RU2577289C1 - Aerosol preparation based on fenoterol hydrobromide for treating respiratory diseases - Google Patents
Aerosol preparation based on fenoterol hydrobromide for treating respiratory diseases Download PDFInfo
- Publication number
- RU2577289C1 RU2577289C1 RU2015110817/15A RU2015110817A RU2577289C1 RU 2577289 C1 RU2577289 C1 RU 2577289C1 RU 2015110817/15 A RU2015110817/15 A RU 2015110817/15A RU 2015110817 A RU2015110817 A RU 2015110817A RU 2577289 C1 RU2577289 C1 RU 2577289C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hfa
- propellant
- substance
- aerosol
- distribution profile
- Prior art date
Links
- AWRLZJJDHWCYKN-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-2-ethoxy-3-nitropyridine Chemical compound CCOC1=NC=C(Br)C=C1[N+]([O-])=O AWRLZJJDHWCYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 5
- 229960001037 fenoterol hydrobromide Drugs 0.000 title claims abstract description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 title abstract description 30
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title abstract description 20
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 title description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 21
- 239000003380 propellant Substances 0.000 claims abstract description 21
- LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2-tetrafluoroethane Chemical compound FCC(F)(F)F LVGUZGTVOIAKKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 claims abstract description 13
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 claims abstract description 13
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 12
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- 238000009826 distribution Methods 0.000 claims abstract description 11
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid group Chemical class C(CC(O)(C(=O)O)CC(=O)O)(=O)O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000030603 inherited susceptibility to asthma Diseases 0.000 claims abstract description 4
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 claims abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960001022 fenoterol Drugs 0.000 claims description 4
- LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N fenoterol Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 LSLYOANBFKQKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 claims description 2
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N nitrogen dioxide Inorganic materials O=[N]=O JCXJVPUVTGWSNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 19
- 239000002245 particle Substances 0.000 abstract description 14
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 abstract description 4
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 abstract description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 abstract description 2
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 abstract 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 1
- 210000003456 pulmonary alveoli Anatomy 0.000 abstract 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 14
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 9
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 5
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane Chemical compound FC(F)(F)C(F)C(F)(F)F YFMFNYKEUDLDTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- SGZRQMALQBXAIQ-UHFFFAOYSA-N fenoterol hydrobromide Chemical compound Br.C=1C(O)=CC(O)=CC=1C(O)CNC(C)CC1=CC=C(O)C=C1 SGZRQMALQBXAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 2
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000004812 organic fluorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- NVOYVOBDTVTBDX-AGUVMIOSSA-N 8g15t83e6i Chemical compound C1([C@@H](CO)C(=O)OC2C[C@@H]3[N+]([C@H](C2)[C@@H]2[C@H]3O2)(C)CC)=CC=CC=C1 NVOYVOBDTVTBDX-AGUVMIOSSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N Ozone Chemical compound [O-][O+]=O CBENFWSGALASAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N albuterol Chemical compound CC(C)(C)NCC(O)C1=CC=C(O)C(CO)=C1 NDAUXUAQIAJITI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003289 ascorbyl group Chemical group [H]O[C@@]([H])(C([H])([H])O*)[C@@]1([H])OC(=O)C(O*)=C1O* 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- UKACHOXRXFQJFN-UHFFFAOYSA-N heptafluoropropane Chemical compound FC(F)C(F)(F)C(F)(F)F UKACHOXRXFQJFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N ipratropium Chemical compound O([C@H]1C[C@H]2CC[C@@H](C1)[N@@+]2(C)C(C)C)C(=O)C(CO)C1=CC=CC=C1 OEXHQOGQTVQTAT-JRNQLAHRSA-N 0.000 description 1
- 229960001888 ipratropium Drugs 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N metaproterenol Chemical compound CC(C)NCC(O)C1=CC(O)=CC(O)=C1 LMOINURANNBYCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002657 orciprenaline Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 229960002052 salbutamol Drugs 0.000 description 1
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине и фармацевтической промышленности и касается состава и способа получения препарата высокоэффективной фармацевтической субстанции и вспомогательных веществ, позволяющих формировать аэрозоль мелких частиц с целью проникновения в бронхи и альвеолы легких.The invention relates to medicine and the pharmaceutical industry, and relates to a composition and a method for producing a highly effective pharmaceutical substance and excipients, which make it possible to form an aerosol of small particles with the aim of penetrating into the bronchi and alveoli of the lungs.
