RU2576612C2 - Трансдермальный абсорбируемый препарат - Google Patents
Трансдермальный абсорбируемый препарат Download PDFInfo
- Publication number
- RU2576612C2 RU2576612C2 RU2013119965/15A RU2013119965A RU2576612C2 RU 2576612 C2 RU2576612 C2 RU 2576612C2 RU 2013119965/15 A RU2013119965/15 A RU 2013119965/15A RU 2013119965 A RU2013119965 A RU 2013119965A RU 2576612 C2 RU2576612 C2 RU 2576612C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- parts
- acid
- preparation
- transdermal
- alcohol
- Prior art date
Links
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 title abstract 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 claims abstract description 30
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 26
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 claims abstract description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 199
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 132
- -1 monocarboxylic acid ester Chemical class 0.000 claims description 46
- 235000002577 monoterpenes Nutrition 0.000 claims description 29
- 229930003658 monoterpene Natural products 0.000 claims description 27
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 24
- GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N Geraniol Chemical compound CC(C)=CCCC(C)=CCO GLZPCOQZEFWAFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 12
- 229940087305 limonene Drugs 0.000 claims description 12
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 239000005792 Geraniol Substances 0.000 claims description 11
- GLZPCOQZEFWAFX-YFHOEESVSA-N Geraniol Natural products CC(C)=CCC\C(C)=C/CO GLZPCOQZEFWAFX-YFHOEESVSA-N 0.000 claims description 11
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 claims description 11
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229940113087 geraniol Drugs 0.000 claims description 11
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 235000021313 oleic acid Nutrition 0.000 claims description 11
- KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 1-Octanol Chemical compound CCCCCCCCO KBPLFHHGFOOTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 10
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 claims description 9
- 150000002762 monocarboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 claims description 9
- 229940055577 oleyl alcohol Drugs 0.000 claims description 9
- XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N oleyl alcohol Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCCCCO XMLQWXUVTXCDDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N Eucalyptol Chemical compound C1CC2CCC1(C)OC2(C)C WEEGYLXZBRQIMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CRPUJAZIXJMDBK-UHFFFAOYSA-N camphene Chemical compound C1CC2C(=C)C(C)(C)C1C2 CRPUJAZIXJMDBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N ethyl hexanoate Chemical group CCCCCC(=O)OCC SHZIWNPUGXLXDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N thymol Chemical compound CC(C)C1=CC=C(C)C=C1O MGSRCZKZVOBKFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N borneol Natural products C1CC2(C)C(C)CC1C2(C)C CKDOCTFBFTVPSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N dl-isoborneol Natural products C1CC2(C)C(O)CC1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N (+)-borneol Chemical compound C1C[C@@]2(C)[C@@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-WEDXCCLWSA-N 0.000 claims description 6
- REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N (-)-isopinocampheol Natural products C1C(O)C(C)C2C(C)(C)C1C2 REPVLJRCJUVQFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 claims description 6
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 claims description 6
- 229940116229 borneol Drugs 0.000 claims description 6
- MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N decan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCO MWKFXSUHUHTGQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N decanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 claims description 6
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 claims description 6
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 claims description 5
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 claims description 5
- XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N isopropyl palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(C)C XUGNVMKQXJXZCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N limonene Natural products CC(=C)C1CCC(C)=CC1 XMGQYMWWDOXHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- PXRCIOIWVGAZEP-UHFFFAOYSA-N Primaeres Camphenhydrat Natural products C1CC2C(O)(C)C(C)(C)C1C2 PXRCIOIWVGAZEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000005844 Thymol Substances 0.000 claims description 4
- XCPQUQHBVVXMRQ-UHFFFAOYSA-N alpha-Fenchene Natural products C1CC2C(=C)CC1C2(C)C XCPQUQHBVVXMRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229930006739 camphene Natural products 0.000 claims description 4
- ZYPYEBYNXWUCEA-UHFFFAOYSA-N camphenilone Natural products C1CC2C(=O)C(C)(C)C1C2 ZYPYEBYNXWUCEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229960000790 thymol Drugs 0.000 claims description 4
- DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N (R)-camphor Chemical compound C1C[C@@]2(C)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-XCBNKYQSSA-N 0.000 claims description 3
- KUNDLEJVAIBADY-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[1-[3-(4-carbamimidoylphenoxy)propyl]piperidin-4-yl]propoxy]benzenecarboximidamide Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1OCCCC1CCN(CCCOC=2C=CC(=CC=2)C(N)=N)CC1 KUNDLEJVAIBADY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 claims description 3
- 241000723346 Cinnamomum camphora Species 0.000 claims description 3
- NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N DL-menthol Natural products CC(C)C1CCC(C)CC1O NOOLISFMXDJSKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229930008380 camphor Natural products 0.000 claims description 3
- 229960000846 camphor Drugs 0.000 claims description 3
- RFFOTVCVTJUTAD-UHFFFAOYSA-N cineole Natural products C1CC2(C)CCC1(C(C)C)O2 RFFOTVCVTJUTAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960005233 cineole Drugs 0.000 claims description 3
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N dodecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCO LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000001510 limonene Nutrition 0.000 claims description 3
- 229940041616 menthol Drugs 0.000 claims description 3
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 claims description 3
- TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N tetradecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC[14C](O)=O TUNFSRHWOTWDNC-HKGQFRNVSA-N 0.000 claims description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000021122 unsaturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000004670 unsaturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N (+)-Neomenthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@@H]1O NOOLISFMXDJSKH-UTLUCORTSA-N 0.000 claims 1
- ACIAHEMYLLBZOI-ZZXKWVIFSA-N Unsaturated alcohol Chemical compound CC\C(CO)=C/C ACIAHEMYLLBZOI-ZZXKWVIFSA-N 0.000 claims 1
- 125000000396 limonene group Chemical group 0.000 claims 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 10
- 206010017533 Fungal infection Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000031888 Mycoses Diseases 0.000 abstract description 5
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 125000002572 propoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C(C([H])([H])[H])([H])[H] 0.000 abstract 1
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 183
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 105
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 76
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 61
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 29
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 25
- NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N (-)-Menthol Chemical compound CC(C)[C@@H]1CC[C@@H](C)C[C@H]1O NOOLISFMXDJSKH-KXUCPTDWSA-N 0.000 description 21
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 11
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- GRWFGVWFFZKLTI-UHFFFAOYSA-N α-pinene Chemical compound CC1=CCC2C(C)(C)C1C2 GRWFGVWFFZKLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 8
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 8
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 8
- CFJYNSNXFXLKNS-UHFFFAOYSA-N p-menthane Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1 CFJYNSNXFXLKNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 7
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 6
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WTARULDDTDQWMU-UHFFFAOYSA-N Pseudopinene Natural products C1C2C(C)(C)C1CCC2=C WTARULDDTDQWMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- MVNCAPSFBDBCGF-UHFFFAOYSA-N alpha-pinene Natural products CC1=CCC23C1CC2C3(C)C MVNCAPSFBDBCGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N diethyl phthalate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC=CC=C1C(=O)OCC FLKPEMZONWLCSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 4
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 229930004008 p-menthane Natural products 0.000 description 4
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 4
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000000434 stratum corneum Anatomy 0.000 description 4
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N Abietic-Saeure Natural products C12CCC(C(C)C)=CC2=CCC2C1(C)CCCC2(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N Amphotericin-B Natural products O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1C=CC=CC=CC=CC=CC=CC=C[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-KKGHZKTASA-N 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 3
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N Rosin Natural products O(C/C=C/c1ccccc1)[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 KHPCPRHQVVSZAH-HUOMCSJISA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N amphotericin B Chemical compound O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 APKFDSVGJQXUKY-INPOYWNPSA-N 0.000 description 3
- 229960003942 amphotericin b Drugs 0.000 description 3
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N heptadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 3
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 3
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N pentadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 3
