RU2578433C1 - Antituberculous pharmaceutical composition for parenteral use in small dosages volume - Google Patents
Antituberculous pharmaceutical composition for parenteral use in small dosages volume Download PDFInfo
- Publication number
- RU2578433C1 RU2578433C1 RU2014145681/15A RU2014145681A RU2578433C1 RU 2578433 C1 RU2578433 C1 RU 2578433C1 RU 2014145681/15 A RU2014145681/15 A RU 2014145681/15A RU 2014145681 A RU2014145681 A RU 2014145681A RU 2578433 C1 RU2578433 C1 RU 2578433C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- sodium
- substance
- aminosalicylate
- pharmaceutical composition
- para
- Prior art date
Links
- 230000002365 anti-tubercular Effects 0.000 title claims abstract description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims abstract description 29
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims abstract description 28
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 24
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 22
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 21
- 229940113720 aminosalicylate Drugs 0.000 claims abstract description 11
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims abstract description 4
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 239000008139 complexing agent Substances 0.000 claims abstract 4
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 2
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 23
- 238000002347 injection Methods 0.000 abstract description 12
- 239000007924 injection Substances 0.000 abstract description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 9
- WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 4-aminosalicylic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C(O)=C1 WUBBRNOQWQTFEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 229960004909 aminosalicylic acid Drugs 0.000 abstract description 6
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 abstract description 4
- 231100000901 systemic toxic effect Toxicity 0.000 abstract description 4
- FVVDKUPCWXUVNP-UHFFFAOYSA-M Aminosalicylate sodium anhydrous Chemical compound [Na+].NC1=CC=C(C([O-])=O)C(O)=C1 FVVDKUPCWXUVNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 abstract description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000003019 stabilising effect Effects 0.000 abstract 3
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 abstract 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 abstract 1
- 230000002262 irrigation Effects 0.000 abstract 1
- 238000003973 irrigation Methods 0.000 abstract 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 abstract 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 abstract 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 18
- CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 3-aminophenol Chemical class NC1=CC=CC(O)=C1 CWLKGDAVCFYWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 6
- 229940018563 3-aminophenol Drugs 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229940072185 drug for treatment of tuberculosis Drugs 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 3
- LVKZSFMYNWRPJX-UHFFFAOYSA-N benzenearsonic acid Natural products O[As](O)(=O)C1=CC=CC=C1 LVKZSFMYNWRPJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920006012 semi-aromatic polyamide Polymers 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000000814 tuberculostatic agent Substances 0.000 description 2
- 150000005167 3-hydroxybenzoic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000004596 appetite loss Effects 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000975 bioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 208000019017 loss of appetite Diseases 0.000 description 1
- 235000021266 loss of appetite Nutrition 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 201000009671 multidrug-resistant tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N phenobarbital Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O DDBREPKUVSBGFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002695 phenobarbital Drugs 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229940046927 sodium aminosalicylate Drugs 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000041 toxicology testing Toxicity 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, конкретно к противотуберкулезной фармацевтической композиции, обладающей высокой биодоступностью и низкой токсичностью, и применяется для инъекционного введения внутривенно, внутримышечно, внутрибрюшинно и подкожно в дозировках малого объема.The invention relates to medicine, specifically to an anti-tuberculosis pharmaceutical composition having high bioavailability and low toxicity, and is used for injectable administration intravenously, intramuscularly, intraperitoneally and subcutaneously in small volume dosages.
Общеизвестно использование при лечении туберкулеза пара-аминосалициловой кислоты (ПАСК) и пара-аминосалицилата натрия - натриевой соли пара-аминосалициловой кислоты (ПАСК-натрий), которые обычно используются вместе с другими антитуберкулезными препаратами при лечении туберкулеза и доступны в виде оральных и парентеральных препаратов. В первом случае препарат существует в форме покрытых кишечнорастворимой оболочкой таблеток или гранул, максимальная доза потребления в день составляет 12 грамм; во втором случае - это стерильный порошок (лиофилизат) для приготовления раствора для инфузий. Один такой продаваемый препарат имеет название Pas-Fatol Ν, где активное вещество составляет 13.49 г, что эквивалентно 12 г пара-аминосалициловой кислоты.It is well known to use para-aminosalicylic acid (PASK) and sodium para-aminosalicylate, the sodium salt of para-aminosalicylic acid (PASK-sodium), which are commonly used with other anti-tuberculosis drugs in the treatment of tuberculosis and are available as oral and parenteral drugs in the treatment of tuberculosis. In the first case, the drug exists in the form of enteric-coated tablets or granules, the maximum dose per day is 12 grams; in the second case, it is a sterile powder (lyophilisate) for the preparation of a solution for infusion. One such marketed drug is called Pas-Fatol Ν, where the active substance is 13.49 g, which is equivalent to 12 g of para-aminosalicylic acid.
