными из группы, состоящей из C1-C6 линейной или разветвленной алкильной группы, C1-C6 линейной или разветвленной алкоксигруппы, C3-C7 циклической алкильной группы, аминогруппы, галогена и оксогруппы.
13. Фармацевтическая композиция по п.12, где заместитель A представлен структурной формулой (III):
Figure 00000029

где R4 представляет собой C1-C6 линейную или разветвленную алкильную группу или C3-C7 циклический алкил.
14. Фармацевтическая композиция по п.11, где соединение выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
4-амино-5-хлор-N-[[1-(2-гидрокси-2-фенилэтил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-гидрокси-2-(4-метилфенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-гидрокси-2-(4-метоксифенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-(2-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-гидрокси-2-[4-(трифторметил)фенил]этил]-пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид;
4-амино-5-хлор-N-[(1-[2-(3,4-дифторфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид;
[2-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-фенилэтил]карбамат;
[2-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)этил]карбамат;
[2-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(3,4-дихлорфенил)этил]карбамат;
[2-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(3,4-дифторфенил)этил]карбамат;
[2-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-[4-(трифторметил)фенил]этил]карбамат;
4-амино-5-хлор-N-[[1-(3-гидрокси-3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(3,4-дихлорфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-(3-гидрокси-3-тиофен-2-илпропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[4-(4-фторфенил)-3-гидроксибутил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[5-(4-фторфенил)-3-гидроксипентил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид;
[3-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(4-хлорфенил)пропил]карбамат;
[4-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)бутан-2-ил]карбамат;
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-5-(4-фторфенил)пентан-3-ил]карбамат;
4-амино-5-хлор-N-[[1-(2-гидрокси-3-феноксипропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(4-хлорфенокси)-2-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-гидрокси-3-[4-(трифторметил)фенокси]-пропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид;
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-феноксипропан-2-ил]карбамат;
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-(4-фторфенокси)пропан-2-ил]3,5-диметилпиперидин-1-карбоксилат;
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-(4-метоксифенокси)пропан-2-ил]карбамат;
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-(2,3-дихлорфенокси)пропан-2-ил]азепан-1-карбоксилат;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[(28)-2-гидрокси-2-фенилэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид;
[3-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)пропил]карбамат;
(R)-[3-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)пропил]карбамат;
(S)-[3-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)пропил]карбамат;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-гидрокси-3-(4-метоксифенокси)пропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид;
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-феноксипропан-2-ил]пиперидин-1-карбоксилат;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(2,5-дихлорфенокси)-2-гидроксипропил]-пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамид.
15. Фармацевтическая композиция по п.13, где указанное соединение выбрано из группы, состоящей из следующих соединений:
[1-(2-метилфенокси)-3-[4-[[(2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбонил)амино]метил]пиперидин-1-ил]пропан-2-ил]карбамат;
N-[[1-[2-гидрокси-3-(4-нитрофенокси)пропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамид;
N-[[1-[2-гидрокси-3-(4-метоксифенокси)пропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамид;
N-[[1-[3-(4-фторфенокси)-2-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-3-метил-2-оксобензимидазол-1-карбоксамид;
3-этил-N-[[1-[2-гидрокси-3-(4-метоксифенокси)пропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-оксобензимидазол-1-карбоксамид;
[1-[4-[[(2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбонил)амино]-метил]пиперидин-1-ил]-3-феноксипропан-2-ил]карбамат;
[1-(4-фторфенокси)-3-[4-[[(2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбонил)амино]метил]пиперидин-1-ил]пропан-2-ил]карбамат;
[1-(4-метоксифенокси)-3-[4-[[(3-метил-2-оксобензимидазол-1-карбонил)амино]метил]пиперидин-1-ий-1-ил]пропан-2-ил]карбамат;
[1-[4-[[(3-этил-2-оксобензимидазол-1-карбонил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-феноксипропан-2-ил]карбамат;
[1-(4-хлорфенокси)-3-[4-[[(3-этил-2-оксобензимидазол-1-карбонил)амино]метил]пиперидин-1-ил]пропан-2-ил]карбамат;
3-циклопропил-N-[[1-(3-гидрокси-3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-оксобензимидазол-1-карбоксамид;
3-циклопропил-N-[[1-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-1-ий-4-ил]метил]-2-оксобензимидазол-1-карбоксамид;
[3-[4-[[(3-циклопропил-2-оксобензимидазол-1-карбонил)амино]-метил]пиперидин-1-ий-1-ил]-1-фенилпропил]карбамат;
[1-(4-фторфенил)-3-[4-[[(2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбонил)амино]метил]пиперидин-1-ий-1-ил]пропил]карбамат;
[1-(4-метоксифенил)-3-[4-[[(2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбонил)амино]метил]пиперидин-1-ий-1-ил]пропил]карбамат;
N-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамид;
[1-(4-фторфенил)-2-[4-[[(2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбонил)амино]метил]пиперидин-1-ий-1-ил]этил]карбамат;
