RU2587716C2 - Стабильный фармацевтический состав на основе актиномицина д для инъекций - Google Patents
Стабильный фармацевтический состав на основе актиномицина д для инъекций Download PDFInfo
- Publication number
- RU2587716C2 RU2587716C2 RU2014100921/15A RU2014100921A RU2587716C2 RU 2587716 C2 RU2587716 C2 RU 2587716C2 RU 2014100921/15 A RU2014100921/15 A RU 2014100921/15A RU 2014100921 A RU2014100921 A RU 2014100921A RU 2587716 C2 RU2587716 C2 RU 2587716C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- solution
- actinomycin
- dactinomycin
- pharmaceutical composition
- injection
- Prior art date
Links
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 149
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 title claims abstract description 81
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 title claims abstract description 80
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 title claims abstract description 72
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 32
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 52
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 21
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims abstract description 17
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims abstract description 17
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims abstract description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims abstract description 11
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims abstract description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000008355 dextrose injection Substances 0.000 claims abstract description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 claims abstract description 3
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract 2
- DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M Sodium bisulfite Chemical compound [Na+].OS([O-])=O DWAQJAXMDSEUJJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract 2
- WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L disulfite Chemical compound [O-]S(=O)S([O-])(=O)=O WBZKQQHYRPRKNJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract 2
- 235000010267 sodium hydrogen sulphite Nutrition 0.000 claims abstract 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 10
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 4
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 38
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 17
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 15
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 10
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 abstract description 9
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 4
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 1
- 239000004289 sodium hydrogen sulphite Substances 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 34
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 13
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 11
- 229940088547 cosmegen Drugs 0.000 description 9
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Substances O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000001806 glycerol esters of wood rosin Substances 0.000 description 7
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 7
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 6
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 6
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 6
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 239000000644 isotonic solution Substances 0.000 description 4
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 201000008026 nephroblastoma Diseases 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 3
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 3
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- 206010071532 Metastatic choriocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 2
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 2
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 2
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 2
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 2
- 201000009410 rhabdomyosarcoma Diseases 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N (S)-amphetamine sulfate Chemical compound [H+].[H+].[O-]S([O-])(=O)=O.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1.C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 PYHRZPFZZDCOPH-QXGOIDDHSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N ABT-737 Chemical compound C([C@@H](CCN(C)C)NC=1C(=CC(=CC=1)S(=O)(=O)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)N1CCN(CC=2C(=CC=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)CC1)[N+]([O-])=O)SC1=CC=CC=C1 HPLNQCPCUACXLM-PGUFJCEWSA-N 0.000 description 1
- 241000186046 Actinomyces Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000053602 DNA Human genes 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 102000004163 DNA-directed RNA polymerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000626 DNA-directed RNA polymerases Proteins 0.000 description 1
- 208000012468 Ewing sarcoma/peripheral primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000016803 Extraskeletal Ewing sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 101001056180 Homo sapiens Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102100026539 Induced myeloid leukemia cell differentiation protein Mcl-1 Human genes 0.000 description 1
- 208000007766 Kaposi sarcoma Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 102000015636 Oligopeptides Human genes 0.000 description 1
- 108010038807 Oligopeptides Proteins 0.000 description 1
- 241000906034 Orthops Species 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- -1 anthracyclines Natural products 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002927 anti-mitotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003972 antineoplastic antibiotic Substances 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003518 caustics Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000010013 cytotoxic mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 238000005265 energy consumption Methods 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 208000017247 gastric choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000007116 gestational trophoblastic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 1
- 230000002687 intercalation Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000003039 myelosuppressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000683 nonmetastatic effect Effects 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000001139 pH measurement Methods 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 208000029340 primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000723 toxicological property Toxicity 0.000 description 1
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, химико-фармацевтической промышленности, а именно к соединениям, обладающим противоопухолевой активностью, и касается получения инъекционной лекарственной формы актиномицина Д. Описан фармацевтический состав для инъекций в форме раствора, который в качестве активного ингредиента содержит растворенный в 0,2% натрия гидроксида или фосфатном буфере с рН 6,5-7,5 актиномицин Д, в качестве вспомогательного вещества - углевод, выбранный из маннитола и декстрозы, и воду для инъекций в количествах, указанных в формуле изобретения. Изобретение расширяет ассортимент жидких форм препаратов для инъекций на основе актиномицина Д. Состав по изобретению является стабильным и готовится без добавления стабилизаторов типа метабисульфита, натрия бисульфита, трилона Б. 2 з.п. ф-лы, 1 табл., 5 пр.