Два наиболее важных вопроса, рассматриваемых в клинической фармакологии Pas-Fatol Ν:The two most important issues addressed in the clinical pharmacology of Pas-Fatol Ν:
1) достаточно быстрое образование неактивного токсического метаболита в кислых условиях;1) rather rapid formation of an inactive toxic metabolite in acidic conditions;
2) короткий период полураспада в сыворотке крови, который составляет 1 час для свободного лекарства.2) a short half-life in blood serum, which is 1 hour for free medication.
ПАСК и ПАСК-натрий обладают бактериостатической активностью в отношении микобактерий туберкулеза и относятся к основным противотуберкулезным препаратам. При приеме внутрь ПАСК хорошо всасывается и проникает в сыворотку крови и ткани внутренних органов.PASK and PASK-sodium have bacteriostatic activity against tuberculosis mycobacteria and are among the main anti-TB drugs. When taken orally, PASK is well absorbed and penetrates the blood serum and tissues of internal organs.
Однако при применении ПАСК могут наблюдаться побочные явления. Наиболее часто отмечаются желудочно-кишечные расстройства: ухудшение или потеря аппетита, тошнота, рвота, боли в животе, понос или запор. Эти явления обычно уменьшаются при снижении дозы или кратковременном перерыве в лечении, а также при использовании целевых добавок.However, when using PASK, side effects may occur. The most commonly reported gastrointestinal upsets are: worsening or loss of appetite, nausea, vomiting, abdominal pain, diarrhea, or constipation. These phenomena usually decrease with a dose reduction or a short break in treatment, as well as with the use of targeted supplements.
Известно клиническое использование для внутривенных инъекций ПАСК-натрия и поливинилпирролидона (ПВП) (опубликовано в журнале Dis Chest, 1954: 26, стр. 47-51). В статье показано, что подобная комбинация приводит к увеличению уровня действующего вещества в организме, который приблизительно в два раза выше и поддерживается в два раза дольше в терапевтическом диапазоне.The clinical use for intravenous injection of PASK-sodium and polyvinylpyrrolidone (PVP) is known (published in Dis Chest, 1954: 26, pp. 47-51). The article shows that such a combination leads to an increase in the level of active substance in the body, which is approximately two times higher and is maintained twice as long in the therapeutic range.
Однако в статье не указано, как получить стабильный препарат, содержащий ПАСК-натрий с ПВП. Стабильность вещества - одна из основных проблем, так как ПАСК-натрий очень легко окисляем, что приводит к формированию м-аминофенолов, которые, как известно, высокотоксичны для организма.However, the article does not indicate how to obtain a stable preparation containing PASK sodium with PVP. The stability of the substance is one of the main problems, since PASK sodium is very easily oxidized, which leads to the formation of m-aminophenols, which are known to be highly toxic to the body.
Известен способ получения пористых микрочастиц (заявка WO 2007/086039, МПК A61K 9/16, опубл. 02.08.2007), который включает пошаговое комбинирование одного или более органических веществ с летучим растворителем и сушку с распылением образующейся системы, что приводит к формированию пористых частиц органического соединения или композитной микрочастицы из комбинаций органических соединений. Среди органических соединений, используемых в данном методе, может быть одно или более биоактивных веществ, имеющих в своем составе ПАСК и фармацевтически приемлемый наполнитель, содержащий ПВП вместе с каким-либо вспомогательным соединением или комбинации с их участием. В данном изобретении в основном ставится акцент на использовании ПАСК при введении через дыхательные пути.A known method of producing porous microparticles (application WO 2007/086039, IPC A61K 9/16, published 02.08.2007), which includes the step-by-step combination of one or more organic substances with a volatile solvent and spray drying of the resulting system, which leads to the formation of porous particles an organic compound or a composite microparticle from combinations of organic compounds. Among the organic compounds used in this method, there may be one or more bioactive substances containing PASK and a pharmaceutically acceptable excipient containing PVP together with any auxiliary compound or combination with their participation. The present invention mainly focuses on the use of PASK when administered through the respiratory tract.