[[2-[4-[[(3-циклопропил-2-оксобензимидазол-1-карбонил)амино]метил]-пиперидин-1-ий-1-ил]-1-(3-метоксифенил)этил]карбамат;
[1-[4-[[(3-метил-2-оксобензимидазол-1-карбонил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-феноксипропан-2-ил]карбамат;
N-[[1-(2-гидрокси-3-феноксипропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбоксамид и
[3-[4-[[(2-оксо-3-пропан-2-илбензимидазол-1-карбонил)амино]метил]-пиперидин-1-ил]-1-фенилпропил]карбамат.
16. Способ лечения желудочно-кишечного заболевания у млекопитающего, включающий введение эффективного количества пиперидинового соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли млекопитающему, нуждающемуся в лечении желудочно-кишечного заболевания.
17. Способ по п.16, где желудочно-кишечное заболевание включает по меньшей мере одно заболевание, выбранное из синдрома раздраженного кишечника (IBS), нарушения двигательной функции желудка, запора и висцеральной боли.
18. Применение пиперидинового соединения по любому из пп.1-7 или его фармацевтически приемлемой соли в изготовлении фармацевтической композиции для предупреждения или лечения желудочно-кишечного заболевания.
19. Применение по п.18, где желудочно-кишечное заболевание включает по меньшей мере одно расстройство, выбранное из синдрома раздраженного кишечника (IBS), нарушения двигательной функции желудка, запора и висцеральной боли.
20. Соединение по п.1, где X представляет собой -OH.
21. Соединение по п.20, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
4-амино-5-хлор-N-[[1-(2-гидрокси-2-фенилэтил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-(4-фторфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-гидрокси-2-(4-метилфенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-гидрокси-2-(4-метоксифенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-(4-цианофенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-(4-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-гидрокси-2-(4-фенилфенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-гидрокси-2-(2-метоксифенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-гидрокси-2-(3-метоксифенил)этил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-(3,4-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-(2,4-дифторфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-N-[[1-[2-(4-трет-бутилфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]-5-хлор-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-(2-хлорфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-(2,4-диметилфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-(2,5-диметоксифенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-[4-(дифторметокси)фенил]-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-(3,4-дифторфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-гидрокси-2-[4-(трифторметил)фенил]-этил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-(2,4-дихлорфенил)-2-гидроксиэтил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[(2S)-2-гидрокси-2-фенилэтил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[(2R)-2-гидрокси-2-фенилэтил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-(3-гидрокси-3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-гидрокси-3-(4-метилфенил)пропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-гидрокси-3-(4-метоксифенил)пропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(2-хлорфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(3-хлорфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(2-фторфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(3-фторфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(2,3-дихлорфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(2,4-дихлорфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(3,4-дихлорфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(4-изопропилфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(3-метоксифенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-(3-гидрокси-3-тиофен-2-илпропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[4-(4-фторфенил)-3-гидроксибутил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[5-(4-фторфенил)-3-гидроксипентил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
(S)-4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
(R)-4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(4-фторфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-(2-гидрокси-3-феноксипропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(4-фторфенокси)-2-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(4-хлорфенокси)-2-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-гидрокси-3-(4-метоксифенокси)пропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(2,3-дихлорфенокси)-2-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(2,4-дихлорфенокси)-2-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(2,5-дихлорфенокси)-2-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(2,6-дихлорфенокси)-2-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(3,4-дихлорфенокси)-2-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(2-хлорфенокси)-2-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(4-метилфенокси)-2-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(3,4-дифторфенокси)-2-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-гидрокси-3-[4-(трифторметил)фенокси]пропил]-пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-[2-гидрокси-3-(4-фенилфенокси)пропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-(2-гидрокси-3-нафталин-2-илоксипропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида, и
4-амино-5-хлор-N-[[1-(2-гидрокси-3-фенилпропил)пиперидин-1-ий-4-ил]метил]-2-метоксибензамида.