При лечении бронхиальной астмы важным моментом в осуществлении успешной терапии является доставка лекарственного препарата в виде аэрозоля к очагу воспаления. В практике лечения заболеваний дыхательных путей применяются три основных метода формирования аэрозолей. Это препараты, находящиеся под давлением и распыляемые с помощью вспомогательного вещества - пропеллента, называемые также аэрозолями дозированными, порошки для ингаляции, активируемые, как правило, вдохом пациента, и растворы или суспензии, распыляемые специальным устройством - небулайзером. Каждый из методов имеет свои специфические свойства, делающих их предпочтительными при применении у разных групп больных, месте применения, погодных условиях и т.д. Общее у этих методов - препараты должны обеспечивать формирование респирабельной фракции, т.е. образовывать аэрозольное облако с размером частиц не более 7,0 мкм, предпочтительно не более 5,0 мкм, еще предпочтительнее не более 3,0 мкм. Наличие частиц с размером менее 0,5 мкм является бесполезным, т.к. они почти не откладываются в легких и выводятся при выдохе.In the treatment of bronchial asthma, an important point in the implementation of successful therapy is the delivery of a drug in the form of an aerosol to the focus of inflammation. In the practice of treating respiratory diseases, three main methods of aerosol formation are used. These are drugs that are under pressure and sprayed with an auxiliary substance - a propellant, also called metered-dose aerosols, inhalation powders, which are usually activated by the patient’s inhalation, and solutions or suspensions that are sprayed with a special nebulizer device. Each of the methods has its own specific properties, making them preferred when used in different groups of patients, place of use, weather conditions, etc. The common feature of these methods is that the preparations should ensure the formation of a respirable fraction, i.e. to form an aerosol cloud with a particle size of not more than 7.0 microns, preferably not more than 5.0 microns, even more preferably not more than 3.0 microns. The presence of particles with a size of less than 0.5 microns is useless, because they are almost not deposited in the lungs and are excreted upon exhalation.
Основным фактором, определяющим эффективность ингаляционного препарата, является так называемая респирабельная фракция - количество или доля мелких частиц, генерируемых при ингаляции. Респирабельную фракцию определяют в аэродинамическом потоке, имитирующем дыхание человека. При тестировании аэрозольных препаратов, для измерения респирабельной фракции возможно использовать дифракционные счетчики или разделять частицы на фракции, используя импакторы.The main factor determining the effectiveness of an inhaled drug is the so-called respirable fraction - the amount or proportion of small particles generated by inhalation. The respirable fraction is determined in an aerodynamic flow simulating human respiration. When testing aerosol preparations, it is possible to use diffraction counters or to separate particles into fractions using impactors to measure respirable fraction.
Уровень техникиState of the art
Достоинствами аэрозольных препаратов для лечения болезней органов дыхания являются их портативность и удобство использования, а недостаток - несоответствие скорости факела аэрозоля и скорости вдоха - можно компенсировать, используя спейсер.The advantages of aerosol preparations for the treatment of respiratory diseases are their portability and ease of use, and the disadvantage of the mismatch between the speed of the aerosol plume and the speed of inspiration can be compensated by using a spacer.