Описано получение комплексов в растворе между поливинилпирролидоном и п-аминобензойной, бензойной, салициловой, п-гидроксибензойной, м-гидроксибензойной кислотами и фенобарбиталом (J. American Pharm. Ass. 1954, 43, 398-401 в статье «Исследование образования возможных комплексов между макромолекулами и конкретными фармацевтическими препаратами»).The preparation of complexes in solution between polyvinylpyrrolidone and p-aminobenzoic, benzoic, salicylic, p-hydroxybenzoic, m-hydroxybenzoic acids and phenobarbital is described (J. American Pharm. Ass. 1954, 43, 398-401 in the article "Study of the formation of possible complexes between macromolecules and specific pharmaceuticals. ”)
В другом исследовании (J. Pharm. Sci. 1968, 57, 832-35, «Растворение салициловой кислоты и поливинилпирролидона из прессованных смесей») было показано, что поливинилпирролидон увеличивает растворимость салициловой кислоты.In another study (J. Pharm. Sci. 1968, 57, 832-35, “Dissolution of Salicylic Acid and Polyvinylpyrrolidone from Compressed Mixtures”), polyvinylpyrrolidone was shown to increase the solubility of salicylic acid.
На сегодняшний день производители поставляют ПАСК-натрий для инъекционного введения в больших емкостях по 500 мл, так называемые «large volume parenteral» (LVP). Такие смеси содержат 10-12 г действующего вещества без ПВП. Для инъекционного введения препарат LVP разбавляют в физиологическом растворе или в воде для инъекций в объеме около 500 мл. Одно из серьезных ограничений применения LVP - это то, что пациент должен быть госпитализирован для введения лекарства минимум на 3-4 часа и, следовательно, препарат не может быть использован амбулаторно. Более того, большая доза аминосалицилата натрия в количестве 10-12 г при однократном применении имеет больше системных токсических эффектов по сравнению с малой дозой, применяемой при использовании ПАСК-натрия в сочетании с ПВП. Также LVP может быть введен только внутривенно.Today, manufacturers supply PASK sodium for injection in large volumes of 500 ml, the so-called "large volume parenteral" (LVP). Such mixtures contain 10-12 g of active ingredient without PVP. For injection, the LVP preparation is diluted in saline or in water for injection in a volume of about 500 ml. One of the serious limitations of the use of LVP is that the patient must be hospitalized to administer the drug for at least 3-4 hours and, therefore, the drug cannot be used on an outpatient basis. Moreover, a large dose of sodium aminosalicylate in the amount of 10-12 g with a single application has more systemic toxic effects compared to the low dose used when using PASK-sodium in combination with PVP. Also, LVP can only be administered intravenously.
Из вышесказанного следует, что не получено еще формы пара-аминосалицилата натрия, которая была бы стабильна, имела малый объем и введение которой не требовало бы госпитализации.It follows from the above that a form of sodium para-aminosalicylate has not yet been obtained, which would be stable, have a small volume, and the introduction of which would not require hospitalization.
Задачей изобретения является получение стабильной формы противотуберкулезного препарата на основе ПАСК-натрия с высоким коэффициентом биодоступности и низкой токсичностью для инъекций в малых дозах.The objective of the invention is to obtain a stable form of an anti-tuberculosis drug based on PASK-sodium with a high bioavailability and low toxicity for injection in small doses.
Технический результат - значительное снижение вводимой дозы ПАСК-натрия по сравнению с обычной с обеспечением биодоступности, эквивалентной большим объемам ПАСК-натрия без ПВП, возможность применения препарата для инъекций при амбулаторном лечении, снижение системных токсических эффектов, стабильность препарата в течение как минимум 3 лет.The technical result is a significant reduction in the administered dose of PASK-sodium compared to the usual one with bioavailability equivalent to large volumes of PASK-sodium without PVP, the possibility of using the drug for injection in outpatient treatment, the reduction of systemic toxic effects, the stability of the drug for at least 3 years.