22. Соединение по п.20, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
4-амино-5-хлор-N-[[1-(2-гидрокси-2-фенилэтил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида;
4-амино-5-хлор-N-[[1-(3-гидрокси-3-фенилпропил)пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида, и
4-амино-5-хлор-N-[[1-[3-(4-хлорфенил)-3-гидроксипропил]пиперидин-4-ил]метил]-2-метоксибензамида.
23. Соединение по п.1, где Х представляет собой -O(CO)NH2.
24. Соединение по п.23, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
[2-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-фенилэтил]карбамата;
[2-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)этил]карбамата;
[2-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(4-метилфенил)этил]карбамата;
[2-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(4-цианофенил)этил]карбамата;
[2-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(4-фенилфенил)этил]карбамата;
[2-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(3-метоксифенил)этил]карбамата;
[2-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(3,4-дихлорфенил)этил]карбамата;
[2-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(2-хлорфенил)этил]карбамата;
[2-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(2,4-диметилфенил)этил]карбамата;
[2-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(2,5-диметоксифенил)этил]карбамата;
[2-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-[4-(дифторметокси)фенил]этил]карбамата;
[2-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(3,4-дифторфенил)этил]карбамата;
[2-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-[4-(трифторметил)фенил]этил]карбамата;
[2-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(2,4-дихлорфенил)этил]карбамата;
[3-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-фенилпропил]карбамата;
[3-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)пропил]карбамата;
[3-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(4-хлорфенил)пропил]карбамата;
[3-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(2-хлорфенил)пропил]карбамата;
[3-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(2-фторфенил)пропил]карбамата;
[3-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(3-фторфенил)пропил]карбамата;
[3-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(2,3-дихлорфенил)пропил]карбамата;
[3-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(2,4-дихлорфенил)пропил]карбамата;
[3-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(3,4-дихлорфенил)пропил]карбамата;
[3-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(4-изопропилфенил)пропил]карбамата;
[3-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(3-метоксифенил)пропил]карбамата;
[3-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-тиофен-2-илпропил]карбамата;
[4-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)бутан-2-ил]карбамата;
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-5-(4-фторфенил)пентан-3-ил]карбамата;
(S)-3-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)пропил карбамата;
(R)-[3-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)пропил]карбамата;
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-феноксипропан-2-ил]карбамата;
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-(4-метоксифенокси)пропан-2-ил]карбамата;
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-(2,3-дихлорфенокси)пропан-2-ил]карбамата;
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-(2,4-дихлорфенокси)пропан-2-ил]карбамата;
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-(2,5-дихлорфенокси)пропан-2-ил]карбамата;
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-(2,6-дихлорфенокси)пропан-2-ил]карбамата;
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-(3,4-дихлорфенокси)пропан-2-ил]карбамата;
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-[4-(трифторметил)фенокси]пропан-2-ил]карбамата;
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-(4-фенилфенокси)пропан-2-ил]карбамата;
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-нафталин-2-илоксипропан-2-ил]карбамата и
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-фенилпропан-2-ил]карбамата.