Description
Изобретение относится к медицине, химико-фармацевтической промышленности, а именно к соединениям, обладающим противоопухолевой активностью, и касается получения инъекционной лекарственной формы природных олигопептидногетероциклических антибиотиков, продуцируемых различными «плесневыми» актиномицинами, в частности актиномицина Д [1-5]. Актиномицин выделяют из продуктов жизнедеятельности Actinomyces parvullus и используют в основном в качестве противоопухолевого средства. Дактиномицин (актиномицин Д) входит в схемы лечения опухоли Вильмса (в сочетании с радиотерапией) [6-8], рабдомиосаркомы (в комбинации с винкристином/винкристином и циклофосфамидом) [9-13], метастатической хориокарциномы, неметастатической хориокарциномы, метастатической несеминоматозной карциномы яичек [4, 14-15], саркомы Юнга (в составе комплексной терапии) [16-18], гроздевидной саркомы (в сочетании с лучевой терапией) [19] и других видов злокачественных опухолей у детей и взрослых [4, 15, 20-22].
Применение актиномицинов позволяет значительно повысить эффективность комплексной терапии опухолей [4, 15, 23], а также остеоартритов [24].
Актиномицин Д впервые был запатентован в Германии (патент N 1172680) в качестве хромопептидного антибиотика с потенциальной антиканцерной активностью для некоторых видов раковых опухолей, в частности раковой опухоли Wilm′s, желудочной хориокарциномы и саркомы Kaposi. Механизм цитотоксического действия актиномицинов и антрациклиновых противоопухолевых антибиотиков обусловлен главным образом ингибированием выработки нуклеиновых кислот посредством интеркаляции между парами азотистых оснований, нарушением процесса вторичной спирализации дезоксирибонуклеиновой кислоты за счет взаимодействия с ДНК-топоизомеразой II и связыванием с липидами, входящими в состав клеточных мембран. Показано, что актиномицин Д в субмикромолярных концентрациях сильно ингибирует ДНК-зависимый синтез РНК и в меньшей степени синтез ДНК. Предполагается, что в основе цитотоксического механизма лежит ингибирование активности РНК-полимеразы [25-30]. Все это обусловливает высокую антимитотическую активность на фоне низкой избирательности действия. Актиномицины, как и антрациклины, оказывают иммунодепрессивное, а именно - миелосупрессивное влияние и антибактериальный эффект, однако в качестве антимикробных средств они используются редко.
Наиболее широко известный препарат Дактиномина производства фирмы Рекордати (Recordati)., Inc. (Cosmegen for injection (dactinomycin for injection) prescribing information. Whitehouse Station, NJ; 2005 Jun) [3] выпускается в форме лиофилизированного порошка для инъекций и содержит 1,0 мг или 0,5 мг дактиномицина и 200 мг маннитола. Известен патент на дактиномицин в комбинации с циклодекстринами и маннитолом (US 6048845 A Pharmaceutical formulation, 2000) в лиофилизированной форме.
Из анализа приведенных выше информационных материалов закономерно формулируется цель настоящего изобретения, а именно: создание стабильного фармацевтического состава на основе субстанций дактиномицина, позволяющего снизить риск нарушения качества производимого лекарственного средства, повысить стабильность при хранении и значительно снизить риск контаминации при разведении лиофильного порошка непосредственно перед употреблением, как в случае Cosmegen (Dactinomycin, Injection, Merck & Company, NDA 50-682/S-020 3/19/03 3/26/03 Cosmegen (Dactinomycin) Injection, Merck & Company, NDA 50-682/S-019) и его аналогов.
Известна инъекционная лекарственная форма противоопухолевого антибиотика актиномицинового ряда Дактиномицина (Cosmegen®), способ получения которой включает приготовление раствора дактиномицина 500 мкг/20 мг и маннитола в 1 мл, стерилизующую фильтрацию, розлив во флаконы и лиофилизацию раствора во флаконах [Cosmegen for injection. FDA Access data. FDA application no 050682]. Этот препарат является близким по составу и достигаемому результату, в котором для обеспечения стабильности дактиномицина при хранении препарата добавляют криопротектор (маннитол), затем разливают во флаконы или ампулы и лиофилизируют (Cosmegen for injection. FDA Access data. FDA application no 050682). Препарат представляет собой лиофилизированный порошок для приготовления инъекционного раствора. Непосредственно перед применением его растворяют и готовят раствор для инъекций.
Однако производство лиофилизированного препарата представляет собой дорогостоящий процесс. Кроме того, существует необходимость приготовления раствора препарата непосредственно перед введением, что усложняет работу медицинского персонала в асептических условиях. Данная форма препарата неудобна для больных. При вскрытии ампулы часто в препарат попадает стекло, тяжело разводить препарат перед употреблением водой, трудно его дозировать. Разведенный препарат должен быть сразу использован и не может храниться, а при назначении его маленьким детям значительная часть его просто выбрасывается. Лиофильное высушивание снижает лечебно-профилактическую активность препарата и значительно удорожает производство. Вышеизложенные причины обусловили выполнение настоящей работы по созданию жидкой формы препарата Дактиномицина. Исключение процесса лиофильного высушивания исключает необходимость растворения препарата перед введением и устраняет нарушения необходимых условий стерильности для инъекционных лекарственных форм.