- 206010052366 systemic mycosis Diseases 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N trans-cinnamyl beta-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC=CC1=CC=CC=C1 KHPCPRHQVVSZAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N (9E)-tetradecenoic acid Chemical compound CCCC\C=C\CCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-AATRIKPKSA-N 0.000 description 2
- WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 2-phenylethanol Chemical compound OCCC1=CC=CC=C1 WRMNZCZEMHIOCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-n,n-dimethyl-3-nitrobenzenesulfonamide Chemical compound CN(C)S(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C([N+]([O-])=O)=C1 HBTAOSGHCXUEKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 2
- BAVONGHXFVOKBV-UHFFFAOYSA-N Carveol Chemical compound CC(=C)C1CC=C(C)C(O)C1 BAVONGHXFVOKBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241001337994 Cryptococcus <scale insect> Species 0.000 description 2
- 244000166675 Cymbopogon nardus Species 0.000 description 2
- 235000018791 Cymbopogon nardus Nutrition 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010021062 Micafungin Proteins 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MOYAFQVGZZPNRA-UHFFFAOYSA-N Terpinolene Chemical compound CC(C)=C1CCC(C)=CC1 MOYAFQVGZZPNRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003851 azoles Chemical class 0.000 description 2
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 2
- UAHWPYUMFXYFJY-UHFFFAOYSA-N beta-myrcene Chemical compound CC(C)=CCCC(=C)C=C UAHWPYUMFXYFJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N butane-1,4-diol Chemical compound OCCCCO WERYXYBDKMZEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N camphor Chemical compound C1CC2(C)C(=O)CC1C2(C)C DSSYKIVIOFKYAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 2
- ULDHMXUKGWMISQ-UHFFFAOYSA-N carvone Chemical compound CC(=C)C1CC=C(C)C(=O)C1 ULDHMXUKGWMISQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- QMVPMAAFGQKVCJ-UHFFFAOYSA-N citronellol Chemical compound OCCC(C)CCC=C(C)C QMVPMAAFGQKVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 229940031578 diisopropyl adipate Drugs 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 125000003438 dodecyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- TVQGDYNRXLTQAP-UHFFFAOYSA-N ethyl heptanoate Chemical compound CCCCCCC(=O)OCC TVQGDYNRXLTQAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MMKRHZKQPFCLLS-UHFFFAOYSA-N ethyl myristate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMKRHZKQPFCLLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010642 eucalyptus oil Substances 0.000 description 2
- 229940044949 eucalyptus oil Drugs 0.000 description 2
- 229960004884 fluconazole Drugs 0.000 description 2
- RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N fluconazole Chemical compound C1=NC=NN1CC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)(O)CN1C=NC=N1 RFHAOTPXVQNOHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000855 fungicidal effect Effects 0.000 description 2
- KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N heptadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O KEMQGTRYUADPNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000001525 mentha piperita l. herb oil Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002159 micafungin Drugs 0.000 description 2
- PIEUQSKUWLMALL-YABMTYFHSA-N micafungin Chemical compound C1=CC(OCCCCC)=CC=C1C1=CC(C=2C=CC(=CC=2)C(=O)N[C@@H]2C(N[C@H](C(=O)N3C[C@H](O)C[C@H]3C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N3C[C@H](C)[C@H](O)[C@H]3C(=O)N[C@H](O)[C@H](O)C2)[C@H](O)CC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](O)C=2C=C(OS(O)(=O)=O)C(O)=CC=2)[C@@H](C)O)=O)=NO1 PIEUQSKUWLMALL-YABMTYFHSA-N 0.000 description 2
- ZWRUINPWMLAQRD-UHFFFAOYSA-N nonan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCO ZWRUINPWMLAQRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N nonanoic acid Chemical compound CCCCCCCCC(O)=O FBUKVWPVBMHYJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REIUXOLGHVXAEO-UHFFFAOYSA-N pentadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCO REIUXOLGHVXAEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019477 peppermint oil Nutrition 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N squalane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C PRAKJMSDJKAYCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N tridecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCC(O)=O SZHOJFHSIKHZHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KJIOQYGWTQBHNH-UHFFFAOYSA-N undecanol Chemical compound CCCCCCCCCCCO KJIOQYGWTQBHNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004740 voriconazole Drugs 0.000 description 2
- BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N voriconazole Chemical compound C1([C@H](C)[C@](O)(CN2N=CN=C2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=NC=NC=C1F BCEHBSKCWLPMDN-MGPLVRAMSA-N 0.000 description 2
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N (+)-propylene glycol Chemical compound C[C@H](O)CO DNIAPMSPPWPWGF-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- BAVONGHXFVOKBV-ZJUUUORDSA-N (-)-trans-carveol Natural products CC(=C)[C@@H]1CC=C(C)[C@@H](O)C1 BAVONGHXFVOKBV-ZJUUUORDSA-N 0.000 description 1
- WJTCHBVEUFDSIK-NWDGAFQWSA-N (2r,5s)-1-benzyl-2,5-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@@H]1CN[C@@H](C)CN1CC1=CC=CC=C1 WJTCHBVEUFDSIK-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- JXNPEDYJTDQORS-HZJYTTRNSA-N (9Z,12Z)-octadecadien-1-ol Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCCO JXNPEDYJTDQORS-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- IKYKEVDKGZYRMQ-PDBXOOCHSA-N (9Z,12Z,15Z)-octadecatrien-1-ol Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCCO IKYKEVDKGZYRMQ-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- QMVPMAAFGQKVCJ-SNVBAGLBSA-N (R)-(+)-citronellol Natural products OCC[C@H](C)CCC=C(C)C QMVPMAAFGQKVCJ-SNVBAGLBSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- GCORITRBZMICMI-CMDGGOBGSA-N (e)-dodec-4-enoic acid Chemical compound CCCCCCC\C=C\CCC(O)=O GCORITRBZMICMI-CMDGGOBGSA-N 0.000 description 1
- YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 1,3-propanediol Substances OCCCO YPFDHNVEDLHUCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFRVVPUIAFSTFO-UHFFFAOYSA-N 1-Tridecanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCO XFRVVPUIAFSTFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 10-undecenoic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCCCCC=C FRPZMMHWLSIFAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-trimethylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC(C)=C(S(O)(=O)=O)C(C)=C1 LXFQSRIDYRFTJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 2-[(2r)-butan-2-yl]-4-[4-[4-[4-[[(2r,4s)-2-(2,4-dichlorophenyl)-2-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)-1,3-dioxolan-4-yl]methoxy]phenyl]piperazin-1-yl]phenyl]-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound O=C1N([C@H](C)CC)N=CN1C1=CC=C(N2CCN(CC2)C=2C=CC(OC[C@@H]3O[C@](CN4N=CN=C4)(OC3)C=3C(=CC(Cl)=CC=3)Cl)=CC=2)C=C1 VHVPQPYKVGDNFY-DFMJLFEVSA-N 0.000 description 1
- KNDAEDDIIQYRHY-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-3-(piperazin-1-ylmethyl)pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C=1C(=NN(C=1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2)CN1CCNCC1 KNDAEDDIIQYRHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSTPAHQEHQSRJD-UHFFFAOYSA-N 3-Carvomenthenone Chemical compound CC(C)C1CCC(C)=CC1=O YSTPAHQEHQSRJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMEMLELAMQEAIA-UHFFFAOYSA-N 6-(tert-butyl)thieno[3,2-d]pyrimidin-4(3H)-one Chemical compound N1C=NC(=O)C2=C1C=C(C(C)(C)C)S2 AMEMLELAMQEAIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWWVWXASSLXJHU-UHFFFAOYSA-N 9E-tetradecenoic acid Natural products CCCCC=CCCCCCCCC(O)=O YWWVWXASSLXJHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 description 1
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000228212 Aspergillus Species 0.000 description 1
- 239000005973 Carvone Substances 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N Ethenol Chemical compound OC=C IMROMDMJAWUWLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000043261 Hevea brasiliensis Species 0.000 description 1
- FJMPJHSWPARBRY-UHFFFAOYSA-N Imerubrine Natural products O=C1C2=CC=CC=C2C2=C(OC)C(OC)=C(OC)C3=C2C1=NC=C3OC FJMPJHSWPARBRY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTGKSKDOIYIVQL-MRTMQBJTSA-N Isoborneol Natural products C1C[C@@]2(C)[C@H](O)C[C@@H]1C2(C)C DTGKSKDOIYIVQL-MRTMQBJTSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- GCORITRBZMICMI-UHFFFAOYSA-N Linderic acid Natural products CCCCCCCC=CCCC(O)=O GCORITRBZMICMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N Miconazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1COC(C=1C(=CC(Cl)=CC=1)Cl)CN1C=NC=C1 BYBLEWFAAKGYCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029155 Nephropathy toxic Diseases 0.000 description 1
- GLZPCOQZEFWAFX-JXMROGBWSA-N Nerol Natural products CC(C)=CCC\C(C)=C\CO GLZPCOQZEFWAFX-JXMROGBWSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000005643 Pelargonic acid Substances 0.000 description 1
- ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N Pentane-1,5-diol Chemical compound OCCCCCO ALQSHHUCVQOPAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 206010042938 Systemic candida Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N Vinyl ether Chemical compound C=COC=C QYKIQEUNHZKYBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYBREYKSZAROCT-UHFFFAOYSA-N alpha-myrcene Natural products CC(=C)CCCC(=C)C=C VYBREYKSZAROCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUOACPNHFRMFPN-UHFFFAOYSA-N alpha-terpineol Chemical compound CC1=CCC(C(C)(C)O)CC1 WUOACPNHFRMFPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 1