25. Соединение по п.23, где соединение выбрано из группы, состоящей из:
[2-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(3-метоксифенил)этил]карбамата;
3-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)пропилкарбамата;
(S)-3-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)пропилкарбамата;
(R)-[3-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-1-(4-фторфенил)пропил]карбамата и
[1-[4-[[(4-амино-5-хлор-2-метоксибензоил)амино]метил]пиперидин-1-ил]-3-фенилпропан-2-ил]карбамата.
RU2011109435/04A 2008-10-14 2009-10-13 Пиперидиновые соединения, содержащая их фармацевтическая композиция и ее применение RU2514827C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10507008P 2008-10-14 2008-10-14
US61/105,070 2008-10-14
PCT/KR2009/005863 WO2010044585A2 (en) 2008-10-14 2009-10-13 Piperidine compounds, pharmaceutical composition comprising the same and its use

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2011109435A RU2011109435A (ru) 2012-11-27
RU2514827C2 true RU2514827C2 (ru) 2014-05-10

Family

ID=42099444

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2011109435/04A RU2514827C2 (ru) 2008-10-14 2009-10-13 Пиперидиновые соединения, содержащая их фармацевтическая композиция и ее применение

Country Status (13)

Country Link
US (5) US8642772B2 (ru)
EP (1) EP2358702B1 (ru)
JP (1) JP5555243B2 (ru)
KR (1) KR101683222B1 (ru)
CN (3) CN103980184B (ru)
AU (1) AU2009304054B2 (ru)
BR (1) BRPI0920647B1 (ru)
CA (1) CA2738609C (ru)
ES (1) ES2428101T3 (ru)
MX (1) MX2011002091A (ru)
PL (1) PL2358702T3 (ru)
RU (1) RU2514827C2 (ru)
WO (1) WO2010044585A2 (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101603487B1 (ko) * 2008-06-05 2016-03-17 에스케이바이오팜 주식회사 3-치환된 프로판아민 화합물
US8101642B2 (en) 2008-06-05 2012-01-24 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. 3-substituted propanamine compounds
US8642772B2 (en) 2008-10-14 2014-02-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Piperidine compounds, pharmaceutical composition comprising the same and its use
US8232315B2 (en) * 2009-06-26 2012-07-31 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating drug addiction and improving addiction-related behavior
KR101783632B1 (ko) 2009-11-06 2017-10-10 에스케이바이오팜 주식회사 주의력 결핍/과잉행동 장애(ａｄｈｄ)의 치료 방법
EP2496227B1 (en) 2009-11-06 2019-05-22 SK Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating fibromyalgia syndrome
KR101180174B1 (ko) * 2010-04-23 2012-09-05 동아제약주식회사 신규한 벤즈아미드 유도체
US8623913B2 (en) 2010-06-30 2014-01-07 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating restless legs syndrome
US9610274B2 (en) 2010-06-30 2017-04-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Methods for treating bipolar disorder
JP6392344B2 (ja) 2013-07-25 2018-09-19 ドン−ア エスティ カンパニー リミテッド ベンズアミド誘導体の製造方法、その製造に使用される新規な中間体及び該中間体の製造方法