Наиболее близким аналогом (прототип) к заявленному изобретению является препарат Акномид Д® (№ ЛП-002036 2013-04-01 от Адиком ООО (Россия), производитель Брынцалов-А (Россия)), представляющий собой раствор для внутривенного введения и перфузии 0,5 мг/мл, содержащий 0,5 мг Дактиномицина и вспомогательное вещество Реополиглюкин, раствор для инфузий (10% раствор декстрана с молекулярной массой от 3000 до 4000, в изотоническом растворе натрия хлорида) - до 1 мл. Срок хранения препарата Акномид®, согласно Инструкции, составляет 3 года.
Задачей настоящего изобретения является расширение ассортимента жидких форм препаратов для инъекций на основе Актиномицина Д, обладающих стабильным фармацевтическим составом.
Технический результат, достигаемый при осуществлении изобретения, заключается в реализации указанного назначения путем создания фармацевтического состава для инъекций в форме раствора, который содержит в качестве активного ингредиента растворенный в 0,2% натрия гидроксида (повышающий рН щелочной раствор) или фосфатном буфере с рН 6,5-7,5 актиномицин Д, в качестве вспомогательного вещества - углевод, выбранный из маннитола и декстрозы, и воду для инъекций при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| актиномицин Д | 0,02-0,5 |
| маннитол или декстроза | 2,0-20,0 |
| вода для инъекций | остальное |
В результате осуществления изобретения удается:
1) получить стабильную фармацевтическую жидкую форму Дактиномицина для инъекций, которая по стабильности, сохранению фармацевтической активности и токсикологическим свойствам не уступает прототипу и существующим на рынке лиофилизатам Дактиномицина, с упрощенной технологией производства, исключающей процедуру лиофильного высушивания и процедуру растворения препарата перед введением;
2) снизить энергетические и трудовые затраты и в конечном итоге снизить себестоимость препарата при его изготовлении;
3) повысить хранимоспособность (сроки сохранения активности и стерильности) по сравнению с жидкими формами препаратов Дактиномицина.
В качестве углевода предлагается использовать маннитол или 10% раствор декстрозы (декстрана) с молекулярной массой 3000-4000 в изотоническом растворе натрия хлорида.
Предлагаемое соотношение компонентов является оптимальным, найдено экспериментально и обеспечивает улучшение параметров стабильности препарата (стабильное качество в течение 3-х и более лет) по сравнению с прототипом (Акномид Д®) с сохранением терапевтического действия, а также улучшение цветности раствора.
Описанный технический результат достигается системой технологических решений и созданием экономичной технологии получения инъекционных препаратов высокого качества, отвечающей требованиям Государственной Фармакопеи РФ XI и XII изданий, к стерильным инъекционным препаратам. Заявленный состав получают следующими приемами: в реактор вместимостью 10 л наливают 9,5 л воды для инъекций и добавляют концентрированный фосфатный буфер при постоянном перемешивании и контроле рН. Добавление фосфатного буфера прекращают при установлении рН 6,5-7,5, который (водородный показатель) стабильно поддерживается в продолжение 5 мин. Возможно введение в раствор вместо фосфатного буфера щелочного агента, в качестве которого используется 0,2%-ный раствор натрия гидроксида (едкого натрия) до значения рН 7,0-8,0. Не отключая мешалку, добавляют предварительно взвешенное необходимое количество углевода и тщательно перемешивают. Производят контрольное измерение рН. Затем при постоянном перемешивании загружают небольшими порциями субстанцию Дактиномицина, предварительно взвешенную в соответствие с ее количеством в готовой лекарственной форме. Если рН находится в пределах 5,5-7,5, открывают вентиль подачи стерильного азота в реактор и барботируют в продолжение 30 мин. Затем доводят объем раствора в реакторе до 10 л, корректируют рН, перемешивают и барботируют азотом до полного растворения углевода. После растворения проводят стерилизующую фильтрацию полученного раствора в асептических условиях, дозированно разливают в ампулы (или флаконы) и запаивают (закупоривают крышками типа «флип-топ»).
Полученный фармацевтический состав для инъекций представляет собой прозрачную жидкость желтовато-оранжевого цвета. Препарат стерилен, апирогенен, нетоксичен, имеет рН 5,5-7,5 и удовлетворяет условиям подлинности по соотношению интенсивностей поглощения (Е): Е240/Е445 в пределах 1,3-1,5.