Аэрозольные препараты для лечения органов дыхания применяются с середины 50 годов прошлого века. Первые аэрозольные препараты представляли собой суспензии в сжиженных газах - пропеллентах. В качестве пропеллентов применялись хлорсодержащие фреоны, инертные и нетоксичные соединения, однако, как оказалось, обладающие свойством разрушать озоновый слой планеты. Из-за этого их применение было запрещено и стали разрабатываться препараты с экологически безопасными пропеллентами - гидрофторалканами. Наиболее приемлемыми из них являются тетрафторэтан (пропеллент HFA-134a) и гептафторпропан (пропеллент HFA-227ea). Применение этих пропеллентов кардинально изменило технологии производства аэрозольных препаратов и составы самих препаратов. Высокое давление паров фторорганических пропеллентов позволило создавать аэрозольные препараты в виде истинных растворов. В качестве растворителя активных веществ наиболее приемлемым оказался этиловый спирт, неограниченно смешивающийся с фторорганическими пропеллентами. Присутствие спирта понижает упругость паров пропеллента, например при 30% содержании этанола давление в аэрозольном баллоне составляет 5,05 атм против давления 6,75 атм чистого тетрафторэтана (25°C). Понижение давления паров может сказаться на распылительной способности актуаторов (распылительная насадка аэрозольных баллонов).Aerosol preparations for the treatment of respiratory organs have been used since the mid 50s of the last century. The first aerosol preparations were suspensions in liquefied gases - propellants. Chlorine-containing freons, inert and non-toxic compounds were used as propellants, however, as it turned out, they have the property to destroy the ozone layer of the planet. Because of this, their use was prohibited and preparations began to be developed with environmentally friendly propellants - hydrofluoroalkanes. The most acceptable of these are tetrafluoroethane (HFA-134a propellant) and heptafluoropropane (HFA-227ea propellant). The use of these propellants has fundamentally changed the production technology of aerosol preparations and the compositions of the preparations themselves. The high vapor pressure of organofluorine propellants made it possible to create aerosol preparations in the form of true solutions. Ethyl alcohol, unlimitedly miscible with organofluorine propellants, turned out to be the most acceptable as a solvent of active substances. The presence of alcohol reduces the vapor pressure of the propellant, for example, at a 30% ethanol content, the pressure in the aerosol can is 5.05 atm against the pressure of 6.75 atm of pure tetrafluoroethane (25 ° C). Reducing vapor pressure can affect the atomization ability of actuators (spray nozzle of aerosol cans).
Технология получения аэрозольных препаратов в виде истинных растворов позволяет исключить такую сложную стадию, как микронизация активных субстанций, применяемых в технологии получения суспендированных аэрозолей, а это, в свою очередь, позволяет получать при ингаляции стабильно высокие респирабельные фракции.The technology for obtaining aerosol preparations in the form of true solutions eliminates such a complex stage as micronization of active substances used in the technology for the production of suspended aerosols, and this, in turn, allows one to obtain stably high respirable fractions during inhalation.
Известен патент РФ 2126248 C1, который касается жидкой фармацевтической композиции в форме аэрозоля. Композиция содержит активное вещество, по меньшей мере один органический растворитель, по меньшей мере один частично фторированный углеводород в качестве пропеллента и дополнительно по меньшей мере одну неорганическую или органическую кислоту. В качестве фторированного углеводорода содержит 1,1,1,2-тетрафторэтан, 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан, в качестве органического растворителя содержит этиловый спирт. Неорганические кислоты выбирают из группы, включающей серную кислоту, соляную кислоту, азотную кислоту и фосфорную кислоту. Органические кислоты выбирают из группы, включающей аскорбиновую и лимонную кислоты. Активное вещество выбрано из группы, включающей ипратропиум в виде бромида, окситропиум в виде бромида, альбутерол, метапротеренол, триотропиум в виде бромида и фенотерола. Введение кислоты обеспечивает стойкость к разрушению или разложению активного вещества, но не дает оптимального распыляемого облака.Known RF patent 2126248 C1, which relates to a liquid pharmaceutical composition in the form of an aerosol. The composition contains an active substance, at least one organic solvent, at least one partially fluorinated hydrocarbon as a propellant, and additionally at least one inorganic or organic acid. It contains 1,1,1,2-tetrafluoroethane, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane as a fluorinated hydrocarbon; it contains ethyl alcohol as an organic solvent. Inorganic acids are selected from the group consisting of sulfuric acid, hydrochloric acid, nitric acid and phosphoric acid. Organic acids are selected from the group consisting of ascorbic and citric acids. The active substance is selected from the group comprising ipratropium in the form of bromide, oxytropium in the form of bromide, albuterol, metaproterenol, triotropium in the form of bromide and phenoterol. The introduction of acid provides resistance to destruction or decomposition of the active substance, but does not provide an optimal atomized cloud.
