[go: up one dir, main page]

RU2573995C2 - Фармацевтическая композиция, содержащая агонист гпп-1 и метионин - Google Patents

Фармацевтическая композиция, содержащая агонист гпп-1 и метионин Download PDF

Info

Publication number
RU2573995C2
RU2573995C2 RU2012123739/15A RU2012123739A RU2573995C2 RU 2573995 C2 RU2573995 C2 RU 2573995C2 RU 2012123739/15 A RU2012123739/15 A RU 2012123739/15A RU 2012123739 A RU2012123739 A RU 2012123739A RU 2573995 C2 RU2573995 C2 RU 2573995C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
composition according
exendin
glp
composition
methionine
Prior art date
Application number
RU2012123739/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012123739A (ru
Inventor
Анетте БРУННЕРШВАРЦ
Вернер Мюллер
Верена ЗИФКЕХЕНЦЛЕР
Original Assignee
Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43479233&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2573995(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE102010011919A external-priority patent/DE102010011919A1/de
Application filed by Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх filed Critical Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх
Publication of RU2012123739A publication Critical patent/RU2012123739A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2573995C2 publication Critical patent/RU2573995C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2278—Vasoactive intestinal peptide [VIP]; Related peptides (e.g. Exendin)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/20—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing sulfur, e.g. dimethyl sulfoxide [DMSO], docusate, sodium lauryl sulfate or aminosulfonic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Группа изобретений раскрывает жидкую композицию, содержащую агонист ГПП-1 или/и его фармакологически приемлемую соль и отличающуюся тем, что композиция содержит метионин, где композиция по существу не содержит гистидина и ЭДТА, и где агонист ГПП-1 присутствует в количестве от 0,01 мг/мл до 1,5 мг/мл, а также ее применение для лечения сахарного диабета и ожирения. Заявленная группа изобретений обладает высокой стабильностью. 8 н. и 21 з.п. ф-лы, 6 ил., 8 табл., 2 пр.