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JGQFVRIQXUFPAH-UHFFFAOYSA-N beta-citronellol Natural products OCCC(C)CCCC(C)=C JGQFVRIQXUFPAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N butane-1,2-diol Chemical compound CCC(O)CO BMRWNKZVCUKKSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N butane-2,3-diol Chemical compound CC(O)C(C)O OWBTYPJTUOEWEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N caproleic acid Natural products OC(=O)CCCCCCCC=C KHAVLLBUVKBTBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229930007646 carveol Natural products 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N cinchonidine Natural products C1=CC=C2C(C(C3N4CCC(C(C4)C=C)C3)O)=CC=NC2=C1 KMPWYEUPVWOPIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N cis-palmitoleic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000000484 citronellol Nutrition 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- SQIFACVGCPWBQZ-UHFFFAOYSA-N delta-terpineol Natural products CC(C)(O)C1CCC(=C)CC1 SQIFACVGCPWBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N diisopropanolamine Chemical compound CC(O)CNCC(C)O LVTYICIALWPMFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043276 diisopropanolamine Drugs 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N flucytosine Chemical compound NC1=NC(=O)NC=C1F XRECTZIEBJDKEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004413 flucytosine Drugs 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 244000053095 fungal pathogen Species 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000036732 invasive candidiasis Diseases 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940033357 isopropyl laurate Drugs 0.000 description 1
- 229960004130 itraconazole Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- JXNPEDYJTDQORS-UHFFFAOYSA-N linoleyl alcohol Natural products CCCCCC=CCC=CCCCCCCCCO JXNPEDYJTDQORS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229960002509 miconazole Drugs 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 150000002763 monocarboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- KQYREKISXCBRQB-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylethanamine;methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CCN(CC)CC KQYREKISXCBRQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N n-Triacontane Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC JXTPJDDICSTXJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003052 natural elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229920001194 natural rubber Polymers 0.000 description 1
- 230000007694 nephrotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000417 nephrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYZUSRORWSJGET-UHFFFAOYSA-N octanoic acid ethyl ester Natural products CCCCCCCC(=O)OCC YYZUSRORWSJGET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 238000005192 partition Methods 0.000 description 1
- 230000000149 penetrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000007903 penetration ability Effects 0.000 description 1
- VSQWEQPBUBDQJU-UHFFFAOYSA-N pentahydrate;hydrochloride Chemical compound O.O.O.O.O.Cl VSQWEQPBUBDQJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229930006968 piperitone Natural products 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 1
- 229920000166 polytrimethylene carbonate Polymers 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000002210 silicon-based material Substances 0.000 description 1
- 231100000245 skin permeability Toxicity 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 229940032094 squalane Drugs 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930006978 terpinene Natural products 0.000 description 1
- 150000003507 terpinene derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940116411 terpineol Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087291 tridecyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N triethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCO ZIBGPFATKBEMQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940057402 undecyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960002703 undecylenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229920003169 water-soluble polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине. Описан трансдермальный абсорбируемый препарат, содержащий 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидин или его соль и усилитель трансдермальной абсорбции. Трансдермальный абсорбируемый препарат, полезный при лечении грибковых инфекций, обладает очень высокой способностью к прониканию через кожу и высокой противогрибковой активностью, и препарат значительно улучшает качество жизни пациента. 12 з.п. ф-лы, 2 ил., 7 табл., 58 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к трансдермальному препарату ариламидинового производного, полезного для лечения грибковых инфекций.
Уровень техники
Тяжелый глубокий микоз, такой как инвазивный кандидоз, может часто быть фатальным заболеванием. В прошлом считалось, что основным защитным механизмом со стороны организма-хозяина против грибов, таких как Candida, является неспецифическая иммунизация нейтрофилами. Когда этот защитный механизм функционирует нормально, имеется небольшой риск возникновения инфицирования грибами. Однако в последние годы риск заражения глубоким микозом повысился из-за увеличенного числа пациентов с основными болезнями, уменьшающими иммунологическую функцию организма, такими как злокачественные опухоли (в частности, гемопоэтические раковые заболевания, такие как острая лейкемия или злокачественная лимфома) и СПИД, из-за частого использования противораковых средств или иммунодепрессантов, избыточного использования антибактериальных антибиотиков или стероидных гормонов, длительного использования центральной венозной гипералиментации или венозной катеризации и т.п. (непатентный документ 1).
В сравнении с используемыми антибактериальными средствами, средства, используемые для лечения такого глубокого микоза, являются весьма немногочисленными и включают только амфотерицин B, флуцитозин, миконазол, флуконазол, фосфлуконазол, итраконазол, вориконазол, микафунгин и т.п.
С другой стороны, существует увеличивающаяся потребность в безопасных и эффективных средствах против оппортунистических грибковых инфекций, вызванных грибковыми патогенами, такими как Candida, Cryptococcus и Aspergillus.
Например, амфотерицин B имеет чрезвычайно сильное фунгицидное действие, но у него имеются проблемы, связанные с побочными эффектами, такими как нефротоксичность, поэтому его клиническое использование ограничено. У флуцитазина имеются проблемы, связанные с развитием устойчивости к нему. Микафунгин имеет низкую активность против Cryptococcus. В настоящее время наиболее часто используют азолы, такие как флуконазол и вориконазол, благодаря их балансу между эффективностью и безопасностью, хотя их фунгицидное действие является более слабым в сравнении с амфотерицином B (непатентные документы 2 и 3).
Трансдермальные препараты имеют следующие преимущества (непатентные документы 4, 5). (1) Доступна длительная доставка лекарственного вещества на контролируемом уровне. (2) Можно избежать эффекта первого прохождения через печень. (3) Введение не связано с какой-либо болью.
Роговой слой поверхности кожи служит барьером для предотвращения проникновения снаружи в организм различных химических веществ (непатентный документ 6). Из-за функциональных свойств у многих лекарственных веществ имеется низкая проникающая способность для проникания через кожу. Таким образом, для достижения фармакологического эффекта в организме трудно абсорбировать достаточное количество лекарственного вещества, путем простого нанесения лекарственного вещества на поверхность кожи (непатентный документ 7). Кроме того, поскольку роговой слой представляет собой высоколипофильную мембрану, имеется тенденция, что соединение, хорошо растворимое в липиде (коэффициент разделения в смеси октанол/вода равен от 100 до 1000), легко проникает через мембрану, тогда как соединению, хорошо растворимому в воде, более сложно проникнуть через мембрану (непатентные документы 6, 8). Для создания трансдермального препарата важная проблема состоит в том, как преодолеть высокую барьерную функцию рогового слоя (непатентный документ 9). Для преодоления таких трудностей, были изучены и описаны многие способы увеличения трансдермальной абсорбции. Однако эффект увеличения трансдермальной абсорбции значительно варьирует в зависимости от лекарственного вещества, и поэтому чрезвычайно трудно найти способ для увеличения трансдермальной абсорбции, подходящий для нового соединения, исходя из данных уровня техники (непатентный документ 10).
Соединение 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидин (далее называемое как "соединение A") или его соль обладает высокой противогрибковой активностью, а также имеет эффект воздействия на грибы, устойчивые к противогрибковым средствам на основе азолов (патентный документ 1). Однако коэффициент разделения в смеси октанол/вода в диапазоне значений pH от 3 до 9 составляет для него менее 0,05, что существенно отличается от коэффициента разделения (100-1000) соединения, которое традиционно имеет высокую проницаемость через мембраны. Соединение A склонно к затруднительному прониканию через мембрану. Таким образом, трудно предоставить трансдермальный препарат, включающий соединение A или его соль и имеющий трансдермальную абсорбцию, достаточную для проявления фармакологического эффекта. Трансдермальный препарат на основе соединения A или его соли до сих пор не известен.
Документы уровня техники
Патентный документ
Патентный документ 1: Международная публикация No. WO 2006/003881, описание.
Непатентные документы
Непатентный документ 1: Rinsho to Biseibutsu (Clinical Microbiology), 1990, Vol. 17, pages 265-266.
Непатентный документ 2: Rinsho to Biseibutsu (Clinical Microbiology), 1994, Vol. 21, pages 277-283.
Непатентный документ 3: Rinsho to Biseibutsu (Clinical Microbiology), 2003, Vol. 30, pages 595-614.
Непатентный документ 4: "Latest Transdermal Agent -from fundamental of development to point of application-", Information mechanism, 2008, page 41.
Непатентный документ 5: "Development of Medicine, Vol. 13, Drug Delivery Method", Hirokawa Shoten, Co. Ltd., 1989, page 87.
Непатентный документ 6: "Latest Transdermal Agent -from fundamental of development to point of application-", Information mechanism, 2008, Pages 7-8, page 43.
Непатентный документ 7: "Today's DDS -Drug Delivery System-", Iyaku Journal Co., Ltd., 1999, page 214.
Непатентный документ 8: Journal of JSPME (Journal Society of Pharmaceutical Machinery and Engineering), 2011, Vol. 20, page 71.
Непатентный документ 9: "Latest Dosage Form and Preparation Design Know-How of Pharmaceutical Preparations", Technical Information Institute, 2005, page 343.
Непатентный документ 10: "Today's DDS -Drug Delivery System-", Iyaku Journal Co., Ltd., 1999, page 218.
Сущность изобретения
Проблема, решаемая изобретением
Желательно создать трансдермальный препарат, полезный для лечения грибковых инфекций, который улучшает качество жизни пациентов.
Средства решения проблемы
В этих обстоятельствах, в результате интенсивных исследований, авторы настоящего изобретения обнаружили, что препарат, включающий соединение A или его соль в качестве действующего вещества и усилитель трансдермальной абсорбции, имеет превосходную проницаемость через кожу, за счет чего и достигается настоящее изобретение.