Полученный раствор хранили в течение 3 лет при температуре не выше 15°С (таблица 1).
Сравнительные испытания в течение срока годности хранения разработанного стабильного фармацевтического состава жидкой формы и лиофилизированной лекарственной формы Дактиномицина (Cosmegen®, Merck) показали, что разработанный стабильный фармацевтический состав для инъекций дактиномицина Д стабилен при хранении и по качественным показателям (включая количественное содержание дактиномицина Д) не отличается от лиофилизированной формы препарата Дактиномицина - Cosmegen®, Merck. Полученную жидкую форму можно хранить в продолжение 3,5 лет по данным стабильности на день подачи изобретения.
Примечание: испытания проведены на флаконах с исходным содержанием дактиномицина 0,5 мг/мл; представлены средние данные трехсерий препаратов; ГФ XII - Государственная Фармакопея РФ, XII издание, с. - страница.
Здесь следует отметить, что в отличие от раствора для внутривенного введения и перфузии Дактиномина Д (Акномид Д®, производитель ЗАО «Брынцалов-А», Россия, спектр поглощения 0,0025% раствора разработанного фармацевтического состава в области длин волн 200-550 нм в кювете толщиной слоя 10 мм имеет пики максимумов поглощения при длине волны 240+/-1 нм и 445+/-1 нм, а соотношение интенсивностей пиков при длине волны 240+/-1 нм к интенсивности поглощения при 445 нм составляет от 1,30 до 1,50, а также рН в интервале 5,5-7,5 (таблица 1).
Достижение стабильного поддержания соотношения интенсивности пиков и отсутствие их смещения в разработанном фармацевтическом составе - жидкой лекарственной форме Дактиномицина подтверждает достижение стабильности при хранении разработанной лекарственной формы без изменения конформационного состояния Дактиномицина, с одной стороны, и по показателям количественного определения и подлинности соответствует монографиям на лиофилизат Дактиномицина, представленным в U.S. Pharmacopeia 29 (Фармакопея США) в соответствие со стандартом USP Dactinomycin RS.
Приведенные отличительные признаки фармацевтического состава в литературе не описаны, а их влияние на достижение технического результата не следует из известного уровня знаний в области технологии производства существующих лекарственных препаратов Дактиномицина и, следовательно, удовлетворяет критериям «новизна» и «изобретательский уровень».
Поставленная задача решается введением в состав препарата углевода (например, маннит, мальтоза и т.д.), который в качестве консерванта и стабилизатора обеспечивает устойчивость (стабильность) жидкого препарата при хранении, если предварительно Дактиномицин растворен в буферном растворе с рН 6,5-7,5. Исключение процесса лиофильного высушивания устраняет необходимость растворения препарата перед введением, позволяет упростить технологию производства лекарственной формы, снизить энергетические и трудовые затраты и в конечном счете снизить себестоимость препарата.
Примеры фармацевтического состава Дактиномицина для инъекционного раствора, предназначенного для внутривенного введения и инфузий.
Пример 1. Раствор Дактиномицина для инъекций или инфузий готовят следующим образом. В реактор вместимостью 9,0 л заливают воду для инъекций и доводят фосфатным буфером до рН 6,8-7,2 и добавляют 200,0 г маннита при постоянном перемешивании и под контролем рН раствора. После полного растворения маннита при постоянном перемешивании загружают небольшими порциями субстанцию Дактиномицина в количестве 5,00 г. Если рН получившегося раствора находится в пределах 5,5-7,5, открывают вентиль подачи стерильного азота в реактор и барботируют в продолжение 30 мин. Затем доводят объем раствора в реакторе до 10 л, корректируют рН, перемешивают и барботируют азотом до полного растворения субстанции Дактиномицина. Полученный раствор пропускают через стерилизирующий фильтр с диаметром 0,22 мкм. В асептических условиях проводят розлив в ампулы (флаконы) и запаивают (закупоривают) и помещают их в кассеты. Конечная концентрация Дактиномицина в ампуле 0,5 мг/мл (0,05%), маннита 20 мг/мл (2,0%). Затем производят маркировку и переносят в контурные ячейки и коробки.
Полученный фармацевтический состав для инъекций представляет собой прозрачную жидкость желтовато-оранжевого цвета. Препарат стерилен, апирогенен, нетоксичен, имеет рН 5,5-7,5 и удовлетворяет условиям подлинности по соотношению интенсивностей поглощения (Е): Е240/Е445 в пределах 1,3-1,5.
Через 3 года полученный фармацевтический состав в ампулах удовлетворял условиям подлинности, имел рН в пределах 5,5-7,5 и содержал 0,5 мг/мл Дактиномицина.