Description

Объектом настоящей заявки является жидкая композиция, содержащая агонист ГПП-1 и/или его фармакологически приемлемую соль и, необязательно, по меньшей мере один фармакологически приемлемый эксципиент, причем композиция отличается тем, что она содержит метионин.
Следующим объектом является композиция по изобретению для лечения сахарного диабета. Еще одним объектом является применение композиции по изобретению для получения лекарственного средства для лечения сахарного диабета. Следующим объектом настоящей заявки является способ получения композиции по изобретению, содержащей соединение в одной лекарственной форме агониста ГПП-1 или/и его фармакологически приемлемой соли с метионином и, необязательно, по меньшей мере одним фармакологически приемлемым эксципиентом. Еще одним объектом является способ лечения пациента композицией согласно изобретению, содержащий введение композиции пациенту.
Обычные композиции соединений ГПП-1 содержат изотонизирующее вещество, буфер для установки значения pH и консервант.
WO2001/04156 (Zealand Pharmaceuticals) раскрывает жидкую композицию Ser39-эксендин-4(1-39)-NH2, гидрофосфата натрия и консервантов.
WO 2004/035623 (Zealand Pharmaceuticals) раскрывает жидкую композицию, содержащую стабилизированный эксендин, 50 мМ гистидина, 100-200 мМ сахарозы, маннита или другого приемлемого сахара, 20 мМ метионина, 20 мМ аспарагин-глутамина или Asp, c pH 5,3. Стабилизация осуществляется путем определенных модификаций аминокислотных структурных блоков эксендин-4(1-39), например, в позициях Gln13, Met14, Trp25 или Asn28.
WO 2005/021022 (Novo Nordisk) описывает жидкую композицию, содержащую ацетилированный ГПП-1, фенол в качестве консерванта, манит и глицерин в качестве изотонизирующего вещества и, необязательно, буфер.
WO 2006/051110 (Novo Nordisk) раскрывает жидкие композиции, содержащие лираглутид (соединение ГПП-1), полоксамер 188 или полоксамер 407 (Pluronic F-127) в качестве поверхностно-активного вещества, фенол, пропиленгликоль и фосфат натрия (pH 7,7). Добавление полоксамера-188 или полоксамера-407 ведет к стабилизации.
Эксендины представляют собой группу пептидов, которые могут снижать концентрацию глюкозы в крови. Эксендины имеют определенное сходство последовательности с ГПП-1(7-3,6) (53%, Goke et al. J. Biol. Chem. 268, 19650-55). Эксендин-3 и эксендин-4 стимулируют повышение продукции клеточного cAMP в ацинарных клетках поджелудочной железы морских свинок, взаимодействуя с рецепторами эксендина (Raufman, 1996, Reg. Peptides 61:1-18). Эксендин-3, в отличие от эксендина-4, вызывает увеличение выделения амилазы в ацинарных клетках поджелудочной железы. Эксендины действуют как агонисты ГПП-1.
Глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) является эндокринным гормоном, который усиливает инсулиновую реакцию после перорального приема глюкозы или жира. Обычно ГПП-1 снижает концентрацию глюкагона, замедляет опорожнение желудка, стимулирует биосинтез (про)инсулина, повышает чувствительность к инсулину и стимулирует инсулинонезависимый биосинтез гликогена (Holst (1999), Curr. Med. Chem 6:1005, Nauck et al. (1997) Exp. Clin. Endocrinol. Diabetes 105: 187, Lopez-Delgado et al. (1998) Endocrinology 139:2811). Человеческий ГПП-1 содержит 37 аминокислотных остатка (Heinrich et al., Endocrinol. 115:2176 (1984), Uttenthal et al., J. Clin. Endocrinol. Metabol. (1985) 61:472). Активные фрагменты ГПП-1 включают ГПП-1(7-36) и ГПП-1(7-37).
Эксендин-3, эксендин-4 и агонисты эксендина предлагались для лечения сахарного диабета и профилактики гипергликемии, причем они снижают двигательную функцию желудка и замедляют опорожнение желудка (US 5424286 и WO98/05351).
Аналоги эксендина могут характеризоваться замещениями аминогруппы и/или C-терминальным усечением естественной последовательности эксендина-4. Такие аналоги эксендина описаны в WO 99/07404, WO 99/25727 и WO 99/25728.
Твердофазный синтез AVE0010 описан в WO 01/0415,6 A1. AVE0010 имеет последовательность: desPro36эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2. Это вещество раскрыто в документе WO 01/04156 как SEQ ID NO:93:
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2 (SEQ ID NO:1)
Эксендин-4 (39 AS) имеет последовательность:
H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-I-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2 (SEQ ID NO:2)
Эксендин-3 имеет последовательность (J. Bio. Chem., 267, 1992, 7402-7405):
H-His-Ser-Asp-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-Ala-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro-Pro-Pro-Ser-NH2 (SEQ ID NO: 3)
ГПП-1 имеет последовательность:
H-A-E-G-T-F-T-S-D-V-S-S-Y-L-E-G-Q-A-A-K-E-F-I-A-W-L-V-K-G-R-NH2 (SEQ ID NO: 4)
Задача настоящего изобретения состоит в том, чтобы повысить стабильность жидких композиций, содержащих агонист ГПП-1. В первую очередь следует улучшить физическую и химическую целостность. Эта задача была решена тем соединением в одной лекарственной форме агониста ГПП-1 с метионином.
Было найдено, что метионин способен повышать стабильность при хранении композиции, содержащей такой агонист ГПП-1, как AVE0010. Метионин не влияет на физическую целостность этих композиций.
Неожиданно было обнаружено, что добавлением метионина можно улучшить стабильность при хранении композиции согласно изобретению, уменьшив долю продуктов окисления метионина, высокомолекулярных белков и всех примесей. Эти параметры являются, по отдельности или вместе, мерой химической целостности композиций.
Далее, неожиданно было найдено, что биологическая активность композиций согласно изобретению повышалась при добавлении метионина.
Стабильность фармацевтически активных полипептидов может ухудшаться вследствие разных механизмов. Сюда входит pH, температура, свет и эффекты некоторых составляющих.
Ряд обычных составляющих композиций агонистов ГПП-1 может отрицательно влиять на химическую или/и физическую целостность и стабильность при хранении композиций, которые содержат агонист ГПП-1. Это, например, полисорбат 20, полисорбат 80, полоксамер 188, хлорид бензалкония и лизин. Поэтому композиции согласно изобретению предпочтительно не содержат этих компонентов.
Объектом настоящего изобретения является жидкая композиция, содержащая агонист ГПП-1 или/и его фармакологически приемлемую соль и, необязательно, по меньшей мере один фармакологически приемлемый эксципиент, причем композиция отличается тем, что она содержит метионин.
Композиция по изобретению предпочтительно содержит метионин в количестве от 0,5 мг/мл до 20 мг/мл, более предпочтительно в количестве от 1 мг/мл до 5 мг/мл. Может использоваться метионин D-форме. Равным образом может использоваться метионин в L-форме. Также могут использоваться смеси D-формы и L-формы в любых желаемых пропорциях.
В частности, композиция согласно изобретению не содержит ПАВов, таких, как полиолы, неполные простые и сложные эфиры многоатомных спиртов и простые и сложные эфиры жирных кислот и многоатомных спиртов, такие, как эфиры глицерина и сорбита. Более конкретно, композиции согласно изобретению не содержат неполных простых и сложных эфиров глицерина и сорбита и простых и сложных эфиров жирных кислот и глицерина и сорбита, выбранных из группы, состоящей из Span®, Tween®, Myrj®, Brij®, Cremophor®. Кроме того, композиции согласно изобретению не содержат, в частности, полиолов, выбранных из группы полипропиленгликолей, полиэтиленгликолей, полоксамеров, плюроников, тетроников. в частности, композиция согласно изобретению не содержит по меньшей мере одно вещество, выбранное из группы, состоящей из полисорбата и полоксамера.
В частности, композиция согласно изобретению по существу не содержит, а предпочтительно совсем не содержит полисорбатов, как, например, полисорбата 20.
В частности, композиция согласно изобретению по существу не содержит, а предпочтительно совсем не содержит полисорбата 80.
В частности, композиция согласно изобретению по существу не содержит, а предпочтительно совсем не содержит полоксамеров, как, например, полоксамер 188.
В частности, композиция согласно изобретению по существу не содержит, предпочтительно совсем не содержит хлорида бензалкония.
В частности, композиция согласно изобретению по существу не содержит, предпочтительно совсем не содержит гистидина.
В частности, композиция согласно изобретению по существу не содержит, предпочтительно совсем не содержит ЭДТА, более конкретно натрий ЭДТА.
Композиция согласно изобретению может содержать одно или несколько веществ, которые обычно используются для буферирования pH (буферные вещества). Примерами таких буферных веществ являются ацетат, цитрат и фосфат, например, в количествах до 5 мг/мл, до 4 мг/мл, до 3 мг/мл или до 2 мг/мл.
Композиция согласно изобретению может также по существу не содержать таких буферных веществ. Равным образом, композиция по изобретению может совсем не содержать таких буферных веществ.
Композиция согласно изобретению может по существу не содержать цитрата, ацетата и/или фосфата или же совсем не содержать цитрата, ацетата и/или фосфата.
В частности, композиция согласно изобретению по существу не содержит, предпочтительно совсем не содержит гистидина и натрий ЭДТА.
Более конкретно, в композиции по изобретению не содержится инсулина.
Фармацевтическая композиция по настоящему изобретению может иметь кислотный или физиологический pH. Кислотный диапазон pH предпочтительно соответствует pH 1-6,8, pH 3,5-6,8 или pH 3,5-5. Физиологический диапазон pH предпочтительно соответствует pH 2,5-8,5, более предпочтительно pH 4,0-8,5, еще более предпочтительно pH 4,0-6,0. Особенно предпочтительно pH составляет примерно 4,5. Для регулирования значений pH подходят физиологически безопасные разбавленные кислоты (типично HCl) или щелочи (типично NaOH).
Композиция по изобретению может включать подходящий консервант. Подходящими консервантами являются, например, фенол, м-крезол, бензиловый спирт и/или сложные эфиры п-гидроксибензойной кислоты. Предпочтителен м-крезол.
Кроме того, композиция по изобретению может содержать подходящие изотонизирующие вещества. Подходят, например, глицерин, декстроза, лактоза, сорбит, маннит, глюкоза, NaCl, соединения кальция или магния, такие, как CaCl2, и т.д. Концентрации глицерина, декстрозы, лактозы, сорбита, маннита и глюкозы обычно лежат в диапазоне 100-250 мМ, NaCl присутствует в концентрации до 150 мМ. Предпочтителен глицерин.
Композиция предназначена, в частности, для парентерального введения. Композиция по изобретению предпочтительно является композицией, годной для инъекций, более предпочтительно для подкожной инъекции. Более конкретно, композиция по настоящему изобретению подходит для инъекций один раз в день.
В частности, композиция согласно изобретению имеет после хранения в течение 1 месяца, 2 месяцев, 4 месяцев или 6 месяцев при температуре +5°C или 25°C активность по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 98% от активности в начальный момент времени.
В настоящей заявке "активность" означает активность агониста ГПП-1, который используется в композиции по изобретению. Способы определения активности агониста ГПП-1 специалисту известны.
Предпочтительно, композиция согласно изобретению имеет биологическую активность агониста ГПП-1 после хранения в течение 6 месяцев при 25°C по меньшей мере 89% или по меньшей мере 90%. Композиция по изобретению предпочтительно имеет биологическую активность агониста ГПП-1 после хранения в течение 6 месяцев при 40°C по меньшей мере 45% или по меньшей мере 50%.
В частности, композиция по изобретению проявляет химическую целостность после хранения в течение 1 месяца, 2 месяцев, 3 месяцев, 4 месяцев или 6 месяцев. Химическая целостность означает, более конкретно, что после хранения при температуре +5°C, 25°C или 40°C композиция содержит по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 98% активного вещества, имевшегося в исходный момент времени, в по существу химически неизменной форме.
Химическая целостность может означать химическую целостность агониста ГПП-1. Агонисты ГПП-1 могут содержать остаточный метиониновый остаток (например, позиция 14 в AVE0010). Химическая целостность агониста ГПП-1 означает, более конкретно, что предотвращается окисление этого метионинового остатка. При этом химическая целостность означает, в частности, что доля окисленного метионина по отношению ко всему содержанию метионина в агонисте ГПП-1 после хранения в течение 1, 2, 3, 4 или 6 месяцев меньше 0,7%, меньше 0,6%, меньше 0,5%, меньше 0,4% или меньше 0,3%. Хранение может быть реализовано, например, при 5°C, 25°C или 40°C. Предпочтительно хранение в течение 6 месяцев при 5°C, при этом доля окисленного метионина ниже 0,3%. Равным образом, предпочтительно хранение в течение 6 месяцев при 25°C, при этом доля окисленного метионина ниже 0,7%, ниже 0,6%, ниже 0,5%, ниже 0,4% или ниже 0,3%. Аналогично, предпочтительно хранение в течение 6 месяцев при 40°C, при этом доля окисленного метионина ниже 1%, ниже 0,7%, ниже 0,6%, ниже 0,5%, ниже 0,4% или ниже 0,3%.
Химическая целостность может означать максимально низкое содержание всех примесей в композиции по изобретению. В частности, полная доля примесей от полной массы агониста ГПП-1, присутствующего в композиции после хранения в течение 6 месяцев при 40°C, составляет менее 50%, менее 10% после хранения при 25°C или/и менее 1,8% после хранения при 5°C.
Химическая целостность может означать как можно меньшее содержание белков высокого молекулярного веса в композиции по изобретению. В частности, доля высокомолекулярных белков от полной массы агониста ГПП-1, присутствующего в композиции после хранения в течение 6 месяцев при 40°C, ниже 5%, ниже 4%, ниже 3% или ниже 2%. В частности, доля высокомолекулярных белков от полной массы агониста ГПП-1, присутствующего в композиции после хранения в течение 6 месяцев при 25°C, составляет менее 0,8%, менее 0,7% или менее 0,6%.
В частности, композиция по изобретению проявляет физическую целостность после хранения в течение 1 месяца, 2 месяцев, 4 месяцев или 6 месяцев. Физическая целостность означает, более конкретно, что после хранения при температуре +5°C, 25°C или 40°C композиция содержит по меньшей мере 80%, по меньшей мере 90%, по меньшей мере 95% или по меньшей мере 98% активного вещества, присутствовавшего в начальный момент времени, в по существу неизменной форме.
Физическая целостность может означать целостность агониста ГПП-1. Более конкретно, физическая целостность означает, что агонист ГПП-1 не образует агрегатов, например, таких, как фибриллы.
Агонист ГПП-1 предпочтительно выбран из группы, состоящей из эксендина-3 и его аналогов и производных, эксендина-4 и его аналогов и производных, причем более предпочтительно агонист ГПП-1 выбран из группы, состоящей из AVE0010 и эксендина-4.
Эксендин-3, аналоги и производные эксендина-3, эксендин-4 и аналоги и производные эксендина-4 можно обнаружить в документах WO 01/04156, WO 98/30231, US 5424286, заявке EP 99 6100434 и в WO 2004/005342. Эти документы введены здесь ссылкой. Описанные в этих документах эксендин-3, эксендин-4 и их аналоги и производные могут быть синтезированы описываемыми здесь способами, причем при необходимости по окончании процесса проводятся модификации.
Последовательности AVE0010 (SEQ ID NO:1), эксендина-4 (SEQ ID NO:2) и эксендина-3 (SEQ ID NO:3) обнаруживают высокую степень сходства. Последовательности AVE0010 и эксендина-4 идентичны в позициях 1-37. Последовательность 1-39 эксендина-4 в 37 из 39 позиций (94%) идентична последовательности эксендина-3 в позициях 48-86. С привязкой к последовательностям, специалист сможет легко преобразовать указанные здесь позиции, которые относятся к определенной последовательности (например, к последовательности AVE0010 или эксендина-4), в другие последовательности.
В частности, аналоги и производные эксендина-3 или/и эксендина-4 содержат модифицированную аминокислотную последовательность. Например, отдельные аминокислоты могут быть удалены (например, desPro36, desPro37, desAsp28, desMet(O)14 в эксендине-4 и соответствующие позиции в эксендине-3). Аналогично, отдельные позиции могут быть заменены (например, Met(O)14, Trp(O2)25, IsoAsp28, Asp28Pro38 в эксендине-4 и соответствующих позициях в эксендине-3), причем могут также использоваться ненатуральные аминокислоты, такие, как Met(O) (метионинсульфоксид или метионинсульфон), Trp(O2) (N-формилкинуренин) или/и IsoAsp (β-аспартат или изоаспартат). Ненатуральные аминокислоты могут быть легко введены в последовательность в форме соответствующих аминокислотных структурных блоков.
Кроме того, можно модифицировать C-терминус или/и N-терминус, например, посредством дополнительной последовательности, такой, как -(Lys)-, -(Lys)2-, -(Lys)3-, -(Lys)4-, -(Lys)5-, -(Lys)6-, -Asn-(Glu)5-, причем предпочтительны -(Lys)4-, -(Lys)5-, -(Lys)6-, -Asn-(Glu)5-. Карбоксильная группа в C-терминусе предпочтительно модифицируется в амидную группу (-NH2). При необходимости модификация C-терминуса или/и N-терминуса проводится как дополнительный этап по завершении синтеза.
Фармацевтически приемлемые соли могут быть получены на следующем этапе по завершении циклов синтеза способа по изобретению. Получение фармацевтически приемлемых солей пептидов специалисту известно. Предпочтительной фармацевтически приемлемой солью является ацетат.
Агонист ГПП-1 предпочтительно выбран из группы, состоящей из эксендина-4, аналогов и производных эксендина-4 и их фармакологически приемлемых солей.
Следующим предпочтительным агонистом ГПП-1 является аналог эксендина-4, выбранный из группы, состоящей из:
H-desPro36-эксендин-4-Lys6-NH2,
H-des(Pro36,37)-эксендин-4-Lys4-NH2,
H-des(Pro36,37)-эксендин-4-Lys5-NH2
и их фармакологически приемлемых солей.
Следующим предпочтительным агонистом ГПП-1 является аналог эксендина-4, выбранный из группы, состоящей из:
desPro36[Asp28]эксендин-4(1-39),
desPro36[IsoAsp28]эксендин-4(1-39),
desPro36[Met(O)14,Asp28]эксендин-4(1-39),
desPro36[Met(O)14,IsoAsp28]эксендин-4(1-39),
desPro36[Trp(O2)25,Asp28]эксендин-2(1-39),
desPro36[Trp(O2)25,IsoAsp28]эксендин-2(1-39),
desPro36[Met(O)14Trp(O2)25,Asp28]эксендин-4(1-39),
desPro36[Met(O)14Trp(O2)25,IsoAsp28]эксендин-4(1-39)
и их фармакологически приемлемых солей.
Следующим предпочтительным агонистом ГПП-1 является аналог эксендина-4, выбранного из группы, описанной в предыдущем абзаце, у которого к С-терминусу присоединен пептид -Lys6-NH2 аналогов of эксендин-4.
Следующий предпочтительный агонист ГПП-1 является аналог эксендина-4, выбранный из группы, состоящей из:
H-(Lys)6-desPro36[Asp28]эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
desAsp28Pro36,Pro37,Pro38эксендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]эксендин-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]эксендин-4(1-39)-NH2,
desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Asp28]эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36[Trp(O2)25,Asp28]эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-desAsp28Pro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25]эксендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]эксендин-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]эксендин-4(1-39)-NH2,
desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Trp(O2)25,Asp28]эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36[Met(O)14,Asp28]эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
desMet(O)14Asp28Pro36,Pro37,Pro38эксендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]эксендин-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]эксендин-4(1-39)-NH2,
desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
desAsp28Pro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25]эксендин-4(1-39)-NH2,
H-(Lys)6-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]эксендин-4(1-39)-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Asp28]эксендин-4(1-39)-NH2,
desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-(Lys)6-desPro36Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2,
H-Asn-(Glu)5-desPro36,Pro37,Pro38[Met(O)14,Trp(O2)25,Asp28]эксендин-4(1-39)-(Lys)6-NH2
и их фармакологически приемлемых солей.
Равным образом агонист ГПП-1 может быть выбран из группы, состоящей из ГПП-1 и аналогов и производных ГПП-1. Следующий предпочтительный агонист ГПП-1 выбран из группы, состоящей из Arg34,Lys26(Nε(γ-глутамил(Nα-гексадеканоил)))ГПП-1(7-37) [лираглутид] и его фармакологически приемлемой соли.
Следующим предпочтительным агонистом ГПП-1 является AVE0010. AVE0010 имеет последовательность desPro36эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2 (SEQ ID NO:1). Равным образом, предпочтительны фармакологически приемлемые соли AVE0010.
Агонист ГПП-1, например, AVE0010, используется, в частности, в количестве от 0,01 мг/мл до 0,5 мг/мл или от 0,05 мг/мл до 1,5 мг/мл.
В одном частном варианте осуществления композиция по изобретению содержит следующие составляющие:
(a) desPro36эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2 (например, примерно 0,1 мг/мл),
(b) ацетат натрия тригидрат (примерно 3,5 мг/мл),
(c) м-крезол (примерно 2,7 мг/мл),
(d) L-метионин (примерно 3 мг/мл),
(e) 85%-ый глицерин (примерно 18 мг/мл),
(f) соляная кислота примерно 0,1 н, если требуется установить pH примерно 4,5,
(g) раствор NaOH примерно 0,1 н, если требуется установить pH примерно 4,5, и
(h) вода.
Более конкретно, композиция по изобретению состоит из компонентов, указанных в пунктах (a)-(h).
В настоящей заявке "примерно" означает, что компонент может находиться в композициях согласно изобретению, например, в пределах диапазона ±10, ±20 или ±30% от указанных значений.
Если композиция по изобретению содержит более одного агониста ГПП-1, то эти агонисты ГПП-1 выбираются независимо друг от друга.
Подходящей упаковкой для композиции согласно изобретению является, например, шприц или стеклянная емкость, подходящим образом закупоренная, из которой по потребности можно отбирать отдельные терапевтически эффективные дозы. Равным образом для введения подходят шприцы карандашного типа (карандаши, ручки), которые содержат емкость (например, картридж), содержащую фармацевтическую композицию по изобретению.
Следующим объектом изобретения является способ лечения пациента композицией по изобретению, содержащий введение композиции пациенту.
Композиция согласно изобретению предназначена для лечения, в первую очередь, сахарного диабета, более конкретно для лечения сахарного диабета типа I или типа II. Следующими возможными показаниями являются симптомы, связанные с сахарным диабетом. Предпочтительно, композиция согласно изобретению применяется для контроля концентрации глюкозы в плазме натощак, после приема пищи или/и после всасывания, для улучшения толерантности к глюкозе, для предупреждения гипогликемии, для предотвращения функциональной потери β-клеток поджелудочной железы, для снижения веса или/и для недопущения повышения веса.
Следующим объектом изобретения является применение композиции по изобретению для получения лекарственного средства для лечения сахарного диабета, в частности, первого или второго типа, или/и связанных с ним симптомов, как описано здесь.
Следующим объектом изобретения является способ получения композиции по изобретению, содержащий соединение в одной лекарственной форме агониста ГПП-1 или/и его фармакологически приемлемой соли с метионином и, необязательно, по меньшей мере одним фармакологически приемлемым эксципиентом.
Следующим объектом изобретения является применение композиции по изобретению вместе с введением метморфина, сульфонилмочевины или глитазонов, инсулина/производного инсулина длительного действия и/или их комбинации, в частности, как дополнительной терапии при применении метморфина.
Следующим объектом изобретения является применение композиции по изобретению пациентами, у которых уровень сахара в крови невозможно контролировать в достаточной степени приемом метморфина, сульфонилмочевины или глитазонов, инсулина/производного инсулина длительного действия и/или их комбинации.
Следующим объектом изобретения является применение композиции по изобретению пациентами с диабетом II типа в качестве добавки к диете для улучшения регулирования/контроля уровня сахара в крови.
Более конкретно, композиция содержит desPro36эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2 (AVE0010), лираглутид и/или фармакологически приемлемую соль вместе с метионином и/или фармакологически приемлемой солью.
В частности, в качестве производного инсулина длительного действия можно назвать Lantus®, NεB29-тетрадеканоил (B30)человеческого инсулина или Insuman®.
Особенно предпочтительна дополнительная терапия с метморфином, и/или инсулином/производным инсулина длительного действия, и/или его фармакологически приемлемой соли для лечения диабета II типа и/или ожирения, в частности, у пациентов моложе 50 лет и/или у тех, кто имеет индекс массы тела по меньшей мере 30.
В настоящем изобретение дополнительная терапия включает, в частности, лечение диабета второго типа метморфином и AVE0010. Метморфин и AVE0010 могут вводиться с временным интервалом 24 часа. Метморфин и AVE0010 могут вводиться каждый один раз в сутки. Метморфин и AVE0010 могут вводиться разными способами. Метморфин может вводиться перорально, а AVE0010 подкожно.
Пациенты, получающие дополнительное лечение согласно изобретению, могут иметь уровень гликогемоглобина HbA1c от 7% до 10%. Их возраст предпочтительно составляет от 18 до 50 лет.
Применение в дополнительной терапии согласно изобретению применимо прежде всего к пациентам, у которых диабет второго типа невозможно в достаточной мере контролировать одним метморфином.
В частности, метморфин вводится следующим образом: по меньшей мере 1,0 г/сут, предпочтительно по меньшей мере 1,5 г/сут в течение 3 месяцев.
Далее изобретение поясняется на следующих примерах и фигурах.
Краткое описание фигур
Фиг. 1 и 2 показывают процентное содержание окисленного метионина Met(ox) от полного содержания метионина в AVE0010 после хранения при разных температурах. 1: исходный момент времени t0. 2: хранение в течение 1 месяца. 3: хранение в течение 3 месяцев. 3: хранение в течение 6 месяцев. Фиг. 1: серия 894. Фиг. 2: серия 897.
Фиг. 3 и 4 показывают процентное содержание примесных белков высокого молекулярного веса (по отношению к AVE0010) после хранения при разных температурах. 1: исходный момент времени t0. 2: хранение в течение 1 месяца. 3: хранение в течение 3 месяцев. 3: хранение в течение 6 месяцев. Фиг. 3: серия 894. Фиг. 4: серия 897.
Фиг. 5 и 6 показывают процентное содержание всех примесей (по отношению к AVE0010) после хранения при разных температурах. 1: исходный момент времени t0. 2: хранение в течение 1 месяца. 3: хранение в течение 3 месяцев. 3: хранение в течение 6 месяцев. Фиг. 5: серия 894. Фиг. 6: серия 897.
Пример 1
Жидкая композиция, содержащая AVE0010 и метионин
Целью исследования было оценить химическую или/и физическую стабильность композиций соединения AVE0010 (раствор для инъекции, 0,1 мг/мл) с и без метионина, когда продукт находился в картриджах в условиях длительного хранения и в ускоренных условиях до 6 месяцев.
Испытывались следующие композиции:
Композиция A (2 параллельных серии: AVE0010_09894_A и AVE0010_09897_A)
Вещество Спецификация согласно фармакопее Количество на блок
AVE0010 Sanofi-Aventis 0,10 мг
ацетат натрия тригидрат Евр.Фарм./Пат. США 3,50 мг
м-крезол Евр.Фарм./Пат. США 2,70 мг
85%-ый глицерин Евр.Фарм./Пат. США 18,00 мг
соляная кислота 0,1 н Евр.Фарм./Пат. США до pH 4,5
раствор NaOH 0,1 н Евр.Фарм./Пат. США до pH 4,5
вода для инъекции (WfI) Евр.Фарм./Пат. США до 1,0 мл
Композиция B (2 параллельных серии: AVE0010_09894_B и AVE0010_09897_B)
Вещество Спецификация согласно фармакопее Количество на одну
AVE0010 Sanofi-Aventis 0,10 мг
ацетат натрия тригидрат Евр.Фарм./Пат. США 3,50 мг
м-крезол Евр.Фарм./Пат. США 2,70 мг
L-метионин Евр.Фарм./Пат. США 3,00 мг
85%-ый глицерин Евр.Фарм./Пат. США 18,00 мг
соляная кислота 0,1 н Евр.Фарм./Пат. США до pH 4,5
раствор NaOH 0,1 н Евр.Фарм./Пат. США до pH 4,5
вода для инъекции (WfI) Евр.Фарм./Пат. США до 1,0 мл
Композиции хранились в блоках, которые предназначаются для клинических исследований и для продажи.
Компонент Описание
Картридж для шприца-ручки Картридж 3 мл, бесцветный, тип I стекло (Евр.Фарм.), номер SAP 100922
Отбортованная крышка и вложенная в нее серая уплотнительная шайба 7,5 мм
Отбортованная крышка: алюминий
Уплотнительная шайба (снаружи): изопреновый каучук, материал номер 7773/35
Уплотнительная шайба (внутри): бромбутиловый каучук, материал номер 4780/40
Тип I - герметизация (Евр.Фарм./Пат. США)
номер SAP 164571
Поршневая пробка 9,2×11 мм
бромбутиловый каучук, черный
номер SAP 120521
Длительность хранения, условия хранения, временные параметры испытаний в следующей таблице.
Условия Период испытания (месяцы)
  0 1 3 6
Длительное хранение        
+5±3°C x x x x
Ускоренные условия (температура, влажность)        
+25±2°C/60±5% RH   x x x
+40±2°C/75±5% RH   x x x
Лекарственные формы хранили в лежачем положении. RH означает относительную влажность. Момент времени 0 соответствует началу хранения. Результаты измерения в нулевой момент времени используются как эталон для всех условий тестирования. Во время исследований образцы хранились при +5±3°C.
Физическая и химическая стабильность хранившихся композиций определяется посредством следующих тестов:
- Описание
- Прозрачность раствора и его цвет
- pH
- Химическая стабильность (чистота и примеси, определено по ВЭЖХ), в частности, доля продуктов окисления и полная доля примесей)
- Высокомолекулярные белки, определено по HPSEC
- Видимые частицы
- Биологическая активность композиций
Результаты
Композиции исследовали по отдельности для параллельных серий (894 и 897) в отношении следующих параметров:
Биологическая активность AVE0010 . При 5°C и 25°C активность после 6 месяцев составляла по меньшей мере 96% от исходной активности. Активности композиций по изобретению были выше, чем активности сравнительных композиций. При 40°C активность после 6 месяцев в отсутствие метионина составляла примерно 43%. В присутствии метионина активность составляла примерно 51%, то есть была выше, чем в отсутствие метионина.
Продукты окисления. Измерения проводились на приборе ВЭЖХ (тип: alliance) от Water Systems, причем использовался метод 100%-ной площади пика. Для разделения применялся градиент 0,1% TFA и ацетонитрила в качестве подвижной фазы и колонка C18 с обращением фаз (Jupiter) в качестве стационарной фазы. При 5°C доля окисленного метионина Met(ox) в AVE0010 в отсутствие метионина составляла 0,3%. При 25°C эта доля составляла 0,6-0,8%, и при 40°C 1,3%. Когда композиция содержала метионин, доля окисленного метионина была заметно меньше. При всех условиях эксперимента она составляла не более 0,2%. Так, при 25°C доля составляла всего примерно от 1/4 до 1/3 от содержания в отсутствие метионина, а при 40°C даже всего примерно 1/6 (см. фиг. 1 и 2).
Высокомолекулярные белки. При 5°C их доля составляла от 0,1 до 0,3% и оставалась по существу неизменной в продолжение всего периода хранения. При 25°C доля повышалась в отсутствие метионина до 0,9 и 1,3%, соответственно. В присутствии метионина их доля составляла 0,4-0,5%, то есть более чем вполовину меньше. При 40°C доля составляла в отсутствие метионина 5,4% и 6,2%, соответственно, тогда как в присутствии метионина она составляла всего 1,6 и 1,7%, соответственно, то есть была заметно ниже (см. фиг. 3 и 4).
Все примеси. При 5°C полное содержание примесей незначительно повышалось в течение периода хранения 6 месяцев с 1,2 до 1,8 или до 1,9% (в отсутствие метионина). Когда метионин присутствовал, повышение было несколько меньше. При 25°C наблюдалось повышение до 10,6% и 11,8%, соответственно. В присутствии метионина эти значения лежали ниже 10%. При 40°C доля повышалась до 54% (без метионина). Когда метионин присутствовал, доля примесей составляла всего примерно 47% (см. фиг. 5 и 6).
Процентные величины представляют собой содержание (процентная доля примесей) продуктов окисления, всех примесей и высокомолекулярных белков (HMWP).
Все величины определяли по ВЭЖХ так называемым 100%-ным методом. При этом речь идет, в частности, об обращенно-фазовой ВЭЖХ (колонка C18), в которой для подвижной фазы применялся градиентный метод:
a) 0,1% TFA, 15% ACN и b) 0,1% TFA, 75% ACN.
Обнаружение на 215 нм (УФ)
Высокомолекулярные белки (HMWP) детектировали методом высокоэффективной эксклюзионной хроматографии (HPSEC), описанным в Европейской Фармакопее 6.0 для пригодных для инъекций препаратов инсулина.
Данные сведены в следующих таблицах.
Средние значения: AVE0010_09_894_A+B
  AVE0010_09_894_A AVE0010_09_894_B
5°C t0 1 мес. 3 мес. 6 мес. t0 1 мес. 3 мес. 6 мес.
Примеси, всего 1,2 1,5 2,1 1,8 1,1 1,3 1,5 1,7
Тестируемый AVE0010 101,5 99,6 98,0 97,8 101,1 100,5 99,4 98,6
Высокомолекулярные белки 0,3 0,3 0,4 0,3 0,2 0,2 0,2 0,3
Продукты окисления 0,3 0,4 0,4 0,3 0,1 0,2 0,1 0,1
                 