Преимущества и эффекты изобретения
Препарат настоящего изобретения имеет одно или несколько следующих преимуществ. (1) Фармакологический эффект соединения A может быть достигнут при трансдермальном введении из-за очень высокой проницаемости препарата через кожу. (2) Концентрация соединения A в крови может поддерживаться на требуемом уровне в течение длительного времени. (3) Введение препарата может быть легко остановлено, если развивается неожиданный побочный эффект. (4) Может быть улучшена восприимчивость организма. (5) Можно ожидать, что из-за простоты способа введения сократится нагрузка на медицинский персонал при проведении лечения. (6) Может быть существенно улучшено качество жизни пациентов, поскольку возможно введение препарата в рамках домашнего лечения. (7) Очень высокая стабильность препарата во времени.
Варианты осуществления изобретения
Настоящее изобретение будет подробно описано ниже.
Действующее вещество трансдермального препарата настоящего изобретения представляет собой соединение A или его соль. Соединение A образует соли с различными кислотными соединениями. Любое из них может использоваться в настоящем изобретении.
Примеры соли соединения A включают соли с минеральными кислотами, такими как хлористоводородная кислота, бромистоводородная кислота, азотная кислота, фосфорная кислота и серная кислота; соли с карбоновыми кислотами, такими как муравьиная кислота, уксусная кислота, лимонная кислота, щавелевая кислота, фумаровая кислота, молочная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, яблочная кислота, винная кислота, аспарагиновая кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, олеиновая кислота и каприловая кислота; и соли с сульфокислотами, такими как метансульфоновая кислота, бензолсульфоновая кислота, п-толуолсульфоновая кислота, мезителенсульфоновая кислота и нафталинсульфоновая кислота. Соли с хлористоводородной кислотой, молочной кислотой, метансульфоновой кислотой и уксусной кислотой являются предпочтительными и наиболее предпочтительна соль с хлористоводородной кислотой. Соли также включают гидраты и сольваты.
Концентрация действующего вещества трансдермального препарата составляет, например, от 0,01 до 40% по массе, предпочтительно от 0,1 до 10% по массе, более предпочтительно от 0,3 до 6% по массе и наиболее предпочтительно от 1 до 3% по массе, по отношению к общей массе препарата.
Примеры усилителя трансдермальной абсорбции, включенного в состав трансдермального препарата настоящего изобретения, включают высший спирт, высшую монокарбоновую кислоту, эфир высшей монокарбоновой кислоты, ароматический монотерпен, неароматический монотерпен, не имеющий полярных групп, и т.п. В состав препарата могут быть включен один или несколько усилителей трансдермальной абсорбции.
Примеры высшего спирта включают насыщенные спирты, имеющие от 8 до 18 атомов углерода, таких как октанол, нонанол, деканол, ундециловый спирт, лауриловый спирт, тридециловый спирт, миристиловый спирт, пентадециловый спирт, цетиловый спирт, гептадециловый спирт и стеариловый спирт; и ненасыщенные спирты, имеющие от 8 до 18 атомов углерода, таких как олеиловый спирт, линолеиловый спирт и линолениловый спирт. Октанол, деканол, лауриловый спирт, миристиловый спирт и олеиловый спирт являются предпочтительными, и олеиловый спирт является наиболее предпочтительным.
Примеры высшей монокарбоновой кислоты включают насыщенные жирные кислоты, имеющие от 8 до 18 атомов углерода, такие как каприловая кислота, пеларгоновая кислота, каприновая кислота, ундециловая кислота, лауриновая кислота, тридециловая кислота, миристиновая кислота, пентадециловая кислота, пальмитиновая кислота, маргариновая кислота и стеариновая кислота; и ненасыщенные жирные кислоты, имеющие от 8 до 18 атомов углерода, такие как цитронелловая кислота, ундециленовая кислота, линдериновая кислота, миристолеиновая кислота, зоомариновая кислота, пальмитолеиновая кислота, олеиновая кислота, линолевая кислота и линолеиновая кислота.
Каприловая кислота, каприновая кислота, лауриновая кислота, миристиновая кислота, олеиновая кислота, линолевая кислота и линолеиновая кислота являются предпочтительными, лауриновая кислота, миристиновая кислота и олеиновая кислота являются более предпочтительными, и лауриновая кислота и олеиновая кислота являются наиболее предпочтительными.
Эфир высшей монокарбоновой кислоты относится к продукту реакции монокарбоновой кислоты, имеющей от 6 до 18 атомов углерода, и спирта, имеющего от 1 до 6 атомов углерода. Примеры эфиров включают этилкапроат, изопропилкапроат, этилгептаноат, изопропилгептаноат, этилкаприлат, изопропилкаприлат, этилпеларгонат, изопропилпеларгонат, этилкапрат, изопропилкапрат, этилундецилат, изопропилундецилат, этиллаурат, изопропиллаурат, этилтридецилат, изопропилтридецилат, этилмиристат, изопропилмиристат, этилпальмитат, изопропилальмитат, этилолеат, изопропилолеат и т.п. Этилкапроат, этиллаурат, изопропилмиристат и изопропилпальмитат являются предпочтительными, этиллаурат, изопропилмиристат и изопропилпальмитат являются более предпочтительными, и еще более предпочтителен изопропилмиристат.
Примеры ароматического монотерпена включают цимен и тимол.
Примеры неароматического монотерпена, не имеющего полярных групп, включают лимонен, ментан, камфен, пинен, мирцен, оцимен, аллоцимен, терпинолен, терпинен, фелландрен и карен. Лимонен, ментан, камфен, пинен и аллоцимен являются предпочтительными.
Предпочтительно, когда трансдермальный препарат настоящего изобретения дополнительно включает один или несколько неароматических монотерпенов, имеющих полярную группу.
Примеры неароматического монотерпена, имеющего полярную группу, включают неароматические монотерпены, имеющие гидроксильную группу, карбонильную группу или эфирную связь.
Примеры неароматического монотерпена, имеющего полярную группу, включают гераниол, терпинеол, ментол, борнеол, изоборнеол, нерол, камфору, цитронеллол, фенэтиловый спирт, карвеол, карвон, пудегон, пиперитон, ментон, неоментол, цитронеллал и цинеол. Гераниол, ментол, борнеол, камфора, ментон и цинеол являются предпочтительными.
Когда усилитель трансдермальной абсорбции, включенный в состав трансдермального препарата настоящего изобретения, представляет собой один или несколько из высших спиртов, высшей монокарбоновой кислоты, эфира высшей монокарбоновой кислоты, ароматического монотерпена и неароматического монотерпена, не имеющего полярных групп, при этом концентрация каждого компонента одного или нескольких усилителей трансдермальной абсорбции составляет от 0,1 до 40% по массе, предпочтительно от 0,5 до 20% по массе и более предпочтительно от 1 до 10% по массе по отношению к общей массе препарата.
Кроме того, концентрация усилителя трансдермальной абсорбции может быть уменьшена за счет включения неароматического монотерпена, имеющего полярную группу. В случае, когда включен неароматический монотерпен, имеющий полярную группу, концентрация каждого компонента одного или нескольких усилителей трансдермальной абсорбции, выбранных из высшего спирта, высшей монокарбоновой кислоты, эфира высшей монокарбоновой кислоты, ароматического монотерпена и неароматического монотерпена, не имеющего полярных групп, составляет, например, от 0,01 до 20% по массе, предпочтительно от 0,05 до 10% по массе и более предпочтительно от 0,1 до 5% по массе по отношению к общей массе препарата. Концентрация неароматического монотерпена, имеющего полярную группу, составляет, например, от 0,05 до 20% по массе, предпочтительно от 0,1 до 10% по массе и более предпочтительно от 0,2 до 5% по массе по отношению к общей массе препарата.
Примеры растворителя, используемого в трансдермальном препарате настоящего изобретения, включают низший спирт, многоатомный спирт и воду. Они могут использоваться в виде смеси.
Примеры низшего спирта включают этанол, пропанол и 2-пропанол. Этанол и 2-пропанол являются предпочтительными.
Примеры многоатомного спирта включают этиленгликоль, пропиленгликоль, 1,3-пропандиол, 1,2-бутандиол, 1,3-бутандиол, 1,4-бутандиол, 2,3-бутандиол, 1,5-пентандиол, глицерин, дигидропропиленгликоль, диэтиленгликоль, триэтиленгликоль, полиэтиленгликоль 400 и т.п. Пропиленгликоль является предпочтительным.
Трансдермальный препарат настоящего изобретения может, в случае необходимости, включать, соответственно, регулятор pH, поверхностно-активное вещество, стабилизатор, консервант, антиоксидант и т.п.
Регулятор pH означает кислоту или основание, обычно используемую в данной области для регулирования pH. Примеры регулятора включают хлористоводородную кислоту, фосфорную кислоту, серную кислоту, метансульфоновую кислоту, лимонную кислоту, глюконовую кислоту, янтарную кислоту, молочную кислоту, уксусную кислоту, гидроксид натрия, гидроксид калия, натриевую соль лимонной кислоты, карбонат калия, гидрокарбонат натрия, ацетат натрия, диизопропаноламин, диэтаноламин и т.п.