Задача решается, а технический результат достигается противотуберкулезной фармацевтической композицией для парентерального применения, включающей в качестве действующего вещества терапевтически эффективное количество пара-аминосалицилата натрия, целевую добавку - поливинилпирролидон, комплексообразующее вещество и стабилизирующее вещество при следующем соотношении компонентов, масс. %:The problem is solved, and the technical result is achieved by an anti-tuberculosis pharmaceutical composition for parenteral use, comprising as the active substance a therapeutically effective amount of sodium para-aminosalicylate, the target additive is polyvinylpyrrolidone, a complexing substance and a stabilizing substance in the following ratio of components, mass. %:
Согласно изобретению:According to the invention:
- препарат получен путем растворения пара-аминосалицилата натрия, поливинилпирролидона, комплексообразующего и стабилизирующего веществ в водной системе и последующей лиофилизации;- the drug is obtained by dissolving sodium para-aminosalicylate, polyvinylpyrrolidone, complexing and stabilizing substances in the aqueous system and subsequent lyophilization;
- в качестве комплексообразующего вещества используют динатриевую соль этилендиаминтетрауксусной кислоты (ЭДТА), а в качестве стабилизирующего вещества - метабисульфит (пиросульфит) натрия.- disodium salt of ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA) is used as a complexing substance, and sodium metabisulfite (pyrosulfite) as a stabilizing substance.
Технический результат достигается благодаря следующему.The technical result is achieved due to the following.
Предложенная в изобретении комбинация натриевой соли ПАСК и поливинилпирролидона обеспечивает высокую биодоступность, стабильность и малую токсичность. Препарат может быть использован амбулаторно в виде ампул для инъекций. Время разведения данного препарата малого объема составляет менее 1 минуты, после чего он может быть использован для парентерального введения несколькими способами: внутривенно, внутримышечно, внутрибрюшинно и подкожно. Более того, транспортировка такого лекарства намного безопаснее и легче, чем препаратов большого объема.The combination of the sodium salt of PASK and polyvinylpyrrolidone proposed in the invention provides high bioavailability, stability and low toxicity. The drug can be used on an outpatient basis in the form of ampoules for injection. The dilution time of this small-volume preparation is less than 1 minute, after which it can be used for parenteral administration in several ways: intravenously, intramuscularly, intraperitoneally and subcutaneously. Moreover, the transportation of such a medicine is much safer and easier than large volume drugs.
В результате проведенных авторами исследований получено, что комбинация ПАСК-натрия с ПВП приводит к уменьшению уровня м-аминофенола по сравнению с обычным раствором ПАСК-натрия. Раствор смеси натриевой соли ПАСК и ПВП был выдержан при комнатной температуре 10 дней, и затем были взяты пробы с интервалом в сутки на анализ уровня м-аминофенола. Наблюдалось снижение уровня м-аминофенола по сравнению с обычным раствором натриевой соли ПАСК.As a result of the studies conducted by the authors, it was found that the combination of PASA-sodium with PVP leads to a decrease in the level of m-aminophenol compared to a conventional solution of PASA-sodium. The solution of the mixture of sodium salt of PASK and PVP was kept at room temperature for 10 days, and then samples were taken at intervals of one day to analyze the level of m-aminophenol. A decrease in the level of m-aminophenol was observed compared to a conventional PASK sodium salt solution.
Устойчивость смеси натриевой соли ПАСК и ПВП в порошке (без сушки) и в лиофилизированной форме сравнивали соответственно с двумя формами (в порошке и при лиофилизации) чистой натриевой соли ПАСК. Было показано, что смесь высокоустойчива по сравнению с чистым ПАСК-натрием.The stability of the mixture of the sodium salt of PASK and PVP in the powder (without drying) and in the lyophilized form was compared, respectively, with two forms (in powder and during lyophilization) of the pure sodium salt of PASK. The mixture was shown to be highly stable compared to pure PASK sodium.