25°C t0 1 мес. 3 мес. 6 мес. t0 1 мес. 3 мес. 6 мес.
Примеси, всего 1,2 3,0 6,4 11,8 1,1 2,5 5,7 9,8
Тестируемый AVE0010 101,5 97,9 94,0 88,6 101,1 98,7 94,8 90,9
Высокомолекулярные белки 0,3 0,4 0,6 1,3 0,2 0,3 0,3 0,5
Продукты окисления 0,3 0,4 0,5 0,8 0,1 0,2 0,2 0,2
                 
40°C t0 1 мес. 3 мес. 6 мес. t0 1 мес. 3 мес. 6 мес.
Примеси, всего 1,2 13,4 34,3 54,1 1,1 12,1 30,4 46,8
Тестируемый AVE0010 101,5 87,1 66,6 42,5 101,1 88,8 70,8 50,9
Высокомолекулярные белки 0,3 1,0 2,6 6,2 0,2 0,5 0,9 1,7
Продукты окисления 0,3 0,6 0,9 1,3 0,1 0,2 0,2 0,2
Средние значения: AVE0010_09_897_A+B
  AVE0010_09_897_A AVE0010_09_897_B
5°C t0 1мес. 3 мес. 6 мес. t0 1 мес. 3 мес. 6 мес.
Примеси, всего 1,2 1,6 1,8 1,9 1,0 1,3 1,5 1,7
Тестируемый AVE0010 99,2 98,2 97,5 96,7 99,5 99,2 98,0 97,1
Высокомолекулярные белки 0,1 0,1 0,1 0,2 0,1 0,1 0,1 0,1
Продукты окисления 0,3 0,3 0,3 0,3 0,1 0,1 0,1 0,1
                 
25°C t0 1 мес. 3 мес. 6 мес. t0 1 мес. 3 мес. 6 мес.
Примеси, всего 1,2 3,3 6,7 10,6 1,0 2,7 5,8 9,1
Тестируемый AVE0010 99,2 96,6 92,8 87,4 99,5 97,8 93,6 90,0
Высокомолекулярные белки 0,1 0,2 0,5 0,9 0,1 0,1 0,2 0,4
Продукты окисления 0,3 0,4 0,5 0,6 0,1 0,1 0,2 0,2
                 
40°C t0 1 мес. 3 мес. 6 мес. t0 1 мес. 3 мес. 6 мес.
Примеси, всего 1,2 13,1 33,5 53,9 1,0 11,8 29,8 47,0
Тестируемый AVE0010 99,2 86,8 66,5 42,6 99,5 88,0 70,7 51,0
Высокомолекулярные белки 0,1 0,8 2,2 5,4 0,1 0,4 0,9 1,6
Продукты окисления 0,3 0,5 0,8 1,3 0,1 0,1 0,2 0,2
Заключение
Содержание продуктов окисления, высокомолекулярных белков и полное содержание примесей являются, по отдельности или вместе, мерой химической целостности композиций. Из описанных выше результатов с типичными композициями следует, что жидкие композиции по изобретению, содержащие
- агонист ГПП-1 или/и его фармакологически приемлемую соль (более конкретно AVE0010 или/и его фармакологически приемлемую соль),
- необязательно, по меньшей мере один фармакологически приемлемый эксципиент
- и метионин,
имеют улучшенную стабильность или/и химическую целостность. Доля окисленного метионина, всех примесей и высокомолекулярных белков в композициях по изобретению ниже, чем в сравнительных композициях. Композиции по изобретению (серии 894_B и 897_B) отличаются от сравнительных композиций (серии 894_A и 897_A) присутствием метионина. Следовательно, улучшенную стабильность или/и химическую целостность можно объяснить наличием метионина в композициях согласно изобретению.
Пример 2
В следующем эксперименте изучалось, как действуют натрий ЭДТА и гистидин в композиции согласно изобретению.
Композиция B (как в примере 1)
Вещество Спецификация согласно фармакопее Количество на блок
AVE0010 Sanofi-Aventis 0,10 мг
ацетат натрия тригидрат Евр.Фарм./Пат. США 3,50 мг
м-крезол Евр.Фарм./Пат. США 2,70 мг
L-метионин Евр.Фарм./Пат. США 3,00 мг
85%-ый глицерин Евр.Фарм./Пат. США 1,8,00 мг
соляная кислота 0,1н Евр.Фарм./Пат. США до pH 4,5
раствор NaOH 0,1н Евр.Фарм./Пат. США до pH 4,5
вода для инъекции (WfI) Евр.Фарм./Пат. США до 1,0 мл
Композиция C
Вещество Спецификация согласно фармакопее Количество на блок
AVE0010 Sanofi-Aventis 0,10 мг
ацетат натрия тригидрат Евр.Фарм./Пат. США 3,50 мг
натрий ЭДТА Евр.Фарм./Пат. США 1,00 мг
м-крезол Евр.Фарм./Пат. США 2,70 мг
L-метионин Евр.Фарм./Пат. США 3,00 мг
L-гистидин Евр.Фарм./Пат. США 3,10 мг
85%-ый глицерин Евр.Фарм./Пат. США 18,00 мг
соляная кислота 0,1н Евр.Фарм./Пат. США до pH 4,5
раствор NaOH 0,1н Евр.Фарм./Пат. США до pH 4,5
вода для инъекции (WfI) Евр.Фарм./Пат. США до 1,0 мл
Согласно стандартному планированию эксперимента, кроликов обрабатывали композицией B или C или солевым раствором подкожно (s.c.) или внутримышечно (i.m.). В каждом случае половину кроликов умерщвляли через 24 часа или 120 часов, чтобы гистологически определить острые или подострые эффекты введения. Кроме того, определяли, происходит ли восстановление/регенерация возможных изменений.
При подкожных инъекциях композиции C животные обнаруживали через 24 часа, в отличие от контрольного солевого раствора, воспалительную реакцию, от легкой до умеренной, в подкожной соединительной ткани. Через 120 часов после подкожной инъекции наблюдалась четкая тенденция к восстановлению наблюдаемых изменений путем фибробластной реакции. Таким образом, совместимость можно еще считать умеренной (а не несовместимой).
В случае композиции B животные после подкожной инъекции не обнаруживали никакой или обнаруживали лишь минимальную разницу с контрольным солевым раствором (хорошая совместимость).
После внутримышечной инъекции композиции C животные проявляют мышечный некроз (многоочаговый или рассеянный), четко отличимый от контрольных солевых растворов, в которых только место инъекции было видно как четко ограниченная некротическая зона. В случае композиции C через 120 часов наблюдалась минерализация некротической мышечной ткани, видимая даже при аутопсии животных. Хотя небольшая или очаговая минерализация в разных местах не является для кроликов необычной, минерализация после инъекции композиции C была четко связана с зонами некроза. Таким образом, обратимость поражений, вызванных инъекцией, является более чем сомнительной. Основываясь на этих данных, композиция C после внутримышечной инъекции у кроликов была оценена как несовместимая.
Композиция B после внутримышечной инъекции обнаруживает хорошую совместимость (никакой или минимальная разница с солевым контролем).
Из этих данных следует, что композиция B имеет, по сравнению с композицией C, улучшенную совместимость при внутримышечном или подкожном введении. Подкожная инъекция является предпочтительным способом введения описанных в настоящей заявке композиций, содержащих агонист ГПП-1, более конкретно AVE0010.
Таким образом, композиции согласно изобретению, которые содержат агонист ГПП-1, в частности, AVE0010, могут не содержать ЭДТА или/и гистидина. Равным образом, композиции согласно изобретению могут по существу не содержать ЭДТА и гистидина.