Диапазон значений pH трансдермального препарата настоящего изобретения предпочтительно составляет от 3 до 10.
Дозированная форма трансдермального препарата настоящего изобретения ничем особенно не ограничена, кроме условия, что препарат может быть нанесен на кожу. Примеры форм включают жидкую форму, форму лосьона, форму мази, форму пластыря, форму теплого компресса и т.п. При производстве этих дозированных форм может применяться обычно используемое сырье. Примеры включают белый вазелин, очищенный ланолин, сквалан, силикон, жидкий парафин, растительное масло, воск, пчелиный воск, воду, низший спирт, многоатомный спирт и растворимый в воде полимер.
В качестве материала для основы формы в виде пластыря, может применяться сырье, используемое обычно для материалов основы. Примеры материала для основы включают акриловые материалы, материалы на основе природного каучука, материалы на основе силикона, материалы на основе винилового спирта, материалы на основе винилового эфира и т.п. Кроме того, могут использоваться вещества для повышения клейкости, такие как канифоль, канифоль, модифицированная малеиновой кислотой, и эфир гидрогенизированной канифоли.
Трансдермальный препарат настоящего изобретения может быть получен способом, общепринятым в данной области.
Жидкая форма или форма в виде лосьона могут быть получены с использованием растворителя, действующего вещества и усилителя трансдермальной абсорбции. Кроме того, в случае необходимости, могут использоваться и другие компоненты.
Форма в виде мази может быть получена с использованием растворителя, действующего вещества, усилителя трансдермальной абсорбции и загустителя. Кроме того, в случае необходимости, могут использоваться и другие компоненты.
Форма в виде пластыря из матричной системы с контролируемой диффузией состоит из слоя подложки, слоя, содержащего лекарственное вещество, адгезивного слоя и отделяемой защитной пленки. В слое подложки, в слое, содержащем лекарственное вещество, в клейком слое и в отделяемой защитной пленке, которые используются в составе препарата, могут использоваться без каких-либо специфических ограничений многие основные материалы, обычно применяемые в данной области. Форма в виде пластыря из матричной системы с контролируемой диффузией может быть получена с использованием композиции, содержащей действующее вещество и усилитель трансдермальной абсорбции по изобретению, в составе слоя, содержащего лекарственное вещество, и/или адгезивного слоя. Кроме того, в случае необходимости, могут использоваться и другие компоненты.
Форма в виде пластыря из мембранной системы с контролируемой проницаемостью состоит из слоя подложки, слоя, содержащего лекарственное вещество, мембраны для контролируемого высвобождения лекарственного вещества, адгезивного слоя и отделяемой защитной пленки. Форма в виде пластыря из мембранной системы с контролируемой проницаемостью может быть получена с использованием композиции, содержащей действующее вещество и усилитель трансдермальной абсорбции по изобретению в составе слоя, содержащего лекарственное вещество. Кроме того, в случае необходимости, могут использоваться и другие компоненты.
Все компоненты, используемые в настоящем изобретении, могут использоваться путем их растворения, суспендирования и/или эмульгирования общепринятыми способами.
Настоящее изобретение будет описано далее примерами, сравнительными примерами и испытательными примерами; однако настоящее изобретение ими не ограничивается.
Если не указано иное, термин "часть(и)" означает "часть(и) по массе".
В качестве действующего вещества используется гидрохлорид пентагидрата соединения A.
Пример 1
Смешивали действующее вещество (3 части), олеиловый спирт (5 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (12 частей), с получением препарата (100 частей).
Пример 2
Смешивали действующее вещество (3 части), олеиловый спирт (2 части), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (25 частей), с получением препарата (100 частей).
Пример 3
Смешивали действующее вещество (3 части), каприловую кислоту (5 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (12 частей), с получением препарата (100 частей).
Пример 4
Смешивали действующее вещество (3 части), лауриловую кислоту (5 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (12 частей), с получением препарата (100 частей).
Пример 5
Смешивали действующее вещество (3 части), миристиновую кислоту (5 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (12 частей), с получением препарата (100 частей).
Пример 6
Смешивали действующее вещество (3 части), олеиновую кислоту (5 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (12 частей), с получением препарата (100 частей).
Пример 7
Смешивали действующее вещество (3 части), олеиновую кислоту (2 части), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (25 частей), с получением препарата (100 частей).
Пример 8
Смешивали действующее вещество (3 части), этилкапроат (5 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (12 частей), с получением препарата (100 частей).
Пример 9
Смешивали действующее вещество (3 части), этиллаурат (5 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (12 частей), с получением препарата (100 частей).
Пример 10
Смешивали действующее вещество (3 части), изопропилмиристат (5 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (12 частей), с получением препарата (100 частей).
Пример 11
Смешивали действующее вещество (3 части), изопропилпальмитат (5 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (12 частей), с получением препарата (100 частей).
Пример 12
Смешивали действующее вещество (3 части), изопропилмиристат (10 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (7 частей), с получением препарата (100 частей).
Пример 13
Смешивали действующее вещество (3 части), изопропил изопропилмиристат (1 часть), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (16 частей), с получением препарата (100 частей).
Пример 14
Смешивали действующее вещество (3 части), изопропилмиристат (2 части), пропиленгликоль (21 часть), 2-пропанол (21 часть), этанол (33 части) и очищенную воду (20 частей), с получением препарата (100 частей).
Пример 15
Смешивали действующее вещество (3 части), (±)-лимонен (5 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (69 частей) и очищенную воду (13 частей), с получением препарата (100 частей).
Пример 16
Смешивали действующее вещество (3 части), (±)-лимонен (2 части), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (25 частей), с получением препарата (100 частей).
Пример 17
Смешивали действующее вещество (3 части), эвкалиптовое масло (5 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (12 частей), с получением препарата (100 частей).
Пример 18
Смешивали действующее вещество (3 части), олеиловый спирт (1 часть), 1-ментол (1 часть), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (20 частей) и очищенную воду (35 частей), с получением препарата (100 частей).
Пример 19
Смешивали действующее вещество (3 части), олеиновую кислоту (1 часть), 1-ментол (1 часть), пропиленгликоль (15 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (20 частей) и очищенную воду (40 частей), с получением препарата (100 частей).
Пример 20
Смешивали действующее вещество (3 части), изопропилмиристат (3 части), 1-ментол (5 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (9 частей), с получением препарата (100 частей).
Пример 21
Смешивали действующее вещество (3 части), изопропилмиристат (0,5 частей), 1-ментол (2 части), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (24,5 части), с получением препарата (100 частей).
Пример 22
Смешивали действующее вещество (3 части), изопропилмиристат (0,5 части), 1-ментол (2 части), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей), 0,1 моль/л водного раствора гидроксида натрия (9,1 части) и очищенную воду (15,4 части), с получением препарата (100 частей).
Пример 23
Смешивали действующее вещество (3 части), изопропилмиристат (0,6 части), 1-ментол (0,5 части), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (25,9 части), с получением препарата (100 частей).
Пример 24
Смешивали действующее вещество (3 части), изопропилмиристат (1 часть), гераниол (1 часть), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (25 частей), с получением препарата (100 частей).
Пример 25
Смешивали действующее вещество (3 части), (±)-лимонен (1 часть), 1-ментол (1 часть), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (25 частей), с получением препарата (100 частей).
Пример 26
Смешивали действующее вещество (3 части), (±)-лимонен (1 часть), гераниол (1 часть), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (25 частей), с получением препарата (100 частей).
Пример 27
Смешивали действующее вещество (3 части), п-ментан (5 частей), пропиленгликоль (12 частей), этанол (73 части) и очищенную воду (7 частей), с получением препарата (100 частей).
Пример 28
Смешивали действующее вещество (3 части), п-ментан (2 части), пропиленгликоль (21 часть), 2-пропанол (21 часть), этанол (33 части) и очищенную воду (20 частей), с получением препарата (100 частей).
Пример 29
Смешивали действующее вещество (3 части), аллоцимен (5 частей), пропиленгликоль (12 частей), этанол (73 части) и очищенную воду (7 частей), с получением препарата (100 частей).
Пример 30
Смешивали действующее вещество (3 части), 2-пинен (5 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (12 частей), с получением препарата (100 частей).
Пример 31
Смешивали действующее вещество (3 части), 2-пинен (2 части), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (25 частей), с получением препарата (100 частей).
Пример 32
Смешивали действующее вещество (3 части), камфен (5 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (12 частей), с получением препарата (100 частей).
Пример 33
Смешивали действующее вещество (3 части), п-цимен (5 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (12 частей), с получением препарата (100 частей).
Пример 34
Смешивали действующее вещество (3 части), тимол (5 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (12 частей), с получением препарата (100 частей).
Пример 35
Смешивали действующее вещество (3 части), масло мяты (5 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (12 частей), с получением препарата (100 частей).
Пример 36
Смешивали действующее вещество (3 части), п-ментан (1 часть), 1-ментол (1 часть), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (25 частей), с получением препарата (100 частей).