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU97117370A (ru) * 1995-03-14 1999-07-10 Берингер Ингельхайм Италиа С.п.А. Сложные эфиры и амиды 1,4-дизамещенного пиперидина, обладающие 5-нт(4)-антагонистической активностью
WO2002100352A2 (en) * 2001-06-12 2002-12-19 Merck & Co., Inc. Nr2b receptor antagonists for the treatment or prevention of migraines
WO2006106425A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-12 Pfizer Products Inc. Bicyclic [3.1.0] heteroaryl amides as type i glycine transport inhibitors

Family Cites Families (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0774460A1 (en) 1994-03-30 1997-05-21 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compound and use thereof as medicine
KR100197892B1 (ko) * 1994-09-09 1999-06-15 남창우 신규한 페닐알킬아미노 카바메이트 화합물과 그의 제조방법
US5756817C1 (en) * 1995-02-11 2001-04-17 Sk Corp O-carbamoyl-phenylananinol compounds their pharmaceutically useful salts and process for preparing the same
KR0173862B1 (ko) * 1995-02-11 1999-04-01 조규향 O-카바모일-(d)-페닐알라닌올 화합물과 그의 약제학적으로 유용한 염 및 이들의 제조방법
IT1275903B1 (it) * 1995-03-14 1997-10-24 Boehringer Ingelheim Italia Esteri e ammidi della 1,4-piperidina disostituita
KR0173863B1 (ko) * 1995-04-10 1999-04-01 조규향 페닐에 치환체가 있는 o-카바모일-페닐알라닌올 화합물과 그의 약제학적으로 유용한 염 및 이들의 제조방법
AU7001796A (en) * 1995-09-22 1997-04-09 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Benzoic acid compounds and medicinal use thereof
GB9523526D0 (en) * 1995-11-17 1996-01-17 Zeneca Ltd Therapeutic compounds
TW402591B (en) 1997-07-11 2000-08-21 Janssen Pharmaceutica Nv Monocyclic benzamides of 3- or 4-substituted 4-(aminomethyl)-piperidine derivatives
CA2330475A1 (en) 1998-04-28 1999-11-04 Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd. 1-¬(1-substituted-4-piperidinyl)methyl|-4-piperidine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same and intermediates of these compounds
DK1347971T3 (da) 2000-12-21 2006-05-15 Bristol Myers Squibb Co Thiazolylinhibitorer af tyrosinkinaser fra Tec-familien
JP2005511478A (ja) * 2001-04-03 2005-04-28 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド Ｎ−置換非アリール複素環アミジル系ｎｍｄａ／ｎｒ２ｂ拮抗薬
MXPA03000145A (es) * 2002-01-07 2003-07-15 Pfizer Compuestos de oxo u oxi-piridina como moduladores de receptores 5-ht4.
JP2006502180A (ja) 2002-09-20 2006-01-19 ファイザー株式会社 ５−ｈｔ４レセプターモジュレーターとしてのｎ−置換されたピペリジニル−イミダゾピリジン化合物
MXPA05011270A (es) 2003-04-21 2006-01-24 Pfizer Compuestos de imidazopiridina que tienen actividad agonista del receptor 5-ht4 y actividad antagonista del receptor 5-ht3.
MXPA06002550A (es) * 2003-09-03 2006-06-20 Pfizer Compuestos de bencimidazolona que tienen actividad agonista del receptor 5-ht4.
ES2338882T3 (es) 2003-11-24 2010-05-13 Pfizer, Inc. Compuestos de acido quinolona-carboxilico que tienen actividad agonista del receptor 5-ht4.