Claims (29)

1. Жидкая композиция для лечения сахарного диабета у пациента, содержащая агонист ГПП-1 или/и его фармакологически приемлемую соль и, отличающаяся тем, что композиция содержит метионин, где композиция по существу не содержит гистидина и ЭДТА, и где агонист ГПП-1 присутствует в количестве от 0,01 мг/мл до 1,5 мг/мл.
2. Жидкая композиция по п. 1, где композиция дополнительно содержит по меньшей мере один фармакологически приемлемый эксципиент.
3. Жидкая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит фармакологически приемлемый консервант, в частности, м-крезол.
4. Жидкая композиция по пп. 1, 2 или 3, отличающаяся тем, что она содержит глицерин.
5. Жидкая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она имеет рН в диапазоне от 3,5 до 5.
6. Жидкая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит метионин в количестве от 0,5 мг/мл до 20 мг/мл, предпочтительно от 1 мг/мл до 5 мг/мл.
7. Жидкая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что агонист ГПП-1 выбран из группы, состоящей из ГПП-1 и его аналогов и производных, эксендина-3 и его аналогов и производных, эксендина-4 и его аналогов и производных, причем агонист ГПП-1 предпочтительно выбран из группы, состоящей из desPro36эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2 и эксендина-4, где аналоги содержат модифицированную аминокислотную последовательность.
8. Жидкая композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она содержит следующие компоненты:
(a) desPro36эксендин-4(1-39)-Lys6-NH2,
(b) ацетат натрия,
(c) м-крезол,
(d) L-метионин,
(e) 85%-ый глицерин и
(h) воду.
9. Жидкая композиция по п. 8, где, если требуется установить рН примерно 4,5, композиция дополнительно содержит примерно 0,1 н соляную кислоту.
10. Жидкая композиция по п. 8, где, если требуется установить рН примерно 4,5, композиция дополнительно содержит раствор примерно 0,1 н NaOH.
11. Композиция по п. 1, отличающаяся тем, что она является композицией, годной для инъекций.
12. Композиция по п. 1 для лечения сахарного диабета.
13. Применение композиции по любому из пп. 1-12 для получения лекарственного средства для лечения сахарного диабета.
14. Применение по п. 13, где сахарный диабет представляет собой диабет второго типа.
15. Применение по п. 13 для введения пациенту один раз в день.
16. Применение композиции по пп. 1-12 для введения пациентам с диабетом II типа как дополнение к диете, чтобы улучшить контроль уровня сахара в крови.
17. Применение композиции по пп. 1-12 для введения пациенту один раз в день.
18. Способ получения композиции по любому из пп. 1-12, включающий соединение в одной лекарственной форме агониста ГПП-1 или/и его фармакологически приемлемой соли с метионином.
19. Способ по п. 18, в котором способ дополнительно включает добавление по меньшей мере одного фармакологически приемлемого эксципиента.
20. Способ по п. 18, где композицию вводят пациенту один раз в день.
21. Способ лечения сахарного диабета у пациента с помощью композиции по любому из пп. 1-12, включающий введение композиции пациенту.
22. Способ по п. 21, где композицию вводят пациенту один раз в день.
23. Применение композиции по одному из предыдущих пп. 1-12, вместе с введением метморфина, сульфонилмочевины, глитазона и/или инсулина/производного инсулина длительного действия, и/или их комбинации, и/или фармакологически приемлемой соли для лечения сахарного диабета.
24. Применение по п. 23, включающее дополнительное лечение пациентов, у которых достаточный контроль уровня сахара в крови не может быть достигнут метморфином, сульфонилмочевиной, глитазоном и/или инсулином/производным инсулина длительного действия.
25. Применение по п. 23 или 24, отличающееся тем, что получающие лечение пациенты имеют показатель HbA1c в диапазоне от 7% до 10%.
26. Применение по п. 23 или 24 для лечения диабета II типа и/или ожирения.
27. Применение по п. 25 для лечения диабета II типа и/или ожирения.
28. Применение по п. 23 для введения пациенту один раз в день.
29. Применение по п. 24 для введения пациенту один раз в день.
RU2012123739/15A 2009-11-13 2010-11-11 Фармацевтическая композиция, содержащая агонист гпп-1 и метионин RU2573995C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102009052832 2009-11-13
DE102009052832.6 2009-11-13
DE102010011919.9 2010-03-18
DE102010011919A DE102010011919A1 (de) 2010-03-18 2010-03-18 Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend einen GLP-1-Agonisten und Methionin
PCT/EP2010/067249 WO2011058082A1 (de) 2009-11-13 2010-11-11 Pharmazeutische zusammensetzung umfassend einen glp-1-agonisten und methionin

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012123739A RU2012123739A (ru) 2013-12-20
RU2573995C2 true RU2573995C2 (ru) 2016-01-27

Family

ID=43479233

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012123739/15A RU2573995C2 (ru) 2009-11-13 2010-11-11 Фармацевтическая композиция, содержащая агонист гпп-1 и метионин

Country Status (38)

Country Link
US (6) US9707176B2 (ru)
EP (2) EP3345593B1 (ru)
JP (1) JP5973918B2 (ru)
KR (3) KR101915454B1 (ru)
CN (1) CN102711804B (ru)
AR (1) AR078973A1 (ru)
AU (1) AU2010317994B2 (ru)
BR (1) BR112012011403B8 (ru)
CA (1) CA2780043C (ru)
CL (1) CL2012001233A1 (ru)
CO (1) CO6541566A2 (ru)
CR (1) CR20120242A (ru)
CY (1) CY1120270T1 (ru)
DK (1) DK2498801T3 (ru)
DO (1) DOP2012000132A (ru)
EC (1) ECSP12011889A (ru)
ES (2) ES2667069T3 (ru)
HR (1) HRP20180653T1 (ru)
HU (1) HUE037735T2 (ru)
IL (1) IL219722B (ru)
LT (1) LT2498801T (ru)
MA (1) MA33735B1 (ru)
MX (1) MX2012005184A (ru)
MY (1) MY159565A (ru)
NI (1) NI201200086A (ru)
NZ (1) NZ599847A (ru)
PE (1) PE20121316A1 (ru)
PH (1) PH12012500888A1 (ru)
PL (2) PL3345593T3 (ru)
PT (2) PT2498801T (ru)
RU (1) RU2573995C2 (ru)
SG (1) SG10201500871TA (ru)
SI (1) SI2498801T1 (ru)
TN (1) TN2012000215A1 (ru)
TW (1) TWI468171B (ru)
UY (1) UY33025A (ru)
WO (1) WO2011058082A1 (ru)
ZA (1) ZA201203035B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2764547C2 (ru) * 2016-03-16 2022-01-18 ПРОЛИНКС ЭлЭлСи Конъюгаты аналогов эксенатида с замедленным высвобождением

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ586590A (en) 2008-01-09 2012-06-29 Sanofi Aventis Deutschland Insulin analogues or derivatives having an extremely delayed time-action profile
PL3228320T3 (pl) 2008-10-17 2020-06-01 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombinacja insuliny i agonisty GLP-1
CN103690958A (zh) * 2009-07-06 2014-04-02 赛诺菲-安万特德国有限公司 含有甲硫氨酸的水性胰岛素制备物
DK2498801T3 (en) 2009-11-13 2018-05-07 Sanofi Aventis Deutschland PHARMACEUTICAL COMPOSITION INCLUDING desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2 AND METHIONIN
SI2554183T1 (en) * 2009-11-13 2018-08-31 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh A pharmaceutical composition comprising the GLP-1 agonist and insulin and methionine
AU2011202239C1 (en) 2010-05-19 2017-03-16 Sanofi Long-acting formulations of insulins
KR101823320B1 (ko) 2010-08-30 2018-01-31 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 제２형 진성 당뇨병 치료용 약제를 제조하기 위한 ａｖｅ００１０의 용도
TW201236692A (en) * 2011-02-02 2012-09-16 Sanofi Aventis Deutschland Prevention of hypoglycaemia in diabetes mellitus type 2 patients
EP2679270B1 (en) * 2011-02-24 2016-11-09 Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc. Glp-1 analogue composition for microneedle devices
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
DK2750699T3 (en) 2011-08-29 2015-10-26 Sanofi Aventis Deutschland A pharmaceutical combination for use in glycemic control in diabetes type 2 patients
TWI559929B (en) 2011-09-01 2016-12-01 Sanofi Aventis Deutschland Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease
AR092862A1 (es) * 2012-07-25 2015-05-06 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Formulacion liquida de insulina de accion prolongada y un peptido insulinotropico y metodo de preparacion
UA116217C2 (uk) 2012-10-09 2018-02-26 Санофі Пептидна сполука як подвійний агоніст рецепторів glp1-1 та глюкагону
MA38276B1 (fr) 2012-12-21 2018-03-30 Sanofi Sa Dérivés de l'exendine 4 pour l’utilisation dans le traitement des troubles du syndrome metabolique, y compris le diabete et l'obesite, ainsi que la reduction de l'apport alimentaire excessif.
CN103893744B (zh) * 2012-12-24 2017-12-19 杭州九源基因工程有限公司 一种治疗糖尿病的药物制剂及其制备方法
TWI780236B (zh) 2013-02-04 2022-10-11 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
BR112015024659A8 (pt) 2013-04-03 2019-12-17 Sanofi Sa formulação farmacêutica aquosa, seu uso, método de tratamento de diabetes mellitus e artigo de fabricação
TW201609796A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 非醯化之艾塞那肽－４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）胜肽類似物
WO2015086729A1 (en) 2013-12-13 2015-06-18 Sanofi Dual glp-1/gip receptor agonists
TW201609795A (zh) 2013-12-13 2016-03-16 賽諾菲公司 作為雙重ｇｌｐ－１／ｇｉｐ受體促效劑的艾塞那肽－４（ｅｘｅｎｄｉｎ－４）胜肽類似物
EP3080149A1 (en) 2013-12-13 2016-10-19 Sanofi Dual glp-1/glucagon receptor agonists
KR20160104726A (ko) 2014-01-09 2016-09-05 사노피 인슐린 유사체 및/또는 인슐린 유도체의 안정화된 무글리세롤 약제학적 제형
WO2015104314A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 Sanofi Stabilized pharmaceutical formulations of insulin analogues and/or insulin derivatives
CA2932873A1 (en) 2014-01-09 2015-07-16 Sanofi Stabilized pharmaceutical formulations of insulin aspart
TW201625668A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 作為胜肽性雙重ｇｌｐ－１／昇糖素受體激動劑之艾塞那肽－４衍生物
TW201625670A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自ｅｘｅｎｄｉｎ－４之雙重ｇｌｐ－１／升糖素受體促效劑
TW201625669A (zh) 2014-04-07 2016-07-16 賽諾菲公司 衍生自艾塞那肽－４（Ｅｘｅｎｄｉｎ－４）之肽類雙重ＧＬＰ－１／升糖素受體促效劑
US9932381B2 (en) 2014-06-18 2018-04-03 Sanofi Exendin-4 derivatives as selective glucagon receptor agonists
TN2017000235A1 (en) 2014-12-12 2018-10-19 Sanofi Aventis Deutschland Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療
AR105319A1 (es) 2015-06-05 2017-09-27 Sanofi Sa Profármacos que comprenden un conjugado agonista dual de glp-1 / glucagón conector ácido hialurónico
AR105284A1 (es) 2015-07-10 2017-09-20 Sanofi Sa Derivados de exendina-4 como agonistas peptídicos duales específicos de los receptores de glp-1 / glucagón
TW201821434A (zh) 2016-10-10 2018-06-16 法商賽諾菲公司 製備包含親脂性修飾的離胺酸側鏈的肽的方法
JP2019535835A (ja) * 2016-11-22 2019-12-12 バイオコン リサーチ リミテッドＢｉｏｃｏｎ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｇｌｐ−１類似体の医薬組成物
AR110299A1 (es) 2016-12-02 2019-03-13 Sanofi Sa Conjugados que comprenden un agonista dual de glp-1 / glucagón, un conector y ácido hialurónico
ES3027617T3 (en) * 2017-12-21 2025-06-16 Sanofi Sa Liquid pharmaceutical composition
TWI829687B (zh) 2018-05-07 2024-01-21 丹麥商諾佛 儂迪克股份有限公司 包含glp-1促效劑與n-(8-(2-羥基苯甲醯基)胺基)辛酸之鹽的固體組成物
US11471512B2 (en) * 2019-03-01 2022-10-18 Merck Sharp & Dohme Llc Pharmaceutical compositions of a peptide
SG11202110436UA (en) 2019-04-05 2021-10-28 Prolynx Llc Improved conjugation linkers
WO2020208541A1 (en) * 2019-04-08 2020-10-15 Enzene Biosciences Limited Composition comprising glp-1 analogue
AU2020337093B2 (en) * 2019-08-30 2025-02-27 Kashiv Biosciences, Llc Novel formulation of highly concentrated pharmacologically active antibody
JP2023523823A (ja) 2020-05-01 2023-06-07 カシーヴ バイオサイエンシズ，リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質の精製の改善されたプロセス

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004035623A2 (en) * 2002-10-02 2004-04-29 Zealand Pharma A/S Stabilized exendin-4 compounds
WO2009102467A2 (en) * 2008-02-13 2009-08-20 Intarcia Therapeutics, Inc. Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents

Family Cites Families (411)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB835638A (en) 1956-12-01 1960-05-25 Novo Terapeutisk Labor As Insulin crystal suspensions having a protracted effect
GB840870A (en) 1957-08-03 1960-07-13 Novo Terapeutisk Labor As Improvements in or relating to insulin preparations
US3868358A (en) 1971-04-30 1975-02-25 Lilly Co Eli Protamine-insulin product
US3758683A (en) 1971-04-30 1973-09-11 R Jackson Insulin product
US3984696A (en) 1974-12-11 1976-10-05 Medi-Ray, Inc. Radiation guard for X-ray table
US4153689A (en) 1975-06-13 1979-05-08 Takeda Chemical Industries, Ltd. Stable insulin preparation for nasal administration
GB1554157A (en) 1975-06-13 1979-10-17 Takeda Chemical Industries Ltd Stable insulin preparation for intra nasal administration
GB1527605A (en) 1975-08-20 1978-10-04 Takeda Chemical Industries Ltd Insulin preparation for intranasal administration
US4165370A (en) 1976-05-21 1979-08-21 Coval M L Injectable gamma globulin
JPS6033474B2 (ja) 1978-05-11 1985-08-02 藤沢薬品工業株式会社 新規なヒアルロニダ−ゼｂｍｐ−８２３１およびその製造法
EP0018609B1 (de) 1979-04-30 1983-09-21 Hoechst Aktiengesellschaft Gegen Denaturierung beständige, wässrige Protein-Lösungen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung
US4783441A (en) 1979-04-30 1988-11-08 Hoechst Aktiengesellschaft Aqueous protein solutions stable to denaturation
JPS55153712A (en) 1979-05-18 1980-11-29 Kao Corp Insulin pharmaceutical preparation and its production
DE3033127A1 (de) 1980-09-03 1982-04-08 Hoechst Ag, 6000 Frankfurt Neue analoga des insulins
US4367737A (en) 1981-04-06 1983-01-11 George Kozam Multiple barrel syringe
AU558474B2 (en) 1981-07-17 1987-01-29 Nordisk Insulinlaboratorium A stable aqueous, therapeutic insulin preparation and a process for preparing it
NL193099C (nl) 1981-10-30 1998-11-03 Novo Industri As Gestabiliseerde insuline-oplossing.
DE3316363A1 (de) 1983-05-05 1984-11-08 Deutsche Babcock Anlagen Ag, 4200 Oberhausen Walzenrost fuer muellverbrennungsanlagen
DE3326473A1 (de) 1983-07-22 1985-01-31 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Pharmazeutisches mittel zur behandlung des diabetes mellitus
DE3326472A1 (de) 1983-07-22 1985-02-14 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Neue insulin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung sowie pharmazeutische mittel zur behandlung des diabetes mellitus
DE3327709A1 (de) 1983-07-29 1985-02-07 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Insulin-derivat-kristallsuspensionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE3333640A1 (de) 1983-09-17 1985-04-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur herstellung von insulin-derivaten, deren b-kette c-terminal verlaengert ist, neue basisch modifizierte insulin-derivate diese enthaltende mittel und ihre verwendung
DE3345434A1 (de) 1983-12-15 1985-06-27 Siemens AG, 1000 Berlin und 8000 München Roentgenuntersuchungstisch
US4839341A (en) 1984-05-29 1989-06-13 Eli Lilly And Company Stabilized insulin formulations
CA1244347A (en) 1984-05-29 1988-11-08 Eddie H. Massey Stabilized insulin formulations
ATE50502T1 (de) 1984-06-09 1990-03-15 Hoechst Ag Insulinzubereitungen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung.
DE3440988A1 (de) 1984-11-09 1986-07-10 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Verfahren zur spaltung von peptiden und proteinen an der methionyl-bindung
DK113585D0 (da) 1985-03-12 1985-03-12 Novo Industri As Nye peptider
DK347086D0 (da) 1986-07-21 1986-07-21 Novo Industri As Novel peptides
US5008241A (en) 1985-03-12 1991-04-16 Novo Nordisk A/S Novel insulin peptides
CA1274774A (en) 1985-04-15 1990-10-02 Kenneth S. Su Method for administering insulin
US4689042A (en) 1985-05-20 1987-08-25 Survival Technology, Inc. Automatic medicament ingredient mixing and injecting apparatus
DE3526995A1 (de) 1985-07-27 1987-02-05 Hoechst Ag Fusionsproteine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
US4837316A (en) 1985-08-29 1989-06-06 Fujirebio Kabushiki Kaisha Alkylamide derivatives with H2 -receptor antagonistic and cytoprotective action
PH25772A (en) 1985-08-30 1991-10-18 Novo Industri As Insulin analogues, process for their preparation
US4960702A (en) 1985-09-06 1990-10-02 Codon Methods for recovery of tissue plasminogen activator
DE3541856A1 (de) 1985-11-27 1987-06-04 Hoechst Ag Eukaryotische fusionsproteine, ihre herstellung und verwendung sowie mittel zur durchfuehrung des verfahrens
DE3636903A1 (de) 1985-12-21 1987-07-02 Hoechst Ag Fusionsproteine mit eukaryotischem ballastanteil
US5496924A (en) 1985-11-27 1996-03-05 Hoechst Aktiengesellschaft Fusion protein comprising an interleukin-2 fragment ballast portion
CA1275922C (en) 1985-11-28 1990-11-06 Harunobu Amagase Treatment of cancer
DE3544295A1 (de) 1985-12-14 1987-06-19 Bayer Ag Thermoplastische formmassen mit hoher kriechstromfestigkeit
US5614492A (en) 1986-05-05 1997-03-25 The General Hospital Corporation Insulinotropic hormone GLP-1 (7-36) and uses thereof
PH23446A (en) 1986-10-20 1989-08-07 Novo Industri As Peptide preparations
EP0280534B1 (en) 1987-02-25 1993-04-21 Novo Nordisk A/S Novel insulin derivatives
US5034415A (en) 1987-08-07 1991-07-23 Century Laboratories, Inc. Treatment of diabetes mellitus
DE3726655A1 (de) 1987-08-11 1989-02-23 Hoechst Ag Verfahren zur isolierung basischer proteine aus proteingemischen, welche solche basischen proteine enthalten
DK257988D0 (da) 1988-05-11 1988-05-11 Novo Industri As Nye peptider
US6875589B1 (en) 1988-06-23 2005-04-05 Hoechst Aktiengesellschaft Mini-proinsulin, its preparation and use
DE3827533A1 (de) 1988-08-13 1990-02-15 Hoechst Ag Pharmazeutische zubereitung zur behandlung des diabetes mellitus
US4923162A (en) 1988-09-19 1990-05-08 Fleming Matthew C Radiation shield swivel mount
DE3837825A1 (de) 1988-11-08 1990-05-10 Hoechst Ag Neue insulinderivate, ihre verwendung und eine sie enthaltende pharmazeutische zubereitung
US5225323A (en) 1988-11-21 1993-07-06 Baylor College Of Medicine Human high-affinity neurotransmitter uptake system
WO1990007522A1 (en) 1988-12-23 1990-07-12 Novo Nordisk A/S Human insulin analogues
US4994439A (en) 1989-01-19 1991-02-19 California Biotechnology Inc. Transmembrane formulations for drug administration
US5514646A (en) 1989-02-09 1996-05-07 Chance; Ronald E. Insulin analogs modified at position 29 of the B chain
IL93282A (en) 1989-02-09 1995-08-31 Lilly Co Eli Insulin analogues
DK134189D0 (da) 1989-03-20 1989-03-20 Nordisk Gentofte Insulinforbindelser
EP0471036B2 (en) 1989-05-04 2004-06-23 Southern Research Institute Encapsulation process
US5006718A (en) 1989-07-21 1991-04-09 Lenhart Mark J X-ray shield for X-ray examination table
US5227293A (en) 1989-08-29 1993-07-13 The General Hospital Corporation Fusion proteins, their preparation and use
US5358857A (en) 1989-08-29 1994-10-25 The General Hospital Corp. Method of preparing fusion proteins
GR1005153B (el) 1989-08-29 2006-03-13 The General Hospital Corporation Πρωτεινες συντηξεως, παρασκευη τους και χρηση τους.
US5545618A (en) 1990-01-24 1996-08-13 Buckley; Douglas I. GLP-1 analogs useful for diabetes treatment
CN1020944C (zh) 1990-01-30 1993-05-26 阿图尔-费希尔股份公司费希尔厂 紧固件
US5397771A (en) 1990-05-10 1995-03-14 Bechgaard International Research And Development A/S Pharmaceutical preparation
WO1991016929A1 (en) 1990-05-10 1991-11-14 Novo Nordisk A/S A pharmaceutical preparation containing n-glycofurols and n-ethylene glycols
DK155690D0 (da) 1990-06-28 1990-06-28 Novo Nordisk As Nye peptider
DK10191D0 (da) 1991-01-22 1991-01-22 Novo Nordisk As Hidtil ukendte peptider
US5272135A (en) * 1991-03-01 1993-12-21 Chiron Ophthalmics, Inc. Method for the stabilization of methionine-containing polypeptides
CA2038597A1 (en) 1991-03-19 1992-09-20 Jose P. Garzaran A method and a pharmaceutical preparation for treating pain
US6468959B1 (en) 1991-12-05 2002-10-22 Alfatec-Pharm Gmbh Peroral dosage form for peptide containing medicaments, in particular insulin
US5614219A (en) 1991-12-05 1997-03-25 Alfatec-Pharma Gmbh Oral administration form for peptide pharmaceutical substances, in particular insulin
CH682806A5 (de) 1992-02-21 1993-11-30 Medimpex Ets Injektionsgerät.
CH682805A5 (de) 1992-02-24 1993-11-30 Medimpex Ets Anzeigeeinrichtung für ein Injektionsgerät.
DK36392D0 (da) 1992-03-19 1992-03-19 Novo Nordisk As Anvendelse af kemisk forbindelse
US5846747A (en) 1992-03-25 1998-12-08 Novo Nordisk A/S Method for detecting glucagon-like peptide-1 antagonists and agonists
DK39892D0 (da) 1992-03-25 1992-03-25 Bernard Thorens Peptid
US5253785A (en) 1992-04-02 1993-10-19 Habley Medical Technology Corp. Variable proportion dispenser
SG46612A1 (en) 1992-12-02 1998-02-20 Hoechst Ag Process for obtaining proinsulin in processing correctly linked cystine bridges
WO1994014461A1 (en) 1992-12-18 1994-07-07 Eli Lilly And Company Insulin analogs
US5358708A (en) 1993-01-29 1994-10-25 Schering Corporation Stabilization of protein formulations
US5478323A (en) 1993-04-02 1995-12-26 Eli Lilly And Company Manifold for injection apparatus
US5424286A (en) 1993-05-24 1995-06-13 Eng; John Exendin-3 and exendin-4 polypeptides, and pharmaceutical compositions comprising same
DE122006000015I1 (de) 1993-06-21 2006-06-29 Novo Nordisk As Asp-B28-Insulinkristalle
WO1996007399A1 (en) 1994-09-09 1996-03-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained release preparation containing metal salt of a peptide
US5506203C1 (en) 1993-06-24 2001-02-06 Astra Ab Systemic administration of a therapeutic preparation
US5534488A (en) 1993-08-13 1996-07-09 Eli Lilly And Company Insulin formulation
AU684324B2 (en) 1993-11-19 1997-12-11 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Preparation of biodegradable microparticles containing a biologically active agent
US5705483A (en) 1993-12-09 1998-01-06 Eli Lilly And Company Glucagon-like insulinotropic peptides, compositions and methods
IT1265271B1 (it) 1993-12-14 1996-10-31 Alcatel Italia Sistema di predistorsione in banda base per la linearizzazione adattativa di amplificatori di potenza
US5595756A (en) 1993-12-22 1997-01-21 Inex Pharmaceuticals Corporation Liposomal compositions for enhanced retention of bioactive agents
DE4405179A1 (de) 1994-02-18 1995-08-24 Hoechst Ag Verfahren zur Gewinnung von Insulin mit korrekt verbundenen Cystinbrücken
DE4405388A1 (de) 1994-02-19 1995-08-24 Hoechst Ag Verfahren zur Herstellung von Polyalkyl-1-oxa-diazaspirodecan-Verbindungen
CA2183577C (en) 1994-03-07 2007-10-30 John S. Patton Methods and compositions for pulmonary delivery of insulin
US5474978A (en) 1994-06-16 1995-12-12 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5559094A (en) 1994-08-02 1996-09-24 Eli Lilly And Company AspB1 insulin analogs
US5879584A (en) 1994-09-10 1999-03-09 The Procter & Gamble Company Process for manufacturing aqueous compositions comprising peracids
US5547929A (en) 1994-09-12 1996-08-20 Eli Lilly And Company Insulin analog formulations
US5766582A (en) 1994-10-11 1998-06-16 Schering Corporation Stable, aqueous alfa interferon solution formulations
US5707641A (en) 1994-10-13 1998-01-13 Pharmaderm Research & Development Ltd. Formulations comprising therapeutically-active proteins or polypeptides
AR002976A1 (es) 1995-03-31 1998-05-27 Lilly Co Eli Formulaciones farmaceuticas parenterales de efecto prolongado de insulina; cristales de dichos analogos aplicables en dichas formulaciones yprocedimiento de las formulaciones mencionadas
US5990077A (en) 1995-04-14 1999-11-23 1149336 Ontario Inc. Glucagon-like peptide-2 and its therapeutic use
WO1996034882A1 (en) 1995-05-05 1996-11-07 Eli Lilly And Company Single chain insulin with high bioactivity
US5824638A (en) 1995-05-22 1998-10-20 Shire Laboratories, Inc. Oral insulin delivery
US6143718A (en) 1995-06-07 2000-11-07 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Treatment of Type II diabetes mellutis with amylin agonists
JP2002514892A (ja) 1995-06-08 2002-05-21 コブラ セラピューティクス リミテッド 遺伝子治療における合成ウイルス様粒子の使用
ATE268591T1 (de) 1995-06-27 2004-06-15 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von zubereitungen mit verzögerter freisetzung
JPH11292787A (ja) 1995-08-15 1999-10-26 Asahi Chem Ind Co Ltd 生理活性ペプチドを含有する経粘膜投与製剤
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
US5985309A (en) 1996-05-24 1999-11-16 Massachusetts Institute Of Technology Preparation of particles for inhalation
DE19637230A1 (de) 1996-09-13 1998-03-19 Boehringer Mannheim Gmbh Exendin-Analoga, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
CA2257119A1 (en) 1996-06-05 1997-12-11 Boehringer Mannheim Gmbh Exendin analogues, processes for their production and pharmaceutical preparations containing them
AU720484B2 (en) 1996-06-20 2000-06-01 Novo Nordisk A/S Insulin preparations containing NaCl
US5948751A (en) 1996-06-20 1999-09-07 Novo Nordisk A/S X14-mannitol
CZ297682B6 (cs) 1996-06-20 2007-03-07 Novo Nordisk A/S Vodný inzulinový prípravek a zpusob jeho prípravy
US6110703A (en) 1996-07-05 2000-08-29 Novo Nordisk A/S Method for the production of polypeptides
DK0966297T4 (da) 1996-08-08 2013-03-18 Amylin Pharmaceuticals Llc Regulering af gastrointestinal motilitet
AU752411B2 (en) 1996-08-13 2002-09-19 Genentech Inc. Formulation
US5783556A (en) 1996-08-13 1998-07-21 Genentech, Inc. Formulated insulin-containing composition
US6268343B1 (en) 1996-08-30 2001-07-31 Novo Nordisk A/S Derivatives of GLP-1 analogs
IL128332A0 (en) 1996-08-30 2000-01-31 Novo Nordisk As GLP-1 derivatives
US6277819B1 (en) 1996-08-30 2001-08-21 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs in treatment of myocardial infarction
US6006753A (en) 1996-08-30 1999-12-28 Eli Lilly And Company Use of GLP-1 or analogs to abolish catabolic changes after surgery
UA65549C2 (ru) 1996-11-05 2004-04-15 Елі Ліллі Енд Компані Применение аналогов и производных glp-1 для периферического введения для борьбы с ожирением
AU739020B2 (en) 1997-01-07 2001-10-04 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Use of exendins and agonists thereof for the reduction of food intake
US7312196B2 (en) 1997-01-08 2007-12-25 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Formulations for amylin agonist peptides
US6410511B2 (en) 1997-01-08 2002-06-25 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Formulations for amylin agonist peptides
JP2001512307A (ja) 1997-02-05 2001-08-21 １１４９３３６ オンタリオ インコーポレーテッド プロエキセンジンをコードするポリヌクレオチドならびにその作製方法および使用
US5846937A (en) 1997-03-03 1998-12-08 1149336 Ontario Inc. Method of using exendin and GLP-1 to affect the central nervous system
EP1005490B1 (en) 1997-03-20 2006-03-29 Novo Nordisk A/S Zinc free insulin crystals for use in pulmonary compositions
US6043214A (en) 1997-03-20 2000-03-28 Novo Nordisk A/S Method for producing powder formulation comprising an insulin
US6310038B1 (en) 1997-03-20 2001-10-30 Novo Nordisk A/S Pulmonary insulin crystals
ZA984697B (en) 1997-06-13 1999-12-01 Lilly Co Eli Stable insulin formulations.
EP0999853B1 (en) 1997-06-13 2003-01-02 Genentech, Inc. Stabilized antibody formulation
DE19726167B4 (de) 1997-06-20 2008-01-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin, Verfahren zu seiner Herstellung und es enthaltende pharmazeutische Zubereitung
BR9811866A (pt) 1997-08-08 2000-08-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Compostos agonistas de exendina
DE19735711C2 (de) 1997-08-18 2001-04-26 Aventis Pharma Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Vorläufers von Insulin oder Insulinderivaten mit korrekt verbundenen Cystinbrücken
US6444641B1 (en) 1997-10-24 2002-09-03 Eli Lilly Company Fatty acid-acylated insulin analogs
EA200000453A1 (ru) 1997-10-24 2000-10-30 Эли Лилли Энд Компани Композиции нерастворимого инсулина
ZA989744B (en) 1997-10-31 2000-04-26 Lilly Co Eli Method for administering acylated insulin.
AU1375199A (en) 1997-11-12 1999-05-31 Alza Corporation Method for decreasing self-association of polypeptides
ES2294822T3 (es) 1997-11-14 2008-04-01 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Compuestos novedosos de agonistas de exendina.
JP2001523688A (ja) 1997-11-14 2001-11-27 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 新規エキセンジン・アゴニスト化合物
AU1617399A (en) 1997-12-05 1999-06-28 Eli Lilly And Company Glp-1 formulations