Пример 2. Раствор Дактиномицина для инъекций или инфузий готовят следующим образом. В реакторе вместимостью 10,0 л предварительно готовят 10% раствор декстрана с молекулярной массой от 3000 до 4000 с добавлением хлорида натрия и воды для инъекций до получения изотонического раствора. рН раствора доводят до рН 6,5-7,5 0,2% раствором гидроксида натрия при постоянном перемешивании и под контролем рН раствора. После полного растворения при постоянном перемешивании загружают небольшими порциями субстанцию Дактиномицина в количестве 5,00 г. Если рН находится в пределах 5,5-7,5, то открывают вентиль подачи стерильного азота в реактор и барботируют в продолжение 30 мин. Затем доводят объем раствора в реакторе до 10 л, корректируют рН, перемешивают и барботируют азотом до полного растворения субстанции Дактиномицина. Полученный раствор пропускают через стерилизирующий фильтр с диаметром 0,22 мкм. В асептических условиях проводят розлив в ампулы (флаконы) и запаивают (закупоривают) и помещают их в кассеты. Конечная концентрация Дактиномицина в ампуле 0,5 мг/мл (0,05%). Затем производят маркировку и переносят в контурные ячейки и коробки.
Полученный фармацевтический состав для инъекций представляет собой прозрачную жидкость желтовато-оранжевого цвета. Препарат стерилен, апирогенен, нетоксичен, имеет рН 5,5-7,5 и имеет соотношение Е240/Е445 в пределах 1,3-1,5.
Через 3 года полученный фармацевтический состав в ампулах удовлетворял условиям подлинности, имел рН в пределах 5,5-7,5 и содержал 0,5 мг/мл Дактиномицина.
Пример 3. Раствор Дактиномицина для инъекций или инфузий готовят следующим образом. В реактор вместимостью 9,0 л заливают воду для инъекций, доводят фосфатным буфером до рН 6,5-7,5 и добавляют 800 г маннита при постоянном перемешивании и под контролем рН раствора. После полного растворения при постоянном перемешивании загружают небольшими порциями субстанцию Дактиномицина в количестве 15,00 г. Если рН находится в пределах 5,5-7,5, открывают вентиль подачи стерильного азота в реактор и барботируют в продолжение 30 мин. Затем доводят объем раствора в реакторе до 10 л, корректируют рН, перемешивают и барботируют азотом до полного растворения субстанции Дактиномицина. Полученный раствор пропускают через стерилизирующий фильтр с диаметром 0,22 мкм. В асептических условиях проводят розлив в ампулы (флаконы) и запаивают (закупоривают) и помещают их в кассеты. Конечная концентрация Дактиномицина в ампуле 1,5 мг/мл (0,15%), маннита 80 мг/мл (8,0%). Затем производят маркировку и переносят в контурные ячейки и коробки.
Полученный фармацевтический состав для инъекций представляет собой прозрачную жидкость желтовато-оранжевого цвета. Препарат стерилен, апирогенен, нетоксичен, имеет рН 5,5-7,5 и удовлетворяет условиям подлинности по соотношению интенсивностей пиков поглощения (Е) раствора: Е240/Е445 в пределах 1,3-1,5.
Через 3 года полученный фармацевтический состав в ампулах удовлетворял условиям подлинности, имел рН в пределах 5,5-7,5 и содержал 1,5 мг/мл Дактиномицина.
Пример 4. Раствор Дактиномицина для инъекций или инфузий готовят следующим образом. В реакторе вместимостью 10,0 л предварительно готовят 20% раствор маннита с добавлением хлорида натрия и воды для инъекций до получения изотонического раствора. рН раствора доводят до рН 6,8-7,2 0,2% раствором гидроксида натрия при постоянном перемешивании и под контролем рН раствора. После полного растворения при постоянном перемешивании загружают небольшими порциями субстанцию Дактиномицина в количестве 2,00 г. Если рН находится в пределах 5,5-7,5, то открывают вентиль подачи стерильного азота в реактор и барботируют в продолжение 30 мин. Затем доводят объем раствора в реакторе до 10 л, корректируют рН, перемешивают и барботируют азотом до полного растворения субстанции Дактиномицина. Полученный раствор пропускают через стерилизирующий фильтр с диаметром 0,22 мкм. В асептических условиях проводят розлив в ампулы (флаконы) и запаивают (закупоривают) и помещают их в кассеты. Конечная концентрация Дактиномицина в ампуле 0,2 мг/мл (0,02%). Затем производят маркировку и переносят в контурные ячейки и коробки.
Полученный фармацевтический состав для инъекций представляет собой прозрачную жидкость желтовато-оранжевого цвета. Препарат стерилен, апирогенен, нетоксичен, имеет рН 5,5-7,5 и имеет соотношение Е240/Е445 в пределах 1,3-1,5.