В исследованиях по ускоренной деградации препарата было показано, что препарат стабилен в течение 3 лет, при 30°C и 65% относительной влажности, при этом содержание м-аминофенола составило не более чем 0.25%.Studies on accelerated degradation of the drug showed that the drug was stable for 3 years at 30 ° C and 65% relative humidity, while the content of m-aminophenol was not more than 0.25%.
Ни в одном исследовании до сегодняшнего дня нет данных о получении стабильного препарата на основе пара-аминосалицилата натрия для инъекций в малых объемах, что позволяет сделать вывод о соответствии изобретения критериям «новизна» и «изобретательский уровень».None of the studies to date has data on obtaining a stable preparation based on sodium para-aminosalicylate for injection in small volumes, which allows us to conclude that the invention meets the criteria of "novelty" and "inventive step".
Заявленную противотуберкулезную композицию получают следующим образом.The claimed anti-tuberculosis composition is prepared as follows.
Комплексообразующее вещество в количестве 0.01-2 масс. % растворяют в воде для инъекций. Поливинилпирролидон в количестве 5-30 масс. % и стабилизирующее вещество в количестве 0.01-2 масс. %. добавляют в этот раствор. Доводят раствор до рН=6.5 путем добавления 0.1 N гидроксида натрия, затем добавляют ПАСК-натрий в количестве 60-92 масс. %. и рН поддерживают в промежутке от 8 до 9. Объем раствора доводят до 100% и затем лиофилизируют.Complexing substance in an amount of 0.01-2 mass. % dissolved in water for injection. Polyvinylpyrrolidone in the amount of 5-30 mass. % and a stabilizing substance in an amount of 0.01-2 mass. % added to this solution. Bring the solution to pH = 6.5 by adding 0.1 N sodium hydroxide, then add PASK sodium in the amount of 60-92 mass. % and the pH is maintained between 8 and 9. The volume of the solution is adjusted to 100% and then lyophilized.
Растворение полученного согласно изобретению сухого препарата происходит менее одной минуты в 10 мл воды для инъекций, после чего препарат может быть введен пациенту немедленно несколькими способами: внутривенно, внутримышечно, внутрибрюшинно и подкожно. Раствор прозрачный, не мутный, наличие твердых частиц в допустимых фармацевтических пределах для инъекций в малых объемах.The dry preparation obtained according to the invention is dissolved in less than one minute in 10 ml of water for injection, after which the preparation can be administered to the patient immediately in several ways: intravenously, intramuscularly, intraperitoneally and subcutaneously. The solution is clear, not cloudy, the presence of solid particles in the acceptable pharmaceutical range for injection in small volumes.
Исследования на токсичностьToxicity studies
Исследования проводили на крысах линии wistar (15 самцов и 15 самок). Сравнивали смесь 25-процентного ПАСК-натрия и 3,5-процентного ПВП с чистым 25-процентным ПАСК-натрием и чистым 3,5-процентным ПВП.Studies were performed on wistar rats (15 males and 15 females). A mixture of 25% PASA sodium and 3.5% PVP was compared with pure 25% PASA sodium and pure 3.5% PVP.
Результаты представлены в таблицах 1 и 2.The results are presented in tables 1 and 2.
Как видно из таблицы, смесь ПАСК-натрия и ПВП не превышает токсичность чистых ПАСК-натрия и ПВП.As can be seen from the table, the mixture of PASK-sodium and PVP does not exceed the toxicity of pure PASK-sodium and PVP.
Показаниями для применения препарата являются наиболее тяжелые формы туберкулеза со множественной лекарственной устойчивостью, такие как казеозная пневмония, диссеминированные и милиарные формы туберкулеза и др. с неспособностью к приему внутрь необходимого количества ПАСК-натрия, а также обширные операции на легких и плевре, связанные с туберкулезом.Indications for the use of the drug are the most severe forms of multidrug-resistant tuberculosis, such as caseous pneumonia, disseminated and miliary forms of tuberculosis, etc. with inability to ingest the required amount of PAS-sodium, as well as extensive lung and pleural operations associated with tuberculosis .