US5981964A (en) 1997-12-22 1999-11-09 Bruce J. McAuley Adjustable X-ray shield and on-line dosimetry system using same
AU1870099A (en) 1998-01-09 1999-07-26 Novo Nordisk A/S Stabilised insulin compositions
ES2291017T3 (es) 1998-02-13 2008-02-16 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Efectos inotropicos y diureticos de la exendina y glp-1.
CA2321929A1 (en) 1998-02-23 1999-08-26 Neurocrine Biosciences, Inc. Methods for treatment of diabetes using peptide analogues of insulin
EP1056775B1 (en) 1998-02-27 2010-04-28 Novo Nordisk A/S Glp-1 derivatives of glp-1 and exendin with protracted profile of action
JP4394279B2 (ja) 1998-03-09 2010-01-06 ジーランド ファーマ アクティーゼルスカブ 酵素加水分解に対する傾向が減少した薬理学的に活性なペプチド複合体
DE69918070T2 (de) 1998-03-13 2005-08-25 Novo Nordisk A/S Stabilisierte, wässrige Glukagonlösungen, enthaltend Detergenzien
DE69939900D1 (de) 1998-06-05 2008-12-24 Nutrinia Ltd Insulin angereichertes säuglingsnährpräparat
DE69926007T2 (de) 1998-10-07 2005-12-29 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Glukose-abhängiges, insulinotropisches peptid für die verwendung als osteotropes hormon
US6284725B1 (en) 1998-10-08 2001-09-04 Bionebraska, Inc. Metabolic intervention with GLP-1 to improve the function of ischemic and reperfused tissue
US6211144B1 (en) 1998-10-16 2001-04-03 Novo Nordisk A/S Stable concentrated insulin preparations for pulmonary delivery
DE69920767T2 (de) 1998-10-16 2006-02-02 Novo Nordisk A/S Stabile konzentrierte Insulin Präparationen zur pulmonaren Verabreichung
JP2002527488A (ja) 1998-10-16 2002-08-27 ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ メントールを含有する肺送達のためのインスリン製剤
US6489292B1 (en) 1998-11-18 2002-12-03 Novo Nordisk A/S Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol
WO2000029013A1 (en) 1998-11-18 2000-05-25 Novo Nordisk A/S Stable aqueous insulin preparations without phenol and cresol
WO2000041546A2 (en) 1999-01-14 2000-07-20 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Novel exendin agonist formulations and methods of administration thereof
DE19908041A1 (de) 1999-02-24 2000-08-31 Hoecker Hartwig Kovalent verbrückte Insulindimere
US6248363B1 (en) 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
JP2007204498A (ja) 1999-03-01 2007-08-16 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
JP2000247903A (ja) 1999-03-01 2000-09-12 Chugai Pharmaceut Co Ltd 長期安定化製剤
US6227819B1 (en) 1999-03-29 2001-05-08 Walbro Corporation Fuel pumping assembly
US6271241B1 (en) 1999-04-02 2001-08-07 Neurogen Corporation Cycloalkyl and aryl fused aminoalkyl-imidazole derivatives: modulators and GLP-1 receptors
JP2002544127A (ja) 1999-04-30 2002-12-24 アミリン・ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 修飾されたエキセンジンおよびエキセンジン・アゴニスト
ATE252601T1 (de) 1999-05-17 2003-11-15 Conjuchem Inc Lang wirkende insulinotrope peptide
CA2375914A1 (en) 1999-06-04 2000-12-14 Delrx Pharmaceutical Corporation Formulations comprising dehydrated particles of pharmaceutical agents and process for preparing the same
US6344180B1 (en) 1999-06-15 2002-02-05 Bionebraska, Inc. GLP-1 as a diagnostic test to determine β-cell function and the presence of the condition of IGT and type II diabetes
CA2369839A1 (en) 1999-06-25 2001-01-04 Minimed, Inc. Compositions of insulin and insulin-related peptide for treating diabetes
US6309663B1 (en) 1999-08-17 2001-10-30 Lipocine Inc. Triglyceride-free compositions and methods for enhanced absorption of hydrophilic therapeutic agents
DE19930631A1 (de) 1999-07-02 2001-01-11 Clemens Micheler Spritzvorrichtung zur Injektion mindestens zweier flüssiger Therapeutika, insbesondere Insuline
EP1076066A1 (en) 1999-07-12 2001-02-14 Zealand Pharmaceuticals A/S Peptides for lowering blood glucose levels
US6528486B1 (en) * 1999-07-12 2003-03-04 Zealand Pharma A/S Peptide agonists of GLP-1 activity
JP2003509453A (ja) 1999-09-21 2003-03-11 アールティーピー・ファーマ・インコーポレーテッド 生物学的に活性な物質の、表面改質された粒状組成物
DE19947456A1 (de) 1999-10-02 2001-04-05 Aventis Pharma Gmbh C-Peptid zur verbesserten Herstellung von Insulin und Insulinanaloga
WO2001024814A1 (en) 1999-10-04 2001-04-12 Chiron Corporation Stabilized liquid polypeptide-containing pharmaceutical compositions
US6566081B1 (en) 1999-10-06 2003-05-20 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods of identifying a compound which modulates the non-transcriptional non-map-kinase induced effects of steroid hormones
US6720001B2 (en) 1999-10-18 2004-04-13 Lipocine, Inc. Emulsion compositions for polyfunctional active ingredients
JP5183844B2 (ja) 1999-11-03 2013-04-17 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 糖尿病の治療方法
IL150129A0 (en) 1999-12-16 2002-12-01 Lilly Co Eli Polypeptide compositions with improved stability
US7022674B2 (en) 1999-12-16 2006-04-04 Eli Lilly And Company Polypeptide compositions with improved stability
EP1523993A1 (en) 1999-12-16 2005-04-20 Eli Lilly & Company Polypeptide compositions with improved stability
AU2353701A (en) 2000-01-11 2001-07-24 Novo Nordisk A/S Transepithelial delivery of glp-1 derivatives
US20010012829A1 (en) * 2000-01-11 2001-08-09 Keith Anderson Transepithelial delivery GLP-1 derivatives
AU2001220765A1 (en) 2000-01-24 2001-07-31 Medtronic Minimed, Inc. Mixed buffer system for stabilizing polypeptide formulations
US6395767B2 (en) * 2000-03-10 2002-05-28 Bristol-Myers Squibb Company Cyclopropyl-fused pyrrolidine-based inhibitors of dipeptidyl peptidase IV and method
JP3540240B2 (ja) 2000-03-10 2004-07-07 株式会社栗本鐵工所 混合・混練羽根の検査用治具
WO2001093837A2 (en) 2000-06-08 2001-12-13 Eli Lilly And Company Protein powder for pulmonary delivery
US6689353B1 (en) 2000-06-28 2004-02-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation Stabilized interleukin 2
EP1303532A2 (en) 2000-07-12 2003-04-23 Eli Lilly And Company Process to increase protein stability
MY129760A (en) 2000-08-14 2007-04-30 Prysmian Kabel Und Systeme Gmbh Water monitoring system and water monitoring method for high voltage cables
DK1326630T3 (da) 2000-09-18 2008-09-15 Sanos Bioscience As Anvendelse af GLP-2-peptider
KR100508695B1 (ko) 2001-02-13 2005-08-17 한국과학기술연구원 인슐린의 경구투여용 제형과 그의 제조방법
US7060675B2 (en) 2001-02-15 2006-06-13 Nobex Corporation Methods of treating diabetes mellitus
DE10108211A1 (de) 2001-02-20 2002-08-22 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von Fusionsproteinen, deren N-terminaler Anteil aus einem Hirudinderivat besteht, zur Herstellung rekombinanter Proteine über Sekretion durch Hefen
DE10108100A1 (de) 2001-02-20 2002-08-29 Aventis Pharma Gmbh Verwendung supersekretierbarer Peptide in Verfahren zu deren Herstellung und paralleler Verbesserung der Exportate eines oder mehrerer anderer Polypeptide von Interesse
DE10108212A1 (de) 2001-02-20 2002-08-22 Aventis Pharma Gmbh Fusionsprotein zur Sekretion von Wertprotein in bakterielle Überstände
AU2002248464A1 (en) 2001-02-21 2002-09-12 Medtronic Minimed, Inc. Stabilized insulin formulations
US20020177151A1 (en) 2001-02-26 2002-11-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods for the treatment of metabolic disorders, including obesity and diabetes
DE10114178A1 (de) 2001-03-23 2002-10-10 Aventis Pharma Gmbh Zinkfreie und zinkarme Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
DE60233722D1 (de) 2001-04-02 2009-10-29 Novo Nordisk As Insulinvorstufen und verfahren zu deren herstellung
CN1160122C (zh) 2001-04-20 2004-08-04 清华大学 一种制备口服胰岛素油相制剂的方法
US20030026872A1 (en) 2001-05-11 2003-02-06 The Procter & Gamble Co. Compositions having enhanced aqueous solubility and methods of their preparation
US6737401B2 (en) 2001-06-28 2004-05-18 Metronic Minimed, Inc. Methods of evaluating protein formulation stability and surfactant-stabilized insulin formulations derived therefrom
WO2003002021A2 (en) 2001-06-29 2003-01-09 The Regents Of The University Of California Biodegradable/bioactive nucleus pulposus implant and method for treating degenerated intervertebral discs
FR2827604B1 (fr) 2001-07-17 2003-09-19 Sanofi Synthelabo Nouveaux derives de 1-phenylsulfonyl-1,3-dihydro-2h-indol-2- one, un procede pour leur preparation et les compositions pharmaceutiques en contenant
CA2455963C (en) 2001-07-31 2017-07-04 The Government Of The United States Of America As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Glp-1, exendin-4, peptide analogs and uses thereof
JP2005508895A (ja) 2001-08-28 2005-04-07 イーライ・リリー・アンド・カンパニー Ｇｌｐ−１および基礎インスリンの予備混合物
US6911324B2 (en) 2001-10-18 2005-06-28 The Regents Of The University Of California Induction of beta cell differentiation in human cells
WO2003035028A1 (en) 2001-10-19 2003-05-01 Nektar Therapeutics Modulating charge density to produce improvements in the characteristics of spray-dried proteins
US20050013867A1 (en) 2001-10-19 2005-01-20 Lehrman S. Russ Use of proton sequestering agents in drug formulations
EP1448222A4 (en) 2001-10-19 2006-05-17 Lilly Co Eli BIPHASIC MIXTURES OF GLP-1 AND INSULIN
KR100925381B1 (ko) 2001-11-19 2009-11-09 노보 노르디스크 에이/에스 인슐린 화합물의 제조 방법
AU2002366803A1 (en) 2001-12-19 2003-07-09 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Human diacylglycerol acyltransferase 2 (dgat2) family members and uses therefor
SK2432004A3 (sk) 2001-12-20 2005-04-01 Eli Lilly And Company Inzulínová zlúčenina s protrahovaným účinkom
JP2005530683A (ja) 2001-12-21 2005-10-13 ノボ ノルディスク ヘルス ケア アクチェンゲゼルシャフト 第ｖｉｉ因子ポリペプチドの液体組成物
US8058233B2 (en) 2002-01-10 2011-11-15 Oregon Health And Science University Modification of feeding behavior using PYY and GLP-1
AU2003203146A1 (en) 2002-02-07 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Use of glp-1 compound for treatment of critically ill patients
US20100069293A1 (en) 2002-02-27 2010-03-18 Pharmain Corporation Polymeric carrier compositions for delivery of active agents, methods of making and using the same
TWI351278B (en) 2002-03-01 2011-11-01 Nisshin Pharma Inc Agent for preventing and treating of liver disease
WO2003094951A1 (en) 2002-05-07 2003-11-20 Novo Nordisk A/S Soluble formulations comprising insulin aspart and insulin detemir
AU2003236201A1 (en) 2002-05-07 2003-11-11 Novo Nordisk A/S Soluble formulations comprising monomeric insulin and acylated insulin
WO2003097812A2 (en) 2002-05-17 2003-11-27 Hematech, Llc Transgenic ungulates capable of human antibody production
US7115563B2 (en) 2002-05-29 2006-10-03 Insignion Holding Limited Composition and its therapeutic use
US20040022792A1 (en) 2002-06-17 2004-02-05 Ralph Klinke Method of stabilizing proteins at low pH
DE10227232A1 (de) 2002-06-18 2004-01-15 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Saure Insulinzubereitungen mit verbesserter Stabilität
EP2028192A1 (en) 2002-07-04 2009-02-25 Zealand Pharma A/S GLP-1 and methods for treating diabetes
DE10235168A1 (de) 2002-08-01 2004-02-12 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Verfahren zur Reinigung von Preproinsulin
EP1558237A4 (en) 2002-09-27 2007-01-17 Martek Biosciences Corp IMPROVED GLYCEMIC REGULATION IN PREDIABETE AND / OR DIABETES TYPE II USING DOCOSAHEXAENOIC ACID
US6969702B2 (en) 2002-11-20 2005-11-29 Neuronova Ab Compounds and methods for increasing neurogenesis
ATE494904T1 (de) 2002-11-20 2011-01-15 Neuronova Ab Verbindungen und verfahren zur erhöhung der neurogenese
US20050209142A1 (en) 2002-11-20 2005-09-22 Goran Bertilsson Compounds and methods for increasing neurogenesis
CN1413582A (zh) 2002-11-29 2003-04-30 贵州圣济堂制药有限公司 盐酸二甲双胍肠溶片及其制备方法
EP1569682A2 (en) 2002-12-03 2005-09-07 Novo Nordisk A/S Combination treatment using exendin-4 and thiazolidinediones
GB0309154D0 (en) 2003-01-14 2003-05-28 Aventis Pharma Inc Use of insulin glargine to reduce or prevent cardiovascular events in patients being treated for dysglycemia
GB0304822D0 (en) 2003-03-03 2003-04-09 Dca Internat Ltd Improvements in and relating to a pen-type injector
AR046485A1 (es) 2003-03-04 2005-12-14 Technology Dev Company Ltd Sistema de administracion para drogas y terapia celular
JP2007523842A (ja) 2003-03-11 2007-08-23 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 酸安定化されたインスリンを含有する薬学的製剤
US20040186046A1 (en) 2003-03-17 2004-09-23 Pfizer Inc Treatment of type 1 diabetes with PDE5 inhibitors
AU2004234345A1 (en) 2003-04-29 2004-11-11 Eli Lilly And Company Insulin analogs having protracted time action
AU2004243531B2 (en) 2003-06-03 2009-11-05 Novo Nordisk A/S Stabilized pharmaceutical peptide compositions
DE10325567B4 (de) 2003-06-05 2008-03-13 Mavig Gmbh Strahlenschutzanordnung mit separierbarer Umhüllung
WO2005020927A2 (en) 2003-08-29 2005-03-10 Centocor, Inc. Method of promoting graft survival with anti-tissue factor antibodies
EP1663295A2 (en) 2003-09-01 2006-06-07 Novo Nordisk A/S Stable formulations of peptides
WO2005023291A2 (en) 2003-09-11 2005-03-17 Novo Nordisk A/S Use of glp1-agonists in the treatment of patients with type i diabetes
TW200522976A (en) * 2003-09-19 2005-07-16 Novo Nordisk As Novel plasma protein affinity tags
WO2005046716A1 (en) 2003-11-13 2005-05-26 Novo Nordisk A/S Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a glp-1 peptide and a insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia
US20060287221A1 (en) 2003-11-13 2006-12-21 Novo Nordisk A/S Soluble pharmaceutical compositions for parenteral administration comprising a GLP-1 peptide and an insulin peptide of short time action for treatment of diabetes and bulimia
US20050201978A1 (en) 2003-11-17 2005-09-15 Lipton James S. Tumor and infectious disease therapeutic compositions
DE602004029496D1 (de) 2003-12-22 2010-11-18 Novo Nordisk As Offbehälter zur lagerung von pharmazeutischen flüssigkeiten
US20060210614A1 (en) 2003-12-26 2006-09-21 Nastech Pharmaceutical Company Inc. Method of treatment of a metabolic disease using intranasal administration of exendin peptide
EP1701714A2 (en) 2004-01-07 2006-09-20 Nektar Therapeutics Improved sustained release compositions for pulmonary administration of insulin
US20070027063A1 (en) 2004-01-12 2007-02-01 Mannkind Corporation Method of preserving the function of insulin-producing cells
US20080090753A1 (en) 2004-03-12 2008-04-17 Biodel, Inc. Rapid Acting Injectable Insulin Compositions
WO2005097175A2 (en) 2004-03-31 2005-10-20 Centocor, Inc. Human glp-1 mimetibodies, compositions, methods and uses
WO2005112949A1 (en) 2004-05-20 2005-12-01 Diamedica Inc. Use of drug combinations for treating insulin resistance
ZA200610041B (en) 2004-06-01 2008-07-30 Ares Trading Sa Method of stabilizing proteins
EP1758580A4 (en) 2004-06-24 2008-01-16 Incyte Corp N-SUBSTITUTED PIPERIDINE AND ITS USE AS A MEDICAMENT
JP2008504249A (ja) 2004-06-28 2008-02-14 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 糖尿病を治療するための方法
BRPI0512396A (pt) 2004-07-21 2008-03-11 Ambrx Inc polipeptìdeos biossintéticos utilizando aminoácidos codificados não naturalmente
CA2569707C (en) 2004-08-13 2013-09-24 F. Hoffmann-La Roche Ag C-terminal modification of polypeptides
DE102004043153B4 (de) 2004-09-03 2013-11-21 Philipps-Universität Marburg Erfindung betreffend GLP-1 und Exendin
US20060073213A1 (en) 2004-09-15 2006-04-06 Hotamisligil Gokhan S Reducing ER stress in the treatment of obesity and diabetes
US20080280814A1 (en) 2004-09-17 2008-11-13 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical Compositions Containing Insulin and Insulinotropic Peptide
JP2006137678A (ja) * 2004-11-10 2006-06-01 Shionogi & Co Ltd インターロイキン−２組成物
JP5175103B2 (ja) 2004-11-12 2013-04-03 ノヴォ ノルディスク アー／エス 安定なペプチド製剤
US20090011976A1 (en) 2004-11-12 2009-01-08 Novo Nordisk A/S Stable Formulations Of Peptides
DE102004058306A1 (de) 2004-12-01 2006-07-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von Carboxy-terminal amidierten Peptiden
SE0402976L (sv) 2004-12-03 2006-06-04 Mederio Ag Medicinsk produkt
CA2592065A1 (en) 2004-12-22 2007-04-26 Centocor, Inc. Glp-1 agonists, compositions, methods and uses
US7879361B2 (en) 2005-01-04 2011-02-01 Gp Medical, Inc. Nanoparticles for drug delivery
US7957939B2 (en) 2005-02-01 2011-06-07 Canberra Industries, Inc. Maximum entropy signal detection method
US20090142338A1 (en) 2005-03-04 2009-06-04 Curedm, Inc. Methods and Compositions for Treating Type 1 and Type 2 Diabetes Mellitus and Related Conditions
ATE509634T1 (de) 2005-04-08 2011-06-15 Amylin Pharmaceuticals Inc Pharmazeutische formulierungen mit incretin- peptid und aprotisch-polarem lösungsmittel