Через 3 года полученный фармацевтический состав в ампулах удовлетворял условиям подлинности, имел рН в пределах 5,5-7,5 и содержал 0,2 мг/мл. Дактиномицина.
Пример 5. Раствор Дактиномицина для инъекций или инфузий готовят следующим образом. В реакторе вместимостью 10,0 л предварительно готовят 20% раствор декстрозы с добавлением хлорида натрия и воды для инъекций до получения изотонического раствора. рН раствора доводят до рН 6,8-7,2 0,2% раствором гидроксида натрия при постоянном перемешивании и под контролем рН раствора. После полного растворения при постоянном перемешивании загружают небольшими порциями субстанцию Дактиномицина в количестве 50,00 г. Если рН находится в пределах 5,5-7,5, то открывают вентиль подачи стерильного азота в реактор и барботируют в продолжение 30 мин. Затем доводят объем раствора в реакторе до 10 л, корректируют рН, перемешивают и барботируют азотом до полного растворения субстанции Дактиномицина. Полученный раствор пропускают через стерилизирующий фильтр с диаметром 0,22 мкм. В асептических условиях проводят розлив в ампулы (флаконы) и запаивают (закупоривают) и помещают их в кассеты. Конечная концентрация Дактиномицина в ампуле 0,05 мг/мл (0,5%), декстрозы 20 мг/мл. Затем производят маркировку и переносят в контурные ячейки и коробки.
Полученный фармацевтический состав для инъекций представляет собой прозрачную жидкость желтовато-оранжевого цвета. Препарат стерилен, апирогенен, нетоксичен, имеет рН 5,5-7,5 и имеет соотношение Е240/Е445 в пределах 1,3-1,5.
Через 3 года полученный фармацевтический состав в ампулах удовлетворял условиям подлинности, имел рН в пределах 5,5-7,5 и содержал 0,05 мг/мл, Дактиномицина.
Таким образом, разработанный фармацевтический состав обладает высокой стабильностью при хранении в течение 3,5 лет (данные на момент подачи изобретения), позволяет сохранить удовлетворение препарата критериям подлинности: соотношению интенсивностей пиков поглощения (Е) раствора: Е240/Е445 в пределах 1,3-1,5; исключить проведение процедуры растворения субстанции непосредственно перед употреблением, как в случае лиофилизированных форм Дактиномицинов, упростить технологию производства лекарственной формы путем исключения процедуры лиофильного высушивания и значительного снижения энергозатрат производственного процесса, что в конечном итоге позволяет значительно сократить себестоимость препарата, не снижая качества и хранимоспособности жидкой инъекционной формы Дактиномицина по сравнению с существующими лиофилизатами данного лекарственного средства.
Список литературы
1. Векшин Н.Л. Биофизика ДНК-актиномициновых нанокомплексов. Пущине 2009. С. 192.
2. Sobell Н.М. Actinomycin and DNA transcription. Proc Natl Acad Sci USA. 1985; 82(16):5328-31.
3. Merck & Co., Inc. Cosmegen for injection (dactinomycin for injection) prescribing information. Whitehouse Station, NJ; 2005 Jun.
4. AHFS drug information 2006. McEvoy G.K., ed. Dactinomycin. Bethesda, MD: American Society of Health-System Pharmacists; 2006:1009-11.
5. Chen F., Sha F., Chin K., Chou S. The nature of actinomycin D binding to d(AACCAXYG) sequence motifs. Nucleic Acids Res. 2004; 32: 271 - 277.
6. Abd El-Aal HH, Habib EE, Mishrif MM: Wilms′tumor: the experience of the pediatric unit of Kasr El-Aini center of radiation oncology and nuclear medicine (NEMROCK). J Egypt Natl Cane Inst. 2005; 17(4):308-14.
7. Malogolowkin M.H., Green D.M., Cotton С. et al. Coccia National Wilms Tumor Study Group. Treatment of Wilms tumor relapsing after initial treatment with vincristine, actinomycin D and doxorubicin. A report from the National Wilms Tumor Study (NWTS) Group. ASCO Meeting Abstracts. 2005; 23: 8507.
8. Wilms′tumor. From: CancerNet / PDQ. Physician data query (database). Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2001 Oct.
9. Childhood rhabdomyosarcoma. From: CancerNet / PDQ. Physician data query (database). Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2001 Oct.
10. Breitfeld P.P., Meyer W.H. Rhabdomyosarcoma: New Windows of Opportunity. Oncologist. 2005; 10: 518-527.
11. Lhomme C., Even C., Duvillard P. et al. Efficacy and safety of the APE (actinomycin D, cisplatin, etoposide) regimen for the management of high-risk gestational trophoblastic neoplasia. ASCO Meeting Abstracts. 2012; 30: 5028.