В качестве ближайшего аналога заявляемого препарата можно назвать дозированный аэрозоль БЕРОТЕК® Н (http://medi.ru/doc/2555.htm). Препарат представляет собой аэрозоль для ингаляций дозированный. В 1 ингаляционной дозе содержится: фенотерола гидробромида 100 мкг (0,100 мг) и вспомогательные вещества: лимонная кислота безводная, вода очищенная, этанол абсолютный, пропеллент: 1,1,1,2-тетрафторэтан (HFA 134а).As the closest analogue of the claimed drug can be called dosed aerosol BEROTEK® N (http://medi.ru/doc/2555.htm). The drug is a metered-dose aerosol for inhalation. 1 inhaled dose contains: phenoterol hydrobromide 100 μg (0.100 mg) and excipients: anhydrous citric acid, purified water, absolute ethanol, propellant: 1,1,1,2-tetrafluoroethane (HFA 134a).
Задачей настоящего изобретения является разработка эффективного ингаляционного состава для лечения бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких. Данная задача решается составом для ингаляции, содержащим в качестве активного компонента фенотерола гидробромид, в качестве растворителя спирт этиловый абсолютизированный, в качестве регулятора кислотности кислоту, выбранную из хлористоводородной, ортофосфорной и лимонной кислот, в качестве вещества, регулирующего профиль распределения, триэтилцитрат и в качестве пропеллента HFA-134a и/или HFA-227ea при следующем содержании компонентов, в мг/дозу:The present invention is to develop an effective inhalation composition for the treatment of bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease. This problem is solved by an inhalation composition containing hydrobromide as an active component of phenoterol, absolute ethyl alcohol as a solvent, an acid selected from hydrochloric, phosphoric and citric acids as a regulator of the distribution profile, triethyl citrate and as a propellant HFA-134a and / or HFA-227ea in the following components, in mg / dose:
Из-за нестабильности фенотерола в нейтральной среде в препарат необходимо вводить регулятор кислотности. При испытаниях в препарат вводились приемлемые кислоты. Наилучшие результаты получены при введении хлористоводородной, ортофосфорной и лимонной кислот.Due to the instability of phenoterol in a neutral environment, it is necessary to introduce an acidity regulator into the drug. When tested, acceptable acids were introduced into the drug. The best results were obtained with the introduction of hydrochloric, phosphoric and citric acids.
Неожиданно обнаружилось, что существуют 3 фактора, эффективно влияющие на величину респирабельной фракции, особенно при их сочетании. Это диаметр отверстия, через которое распыляется аэрозольный препарат, введение в препарат дополнительного пропеллента, повышающего давление в аэрозольном баллоне, и использование вещества, регулирующего размеры аэрозольных частиц.It was unexpectedly discovered that there are 3 factors that effectively affect the size of the respirable fraction, especially when combined. This is the diameter of the hole through which the aerosol preparation is sprayed, the introduction of an additional propellant into the preparation, which increases the pressure in the aerosol can, and the use of a substance that regulates the size of aerosol particles.
Эффективность аэрозольного ингаляционного препарата обуславливается не просто величиной респирабельной фракции, но и профилем распределения частиц внутри респирабельной фракции. Введение в состав вещества, регулирующего профиль распределения, позволяет получать препараты для лечения конкретных отделов легкого. Испытания ряда биологически инертных соединений показали, что наиболее перспективным веществом для регулирования профиля распределения является триэтилцитрат.The effectiveness of an aerosol inhalation preparation is determined not only by the size of the respirable fraction, but also by the particle distribution profile within the respirable fraction. Introduction to the composition of the substance that regulates the distribution profile, allows you to get drugs for the treatment of specific sections of the lung. Tests of a number of biologically inert compounds have shown that triethyl citrate is the most promising substance for regulating the distribution profile.