WO2006111169A1 (en) * 2005-04-21 2006-10-26 Gastrotech Pharma A/S Pharmaceutical preparations of a glp-1 molecule and an anti-emetic drug
WO2006125763A1 (en) * 2005-05-25 2006-11-30 Novo Nordisk A/S Stabilized polypeptide formulations
US8546326B2 (en) * 2005-06-06 2013-10-01 Camurus Ab Glp-1 analogue formulations
CN102036662B (zh) 2005-06-27 2013-02-27 新树股份有限公司 利用肉豆蔻衣木脂素预防和治疗ppar介导的疾病的方法
US20080227847A1 (en) 2005-07-07 2008-09-18 Aditech Pharma Ab Novel Salts of Fumaric Acid Monoalkylesters and Their Pharmaceutical Use
FI3524261T3 (fi) 2005-08-19 2024-01-11 Amylin Pharmaceuticals Llc Exendin käytettäväksi diabeteksen hoidossa ja ruumiin painon vähentämiseksi
WO2007028394A2 (en) 2005-09-08 2007-03-15 Gastrotech Pharma A/S Use of a glp-1 molecule for treatment of biliary dyskinesia and/or biliary pain/discomfort
CA2621344C (en) 2005-09-14 2014-12-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cleavage of precursors of insulins by a variant of trypsin
CA2622579C (en) 2005-09-20 2013-12-31 Novartis Ag Use of a dpp-iv inhibitor to reduce hypoglycemic events
US20070078510A1 (en) 2005-09-26 2007-04-05 Ryan Timothy R Prosthetic cardiac and venous valves
KR101105871B1 (ko) 2005-09-27 2012-01-16 주식회사 엘지생명과학 인 난포자극호르몬의 안정한 용액 제형
DE102005046113A1 (de) 2005-09-27 2007-03-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Amidierung von Polypetiden mit C-terminalen basischen Aminosäuren unter Verwendung spezifischer Endoproteasen
US8084420B2 (en) 2005-09-29 2011-12-27 Biodel Inc. Rapid acting and long acting insulin combination formulations
US20090264732A1 (en) 2005-10-11 2009-10-22 Huntington Medical Research Institutes Imaging agents and methods of use thereof
US8530447B2 (en) 2005-10-24 2013-09-10 Nestec S.A. Dietary fiber formulation and method of administration
EA200800979A1 (ru) 2005-11-30 2008-10-30 Дженерекс Фармасьютикалз Инк. Перорально абсорбируемая фармацевтическая композиция и способ введения
US20100029558A1 (en) 2005-12-06 2010-02-04 Bristow Cynthia L Alpha1 proteinase inhibitor peptides methods and use
JP5096363B2 (ja) 2005-12-16 2012-12-12 ネクター セラピューティックス Ｇｌｐ−１のポリマ複合体
EP2913056A1 (en) 2006-01-05 2015-09-02 The University of Utah Research Foundation Methods and compositions related to improving properties of pharmacological agents targeting nervous system
US8343914B2 (en) 2006-01-06 2013-01-01 Case Western Reserve University Fibrillation resistant proteins
WO2007082381A1 (en) 2006-01-20 2007-07-26 Diamedica Inc. Compositions containing (s)-bethanechol and their use in the treatment of insulin resistance, type 2 diabetes, glucose intolerance and related disorders
US20070191271A1 (en) * 2006-02-10 2007-08-16 Dow Pharmaceutical Sciences Method for stabilizing polypeptides lacking methionine
EP1986674A4 (en) 2006-02-13 2009-11-11 Nektar Therapeutics PROTEIN OR PEPTIDE COMPOSITIONS PROTEIN CONTAINING METHIONINE AND METHOD FOR MANUFACTURING AND USING SAME
WO2007098479A2 (en) 2006-02-21 2007-08-30 University Of Medicine And Dentistry Of New Jersey Localized insulin delivery for bone healing
JP5312054B2 (ja) 2006-03-15 2013-10-09 ノボ・ノルデイスク・エー／エス アミリンとインスリンの混合物
TW200806317A (en) 2006-03-20 2008-02-01 Wyeth Corp Methods for reducing protein aggregation
EP2004213A1 (en) * 2006-04-03 2008-12-24 Novo Nordisk A/S Glp-1 peptide agonists
CN101454019A (zh) 2006-04-12 2009-06-10 百达尔公司 速效和长效胰岛素联合制剂
JP2009533460A (ja) 2006-04-13 2009-09-17 ソシエテ・ドゥ・コンセイユ・ドゥ・ルシェルシュ・エ・ダプリカーション・シャンティフィック・エス・ア・エス ｈＧＬＰ−１、エクセンジン−４およびその類似体の医薬組成物
ES2495741T3 (es) * 2006-04-20 2014-09-17 Amgen, Inc Compuestos de GLP-1
US20090099064A1 (en) 2006-06-08 2009-04-16 Diabecore Medical Inc., Derivatized insulin oligomers
DE102006031962A1 (de) 2006-07-11 2008-01-17 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Amidiertes Insulin Glargin
EP2076242B8 (en) 2006-07-27 2013-02-20 Nektar Therapeutics Aerosolizable formulation comprising insulin for pulmonary delivery
AU2007284365A1 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Amylin Pharmaceuticals, Inc. DPP-IV resistant GIP hybrid polypeptides with selectable properties
US20090318353A1 (en) 2006-08-25 2009-12-24 Novo Nordisk A/S Acylated Exendin-4 Compounds
US20100179131A1 (en) 2006-09-07 2010-07-15 Nycomed Gmbh Combination treatment for diabetes mellitus
EP2404934A1 (en) 2006-09-22 2012-01-11 Novo Nordisk A/S Protease resistant insulin analogues
WO2008124522A2 (en) 2007-04-04 2008-10-16 Biodel, Inc. Amylin formulations
CN105688191A (zh) 2007-04-23 2016-06-22 精达制药公司 促胰岛素释放肽的混悬制剂及其应用
WO2008145323A1 (en) 2007-05-31 2008-12-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical formulation for interferons
JP2010528791A (ja) 2007-06-14 2010-08-26 サノフィ−アベンティス・ドイチュラント・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング 付属部品を有する二重チャンバーカルプル
EP2155303A1 (de) 2007-06-14 2010-02-24 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Zweikammerkarpule
DK2173407T3 (da) 2007-07-02 2020-04-27 Hoffmann La Roche Anordning til indgivelse af lægemiddel
ATE516013T1 (de) 2007-07-06 2011-07-15 Basf Corp Gastroretentive zusammensetzung auf basis eines wasserlöslichen reaktionsprodukts eines vinylgruppen enthaltenden vorläufers
EP2185689A2 (en) 2007-08-09 2010-05-19 Genzyme Corporation Method of treating autoimmune disease with mesenchymal stem cells
US8575096B2 (en) 2007-08-13 2013-11-05 Novo Nordisk A/S Rapid acting insulin analogues
CN101366692A (zh) * 2007-08-15 2009-02-18 江苏豪森药业股份有限公司 一种稳定的艾塞那肽制剂
GB0717399D0 (en) 2007-09-07 2007-10-17 Uutech Ltd Use of GLP-1 analogues for the treatment of disorders associated with dysfunctional synaptic transmission
GB0717388D0 (en) 2007-09-07 2007-10-17 Uutech Ltd Use of GIP for the treatment of disorders associated with dysfunctional synaptic transmission
KR20100057640A (ko) 2007-09-11 2010-05-31 몬도바이오테크 래보래토리즈 아게 치료제로서의 인슐린 ｃ-펩티드 단독 또는 ｇｌｐ-1과의 배합물의 용도
US20090104210A1 (en) 2007-10-17 2009-04-23 Tota Michael R Peptide compounds for treating obesity and insulin resistance
UA101484C2 (en) * 2007-11-01 2013-04-10 Мерк Сероно С.А. Lh liquid formulations
WO2009060071A1 (en) 2007-11-08 2009-05-14 Novo Nordisk A/S Insulin derivative
EP2597103B1 (en) 2007-11-16 2016-11-02 Novo Nordisk A/S Stable pharmaceutical compositions comprising liraglutide and degludec
CN101444618B (zh) 2007-11-26 2012-06-13 杭州九源基因工程有限公司 含有艾塞那肽的药物制剂
WO2009075859A2 (en) 2007-12-11 2009-06-18 Conjuchem Biotechnologies Inc. Formulation of insulinotropic peptide conjugates
US20090175840A1 (en) 2008-01-04 2009-07-09 Biodel, Inc. Insulin formulations for insulin release as a function of tissue glucose levels
NZ586590A (en) 2008-01-09 2012-06-29 Sanofi Aventis Deutschland Insulin analogues or derivatives having an extremely delayed time-action profile
KR20100111683A (ko) 2008-01-09 2010-10-15 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 극히 지연된 시간-작용 프로필을 갖는 신규 인슐린 유도체
DE102008003568A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
DE102008003566A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue Insulinderivate mit extrem verzögertem Zeit-/ Wirkungsprofil
RS52106B (sr) * 2008-02-08 2012-08-31 Biogenerix Ag Tečni preparat fsh
MX2010009033A (es) 2008-02-19 2010-12-21 Biocon Ltd Un metodo para obtener insulinas heterologas purificadas expresadas en levadura.
TWI394580B (zh) 2008-04-28 2013-05-01 Halozyme Inc 超快起作用胰島素組成物
US8329419B2 (en) 2008-05-23 2012-12-11 Amylin Pharmaceuticals, Llc GLP-1 receptor agonist bioassays
TWI451876B (zh) 2008-06-13 2014-09-11 Lilly Co Eli 聚乙二醇化之離脯胰島素化合物
CN102131516B (zh) 2008-06-27 2016-03-16 杜克大学 包含弹性蛋白样肽的治疗剂
DK2346551T3 (da) 2008-08-30 2021-03-01 Sanofi Aventis Deutschland Cylinderampul og kanylesystem til denne
US20100069292A1 (en) 2008-09-02 2010-03-18 Biodel, Inc. Insulin with a basal release profile
KR20110076918A (ko) 2008-09-10 2011-07-06 제넨테크, 인크. 단백질의 산화성 분해를 방지하기 위한 조성물 및 방법
CN101670096B (zh) 2008-09-11 2013-01-16 杭州九源基因工程有限公司 含有艾塞那肽的药物制剂
KR101419583B1 (ko) * 2008-10-15 2014-07-25 인타르시아 세라퓨틱스 인코포레이티드 고농축 약물 입자, 제형, 현탁액 및 이들의 용도
DE102008051834A1 (de) * 2008-10-17 2010-04-22 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
DE102008053048A1 (de) 2008-10-24 2010-04-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombination von einem Insulin und einem GLP-1-Agonisten
PL3228320T3 (pl) 2008-10-17 2020-06-01 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Kombinacja insuliny i agonisty GLP-1
EP2352513B1 (en) 2008-10-30 2016-09-14 Novo Nordisk A/S Treating diabetes melitus using insulin injections with less than daily injection frequency
JP2009091363A (ja) 2008-11-21 2009-04-30 Asahi Kasei Pharma Kk Ｐｔｈの安定化水溶液注射剤
EP3254616B1 (en) 2009-02-04 2021-06-09 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Medical device and method for providing information for glycemic control
JP2012517977A (ja) 2009-02-13 2012-08-09 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｄｐｐ−４阻害剤（リナグリプチン）を任意で他の抗糖尿病薬と組み合わせて含む抗糖尿病薬
WO2010138671A1 (en) 2009-05-28 2010-12-02 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Glp-1 receptor agonist compounds for sleep enhancement
US20120232002A1 (en) 2009-07-06 2012-09-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Slow-acting insulin preparations
CN103690958A (zh) 2009-07-06 2014-04-02 赛诺菲-安万特德国有限公司 含有甲硫氨酸的水性胰岛素制备物
EP2451472A1 (de) 2009-07-06 2012-05-16 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Hitze- und schüttelstabile insulinzubereitungen
US8709400B2 (en) 2009-07-27 2014-04-29 Washington University Inducement of organogenetic tolerance for pancreatic xenotransplant
WO2011012719A1 (en) 2009-07-31 2011-02-03 Ascendis Pharma As Long acting insulin composition
US8642548B2 (en) 2009-08-07 2014-02-04 Mannkind Corporation Val (8) GLP-1 composition and method for treating functional dyspepsia and/or irritable bowel syndrome
AR078161A1 (es) 2009-09-11 2011-10-19 Hoffmann La Roche Formulaciones farmaceuticas muy concentradas de un anticuerpo anti cd20. uso de la formulacion. metodo de tratamiento.
SI2554183T1 (en) 2009-11-13 2018-08-31 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh A pharmaceutical composition comprising the GLP-1 agonist and insulin and methionine
US20110118178A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to insulin glargine and metformin
DK2498801T3 (en) 2009-11-13 2018-05-07 Sanofi Aventis Deutschland PHARMACEUTICAL COMPOSITION INCLUDING desPro36Exendin-4 (1-39) -Lys6-NH2 AND METHIONIN
ES2553593T3 (es) 2009-11-13 2015-12-10 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Lixisenatida como complemento de la metformina en el tratamiento de la diabetes tipo 2
PL2329848T5 (pl) 2009-11-13 2019-12-31 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Liksysenatyd z insuliną glargine i metforminą jako terapia skojarzona do leczenia cukrzycy typu 2
CA2685638C (en) 2009-11-13 2017-02-28 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to insulin glargine and metformin
US20110118180A1 (en) 2009-11-13 2011-05-19 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method of treatment of diabetes type 2 comprising add-on therapy to metformin
CN102933200B (zh) 2009-12-18 2015-11-25 莱迪杜德制药公司 包含磷脂的单相凝胶组合物
EP2460527A1 (en) 2010-01-21 2012-06-06 Sanofi Pharmaceutical composition for treating a metabolic syndrome
MX2012009618A (es) 2010-02-22 2013-02-26 Univ Case Western Reserve Preperaciones de analogo de insulina de larga accion en formas solubles y cristalinas.
AR081066A1 (es) 2010-04-02 2012-06-06 Hanmi Holdings Co Ltd Conjugado de insulina donde se usa un fragmento de inmunoglobulina
TW201141513A (en) 2010-04-14 2011-12-01 Sanofi Aventis Insulin-siRNA conjugates
US8637458B2 (en) 2010-05-12 2014-01-28 Biodel Inc. Insulin with a stable basal release profile
AU2011202239C1 (en) 2010-05-19 2017-03-16 Sanofi Long-acting formulations of insulins
WO2011144674A2 (en) 2010-05-20 2011-11-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND SBE4-ß-CYD
EP2389945A1 (en) 2010-05-28 2011-11-30 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Pharmaceutical composition comprising AVE0010 and insulin glargine
WO2011160066A1 (en) 2010-06-17 2011-12-22 Regents Of The University Of Minnesota Production of insulin producing cells
US8532933B2 (en) 2010-06-18 2013-09-10 Roche Diagnostics Operations, Inc. Insulin optimization systems and testing methods with adjusted exit criterion accounting for system noise associated with biomarkers
US20130137645A1 (en) 2010-07-19 2013-05-30 Mary S. Rosendahl Modified peptides and proteins
KR101823320B1 (ko) 2010-08-30 2018-01-31 사노피-아벤티스 도이칠란트 게엠베하 제２형 진성 당뇨병 치료용 약제를 제조하기 위한 ａｖｅ００１０의 용도
CA2815419A1 (en) 2010-10-27 2012-05-03 Novo Nordisk A/S Treating diabetes melitus using insulin injections administered with varying injection intervals
WO2012065996A1 (en) 2010-11-15 2012-05-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND MALTOSYL-ß-CYCLODEXTRIN
WO2012066086A1 (en) 2010-11-17 2012-05-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh PHARMACEUTICAL FORMULATION COMPRISING INSULIN GLARGINE AND SULFOBUTYL ETHER 7-ß-CYCLODEXTRIN
US20130331320A1 (en) 2010-12-14 2013-12-12 Novo Nordisk A/S Fast-acting insulin in combination with long-acting insulin
TW201236692A (en) 2011-02-02 2012-09-16 Sanofi Aventis Deutschland Prevention of hypoglycaemia in diabetes mellitus type 2 patients
PL3556774T3 (pl) 2011-03-11 2024-07-01 Beth Israel Deaconess Medical Center Inc. Przeciwciała anty-cd40 i ich zastosowania
US20120277147A1 (en) 2011-03-29 2012-11-01 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Prevention of hypoglycaemia in diabetes mellitus type 2 patients
US20130040878A1 (en) 2011-05-13 2013-02-14 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for use in the treatment of diabetes type 2 patients
RU2623023C2 (ru) 2011-05-13 2017-06-21 Санофи-Авентис Дойчланд Гмбх Ликсисенатид и метформин для лечения диабета типа 2
US9821032B2 (en) 2011-05-13 2017-11-21 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Pharmaceutical combination for improving glycemic control as add-on therapy to basal insulin
US8735349B2 (en) 2011-05-13 2014-05-27 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method for improving glucose tolerance in a diabetes type 2 patient of younger than 50 years and having postprandial plasma glucose concentration of at least 14 mmol/L
JP2014520159A (ja) 2011-06-24 2014-08-21 アミリン・ファーマシューティカルズ，リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｇｌｐ−１受容体アゴニストの徐放性製剤による糖尿病の治療方法
DK2750699T3 (en) 2011-08-29 2015-10-26 Sanofi Aventis Deutschland A pharmaceutical combination for use in glycemic control in diabetes type 2 patients
TWI559929B (en) 2011-09-01 2016-12-01 Sanofi Aventis Deutschland Pharmaceutical composition for use in the treatment of a neurodegenerative disease
WO2013050378A1 (en) 2011-10-04 2013-04-11 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Glp-1 agonist for use in the treatment of stenosis or/and obstruction in the biliary tract
EP2763690B1 (en) 2011-10-04 2015-11-25 Sanofi-Aventis Deutschland GmbH Lixisenatide for use in the treatment of stenosis or/and obstruction in the pancreatic duct system
US20130296236A1 (en) 2011-10-28 2013-11-07 Louise SILVESTRE Treatment protocol of diabetes type 2
US8901484B2 (en) 2012-04-27 2014-12-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Quantification of impurities for release testing of peptide products
US9522235B2 (en) 2012-05-22 2016-12-20 Kaleo, Inc. Devices and methods for delivering medicaments from a multi-chamber container
AR092862A1 (es) 2012-07-25 2015-05-06 Hanmi Pharm Ind Co Ltd Formulacion liquida de insulina de accion prolongada y un peptido insulinotropico y metodo de preparacion
TWI780236B (zh) 2013-02-04 2022-10-11 法商賽諾菲公司 胰島素類似物及/或胰島素衍生物之穩定化醫藥調配物
GB201303771D0 (en) 2013-03-04 2013-04-17 Midatech Ltd Nanoparticles peptide compositions
US20140371141A1 (en) 2013-06-17 2014-12-18 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation
TW201605489A (zh) 2013-10-25 2016-02-16 賽諾菲公司 賴谷胰島素（ｉｎｓｕｌｉｎ ｇｌｕｌｉｓｉｎｅ）的穩定調配物
TN2017000235A1 (en) 2014-12-12 2018-10-19 Sanofi Aventis Deutschland Insulin glargine/lixisenatide fixed ratio formulation
AR103415A1 (es) 2015-01-16 2017-05-10 Sanofi Aventis Deutschland Tratamiento de pacientes pediátricos con diabetes mellitus de tipo 2
TWI748945B (zh) 2015-03-13 2021-12-11 德商賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患治療
TW201705975A (zh) 2015-03-18 2017-02-16 賽諾菲阿凡提斯德意志有限公司 第２型糖尿病病患之治療