12. Khatua S., Nair C.N., Ghosh K. Immune-mediated thrombocytopenia following dactinomycin therapy in a child with alveolar rhabdomyosarcoma: the unresolved issues. J Pediatr Hematol Oncol. 2004; 26(11): 777-9.
13. Miyachi M., Kakazu N., Yagyu Sh. et al. Restoration of p53 Pathway by Nutlin-3 Induces Cell Cycle Arrest and Apoptosis in Human Rhabdomyosarcoma Cells. Clin. Cancer Res. 2009; 15: 4077-4084.
14. Veal G.J., Errington J., Elsworth A.M. et al. Pharmacokinetics of actinomycin D in children with cancer. AACR Meeting Abstracts. 2004; 2004: 630-631.
15. Anon. Drugs of choice for cancer. Treat Guidel Med Lett. 2003; 1: 41-52.
16. Palmerini E., Bertoni F., Mercuri M. et al. Six drugs induction chemotherapy for patients with localised Ewing sarcoma (ES): A pilot study. ASCO Meeting Abstracts. 2006; 24: 9537.
17. Ewing′s family of tumors including primitive neuroectodermal tumor (PNET). From: CancerNet / PDQ. Physician data query (database). Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2001 Oct.
18. Tural D., Mandel N., Dervisoglu S. et al. Extraskeletal Ewing′s Sarcoma Family of Tumors in Adults: Prognostic Factors and Clinical Outcome. Jpn. J. Clin. Oncol. 2012; 42: 420-426.
19. Walczak B.E., Irwin R.B. Sarcoma Chemotherapy. J. Am. Acad. Orthop. Surg. 2013; 21: 480-491.
20. Xu H., Krystal G.W. Actinomycin D Decreases Mcl-1 Expression and Acts Synergistically with ABT-737 against Small Cell Lung Cancer Cell Lines. Clin. Cancer Res. 2010; 16: 4392-4400.
21. Gestational trophoblastic tumor. From: CancerNet / PDQ. Physician data query (database). Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2001 Jun.
22. Testicular cancer. From: CancerNet / PDQ. Physician data query (database). Bethesda, MD: National Cancer Institute; 2001 Aug.
23. Lhomme C., Even C., Duvillard P. et al. Efficacy and safety of the APE (actinomycin D, cisplatin, etoposide) regimen for the management of high-risk gestational trophoblastic neoplasia. ASCO Meeting Abstracts. 2012; 30: 5028.
24. Luo Q., Sun Y., Liu W. et al. A Novel Disease-Modifying Antirheumatic Drug, Iguratimod, Ameliorates Murine Arthritis by Blocking IL-17 Signaling, Distinct from Methotrexate and Leflunomide. J. Immunol. 2013; 191: 4969-4978.
25. Overington J.P., Al-Lazikani В., Hopkins A.L. How many drug targets are there? Nat Rev Drug Discov. 2006;5(12): 993-6.
26. Yang X.L., Wang A.H. Structural studies of atom-specific anticancer drugs acting on DNA. Pharmacol Ther. 1999 Sep; 83(3): 181-215.
27. Aliotta J.M, de Paz N., Mandy P. et al. Actinomycin D Blocks Transcription of Surfactant В mRNA in Marrow Cells Co-Cultured with Lung. Blood (ASH Annual Meeting Abstracts). 2008; 112: 2898.
28. Cervantes-Gomez F., Nimmanapalli R., Gandhi V. Transcription Inhibition of Heat Shock Proteins: A Strategy for Combination of 17-Allylamino-17-Demethoxygeldanamycin and Actinomycin D. Cancer Res. 2009; 69: 3947-3954.
29. Lo Y., Tseng W., Chuang С, Hou M. The structural basis of actinomycin D-binding induces nucleotide flipping out, a sharp bend and a left-handed twist in CGG triplet repeats. Nucleic Acids Res. 2013; 41: 4284-4294.
30. Chen R., Tsai C., Plunkett W. Transcription inhibition by Actinomycin D as a mechanism-based approach to treatment of Bcr-Abl-positive chronic myelogenous leukemia. AACR Meeting Abstracts. 2007; 2007: 3211.
Claims (3)
1. Фармацевтический состав для инъекций в форме раствора, характеризующийся тем, что в качестве активного ингредиента содержит растворенный в 0,2% натрия гидроксида или фосфатном буфере с рН 6,5-7,5 актиномицин Д, в качестве вспомогательного вещества - углевод, выбранный из маннитола и декстрозы, и воду для инъекций при следующем соотношении компонентов, мас.%:
актиномицин Д 0,02-0,5
маннитол или декстроза 2,0-20,0
вода для инъекций остальное
2. Фармацевтический состав по п.1, отличающийся тем, что получен путем растворения актиномицина Д в буферном растворе без добавления стабилизаторов типа метабисульфита, натрия бисульфита, трилона Б.