Пример 37
Смешивали действующее вещество (3 части), 2-пинен (1 часть), 1-ментол (1 часть), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (25 частей), с получением препарата (100 частей).
Пример 38
Смешивали действующее вещество (3 части), (±)-лимонен (1 часть), борнеол (1 часть), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (25 частей), с получением препарата (100 частей).
Пример 39
Смешивали действующее вещество (3 части), (±)-лимонен (1 часть), 1,8-цинеол (1 часть), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (25 частей), с получением препарата (100 частей).
Пример 40
Смешивали действующее вещество (3 части),(±)-лимонен (1 часть), 1-ментон (1 часть), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (25 частей), с получением препарата (100 частей).
Пример 41
Смешивали действующее вещество (3 части), (±)-лимонен (1 часть), (±)-камфору (1 часть), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (25 частей), с получением препарата (100 частей).
Пример 42
Смешивали действующее вещество (6 частей), изопропилмиристат (2 части), 1-ментол (2 части), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (20 частей), с получением препарата (100 частей).
Пример 43
Смешивали действующее вещество (1 часть), изопропилмиристат (0,5 части), 1-ментол (2 части), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (26,5 части), с получением препарата (100 частей).
Пример 44
Смешивали действующее вещество (0,3 части), изопропилмиристат (0.5 части), 1-ментол (2 части), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (27,2 части), с получением препарата (100 частей).
Сравнительный пример 1
Смешивали действующее вещество (3 части), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (17 частей), с получением препарата (100 частей).
Сравнительный пример 2
Смешивали действующее вещество (3 части), диизопропиладипат (5 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (12 частей), с получением препарата (100 частей).
Сравнительный пример 3
Смешивали действующее вещество (3 части), диэтилсебацинат (5 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (12 частей), с получением препарата (100 частей).
Сравнительный пример 4
Смешивали действующее вещество (3 части), диэтилфталат (5 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (12 частей), с получением препарата (100 частей).
Сравнительный пример 5
Смешивали действующее вещество (3 части), салициловую кислоту (5 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (12 частей), с получением препарата (100 частей).
Сравнительный пример 6
Смешивали действующее вещество (3 части), полисорбат 80 (5 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (12 частей), с получением препарата (100 частей).
Сравнительный пример 7
Смешивали действующее вещество (3 части), мочевина (5 частей), пропиленгликоль (10 частей), этанол (70 частей) и очищенную воду (12 частей), с получением препарата (100 частей).
Сравнительный пример 8
Смешивали действующее вещество (3 части), 1-ментол (2 части), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (25 частей), с получением препарата (100 частей).
Сравнительный пример 9
Смешивали действующее вещество (3 части), гераниол (2 части), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (25 частей), с получением препарата (100 частей).
Сравнительный пример 10
Смешивали действующее вещество (3 части), борнеол (2 части), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (25 частей), с получением препарата (100 частей).
Сравнительный пример 11
Смешивали действующее вещество (3 части), 1,8-цинеол (2 части), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (25 частей), с получением препарата (100 частей).
Сравнительный пример 12
Смешивали действующее вещество (3 части), 1-ментон (2 части), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (25 частей), с получением препарата (100 частей).
Сравнительный пример 13
Смешивали действующее вещество (3 части), (±)-камфору (2 части), пропиленгликоль (20 частей), 2-пропанол (20 частей), этанол (30 частей) и очищенную воду (25 частей), с получением препарата (100 частей).
Испытательный пример 1
Кожу, вырезанную из брюшины самца лысой крысы (HWY/Slc, возраст 8 недель), помещали в диффузионную ячейку Франца (эффективная область диффузии: 0,636 см2), заполненную забуференным фосфатным физиологическим солевым раствором, таким образом, чтобы дермальная сторона кожи находилась со стороны приемника и вода при постоянной температуре, равной 32-33°C, циркулировала с наружной стороны ячейки. Каждый препарат (0,5 мл) из примеров и сравнительных примеров наносили со стороны рогового слоя кожи, и жидкость со стороны приемника (1,5 мл) отбирали каждые 3 часа (Microette, модель 57-12A-S, изготовитель Hanson Research Corp.). Концентрацию соединения в пробах жидкости со стороны приемника в каждой временной точке измеряли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии для получения кумулятивного количества вещества, проникающего через кожу за 24 часа.
Условия измерения
Детектор: ультрафиолетовый фотометр
Длина волны измерения: 260 нм
Колонка: Symmetry Shield RP8 (изготовитель Waters Corp.), 3,5 мкм, 4,6×100 мм
Предварительная колонка: Symmetry Shield RP8 (изготовитель Waters Corp.), 3,5 мкм, 3,9×20 мм
Температура колонки: 40°C
Подвижная фаза: раствор триэтиламин-мерансульфоновая кислота:вода:метанол (5:70:25)
Раствор триэтиламин-метансульфоновой кислоты приготавливали следующим способом.
К воде (300 мл) добавляли метансульфоновую кислоту (60 мл) и триэтиамин (60 мл), и затем добавляли воду до общего объема 600 мл. К полученному раствору добавляли водный раствор динатрийгидрофосфата (1 моль/л) для установления значения pH до 3,5.
Объемная скорость подвижной фазы: 0,6 мл/мин
Результаты, полученные для препаратов примеров 1, 3-6, 8-11, 15, 17, 27, 29, 30 и 32-35, и препаратов сравнительных примеров 1-7 показаны в таблице 1.
Препараты примеров 1, 3-6, 8-11, 15, 17, 27, 29, 30 и 32-35 демонстрируют значимую и более высокую проникающую способность, чем препарат сравнительного примера 1, препараты сравнительных примеров 2 и 3, содержащие диэфир алифатической дикарбоновой кислоты, препарат сравнительного примера 4, содержащий диэфир ароматической дикарбоновой кислоты, препарат сравнительного примера 5, содержащий ароматическую карбоновую кислоту, препарат сравнительного примера 6, содержащий поверхностно-активное вещество, и чем препарат сравнительного примера 7, который содержит агент, размягчающий кожу.
| Таблица 1 | ||
| Пример | Усилитель трансдермальной абсорбции или добавка |
Кумулятивное количество действующего вещества, проникшее за 24 часа (мкг/см2) |
| Пример 1 | Олеиловый спирт | 3638 |
| Пример 3 | Каприловая кислота | 1228 |
| Пример 4 | Лауриловая кислота | 6587 |
| Пример 5 | Миристиновая кислота | 2895 |
| Пример 6 | Олеиновая кислота | 5860 |
| Пример 8 | Этилкапроат | 1346 |
| Пример 9 | Этиллаурат | 4106 |
| Пример 10 | Изопропилмиристат | 3446 |
| Пример 11 | Изопропилпальмитат | 3269 |
| Пример 15 | (±)-лимонен | 2685 |
| Пример 17 | Эвкалиптовое масло | 2819 |
| Пример 27 | п-ментан | 2201 |
| Пример 29 | Аллоцимен | 4363 |
| Пример 30 | 2-пинен | 2499 |
| Пример 32 | Камфен | 3758 |
| Пример 33 | п-цимен | 4381 |
| Пример 34 | Тимол | 6073 |
| Пример 35 | Масло мяты | 3297 |
| Сравнительный пример 1 | - | 29 |
| Сравнительный пример 2 | Диизопропиладипат | 90 |
| Сравнительный пример 3 | Диэтилсебацинат | 56 |
| Сравнительный пример 4 | Диэтилфталат | 47 |
| Сравнительный пример 5 | Салициловая кислота | 27 |
| Сравнительный пример 6 | Полисорбат 80 | 35 |
| Сравнительный пример 7 | Мочевина | 23 |
Результаты, полученные для препаратов примеров 12 и 13, показаны в таблице 2.
Препараты примеров 12 и 13 показали высокую способность к прониканию через кожу. Кроме того, чем больше было добавлено изопропилмиристата, тем большее количество действующего вещества проникло через кожу.
| Таблица 2 | ||
| Пример | Массовая доля изопропилмиристата (%) |
Кумулятивное количество действующего вещества, проникшее за 24 часа (мкг/см2) |
| Пример 12 | 10 | 3627 |
| Пример 13 | 1 | 1241 |
Результаты, полученные для препаратов примеров 2, 7, 14, 18, 19 и 24, и сравнительных примеров 8 и 9, показаны в таблице 3 и на фиг.1.