DK1701951T3 (da) 2003-12-23 2010-06-07 Serodus As Modulatorer af perifere 5-HT receptorer
JP4859672B2 (ja) * 2004-01-29 2012-01-25 ファイザー株式会社 ５−ｈｔ４受容体作動活性を有する１−イソプロピル−２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−３−カルボキサミド誘導体
WO2005092882A1 (en) 2004-03-01 2005-10-06 Pfizer Japan, Inc. 4-amino-5-halogeno-benzamide derivatives as 5-ht4 receptor agonists for the treatment of gastrointestinal, cns, neurological and cardiovascular disorders
BRPI0512046A (pt) 2004-06-15 2008-02-06 Pfizer derivados de ácido benzimidazolona carboxìlico
JP2008509088A (ja) * 2004-09-02 2008-03-27 ファイザー株式会社 ベンズイミダゾロンカルボン酸誘導体
EA012615B1 (ru) 2005-02-22 2009-10-30 Пфайзер Инк. Производные оксииндола в качестве агонистов 5-htрецептора
US20080085915A1 (en) 2006-06-23 2008-04-10 Cyrus Becker Compounds and methods for the treatment of gastrointestinal and central nervous system disorders
US8642772B2 (en) 2008-10-14 2014-02-04 Sk Biopharmaceuticals Co., Ltd. Piperidine compounds, pharmaceutical composition comprising the same and its use

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU97117370A (ru) * 1995-03-14 1999-07-10 Берингер Ингельхайм Италиа С.п.А. Сложные эфиры и амиды 1,4-дизамещенного пиперидина, обладающие 5-нт(4)-антагонистической активностью
WO2002100352A2 (en) * 2001-06-12 2002-12-19 Merck & Co., Inc. Nr2b receptor antagonists for the treatment or prevention of migraines
WO2006106425A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-12 Pfizer Products Inc. Bicyclic [3.1.0] heteroaryl amides as type i glycine transport inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0920647A2 (pt) 2016-04-19
PL2358702T3 (pl) 2013-12-31
EP2358702B1 (en) 2013-07-17
US9676718B2 (en) 2017-06-13
RU2011109435A (ru) 2012-11-27
US20190092727A1 (en) 2019-03-28
ES2428101T3 (es) 2013-11-05
CN102186840A (zh) 2011-09-14
KR20110070848A (ko) 2011-06-24
US20100093801A1 (en) 2010-04-15
CN105646331A (zh) 2016-06-08
US10144709B2 (en) 2018-12-04
CN103980184B (zh) 2016-08-24
HK1200446A1 (zh) 2015-08-07
CA2738609A1 (en) 2010-04-22
AU2009304054A1 (en) 2010-04-22
BRPI0920647B1 (pt) 2021-10-13
CN105646331B (zh) 2018-07-03
US20160362374A1 (en) 2016-12-15
US20140135314A1 (en) 2014-05-15
US9593102B2 (en) 2017-03-14
CN102186840B (zh) 2015-03-25
MX2011002091A (es) 2011-06-20
EP2358702A2 (en) 2011-08-24
JP5555243B2 (ja) 2014-07-23
HK1162176A1 (en) 2012-08-24
EP2358702A4 (en) 2012-04-18
WO2010044585A3 (en) 2010-07-29
KR101683222B1 (ko) 2016-12-06
US8642772B2 (en) 2014-02-04
US20170275250A1 (en) 2017-09-28
CN103980184A (zh) 2014-08-13
JP2012505875A (ja) 2012-03-08
WO2010044585A2 (en) 2010-04-22
CA2738609C (en) 2016-10-11
AU2009304054B2 (en) 2015-01-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2514827C2 (ru) Пиперидиновые соединения, содержащая их фармацевтическая композиция и ее применение
RU2351588C2 (ru) Производные n-фенил(пиперидин-2-ил)метил-бензамида и их применение в терапии
RU2162848C2 (ru) Производные окса- или тиадиазола, способ их получения (варианты), фармацевтическая композиция
JP4610480B2 (ja) ２，６−ジ置換スチリルを有する含窒素ヘテロ環誘導体
JP4674686B2 (ja) 新規ベンゾイルピペリジン化合物
JPH0730019B2 (ja) 抗コリン性薬剤
HK1225375B (en) Piperidine compounds, pharmaceutical composition comprising the same and its use
HK1225375A1 (en) Piperidine compounds, pharmaceutical composition comprising the same and its use
HK1200446B (en) Piperidine compounds, pharmaceutical composition comprising the same and its use
HK1162176B (en) Piperidine compounds, pharmaceutical composition comprising the same and its use
NZ720467B2 (en) P-substituted asymmetric ureas and medical uses thereof