3. Фармацевтический состав по п.1, отличающийся тем, что в качестве углевода используется 10% раствор декстрозы с молекулярной массой 3000-4000 в изотоническом растворе натрия хлорида.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014100921/15A RU2587716C2 (ru) | 2014-01-14 | 2014-01-14 | Стабильный фармацевтический состав на основе актиномицина д для инъекций |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014100921/15A RU2587716C2 (ru) | 2014-01-14 | 2014-01-14 | Стабильный фармацевтический состав на основе актиномицина д для инъекций |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014100921A RU2014100921A (ru) | 2015-09-20 |
| RU2587716C2 true RU2587716C2 (ru) | 2016-06-20 |
Family
ID=54147370
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014100921/15A RU2587716C2 (ru) | 2014-01-14 | 2014-01-14 | Стабильный фармацевтический состав на основе актиномицина д для инъекций |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2587716C2 (ru) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6048845A (en) * | 1993-09-03 | 2000-04-11 | Supergen, Inc. | Pharmaceutical formulation |
-
2014
- 2014-01-14 RU RU2014100921/15A patent/RU2587716C2/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6048845A (en) * | 1993-09-03 | 2000-04-11 | Supergen, Inc. | Pharmaceutical formulation |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Акномид Д Раствор для внутривенного введения и перфузии 0,5 мг/мл, N ЛП-002036 2013-04-01 от Адиком ООО (Россия); производитель Брынцалов-А (Россия). Препарат Космеген (Cosmegen) лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 0,5 мг, N П N012030/01-2000, 2010-07-27, Lundbeck Pharmaceuticals Ireland Limited (Ирландия). * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2014100921A (ru) | 2015-09-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2659936C2 (ru) | Активация прокаспазы-3 с помощью комбинированной терапии | |
| FI78236B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av en frystorkad doseringsenhet av cis-platina (ii) diamindiklorid. | |
| JP6159567B2 (ja) | 既製のゲムシタビン注入溶液 | |
| JP2002502810A5 (ru) | ||
| BR9907647B1 (pt) | Formulação farmacêutica na forma de um concentrado para infusão, o qual deve ser diluído antes da administração, e solução para infusão | |
| NO335045B1 (no) | Farmasøytiske formuleringer av temozolomid, fremgangsmåter for fremstilling av disse, lyofilisert pulver av formuleringene, fremstilt artikkel inneholdende det lyofiliserte pulveret, og anvendelse av formuleringene som medikament | |
| AU2005329764B2 (en) | Stable pharmaceutical compositions of platinum (II) antitumour agents | |
| CN106963759B (zh) | 用于治疗过度增生性疾病、自身免疫性疾病和心脏病的包含3-奎宁环酮衍生物的水溶液 | |
| JPWO2008023807A1 (ja) | 安定化された医薬組成物 | |
| RU2303978C2 (ru) | Лиофилизированный порошок лентинана и процесс его получения | |
| EP3427781B1 (en) | Drug and device system for pressurized aerosol therapies into a mammalian hollow space | |
| CN108778335B (zh) | 脱环氧埃坡霉素衍生物制剂、制备及其治疗肿瘤的应用 | |
| RU2587716C2 (ru) | Стабильный фармацевтический состав на основе актиномицина д для инъекций | |
| JP2019502720A (ja) | バンコマイシンの製剤 | |
| Woloschuk et al. | Carboplatin: a new cisplatin analog | |
| CN101795694B (zh) | 注射剂、注射液和注射用试剂盒制剂 | |
| CN105435221B (zh) | 一种针对血管内皮生长因子的人源化抗体的药物组合物 | |
| CN105232527A (zh) | 含儿茶素的药物用于制备预防和/或治疗癌症药物中的用途 | |
| AU2024216395A1 (en) | Use of adenosine diphosphate ribose as adjuvant therapy for radiation and/or anticancer therapy | |
| RU2635759C1 (ru) | Фармацевтическая композиция для парентерального введения и способ ее получения | |
| RU2242231C2 (ru) | Парентеральная композиция для лечения эпилепсии | |
| US20190015606A1 (en) | Drug and Device System for Pressurized Aerosol Therapies into a Mammalian Hollow Space | |
| RU2179452C1 (ru) | Способ лечения злокачественных новообразований и комплексный препарат, обладающий противоопухолевым действием, для осуществления способа | |
| CN104069063A (zh) | 盐酸法舒地尔药物组合物及其制备方法 | |
| CN103432086B (zh) | 一种注射用培美曲塞二钠冻干粉针剂及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20180115 |