Препараты примеров 2, 7 и 14 показали высокую способность к прониканию через кожу. Препарат примера 18 показал более высокую способность к прониканию через кожу, чем препарат сравнительного примера 8, и дополнительно показал более высокую способность к прониканию через кожу, чем препарат примера 2. Препарат примера 19 показал более высокую способность к прониканию через кожу, чем препарат сравнительного примера 8, и дополнительно показал более высокую способность к прониканию через кожу, чем препарат примера 7. Препарат примера 24 показал более высокую способность к прониканию через кожу, чем препарат сравнительного примера 9, и дополнительно показал более высокую способность к прониканию через кожу, чем препарат примера 14. Препараты примеров 18, 19 и 24 показали высокую способность к прониканию через кожу, увеличенную за счет использования комбинации усилителя трансдермальной абсорбции и 1-ментола или гераниола.
| Таблица 3 | ||||||||
| Пример 2 | Пример 7 | Пример 14 | Пример 18 | Пример 19 | Пример 24 | Сравнительный Пример 8 | Сравнительный Пример 9 | |
| Действующее вещество | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| Этанол | 30 | 30 | 33 | 20 | 20 | 30 | 30 | 30 |
| 2-пропанол | 20 | 20 | 21 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
| Полиэтиленгликоль | 20 | 20 | 21 | 20 | 15 | 20 | 20 | 20 |
| Олеиловый спирт | 2 | - | - | 1 | - | - | - | - |
| Олеиновая кислота | - | 2 | - | - | 1 | - | - | - |
| Изопропилмиристат | - | - | 2 | - | - | 1 | - | - |
| 1-ментол | - | - | - | 1 | 1 | - | 2 | - |
| Гераниол | - | - | - | - | - | 1 | - | 2 |
| Очищенная вода | 25 | 25 | 20 | 35 | 40 | 25 | 25 | 25 |
| Кумулятивное количество действующего вещества, проникшее за 24 часа (мкг/см2) |
3923 | 4215 | 2273 | 5282 | 7396 | 5203 | 38 | 42 |
Результаты, полученные для препаратов примеров 20 и 23, показаны в таблице 4.
Препараты примеров 20 и 23 показали высокую абсорбцию и способность к прониканию через кожу, увеличенную за счет использования комбинации усилителя трансдермальной абсорбции и 1-ментола.
| Таблица 4 | ||
| Пример 20 | Пример 23 | |
| Действующее вещество | 3 | 3 |
| Этанол | 70 | 30 |
| 2-пропанол | - | 20 |
| Пропиленгликоль | 10 | 20 |
| Изопропилмиристат | 3 | 0,6 |
| 1-ментол | 5 | 0,5 |
| Очищенная вода | 9 | 25,9 |
| Кумулятивное количество действующего вещества, проникшее за 24 часа (мкг/см2) |
4929 | 2961 |
Результаты, полученные для препаратов примеров 21 и 22, показаны в таблице 5.
Препараты примеров 21 и 22 показали высокую способность к прониканию через кожу.
Дополнительно было определено, что остаточный процент действующего вещества после хранения препарата примера 21 при 40°C в течение 6 месяцев составил 99%. Таким образом, было подтверждено, что препарат примера 21 является устойчивым препаратом.
| Таблица 5 | ||
| pH | Кумулятивное количество действующего вещества, проникшее за 24 часа (мкг/см2) |
|
| Пример 21 | 5,38 | 4662 |
| Пример 22 | 7,62 | 6128 |
Результаты, полученные для препаратов примеров 16, 25, 26, 36 и 37 показаны в таблице 6. Кроме того, результаты, полученные для препаратов примеров 16, 25 и 26 и препаратов сравнительных примеров 8 и 9 показаны на фиг.2.
Препарат примера 16 показал высокую способность к прониканию через кожу. Препарат примера 25 показал более высокую способность к прониканию через кожу, чем препарат сравнительного примера 8, и дополнительно показал более высокую способность к прониканию через кожу по сравнению с препаратом примера 16. Кроме того, препарат примера 26 показал более высокую способность к прониканию через кожу, чем препарат сравнительного примера 9, и дополнительно показал более высокую способность к прониканию через кожу по сравнению с препаратом примера 16. Препараты примеров 25 и 26 показали высокую способность к прониканию через кожу, увеличенную за счет использования комбинации усилителя трансдермальной абсорбции и неароматического монотерпена, имеющего полярную группу.
Препараты примеров 36 и 37 показали высокую способность к прониканию через кожу, увеличенную за счет использования комбинации усилителя трансдермальной абсорбции и неароматического монотерпена, имеющего полярную группу.
| Таблица 6 | |||||
| Пример 16 | Пример 25 | Пример 26 | Пример 36 | Пример 37 | |
| Действующее вещество | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| Этанол | 30 | 30 | 30 | 30 | 30 |
| 2-пропанол | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
| Пропиленгликоль | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
| (±)-лимонен | 2 | 1 | 1 | - | - |
| П-ментан | - | - | - | 1 | - |
| 2-пинен | - | - | - | - | 1 |
| 1-ментол | - | 1 | - | 1 | 1 |
| Гераниол | - | - | 1 | - | - |
| Очищенная вода | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 |
| Кумулятивное количество действующего вещества, проникшее за 24 часа (мкг/см2) |
3262 | 6994 | 7576 | 7220 | 6351 |
Результаты, полученные для препаратов примеров 38-41 и сравнительных примеров 10-13, показаны в таблице 7.
Препараты примеров 38-41 показали высокую способность к прониканию через кожу, увеличенную за счет использования комбинации неароматического монотерпена, не имеющего полярных групп и неароматического монотерпена, имеющего полярную группу.
| Таблица 7 | ||||||||
| Пример 38 | Пример 39 | Пример 40 | Пример 41 | Сравнительный Пример 10 | Сравнительный Пример 11 | Сравнительный Пример 12 | Сравнительный Пример 13 | |
| Действующее вещество | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 | 3 |
| Этанол | 30 | 30 | 30 | 30 | 30 | 30 | 30 | 30 |
| 2-пропанол | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
| Полиэтиленгликоль | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 | 20 |
| (±)-лимонен | 1 | 1 | 1 | 1 | - | - | - | - |
| Борнеол | 1 | - | - | - | 2 | - | - | - |
| 1,8-цинеол | - | 1 | - | - | - | 2 | - | - |
| 1-ментон | - | - | 1 | - | - | - | 2 | - |
| (±)-камфора | - | - | - | 1 | - | - | - | 2 |
| Очищенная вода | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 | 25 |
| Кумулятивное количество действующего вещества, проникшее за 24 часа (мкг/см2) |
7375 | 5882 | 4899 | 4312 | 281 | 306 | 1036 | 118 |
Краткое описание чертежей
На фиг.1 представлен график, показывающий эффекты от использования комбинации усилителя трансдермальной абсорбции и 1-ментола или гераниола.
На фиг.2 представлен график, показывающий эффекты от использования комбинации (±)-лимонена и 1-ментола или гераниола.
Промышленная применимость
Трансдермальный препарат, включающий 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидин или его соль и усилитель трансдермальной абсорбции, имеет очень высокую способность к прониканию через кожу, проявляет высокую противогрибковую активность, значительно улучшает качество жизни пациента и является в высокой степени безопасным и полезным для лечения грибковых инфекций.
Claims (13)
1. Трансдермальный препарат, включающий 4-{3-[4-(3-{4-[амино(имино)метил]фенокси}пропил)-1-пиперидинил]пропокси}бензамидин или его соль и усилитель трансдермальной абсорбции.
2. Трансдермальный препарат по п.1, где усилитель трансдермальной абсорбции представляет собой один или несколько усилителей трансдермальной абсорбции, выбранный из группы, состоящей из высшего спирта, высшей монокарбоновой кислоты, эфира высшей монокарбоновой кислоты, ароматического монотерпена, неароматического монотерпена, не имеющего полярных групп.
3. Трансдермальный препарат по п.2, где высший спирт представляет собой насыщенный спирт, имеющий от 8 до 18 атомов углерода, или ненасыщенный спирт, имеющий от 8 до 18 атомов углерода; высшую монокарбоновую кислоту, которая представляет собой насыщенную жирную кислоту, имеющую от 8 до 18 атомов углерода, или ненасыщенную жирную кислоту, имеющую от 8 до 18 атомов углерода; эфир высшей монокарбоновой кислоты, который представляет собой продукт реакции монокарбоновой кислоты, имеющей от 6 до 18 атомов углерода, и спирта, имеющего от 1 до 6 атомов углерода.
4. Трансдермальный препарат по п.2, где высший спирт представляет собой октанол, деканол, лауриловый спирт, миристиловый спирт или олеиловый спирт; высшая монокарбоновая кислота представляет собой каприловую кислоту, каприновою кислоту, лауриновую кислоту, миристиновою кислоту, олеиновую кислоту, линолевую кислоту или линолеиновую кислоту; эфир высшей монокарбоновой кислоты представляет собой этилкапроат, этиллаурат, изопропилмиристат или изопропилпальмитат; ароматический монотерпен представляет собой цимен или тимол; и неароматический монотерпен представляет собой лимонен, ментан, камфен, пинен или аллоцимен.
5. Трансдермальный препарат по любому из пп.1-4, дополнительно включающий один или несколько неароматических монотерпенов, имеющих полярную группу.
6. Трансдермальный препарат по п.5, где неароматический монотерпен, имеющий полярную группу, представляет собой гераниол, ментол, борнеол, камфору, ментон или цинеол.
7. Трансдермальный препарат по любому из пп.2-4, где концентрация каждого из компонентов усилителя трансдермальной абсорбции составляет от 0,1 до 40% по массе, по отношению к общей массе препарата.