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004035623A2 (en) * 2002-10-02 2004-04-29 Zealand Pharma A/S Stabilized exendin-4 compounds
WO2009102467A2 (en) * 2008-02-13 2009-08-20 Intarcia Therapeutics, Inc. Devices, formulations, and methods for delivery of multiple beneficial agents

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2764547C2 (ru) * 2016-03-16 2022-01-18 ПРОЛИНКС ЭлЭлСи Конъюгаты аналогов эксенатида с замедленным высвобождением

Also Published As

Publication number Publication date
PT3345593T (pt) 2023-11-27
KR101915454B1 (ko) 2018-11-06
IL219722A0 (en) 2012-07-31
CA2780043A1 (en) 2011-05-19
US20170326069A1 (en) 2017-11-16
ES2965209T3 (es) 2024-04-11
AU2010317994A1 (en) 2012-05-31
NI201200086A (es) 2013-01-24
PL2498801T3 (pl) 2018-08-31
US20250339372A1 (en) 2025-11-06
ES2667069T3 (es) 2018-05-09
US20210038514A1 (en) 2021-02-11
KR20120101679A (ko) 2012-09-14
TN2012000215A1 (en) 2013-12-12
SG10201500871TA (en) 2015-04-29
KR20170100037A (ko) 2017-09-01
MX2012005184A (es) 2012-06-08
ZA201203035B (en) 2012-12-27
LT2498801T (lt) 2018-05-10
PL3345593T3 (pl) 2024-04-08
CA2780043C (en) 2019-01-29
DK2498801T3 (en) 2018-05-07
UY33025A (es) 2011-06-30
AR078973A1 (es) 2011-12-14
BR112012011403A2 (pt) 2016-04-19
HK1178423A1 (en) 2013-09-13
CN102711804A (zh) 2012-10-03
US10028910B2 (en) 2018-07-24
US9707176B2 (en) 2017-07-18
CY1120270T1 (el) 2019-07-10
HUE037735T2 (hu) 2018-09-28
KR20130086253A (ko) 2013-07-31
JP5973918B2 (ja) 2016-08-23
CL2012001233A1 (es) 2012-10-05
AU2010317994B2 (en) 2014-03-06
CR20120242A (es) 2012-08-01
TWI468171B (zh) 2015-01-11
US20230028647A1 (en) 2023-01-26
RU2012123739A (ru) 2013-12-20
PT2498801T (pt) 2018-05-02
EP2498801A1 (de) 2012-09-19
PH12012500888A1 (en) 2022-10-03
CO6541566A2 (es) 2012-10-16
MA33735B1 (fr) 2012-11-01
US20190142747A1 (en) 2019-05-16
HRP20180653T1 (hr) 2018-06-01
EP2498801B1 (de) 2018-01-24
EP3345593A1 (de) 2018-07-11
US20120283179A1 (en) 2012-11-08
PE20121316A1 (es) 2012-10-05
NZ599847A (en) 2013-09-27
MY159565A (en) 2017-01-13
US12303598B2 (en) 2025-05-20
BR112012011403B1 (pt) 2020-12-01
CN102711804B (zh) 2015-09-16
BR112012011403B8 (pt) 2021-05-25
DOP2012000132A (es) 2012-09-30
TW201127395A (en) 2011-08-16
KR101337322B1 (ko) 2013-12-06
KR101772372B1 (ko) 2017-08-29
ECSP12011889A (es) 2012-07-31
IL219722B (en) 2019-07-31
SI2498801T1 (en) 2018-06-29
EP3345593B1 (de) 2023-09-06
WO2011058082A1 (de) 2011-05-19
JP2013510821A (ja) 2013-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12303598B2 (en) Pharmaceutical composition comprising a GLP-1-agonist and methionine
US20240390500A1 (en) Pharmaceutical composition comprising a glp-1 agonist, an insulin and methionine
HK1178423B (en) Pharmaceutical composition comprising a glp-1 agonist and methionine
HK40054053A (en) Pharmaceutical composition comprising a glp-1 agonist, an insulin and methionine
HK40000921B (en) Pharmaceutical composition comprising a glp-1-agonist, an insulin, and methionine
HK40000921A (en) Pharmaceutical composition comprising a glp-1-agonist, an insulin, and methionine
DE102010011919A1 (de) Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend einen GLP-1-Agonisten und Methionin
HK1175409B (en) Pharmaceutical composition comprising a glp-1 agonist, an insulin, and methionine