Таким образом, изобретение позволяет получить стабильный противотуберкулезный препарат на основе ПАСК-натрия для малодозированных инъекций и обеспечивает значительное снижение вводимой дозы ПАСК-натрия с обеспечением биодоступности, эквивалентной большим объемам ПАСК-натрия без ПВП, возможность применения препарата для инъекций при амбулаторном лечении, снижение системных токсических эффектов, стабильность препарата в течение как минимум 3 лет. Транспортировка препарата намного безопаснее и легче по сравнению с обычными препаратами, содержащими ПАСК-натрий, так как необходимая для лечения доза ПАСК-натрия содержится в меньшем объеме препарата.Thus, the invention allows to obtain a stable anti-tuberculosis drug based on PASK-sodium for low-dose injections and provides a significant reduction in the administered dose of PASK-sodium with bioavailability equivalent to large volumes of PASK-sodium without PVP, the possibility of using the drug for injection in outpatient treatment, and reducing systemic toxic effects, drug stability for at least 3 years. Transportation of the drug is much safer and easier compared to conventional preparations containing PASK-sodium, since the dose of PASK-sodium required for treatment is contained in a smaller volume of the drug.
Claims (3)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014145681/15A RU2578433C1 (en) | 2014-11-13 | 2014-11-13 | Antituberculous pharmaceutical composition for parenteral use in small dosages volume |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014145681/15A RU2578433C1 (en) | 2014-11-13 | 2014-11-13 | Antituberculous pharmaceutical composition for parenteral use in small dosages volume |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2578433C1 true RU2578433C1 (en) | 2016-03-27 |
Family
ID=55656652
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014145681/15A RU2578433C1 (en) | 2014-11-13 | 2014-11-13 | Antituberculous pharmaceutical composition for parenteral use in small dosages volume |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2578433C1 (en) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2498803C1 (en) * | 2012-07-31 | 2013-11-20 | Общество с ограниченной ответственностью "ЭДВАНСД ТРЕЙДИНГ" | Antituberculous agent |
-
2014
- 2014-11-13 RU RU2014145681/15A patent/RU2578433C1/en active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2498803C1 (en) * | 2012-07-31 | 2013-11-20 | Общество с ограниченной ответственностью "ЭДВАНСД ТРЕЙДИНГ" | Antituberculous agent |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| RU 2003133171 A, 10.05. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| BG65544B1 (en) | Pharmaceutical composition of improved solubility and oral absorptivity, containing benzamide derivative | |
| BG60934B2 (en) | Therapuetucal compositions containing anthracycline glucosides | |
| JP7091477B2 (en) | Edaravone pharmaceutical composition | |
| EP3062883A1 (en) | Stable compositions of peptide epoxy ketones | |
| WO2005004874A1 (en) | Stable tetrodotoxin freeze drying medicinal preparation | |
| US10314880B2 (en) | Composition comprising bortezomib | |
| US20170281607A1 (en) | Pharmaceutical compositions and methods for the treatment of diabetes | |
| BR112012031928B1 (en) | Pharmaceutical compositions which include paracetamol and process for preparing the same | |
| RU2578433C1 (en) | Antituberculous pharmaceutical composition for parenteral use in small dosages volume | |
| US10874626B2 (en) | Formulation for use in a method of treatment of pain | |
| JP2025011312A (en) | Method for preventing precipitation of injection solutions containing p-boronophenylalanine | |
| US9155695B2 (en) | Injectable ropinirole compositions and methods for making and using same | |
| US20050148519A1 (en) | Salts of pharmacologically active compounds | |
| CN120265283A (en) | Application of (-)-epigallocatechin gallate compounds | |
| CN103330933A (en) | Drug composition containing micafungin or salt thereof | |
| WO2009157010A1 (en) | An intravenous drug delivery system | |
| WO2009103209A1 (en) | Stable s-(-)- nadifloxacin-l-arginine composition, its preparation method and use | |
| CN102083428A (en) | Methods of treatment employing prolonged continuous infusion of Belinostat | |
| US20060089329A1 (en) | Ready-to-use gemcitabine solution concentrates | |
| JP2009538822A5 (en) | ||
| WO2017037737A1 (en) | Parenteral formulations of levosimendan | |
| EP3233055B1 (en) | Injectable formulations of paracetamol | |
| TWI905111B (en) | Injectable solutions containing p-boronylphenylalanine | |
| CN103330932B (en) | The pharmaceutical composition of a kind of MFG or its salt | |
| JP2019085338A (en) | Lyophilized pharmaceutical composition containing bortezomib |