Триэтилцитрат (E1505) - маслянистая жидкость, применяется в пищевой и фармацевтической промышленности, описан в европейской фармакопее, допустимое суточное потребление 20 мг/кг массы тела (Методические рекомендации по безопасности применения вспомогательных веществ в лекарственных средствах, ФГУ НЦЭСМП, Минзравсоцразвития РФ, Москва, 2004 г.). Т.о., безопасность применения триэтилцитрата не вызывает сомнений.Triethyl citrate (E1505) - an oily liquid, used in the food and pharmaceutical industries, described in the European Pharmacopoeia, allowable daily intake of 20 mg / kg body weight (Guidelines for the safety of the use of excipients in medicines, Federal State Institution NCESMP, Ministry of Health and Social Development of the Russian Federation, Moscow, 2004 g.). Thus, the safety of triethyl citrate is not in doubt.
Было обнаружено, что увеличение содержания триэтилцитрата в препарате от нуля до 0,25% увеличивает респирабельную фракцию в 1,8 раза, а профиль распределения имеет максимум в диапазоне от 1,0 до 2,0 мкм. Дальнейшее увеличение содержания триэтилцитрата до 1,0% мало влияет на респирабельную фракцию, но делает максимум более широким. Влияние триэтилцитрата на профиль распределения частиц по размерам хорошо иллюстрирует рисунки, приведенные в приложении на фиг. 1.It was found that an increase in the content of triethyl citrate in the preparation from zero to 0.25% increases the respirable fraction by 1.8 times, and the distribution profile has a maximum in the range from 1.0 to 2.0 μm. A further increase in the content of triethyl citrate to 1.0% has little effect on the respirable fraction, but makes the maximum wider. The effect of triethyl citrate on the particle size distribution profile is well illustrated by the figures given in the appendix of FIG. one.
Для компенсации уменьшения давления в аэрозольных баллонах из-за присутствия значительного количества этанола, в баллон с препаратом возможно вводить дополнительный пропеллент, это инертные газы, в первую очередь азот или углекислота.To compensate for the decrease in pressure in aerosol containers due to the presence of a significant amount of ethanol, it is possible to introduce an additional propellant into the container with the drug, these are inert gases, primarily nitrogen or carbon dioxide.
Респирабельная фракция также заметно увеличивается при уменьшении диаметра распылительного отверстия актуатора от 0,48 мм (обычный размер для суспендированных препаратов) до 0,3 мм, до 0,2 мм и особенно до 0,15 мм.The respirable fraction also increases markedly with a decrease in the diameter of the spraying hole of the actuator from 0.48 mm (the usual size for suspended preparations) to 0.3 mm, to 0.2 mm, and especially to 0.15 mm.
В заявленном составе препарата в качестве пропеллента использовались 1,1,1,4 тетрафторэтан (HFA-134a) и/или 1,1,1,2,3,3,3-гептафторпропан (HFA-227ea), выпускаемые несколькими компаниями специально для фармацевтических целей.In the claimed composition of the drug, 1,1,1,4 tetrafluoroethane (HFA-134a) and / or 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropane (HFA-227ea), manufactured by several companies specifically for pharmaceutical goals.
Технический результат применения триэтилцитрата - увеличение респирабельной фракции до 35-40% и получение оптимального профиля распределения частиц.The technical result of the use of triethyl citrate is an increase in the respirable fraction to 35-40% and obtaining the optimal particle distribution profile.
Приготовление препаратаPreparation of the drug
Получать препарат можно как по двухстадийной, так и по одностадийной технологии.You can get the drug both in two-stage and in one-stage technology.
В первом случае готовится раствор кислоты в этиловом спирте абсолютном, в него вводится активное вещество, регулятор размера частиц, раствор дозируется в баллоны аэрозольные, баллоны накрываются клапанами дозирующими и вакуумируются, клапаны обжимаются. Далее через клапан в баллоны дозируется пропеллент.In the first case, a solution of the acid in absolute ethanol is prepared, an active substance, a particle size regulator are introduced into it, the solution is dosed into aerosol cans, the cylinders are covered with metering valves and evacuated, the valves are crimped. Then, through the valve, propellant is dosed into the cylinders.