8. Трансдермальный препарат по п.5, где концентрация каждого из компонентов усилителя трансдермальной абсорбции составляет от 0,01 до 20% по массе, по отношению к общей массе препарата.
9. Трансдермальный препарат по п.6, где концентрация каждого из компонентов усилителя трансдермальной абсорбции составляет от 0,01 до 20% по массе, по отношению к общей массе препарата.
10. Трансдермальный препарат по п.5, где концентрация каждого из компонентов неароматического монотерпена, имеющего полярную группу, составляет от 0,05 до 20% по массе, по отношению к общей массе препарата.
11. Трансдермальный препарат по п.6, где концентрация каждого из компонентов неароматического монотерпена, имеющего полярную группу, составляет от 0,05 до 20% по массе, по отношению к общей массе препарата.
12. Трансдермальный препарат по п.8, где концентрация каждого из компонентов неароматического монотерпена, имеющего полярную группу, составляет от 0,05 до 20% по массе, по отношению к общей массе препарата.
13. Трансдермальный препарат по п.9, где концентрация каждого из компонентов неароматического монотерпена, имеющего полярную группу, составляет от 0,05 до 20% по массе, по отношению к общей массе препарата.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2010-221604 | 2010-09-30 | ||
| JP2010221604 | 2010-09-30 | ||
| JP2011064431 | 2011-03-23 | ||
| JP2011-064431 | 2011-03-23 | ||
| PCT/JP2011/072334 WO2012043701A1 (ja) | 2010-09-30 | 2011-09-29 | 経皮吸収製剤 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013119965A RU2013119965A (ru) | 2014-11-10 |
| RU2576612C2 true RU2576612C2 (ru) | 2016-03-10 |
Family
ID=45893140
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013119965/15A RU2576612C2 (ru) | 2010-09-30 | 2011-09-29 | Трансдермальный абсорбируемый препарат |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20130197036A1 (ru) |
| EP (1) | EP2623102B1 (ru) |
| JP (1) | JP5827954B2 (ru) |
| CN (1) | CN103179970B (ru) |
| BR (1) | BR112013005822B1 (ru) |
| DK (1) | DK2623102T3 (ru) |
| ES (1) | ES2708107T3 (ru) |
| PL (1) | PL2623102T3 (ru) |
| RU (1) | RU2576612C2 (ru) |
| TW (1) | TWI544924B (ru) |
| WO (1) | WO2012043701A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN111454155A (zh) * | 2020-04-27 | 2020-07-28 | 汪冰心 | 一种透皮吸收促进剂及其制备方法和在化妆品中的应用 |
| CN117442695B (zh) * | 2023-10-25 | 2024-06-07 | 陕西省中医医院 | 一种治疗银屑病的中药组合物及其制备方法 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2276177C2 (ru) * | 2001-05-01 | 2006-05-10 | Институт Нефтехимического Синтеза Имени А.В. Топчиева Российской Академии Наук | Получение гидрофильных, чувствительных к давлению адгезивов с оптимизированными адгезионными свойствами |
| RU2396955C2 (ru) * | 2005-04-07 | 2010-08-20 | Тояма Кемикал Ко., Лтд. | Фармацевтическая комбинация и способ применения противогрибкового средства в комбинации |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5230897A (en) * | 1991-10-31 | 1993-07-27 | G. D. Searle & Co. | Transdermal pentamidine |
| KR100915979B1 (ko) * | 2002-03-06 | 2009-09-10 | 토야마 케미칼 컴퍼니 리미티드 | 신규의 아릴아미딘 유도체 또는 그 염 |
| WO2006021833A2 (en) * | 2003-11-25 | 2006-03-02 | University Of Cincinnati | Bisbenzamidines for the treatment of pneumonia |
| BRPI0512661B8 (pt) * | 2004-06-30 | 2021-05-25 | Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd | derivado de arilamidina ou um sal do mesmo, composto ou um sal do mesmo, e, composto antifúngico |
| WO2006011499A1 (ja) * | 2004-07-28 | 2006-02-02 | Toyama Chemical Co., Ltd. | 新規なアリールアミジン誘導体およびその塩ならびにそれらを含有する抗真菌剤 |
| US7879344B2 (en) * | 2006-06-29 | 2011-02-01 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Transdermal delivery of oleocanthal for relief of inflammation |
| PE20081406A1 (es) * | 2006-12-20 | 2008-10-17 | Schering Plough Ltd | Composiciones farmaceuticas de flunixina |
| NZ552816A (en) * | 2007-01-24 | 2009-05-31 | Bomac Research Ltd | Formulation for transdermal administration of antihyperthyroid drug comprising a penetration enhancer selected from oleic acid, d-limonene, pyrrolidones, a C2-C8 alcohol, glycol ethers, triacetin and combinations thereof |
-
2011
- 2011-09-29 JP JP2012536537A patent/JP5827954B2/ja active Active
- 2011-09-29 RU RU2013119965/15A patent/RU2576612C2/ru active
- 2011-09-29 US US13/877,036 patent/US20130197036A1/en not_active Abandoned
- 2011-09-29 WO PCT/JP2011/072334 patent/WO2012043701A1/ja not_active Ceased
- 2011-09-29 DK DK11829254.9T patent/DK2623102T3/en active
- 2011-09-29 PL PL11829254T patent/PL2623102T3/pl unknown
- 2011-09-29 BR BR112013005822-6A patent/BR112013005822B1/pt active Search and Examination
- 2011-09-29 TW TW100135294A patent/TWI544924B/zh active
- 2011-09-29 CN CN201180047107.6A patent/CN103179970B/zh active Active
- 2011-09-29 EP EP11829254.9A patent/EP2623102B1/en active Active
- 2011-09-29 ES ES11829254T patent/ES2708107T3/es active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2276177C2 (ru) * | 2001-05-01 | 2006-05-10 | Институт Нефтехимического Синтеза Имени А.В. Топчиева Российской Академии Наук | Получение гидрофильных, чувствительных к давлению адгезивов с оптимизированными адгезионными свойствами |
| RU2396955C2 (ru) * | 2005-04-07 | 2010-08-20 | Тояма Кемикал Ко., Лтд. | Фармацевтическая комбинация и способ применения противогрибкового средства в комбинации |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| TWI544924B (zh) | 2016-08-11 |
| EP2623102B1 (en) | 2019-01-09 |
| JP5827954B2 (ja) | 2015-12-02 |
| CN103179970B (zh) | 2015-11-25 |
| EP2623102A4 (en) | 2015-04-01 |
| WO2012043701A1 (ja) | 2012-04-05 |
| PL2623102T3 (pl) | 2019-07-31 |
| BR112013005822A2 (pt) | 2016-05-10 |
| HK1181999A1 (en) | 2013-11-22 |
| JPWO2012043701A1 (ja) | 2014-02-24 |
| US20130197036A1 (en) | 2013-08-01 |
| EP2623102A1 (en) | 2013-08-07 |
| RU2013119965A (ru) | 2014-11-10 |
| TW201219036A (en) | 2012-05-16 |
| CN103179970A (zh) | 2013-06-26 |
| BR112013005822B1 (pt) | 2019-09-24 |
| ES2708107T3 (es) | 2019-04-08 |
| DK2623102T3 (en) | 2019-04-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2191827B1 (en) | Antifungal composition | |
| AU2011336449B2 (en) | Pharmaceutical cream compositions comprising oxymetazoline | |
| US9415108B2 (en) | Compositions for transdermal delivery of active agents | |
| KR20080103099A (ko) | 외용의 의약 조성물 | |
| JP6796638B2 (ja) | ヘッジホッグ阻害性化合物の送達のための局所的製剤及びその使用 | |
| ES2261178T3 (es) | Una composicion transdermal de un agente anti-vomito y una preparacion de la misma. | |
| RU2576612C2 (ru) | Трансдермальный абсорбируемый препарат | |
| US11660344B2 (en) | Transdermal colloidal solution agent | |
| US9744156B2 (en) | Methods and compositions for enhanced transungual delivery of AR-12 | |
| CN110711174A (zh) | 一种泊沙康唑注射液中间体溶液配制方法 | |
| JPWO2014017411A1 (ja) | 爪白癬治療用外用剤 | |
| AU2018101236A4 (en) | Transdermal delivery of lidocaine prilocaine mixture from cataplasm matrix | |
| HK1181999B (en) | Transdermal absorption preparation | |
| EP4545062A1 (en) | TRANSDERMAL MICROEMULSION COMPOSITION COMPRISING LOW MOLECULAR WEIGHT COLLAGEN | |
| HK1190307B (en) | Pharmaceutical cream compositions comprising oxymetazoline | |
| JPWO2000064434A1 (ja) | オキシブチニン含有経皮吸収製剤 | |
| JPWO1992016237A1 (ja) | 皮膚刺激緩和組成物及びこれを含有する経皮外用剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PC43 | Official registration of the transfer of the exclusive right without contract for inventions |
Effective date: 20210726 |
|
| PC41 | Official registration of the transfer of exclusive right |
Effective date: 20210819 |