По одностадийной технологии в сосуде-смесителе, работающем под давлением, готовится раствор кислоты в этаноле абсолютизированном, в раствор добавляются активное вещество, регулятор размера частиц и пропеллент, раствор перемешивается. На баллоны аэрозольные помещаются клапаны дозирующие, баллоны вакуумируются, клапаны обжимаются. Дозирование раствора активного вещества в пропелленте происходит через клапан.According to a one-stage technology, a solution of an acid in absolute ethanol is prepared in a pressure vessel-mixer, an active substance, a particle size regulator and a propellant are added to the solution, the solution is mixed. Dosing valves are placed on aerosol cans, the cylinders are evacuated, the valves are crimped. The dosage of the solution of the active substance in the propellant occurs through the valve.
В обоих случаях растворы фильтруются через мембранные фильтры с размером пор 0,2 мкм.In both cases, the solutions are filtered through membrane filters with a pore size of 0.2 μm.
В Европейской и Американской фармакопеях описано несколько моделей импакторов. Самым часто применяемым является 8-стадийный импактор Андерсена, который позволяет не только определять респирабельную фракцию, но и оценивать профиль распределения частиц по размерам. В последнее время все чаще используют т.н. Импактор Нового Поколения. Его преимущество - возможность проводить измерения на любых скоростях потока от 15 до 100 л/мин, более детальное измерение в области мелких частиц и удобство работы. Рекомендованная скорость потока воздуха для аэрозольных препаратов составляет 28,3 мл/мин. Анализ активных субстанций, осевших на уловителях импактора, следует проводить для каскадов с 3 по 7 и фильтра для импактора Андерсена и со 2 по 6 каскадов и коллектора с мелкими отверстиями для Импактора Нового Поколения.The European and American Pharmacopoeias describe several impactor models. The most commonly used is the 8-stage Andersen impactor, which allows not only to determine the respirable fraction, but also to evaluate the particle size distribution profile. Recently, so-called Impactor of the New Generation. Its advantage is the ability to measure at any flow rate from 15 to 100 l / min, a more detailed measurement in the field of small particles and ease of use. The recommended air flow rate for aerosol preparations is 28.3 ml / min. An analysis of the active substances settled on the catchers of the impactor should be carried out for stages 3 to 7 and the filter for the impactor Andersen and from 2 to 6 stages and a collector with small holes for the New Generation Impactor.
Изобретение иллюстрируется примерами, которые не могут быть истолкованы как ограничения вариации составов. Приводятся количества компонентов на одну дозу препарата. В примерах для фенотерола гидробромида выбрана дозировка 100 мкг.The invention is illustrated by examples, which cannot be construed as limiting the variation of compositions. The number of components per dose of the drug is given. In the examples for fenoterol hydrobromide, a dosage of 100 μg was selected.
Пример 1Example 1
Пример 2Example 2
Пример 3Example 3
Пример 4Example 4
Таким образом, разработана и получена новая форма препарата фенотерола гидробромида в виде аэрозоля дозированного, которая позволяет устранить недостатки известных форм и эффективно использоваться в терапевтической практике для лечения заболеваний дыхательной системы.Thus, a new form of the phenoterol hydrobromide preparation in the form of a metered-dose aerosol has been developed and obtained, which allows eliminating the disadvantages of the known forms and is effectively used in therapeutic practice for treating respiratory system diseases.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015110817/15A RU2577289C1 (en) | 2015-03-26 | 2015-03-26 | Aerosol preparation based on fenoterol hydrobromide for treating respiratory diseases |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015110817/15A RU2577289C1 (en) | 2015-03-26 | 2015-03-26 | Aerosol preparation based on fenoterol hydrobromide for treating respiratory diseases |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2577289C1 true RU2577289C1 (en) | 2016-03-10 |
Family
ID=55654476
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015110817/15A RU2577289C1 (en) | 2015-03-26 | 2015-03-26 | Aerosol preparation based on fenoterol hydrobromide for treating respiratory diseases |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2577289C1 (en) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2126248C1 (en) * | 1992-12-09 | 1999-02-20 | Берингер Ингельхейм Фармасьютикалз, Инк. | Liquid pharmaceutical composition as an aerosol |
| RU2356537C2 (en) * | 2007-07-25 | 2009-05-27 | Закрытое Акционерное Общество (ЗАО) "Пульмомед" | Pharmaceutical composition of metered aerosols containing antiasthmatic agents in form of suspensions, solutions, emulsions, solutions and emulsions |
-
2015
- 2015-03-26 RU RU2015110817/15A patent/RU2577289C1/en active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2126248C1 (en) * | 1992-12-09 | 1999-02-20 | Берингер Ингельхейм Фармасьютикалз, Инк. | Liquid pharmaceutical composition as an aerosol |
| RU2356537C2 (en) * | 2007-07-25 | 2009-05-27 | Закрытое Акционерное Общество (ЗАО) "Пульмомед" | Pharmaceutical composition of metered aerosols containing antiasthmatic agents in form of suspensions, solutions, emulsions, solutions and emulsions |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| Jenjira Ninbovorl et al. Factors Affecting the Stability and Performance of Ipratropium Bromide; Fenoterol Hydrobromide Pressurized-Metered Dose Inhalers. AAPS PharmSciTech. 2013 December; 14(4): 1294-1302. Published online 2013 August 23. * |
| БЕРОТЕК Н. Описание препарата. Найдено из Интернет 24.07.2015. http://medi.ru/doc/2555.htm. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| McDonald et al. | Transition to CFC-free metered dose inhalers—into the new millennium | |
| Lavorini et al. | Dilemmas, confusion, and misconceptions related to small airways directed therapy | |
| Amani et al. | Evaluation of a nanoemulsion-based formulation for respiratory delivery of budesonide by nebulizers | |
| CN103052378A (en) | Pharmaceutical preparations containing phosphodiesterase inhibitors | |
| WO2021191886A1 (en) | Compositions comprising terpenes and terpenoids and use thereof for preventing and treating viral-induced infections of the respiratory system | |
| Zhu et al. | The formulation of a pressurized metered dose inhaler containing theophylline for inhalation | |
| Sayed et al. | Effect of functional principle, delivery technique, and connection used on aerosol delivery from different nebulizers: An in-vitro study | |
| CN112402400A (en) | Salbutamol sulfate aerosol inhalation solution and preparation process and application thereof | |
| Hu et al. | Comparison of the performance of inhalation nebulizer solution and suspension delivered with active and passive vibrating-mesh device | |
| US20170367971A1 (en) | Novel propellant containing preparations for tiotropium | |
| Hira et al. | In vitro evaluation of optimal inhalation flow patterns for commercial dry powder inhalers and pressurized metered dose inhalers with human inhalation flow pattern simulator | |
| Tsagogiorgas et al. | Aerosolized semifluorinated alkanes as excipients are suitable for inhalative drug delivery—A pilot study | |
| RU2519653C1 (en) | Aerosol preparation of ipratropium bromide for treating respiratory diseases | |
| RU2577289C1 (en) | Aerosol preparation based on fenoterol hydrobromide for treating respiratory diseases | |
| RU2496477C1 (en) | Ipratropium bromide solution | |
| Beck-Broichsitter et al. | Nebulization of active pharmaceutical ingredients with the eFlow® rapid: impact of formulation variables on aerodynamic characteristics | |
| RU2536253C1 (en) | Combined aerosol preparation for treating respiratory diseases | |
| US9539248B2 (en) | Agent for ameliorating chronic obstructive pulmonary disease | |
| RU2493827C1 (en) | Stable combined solution of fenoterol hydrobromide and ipratropium bromide | |
| Mehri | Aerosol deposition measurements with ODAPT mask adapter | |
| Vp et al. | A novel metered dose inhalation formulations with formoterol 6 mcg and beclomethasone 200 mcg by using breath actuated inhaler | |
| RU2504402C1 (en) | Inhalation formulation in form of aerosol for treating bronchial asthma and chronic obstructive pulmonary disease | |
| Abadelah | Effect of inhalation manoeuvre parameters in-vitro and ex-vivo on the dose emission and the aerodynamic characteristics of formoterol and indacaterol from marketed dry powder inhalers | |
| Newman et al. | Bronchodilator therapy with nebuhaler: how important is the delay between firing the dose and inhaling? | |
| Zheng | The use of excipients to stabilise pressurised metered dose inhalers |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20180927 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20181019 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20191007 |
|
| RH4A | Copy of patent granted that was duplicated for the russian federation |
Effective date: 20210118 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20210414 |